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KR20140027090A - 연령-관련 황반 변성 (amd)의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체 - Google Patents

연령-관련 황반 변성 (amd)의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체 Download PDF

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KR20140027090A
KR20140027090A KR1020137020527A KR20137020527A KR20140027090A KR 20140027090 A KR20140027090 A KR 20140027090A KR 1020137020527 A KR1020137020527 A KR 1020137020527A KR 20137020527 A KR20137020527 A KR 20137020527A KR 20140027090 A KR20140027090 A KR 20140027090A
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indol
carbamoyl
chloro
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KR1020137020527A
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울리히 홈멜
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위르겐 클라우스 마이바움
닐스 오스터만
장 퀸카드
슈테판 안드레아스 란들
올리버 시믹
안나 불페티
베로니크 스타크-로겔
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 약리 활성제의 조합물 및 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

연령-관련 황반 변성 (AMD)의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체 {INDOLE COMPOUNDS OR ANALOGUES THEREOF USEFUL FOR THE TREATMENT OF AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION (AMD)}
본 발명은 보체 대체 경로 활성화와 연관된 상태 및 질환, 예컨대 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 및 관련된 안과 질환을 앓는 환자에서의 보체 대체 경로의 억제, 특히 인자 D의 억제에 관한 것이다.
보체계는 선천성 면역계의 결정적인 성분이고, 통상적으로 불활성 상태로 존재하는 단백질 군을 포함한다. 이들 단백질은 3가지 활성화 경로로 조직되어 있다: 고전적, 렉틴 및 대체 경로 (문헌 [V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391]). 미생물로부터의 분자, 항체 또는 세포 성분은 이들 경로를 활성화시켜, C3-컨버타제 및 C5-컨버타제로 공지된 프로테아제 복합체의 형성을 일으킬 수 있다. 고전적 경로는 칼슘/마그네슘-의존성 캐스케이드이고, 이는 통상적으로 항원-항체 복합체의 형성에 의해 활성화된다. 이는 또한 리간드와 복합체를 형성하는 C-반응성 단백질의 결합에 의해, 및 그람-음성 박테리아를 비롯한 수많은 병원체에 의해 항체-비의존성 방식으로 활성화될 수 있다. 대체 경로는 특정 감수성 표면 (예를 들어, 효모 및 박테리아의 세포벽 폴리사카라이드, 및 특정 생체중합체 물질) 상에서 C3의 침착 및 활성화에 의해 활성화되는 마그네슘-의존성 캐스케이드이다.
인자 D는 인간에서의 그의 혈장 농도가 매우 낮기 때문에 (약 1.8 μg/mL) 보체 경로의 증폭의 억제를 위한 적합한 표적일 수 있고, 이것은 대체 보체 경로의 활성화에 대한 제한 효소인 것으로 나타났다 (문헌 [P.H. Lesavre and H.J. Mueller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med., 1985; 312:395-401]).
황반 변성은 브루크막, 맥락막, 신경 망막 및/또는 망막 색소 상피의 이상과 연관된 중심 시각의 진행성 상실을 특징으로 하는 질환의 패밀리를 기재하는데 사용되는 임상 용어이다. 망막의 중심에 황반이 있으며, 이는 직경이 약 1/3 내지 ½ cm이다. 보다 높은 추체의 밀도 및 신경절 세포 대 광수용체 세포의 높은 비 때문에, 황반은 특히 중심(와)에서 상세한 시각을 제공한다. 혈관, 신경절 세포, 내핵층 및 세포, 및 총상층은 모두 (광수용체 세포 위에 남아있기보다는) 측면으로 전위되고, 따라서 추체로의 보다 직접적인 경로를 빛에 허용한다. 망막 아래에는 포도막의 일부인 맥락막, 및 신경 망막과 맥락막 사이에 있는 망막 색소 상피 (RPE)가 있다. 맥락막 혈관은 망막 및 그의 시각 세포에 영양을 제공한다.
황반 변성의 가장 보편적인 형태인 연령-관련 황반 변성 (AMD)은 시야의 중심부에서의 진행성 시력 감소, 색각에서의 변화, 및 비정상적 암순응 및 감도와 연관된다. AMD의 2가지 주요 임상 징후는 건성 또는 위축성 형태 및 신생혈관성 또는 삼출성 형태로 기재되어 왔다. 건성 형태는 읽기, 운전 또는 안면 인식과 같은 활동에 사용되는 미세 시각에 필요한 중심 망막 또는 황반의 위축성 세포 사멸과 연관된다. 이들 AMD 환자의 약 10-20%는 신생혈관성 AMD로 공지된 (또한 습성 AMD로도 지칭됨) AMD의 제2 형태로 진행된다.
신생혈관성 AMD는 망막의 전위, 출혈 및 반흔형성을 일으키는 황반 및 혈관 누출 하에서의 혈관의 비정상적 성장을 특징으로 한다. 이는 몇 주 내지 몇 년의 기간에 걸쳐 시력 저하를 일으킨다. 신생혈관성 AMD 사례는 중간 또는 진행된 건성 AMD로부터 비롯된다. 신생혈관성 형태는 AMD로 인한 법적 실명의 85%를 차지한다. 신생혈관성 AMD에서, 비정상적 혈관이 유체 및 혈액을 누출시킴으로써, 중심 망막을 파괴하는 반흔 조직이 형성된다.
신생혈관성 AMD에서의 새로운 혈관은 통상적으로 맥락막으로부터 유래되고, 맥락막 신생혈관화 (CNV)로 지칭된다. 새로운 맥락막 혈관의 발병기전은 명확하게 이해되지 않았지만, 염증, 허혈, 및 혈관신생 인자의 국부 생산과 같은 요인이 중요한 것으로 여겨진다. 공개된 연구는 마우스 레이저 모델에서 CNV가 보체 활성화에 의해 유발된다는 것을 시사한다 (문헌 [Bora P.S., J. Immunol. 2005;174; 491-497]).
인간 유전적 증거는 연령-관련 황반 변성 (AMD)의 발병기전에서의 보체계, 특히 대체 경로의 관여를 암시한다. AMD와 보체 인자 H (CFH)에서의 다형성 사이에서 (문헌 [Edwards AO, et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):421-4; Hageman GS, et al. Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17;102(20):7227-32; Haines JL, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):419-21; Klein RJ, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):385-9; Lau LI, et al. Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Aug;47(8):3242-6; Simonelli F, et al. Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.Br J Ophthalmol. 2006 Sep;90(9):1142-5; 및 Zareparsi S, et al. Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. 2005 Jul;77(1):149-53]), 보체 인자 B (CFB)와 보체 C2 사이에서 (문헌 [Gold B, et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Apr;38(4):458-62 및 Jakobsdottir J, et al. C2 and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes. PLoS One. 2008 May 21;3(5):e2199]), 및 가장 최근에 보체 C3에서 (문헌 [Despriet DD, et al. Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009 Mar;116(3):474-480.e2; Maller JB, et al. Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct;39(10):1200-1 및 Park KH, et al. Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jul;50(7):3386-93. Epub 2009 Feb 21.]) 유의한 연관성이 발견되었다. 종합하면, 대체 경로 성분 CFH, CFB 및 C3에서의 유전자 변이는 사례 중 거의 80%에서 임상 결과를 예상할 수 있다.
현재 건성 AMD에 대한 입증된 의학적 요법이 전혀 없고, 신생혈관성 AMD를 앓는 수많은 환자는 항-VEGF 작용제, 예컨대 루센티스(Lucentis)를 사용한 현행 요법에도 불구하고 법적 맹인이 된다. 따라서, 보체 매개 질환의 치료 또는 예방, 특히 AMD의 치료를 위한 치료제를 제공하는 것은 바람직할 것이다.
본 발명은 대체 보체 경로의 활성화를 조절, 바람직하게는 억제하는 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 인자 D 활성 및/또는 인자 D 매개 보체 경로 활성화를 조절, 바람직하게는 억제하는 화합물을 제공한다. 이러한 인자 D 조절제는 바람직하게는 보체 인자 D, 예컨대 영장류 인자 D, 특히 인간 인자 D의 촉매 활성을 억제하는 고친화도 인자 D 억제제이다.
본 발명의 화합물은 활성화의 초기 메카니즘 (예를 들어, 고전적, 렉틴 또는 피콜린 경로의 활성화 포함)과 상관없이 C3 활성화에 의해 유발되는 보체계의 증폭을 억제 또는 저해한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 조합하여 추가 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
특정 측면 내에서, 본원에 제공된 인자 D 조절제는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
특정의 다른 측면 내에서, 본원에 제공된 인자 D 조절제는 하기 화학식 VII의 화합물 및 그의 염이다:
<화학식 VII>
Figure pct00002
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물 및 하나 이상의 치료 활성을 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
본 발명은 보체 조절 요법을 필요로 하는 환자를 확인하는 단계 및 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 보체 매개 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 보체 매개 질환은 안과 질환 (초기 또는 신생혈관성 연령-관련 황반 변성 및 지도형 위축 포함), 자가면역 질환 (관절염, 류마티스 관절염 포함), 호흡기 질환, 심혈관 질환을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 하기에 논의되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 보체계의 인자 D 활성화 및/또는 인자 D-매개 신호 전달을 조절하는 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 다양한 상황에서 인자 D 활성을 조절 (바람직하게는 억제)하기 위해 시험관내 또는 생체내에서 사용될 수 있다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 보체계의 대체 경로를 조절하는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다:
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
Z1은 C이고, L은 -N(H)- 및 -C(H)(R1)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이거나; 또는
Z1은 N이고, L은 CH2이고;
R1은 수소, 히드록시 또는 아미노이고;
Z2는 C(R2) 또는 N이고;
Z3은 C 또는 N이고;
Z4는 C(R4) 또는 N이고;
Z5는 C(R5) 또는 N, 또는 그의 N-옥시드이고;
Z6은 C(R6) 또는 N, 또는 그의 N-옥시드이고;
Z7은 C(R7) 또는 N, 또는 그의 N-옥시드이고;
Z8은 C 또는 N이고;
Z9는 C 또는 N이고;
여기서 Z1, Z3, Z8 및 Z9 중 1개는 N이고, Z1, Z3, Z8 및 Z9 중 3개는 C이고;
여기서 Z2, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 0, 1, 또는 2 또는 3개는 N이고;
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아미노 또는 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, NR8R9, 시아노, CO2H, CONR10R11, SO2C1-C6알킬, 및 SO2NH2, SO2NR10R11, C1-C6알콕시카르보닐, -C(NR10)NR8R9, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알케닐옥시는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 테트라졸, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, CO2H, C1-C6알콕시카르보닐, C(O)NR10R11, NR8R9, 임의로 치환된 페닐, 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클, 5 또는 6개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 치환되고, 여기서 임의적인 페닐 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 CO2H로부터 선택되고;
R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 사이클을 형성하고;
R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C-C6알킬, 할로C-C6알콕시 C1-C6알콕시카르보닐, CO2H 및 C(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR8R9는 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬 또는 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 CR14R15 또는 황이고;
X2는 CR16R17, 산소, 황, N(H) 또는 N(C1-C6알킬)이고, 여기서 X1 및 X2 중 적어도 1개는 탄소이거나; 또는
X1 및 X2는 조합되어 화학식 -C(R16)=C(H)- 또는 -C(R16)=C(C1-C4알킬)-의 올레핀을 형성하고, 여기서 C(R16)은 X3에 부착되고;
X3은 (CR18R19)m 또는 N(H)이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, 여기서 X1 또는 X2가 황이거나 또는 X2가 산소인 경우에 X3은 CR18R19 또는 (CR18R19)2이거나; 또는
X2 및 X3은 조합되어 -N=C(H)- 또는 -N=C(C1-C4알킬)-이고, 여기서 C(H) 또는 C(C1-C4알킬)은 X1에 부착되고;
R14는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C6알킬, N(H)C(O)OC1-C6알킬 및 OC(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐 치환기는 각 경우에 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지드, 시아노, COOH, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 또는 NR8R9, N(H)C(O)H 또는 N(H)C(O)(C1-C4알킬)로 치환된 C1-C6알킬이고;
R17은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알콕시이고;
R18은 수소, 페닐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, 아지드 및 NHC(O)C1-C6알킬로 치환되고;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나; 또는
CR16R17은 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하고, 이는 할로겐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
R16 및 R17은 조합되어 엑소시클릭 메틸리덴 (=CH2)을 형성하고;
R15 및 R16은 조합되어 에폭시드 고리 또는 3 내지 6원 카르보시클릭 고리계를 형성하고, 상기 카르보시클릭 고리는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시C1-C4알킬, C1-C6알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, CO2H, 및 NR8R9로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
R16 및 R18 또는 R17 및 R19는 조합되어 융합된 3원 카르보시클릭 고리계를 형성하고, 이는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시C1-C4알킬, C1-C6알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, CO2H, 및 NR8R9로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
R14 및 R20은 조합되어 융합된 3원 카르보시클릭 고리계를 형성하고;
R14 및 R19는 조합되어 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 링커를 형성하고;
R17 및 R20은 조합되어 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 링커를 형성하고;
G는 C(O)-N(H), CH2-N(H)-S(O)2-, CH2-N(H)-C(O), CH2-N(H)-C(O)-O, CH2N(H), CH2-N(H)-C(O)-N(H), CH2-N(H)-C(O)-N(Me), CH2N(H)-S(O)2-N(H)- 및 CH2N(H)-S(O)2-N(Me)-로부터 선택된 2가 잔기이고, 여기서 가장 우측의 잔기는 -(CR21R22)q에 부착되고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 페닐, CO2H, C1-C6알콕시 카르보닐, C(O)NH2, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, NR8R9로 치환된 C1-C6알킬, 이미다조일C1-C6알킬, 헤테로사이클C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄, 피페라지닐, 1,6-디아자-스피로[3.3]헵탄 및 2,6-디아자-스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 이들 각각은 플루오로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R22는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되거나; 또는
q가 1, 2, 3 또는 4인 경우에, R21 및 R22 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3 내지 6원 카르보사이클 또는 고리 산소 또는 질소를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
q가 2, 3 또는 4인 경우에, 인접 탄소 원자 상에 위치한 2개의 R21 또는 R22 잔기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하고;
Z는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 페닐, 페녹시, 나프틸, 나프틸옥시, C3-C7시클로알킬, 인다닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5, 6, 9 또는 10원 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 단, 고리는 2개의 O 또는 S 원자를 갖지 않고, 각각의 잔기는 비치환되거나 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, CN, 히드록시, CO2H, 테트라졸릴, C(O)R25, S(O)2R26, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 페녹시, NR23R24, CH2NR23R24, 5 또는 6원 헤테로아릴 및 비치환 또는 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 페닐은 시아노, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬, OH, COOH, COR25, S(O)2R26, 아미노 및 CH2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 치환된 알킬 또는 알콕시는 히드록시, C1-C4알콕시, 시아노, CO2H, 테트라졸 또는 NR23R24로부터 선택된 치환기를 갖고;
R23은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R24는 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬이거나; 또는
NR23R24는 조합되어 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 플루오로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R25는 각 경우에 독립적으로 C1-C6알콕시 및 NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R26은 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 측면에서, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 Ia에 의해 나타내어지는 화합물의 입체화학을 갖는다:
<화학식 Ia>
Figure pct00004
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다:
<화학식 II>
Figure pct00005
상기 식에서,
Z2는 CH 또는 N이고;
X1은 CHR15 또는 S이고;
X2는 CR16R17 또는 S이고, 여기서 X1 및 X2 중 적어도 1개는 황이 아니고;
X3은 CR18R19 또는 N(H)이고;
R15는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C4알킬, N(H)C(O)OC1-C4알킬 및 OC(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 알킬 및 알콕시는 각 경우에 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, 헤테로사이클C0-C4알킬, NR8R9, N(H)C(O)C1-C4 알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 또는 NR8R9로 치환된 C1-C4알킬이고;
R17은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시C1-C4알킬이고;
R18은 수소, 페닐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, NHC(O)C1-C6알킬, 아미드, 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬-아미드로 치환되고;
R19는 수소이거나; 또는
CR16R17은 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하거나; 또는
R15 및 R16은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고, 이는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
R17 및 R19는 조합되어 시클로프로필 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 VII>
Figure pct00006
상기 식에서,
L은 -N(H)- 및 -C(H)(R1)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;
R1은 수소, 히드록시 또는 아미노이고;
Z1은 C 또는 N이고;
Z2는 C(H) 또는 N이고;
Z3은 C 또는 N이고;
Z5는 C(R5), N 또는 그의 N 옥시드이고;
Z6은 C(R6), N 또는 그의 N 옥시드이고;
Z7은 C(R7), N 또는 그의 N 옥시드이고;
Z8은 C 또는 N이고;
여기서 Z1 및 Z3 중 1개는 N이고, 다른 것은 C이고;
여기서 Z2, Z5, Z6, Z7 및 Z8 중 0, 1, 2 또는 3개는 N이고;
R3은 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아미노 또는 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, NR8R9, 시아노, CO2H, CONR10R11, SO2C1-C6알킬, 및 SO2NR10R11, C1-C6알콕시카르보닐, C(NR8)NR8R9, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알케닐옥시는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 테트라졸, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, CO2H, C1-C6알콕시카르보닐, C(O)NR10R11, NR8R9, 임의로 치환된 페닐, 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클, 5 또는 6개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 치환되고, 여기서 임의적인 페닐 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 CO2H로부터 선택되고;
R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 사이클을 형성하고;
R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C-C6알킬, 할로C-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, CO2H 및 C(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8 및 R9는 독립적으로 수소, 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR8R9는 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR8R9는 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬 또는 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C6알킬, N(H)C(O)OC1-C6알킬 및 OC(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐 치환기는 각 경우에 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지드, 시아노, COOH, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 또는 NR8R9, N(H)C(O)H 또는 N(H)C(O)(C1-C4알킬)로 치환된 C1-C6알킬이고;
R17은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알콕시이고;
R18은 수소, 페닐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, 아지드 및 NHC(O)C1-C6알킬로 치환되고;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나; 또는
CR16R17은 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하고, 이는 할로겐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
R16 및 R17은 조합되어 엑소시클릭 메틸리덴 (=CH2)을 형성하고;
R15 및 R16 또는 R14 및 R17은 조합되어 에폭시드 고리 또는 3 내지 6원 카르보시클릭 고리계를 형성하고, 상기 카르보시클릭 고리는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시C1-C4알킬, C1-C6알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, CO2H, 및 NR8R9로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
R17 및 R19 또는 R16 및 R18은 조합되어 융합된 3원 카르보시클릭 고리계를 형성하고, 이는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, CO2H, 및 NH8R9로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
R14 및 R20은 조합되어 융합된 3원 카르보시클릭 고리계를 형성하고;
R14 및 R19는 조합되어 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 링커를 형성하거나; 또는
R17 및 R20은 조합되어 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 링커를 형성하고;
G는 C(O)-N(H), CH2-N(H)-S(O)2-, CH2-N(H)-C(O), CH2-N(H)-C(O)-O, CH2N(H), CH2-N(H)-C(O)-N(H), CH2-N(H)-C(O)-N(Me), CH2N(H)-S(O)2-N(H)- 및 CH2N(H)-S(O)2-N(Me)-로부터 선택된 2가 잔기이고, 여기서 가장 우측의 잔기는 -(CR21R22)q에 부착되고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 페닐, CO2H, C1-C6알콕시 카르보닐, C(O)NH2, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, NR8R9로 치환된 C1-C6알킬, 이미다조일C1-C6알킬, 헤테로사이클C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄, 피페라지닐, 1,6-디아자-스피로[3.3]헵탄 및 2,6-디아자-스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 이들 각각은 플루오로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R22는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되거나; 또는
q가 1, 2, 3 또는 4인 경우에, R21 및 R22 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3 내지 6원 카르보사이클, 또는 고리 산소 또는 질소를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
q가 2, 3 또는 4인 경우에, 인접 탄소 원자 상에 위치한 2개의 R21 또는 R22 잔기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하고;
Z는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 페닐, 페녹시, 나프틸, 나프틸옥시, C3-C7시클로알킬, 인다닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5, 6, 9 또는 10원 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 단, 고리는 2개의 O 또는 S 원자를 갖지 않고, 각각의 잔기는 비치환되거나 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, CN, 히드록시, CO2H, 테트라졸릴, C(O)R25, S(O)2R26, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 페녹시, NR23R24, CH2NR23R24, 5 또는 6원 헤테로아릴 및 비치환 또는 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 페닐은 시아노, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬, OH, COOH, COR25, S(O)2R26, 아미노 및 CH2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 치환된 알킬 또는 알콕시는 히드록시, C1-C4알콕시, 시아노, CO2H, 테트라졸 또는 NR23R24로부터 선택된 치환기를 갖고;
R23은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R24는 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬이거나; 또는
NR23R24는 조합되어 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 플루오로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R25는 각 경우에 독립적으로 C1-C6알콕시 및 NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R26은 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, X1이 CHR15이고; R15가 수소, 플루오로, 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, C1-C6알콕시, OCH2CH2OMe, 또는 NR8R9로 치환된 또는 C2-C4알콕시이고;
X2가 CR16R17이고;
R16이 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, NR8R9, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, NR8R9로 치환된 C1-C4알킬 또는 NR8R9로 치환된 C2-C4알콕시이고;
R17이 수소, 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R15 및 R16이 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는
R17 및 R19가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하는 것인
화학식 I 또는 II의 화합물이 제공된다.
또 다른 측면에서, X1이 S이고; X2 및 X3이 CH2이거나; 또는
X1이 CHR15이고, 여기서 R15가 수소, 플루오로, 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시 또는 아미노이고; X3이 CH2이고; X2가 CR16R17이고, 여기서 R16이 플루오로, 아미노, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸 또는 메틸이고, R17이 수소 또는 플루오로이거나; 또는
X1이 CHR15이고, X2가 CR16R17이고, X3이 CHR19이고, 여기서 R17 및 R19가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고, R16이 수소, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이고, R15가 수소이거나; 또는
X1이 CHR15이고, X2가 CR16R17이고, X3이 CHR19이고, 여기서 R15 및 R16이 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고, R17 및 R19가 수소이거나; 또는
X1 및 X2가 CH2이고, X3이 N(H)인
화학식 I 또는 II의 화합물이 제공된다.
본원에 제공된 화학식 I 또는 II의 다른 화합물은 화학식
Figure pct00007
의 헤테로시클릭 고리가
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식
Figure pct00009
의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 헤테로시클릭 고리는 4-플루오로 피롤리딘, 예를 들어 화학식
Figure pct00010
의 헤테로사이클이다.
특정 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화학식
Figure pct00011
의 헤테로시클릭 고리가
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
특정 측면에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식
Figure pct00013
의 헤테로시클릭 고리가
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 화학식 I의 다른 화합물은 화학식
Figure pct00015
의 비시클릭 고리계가
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 화학식 I의 특정의 다른 화합물은 화학식
Figure pct00017
의 비시클릭 고리계가
Figure pct00018
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 화학식 II 또는 화학식 VII의 다른 화합물은 화학식 II 또는 화학식 VII
Figure pct00020
의 비시클릭 고리계가
Figure pct00021
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 화학식 I, Ia, II, VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 특정의 바람직한 화합물은 L이 -N(H)- 또는 -CH2-인 화합물을 포함한다. 본원에 제공된 화학식 I, Ia, II, VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 특정의 다른 바람직한 화합물은 G가 -C(O)-N(H)-인 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 화학식 I, Ia, II 또는 VII 또는 임의의 하위화학식의 또 다른 바람직한 화합물은, q가 0 또는 1이고;
R21이 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 및 NR8R9로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22가 수소이거나; 또는
CR21R22가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
Z가 페닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐이고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, NR23R24, CO2H, C(O)NR23R24, CO2(C1-C4알킬), 테트라졸, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 및 C1-C4알콕시 또는 NR23R24로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인
화합물을 포함한다.
본원에 제공된 화학식 I, Ia, II 또는 VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 또 다른 바람직한 화합물에서, q는 2이고;
R21은, 각 경우에, 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 및 NR8R9로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 수소이거나; 또는
CR21R22CR21R22는 조합되어 시스 또는 트랜스 시클로프로판 고리를 형성하고;
Z는 페닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, NR23R24, CO2H, C(O)NR23R24, CO2(C1-C4알킬), 테트라졸, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 및 C1-C4알콕시 또는 NR23R24로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
본원에 제공된 화학식 I, Ia, II 또는 VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 또 다른 바람직한 화합물은, q가 0 또는 1이고;
R21이 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22가 수소이거나; 또는
CR21R22가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
Z가 페닐이고, 이는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, CO2H, C(O)NH2, CO2(C1-C4알킬), 아미노, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 N-알킬 잔기는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1 잔기로 치환된 것인
화합물을 포함한다.
본원에 제공된 화학식 I, Ia, II 또는 VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 또 다른 바람직한 화합물은, q가 0, 1 또는 2이고;
R21이 수소이고;
R22가 수소, 메틸 또는 에틸이고, 상기 메틸 및 에틸이 비치환되거나 또는 히드록시, 메톡시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-메틸 아미노로 치환되거나; 또는
CR21R22가 조합되어 시클로프로판 고리를 형성하고;
q가 2인 경우에, CR21R22CR21R22가 조합되어 시스- 또는 트랜스- 시클로프로판 고리를 형성하고;
Z가 페닐이고, 이는 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 테트라졸 또는 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되거나; 또는
Z가 피리딜 또는 티에닐이고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인
화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III, IV 또는 V에 의해 나타내어지는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다:
<화학식 III>
Figure pct00023
<화학식 IV>
Figure pct00024
또는
<화학식 V>
Figure pct00025
상기 식에서,
Z2는 CH 또는 N이고;
Z5는 CR5 또는 N이고;
Z6은 CR6 또는 N이고;
Z7은 CH 또는 N이고, 여기서 Z5, Z6 및 Z7 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, iPr, 아미노, 히드록시메틸, CH2OMe, 또는 모노-, 디- 및 트리-플루오로메틸, NHMe이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알케닐옥시, 히드록시, CO2H, 테트라졸, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 기는 비치환되거나 또는 5개 이하의 할로겐 원자, 및 히드록시, 테트라졸, C1-C4알콕시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 임의로 치환된 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알케닐옥시, 히드록시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 기는 비치환되거나 또는 5개 이하의 할로겐 원자, 및 히드록시, NR10R11, 테트라졸, 시아노, 이미다졸릴, C1-C4알콕시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 임의로 치환된 페닐, 피롤릴, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시, 모노- 및 디메틸 아미노, 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
L은 CH2 또는 NH이고;
R15는 수소, 플루오로, 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 OCH2CH2OMe, OCH2CH2N(CH3)2, 아미노 또는 OCH2CH2피롤릴이고;
R16은 수소, 플루오로, 메틸, 아미노, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 아미노메틸이고;
R17은 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
R19는 수소이거나, 또는 R19 및 R17은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는
R15 및 R16은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
G는 -C(O)N(H)-이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R21은 수소, 메틸 또는 에틸이고, 상기 메틸 및 에틸은 비치환되거나 또는 히드록시, 메톡시, 아미노, 모노- 또는 디-메틸 아미노, 모르폴리노메틸, 임의로 치환된 아제티디노메틸로 치환되고, 상기 아제티디노 고리는 0 또는 1개의 플루오로 또는 메톡시로 치환되거나; 또는
R22는 수소이고;
CR21R22는 조합되어 시클로프로판 고리를 형성하거나; 또는
q가 2인 경우에, CR21R22CR21R22는 조합되어 시스- 또는 트랜스- 시클로프로판 고리를 형성하고;
Z는 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 각 경우에 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CO2H, 테트라졸 및 NR23R24로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된다.
본 발명에 의해 제공된 화학식 III의 특정 화합물은 하기 화학식 IIIa에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다:
<화학식 IIIa>
Figure pct00026
상기 식에서,
R3은 수소, 메틸, 에틸, iPr, 아미노, 히드록시메틸, CH2OMe, 또는 모노-, 디- 및 트리-플루오로메틸, NHMe이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알케닐옥시, 히드록시, CO2H, 테트라졸, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 기는 비치환되거나 또는 5개 이하의 할로겐 원자, 및 히드록시, 테트라졸, C1-C4알콕시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 임의로 치환된 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알케닐옥시, 히드록시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 기는 비치환되거나 또는 5개 이하의 할로겐 원자, 및 히드록시, NR10R11, 테트라졸, 시아노, 이미다졸릴, C1-C4알콕시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 임의로 치환된 페닐, 피롤릴, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시, 모노- 및 디메틸 아미노, 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R7은 수소 또는 메틸이고;
R15는 수소, 플루오로, 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 OCH2CH2OMe, OCH2CH2N(CH3)2, 아미노 또는 OCH2CH2피롤릴이고;
R16은 수소, 플루오로, 메틸, 아미노, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 아미노메틸이고;
R17은 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
R19는 수소이거나, 또는 R19 및 R17은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는
R15 및 R16은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
G는 -C(O)N(H)-이고;
q는 0 또는 1이고;
Z는 피리딜, 피라지닐 또는 티에닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 각 경우에 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CO2H, 테트라졸 및 NR23R24로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 제1 실시양태의 화합물은 하기 화학식 IIIb 또는 IVb 중 하나에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다:
<화학식 IIIb>
Figure pct00027
<화학식 IVb>
Figure pct00028
상기 식에서,
Z2는 CH 또는 N이고;
Z5는 CR5 또는 N이고;
Z6은 CR6 또는 N이고;
Z7은 CH, C(CH3) 또는 N이고, 여기서 Z5, Z6 및 Z7 중 0 또는 1 또는 2개는 N이고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, iPr, 아미노, 히드록시메틸, CH2OMe, 또는 모노-, 디- 및 트리-플루오로메틸, NHMe이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알케닐옥시, 히드록시, CO2H, 테트라졸, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 기는 비치환되거나 또는 5개 이하의 할로겐 원자, 및 히드록시, 시아노, 테트라졸, C1-C4알콕시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 임의로 치환된 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알케닐옥시, 히드록시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 기는 비치환되거나 또는 5개 이하의 할로겐 원자, 및 히드록시, NR10R11, 테트라졸, 시아노, 이미다졸릴, C1-C4알콕시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 임의로 치환된 페닐, 피롤릴, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시, 모노- 및 디메틸 아미노, 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
L은 CH2 또는 NH이고;
R15는 수소, 플루오로, 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 OCH2CH2OMe, OCH2CH2N(CH3)2, 아미노 또는 OCH2CH2피롤릴이고;
R16은 수소, 플루오로, 메틸, 아미노, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 아미노메틸이고;
R17은 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
R19는 수소이거나, 또는 R19 및 R17은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는
R15 및 R16은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
G는 -C(O)N(H)-이고;
q는 0 또는 1이고;
R21은 수소, 메틸 또는 에틸이고, 상기 메틸 및 에틸은 비치환되거나 또는 히드록시, 메톡시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸 아미노, 모르폴리노메틸, 임의로 치환된 아제티디노메틸로 치환되고, 상기 아제티디노 고리는 0 또는 1개의 플루오로 또는 메톡시로 치환되거나; 또는
R22는 수소이고;
CR21R22는 조합되어 시클로프로판 고리를 형성하고;
Z는 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 티에닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 각 경우에 할로겐, 메틸, 시클로프로필, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, SF5, CO2H, 테트라졸, 및 NR23R24, 비치환 또는 치환된 페닐 및 비치환 또는 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되고, 상기 치환된 페닐 및 피리디닐은 할로겐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는다.
화학식 I 또는 화학식 II에 의해 제공된 특정 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 VI에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다:
<화학식 VI>
Figure pct00029
상기 식에서,
q는 0, 1 또는 2이고;
R21은 수소이고;
R22는 수소, 메틸 또는 에틸이고, 상기 메틸 및 에틸은 비치환되거나 또는 히드록시, 메톡시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-메틸 아미노로 치환되거나; 또는
CR21R22는 조합되어 시클로프로판 고리를 형성하고;
q가 2인 경우에, CR21R22CR21R22는 조합되어 시스- 또는 트랜스- 시클로프로판 고리를 형성하고;
Z는 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, NR23R24, 테트라졸 또는 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된 페닐이거나; 또는
Z는 피리딜 또는 티에닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
특정 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 구조에 의해 나타내어진다:
<화학식 VI>
Figure pct00030
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 하기 실시예 섹션에 열거된 것들이다. 특정 측면에서, 화합물은
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질아미드 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(피리딘-3-일메틸)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-5-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(피리딘-4-일메틸)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-히드록시-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-5-디에틸아미노-메틸-2-플루오로-벤질-아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-벤질아미드);
(2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-벤질아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일메틸-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤질아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{3-클로로-2-플루오로-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤질아미드};
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{3-클로로-5-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-2-플루오로-벤질아미드};
2-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산;
2-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-3-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산;
(2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산;
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-페닐아미드;
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질아미드 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
포르메이트 염으로서의 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-메틸-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-시아노-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-(3-브로모-벤질아미드) 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-히드록시-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-메톡시-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-페녹시-벤질아미드);
포르메이트 염으로서의 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(비페닐-3-일메틸)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-피롤-1-일-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤질아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(4-메틸-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(4-클로로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(4-트리플루오로메틸-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(4-트리플루오로메톡시-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(4-히드록시-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2-히드록시-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2-클로로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(비페닐-2-일메틸)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(5-클로로-2-메톡시-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(5-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-메틸-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(5-클로로-2-메틸-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-4-메틸-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3,5-디클로로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3,4-디클로로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-메틸-티아졸-2-일메틸)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(4-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미드];
포르메이트 염으로서의 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
포르메이트 염으로서의 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R)-1-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[1-(3,5-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[1-(3-클로로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드};
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(1-페닐-시클로프로필)-아미드];
포르메이트 염으로서의 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤즈히드릴-아미드 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-시클로헥실메틸-아미드;
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((1R,2S)-2-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((1S,2S)-2-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-시클로헥실아미드;
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-3-일)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(6-클로로-인단-1-일)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(6-클로로-크로만-4-일)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(페네틸-아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-히드록시-2-페닐-에틸)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((R)-2-페닐-프로필)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((S)-2-페닐-프로필)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-페녹시-에틸)-아미드];
(2S,3S)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산 메틸 에스테르;
(S)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 메틸 에스테르;
(R)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
(S)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르;
(S)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-tert-부톡시-프로피온산 메틸 에스테르;
(S)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르;
(S)-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐-아세트산 메틸 에스테르;
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((1S,2S)-1-카르바모일-2-메틸-부틸)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-에틸-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((1S,2S)-1-히드록시메틸-2-메틸-부틸)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-이소프로필-페닐)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-비페닐-3-일아미드 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
3-{[(2S,4R)-2-(벤젠술포닐아미노-메틸)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-({(2S,4R)-4-플루오로-2-[(3-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-({(2S,4R)-4-플루오로-2-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-({(2S,4R)-4-플루오로-2-[(3-브로모-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-({(2S,4R)-4-플루오로-2-[(3-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-({(2S,4R)-2-[(3-클로로-2-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-({(2S,4R)-2-[(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-메틸]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-({(S)-2-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{[(2S,4R)-4-플루오로-2-(페닐아세틸아미노-메틸)-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-인돌-1-카르복실산 아미드;
[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-일메틸]-카르밤산 페닐 에스테르;
[(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-카르밤산 3-클로로-2-플루오로-페닐 에스테르;
3-({(2S,4R)-2-[(3-클로로-2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-({(S)-2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
1-{2-옥소-2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(S)-1-[2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-2-아미노-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(3-카르바모일-인돌리진-1-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(3-카르바모일-인돌리진-1-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-인돌리진-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4S)-4-시아노-피롤리딘-1,2 디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
(2S,4S)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2히드록시-에틸]-아미드};
(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-카르바모일-5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르;
(1S,3S,5S)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
2-아자-비시클로[2.1.1]헥산-1,2-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 1-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-(3-브로모-2-플루오로-벤질아미드) 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,5R)-5-(아세틸아미노-메틸)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(R)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
3-클로로-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
3-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산;
(S)-2,5-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(3-브로모-페닐)-아미드] 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(1S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 1-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(3-브로모-페닐)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(R)-2,2-디메틸-티아졸리딘-3,4-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 4-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(4'-시아노-비페닐-3-일)-아미드];
3-브로모-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-5-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-2-플루오로-벤질아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드];
2-브로모-4-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
(2S,4R)-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드];
3-브로모-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산;
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(4-tert-부틸-티아졸-2-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(R)-티아졸리딘-3,4-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 4-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드];
(2S,4S)-4-히드록시-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-브로모-4-메틸-피리딘-3-일)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,2S,5S)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-벤질아미드);
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(5-브로모-피리딘-3-일)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-플루오로-피리딘-2-일)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2-플루오로-벤질아미드);
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드];
(2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,5R)-5-아지도메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실산 5-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 6-(3-클로로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-벤질아미드);
(1R,3S,5S)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-플루오로-피리딘-4-일)-아미드];
(2S,3R)-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4S)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2R,3S,4R)-4-디메틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2R,3R)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-피리딘-3-일)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-브로모-피리딘-3-일)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2,3-디플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1S,2S,5R)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
3-브로모-5-{[(S)-3-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-티아졸리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-아미드];
(3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,3S,4S)-3-아세틸아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1S,2S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
(2R,3S)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,2S,5S)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2R,3S,4R)-4-아세틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,2S,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
(2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1S,3S,5R)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드} 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드];
3-{[(S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-(아세틸아미노-메틸)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드};
(2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)아미드] 3-[(피리딘-3-일메틸)-아미드];
(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드};
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아미드];
(1R,2S,5S)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드};
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일메틸)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-술파모일-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-디플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-5-메톡시-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드};
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-5-메틸카르바모일-벤질아미드);
(2S,4S)-4-플루오로-4-플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아미드];
(2S,4S)-4-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
3-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르;
(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드};
{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-(3-클로로-페닐)-아세트산;
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(5-클로로-피리딘-3-일)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-아미드};
(2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-카르보닐)-벤질아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-5-디에틸아미노-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-클로로-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질아미드];
(2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-벤질아미드 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드];
(2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤질아미드);
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-클로로-티아졸-5-일메틸)-아미드];
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(S)-4-메틸렌-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(5-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-메틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드} 2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
3-브로모-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
(2S,5R)-5-페닐-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르;
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-5-디메틸카르바모일-2-플루오로-벤질아미드);
2-브로모-4-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산;
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-아미드};
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-클로로-티아졸-5-일메틸)-아미드];
(1R,3S,5S)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-이소프로필-페닐)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-브로모-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드}2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-에틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-아미드} 2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(2-클로로-티아졸-5-일메틸)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드};
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-아제티딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-5,5-디메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-카르바모일-5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-4-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미드];
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일)-아세트산 에틸 에스테르;
(1S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 1-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일)-아미드];
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-피리딘-3-일)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(6-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-벤질옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-아미드};
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르;
(2S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(1-카르바모일-3-{[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르;
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R)-1-(3-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드};
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-브로모-피리딘-3-일)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-피리딘-4-일)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-카르바모일-페닐)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-메탄술포닐-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(6-클로로-크로만-4-일)-아미드] (2개의 부분입체이성질체의 혼합물);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-피리딘-2-일)-아미드];
(2S,4S)-4-디메틸아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{3-클로로-5-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-2-플루오로-벤질아미드};
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(3-tert-부틸-페닐)-아미드] 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
3-브로모-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-플루오로-벤조산 에틸 에스테르;
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(5-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,5R)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,5S)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,5R)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
3-클로로-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산;
3-브로모-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]-아미노}-벤조산;
3-브로모-5-{[(S)-3-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-티아졸리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산;
3-브로모-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]-아미노}-벤조산;
3-브로모-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-플루오로-벤조산;
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드} 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[3-브로모-5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드} 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2R,3S)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
(2R,3R)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
(2S,5R)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,5R)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
(3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산;
(2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-(3-브로모-2-플루오로-벤질아미드) 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4S)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-디플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,5R)-5-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-벤질아미드);
(S)-4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(R)-4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
(2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-(2-히드록시-아세틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-6-시아노-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-시아노메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산;
(1-카르바모일-3-{[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산;
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산;
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일)-아세트산;
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일)-아세트산;
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-6-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산;
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-6-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르;
(1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-6-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,3S,4R)-4-아미노-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-벤질옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(S)-피페라진-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(4'-아미노메틸-비페닐-3-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(4'-아미노메틸-2'-플루오로-비페닐-3-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,5R)-5-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노메틸-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-플루오로-4-포르밀아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-{[(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸]-아미드} 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
(2S,3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드};
(2S,3S)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,3S)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
(2S,3R)-3-아세틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,3R)-3-(2-메톡시-에틸아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(S)-4,4-디메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,3S,4R)-4-아미노-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2R,3S,4R)-4-아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
(2S,3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로벤질아미드);
3-{2-[(S)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(R)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
피라졸리딘-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-벤질아미드);
(3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
(2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드);
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(3-브로모-5-카르바모일-페닐)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시-에틸카르바모일)-벤질아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-이소프로필-이속사졸-5-일)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-페닐-이속사졸-5-일)-아미드];
3-{2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,4R)-4-플루오로-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-(2-{(1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,3R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-히드록시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-디메틸아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-(2-{(2S,4R)-2-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필카르바모일]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸 카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
5-(2-히드록시-에톡시)-3-{2-옥소-2-[(1R,3S,5R)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필카르바모일]-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-(2-{(1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(1S,2S,5R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,3S,4S)-3-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,4S)-4-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[5-(3-클로로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,4S)-4-아미노메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(2S,4S)-4-아미노메틸-2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드;
(1-카르바모일-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산;
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-6-(2-히드록시-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-7-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-피페리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
6-브로모-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-6-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
5-클로로-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
7-클로로-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
6-클로로-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5,6-디플루오로-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-5-시아노-2-플루오로-벤질아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(S)-1-[2-(3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-피페리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
5-벤질옥시-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,2S,5S)-3-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,4S)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(S)-3-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-티아졸리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-브로모-2-플루오로-벤질아미드;
1-{2-[(2S,4R)-4-플루오로-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 메틸아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-아미드;
3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미드;
3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-5-시아노-2-플루오로-벤질아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
6-벤질옥시-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-클로로-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-6-시아노-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-6-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,2S,5S)-3-[2-(3-아세틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,2S,5S)-3-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르;
3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르;
(2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1S,2S,5R)-3-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 메틸 에스테르;
(2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-브로모-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르;
(3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 메틸 에스테르;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로벤질아미드;
(2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸]-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-1-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2R,3S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-디메틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(S)-1-[2-(3-포르밀-인돌-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(2S,4R)-4-플루오로-1-[2-(3-포르밀-5-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-브로모-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2-메톡시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
1-{2-[(S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-에톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(3-클로로-페닐)-시클로프로필]-아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-시클로프로필]-아미드;
1-{2-[(2S,3S,4S)-3-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2R,3S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-아미노-3-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-5-(피리미딘-2-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(3-카르바모일-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르;
(3-카르바모일-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산;
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
(3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산;
(3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산;
3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산;
3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산;
3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산;
(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-7-카르복실산;
4-(3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시메틸)-벤조산;
3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-5-카르복실산;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시메틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산;
3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산;
(2S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-(2-메톡시-에틸아미노)-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1S,2S,5R)-3-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2히드록시-에틸]-아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-6-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-d3-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-d3-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
(1R,3S,5R)-2-[2-(1-아세틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드; 및
{(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일메틸}-카르밤산 3-클로로-2-플루오로-페닐 에스테르
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위화학식 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위화학식 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위화학식 중 임의의 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 보체 대체 경로 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위화학식 중 임의의 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위화학식 중 임의의 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약의 제조에 사용하기 위한, 보다 특히 보체 활성화 또는 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위화학식 중 임의의 하나의 화합물의 용도를 제공한다. 특정의 다른 측면에서, 본 발명은 연령-관련 황반 변성의 치료에서의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위화학식 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII 또는 그의 하위화학식 중 임의의 하나에 따른 화합물의 제조에서의 합성 중간체인 화합물이 제공된다. 특히, 합성 중간체로서 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00031
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, Ia, II, VII 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물 또는 본 발명의 구체적으로 개시된 화합물 중 임의의 하나 및 하나 이상의 치료 활성제 (바람직하게는 하기 열거된 것들로부터 선택됨)를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
본 명세서를 설명하려는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 상기 본원에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 이것은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 최대 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6-20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이다.
또한, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다.
비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함하며, 이들 각각은 1-4개의 치환기, 예컨대 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 아미노, 티올, 알킬-S-, 아릴-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 페닐 및 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 약 1-7개, 보다 바람직하게는 약 1-4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 예를 들어, 이것은 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 추가로 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 이들 각각은 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)2N-, 티올, 알킬-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3개, 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의되어 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5-10원 고리계 (예를 들어, 5-7원 모노사이클 또는 8-10원 비사이클) 또는 5-7원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐 및 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하며, 여기서 부착 라디칼 또는 지점이 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적인 융합 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴 기는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 1개 이상, 전형적으로 1, 2, 3 또는 4개의, 각각 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적합한 비-수소 치환기에 의해 치환된 기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. 화합물의 명칭에서 제시된 별표 (*)는 라세미 혼합물을 표시한다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다 (예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염). 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 선택적 중수소화는 R3의 중수소화 (R3이 알카노일인 경우, 예를 들어 C(O)CD3)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 피롤 고리 상의 특정 치환기는 선택적으로 중수소화된다. 예를 들어, R14, R15, R16, R17, R18, R19 또는 R20 중 임의의 것이 메톡시 또는 에톡시인 경우에, 알킬 잔기는 바람직하게는 중수소화된다 (예를 들어, OCD3 또는 OC2D5). 특정의 다른 화합물에서, 피롤 고리의 2개의 치환기가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하는 경우에, 비치환된 메틸렌 탄소는 선택적으로 중수소화된다. 특정의 바람직한 중수소화 화합물은 하기 실시예 619 및 620에 제공되어 있다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성한다. 따라서, 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자, 예를 들어 물, 에탄올, 디메틸술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매에 무해한 것으로 공지된 통상적으로 제약 업계에서 사용되는 것들이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들을 포함한다 (예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO).
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 경감, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) 인자 D에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 인자 D 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 보체 대체 경로의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환 또는 생물학적 과정 (예를 들어, 조직 재생 및 재생산)을 적어도 부분적으로 완화하고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 개선하는데 효과적이거나; 또는 (2) 인자 D의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) 인자 D의 발현을 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나; 또는 (4) 보체계의 활성화를 감소시키거나 억제하는데, 특히 C3a, iC3b, C5a 또는 보체 대체 경로의 활성화에 의해 생성된 막 공격 복합체를 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 인자 D의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나; 또는 인자 D의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 용어 "치료 유효량"의 의미는 인자 D 및/또는 보체 대체 경로에 대해 상기 실시양태에 예시된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 물리적 파라미터 (환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들 포함)의 경감 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기반하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할할 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물을 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득하였다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일 분자 중에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나, 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교하여 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키는 것으로 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성 중 하나 이상을 개선하는데 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리 효과의 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 이화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 종종, 생리적 상태 하에서 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 추가로, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)은 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도를 개시한다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
본원의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타나지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 다르게는 생리적 상태 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없음).
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 당업자에게 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득하였다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염을 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 금속 및 암모늄 염을 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환시킬 수 있고, 산 부가염을 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물을 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리할 수 있고; 부분입체이성질체를, 예를 들어 다상 용매 혼합물의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에 상기 및 하기 언급된 모든 공정에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃, 또는 환류 온도 포함)의 온도 범위에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에는 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에서 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
상기 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조할 수 있다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공되는 반응식에 따라 제조될 수 있다.
화학식 IV 또는 V의 화합물은, 예를 들어 하기 기재된 바와 같이 상응하는 N-보호된 아미노산으로부터 제조될 수 있다:
Figure pct00032
N-보호된 아미노산 I (여기서, PG는 보호기임) 또는 그의 반응성 유도체를 축합 조건 하에 아미노 화합물과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 수득한다. 보호기를 제거하고, 화학식 III의 화합물을 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하거나, 또는 축합 조건 하에 산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득한다.
본 발명은 또한 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 안구 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함, 이들 각각은 안구 투여에 적합할 수 있음)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 안구로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 안구 적용, 예를 들어 안질환의 치료, 예를 들어 연령 관련 황반 변성 및 다른 보체 매개 안과 장애 치료에서의 치료적 또는 예방적 용도에 적절할 것이다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 구성성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 바람직할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 체내로의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 상기 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시켜 제조될 수 있다. 또한, 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 사용될 수도 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 상기 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예방 및 치료 용도
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 인자 D 조절 특성, 보체 경로 조절 특성 및 보체 대체 경로의 조절 특성을 나타내며, 이에 따라 요법에 대해 지시된다.
본 발명은 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 방법은 보체 경로의 C3 증폭 루프의 증가된 활성과 연관된 질환의 치료를 위해 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화가 항체-항원 상호작용에 의해, 자가면역 질환의 성분에 의해, 또는 허혈성 손상에 의해 유도되는 것인 보체 매개 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 연령-관련 황반 변성 (AMD)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성 (AMD)을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 현재 무증상이지만 증후성 황반 변성 관련 장애가 발병할 위험이 있는 환자는 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합하다. AMD를 치료하거나 예방하는 방법은 안구 드루젠의 형성, 안구 또는 안구 조직의 염증, 광수용체 세포의 손실, 시각 상실 (시력 또는 시야 감소 포함), 신생혈관화 (CNV 포함), 망막 박리, 광수용체 변성, RPE 변성, 망막 변성, 맥락망막 변성, 추체 변성, 망막 기능장애, 광 노출에 반응한 망막 손상, 부르크막의 손상 및/또는 RPE 기능의 상실로부터 선택된 AMD의 하나 이상의 증상 또는 측면을 치료하거나 예방하는 방법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 특히 AMD의 발병을 예방하고, 초기 AMD에서 신생혈관성 AMD 또는 지도형 위축을 비롯한 진행된 형태의 AMD로의 진행을 예방하고, 지도형 위축의 진행을 늦추고/거나 예방하고, AMD로부터의 황반 부종 또는 다른 상태 (예컨대, 당뇨병성 망막병증, 포도막염 또는 수술후 또는 비-수술적 외상)를 치료하거나 예방하고, AMD로부터의 시각 상실을 예방하거나 감소시키고, 이미 존재하는 초기 또는 진행된 AMD로 인한 시각 상실을 개선하는데 사용될 수 있다. 이것은 또한 신생혈관성 AMD 환자의 치료를 위해 또는 신생혈관성 AMD의 예방을 위해 항-VEGF 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물(들)을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 상기 질환 또는 장애는 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증 및 망막 정맥 폐쇄로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 공지된 보체 관련 질환 또는 장애의 예는 다음을 포함한다: 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 바람직하지 못한 보체 활성화 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, IL-2 요법 동안 인터류킨-2 유도된 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 화상 또는 동상을 포함하는 열 손상, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신장 허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생 및 신경 재생. 또한, 다른 공지된 보체 관련 질환은 폐 질환 및 장애, 예컨대 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 불활성 분진 및 광물 (예를 들어, 규소, 석탄 분진, 베릴륨 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 손상 (자극성 기체 및 화학물질, 예를 들어 염소, 포스겐, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아 및 염산으로 인함), 연기 손상, 열 손상 (예를 들어, 화상, 동상), 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐렴, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 포도막염 (베체트병 및 포도막염의 다른 하위유형 포함), 항인지질 증후군이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 천식, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 자가면역 심장 질환, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 바라케-시몬스 증후군, 혈액투석, 전신 루푸스, 홍반성 루푸스, 건선, 다발성 경화증, 이식, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다른 신경변성 상태, 비정형 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 사구체신염 (막 증식성 사구체신염 포함), 수포성 피부 질환 (수포성 유천포창, 천포창 및 수포성 표피박리증 포함), 안구 반흔성 유천포창 또는 MPGN II이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 사구체신염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써 사구체신염을 치료하는 방법을 제공한다. 사구체신염의 증상은 단백뇨; 감소된 사구체 여과율 (GFR); 혈청 전해질 변화, 예컨대 질소혈증 (요독증, 과도한 혈액 우레아 질소-BUN) 및 염 저류 (고혈압 및 부종을 일으키는 수분 저류로 이어짐); 혈뇨 및 비정상적 뇨 침전물, 예컨대 적혈구 원주; 저알부민혈증; 고지혈증; 및 지질뇨를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 보체 C5 억제제 또는 C5 컨버타제 억제제, 예컨대 솔리리스(Soliris)의 동시 투여와 함께 또는 그러한 투여 없이 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)를 치료하는 방법을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 체외 순환과 연관된 면역 및 지혈 시스템의 기능장애의 감소를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써 체외 순환과 연관된 면역 및 지혈 시스템의 기능장애를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 환자의 혈관으로부터의 환자의 혈액을 보체 활성화, 혈소판 활성화, 백혈구 활성화, 또는 혈소판-백혈구 부착 중 하나 이상을 유발할 수 있는 물질을 포함하는 관강 표면을 갖는 도관을 통해 다시 환자의 혈관으로 순환시키는 것을 포함하는 임의의 절차에 사용될 수 있다. 이러한 절차는 모든 형태의 ECC, 뿐만 아니라 인공 또는 외래 기관, 조직 또는 혈관을 환자의 혈액 회로로 도입하는 것을 포함하는 절차를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 보다 특히, 이러한 절차는 신장, 간, 폐 또는 심장 이식 절차 및 도세포 이식 절차를 비롯한 이식 절차를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비만 및 다른 대사 장애를 비롯하여 지방산 대사와 연관된 질환 및 장애의 치료에 사용하기에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈액 앰플, 진단 키트 및 혈액의 수집 및 샘플링에 사용되는 다른 장비에 사용될 수 있다. 이러한 진단 키트에서의 본 발명의 화합물의 사용은 혈액 샘플링과 연관된 보체 경로의 생체외 활성화를 억제할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg, 또는 약 1-250 mg, 또는 약 1-150 mg, 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 표본을 사용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그의 전 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 다른 작용제로서 동일한 제약 조성물에 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 대체 보체 경로에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 하나는 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사로부터 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 보체 대체 경로에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 보체 대체 경로에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 보체 대체 경로에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 보체 대체 경로 및/또는 인자 D에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 보체 대체 경로 및/또는 인자 D에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 보체 대체 경로 및/또는 인자 D에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 보체 대체 경로 및/또는 인자 D에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 보체 대체 경로 및/또는 인자 D에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었다.
제약 조성물은 단독으로, 또는 조직 복구 및 재생 및/또는 염증 억제가 가능한 분자를 비롯하여 망막 부착 또는 손상된 망막 조직에 대해 유익한 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 분자와 조합되어 투여될 수 있다. 유용한 보조인자의 예는 항-VEGF 작용제 (예컨대, VEGF에 대한 항체 또는 FAB, 예를 들어 루센티스 또는 아바스틴(Avastin)), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 악소킨 (CNTF의 뮤테인), 백혈병 억제 인자 (LIF), 뉴트로트로핀 3 (NT-3), 뉴로트로핀-4 (NT-4), 신경 성장 인자 (NGF), 인슐린-유사 성장 인자 II, 프로스타글란딘 E2, 30 kD 생존 인자, 타우린 및 비타민 A를 포함한다. 다른 유용한 보조인자는 방부제, 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 및 진통제 및 마취제를 비롯한 증상-완화 보조인자를 포함한다. 본 발명의 화합물과의 조합 치료를 위한 적합한 작용제는 보체 성분의 활성을 조절할 수 있는 당업계에 공지된 작용제를 포함한다.
조합 요법은 부가적일 수 있거나 또는 상승작용적 결과 (예를 들어, 보체 경로 활성에서의 감소가 2종의 작용제의 조합 사용에 대해 예상된 것보다 더 큼)를 일으킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 AMD 또는 상기 기재된 바와 같은 또 다른 보체 관련 안구 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 본 발명의 화합물과 항혈관신생제, 예컨대 항-VEGF 작용제 (루센티스 및 아바스틴 포함) 또는 광역학 요법 (예컨대, 베르테포르핀)의 조합 요법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 자가면역 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 본 발명의 화합물과 B-세포 또는 T-세포 조절제 (예를 들어, 시클로스포린 또는 그의 유사체, 라파마이신, RAD001 또는 그의 유사체 등)의 조합 요법을 제공한다. 특히, 다발성 경화증 요법은 본 발명의 화합물과 핑골리모드, 클라드리빈, 티사르비, 라퀴니모드, 레비프, 아보넥스 등으로부터 선택된 제2 MS 작용제의 조합물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 보체 대체 경로의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인자 D의 활성을 조절함으로써 대상체에서 보체 대체 경로의 활성을 조절하는 방법을 추가로 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 정의에 따른 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 보체 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, Ia, VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, Ia, VII 또는 그의 임의의 하위화학식의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 보체계의 활성화를 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, Ia의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 보다 특히, 보체 대체 경로의 과도한 활성화를 특징으로 하는 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 보체계의 활성화를 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, Ia 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 보체 대체 경로의 과도한 활성화 또는 대체 경로의 C3 증폭 루프를 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료에서의 본원에 제공된 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 용도는 망막 질환 (예컨대, 연령-관련 황반 변성)으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 있다.
본 발명은 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 증가된 보체 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 측면에서, 보체 경로의 C3 증폭 루프의 증가된 활성과 연관된 질환의 치료를 위한 용도가 제공된다. 특정 실시양태에서, 보체 활성화가 항체-항원 상호작용에 의해, 자가면역 질환의 성분에 의해, 또는 허혈성 손상에 의해 유도된 것인, 보체 매개 질환을 치료하거나 예방하는 용도가 제공된다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 연령-관련 황반 변성 (AMD)을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 현재 무증상이지만 증후성 황반 변성 관련 장애가 발병할 위험이 있는 환자는 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합하다. AMD를 치료하거나 예방하는 용도는 안구 드루젠의 형성, 안구 또는 안구 조직의 염증, 광수용체 세포의 손실, 시각 상실 (시력 또는 시야 감소 포함), 신생혈관화 (CNV 포함), 망막 박리, 광수용체 변성, RPE 변성, 망막 변성, 맥락망막 변성, 추체 변성, 망막 기능장애, 광 노출에 반응한 망막 손상, 부르크막의 손상 및/또는 RPE 기능의 상실로부터 선택된 AMD의 하나 이상의 증상 또는 측면을 치료하거나 예방하는 것에서의 용도를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 특히 AMD의 발병을 예방하고, 초기 AMD에서 신생혈관성 AMD 또는 지도형 위축을 비롯한 진행된 형태의 AMD로의 진행을 예방하고, 지도형 위축의 진행을 늦추고/거나 예방하고, AMD로부터의 황반 부종 또는 다른 상태 (예컨대, 당뇨병성 망막병증, 포도막염 또는 수술후 또는 비-수술적 외상)를 치료하거나 예방하고, AMD로부터의 시각 상실을 예방하거나 감소시키고, 이미 존재하는 초기 또는 진행된 AMD로 인한 시각 상실을 개선하는데 사용될 수 있다. 이것은 또한 신생혈관성 AMD 환자의 치료를 위해 또는 신생혈관성 AMD의 예방을 위해 항-VEGF 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물(들)을 투여함으로써 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 상기 질환 또는 장애는 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증 및 망막 정맥 폐쇄로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 용도를 제공한다. 공지된 보체 관련 질환 또는 장애의 예는 다음을 포함한다: 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 바람직하지 못한 보체 활성화 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, IL-2 요법 동안 인터류킨-2 유도된 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 화상 또는 동상을 포함하는 열 손상, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신장 허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생 및 신경 재생. 또한, 다른 공지된 보체 관련 질환은 폐 질환 및 장애, 예컨대 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 불활성 분진 및 광물 (예를 들어, 규소, 석탄 분진, 베릴륨 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 손상 (자극성 기체 및 화학물질, 예를 들어 염소, 포스겐, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아 및 염산으로 인함), 연기 손상, 열 손상 (예를 들어, 화상, 동상), 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐렴, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 포도막염 (베체트병 및 포도막염의 다른 하위유형 포함), 항인지질 증후군이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 보체 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 천식, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 자가면역 심장 질환, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 바라케-시몬스 증후군, 혈액투석, 전신 루푸스, 홍반성 루푸스, 건선, 다발성 경화증, 이식, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다른 신경변성 상태, 비정형 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 사구체신염 (막 증식성 사구체신염 포함), 수포성 피부 질환 (수포성 유천포창, 천포창 및 수포성 표피박리증 포함), 안구 반흔성 유천포창 또는 MPGN II이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 사구체신염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 사구체신염의 증상은 단백뇨; 감소된 사구체 여과율 (GFR); 혈청 전해질 변화, 예컨대 질소혈증 (요독증, 과도한 혈액 우레아 질소-BUN) 및 염 저류 (고혈압 및 부종을 일으키는 수분 저류로 이어짐); 혈뇨 및 비정상적 뇨 침전물, 예컨대 적혈구 원주; 저알부민혈증; 고지혈증; 및 지질뇨를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 보체 C5 억제제 또는 C5 컨버타제 억제제, 예컨대 솔리리스의 동시 투여와 함께 또는 그러한 투여 없이 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)를 치료하는 방법을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 체외 순환과 연관된 면역 및 지혈 시스템의 기능장애를 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 환자의 혈관으로부터의 환자의 혈액을 보체 활성화, 혈소판 활성화, 백혈구 활성화, 또는 혈소판-백혈구 부착 중 하나 이상을 유발할 수 있는 물질을 포함하는 관강 표면을 갖는 도관을 통해 다시 환자의 혈관으로 순환시키는 것을 포함하는 임의의 절차에 사용될 수 있다. 이러한 절차는 모든 형태의 ECC, 뿐만 아니라 인공 또는 외래 기관, 조직 또는 혈관을 환자의 혈액 회로로 도입하는 것을 포함하는 절차를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 보다 특히, 이러한 절차는 신장, 간, 폐 또는 심장 이식 절차 및 도세포 이식 절차를 비롯한 이식 절차를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되고, 이에 대한 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 온도는 섭씨 온도 (℃)로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
특히, 하기 시험관내 시험을 이용할 수 있다.
인간 보체 인자 D 검정: 방법 1
10 nM 농도의 재조합 인간 인자 D (이. 콜라이(E. coli)에서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제하였음)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 1시간 동안 실온에서 1 mM MgCl2, 1 M NaCl 및 0.05% CHAPS를 함유하는 0.1 M Hepes 완충제, pH 7.5 중에서 인큐베이션하였다. 합성 기질 Z-Lys-티오벤질 및 2,4-디니트로벤젠술포닐-플루오레신을 각각 200 μM 및 25 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 형광에서의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 485 nm의 여기 및 535 nm에서의 방출로 기록하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도의 함수로서 보체 인자 D-활성의 억제 백분율로부터 계산하였다.
인간 보체 인자 D 검정: 방법 2
10 nM 농도의 재조합 인간 인자 D (이. 콜라이에서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제하였음)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 1시간 동안 실온에서 7.5 mM MgCl2 및 0.075% (w/v) CHAPS를 함유하는 0.1 M PBS pH 7.4 중에서 인큐베이션하였다. 코브라 독 인자 및 인간 보체 인자 B 기질 복합체를 200 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 효소 반응을 0.15 M NaCl 및 40 mM EDTA를 함유하는 0.1 M 탄산나트륨 완충제 pH 9.0의 첨가에 의해 정지시켰다. 반응 생성물 Ba를 효소-연결된-면역흡착 검정에 의해 정량화하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도의 함수로서 인자 D-활성의 억제 백분율로부터 계산하였다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내는 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
약어:
abs. 무수
Ac 아세틸
EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
aq 수성
cc 진한
c-헥산 시클로헥산
CSA 캄포르 술폰산
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DIBALH 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
에테르 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOH 에탄올
Flow 유량
h 시간
HMPA 헥사메틸포스포로아미드
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOH 이소프로판올
L 리터
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라잔
LC-MS 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법
LDA 리튬 디이소프로필아민
Me 메틸
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH 메탄올
MesCl 메실 클로라이드
min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분광측정법
NBS N-브로모 숙신이미드
NMM 4-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 목탄 상 팔라듐
Ph 페닐
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트
SEM-Cl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
RT 실온
TBAF 테트라-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS-Cl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
TBME tert-부틸메틸에테르
TEA 트리에틸아민
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
T3P 프로필포스폰산 무수물
RP 역상
Prep 정제용
TLC 박층 크로마토그래피
tr 체류 시간
상표명
셀라이트(Celite) = 셀라이트® (셀라이트 코포레이션) = 규조토 기반의 여과 보조제
NH2 이솔루트(Isolute) (= 이솔루트® NH2, 이솔루트®는 아르고나우트 테크놀로지스, 인크.(Argonaut Technologies, Inc.)를 위해 등록됨) = 실리카 겔 기반의 아미노 기를 사용한 이온 교환
뉴클레오실(Nucleosil) = 뉴클레오실®, HPLC 물질을 위한 마슈레 & 나겔(Macherey & Nagel, 독일 뒤렌)의 상표명
PTFE 막 = 크로마필(Chromafil) O-45/15MS 폴리테트라플루오로에틸렌 마슈레나겔)
PL 티올 카트리지 = 스트라토스피어(Stratosphere)® SPE, PL-티올 MP SPE+, 6 mL 튜브 당 500mg, 1.5 mmol (공칭)
온도는 섭씨 온도로 측정하였다. 달리 나타내지 않는 한, 반응은 실온에서 수행하였다.
상 분리기: 바이오타지(Biotage) - 이솔루트 상 분리기 (파트 번호: 120-1908-F (70 mL용) 및 파트 번호: 120-1909-J (150 mL용))
TLC 조건: TLC에 대한 Rf 값을 5 x 10 cm TLC 플레이트 (실리카 겔 F254, 머크(Merck), 독일 다름슈타트) 상에서 측정하였다.
HPLC 조건:
HPLC는 애질런트(Agilent) 1100 또는 1200 시리즈 기기를 이용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼 및 LC/MS는 애질런트 1100 시리즈 기기를 이용하여 결정하였다.
a: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 3.5um, 2.1x50mm, 20-95% CH3CN/H2O/3.5분, 95% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 0.6 mL/분
b: 애질런트 이클립스(Eclipse) XDB-C18; 1.8um; 4.6x50mm 20-100% CH3CN/H2O/6분, 100%CH3CN/1.5분, 0.1%의 TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 1 mL/분
c. 애질런트 이클립스 XDB-C18, 1.8um, 4.6x50mm, 5-100% CH3CN/H2O/6분, 100% CH3CN/1.5분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 1 mL/분
d. 워터스 엑스브릿지(XBridge) C18, 2.5um, 3x30mm, 10-95% CH3CN/H2O/1.7분/유량: 1.4 mL/분, 95% CH3CN/유량: 0.7분/1.6 mL/분, 0.05% TFA를 함유하는 CH3CN, 0.05% TFA 및 5% CH3CN을 함유하는 H2O
e. 워터스 엑스브릿지 C18, 2.5um, 3x30mm, 1% CH3CN/H2O/0.5분/유량: 1.4 mL/분, 1-95% CH3CN/H2O/1.7분/유량: 1.4 mL/분, 95% CH3CN/유량: 0.7분/1.6 mL/분, 0.05% TFA를 함유하는 CH3CN, 0.05% TFA 및 5% CH3CN을 함유하는 H2O
f. 워터스 선파이어(Sunfire) C18, 2.5um, 3x30mm, 10-98% (2.5분), 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 1.4 mL/분
g. 워터스 선파이어 C18, 2.5um, 3x30mm, 0-10% (0.5분), 10-98% (2.5분), 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 1.4 mL/분
h. 워터스 선파이어 C18, 2.5um, 3x30mm, 10-98% (4.5분), 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 1.4 mL/분
i. 워터스 선파이어 C18, 5um, 21x50mm, 20-95% CH3CN/H2O/3.5분, 95% CH3CN/2분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 0.6 mL/분
j. 워터스 아틀란티스(Atlantis); 2.1x30mm, 20-95% CH3CN/H2O/2.5분, 95% CH3CN/H2O/0.05분, 20-95-20% CH3CN/H2O/0.45분 0.1%의 HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 0.6 mL/분
k. 애질런트 이클립스 XDB-C18; 1,8um; 2.1x30mm 5-100% CH3CN/H2O/3분, 100% CH3CN/0.75분, 0.1%의 TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량 : 0.6 mL/분
l. 애질런트 이클립스 XDB-C18; 1,8um; 2.1x30mm 20-100% CH3CN/H2O/3분, 100%CH3CN/0.75분, 0.1%의 TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량 : 0.6 mL/분
UPLC 조건:
m. UPLC/MS: 워터스 액퀴티(Acquity); UPLC 칼럼: 워터스 액퀼리티(Acquility) HSS T3; 1.8um; 2.1x50mm 10-95% CH3CN/H2O/1.5분, 0.05% HCOOH를 함유하는 H2O 및 0.04% HCOOH를 함유하는 CH3CN + 3.75 mM NH4OAc, 유량 1.2 mL/분
화합물의 명칭에 제시된 별표 (*)는 라세미 혼합물을 표시한다.
파트 A: 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 빌딩 블록의 합성:
반응식 A1: 다양한 이소시아네이트 빌딩 블록의 제조에 대한 일반적 프로토콜
Figure pct00033
3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00034
A. 1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르
0℃에서 질소 분위기 하에 DMF (70 mL) 중 1H-인돌-3-카르복실산 (5 g, 31 mmol)의 용액에 탄산세슘 (11 g, 31 mmol) 및 벤질 브로마이드 (4.05 mL, 34.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 물에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 역추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O에 녹이고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00035
B. 1-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르
5℃에서 THF (70 mL) 중 1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (3.5 g, 13.9 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 557 mg, 13.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 클로로술포닐 이소시아네이트 (2.42 mL, 27.9 mmol)를 온도를 5℃ 내지 10℃로 유지하면서 천천히 적가하였다. 연황색 용액을 실온에서 3.5시간 동안 추가로 교반하였다. 아세트산 (22.5 mL)을 첨가 (발열)하고, 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 각얼음 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 백색 농후한 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, MeOH에 녹이고, 다시 여과하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00036
C. 1-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실산
1-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (1.33 g, 4.52 mmol)를 DMF/THF 1:1의 혼합물 (28 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (10%, 250 mg)를 첨가하고, 용액을 3회 탈기시켜 공기를 질소에 의해 대체하고 최종적으로 질소를 수소에 의해 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 추가로 교반하고, 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, THF로 세척하였다. 용매를 고진공 하에 농축시켜 황색빛 고체를 수득하였으며, 이를 Et2O에 녹이고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00037
D. 3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
질소 하에 톨루엔 (30 mL, CH2Cl2를 또한 톨루엔 대신 사용할 수 있음) 중 1-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실산 (1.31 g, 6.42 mmol)의 현탁액에 Et3N (893 μl, 6.42 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, DPPA (1.54 mL, 6.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 톨루엔을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 침전물을 여과하여 아실 아지드 중간체 (565 mg)를 수득하였다. 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 현탁액을 아실 아지드가 더 이상 TLC에 의해 검출될 수 없을 때까지 1.5시간 동안 질소 분위기 하에 환류시켰다. 톨루엔을 진공 하에 농축시키고, 목적 이소시아네이트를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00038
3-이소시아네이토-6-메톡시-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00039
를 3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A1에 기재된 프로토콜을 이용하여 6-메톡시-인돌-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
1-(3-이소시아네이토-인돌-1-일)-에타논
Figure pct00040
A. 1-아세틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르
질소 하에 0℃에서 THF (10 mL) 중 1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (600 mg, 2.39 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 191 mg, 4.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 (339 μl, 4.78 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 물에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 75:25)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00041
B. 1-아세틸-1H-인돌-3-카르복실산
1-아세틸-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (300 mg, 1.02 mmol)를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, Pd/C 10% (60 mg)를 첨가하고, 용액을 3회 탈기시켜 공기를 질소에 의해 대체하고 최종적으로 질소를 수소에 의해 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 2시간 동안 추가로 교반하고, 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜, NMR에 의해 측정시 ~ 7:3 비의 1-아세틸-1H-인돌-3-카르복실산 및 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르의 혼합물을 수득하였다. 목적 화합물을 이 단계에서 정제하지 않았으나 직접 후속 단계에 사용하였다.
1-아세틸-1H-인돌-3-카르복실산:
Figure pct00042
1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르:
Figure pct00043
C. 1-(3-이소시아네이토-인돌-1-일)-에타논
톨루엔 (5 mL) 중 1-아세틸-1H-인돌-3-카르복실산 (약 30%의 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 함유, 194 mg)의 현탁액에 Et3N (130 μl, 0.935 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. DDPA (225 μl, 0.935 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 톨루엔을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 아실 아지드 중간체를 백색 분말 (96 mg; tR HPLC 조건 a: 3.86분)로서 수득하였다. 톨루엔 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 1.5시간 동안 환류시켰다. 톨루엔을 진공 하에 농축시켜 목적 이소시아네이트를 수득하였다. TLC, Rf (c-헥산/EtOAc 1:2) = 0.58; tR (HPLC 조건 a): 3.92분.
Figure pct00044
반응식 A2: 3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 메틸아미드의 제조
Figure pct00045
A. 인돌-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 1-(4-니트로-페닐) 에스테르
질소 하에 0℃에서 건조 THF (2 mL) 중 1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (100 mg, 0.398 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 32 mg, 0.796 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 0℃에서 냉각시킨 건조 THF (2 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (160 mg, 0.796 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 연속적으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 7:3)에 의해 및 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 20% CH3CN/H2O 2.5분, 20-100% CH3CN/H2O (10분), 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 순수한 분획의 추출 후에 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00046
B. 1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르
건조 THF (1 mL) 중 인돌-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 1-(4-니트로-페닐) 에스테르 (45 mg, 0.108 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2 M, 270 μl, 0.54 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O에 녹이고, 여과하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047
C. 1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-카르복실산
MeOH/CH2Cl2 1-1의 혼합물 (4 mL) 중에 용해시킨 1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-카르복실산 벤질 에스테르 (115 mg, 0.373 mmol)에, Pd/C 10% (20 mg)를 첨가하고, 용액을 3회 탈기시켜 공기를 질소에 의해 대체하고 최종적으로 질소를 수소에 의해 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 위치시키고, 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00048
D. 3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
톨루엔/THF 1/1의 혼합물 (4 mL) 중 1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-카르복실산 (80 mg, 0.367 mmol) 및 Et3N (51 μl, 0.367 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. DPPA (90%, 88 μl, 0.367 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1-1)에 의해 정제하여 아실 아지드 중간체를 백색 결정 (83 mg, tR (HPLC 조건 a): 3.40분)으로서 수득하였다. 아실 아지드 중간체를 톨루엔 (2 mL) 중에서 1시간 동안 환류시켜, 용매의 농축 후에 목적 이소시아네이트를 수득하였다. 화합물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
반응식 A3: 6-에틸-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조
Figure pct00049
A. 6-비닐-1H-인돌-3-카르브알데히드
6-브로모인돌-3-카르복스알데히드 (5 g, 22.3 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (4.48 g, 33.5 mmol), PdCl2 (396 mg, 2.23 mmol), PPh3 (1.75 mg, 6.7 mmol) 및 Cs2CO3 (2.18 mg, 66.9 mmol)을 질소 분위기 하에 위치시킨 500 mL 플라스크에서 합하였다. THF (135 mL) 및 H2O (15 mL)를 첨가하고, 황색 용액을 85℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00050
B. 6-에틸-1H-인돌-3-카르브알데히드
6-비닐-1H-인돌-3-카르브알데히드 (1.5 g, 8.76 mmol)를 THF (45 mL) 중에 용해시키고, Pd/C 10% (300 mg)를 첨가하고, 용액을 3회 탈기시켜 공기를 질소에 의해 대체하고 최종적으로 질소를 수소에 의해 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 4시간 동안 추가로 교반하고, 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, THF로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00051
C. 6-에틸-3-포르밀-인돌-1-카르복실산 아미드
질소 하에 5℃로 냉각시킨 THF (10 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 259 mg, 6.47 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 6-에틸-1H-인돌-3-카르브알데히드 (1.12 g, 6.47 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 내부 온도를 5℃ 내지 10℃로 유지하는 동안, 클로로술포닐 이소시아네이트 (1.12 mL, 12.9 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 아세트산 (15 mL)을 첨가 (약간 발열)하고, 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 각얼음 및 물 (25 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00052
D. 1-카르바모일-6-에틸-1H-인돌-3-카르복실산
6-에틸-3-포르밀-인돌-1-카르복실산 아미드 (720 mg, 3.33 mmol)를 THF (60 mL) 및 t-부탄올 (18 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 2-메틸-2-부텐 (THF 중 2 M 용액, 66.6 mL, 133 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaClO2 (80%, 3.76 g, 33.3 mmol) 및 NaH2PO4 (3.20 g, 26.6 mmol)의 수용액 (16 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, THF를 농축시켰다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 HCl 1N의 첨가에 의해 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: c-헥산 → EtOAc → CH2Cl2/MeOH 8:2)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00053
E. 6-에틸-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
톨루엔 (8 mL) 중 1-카르바모일-6-에틸-1H-인돌-3-카르복실산 (330 mg, 1.42 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.198 mL, 1.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. DPPA (0.34 mL, 1.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2를 첨가하고, 현탁액을 여과하여 아실 아지드 중간체를 수득하였다. 톨루엔 (4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 조 화합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
반응식 A4: 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 기재된 일반적 프로토콜
Figure pct00054
A. 5-알릴옥시-1H-인돌
0℃에서 질소 분위기 하에 DMF (40 mL) 중 5-히드록시인돌 (1.23 g, 9.24 mmol) 및 탄산세슘 (3.01 g, 9.24 mmol)의 현탁액에 알릴브로마이드 (879 μl, 10.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00055
B. 5-알릴옥시-1H-인돌-3-카르브알데히드
건조 CH2Cl2 (20 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.22 mL, 14.1 mmol)의 용액에 건조 CH2Cl2 (20 mL) 중 건조 DMF (1.3 mL)의 용액을 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, CH2Cl2 (10 mL) 중 5-알릴옥시-1H-인돌 (1.25 g, 7.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에 도달하도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 THF (35 mL) 및 20% 수성 아세트산암모늄 (48 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, NaHCO3의 포화 수용액으로 처리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 고체를 CH2Cl2에 녹이고, 여과하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00056
C. 5-알릴옥시-3-포르밀-인돌-1-카르복실산 아미드
5℃에서 질소 분위기 하에 THF (12 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 352 mg, 8.79 mmol)의 현탁액에 THF (28 mL) 중 5-알릴옥시-1H-인돌-3-카르브알데히드 (1.18 g, 5.86 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 온도를 5℃ 내지 10℃로 유지하는 동안 클로로술포닐 이소시아네이트 (11.02 mL, 11.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하고, 아세트산 (11 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 각얼음 및 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100% c-헥산 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057
D. 5-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실산
5-알릴옥시-3-포르밀-인돌-1-카르복실산 아미드 (530 mg, 2.17 mmol)를 THF (38 mL) 및 t-부탄올 (12 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. THF 중 2-메틸-2-부텐 2 M 용액 (40 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaClO2 (80%, 2.45 g, 21.7 mmol) 및 NaH2PO4 (2.08 g, 17.4 mmol)의 수용액 (9.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HCl 1N (3 mL)을 첨가하고, 유기 용매를 농축시켰다. 나머지 수성 층을 여과하고, 생성된 침전물을 물 및 Et2O로 세척하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00058
E. 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
THF (10 mL) 중 5-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-카르복실산 (500 mg, 1.92 mmol)의 현탁액에 Et3N (267 μl, 1.92 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. DDPA (462 μl, 1.92 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 나타내었다. THF를 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 여과하여 조 아실 아지드 중간체 (TLC, Rf (c-헥산/EtOAc 1:2) = 0.65; tR (HPLC 조건 a): 3.50분)를 수득하였다. 아실 아지드 중간체를 톨루엔 (7 mL) 중에 현탁시키고, 반응이 완결될 때까지 질소 하에 2시간 동안 환류시켰다. 조 이소시아네이트를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
6-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00059
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 기재된 프로토콜을 이용하여 6-히드록시-인돌로부터 제조하였다.
6-메틸-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00060
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 C, D 및 E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 6-메틸-1H-인돌-3-카르브알데히드로부터 제조하였다.
6-브로모-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00061
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 C, D 및 E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 6-브로모-1H-인돌-3-카르브알데히드로부터 제조하였다.
6-클로로-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00062
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 B-E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 6-클로로인돌로부터 제조하였다.
6-트리플루오로메틸-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00063
를, 아실 아지드 중간체를 톨루엔 대신 1,2 디메톡시에탄 중에서 제조한 것을 제외하고는 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 B-E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 6-트리플루오로메틸인돌로부터 제조하였다.
5-플루오로-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00064
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 C, D 및 E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드로부터 제조하였다.
6-플루오로-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00065
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 C, D 및 E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 6-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드 [2795-41-7]로부터 제조하였다.
3-이소시아네이토-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00066
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 C, D 및 E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 5-메톡시-1H-인돌-3-카르브알데히드로부터 제조하였다.
6-벤질옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00067
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 B-E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 6-벤질옥시인돌로부터 제조하였다.
6-디플루오로메톡시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00068
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 B-E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 6-디플루오로메톡시-1H-인돌 [200207-21-2]로부터 제조하였다.
6-디플루오로메톡시-3-이소시아네이토-1H-인돌
Figure pct00069
THF (6 mL) 중 1-카르바모일-6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 (180 mg, 0.66 mmol)의 현탁액에 Et3N (111 μl, 0.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. DDPA (220 μl, 0.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 4:1 → 1:1)에 의해 정제하여 6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-카르보닐 아지드 (MS: 251 [M-H]-; tR (HPLC 조건 k): 3.57분) 및 1-카르바모일-6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-카르보닐 아지드 (MS: 251 [M-CONH2]-; 268 [M-N2]+; tR (HPLC 조건 k): 3.46분)를 수득하였다. 6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-카르보닐 아지드 중간체를 톨루엔 (6 mL) 중에 현탁시키고, 반응이 완결될 때까지 질소 하에 3시간 동안 환류시켰다. 조 이소시아네이트를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
1-카르바모일-6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-카르복실산
을 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 B-D에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 6-디플루오로메톡시-1H-인돌 [200207-21-2]로부터 제조하였다.
3-이소시아네이토-5-(2-메톡시-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00070
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 B-E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌로부터 제조하였다.
5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌
5-히드록시인돌 (5 g, 15 mmol)을 아세톤 (75 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (5.38 g, 16.5 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (1.55 mL, 16.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 환류 하에 밤새 교반하였다. 아세톤을 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 7/3)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00071
(1-카르바모일-3-이소시아네이토-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00072
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 B-E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 (1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
(1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르
아세톤 (150 mL) 중 5-히드록시인돌 (5.07 g, 38.1 mmol) 및 탄산세슘 (12.4 g, 38.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸 브로모아세테이트 (3.96 mL, 41.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 Et2O에 녹이고, 여과하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00073
(1-카르바모일-3-이소시아네이토-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00074
를 (1-카르바모일-3-이소시아네이토-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르의 제조에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 (1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
(1-카르바모일-3-이소시아네이토-1H-인돌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00075
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 B-E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 (1H-인돌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
(1H-인돌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르
EtOH (10 mL) 중 6-에톡시카르보닐메틸-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르 (965 mg, 3.25 mmol)의 용액에 디메틸아민 (EtOH 중 ~5.6 M, 24.4 mL, 48.8 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOH를 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 85:15)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00076
6-에톡시카르보닐메틸-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르
톨루엔 (6 mL) 중 6-브로모-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르 (1.12 g, 4.43 mmol), 에틸 아세토아세테이트 (1.23 mL, 9.74 mmol), 아세트산팔라듐 (20 mg, 0.089 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐 (55 mg, 0.177 mmol) 및 K3PO4 (2.58 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 93:7)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00077
6-브로모-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르
질소 분위기 하에 DMF (35 mL) 중 6-브로모인돌 (1.46 g, 7.44 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 327 mg, 8.19 mmol)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (652 μL, 8.19 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 다시 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 88:12)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00078
(1-카르바모일-3-이소시아네이토-1H-인돌-5-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00079
를 (1-카르바모일-3-이소시아네이토-1H-인돌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르의 합성에 대해 기재된 바와 같이 5-브로모인돌로부터 제조하였다.
(1-카르바모일-3-이소시아네이토-1H-인돌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00080
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 B-E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 (1H-인돌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
(1H-인돌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
질소 분위기 하에 THF (20 mL) 중 6-브로모인돌 (2 g, 10.2 mmol)의 용액에 KH (펜탄으로 탈-그리스처리한 미네랄 오일 중 30%, 1.5 g, 11.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중에 희석된 [P(t-Bu)3PdBr]2 (40 mg, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 교반된 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드의 용액 (Et2O 중 0.5 M, 22.4 mL, 11.2 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액에 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 94:6 → c-헥산/EtOAc 8:2)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00081
3-이소시아네이토-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00082
톨루엔 (6 mL) 중 1-카르바모일-6-시아노-1H-인돌-3-카르복실산 (210 mg, 0.916 mmol)의 용액에 Et3N (128 μl, 0.916 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반한 후, DDPA (220 μl, 0.916 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 6-시아노-1H-인돌-3-카르보닐 아지드를 수득하였다.
Figure pct00083
톨루엔 (4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켜 상응하는 이소시아네이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
1-카르바모일-6-시아노-1H-인돌-3-카르복실산
을 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4에 단계 B-E에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 6-시아노-인돌로부터 제조하였다.
반응식 A5: 2-벤질옥시-1-(3-이소시아네이토-인돌-1-일)-에타논의 제조
Figure pct00084
A. 1-(2-벤질옥시-아세틸)-1H-인돌-3-카르브알데히드
5℃에서 THF (70 mL) 중 인돌-3-카르복스알데히드 (2 g, 13.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 551 mg, 13.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 내부 온도를 5℃ 내지 10℃로 유지하면서 벤질옥시아세틸 클로라이드 (2.6 mL, 16.53 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 암색 용액을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완결되지 않았으므로, 벤질옥시아세틸 클로라이드 (1 mL, 6.44 mmol, 0.5 당량) 및 NaH (미네랄 오일 중 60%, 551 mg, 13.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 목적 화합물에 상응하는 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 4-1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00085
B. 1-(2-벤질옥시-아세틸)-1H-인돌-3-카르복실산
THF (80 mL) 및 t-부탄올 (24 mL)의 혼합물 중 1-(2-벤질옥시-아세틸)-1H-인돌-3-카르브알데히드 (1.53 g, 5.22 mmol)의 용액에 THF 중 2 M 2-메틸-2-부텐 용액 (104 mL, 209 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaClO2 (80%, 5.9 g, 52.2 mmol) 및 NaH2PO4 (5 g, 41.7 mmol)의 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 수성 층을 여과하고, 생성된 침전물을 Et2O로 세척하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00086
C. 2-벤질옥시-1-(3-이소시아네이토-인돌-1-일)-에타논
톨루엔 (3 mL) 중 1-(2-벤질옥시-아세틸)-1H-인돌-3-카르복실산 (200 mg, 0.647 mmol) 및 Et3N (90 μl, 0.647 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. DDPA (90%, 155 μl, 0.647 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 톨루엔을 농축시켜 아실 아지드 중간체 (TLC-Rf (c-헥산/EtOAc 1:1) = 0.73; tR (HPLC 조건 a) = 4.26분)를 수득하였다. 조 아지드를 톨루엔 (3 mL) 중에서 1시간 동안 환류시키고, 톨루엔을 농축시켜 목적 이소시아네이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
반응식 A6: 1-이소시아네이토-인돌리진-3-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00087
A. 1-벤질옥시카르보닐메틸-피리디늄 브로마이드
아세톤 (200 mL) 중 벤질 브로모아세테이트 (10 g, 43.7 mmol)의 용액에 아세톤 (20 mL) 중 피리딘 (3.51 mL, 43.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 60℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00088
B. 인돌리진-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
DMF (80 mL) 중 1-벤질옥시카르보닐메틸-피리디늄 브로마이드 (1.50 g, 9.74 mmol) 및 tert-부틸 프로피올레이트 (1.34 mL, 9.74 mmol)의 현탁액에 DMF (10 mL) 중 트리에틸아민 (4.1 mL, 29.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 공기 분위기 하에 60℃에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 물에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 8:2)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00089
C. 인돌리진-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 인돌리진-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (400 mg, 1.14 mmol) 및 TFA (872 μl, 11.4 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 고체를 MeOH 및 CH2Cl2의 혼합물에 녹이고, 침전물을 여과하고, 최소량의 MeOH로 세척하여 목적 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 다시 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00090
D. 1-이소시아네이토-인돌리진-3-카르복실산 벤질 에스테르
를 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4 단계 E에 기재된 프로토콜을 이용하여 인돌리진-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르로부터 제조하였다.
반응식 A7: 3-이소시아네이토-인돌리진-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00091
인돌리진-1,3-디카르복실산 3-알릴 에스테르 1-벤질 에스테르
표제 화합물을 단계 A에서 브로모-아세트산 알릴 에스테르 및 단계 B에서 프로피온산 벤질 에스테르를 사용하여, 1-이소시아네이토-인돌리진-3-카르복실산 벤질 에스테르의 제조에 대해 반응식 A6 단계 A 및 B에 기재된 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00092
A. 인돌리진-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르
THF (6 mL) 중 인돌리진-1,3-디카르복실산 3-알릴 에스테르 1-벤질 에스테르 (300 mg, 0.895 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (34.5 mg, 0.09 mmol) 및 모르폴린 (260 mg, 8.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAC 중에 희석하고, HCl 1N으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00093
B. 3-이소시아네이토-인돌리진-1-카르복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 5-알릴옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 반응식 A4 단계 E에 기재된 프로토콜을 이용하여 인돌리진-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르로부터 제조하였다.
반응식 A8: (1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산의 제조
Figure pct00094
A. (1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
0℃에서 THF (58 mL) 중 (1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (2.5 g, 12.30 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.354 g, 14.8 mmol)을 아르곤 하에 조금씩 첨가하였다. 암갈색 용액을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 클로로술포닐이소시아네이트 (2.14 mL, 24.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 아세트산 (3 mL)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 얼음을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 60분 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산 1:3 → 2:3)를 통해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00095
B. (1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산
메탄올 (61 mL) 및 물 (6.1 mL) 중 (1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 현탁액에 NaOH의 1N 수용액 (12.2 mL, 12.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 HCl 1N 중에 현탁시켰다. 수성 혼합물을 EtOAC (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다.
Figure pct00096
(1-카르바모일-2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산
Figure pct00097
을 (1-카르바모일-2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르로부터 출발하여 (1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산에 대해 반응식 A8 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 추출적 후처리 후 수득한 조 생성물 (갈색빛 고체)을 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00098
(1-카르바모일-2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 (2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 [21909-49-9] (1.20 g, 5.52 mmol), NaH (미네랄 오일 중 60%, 331 mg, 8.28 mmol) 및 클로로술포닐이소시아네이트 (0.959 mL, 11.1 mmol)로부터 출발하여 반응식 A8 단계 A에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 1:4 → 1:1)에 의해 정제하여 황색빛 고체를 수득하였다.
Figure pct00099
(1-카르바모일-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아세트산
Figure pct00100
을 (1-카르바모일-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르로부터 출발하여 (1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산에 대해 반응식 A8 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 추출적 후처리 후 수득한 조 생성물 (황색빛 고체)을 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00101
(1-카르바모일-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
표제 화합물을 (5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 [497258-29-4] (150 mg, 0.724 mmol), NaH (미네랄 오일 중 60%, 37.4 mg, 0.869 mmol) 및 클로로술포닐이소시아네이트 (0.126 mL, 1.45 mmol)로부터 출발하여 반응식 A8 단계 A에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 구배 1:3 → 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00102
(1-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아세트산
Figure pct00103
을 (1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A8에 기재된 프로토콜에 따라 5-메톡시-3-인돌일아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00104
5-메톡시-3-인돌일아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2 (7 mL) 중 5-메톡시-3-인돌일아세트산 (500 mg, 2.44 mmol)의 현탁액에 DCC (553 mg, 2.68 mmol), DMAP (30 mg, 0.244 mmol) 및 메탄올 (99 μL, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 질소 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/ EtOAc 8-2)에 의해 정제하여 목적 물질을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00105
반응식 A9: [1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아세트산
Figure pct00106
A. (5-히드록시-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르
건조 에테르 (50 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (3.18 mL, 37.6 mmol)의 용액에 5-히드록시인돌 (2.5 g, 18.8 mmol)을 조금씩 15분에 걸쳐 - 5℃에서 질소 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 Et2O로 세척하였다. 건조 MeOH (60 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 연속적으로 MeOH 및 Et2O로 세척하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00107
B. (5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
디옥산 (14 mL) 중 (5-히드록시-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (1 g, 4.56 mmol)의 현탁액에 Pd/C 10% (400 mg) 및 물 (2.35 mL) 중 NaH2PO2.H2O (4.84 g, 45.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00108
C. [5-(2-아세톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
아세톤 (15 mL) 중 (5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (670 mg, 3.26 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.17 g, 3.59 mmol) 및 2-브로모에틸 아세테이트 (395 μL, 3.59 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 질소 하에 밤새 환류하였다. 아세톤을 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 6:4)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00109
D. 5-(2-아세톡시-에톡시)-1-카르바모일-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
질소 분위기 하에 THF (2.5 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 43 mg, 1.06 mmol)의 현탁액을 5℃로 냉각시키고, THF (2.5 mL) 중 [5-(2-아세톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (249 mg, 0.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 클로로술포닐 이소시아네이트 (123 μL, 1.42 mmol)를 5℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 밤새 교반하여 실온에 천천히 도달하도록 하였다. 아세트산 (1.3 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음 및 물 (16 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100% c-헥산 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00110
E. [1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아세트산
5-(2-아세톡시-에톡시)-1-카르바모일-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (54 mg, 0.153 mmol)를 MeOH (1.3 mL) 및 H2O (130 μL) 중에 용해시켰다. NaOH 1N (307 μL, 0.307 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 HCl 1N에 붓고, CH2Cl2를 사용하여 2회 추출하였다. 수성 층에 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00111
(6-tert-부톡시카르보닐메틸-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산
Figure pct00112
을 [1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아세트산의 제조에 대해 반응식 A9 단계 A, B, D, E에 기재된 프로토콜에 따라 (1H-인돌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 ((1-카르바모일-3-이소시아네이토-1H-인돌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조에 대해 기재됨)로부터 제조하였다.
Figure pct00113
1-카르복시메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00114
1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (700 mg, 2.31 mmol)를 CH2Cl2 (12 mL) 중에 용해시키고, TFA (2.65 mL, 34.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
질소 하에 CH3CN (21 mL) 중 1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (800 mg, 4.23 mmol) 및 탄산칼륨 (1.34 g, 9.72 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 브로모아세테이트 (875 μL, 5.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc 및 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00116
반응식 A10: (3-카르바모일-6-메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조
Figure pct00117
A. 1-tert-부톡시카르보닐메틸-6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산
DMF (35 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 (1 g, 5.23 mmol)의 빙냉시킨 현탁액에 NaH (오일 중 60% 현탁액; 0.523 g, 13.1 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸-2-브로모아세테이트 (0.85 mL, 5.75 mmol)를 적가하고, 교반을 밤새 실온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl을 첨가하여 중화시킨 다음, 용액을 0.1N HCl을 첨가하여 pH=2-3으로 조정하였다. 수성 층을 반복해서 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 메탄올 중에 용해시키고, 이어서 고체가 침전될 때까지 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118
B. (3-카르바모일-6-메톡시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
DMF (6 mL) 중 1-tert-부톡시카르보닐메틸-6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 (500 mg, 1.28 mmol)의 혼합물에 연속적으로 NH4Cl (137 mg, 2.55 mmol), HBTU (1.21 g, 3.19 mmol) 및 DIPEA (0.90 mL, 5.11 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 추가 분취량의 NH4Cl (2 당량) 및 DIPEA (4 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 수성 층을 반복해서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (마슈레 나겔, VP250/40, C18 뉴클레오실 100-10, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하고, 정제된 분획을 동결건조하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00119
C. (3-카르바모일-6-메톡시-인돌-1-일)-아세트산
CH2Cl2 (9 mL) 중 (3-카르바모일-6-메톡시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.99 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (4.5 mL)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 메탄올을 이어서 반응 혼합물에 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 녹이고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
반응식 A11: (3-카르바모일-5-클로로-인돌-1-일)-아세트산의 제조
Figure pct00121
A. (5-클로로-3-포르밀-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
(14 mL) 중 5-클로로-1H-인돌-3-카르브알데히드 [827-01-0] (500 mg, 2.78 mmol) 및 K2CO3 (885 mg, 6.40 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.576 mL, 3.90 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 후속적으로 물 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00122
생성물을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
B. 1-tert-부톡시카르보닐메틸-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산
THF (12 mL) 및 tert-부탄올 (4.80 mL) 중 (5-클로로-3-포르밀-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (902 mg, 2.92 mmol)의 용액에 연속적으로 2-메틸-2-부텐 (9.27 mL, 88.0 mmol), 물 (4.80 mL) 중 NaClO2 (2.64 g, 29.2 mmol) 및 인산이수소나트륨 (2.80 g, 23.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1N HCl을 사용하여 산성화시키고 (pH 2 내지 3), EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00123
C. (3-카르바모일-5-클로로-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (6 mL) 중 1-tert-부톡시카르보닐메틸-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 (400 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 연속적으로 NH4Cl (138 mg, 2.58 mmol), HBTU (1.22 g, 3.23 mmol) 및 DIPEA (0.902 mL, 5.17 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 추가 분취량의 NH4Cl (2 당량) 및 DIPEA (4 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 용액을 물 (2x), 0.1N 수성 HCl (2x), 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 구배 2:1 → 1:0)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00124
D. (3-카르바모일-5-클로로-인돌-1-일)-아세트산
CH2Cl2 (6.0 mL) 중 (3-카르바모일-5-클로로-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (455 mg, 0.973 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (3.0 mL)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 메탄올을 이어서 반응 혼합물에 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 녹이고, 다시 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1N 수성 NaOH 중에 용해시키고, CH2Cl2 (3x)로 세척하였다. 수상을 6N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH 2로 산성화시켜 백색 현탁액을 형성하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00125
생성물을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
(3-카르바모일-7-클로로-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00126
을 (3-카르바모일-5-클로로-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A11에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 사용하여 7-클로로-1H-인돌-3-카르브알데히드 [1008-07-7]로부터 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00127
(6-벤질옥시-3-카르바모일-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00128
을 (3-카르바모일-5-클로로-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A11에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 사용하여 6-벤질옥시-1H-인돌-3-카르브알데히드 [92855-64-6]로부터 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00129
(5-벤질옥시-3-카르바모일-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00130
을 (3-카르바모일-5-클로로-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A11에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 사용하여 5-벤질옥시-1H-인돌-3-카르브알데히드 [6953-22-6]로부터 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00131
(3-카르바모일-7-메톡시-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00132
을 (3-카르바모일-5-클로로-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A11에 기재된 바와 유사한 방식으로 7-메톡시-1H-인돌-3-카르브알데히드 [109021-59-2]로부터 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00133
(3-카르바모일-5,6-디플루오로-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00134
을 (3-카르바모일-5-클로로-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A11에 기재된 바와 유사한 방식으로 5,6-디플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00135
5,6-디플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드
CH2Cl2 (40 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.21 mL, 13.8 mmol)의 빙냉시킨 용액에 CH2Cl2 (40.0 mL) 중 DMF (2.02 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 5,6-디플루오로-1H-인돌 [169674-01-5] (2.00 g, 13.1 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 THF (20 mL) 및 20% 수성 아세트산암모늄 용액 (20 mL)에 녹였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 증발시켜 베이지색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00136
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
(3-카르바모일-6-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00137
을 (3-카르바모일-5,6-디플루오로-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 6-트리플루오로메톡시-1H-인돌 [467451-91-8]로부터 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00138
(6-브로모-3-카르바모일-5-플루오로-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00139
을 (3-카르바모일-5,6-디플루오로-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 6-브로모-5-플루오로-1H-인돌 [259860-08-7]로부터 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00140
(3-카르바모일-6-디플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00141
을 (3-카르바모일-5,6-디플루오로-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 6-디플루오로메톡시-1H-인돌 [200207-21-2]로부터 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00142
(3-메틸카르바모일-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00143
을 (3-카르바모일-5-클로로-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A11에 기재된 바와 유사한 프로토콜 (단계 C에서 메틸아민 히드로클로라이드 사용)을 사용하여 1H-인돌-3-카르브알데히드로부터 제조하였다.
Figure pct00144
반응식 A12: (3-카르바모일-5-메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조
Figure pct00145
A. (5-벤질옥시-3-카르바모일-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 반응식 A11 단계 A 내지 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-벤질옥시-1H-인돌-3-카르브알데히드 [6953-22-6]로부터 제조하였다.
B. (3-카르바모일-5-히드록시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
(5-벤질옥시-3-카르바모일-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.657 mmol)를 THF (13 mL) 중에 현탁시켰다. 공기를 플라스크로부터 제거하고, 질소로 3회 대체하였다. Pd/C 10% (25 mg)를 용액에 첨가하였으며, 이를 다시 탈기시키고, 수소 분위기 하에 두고, 실온에서 밤새 및 교반하였다. 촉매를 0.45 마이크로미터 필터를 통해 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00146
C. (3-카르바모일-5-메톡시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
DMSO (1.7 mL) 중 (3-카르바모일-5-히드록시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.172 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (336 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 메틸 아이오다이드 (0.048 mL, 0.774 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 3일 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 2회 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00147
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
D. (3-카르바모일-5-메톡시-인돌-1-일)-아세트산
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 (3-카르바모일-5-메톡시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (45.0 mg, 0.118 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1.0 mL)를 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 메탄올을 이어서 반응 혼합물에 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 녹이고, 감압 하에 다시 농축시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00148
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
반응식 A13: (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조
Figure pct00149
A. 1-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-에타논
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (20 mL) 중 5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 [262593-63-5 ] (1.00 g, 4.97 mmol)의 용액에 디에틸알루미늄 클로라이드 (헥산; 7.46 mL 중 1M 용액, 7.46 mmol)를 적가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. CH2Cl2 (20 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.532 mL, 7.46 mmol)의 용액을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 5% 수성 시트르산 용액 (100 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물 (두 상)을 여과하고, 침전물을 진공 하에 50℃에서 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 베이지색 고체.
Figure pct00150
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
B. (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
CH3CN (10 mL) 중 1-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-에타논 (0.50 g, 2.06 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.313 g, 2.26 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.334 mL, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기부를 1M 수성 HCl 용액 (5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00151
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 직접 추가의 정제 없이 사용하였다.
C. (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산
CH2Cl2 (10 mL) 중 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (680 mg, 1.90 mmol)의 용액에 TFA (1.47 mL, 19.0 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 MeOH로 희석하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹인 다음, 다시 증발시켰다. 조 물질을 1M 수성 NaOH 용액 (5 mL)에 녹이고, 수층을 CH2Cl2로 세척한 다음, 6M HCl 용액을 첨가하여 pH=1로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 50℃에서 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00152
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 직접 추가의 정제 없이 사용하였다.
(3-아세틸-6-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00153
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식으로 6-트리플루오로메톡시-1H-인돌 [467451-91-8]로부터 제조하였다.
Figure pct00154
(3-아세틸-6-메톡시-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00155
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13 단계 B 및 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에타논 [99532-52-2]으로부터 제조하였다. 갈색 고체.
Figure pct00156
(3-아세틸-6-클로로-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00157
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식으로 6-클로로-1H-인돌로부터 제조하였다. 갈색 고체.
Figure pct00158
(3-아세틸-6-시아노-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00159
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식으로 1H-인돌-6-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure pct00160
(3-아세틸-5-시아노-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00161
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식으로 1H-인돌-5-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure pct00162
(3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00163
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-벤질옥시-1H-인돌로부터 제조하였다.
Figure pct00164
(3-아세틸-6-벤질옥시-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00165
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식으로 6-벤질옥시-1H-인돌로부터 제조하였다.
Figure pct00166
3-아세틸-1-카르복시메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00167
를 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식으로 1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00168
3-아세틸-1-카르복시메틸-1H-인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00169
를 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식으로 1H-인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00170
3-아세틸-1-카르복시메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00171
를 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13 단계 B 및 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 3-아세틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 [106896-61-1]로부터 제조하였다. 유색 고체.
Figure pct00172
(3-아세틸-6-메톡시카르보닐메틸-인돌-1-일)-아세트산
Figure pct00173
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식으로 (3-아세틸-1H-인돌-6-일)-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. 갈색 고체.
Figure pct00174
(3-아세틸-1H-인돌-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 MeOH (14 mL) 중 (3-아세틸-1H-인돌-6-일)-아세트산 [39689-58-2] (500 mg, 2.85 mmol)의 교반 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (Et2O 중 2M 용액; 6.00 mL, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 왁스로서 수득하였다.
Figure pct00175
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 직접 추가의 정제 없이 사용하였다.
(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00176
을 1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에타논 [83393-46-8]으로부터 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대한 반응식 A13 단계 B 및 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00177
(3-아세틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00178
을 1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-에타논 (문헌 [J. Org. Chem. 2002, 67, 6226]에 따라 제조됨)으로부터 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13의 단계 B 및 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00179
[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세트산
Figure pct00180
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13 (단계 B 및 C)에 기재된 바와 유사한 방식으로 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-에타논으로부터 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00181
[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세트산
Figure pct00182
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13 (단계 B 및 C) 에 기재된 바와 유사한 방식으로 2-히드록시-1-(1H-인돌-3-일)-에타논 [2400-51-3]으로부터 제조하였다. 유색 고체.
Figure pct00183
[3-(2-메톡시-아세틸)-인돌-1-일]-아세트산
Figure pct00184
을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식 (단계 A에서, 2-메톡시아세틸 클로라이드를 아세틸 클로라이드 대신 사용함)으로 1H-인돌로부터 제조하였다. 갈색 고체.
Figure pct00185
3-아세틸-1-카르복시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00186
를 반응식 A13, 단계 C 및 D에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 사용하여 메틸 3-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00187
메틸 3-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
를 반응식 A17, 단계 A에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 사용하여 메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00188
메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
MeOH 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 [898746-35-5] (500 mg, 3.08 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 Et2O 중 트리메틸실릴디아조메탄의 2M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00189
반응식 A14: (3-아세틸-5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-인돌-1-일)-아세트산의 제조
Figure pct00190
A. 1-트리이소프로필실라닐-5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌
0℃로 냉각시킨 THF (60 mL) 중 (1H-인돌-5-일)-메탄올 (1.00 g, 6.79 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%; 1.36 g, 34.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (2.88 mL, 13.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 0℃에서의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 반복해서 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 H2O (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 구배: c-헥산 → c-헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00191
B. 5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌
EtOH (30 mL) / THF (10 mL) / 물 (10 mL) 중 1-트리이소프로필실라닐-5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌 (2.80 g, 6.09 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (4.21 g, 30.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃에서 1N HCl로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 구배: c-헥산 → c-헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00192
C. 1-(5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌-3-일)-에타논
표제 화합물을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13의 단계 A에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌로부터 제조하였다. 갈색 고체.
Figure pct00193
D. (3-아세틸-5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-인돌-1-일)-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13의 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-(5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-1H-인돌-3-일)-에타논으로부터 제조하였다.
Figure pct00194
E. (3-아세틸-5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-인돌-1-일)-아세트산
THF (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (3-아세틸-5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-인돌-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (109 mg, 0.138 mmol)의 용액에 1N NaOH (0.69 mL, 0.69 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAC (2x)로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 왁스로서 수득하였다.
Figure pct00195
반응식 A15: (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00196
A. (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 냉각시킨 DMF (4.2 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 90 mg, 2.25 mmol)의 현탁액에 DMF (4.2 mL) 중 1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에타논 (문헌 [J. Org. Chem. 2002, 67, 6226]에 따라 제조됨) (300 mg, 1.87 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 질소 분위기 하에 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 브로모아세테이트 (277 μL, 1.87 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 실온에서 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 먼저 실리아프렙(SiliaPrep) 토스산-(2x10 g) (배리안) 상에서 포획-방출 (용리액: MeOH (50 mL)에서 MeOH 중 2 M 암모니아 (50 mL))에 의해 정제하여 위치이성질체: (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 및 (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 수득하고, 이어서 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 85-15)에 의해 정제하여 황색 분말로서의 (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00197
B. (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (3.1 mL) 중 (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (230 mg, 0.8 mmol) 및 TFA (0.915 mL, 11.95 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 생성된 고체를 Et2O에 녹이고, 여과하여 목적 화합물 (TFA 염)을 베이지색 분말로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00198
(3-아세틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00199
를 1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-에타논 (문헌 [J. Org. Chem. 2002, 67, 6226]에 따라 제조됨)으로부터 반응식 A15에서 (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00200
(3-아세틸-6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00201
을 1-(6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에타논으로부터 반응식 A15에서 (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00202
1-(6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에타논
CH2Cl2 (40 mL) 중 AlCl3 (1.37 g, 10.3 mmol)의 현탁액에 6-메톡시-7-아자인돌 (315 mg, 2.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (736 μL, 10.3 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH (8 mL)를 켄칭 반응에 조심스럽게 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 93-7) 및 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, H2O 중 5% → 100% CH3CN 25분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 중화 (수성 포화 NaHCO3) 및 추출 (CH2Cl2) 후 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00203
(3-아세틸-5-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00204
를 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴로부터 반응식 A15에서 (3-아세틸-6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00205
(3-아세틸-6-시아노-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00206
을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴로부터 반응식 A15에서 (3-아세틸-6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00207
(3-아세틸-5-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00208
를 1-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에타논 (문헌 [J. Org. Chem. 2002, 67, 6226]에 따라 제조됨)으로부터 반응식 A15에서 (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00209
(5-아세틸-피롤로[2,3-c]피리다진-7-일)-아세트산
Figure pct00210
을 1-(7H-피롤로[2,3-c]피리다진-5-일)-에타논 (문헌 [J. Org. Chem. 2002, 67, 6226]에 따라 제조됨)으로부터 반응식 A15에서 (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00211
(3-프로피오닐-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00212
를 1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-프로판-1-온으로부터 반응식 A15에서 (3-아세틸-6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00213
1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-프로판-1-온
6-아자인돌 (500 mg, 4.23 mmol)을 CH2Cl2 (100 mL) 중 AlCl3 (2.82 g, 21.16 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 프로피오닐 클로라이드 (1.84 mL, 21.16 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, MeOH (20 mL)의 조심스러운 첨가로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/ MeOH 87:13)에 의해 정제하였다.
Figure pct00214
반응식 A16: (5-아세틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00215
A. 5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF (5.5 mL) 중 브로민 (0.086 mL, 1.68 mmol)의 용액을 DMF (5.5 mL) 중 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 1.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, Na2S2O3을 함유하는 얼음 및 물의 혼합물의 혼합물 상에 부었다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 (염기성 pH까지), 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00216
B. (5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
질소 분위기 하에 0℃에서 DMF (1.5 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 34 mg, 0.85 mmol)의 현탁액에 DMF (1.5 mL) 중 5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (140 mg, 0.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, tert-부틸 브로모아세테이트 (104 μL, 0.71 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure pct00217
C. (5-아세틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 (7 mL) 중 (5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (220 mg, 0.71 mmol), 트리-부틸(1-에톡시비닐)주석 (285 μL, 0.85 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (16.28 mg, 14.1 μmol)의 용액을 110℃에서 아르곤 분위기 하에 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물에 붓고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/ MeOH 94:6)에 의해 정제하였다.
Figure pct00218
D. (5-아세틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-아세트산
CH2Cl2 (2.5 mL) 중 (5-아세틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (146 mg, 0.53 mmol) 및 TFA (0.814 mL, 10.62 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00219
3-아세틸-1-카르복시메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00220
를 3-브로모-1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 벤질 에스테르로부터 반응식 A16 단계 C 및 D에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00221
3-브로모-1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 벤질 에스테르
를 3-브로모-1H-인다졸-6-카르복실산 벤질 에스테르로부터 반응식 A20 단계 C에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00222
3-브로모-1H-인다졸-6-카르복실산 벤질 에스테르
CH2Cl2 (30 mL) 중 3-브로모-인다졸-1,6-디카르복실산 6-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (2.05 g, 4.75 mmol) 및 TFA (3.66 mL, 47.5 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00223
3-브로모-인다졸-1,6-디카르복실산 6-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
DMF (30 mL) 중 3-브로모-인다졸-1,6-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (1.80 g, 5.28 mmol), 벤질브로마이드 (0.753 mL, 6.33 mmol), Cs2CO3 (1.89 g, 5.80 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.095 g, 0.633 mmol)을 함유하는 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 1:4)에 의해 정제하였다.
Figure pct00224
3-브로모-인다졸-1,6-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (60 mL) 중 3-브로모-1H-인다졸-6-카르복실산 (1.40 g, 5.81 mmol), 트리에틸아민 (0.89 ml, 6.39 mmol), DMAP (0.071 g, 0.58 mmol) 및 (Boc)2O (1.90 g, 8.71 mmol)를 함유하는 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 물 및 Et2O를 첨가하였다. 수성 층을 KHSO4 (물 중 10%)의 첨가에 의해 산성화시키고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00225
3-브로모-1H-인다졸-6-카르복실산
브로민 (0.385 mL, 7.48 mmol)을 아세트산 (30 mL) 중 1H-인다졸-6-카르복실산 (1 g, 5.98 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 암실에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO3의 포화 수용액 (12 mL) 및 염수 (25 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00226
반응식 A17: (3-아세틸-6-아미노-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00227
A. 1-(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에타논
6-클로로-7-아자인돌 (1 g, 6.55 mmol)을 CH2Cl2 (150 mL) 중 AlCl3 (4.37 g, 32.8 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 (2.34 mL, 32.8 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 완료된 후, MeOH (40 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/ MeOH 95-5)에 의해 2회 정제하였다.
Figure pct00228
B. 1-[6-(4-메톡시-벤질아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-에타논
반응을 문헌 [Org. Lett., 2010, 12(20), 4438-4441]에 기재된 프로토콜에 따라 수행하였다. 1-(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에타논 (100 mg, 0.49 mmol), BrettPhos (2.62 mg, 4.88 μmol) 및 BrettPhos 전촉매 (3.9 mg, 4.88 μmol) 및 교반용 자석 막대가 들은 바이알을 테플론 스크류 마개로 밀봉하고, 진공화시키고, 아르곤으로 다시 채웠다. 아르곤 풍선을 바이알의 상부에 위치시켜 압력 균형을 맞추고, LiHMDS (THF 중 1 M, 1172 μL, 1.17 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-메톡시벤질아민 (76 μL, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 65℃에서 22시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석한 1 M HCl (1 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액에 부었다. EtOAc로 2회 추출한 후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00229
C. [3-아세틸-6-(4-메톡시-벤질아미노)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
tert-부틸 브로모아세테이트 (27 μL, 0.18 mmol)를 CH3CN (0.33 mL) 및 THF (0.33 mL) 중 1-[6-(4-메톡시-벤질아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-에타논 (0.17 mmol) 및 탄산칼륨 (27.5 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (27.5 mg, 0.20 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (27 μL, 0.18 mmol)를 다시 첨가하고, 교반을 밤새 계속하고, 이 작업을 다음날 반복하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 98:2)에 의해 정제하였다.
Figure pct00230
D. (3-아세틸-6-아미노-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (0.6 mL) 중 [3-아세틸-6-(4-메톡시-벤질아미노)-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (51 mg, 0.125 mmol) 및 TFA (191 μL, 2.49 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 이와 같이 하여 수득한 갈색 고체를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00231
반응식 A18: (3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조
Figure pct00232
A. (3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2/MeOH (80 mL) 중 (3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (MS: 380.0 [M+H]+; tR (HPLC 조건 c): 5.72분; 5-벤질옥시-1H-인돌 [1215-59-4]로부터 반응식 A13 (단계 A 및 B)에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨) (3.3 g, 8.70 mmol)의 용액에 Pd/C (0.093 g, 0.870 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, CH2Cl2 및 MeOH로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 c-헥산/EtOAc 2:1 → 100% EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00233
B. (3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
CH3CN (15 mL) 중 (3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.73 mmol)의 용액에 K2CO3 (358 mg, 2.59 mmol) 및 아이오도메탄 (0.162 mL, 2.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 K2CO3 (716 mg, 5.18 mmol) 및 아이오도메탄 (0.324 mL, 5.18 mmol)을 첨가하고, 가열을 추가의 2일 동안 계속하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 반응 혼합물을 물에 녹이고, AcOEt로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (상 분리기)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00234
C. (3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세트산
CH2Cl2 (15 mL) 중 (3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (520 mg, 1.71 mmol)에 TFA (1.32 mL, 17.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 다음, 조 물질을 1M 수성 NaOH 용액 5 mL에 녹이고, CH2Cl2로 세척하고 버렸다. 수상을 6M 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH=1로 산성화시킨 다음, AcOEt로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (상 분리기)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00235
반응식 A19: (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조
Figure pct00236
A. 이미다조[1,5-a]피리딘-3-일-아세트산 메틸 에스테르
MeOH (120 mL) 중 이미다조[1,5-a]피리딘-3-일아세트산 (엘라노바랩스(Ellanovalabs), 2 g, 11.35 mmol) 및 캄포르술폰산 (2.9 g, 12.49 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 환류하였다. 이어서, 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00237
B. (1-아세틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2 (50 mL) 중 이미다조[1,5-a]피리딘-3-일-아세트산 메틸 에스테르 (1.38 g, 7.26 mmol)의 용액을 CH2Cl2 중 AlCl3 (2.9 g, 21.77 mmol)의 현탁액 (115 mL)에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (1.55 mL, 21.77 mmol)를 적가하고, 혼합물을 밤새 추가로 교반하였다. AlCl3 (1.94 g, 14.51 mmol) 및 15분 후에 아세틸 클로라이드 (1.04 mL, 14.51 mmol)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하여 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (35 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 94:6)에 의해 정제하였다.
Figure pct00238
C. 리튬 (1-아세틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-아세테이트
THF (15 mL) 및 물 (7.5 mL) 중 (1-아세틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (1.12 g, 4.82 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (202 mg, 4.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5.5시간 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00239
반응식 A20: (3-아세틸-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00240
A. 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
물 (71.5 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (2 g, 15.02 mmol) 및 브로민 (0.774 mL, 15.02 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH (물 중 20%)을 사용하여 중화시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 황색 분말.
Figure pct00241
B. 1-(5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-에타논
DMF (12.6 mL) 중 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (2.13 g, 10.04 mmol), 트리-부틸(1-에톡시비닐)주석 (6.78 mL, 20.09 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.705 mg, 1 mmol)의 용액을 80℃에서 아르곤 분위기 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 감압 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. HCl (2N)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 NaHCO3 (물 중 1N)을 첨가하여 염기성화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 황색 오일을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00242
C. (3-아세틸-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
CH3CN (30 mL) 중 1-(5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-에타논 (1 g, 5.71 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.81 g, 13.13 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.927 mL, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:0 → 3:2)에 의해 정제하였다.
Figure pct00243
D. (3-아세틸-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산
CH2Cl2 (5 mL) 중 (3-아세틸-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (126 mg, 0.37 mmol) 및 TFA (0.171 mL, 2.22 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, Et2O를 첨가하고, 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00244
(3-아세틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00245
를 1-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-에타논 (스핑스 사이언티픽 래보러토리 엘엘씨(Sphinx Scientific laboratory LLC), 카탈로그 번호: PPY-CS0001)으로부터 반응식 A20에서 (3-아세틸-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00246
(3-아세틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00247
를 1-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-에타논 (스핑스 사이언티픽 래보러토리 엘엘씨, 카탈로그 번호: PPY-1-CS01)으로부터 반응식 A20에서 (3-아세틸-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00248
(3-아세틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00249
를 1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-에타논 (스핑스 사이언티픽 래보러토리 엘엘씨, [889451-31-4], PYP-3-0043)으로부터 반응식 A20에서 (3-아세틸-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00250
반응식 A21: 2-(3-아세틸-6-(메톡시카르보닐)-1H-인다졸-1-일)아세트산의 제조
Figure pct00251
A. 메틸 3-브로모-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-인다졸-6-카르복실레이트
표제 화합물을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13의 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 메틸 3-브로모-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [192945-56-5]로부터 제조하였다.
Figure pct00252
B. 메틸 3-아세틸-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-인다졸-6-카르복실레이트
건조 CH3CN (10 mL) 중 메틸 3-브로모-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (1.00 g, 2.71 mmol), n-부틸 비닐에테르 (1.75 mL, 13.5 mmol), 아세트산팔라듐 (61 mg, 0.27 mmol), 트리페닐포스핀 (142 mg, 0.54 mmol) 및 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.25 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 추가로 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 4N HCl/디옥산으로 실온에서 16시간 동안 교반하면서 처리하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 순수한 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00253
C. 2-(3-아세틸-6-(메톡시카르보닐)-1H-인다졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13의 단계 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 메틸 3-아세틸-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1H-인다졸-6-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00254
반응식 A22: 2-(3-(2-히드록시아세틸)-1H-인다졸-1-일)아세트산의 제조
Figure pct00255
A. tert-부틸 2-(3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세테이트
표제 화합물을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-(1H-인다졸-3-일)에타논 [4498-72-0]으로부터 제조하였다.
Figure pct00256
B. 2-(3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13의 단계 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부틸 2-(3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세테이트로부터 제조하였다.
Figure pct00257
C. 2-(3-(2-히드록시아세틸)-1H-인다졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 문헌 [N.Yoshikawa et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 2556-2565]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다: CH3CN (4 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 2-(3-아세틸-1H-인다졸-1-일)아세트산 (100 mg, 0.46 mmol), TFA (0.71 mL, 0.92 mmol) 및 비스-(트리플루오로아세톡시)-아이오도벤젠 (394 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 환류 (90℃) 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00258
반응식 A23: 2-(3-아세틸-5,6-디메톡시-1H-인다졸-1-일)아세트산의 제조
Figure pct00259
A. 5,6-디메톡시-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸
표제 화합물을 문헌 [G. Luo et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 5392-5395]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다: THF (20 mL) 중 5,6-디메톡시인다졸 [7746-30-7] (356 mg, 2.00 mmol)의 용액에 디시클로헥실메틸아민 (0.51 mL, 2.40 mmol) 이어서 SEM-Cl (0.43 mL, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석하고, 1N 수성 NaOH 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 4:1 → 1:1)에 의해 정제하여 위치이성질체 5,6-디메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸을 분리하고, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00260
B. 1-(5,6-디메톡시-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-3-일)에타논
표제 화합물을 문헌 [G. Luo et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 5392-5395]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다: -78℃에서 THF (5 mL) 중 5,6-디메톡시-2-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-2H-인다졸 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 헥산 (0.29 mL, 0.71 mmol) 중 n-BuLi의 2.5 M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (0.07 mL, 0.97 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 30분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 증발시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 추가의 정제 없이 사용하였다.
C. 1-(5,6-디메톡시-1H-인다졸-3-일)에타논
표제 화합물을 문헌 [G. Luo et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 5392-5395]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다: THF (6 mL) 중 1-(5,6-디메톡시-2-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-2H-인다졸-3-일)에타논 (200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 TBAF의 THF 중 1M 용액 (2.85 mL, 2.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 연속적으로 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조된 (상 분리기)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00261
D. tert-부틸 2-(3-아세틸-5,6-디메톡시-1H-인다졸-1-일)아세테이트
표제 화합물을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13의 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-(5,6-디메톡시-1H-인다졸-3-일)에타논으로부터 제조하였다.
Figure pct00262
E. 2-(3-아세틸-5,6-디메톡시-1H-인다졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 (3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세트산의 제조에 대해 반응식 A13의 단계 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부틸 2-(3-아세틸-5,6-디메톡시-1H-인다졸-1-일)아세테이트로부터 제조하였다.
Figure pct00263
반응식 A24: 2-(3-아세틸-5-(피리미딘-2-일메톡시)-1H-인다졸-1-일)아세트산의 제조
Figure pct00264
A. 5-(벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
표제 화합물을 문헌 [F. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63, 419-428]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다: THF (70 mL) 중 5-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-카르복실산 [177941-16-1] (3.50 g, 13.1 mmol)에 N,O-디메틸히드록실아민 (1.40 g, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 피리딘 (2.30 mL, 28.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘 (2.10 mL, 26.1 mmol) 및 EDCI (5.00 g, 26.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00265
B. tert-부틸 5-(벤질옥시)-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트
표제 화합물을 문헌 [F. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63, 419-428]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다: CH2Cl2 (70 mL) 중 5-(벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 (3.40 g, 10.9 mmol)의 용액에 0℃에서 DMAP (0.13 g, 1.09 mmol), TEA (1.67 mL, 12.0 mmol) 및 Boc-무수물 (3.80 mL, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 실온으로 돌아가도록 하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 0.1 M 수성 HCl 용액 및 물 50 mL로 세척하였다. 유기 상을 건조 (상 분리기)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00266
C. tert-부틸 3-아세틸-5-(벤질옥시)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 및 1-(5-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-일)에타논
표제 화합물을 문헌 [F. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63, 419-428]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다: -78℃로 냉각시킨 THF (60 mL) 중 tert-부틸 5-(벤질옥시)-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (4.70 g, 11.4 mmol)에 Et2O 중 MeMgBr (22.9 mL, 68.5 mmol)의 3 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 실온으로 상승되도록 하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 증발시켜 표제 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
D. 1-(5-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-일)에타논
CH2Cl2 (50 mL) 중 tert-부틸 3-아세틸-5-(벤질옥시)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 및 1-(5-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-일)에타논 (3.80 g, 10.4 mmol)의 혼합물에 TFA (7.99 mL, 104 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 2N 수성 NaOH 용액 100 mL로 세척하였다. 염기성 상을 CH2Cl2로 2회 추출한 다음, 합한 유기 상을 건조 (상 분리기)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00267
E. 메틸 2-(3-아세틸-5-(벤질옥시)-1H-인다졸-1-일)아세테이트
CH3CN (100 mL) 중 1-(5-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-일)에타논 (3.50 g, 13.1 mmol)에 K2CO3 (4.54 g, 32.9 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (1.33 mL, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH3CN로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 다음, 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배: c-헥산/EtOAc 1:1 → 1:3)에 의해 정제하였다.
Figure pct00268
F. 메틸 2-(3-아세틸-5-히드록시-1H-인다졸-1-일)아세테이트
THF (80 mL) 중 메틸 2-(3-아세틸-5-(벤질옥시)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (3.70 g, 10.9 mmol)에 Pd/C (10%, 400 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, CH2Cl2로 세척한 다음, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00269
G. 메틸 2-(3-아세틸-5-(피리미딘-2-일메톡시)-1H-인다졸-1-일)아세테이트
CH3CN (75 mL) 중 메틸 2-(3-아세틸-5-히드록시-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (1.80 g, 7.25 mmol)에 2-(클로로메틸)피리미딘 히드로클로라이드 염 (1.32 g, 7.98 mmol) 및 Cs2CO3 (5.91 g, 18.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, CH3CN로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배: c-헥산/EtOAc 1:1 → 1:3)에 의해 정제하였다.
Figure pct00270
H. 2-(3-아세틸-5-(피리미딘-2-일메톡시)-1H-인다졸-1-일)아세트산
THF (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 메틸 2-(3-아세틸-5-(피리미딘-2-일메톡시)-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (1.93 g, 5.67 mmol)에 LiOH.H2O (0.25 g, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00271
(3-아세틸-5-벤질옥시-인다졸-1-일)-아세트산
Figure pct00272
MeOH (40 mL) 중 (3-아세틸-5-벤질옥시-인다졸-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (반응식 A24에 기재된 바와 같이 제조됨, 1.50 g, 4.43 mmol)의 용액에 NaOH의 10% 수용액 (5.32 mL, 13.30 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 6N HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00273
반응식 A25: (3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세트산의 제조
Figure pct00274
A. tert-부틸 2-(3-카르바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트
CH3CN (60 mL) 중 1H-인다졸-3-카르복스아미드 [90004-04-9] (2.00 g, 12.4 mmol) 및 탄산칼륨 (4.12 g, 29.8 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 브로모아세테이트 (2.20 mL, 14.9 mmol)를 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 CH3CN로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 직접 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00275
B. (3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세트산
CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 2-(3-카르바모일-1H-인다졸-1-일)아세테이트 (3.42 g, 12.4 mmol)의 용액에 TFA (10 mL, 130 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 고체를 메탄올 중에 현탁시키고, 진공 하에 다시 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00276
반응식 A26: 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산의 제조
Figure pct00277
A. 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
DMF (50 mL) 중 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 [271-47-6 ] (4.00 g, 33.6 mmol)의 용액에 아이오딘 (12.8 g, 50.4 mmol) 및 수산화칼륨 (4.70 g, 84.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 티오황산나트륨 및 물로 희석한 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다.
Figure pct00278
B. tert-부틸 2-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트
아세토니트릴 (50 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (6.24 g, 22.9 mmol) 및 탄산칼륨 (7.29 g, 52.7 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 브로모아세테이트 (4.06 mL, 27.5 mmol)를 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 CH3CN로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (구배 EtOAc/c-헥산 1:4 이어서 1:2, 이어서 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00279
C. tert-부틸 2-(3-시아노-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트
tert-부틸 2-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트의 혼합물 (3.76 g, 10.5 mmol), Zn(CN)2 (1.35 g, 11.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (855 mg, 1.05 mmol), Pd2(dba)3 (959 mg, 1.05 mmol), 물 (4 mL) 및 DMF (30 mL)를 아르곤 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음 물, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 1:1 이어서 100% EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00280
칼럼을 CH2Cl2/MeOH 8:2로 추가로 용리시키고, 정제용 HPLC (마슈레-나겔 뉴클레오실 100-10 C18, 5 μm, 40x250 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 후속 정제하여 부산물로서의 tert-부틸 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00281
D. 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산
TFA (6 mL) 중 tert-부틸 2-(3-시아노-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (663 mg, 2.40 mmol)의 용액을 140℃에서 90분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 고체를 MeOH 중에 현탁시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 다시 제거하였다.
Figure pct00282
tert-부틸 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트로부터:
CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (663 mg, 2.40 mmol)의 용액에 TFA (10 mL, 130 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 고체를 메탄올 중에 현탁시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 다시 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
(3-카르바모일-5-에틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00283
을 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산의 제조 (반응식 A26)에 대한 것과 동일한 절차를 사용하여 5-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00284
5-에틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
트리에틸알루미늄 (21.7 mL, 40.4 mmol, 톨루엔 중 25 wt% 용액)을 THF (100 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 [929617-35-6] (4.00 g, 20.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.17 g, 1.01 mmol)의 격렬히 교반하는 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 버렸다. 여과물 및 합한 세척물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 50:50 이어서 75:25, 이어서 100:0)에 의해 정제하였다.
Figure pct00285
(3-카르바모일-7-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00286
을 7-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로부터 출발하여 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산의 제조 (반응식 A26)에 대한 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00287
7-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
트리메틸알루미늄 (23.9 mL, 47.8 mmol, 톨루엔 중 2M 용액)을 THF (109 mL) 중 7-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (3.67 g, 23.9 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.38 g, 1.19 mmol)의 격렬히 교반하는 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 버렸다. 여과물 및 합한 세척물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켜 7-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00288
7-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
아세트산 (300 mL) 중 2-클로로-4-메틸피리딘-3-아민 [133627-45-9] (3.0 g, 21.0 mmol)의 용액을 물 (2.5 mL) 중 아질산나트륨 (1.45 g, 21.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 24시간 동안 정치하였다. 물 (1 mL) 중 아질산나트륨 (500 mg, 7.25 mmol)의 추가의 용액을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 3시간 동안 정치하였다. 아세트산을 감압 하에 증발시키고, 잔류 수용액을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 불용성 고체를 여과하고 (진공 하에 건조시킴; 배치 1), 유기 여과물을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다 (배치 2). 두 배치를 합하여 7-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00289
(3-카르바모일-5,7-디메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00290
을 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산의 제조 (반응식 A26)에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 5,7-디메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00291
5,7-디메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
THF (65 mL) 중 7-브로모-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (3.65 g, 14.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (845 mg, 0.73 mmol)의 격렬히 교반하는 용액에 아르곤 하에 트리메틸알루미늄 (14.6 mL, 29.3 mmol; 톨루엔 중 2 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 60시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 버렸다. 여과물 및 합한 세척물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켜 5,7-디메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00292
7-브로모-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
아세트산 (300 mL) 중 2-브로모-4,6-디메틸피리딘-3-아민 [104829-98-3] (4.00 g, 19.9 mmol)의 용액을 물 (2.5 mL) 중 아질산나트륨의 용액 (1.37 g, 19.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 24시간 동안 정치하였다. 물 (1 mL) 중 아질산나트륨 (500 mg, 7.25 mmol)의 추가의 용액을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 아세트산을 감압 하에 증발시키고, 잔류 수용액을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 침전물을 여과하고, 세척하고, 버렸다. 합한 여과물을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 7-브로모-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00293
(3-카르바모일-5-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산
Figure pct00294
을 5-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로부터 출발하여 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산의 제조 (반응식 A26)에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00295
5-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
AcOH (10 mL) 중 6-시클로프로필-4-메틸피리딘-3-아민 (130 mg, 0.88 mmol)의 용액을 물 (0.5 mL) 중 아질산나트륨의 용액 (61 mg, 0.88 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 24시간 동안 정치하였다. AcOH를 감압 하에 증발시키고, 잔류 수용액을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 농축시켰다.
Figure pct00296
6-시클로프로필-4-메틸피리딘-3-아민
MeOH (5 mL) 중 2-시클로프로필-4-메틸-5-니트로피리딘 (201 mg, 0.96 mmol)의 용액에 3N 수성 HCl (9.6 mL, 28.8 mmol) 및 Zn 분말 (376 mg, 5.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다.
Figure pct00297
2-시클로프로필-4-메틸-5-니트로피리딘
칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (857 mg, 5.79 mmol), 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘 (500 mg, 2.90 mmol), Pd(OAc)2 (26 mg, 0.12 mmol), Cs2CO3 (2.83 g, 8.69 mmol), 및 n-부틸-디-아다만틸포스핀 (62 mg, 0.17 mmol)을 마개를 막은 바이알에 채웠다. 바이알을 아르곤으로 퍼징한 다음, 격막 캡으로 밀봉하였다. 톨루엔/H2O 10:1 (11 mL)을 시린지에 의해 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가량의 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (857 mg, 5.79 mmol)를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 100℃에서 72시간 동안 추가로 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/30분, 100% CH3CN/3분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하였다.
Figure pct00298
(3-카르바모일-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산
Figure pct00299
을 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산의 제조 (반응식 A26)에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 5-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00300
5-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
아세트산 (75 mL) 중 4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 [944317-54-8] (1.00 g, 5.68 mmol)의 용액을 물 (1 mL) 중 아질산나트륨의 용액 (392 mg, 5.68 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 48시간 동안 정치하였다. 아세트산을 감압 하에 증발시키고, 잔류 수용액을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다.
Figure pct00301
(3-카르바모일-5-메톡시-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00302
을 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세트산 (반응식 A26)의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 [76006-07-0]으로부터 제조하였다.
Figure pct00303
반응식 A27: (3-카르바모일-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산의 제조
Figure pct00304
A. 3-아이오도-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
DMF (15 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 [76006-06-9 ] (1.00 g, 7.51 mmol)의 용액에 아이오딘 (2.86 g, 11.3 mmol) 및 수산화칼륨 (1.05 g, 18.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 티오황산나트륨 및 물로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00305
B. tert-부틸 2-(3-아이오도-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트
아세토니트릴 중 3-아이오도-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (1.00 g, 3.86 mmol), 및 탄산칼륨 (1.28 g, 9.26 mmol)의 현탁액 (40 mL)에 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.685 mL, 4.63 mmol)를 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 후속 단계에 직접 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00306
C. tert-부틸 2-(3-시아노-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트
tert-부틸 2-(3-아이오도-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (1.00 g, 2.55 mmol), Zn(CN)2 (329 mg, 2.55 mmol), Pd(dppf)Cl2 (208 mg, 0.25 mmol), Pd2(dba)3 (233 mg, 0.25 mmol), 물 (2.7 mL) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 120℃에서 30분 동안 아르곤 하에 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 1:2 이어서 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00307
D. (3-카르바모일-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산
TFA (4 mL) 중 tert-부틸 2-(3-시아노-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)아세테이트 (250 mg, 0.92 mmol)의 용액을 140℃에서 90분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 고체를 메탄올 중에 현탁시키고, 진공 하에 다시 농축시켰다.
Figure pct00308
(3-카르바모일-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00309
을 (3-카르바모일-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산의 제조 (반응식 A27)에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 [271-73-8]으로부터 제조하였다.
Figure pct00310
(3-카르바모일-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00311
을 (3-카르바모일-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산의 제조 (반응식 A27)에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 [271-52-3]으로부터 제조하였다.
Figure pct00312
(3-카르바모일-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-아세트산
Figure pct00313
을 (3-카르바모일-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산의 제조 (반응식 A27)에 대한 것과 동일한 절차를 사용하여 6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00314
6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
에탄올 (25 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 4-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 [1159828-70-2] (750 mg, 4.48 mmol)의 용액을 10% Pd/C (75 mg, 0.07 mmol) 상에서 24시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다.
Figure pct00315
반응식 A28: 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일)아세트산의 제조
Figure pct00316
A. 메틸 2-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일)아세테이트
DMF (10 mL) 중 1H-피라졸로[3,4-c]피리다진 [271-75-0] (450 mg, 3.75 mmol)의 용액에 아이오딘 (951 mg, 3.75 mmol) 및 KOH (525 mg, 9.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이어서, 메틸 2-브로모아세테이트 (0.380 mL, 4.12 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-Hex/EtOAc 66:33)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00317
B. 2-(3-카르바모일-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일)아세트산
DMF (7.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 메틸 2-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-1-일)아세테이트 (675 mg, 2.12 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (274 mg, 2.33 mmol), Pd2dba3 (194 mg, 0.21 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (173 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN/MeOH 1:1 중에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (마슈레 나겔, VP250/40, C18 뉴클레오실 100-10, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00318
파트 B: 다양한 5-원 헤테로사이클의 합성:
반응식 B1: 문헌 [J. Org. Chem. 2003, 60, 7219]에 기재된 바와 유사한 절차에 따른 (7:1) 비의 (2S,5R) 및 (2S,5S)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure pct00319
A. (S)-5-아세톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
-78℃로 냉각시킨 THF (25 mL) 중 (S)-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (문헌 [J. Org. Chem. 2003, 60, 7219] 에 따라 제조됨) (1.9 g, 7.8 mmol)의 용액에 DibalH (톨루엔 중 1 M; 11.0 mL, 11.0 mmol)을 아르곤 분위기 하에 천천히 첨가하고, 이어서 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 10% 수성 Na2CO3 용액 (20 mL) 및 CH2Cl2 (70 mL)를 후속적으로 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (25 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 무수물 (2.21 mL, 23.4 mmol), NEt3 (3.26 mL, 23.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.2 g, 1.6 mmol)을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기부를 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 1M 수성 HCl로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 3:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00320
B. (2S,5R)- 및 (2S,5S)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
-40℃로 냉각시킨 Et2O (30 mL) 중 브로민화구리-디메틸술피드 착체 (1.09 g, 5.32 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 메틸 리튬 (Et2O 중 1.6M; 3.32 mL, 5.32 mmol)을 적가하였다. 용액을 45분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, 삼플루오린화붕소 에테레이트 (0.67 mL, 5.32 mmol)를 적가하였다. 15분 후, Et2O (5 mL) 중 (S)-5-아세톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (0.51 g, 1.77 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 수성 포화 NH4Cl 용액 및 25% 수성 NH4OH 용액의 1:1 (v/v) 혼합물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후, 두 층을 분리하고, 수성 상을 Et2O (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 8:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 7:1 비의 부분입체이성질체의 (트랜스:시스) 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00321
C. (2S,5R)- 및 (2S,5S)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
MeOH (2 mL) 중 (2S,5R)- 및 (2S,5S)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (0.33 g, 1.35 mmol; 트랜스:시스 비 7:1)의 용액에 1N NaOH (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 분취량의 1N NaOH (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 수성 상을 6N HCl의 첨가에 의해 pH 1로 산성화시키고, 이어서 CH2Cl2 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 7:1 비의 부분입체이성질체의 (트랜스:시스) 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00322
(2S,5S)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
Figure pct00323
A. (2S,5R)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
-40℃로 냉각시킨 건조 Et2O (40 mL) 중 브로민화구리-디메틸술피드 착체 (2.15 g, 10.4 mmol)의 교반 현탁액에 에틸 마그네슘 클로라이드 (Et2O 중 2M; 5.22 mL, 10.4 mmol; 알드리치 300330)을 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 45분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 삼플루오린화붕소 에테레이트 (1.32 mL, 10.4 mmol)를 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 건조 Et2O (10 mL) 중 (S)-5-아세톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.00 g, 3.48 mmol, 반응식 B1에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 적가하여 흑색 현탁액이 생성되었다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 진한 수성 NH3 용액 (10 mL)의 (1:1)-혼합물의 첨가에 의해 켄칭하고, 이어서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 Et2O (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 2:8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1H-NMR에 따라 10% 미만의 부차적 (2S,5S)-부분입체이성질체)을 수득하였다.
Figure pct00324
B. (2S,5S)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
MeOH (15 mL) 중 (2S,5R)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (<10%의 부차적 (2S,5R)-부분입체이성질체 함유) (340 mg, 1.32 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH 용액 (1.32 mL, 2.64 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 추가 분취량의 NaOH (2 당량)를 첨가하고, 교반을 50℃에서 6시간 동안 계속하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물에 녹였다. 수성 층을 6N 수성 HCl을 첨가하여 산성화시키고 (pH 1), 이어서 CH2Cl2 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (10% 미만의 부차적 (2S,5S)-부분입체이성질체 함유)을 수득하였다.
Figure pct00325
반응식 B2: (2S,4R) 및 (2S,4S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00326
A. (S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-4-메틸렌-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (40 mL) 중 N-Boc-4-메틸렌-L-프롤린 (1 g, 4.4 mmol)의 현탁액에 3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (0.71 mL, 5.28 mmol), HBTU (1.14 g, 6.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.51 mL, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 연속적으로 포화 수성 NaHCO3 용액 및 HCl 1M 용액 30 mL로 세척하였다. 유기 층을 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: c-헥산/EtOAc: 65/35)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00327
B. (2S,4R) 및 (2S,4S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
EtOAc (15 mL) 중 (S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-4-메틸렌-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.29 mmol)의 용액에 Pd/C (10%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 촉매 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 용매를 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분, 로딩 150 mg/작동)에 의해 정제하여 정제된 분획의 동결건조 후 목적 화합물: (2S,4S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00328
(2S,4R)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00329
(2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
Figure pct00330
A. (2S,3R)-3-메틸-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르를 [부트-3-에닐-((S)-1-페닐-에틸)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르로부터 출발하여 문헌 [Tet. Lett. 1997, 38 (1), 89-92]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
B. (2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
(2S,3R)-3-메틸-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (245 mg, 0.758 mmol) 및 Boc2O (165 mg, 0.758 mmol)를 MeOH (3.5 mL) 중에 용해시켰다. 공기를 플라스크로부터 제거하고, 질소로 3회 대체하였다. Pd/C 10% (76 mg)를 첨가하고, 용액을 다시 탈기시키고, 수소 분위기 하에 두었다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 HCl 1 N (pH = 1)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00331
(3S,5S)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
Figure pct00332
A. (2S,4S)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
MeOH (27 mL) 중 N-boc-시스-4-시아노-L-프롤린 메틸 에스테르 (800 mg, 3.15 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, LiOH.H2O (792 mg, 18.9 mmol)를 첨가하였다. 무색 용액을 실온에 도달하도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. LiOH.H2O (792 mg, 18.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반시켜 반응을 완료시켰다. MeOH를 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 수성 1M HCl로 처리하여 pH를 1로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x2)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00333
B. (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF 중 (2S,4S)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (700 mg, 2.91 mmol), 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (558 mg, 3.50 mmol), HBTU (1.66 g, 4.37 mmol)의 혼합물 (15 mL)에 DIPEA (1.5 mL, 8.74 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (1x)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00334
C. (3S,5S)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
클로로트리메틸실란 (5.66 mL, 44.8 mmol)을 0℃에서 건조 MeOH (7.6 mL)에 이어서 건조 CH2Cl2 (6.7 mL) 중 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (900 mg, 2.36 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3의 포화 수용액으로 켄칭하고 CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 유기 추출물에 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (514 mg, 2.36 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00335
(2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00336
THF (6 mL) 중 (3S,5S)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (550 mg, 1.33 mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소리튬 (THF 중 2 M, 1.46 mL, 2.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 완료된 후, 염수 및 CH2Cl2를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00337
(2S,3R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00338
A. (2S,3R)-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
아세톤 (10 mL) 중 (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 [186132-96-7] (500 mg, 2.16 mmol; 켐-임펙스 인터내셔널, 인크.(Chem-Impex International, Inc.))의 용액에 연속적으로 Ag2O (1.65 g, 7.14 mmol) 및 MeI (0.473 mL, 7.57 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 다시 아세톤 (10 mL)에 녹였다. 이 용액에 Ag2O (1.65 g, 7.14 mmol) 및 MeI (0.473 mL, 7.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60시간 동안 교반하였다. 이어서 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAC/c-헥산 구배 1:2 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00339
B. (2S,3R)-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
THF (4 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 (2S,3R)-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (150 mg, 0.578 mmol)의 용액에 LiOH (69.3 mg, 2.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. LiOH의 또 다른 분취액 (69.3 mg, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 60시간 동안 계속하고, 이어서 50℃에서 16시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 물을 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 수성 상을 1N 수성 HCl의 첨가에 의해 pH 2 내지 3으로 조정하고, 이어서 EtOAC (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00340
C. (2S,3R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (5 mL) 중 (2S,3R)-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (60.0 mg, 0.245 mmol), (3-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민 (0.034 mL, 0.269 mmol), HBTU (139 mg, 0.367 mmol) 및 DIPEA (0.085 mL, 0.489 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기부를 0.1N 수성 HCl (3x), 수성 NaHCO3 용액 (2x) 및 염수로 후속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm; 유량: 40 mL/분; 용리액: 5-100% CH3CN/H2O 20분, 100% CH3CN 2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00341
(2R,3S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
A. (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 MeOH (9.0 mL) 중 (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 [186132-96-7] (500 mg, 2.162 mmol; 켐-임펙스 인터내셔널, 인크.)의 용액에 물 (6.0 mL) 중 Cs2CO3 (704 mg, 2.162 mmol)의 교반 용액을 첨가하였다. 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 DMF (17.0 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 벤질브로마이드 (0.514 mL, 4.32 mmol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기부를 수성 NaHCO3 (2x) 및 물 (2x)로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00343
B. (2R,3S)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 문헌 [J. A. Hodges et al., J. Amer. Chem. Soc. 2005, 127, 15923-15932]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다: -78℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (30 mL) 중 (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (490 mg, 1.53 mmol)의 용액에 DAST (1.01 mL, 7.62 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 이어서 수성 NaHCO3 용액을 첨가였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 유기부를 수성 NaHCO3 (3x), 물 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 1:9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (HPLC/215 nm에 의해 89% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00344
C. (2R,3S)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
MeOH (20 mL) 중 (2R,3S)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (252 mg, 0.778 mmol; HPLC/215 nm에 의해 72% 순도)의 용액을 실온 (1 atm)에서 Pd/C 10% (35 mg, 10% w/w) 상에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (HPLC/215 nm에 의해 70% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00345
D. (2R,3S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (5 mL) 중 (2R,3S)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.514 mmol)의 용액에 연속적으로 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (0.065 mL, 0.514 mmol), HBTU (293 mg, 0.772 mmol) 및 DIPEA (0.18 mL, 1.03 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 20시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기부를 0.1N 수성 HCl (2x), 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 구배 1:4 → 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00346
(2R,3R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00347
A. (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 MeOH (9.0 mL) 중 (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 [187039-57-2] (500 mg, 2.16 mmol)의 용액에 교반하는 물 (6.0 mL) 중 Cs2CO3 (704 mg, 2.162 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 DMF (17.0 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 벤질브로마이드 (0.514 mL, 4.32 mmol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기부를 수성 NaHCO3 (2x) 및 물 (2x)로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00348
B. (2R,3R)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 문헌 [L. Demange et al., Tetrahedron Letters 2001, 42, 651-653]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다: -78℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (30 mL) 중 (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (360 mg, 1.12 mmol)의 용액에 DAST (0.740 mL, 5.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 유기부를 수성 NaHCO3 (3x), 물 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 1:9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (HPLC/215 nm에 의해 99% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00349
C. (2R,3R)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
MeOH (10 mL) 중 (2R,3R)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (70.0 mg, 0.216 mmol)의 용액을 실온 (1 atm)에서 Pd/C 10% (35 mg, 50% w/w) 상에서 48시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (1H-NMR에 의해 >95% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00350
이 물질을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
D. (2R,3R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (5 mL) 중 (2R,3R)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (45.0 mg, 0.193 mmol)의 용액에 연속적으로 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (0.024 mL, 0.193 mmol), HBTU (110 mg, 0.289 mmol) 및 DIPEA (0.067 mL, 0.386 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 20시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기부를 0.1N 수성 HCl (2x), 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/c-헥산 구배 1:4 → 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00351
(2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트의 제조에 대한 절차 1
Figure pct00352
A. (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
THF (6 mL) 중 (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 [361367-97-7] (210 mg, 0.777 mmol; 선샤인 리미티드(Sunshine Ltd))의 용액에 물 (3 mL) 중 LiOH (55.8 mg, 2.33 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류 수성 상을 EtOAc (3x)로 세척하였다. 수상을 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 2 내지 3으로 조정하고, 이어서 EtOAc (3x)로 추출였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00353
B. (2S,3R)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
CH2Cl2 (12 mL) 중 (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (170 mg, 0.663 mmol)에 연속적으로 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (0.092 mL, 0.730 mmol), HBTU (377 mg, 0.995 mmol) DIPEA (0.232 mL, 1.33 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 20시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기부를 1N 수성 HCl (2x), 수성 1N NaOH 1N (2x) 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 두 단계: 우선 정제용 HPLC (마슈레-나겔 뉴클레오실 100-10 C18, 5 μm, 40x250 mm; 유량: 20 mL/분; 용리액: 20분 동안 20-100% CH3CN/H2O, 2분 동안 100% CH3CN, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O) 및 후속적으로 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 구배 1:3 → 1:1)에 의해 정제하여 무색 왁스로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00354
C. (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (6 mL) 중 (2S,3R)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (87 mg, 0.22 mmol)의 용액에 실온에서 TFA를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 왁스로서 수득하였다. 생성물을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00355
(2S,3S)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00356
를 (2S,3S)-3-아지도-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 [361367-99-9]로부터 (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트에 대한 절차 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00357
(2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트의 제조에 대한 대안적 절차 2
Figure pct00358
A. (2S,3S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (35 mL) 중 (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (800 mg, 3.46 mmol; 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 2005, 127, 15923-15932]에 따라 제조됨)의 용액에 연속적으로 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (0.435 mL, 3.46 mmol), HBTU (1.97 g, 5.19 mmol), DIPEA (1.21 mL, 6.92 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기부를 물 (2x), 0.1N 수성 HCl (2x), 수성 NaHCO3 용액 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 1:2 → 4:1 이어서 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 왁스로서 수득하였다.
Figure pct00359
B. (2S,3S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-메탄술포닐옥시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
건조 피리딘 (13 mL) 중 (2S,3S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.98 g, 2.64 mmol)의 빙냉시킨 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.31 mL, 3.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 반복해서 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 0.1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 갈색 오일.
Figure pct00360
이와 같이 하여 수득한 물질을 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
C. (2S,3R)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
건조 DMF (12 mL) 중 (2S,3S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-메탄술포닐옥시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.60 g, 2.35 mmol) 및 NaN3 (0.370 g, 5.67 mmol)의 혼합물을 110℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 1:4 → 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00361
D. (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (8 mL) 중 (2S,3R)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (560 mg, 1.41 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가한 다음 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 녹이고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00362
생성물을 후속 단계에 직접 추가의 정제 없이 사용하였다.
반응식 B3: -(2S,5R)-5-아지도메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드의 제조
Figure pct00363
(2R,5S)-1-벤질-피롤리딘-2,5-디카르복실산 모노에틸 에스테르
표제 화합물을 문헌 [J. Med. Chem. 2006, 49, 11, 3068-3076]에 기재된 절차에 따른 벤질아민 및 디에틸 메소-디브로모아디페이트로부터 제조된 (2R,5S)-1-벤질-피롤리딘-2,5-디카르복실산 디에틸 에스테르로부터 문헌 [Gazzetta Chimica Italiana, 1996, 126, 543-554]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
A. (2R,5S)-1-벤질-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (25 mL) 중 (2R,5S)-1-벤질-피롤리딘-2,5-디카르복실산 모노에틸 에스테르 (2 g, 7.21 mmol)의 현탁액에 3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.53 mL, 8.65 mmol), HBTU (4.19 g, 10.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.78 mL, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc 및 1N HCl을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (x3)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 5%의 NaHCO3을 함유하는 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 100:0 → 80:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00364
B. (2S,5R)-1-벤질-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
THF (40 mL) 및 EtOH (20 mL)의 혼합물 중 (2R,5S)-1-벤질-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.5 g, 5.73 mmol)의 용액에 LiCl (486 mg, 11.5 mmol)에 이어서 NaBH4 (451 mg, 11.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 1N HCl을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00365
C. (2S,5R)-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
5 방울의 MeOH를 함유하는 THF (5 mL) 중 (2S,5R)-1-벤질-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (500 mg, 1.27 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 27 mg)를 첨가하였다. 용액을 3회 탈기시키고, 질소에 의해 공기를 대체하고, 최종적으로 수소에 의해 질소를 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 추가로 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, THF로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00366
D. (2S,5R)-5-히드록시메틸-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
물/디옥산 (2.5/2.5 mL) 중 (2S,5R)-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (422 mg, 1.27 mmol), (Boc)2O (420 mg, 1.91 mmol) 및 NaHCO3 (161 mg, 1.91 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 HCl 0.1 N을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 조 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 100:0 → 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00367
E. (2R,5S)-2-메탄술포닐옥시메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (3.5 mL) 중 (2S,5R)-5-히드록시메틸-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (390 mg, 0.97 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 Et3N (296 μl, 2.12 mmol) 및 메실클로라이드 (167 μl, 2.12 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. CH2Cl2 및 HCl 0.1 N을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 조 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00368
F. (2R,5S)-2-아지도메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (3 mL) 중 (2R,5S)-2-메탄술포닐옥시메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (465 mg, 0.97 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 나트륨 아지드 (313 mg, 4.82 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 100:0 → 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00369
G. (2S,5R)-5-아지도메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
(2R,5S)-2-아지도메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.233 mmol)를 CH2Cl2 (0.2 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.18 mL, 2.33 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 용액을 고진공 하에 농축시켜 목적 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00370
(2S,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure pct00371
A. (2S,5R)-1-벤질-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
DMF (3 mL) 중 (2S,5R)-1-벤질-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (300 mg, 0.76 mmol)(반응식 B3에 기재된 바와 같이 제조됨), TBDMSCl (129 mg, 0.84 mmol) 및 이미다졸 (57 mg, 0.84 mmol)을 함유하는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 1 N 수성 HCl을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 역추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 100:0 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00372
B. (2S,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
THF (1 mL) 중 (2S,5R)-1-벤질-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (97 mg, 0.19 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 20 mg)를 첨가하였다. 용액을 3회 탈기시키고, 질소에 의해 공기를 대체하고, 최종적으로 수소에 의해 질소를 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 추가로 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, THF로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB 5 μm, 19x50, 5-100% CH3CN/H2O 17분 동안, 100% CH3CN 3분 동안, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00373
반응식 B4: (2S,5R)-5-(아세틸아미노-메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드의 제조
Figure pct00374
A. (2R,5S)-2-히드록시메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,5R)-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (797 mg, 2.62 mmol)(반응식 B3에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 질소 분위기 하에 Et3N (440 μl, 3.14 mmol) 및 벤질클로로포르메이트 (406 μl, 2.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. CH2Cl2 및 HCl 0.1 N을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 조 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 100:0 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00375
B. (2R,5S)-2-메탄술포닐옥시메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
CH2Cl2 (5 mL) 중 (2R,5S)-2-히드록시메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (500 mg, 1.14 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 Et3N (350 μl, 2.5 mmol) 및 메실클로라이드 (197 μl, 2.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. CH2Cl2 및 HCl 0.1 N을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 조 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00376
C. (2R,5S)-2-아지도메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
DMF (4.5 mL) 중 (2R,5S)-2-메탄술포닐옥시메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (589 mg, 1.14 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 나트륨 아지드 (371 mg, 5.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 100:0 → 6:5)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00377
D. (2R,5S)-2-아미노메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
THF (4 mL) 중 (2R,5S)-2-아지도메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (460 mg, 0.99 mmol) 및 트리페닐포스핀 (312 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, THF를 제거하고, 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB 5 μm, 19x50, 5-100% CH3CN/H2O 17분 동안, 100% CH3CN 3분 동안, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
E. (2R,5S)-2-(아세틸아미노-메틸)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
CH2Cl2 (3 mL) 중 (2R,5S)-2-아미노메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (200 mg), 및 Et3N (77 μL, 0.55 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 아세틸 클로라이드 (39 μL, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 1 N 수성 HCl을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 100:0 → 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00379
F. (2S,5R)-5-(아세틸아미노-메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
THF (0.3 mL) 중 (2R,5S)-2-(아세틸아미노-메틸)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (48 mg, 0.1 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 2.1 mg)를 첨가하였다. 용액을 3회 탈기시키고, 질소에 의해 공기를 대체하고, 최종적으로 수소에 의해 질소를 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 5시간 동안 추가로 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, THF로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 잔류물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00380
반응식 B5: 3,4-디히드로-2H-피라졸-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 제조
Figure pct00381
A. N-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-아크릴아미드
THF (20.9 mL) 중 2-플루오로-3-클로로벤질아민 (1 g, 6.27 mmol) 및 TEA (1.05 mL, 7.52 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (0.61 mL, 7.52 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 희석시키고, HCl 1N을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 구배 100:0 → 1:1)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00382
B. (S)-3,4-디히드로-2H-피라졸-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
톨루엔 (58.5 mL)/헥산 (58.5 mL)의 1/1 혼합물 중 N-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-아크릴아미드 (1.25 g, 5.85 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (5.85 mL, 11.7 mmol, 헥산 중 2M)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 20시간 동안 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음, CH2Cl2 (58.5 mL)를 첨가하고, 이어서 TFA (0.49 mL, 6.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 5% 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 100:0 → 0:100) 이어서 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18ODB, 5 μm, 30x100, 용리액: 20% CH3CN/80% H2O → 100% CH3CN 20분 동안, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00383
C. (S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
빙초산 (10.4 mL) 중 피라졸리딘-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (600 mg, 2.35 mmol)의 용액에 NaCNBH3 (369 mg, 5.87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 K2CO3 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 잔류물을 THF (9.4 mL) 중에 용해시키고, Boc2O (0.817 mL, 3.52 mmol), TEA (0.654 mL, 4.69 mmol) 및 DMAP (28.7 mg, 0.235 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 100:0 → 0:100)에 의해 정제하여 목적 라세미 물질을 수득하였다.
Figure pct00384
라세미 혼합물을 키랄 정제용 HPLC (키랄팩 AD 00SC-JF004, 5 x 50 cm, 헵탄/이소프로판올 90/10, 유량 35 mL/분, 검출 210 nM)에 의해 정제하여 피크 1 (tR: 61.43분) 및 피크 2 (tR: 99.77분)를 수득하였다. 피크 1: (R§)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00385
피크 2: (S§)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00386
절대 입체화학을 생물학적 검정에서의 최종 화합물 실시예 432 및 실시예 433에 대한 시험 결과를 기초로 하여 시험적으로 할당하였다.
반응식 B6: ((2S,4S)-4-[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00387
A. (2S,4S)-4-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
CH2Cl2 (100 mL) 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-아미노피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4.6 g, 10.7 mmol)의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 카르보노클로리데이트 (1.73 mL, 12.88 mmol) 및 DIPEA (2.81 mL, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 목적 화합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 1N HCl 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00388
B. (2S,4S)-4-[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
아르곤 하에 0℃에서 냉각시킨 DMF (10 mL) 중 (2S,4S)-4-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (420 mg, 1 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.18 mL, 3 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (44 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 목적 화합물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 1N HCl 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00389
C. (2S,4S)-4-[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
MeOH (20 mL) 중 ((2S,4S)-4-[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (360 mg, 0.83 mmol)의 용액에 수성 1N NaOH (1.66 mL, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 수성 2N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00390
반응식 B7: (2S,4R)-2-(3-브로모-5-카르복시-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00391
A. (2S,4R)-2-(3-브로모-5-메톡시카르보닐-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (6 mL) 중 N-Boc-트랜스-4-플루오로-L-프롤린 (500 mg, 2.14 mmol), 메틸 3-아미노-5-브로모벤조에이트 (592 mg, 2.57 mmol) 및 HBTU (1.22 g, 3.22 mmol)의 혼합물에 DIPEA (734 μl, 4.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 100% → c-헥산/EtOAc 70:30)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00392
B. (2S,4R)-2-(3-브로모-5-카르복시-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 MeOH (10 mL) 중 (2S,4R)-2-(3-브로모-5-메톡시카르보닐-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (480 mg, 1.08 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (271 mg, 6.47 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에 도달하도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. MeOH를 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 희석시키고, HCl 1 M (pH = 1)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 역추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00393
(2S,4R)-2-(3-브로모-4-카르복시-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00394
A. (2S,4R)-2-(3-브로모-4-메톡시카르보닐-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (15 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (355 mg, 1.52 mmol), 및 4-아미노-2-브로모-벤조산 메틸 에스테르 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨) (350 mg, 1.52 mmol), HBTU (865 mg, 2.282 mmol) 및 DIPEA (0.531 mL, 3.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (180 mg), HBTU (580 mg) 및 DIPEA (0.265 mL)를 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 20시간 동안 이어서 40℃에서 24시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 물, 1N 수성 HCl (3x), 수성 NaHCO3 용액 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/c-헥산 구배 1:3 → 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00395
B. (2S,4R)-2-(3-브로모-4-카르복시-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (9 mL) 중 (2S,4R)-2-(3-브로모-4-메톡시카르보닐-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 0.898 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH 용액 (1.78 mL, 3.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 수성 상을 0.1N 수성 HCl을 첨가하여 산성화시켰다 (pH 2 내지 3). 생성된 현탁액을 EtOAc (4x)로 추출하고, 합한 유기부를 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00396
(2S,4R)-2-{[카르복시-(3-클로로-페닐)-메틸]-카르바모일}-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00397
(2S,4R)-2-{[(3-클로로-페닐)-메톡시카르보닐-메틸]-카르바모일}-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (2.5 mL) 중 N-Boc-트랜스-4-플루오로-L-프롤린 (200 mg, 0.86 mmol), 아미노-(3-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (233 mg, 0.94 mmol) 및 HBTU (488 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 DIPEA (294 μl, 1.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 다시 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00398
(2S,4R)-2-{[카르복시-(3-클로로-페닐)-메틸]-카르바모일}-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (8 mL) 중 (2S,4R)-2-{[(3-클로로-페닐)-메톡시카르보닐-메틸]-카르바모일}-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (부분입체이성질체 혼합물, 365 mg, 0.88 mmol)의 용액에 0℃에서 LiOH.H2O (222 mg, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 용액을 천천히 실온에 도달하도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, HCl 1N을 첨가하여 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00399
3-클로로-4-플루오로-5-{[((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-벤조산
Figure pct00400
(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-5-메톡시카르보닐-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (4 mL) 중 N-boc-트랜스-4-플루오로-L-프롤린 (143 mg, 0.61 mmol), 3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 275 mg, 0.61 mmol) 및 HATU (0.35 g, 0.92 mmol)의 혼합물에 DIPEA (430 μl, 2.45 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2개의 배치로 나누고, 조 생성물을 수성 후처리 없이 RP-정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00401
(2S,4R)-2-(5-카르복시-3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF/MeOH/H2O 2:1:1 (4 mL) 중 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-5-메톡시카르보닐-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 LiOH (7 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00402
3-클로로-4-플루오로-5-{[((2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-벤조산
CH2Cl2 중 (2S,4R)-2-(5-카르복시-3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (146 mg, 0.3 mmol)의 혼합물 (4 mL)에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00403
반응식 B8: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 및 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure pct00404
A. (1R,3S,5R)-3-[3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (6 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (250 mg, 1.1 mmol)의 용액에 3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 디히드로클로라이드 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 365 mg, 1.32 mmol), HBTU (626 mg, 1.65 mmol) 및 DIPEA (0.576 ml, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 연속적으로 1M 수성 HCl 용액 (30 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 정제용 HPLC (C18 뉴클레오실 100-10, 유량: 40 ml/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하였다. 정제된 분획을 합한 후, CH3CN을 진공 하에 제거하고, 동결건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00405
B. (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 및 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드
CH2Cl2 (2 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-[3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.445 mmol)의 용액에 TFA (0.686 ml, 8.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 MeOH로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. MeOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 다시 농축시켰다. 이 작업을 2회 반복하여 2/3 비의 혼합물 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드:
Figure pct00406
및 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00407
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질아미드 및 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct00408
CH2Cl2 (3 mL) 중 (2S,4R)-2-[5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,4R)-2-[3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (86 mg, 0.19 mmol)의 1:2 혼합물의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 분리 없이 사용하였다. (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질아미드:
Figure pct00409
및 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아미드:
Figure pct00410
(2S,4R)-2-[3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,4R)-2-[5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (2 mL) 중 N-boc-트랜스-4-플루오로-L-프롤린 (107 mg, 0.46 mmol) 및 HATU (260 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아민 및 3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질아민의 1:2 혼합물 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 220 mg, 0.46 mmol) 및 DIPEA (319 μl, 1.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 후처리 없이 RP-정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 ml/분)의해 정제하여 표제 화합물 (2S,4R)-2-[3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00411
및 (2S,4R)-2-[5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00412
반응식 B9: (1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00413
A. (1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (30 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (750 mg, 3.30 mmol), (2S)-2-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-올 (746 mg, 3.30 mmol) 및 HBTU (1.75 g, 4.62 mmol)의 혼합물에 질소 하에 DIPEA (2.31 mL, 13.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x3)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1 → EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00414
B. (1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아르곤 하에 0℃에서 냉각시킨 THF (3 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 25.7 mg, 0.64 mmol)의 현탁액에 (1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (270 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (0.06 mL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 부었다. CH2Cl2를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x3)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 20:80)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00415
(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메톡시-프로필카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00416
를 (1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 반응식 B9 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00417
(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
를 (3R)-3-아미노-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-올을 사용하여 반응식 B9 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00418
(2S,4R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸카르바모일]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00419
를 (2S,4R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 반응식 B9 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00420
(2S,4R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
를 (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (반응식 B18에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 B9 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00421
(2S,4R)-2-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필카르바모일]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00422
를 (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (반응식 B18에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (R)-3-아미노-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올로부터 반응식 B9 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00423
(1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸카르바모일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00424
를 (1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 반응식 B9 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00425
(1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
를 (1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 (엔아민, EN-400-12629)로부터 반응식 B9 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00426
(1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸카르바모일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00427
를 (1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 반응식 B9 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00428
(1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
를 라세미 (1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르로부터 반응식 B9 (단계 A)에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩(Chiralpak) ADOOCM-EL001, 5x50cm, 이동상: n-헵탄/ IPA 75/25, 유량: 50ml/분, 검출: 220 nm)에 의해 분리하여 (1S,2R,5R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00429
및 (1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00430
절대 입체화학을 생물학적 검정에서의 최종 화합물 실시예 212에 대한 시험 결과를 기초로 하여 할당하였다.
(1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르
THF (84 mL) 및 물 (42 mL)의 혼합물 중 라세미 (1R*,2S*,5S*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (10 g, 79 mmol)(ABCR [22255-16-19])의 용액에 물 (42 mL, 10% w/v) 중 NaOH (4.18 g, 105 mmol)의 용액 및 THF (84 mL) 및 물 (42 mL) 중 Boc2O (27.4 mL, 118 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 수성 층을 EtOAc (x5)로 추출하고, 이어서 HCl 1N의 첨가에 의해 pH 2-3으로 산성화시키고, NaCl로 포화시키고, CHCl3/EtOH 2:1 (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00431
반응식 B10: (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-1-(R-카르바모일) 피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00432
A. (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 중 (2S,4S)-Fmoc-4-아미노-1-boc-피롤리딘-2-카르복실산 (7.7 g, 17.1 mmol)의 현탁액 (50 mL)에 DCC (4.2 g, 20.5 mmol), DMAP (0.2 g, 1.7 mmol) 및 벤질 알콜 (1.7 mL, 17.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00433
B. (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르
CH2Cl2 (45 mL) 중 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (7.3 g, 13.49 mmol)의 용액에 TFA (5.1 mL, 67.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 함께 3회 공증발시켜 과량의 TFA를 제거하였다. 조 잔류물을 디에틸에테르에 녹이고, 생성된 침전물을 여과하여 백색 분말로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00434
C. (2S,4S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시 카르보닐아미노)-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르
건조 THF (60 mL) 중 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (3.03 g, 5.45 mmol) 및 Et3N (1.1 mL, 8.2 mmol)의 용액에 건조 THF (60 mL) 중 3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드 (1.1 g, 5.4 mmol, 반응식 A1에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고진공 하에 농축시켜 (회전 증발기의 수조의 온도를 실온으로 유지함) 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00435
D. (2S,4S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시 카르보닐아미노)-1-(R-카르바모일)피롤리딘-2-카르복실산
(2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-1-(R-카르바모일)피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (2.83 g, 4.4 mmol)를 MeOH/THF (1:1) (60 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 공기를 플라스크로부터 제거하고, 질소로 3회 대체하였다. 이어서, Pd/C 10% (425 mg)를 용액에 첨가하였으며, 이를 다시 한번 탈기시키고, 질소로 다시 3회 채웠다. 혼합물을 수소 분위기 하에 두고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, THF로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르에 녹이고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00436
(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00437
A. (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (68 mL) 중 N-Boc-트랜스-4-플루오로-L-프롤린 (4.5 g, 19.29 mmol)의 현탁액에 DCC (4.78 g, 23.15 mmol), DMAP (0.236 g, 1.93 mmol) 및 벤질 알콜 (2 mL, 19.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 4-1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00438
B. (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (3.16 g, 9.76 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, TFA (7.47 mL, 98 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 용액을 고진공 하에 농축시켜 목적 TFA 염을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00439
C. (2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 TFA 염 (4.45 g, 13.2 mmol), 3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드 (2.65 g, 13.2 mmol) (반응식 A1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 THF (66 mL)의 용액에 트리에틸아민 (5.51 mL, 39.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 9:1 → 순수한 EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00440
D. (2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산
THF (40 mL) 중 (2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (2.5 g, 5.89 mmol)의 용액에 Pd/C 10% (500 mg)를 첨가하였다. 공기를 플라스크로부터 고진공 하에 제거하고, 질소로 대체하고, 이 작업을 3회 반복하고, 최종적으로 질소를 제거하고, 수소로 대체하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 수소를 진공 하에 제거하고 질소로 대체하고, 촉매를 셀라이트의 패드 상에서 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 용매를 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00441
{1-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00442
DMF (5.14 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 TFA 염 (600 mg, 1.54 mmol), N-Boc-2-(인돌-3-일)-DL-글리신 (538 mg, 1.85 mmol) 및 HBTU (878 mg, 2.32 mmol)의 용액에 DIPEA (809 μL, 4.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 연속적으로 HCl 1N 및 수성 NaHCO3 5%로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 구배 100:0 → 1:1)에 의해 정제하여 각각 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획 P1 및 P2를 수득하였다.
Figure pct00443
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
표제 화합물을 3-클로로-2-플루오로-벤질아민 및 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르로부터 반응식 D5 (단계 A 및 B)에 따라 TFA 염으로서 제조하였다.
Figure pct00444
반응식 B11: 3-[((2S,4R)-2-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조
Figure pct00445
A. (2S,4R)-4-플루오로-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 10℃에서 질소 하에 건조 THF (130 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (3 g, 12.9 mmol)의 용액에 45분에 걸쳐 보란 디메틸 술피드 착체의 용액 (THF 중 2N, 14.1 mL, 28.3 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올 (30 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 메탄올 (2x140 mL) 과 함께 공증발시키고, 이어서 CH2Cl2 및 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00446
B. (2S,4R)-4-플루오로-2-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2S,4R)-4-플루오로-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.87 g, 13.1 mmol)를 CH2Cl2 45 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (2.55 mL, 32.8 mmol) 및 트리에틸아민 (4.56 mL, 32.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAC 3:7)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00447
C. (2S,4R)-2-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (50 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-2-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.3 g, 11.1 mmol) 및 NaN3 (721 mg, 11.1 mmol)의 혼합물을 질소 하에 75℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (x3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 100/0 → 0/100)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00448
D. (2S,4R)-2-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘
CH2Cl2 (2.5 mL) 중 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (600 mg, 2.45 mmol)의 용액에 TFA (1.88 mL, 24.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 농축시키고, 조 물질을 고진공 하에 건조시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
E. 3-[((2S,4R)-2-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-인돌-1-카르복실산 아미드
THF (8 mL) 중 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘 (2.46 mmol) 및 Et3N (1.7 mL, 12.3 mmol)의 용액에 THF (4 mL) 중 3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드 (543 mg, 2.70 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:4 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00449
F. 3-[((2S,4R)-2-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-인돌-1-카르복실산 아미드
3-[((2S,4R)-2-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-인돌-1-카르복실산 아미드 (500 mg, 2.84 mmol)를 THF (5 mL) 중에 현탁시켰다. 공기를 플라스크로부터 제거하고, 질소로 3회 대체하였다. Pd/C 10% (100 mg)를 용액에 첨가하였으며, 이를 다시 탈기시키고, 수소 분위기 하에 두고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, THF 및 MeOH로 세척하여 목적 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00450
반응식 B12: (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00451
A. (S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메틸렌-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (25 mL) 중 N-Boc-4-메틸렌-L-프롤린 (5.3 g, 22.6 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (25 mL) 중 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (3.61 g, 22.6 mmol)의 용액 이어서 HBTU (10.3 g, 27.1 mmol) 및 DIPEA (5.81 mL, 33.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 1N에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 중화시키고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 85:15 → c-헥산/EtOAc 50:50)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00452
B. (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
플라스크에 t-부탄올 (13 mL), 물 (13 mL), 및 AD-믹스-α (3.8 g)을 채웠다. 혼합물을 교반 실온에서 두 상이 투명해질 때까지 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메틸렌-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2.71 mmol)를 한번에 첨가하고, 불균질 슬러리를 0℃에서 실온까지 격렬히 밤새 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 (4 g)의 첨가에 의해 0℃에서 켄칭하고, 이어서 실온으로 가온하고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 2:1 비의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1-1 → 100% EtOAc, 이어서 CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 8:2)에 의해 정제하여 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (주요 이성질체):
Figure pct00453
및 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (부차적 이성질체)를 수득하였다.
Figure pct00454
C. (2S,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질 카르바모일)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (2 mL) 중 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (75 mg, 0.5 mmol), 트리에틸아민 (69 μL, 0.5 mmol) 및 DMAP (6 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (75 mg, 0.5 mmol), 및 트리에틸아민 (69 μL, 0.5 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00455
D. (2S,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질 카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
-78℃에서 N2 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질 카르바모일)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.35 mmol)의 용액에 DAST (92 μL, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 추가로 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00456
E. (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (1.5 mL) 및 TBAF (680 μL, 0.680 mmol, THF 중 1M 용액) 중 (2S,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질 카르바모일)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (180 mg, 0.34 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 1:1 → EtOAc)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00457
(2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-플루오로메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00458
질소 하에 -78℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.19 mmol)((2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 대해 반응식 B12에 기재된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 제조됨)의 용액에 DAST (50 μL, 0.375 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에 도달하도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 2:1 → 1:3)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00459
반응식 B13: (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00460
A. (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-메탄술포닐옥시 메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 0℃에서 CH2Cl2 (90 mL) 중 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.53 g, 8.76 mmol)(반응식 B12에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 Et3N (1.46 mL, 10.5 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (819 μL, 10.52 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 2회 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 4:6)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00461
B. (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-메탄술포닐옥시 메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2.08 mmol)를 질소 분위기 하에 THF (21 mL) 중에 용해시킨 후, 리튬 트리에틸보로히드라이드 (THF 중 1 M, 20.8 mL, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 냉수에 붓고, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00462
C. (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
-78℃에서 질소 하에 CH2Cl2 (60 mL) 중 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (865 mg, 2.1 mmol)의 용액에 DAST (550 μL, 4.16 mmol)를 첨가하고, 용액을 천천히 실온에 도달하도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 수성 포화 NaHCO3 용액에 붓고, CH2Cl2 (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00463
반응식 B14: (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00464
A. (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (10 mL) 중 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-메탄술포닐옥시 메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.416 mmol)(반응식 B13에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 모르폴린 (181 mL, 2.079 mmol)을 첨가하고, 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액 (3회)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 8:2)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00465
B. (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸 피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
- 78℃에서 N2 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (85 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DAST (47 μL, 0.359 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 추가로 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 8:2)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00466
(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00467
를 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B13에 기재된 바와 같이 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨)로부터 출발하여 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 대해 반응식 B14에 기재된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00468
반응식 B15: (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-디메틸아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00469
A. (2S,4S)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (20 mL) 중 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-메탄술포닐옥시 메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (580 mg, 1.21 mmol) (반응식 B13에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 나트륨 아지드 (392 mL, 6.03 mmol)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액 (3시간)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00470
B. (2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
-78℃에서 N2 분위기 하에 CH2Cl2 (25 mL) 중 (2S,4S)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (430 mg, 1.0 mmol)의 용액에 DAST (266 μL, 2.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00471
C. (2S,4S)-4-아미노메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실온에서 N2 분위기 하에 THF (25 mL) 중 (2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (380 mg, 0.884 mmol)의 용액에 THF 중 1M PMe3 (1,06 mL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 8:2)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00472
D. (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-디메틸아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (2 mL) 중 (2S,4S)-4-아미노메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (245 mg, 0.607 mmol)의 용액에 포름알데히드 (836 μL, 6.07 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (126 mg, 2.0 mmol) 및 아세트산 (69.5 μL, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 8:2)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00473
(2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00474
를 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-메탄술포닐옥시 메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B13에 기재된 기재된 바와 같이 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨)으로부터 출발하여 (2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에 대해 반응식 B15 단계 A에 기재된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00475
(2S,4S)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00476
를 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-메탄술포닐옥시 메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B13에 기재된 바와 같이 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨)로부터 출발하여 (2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에 대해 반응식 B15 단계 A 및 B에 기재된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00477
(2S,4S)-4-(아세틸아미노-메틸)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00478
MeOH (5 ml) 중 (2S,4S)-4-아미노메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (179 mg, 0.51 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.52 mL, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 6N NaOH로 켄칭하였다. CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출한 후, 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00479
반응식 B16: (2S,4R)-4-아지도메틸-2-[(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00480
A. (S)-4-메틸렌-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
0℃에서 DMF (100 mL) 중에 용해시킨 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌피롤리딘-2-카르복실산 (4 g, 17.60 mmol)에 벤질 브로마이드 (2.51 mL, 21.12 mmol) 및 탄산세슘 (6.31 g, 19.36 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00481
B. (2S,4S)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 및 (2S,4S)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
tBuOH (120 mL) 및 물 (120 mL) 중 AD-믹스-알파 (30 g, 21.43 mmol)의 용액을 두 상이 투명해질 때까지 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. (S)-4-메틸렌-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (6.48 g, 20.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아황산나트륨 (14.5 g)의 첨가에 의해 켄칭하고, 이어서 실온에 도달하도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출한 후, 유기 상을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 분리불가능한 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00482
C. (2S,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 및 (2S,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
DMF (80 mL) 중 (2S,4S)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 및 (2S,4S)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (5.46 g, 15.54 mmol)의 용액에 tert-부틸 디메틸클로로실란 (2.45 g, 16.32 mmol), 트리에틸아민 (2.16 mL, 15.54 mmol) 및 DMAP (0.19 g, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르:
Figure pct00483
및 (2S,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00484
D. (2S,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
-78℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중 (2S,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (5.20 g, 11.17 mmol)의 용액에 DAST (2.21 mL, 16.75 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00485
E. (2S,4R)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
실온에서 THF (80 mL) 중 (2S,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (4.10 g, 8.77 mmol)의 용액에 THF 중 1M TBAF (17.53 mL, 17.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제하였다.
Figure pct00486
F. (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (30 mL) 및 몇 방울의 NEt3 중 (2S,4R)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (1.76 g, 4.98 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (0.39 mL, 5.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 (2.25 g, 4.21 mmol)을 DMF (50 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 아지드 (1.69 g, 26.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00487
G. (2S,4R)-4-아지도메틸-2-[(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (20 mL) 중 (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.32 mmol)의 용액에, 1M 수산화나트륨 (2.64 mL, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 수성 층을 Et2O (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 2N HCl을 사용하여 pH 3까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하고 (2 x 100 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. DMF (5 mL) 중 잔류물 (100 mg, 0.34 mmol), (S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸아민 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨) (83 mg, 0.38 mmol) 및 HBTU (197 mg, 0.52 mmol)에 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00488
반응식 B17: (2S,4S)-4-플루오로-4-{[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00489
A. (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
THF (40 mL) 중 (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (반응식 B16에 기재된 바와 같이 제조됨) (1 g, 2.64 mmol), THF 중 트리메틸포스핀 (3.17 mL, 3.17 mmol) 및 물 (0.10 mL, 5.29 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 9:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00490
B. (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-{[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 Troc-Cl (0.05 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다. 0℃에서 DMF (5 mL) 중 (2S,4S)-4-플루오로-4-[(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.09 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.02 mL, 0.28 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (2.50 mg, 0.10 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00491
C. (2S,4S)-4-플루오로-4-{[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
메탄올 (5 mL) 중 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-{[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (110 mg, 0.20 mmol)의 용액에 1M 수산화나트륨 (0.40 mL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 물로 희석하고, 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 수성 층을 Et2O (2 x 25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 2N HCl을 사용하여 pH 3까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하고 (2 x 25 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. DMF (5 mL) 중에 용해시킨 잔류물 (80 mg, 0.17 mmol), (3-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민 (33.9 mg, 0.21 mmol) 및 HBTU (101 mg, 0.26 mmol)에 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00492
반응식 B18: (R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00493
A. (2S,4R)-4-플루오로-4-(4-플루오로-페녹시티오카르보닐옥시메틸)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (반응식 B16에 기재된 바와 같이 합성) (300 mg, 0.85 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐티오노 클로로 포르메이트 (0.18 mL, 1.27 mmol) 및 DMAP (311 mg, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, 수성 0.5 HCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00494
B. (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
디옥산 (5 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-4-(4-플루오로-페녹시티오카르보닐옥시메틸)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (290 mg, 0.57 mmol)의 용액에 VAZO (69 mg, 0.28 mmol) 및 트리스(트리메틸실릴) 실란 (0.24 mL, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류한 다음, 16시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00495
C. (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
THF (6 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (700 mg, 2.075 mmol) 및 Pd/C 10% (221 mg, 2.075 mmol)를 함유하는 용액을 질소 분위기 하에 두고, 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 물질을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00496
반응식 B19: (2R,3R,4R)-4-아지도-3-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 제조
Figure pct00497
A. (S)-2,5-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
0℃에서 냉각시킨 DMF (249 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산 (10 g, 46.9 mmol)의 용액에 탄산세슘 (16.8 g, 51.6 mmol) 이어서 벤질 브로마이드 (6.69 mL, 56.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00498
B. (1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-벤질 에스테르 3-tert-부틸 에스테르 및 (1S,2S,5R)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-벤질 에스테르 3-tert-부틸 에스테르
(S)-2,5-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르의 용액 (6.14 g, 20.2 mmol)에 3-클로로퍼벤조산 (6.99 g, 40.5 mmol) 및 4,4' 티오비스(6-tert-부틸-m 크레졸) (0.726 g, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 밤새 환류하고, 이어서 3-클로로퍼벤조산 (6.99 g, 40.5 mmol) 및 4,4' 티오비스(6-tert-부틸-m 크레졸) (0.726 g, 2.02 mmol)의 추가의 배치를 첨가하였다. 환류를 24시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 메타중아황산나트륨 수성 (5%), 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 65/35 비의 부분입체이성질체 에폭시드 (조 혼합물 상에서의 NMR에 의해 결정)를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 4:1)에 의해 분리하여 (1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-벤질 에스테르 3-tert-부틸 에스테르:
Figure pct00499
및 (1S,2S,5R)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-벤질 에스테르 3-tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00500
C. (1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르
에틸 아세테이트 (32 mL) 중 용액 (1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-벤질 에스테르 3-tert-부틸 에스테르 (2.62 g, 8.21 mmol)를 탄소 상 수산화팔라듐 (1.15 g, 8.21 mmol)으로 H2 하에 하루 밤 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터 상에서 여과하고, Na2CO3 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 수성 층을 HCl 1N을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00501
D. (1R,2S,5S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (17 mL) 중 (1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 (1.55 g, 6.79 mmol), (3-클로로-2-플루오로) 벤질아민 (1.63 g, 10.19 mmol) 및 HBTU (3.86 g, 10.2 mmol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (1.78 mL, 10.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 수성 포화 NaHCO3 용액에 붓고, CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00502
E. (2S,3R,4R)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (23 mL), H2O (3.22 mL, 179 mmol 포함) 중 (1R,2S,5S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-6-옥사-3-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.3 g, 5.95 mmol), 나트륨 아지드 (2.32 g, 35.7 mmol) 및 NH4Cl (0.637 g, 11.9 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 비 3:2의 분리불가능한 위치이성질체 (2S,3R,4R)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (절대 입체화학을 NMR에 의해 할당함)을 수득하였다.
Figure pct00503
F. (2R,3R,4R)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (55 mL) 중 (2S,3R,4R)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (비 3/2, 1.14 g, 2.75 mmol)의 용액에 -78℃에서 DAST (1.456 mL, 11.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 조심스럽게 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 2개의 위치이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (선파이어 정제용 C18-ODB, 5 μm, 30X100 mm, 30% CH3CN/H2O 1.5분, 30-100% CH3CN/H2O 58.5분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 분리하여, 정제된 분획의 동결건조 후: (2R,3R,4R)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00504
및 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00505
반응식 B20: (2R,3S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-디메틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00506
A. (2R,3S,4R)-4-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (20 mL) 중 (2R,3R,4R)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B19에 기재된 바와 같이 제조됨) (485 mg, 1.16 mmol), THF 중 트리메틸포스핀 (2.33 mL, 2.33 mmol) 및 물 (0.04 mL, 2.33 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제하였다.
Figure pct00507
B. (2R,3S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-디메틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (2 mL) 중 (2R,3S,4R)-4-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (190 mg, 0.48 mmol)의 용액에 포름알데히드 (134 μl, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (101 mg, 1.60 mmol) 및 아세트산 (56 μl, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00508
반응식 B21: [(3R,4S,5S)-1-tert-부틸카르바모일-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메톡시-피롤리딘-3-일]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르의 제조
Figure pct00509
A. (2S,3R,4R)-4-아지도-2-벤질카르바모일-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-벤질카르바모일-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
H2O (6.43 mL, 357 mmol)와 함께 DMF (74 mL) 중 (1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-벤질 에스테르 3-tert-부틸 에스테르 (반응식 B19에 기재된 바와 같이 제조됨) (5.43 g, 11.90 mmol), 나트륨 아지드 (4.64 g, 71.4 mmol) 및 NH4Cl (1.27 g, 23.80 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, CH2Cl2 (3 x 250 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 분리불가능한 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00510
B. (2S,3R,4R)-4-아지도-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,3R,4R)-4-아지도-2-벤질카르바모일-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-벤질카르바모일-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (517 mg, 1.42 mmol), 산화은 (1.32 g, 5.71 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.35 mL, 5.71 mmol)의 용액을 암실에서 밀봉된 튜브에서 1주 동안 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 단지 (2S,3R,4R)-4-아지도-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00511
C. (2S,3S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시 카르보닐아미노)-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (3 mL) 중 (2S,3R,4R)-4-아지도-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (440 mg, 1.16 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 10% (124 mg, 1.16 mmol)으로 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 10% 수성 Na2CO3 (3.09 mL, 1.11 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, THF 중에 용해시킨 FmocOSu (7 mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 3-클로로-2-플루오로 벤질아민 (267 mg, 1.67 mmol) 및 HBTU (526 mg, 1.38 mmol), DIPEA (292 μl, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00512
반응식 B22: (2R,3S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00513
A. (2R,3R,4R)-4-아지도-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (100 mL) 중 (2S,3R,4R)-4-아지도-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (반응식 B21에 기재된 바와 같이 제조됨) (3.95 g, 10 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃에서 냉각시킨 다음, DAST (6.62 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 30분 동안 0℃에서 교반하고, CH2Cl2로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00514
B. (2R,3S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시 카르보닐아미노)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (25 mL) 중 (2R,3R,4R)-4-아지도-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (2.78 g, 7.63 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 10% (812 mg, 0.76 mmol)로 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물 200 mg (0.084 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 10% 수성 Na2CO3 (1 mL, 1 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음, THF (7 mL) 중에 용해시킨 FmocOSu (284 mg, 0.084 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 3-클로로-2 플루오로 벤질아민 (192 mg, 1.2 mmol) 및 HBTU (456 mg, 1.2 mmol), DIPEA (210 μl, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00515
반응식 B23: (2R,3S,4R)-4-아세틸아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아세틸아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00516
A. (2S,3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 및 (2R,3S,4R)-4-아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
THF (100 mL) 중 (2R,3R,4R)-4-아지도-2-벤질카르바모일-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-벤질카르바모일-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.52 g, 8.98 mmol) (반응식 B22에 기재된 바와 같이 제조됨), THF 중 트리메틸포스핀 (17.97 mL, 17.97 mmol) 및 물 (0.32 mL, 17.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 (2S,3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르:
Figure pct00517
및 (2R,3S,4R)-4-아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00518
B. (2R,3S,4R)-4-아세틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
메탄올 (20 mL) 중 (2S,3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (762 mg, 2.25 mmol)의 용액에 아르곤 하에 아세트산 무수물 (3.19 mL, 33.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00519
C. (2R,3S,4R)-4-아세틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
메탄올 (2 mL) 중 (2R,3S,4R)-4-아세틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (315 mg, 0.82 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 10% (88 mg, 0.82 mmol)로 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 유리 섬유 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
D. (2R,3S,4R)-4-아세틸아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (7.5 mL) 중 (2R,3S,4R)-4-아세틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (245 mg, 0.84 mmol), (3-클로로-2-플루오로) 벤질아민 (202 mg, 1.26 mmol) 및 HBTU (480 mg, 1.26 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3에 붓고, CH2Cl2 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00520
(2S,3S,4S)-3-아세틸아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00521
표제 화합물을 (2R,3S,4R)-4-아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00522
반응식 B24: (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00523
A. (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르
THF (3 mL) 중 (1S,2S,5R)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 디벤질 에스테르 (반응식 B19에 기재된 바와 같이 제조됨, 4 g, 11.3 mmol)의 용액에 3HF.Et3N (18.5 mL, 113 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 (6x40분) 마이크로웨이브 처리하고, 이어서 Na2CO3의 포화 용액에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 7:3)에 의해 정제하여 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르를 함유하는 혼합물을 주요 이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00524
B. (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질
아르곤 하에 빙조로 냉각시킨 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르의 용액 (531 mg, 1.42 mmol)에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 62 mg, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, MeI (0.26 mL, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 7:3)에 의해 정제하였다.
Figure pct00525
C. (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
MeOH (25 mL) 중 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르 (430 mg, 1.11 mmol)의 용액에 Pd/C 10% (100 mg)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 두소, 2시간 동안 교반한 다음, 유리-섬유 상에서 여과하고, MeOH (25 mL) 및 물 (25 mL)로 여과하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 밤새 동결건조시켰다. 수득한 분말을 THF/물 1/1 (20 mL) 중에 용해시킨 다음, 수성 1N NaOH (0.755 mL) 및 Boc 무수물 (412 mg, 2.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1 + 0.5% AcOH)에 의해 정제하였다.
Figure pct00526
D. (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (20 mL) 중 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.90 mmol)의 용액에 3-클로로-2-플루오로-벤질아민 (330 mg, 2.1 mmol), HBTU (1.4 g, 3.8 mmol) 및 DIPEA (1.32 mL, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)에 부었다. ETOAc (3 x 30 mL)로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00527
E. (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트
TFA (0.86 mL, 11.12 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL) 중 (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 1.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (10 mL)로 연화처리하여 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하고, Et2O (10 mL)로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 절대 입체화학을 X-선에 의해 확인하였다.
Figure pct00528
반응식 B25: (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에 대한 대안적
Figure pct00529
A. (2S,3S,4S)-4-히드록시-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르 및 (2S,3R,4R)-3-히드록시-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르
MeOH (150 mL) 중 (1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 디벤질 에스테르 (반응식 B19에 기재된 바와 같이 제조됨, 30 g, 85 mmol)의 용액에 앰버리스트 15 (30 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 앰버리스트 15 잔류물을 MeOH로 세척하였다. 합한 여과물을 합하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 100% → EtOAc 100%)에 의해 정제하여 2개의 위치이성질체의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00530
B. (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르 및 (2R,3R,4R)-3-플루오로-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르
CH2Cl2 (250 mL) 중 (2S,3S,4S)-4-히드록시-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르 및 (2S,3R,4R)-3-히드록시-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르 (17.8 g, 46.2 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃에서 냉각시킨 다음, DAST (12.2 mL, 92 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 100:0 → 0:100)에 의해 정제하여 2개의 위치이성질체의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00531
C. (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 및 (2R,3R,4R)-3-플루오로-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
를 반응식 B24 단계 C에 기재된 프로토콜을 사용하여 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00532
D. (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2R,3R,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
CH2Cl2 (50 mL) 중 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 및 (2R,3R,4R)-3-플루오로-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (1.55 g, 5.89 mmol)의 용액에 3-클로로-2-플루오로-벤질아민 (1,03 g, 6.48 mmol), 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50%, 5.20 mL, 8.83 mmol) 및 DIPEA (3.08 mL, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 7:3)에 의해 정제하여 (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00533
및 (2R,3R,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00534
(2S,3S,4S)-2-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00535
를 단계 D에서 (R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸아민을 사용하여 반응식 B25에 기재된 바와 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 2개의 위치이성질체의 분리를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 6:4)에 의해 수행하여 ((2S,3S,4S)-2-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00536
(2S,3S,4S)-2-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로프로필카르바모일]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00537
를 단계 D에서 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로프로필아민을 사용하여 반응식 B25에 기재된 바와 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로프로필아민을 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 2개의 위치이성질체의 분리를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 수행하여 (2S,3S,4S)-2-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로프로필카르바모일]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00538
(2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-에톡시-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00539
를 단계 A에서 EtOH를 MeOH 대신 사용하여 반응식 B25에 기재된 바와 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 2개의 위치이성질체의 분리를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 6:4)에 의해 수행하여 (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-에톡시-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00540
(2S,3S,4S)-4-플루오로-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00541
질소 분위기 하에 0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 및 (2R,3R,4R)-3-플루오로-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (반응식 B25에 기재된 바와 같이 제조됨, 1.00 g, 3.80 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (609 mg, 4.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (0.815 mg, 4.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (1.327 mL, 7.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:0에서 1:1)에 의해 정제하여 (2S,3S,4S)-4-플루오로-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00542
(2S,3S,4S)-2-(3-브로모-2-플루오로-페닐카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00543
질소 분위기 하에 0℃에서 CH2Cl2 (2.4 mL) 중 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 및 (2R,3R,4R)-3-플루오로-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (반응식 B25에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 0.380 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (50.8 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모-2-플루오로아닐린 (144 mg, 0.76 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.265 mL, 1.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5μm, 30x100mm, 용리액: 0-0.5분 H2O 중 5% CH3CN 유량: 5mL/분, 0.5-18.5분 5 → 100% CH3CN/H2O 유량: 40mL/분, 18.5-20분 100% CH3CN, CH3CN 및 H2O (둘 다 0.1% TFA 함유))에 의해 정제하였다. 정제된 HPLC 분획을 Na2CO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 중화시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 백색 고체.
Figure pct00544
(2S,3S,4S)-2-(6-브로모-피리딘-2-일카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00545
를 (2S,3S,4S)-2-(3-브로모-2-플루오로-페닐카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00546
반응식 B26: (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00547
A. (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
MeOH (10 mL) 중 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르 (390 mg, 1.04 mmol)의 용액에 Pd/C 10% (39 mg)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 두고, 2시간 동안 교반한 다음, 유리-섬유 상에서 여과하고, 물로 헹구었다. 농축시킨 후, 잔류물을 THF/물 2/1 (30 mL) 중에 용해시키고, 수성 NaOH (1 N, 2.09 mL, 2.09 mmol) 및 Boc 무수물 (456 mg, 2.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 수성 층을 Et2O (x2)로 추출하고, KHSO4 (물 중 10%)의 첨가에 의해 산성화시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
B. (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (195 g, 0.782 mmol)의 용액에 3-클로로-2-플루오로-벤질아민 (150 mg, 0.94 mmol), 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50%, 0.346 mL, 1.17 mmol) 및 DIPEA (0.41 mL, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00548
C. (2S,3S,4S)-3-알릴옥시-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아르곤 하에 빙조로 냉각시킨 DMF (5 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 8.6 mg, 0.215 mmol)의 용액에 (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (70 mg, 0.179 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 알릴 아이오다이드 (0.025 mL, 0.269 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제하였다.
Figure pct00549
D. (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-(2-옥소-에톡시)-피롤리딘 -1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
-78℃에서 CH2Cl2 (20 mL) 중 (2S,3S,4S)-3-알릴옥시-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (59 mg, 0.137 mmol)의 용액을 통해 오존을 버블링시켰다. 용액이 청색으로 변하였을 때 오존 첨가를 멈추고, 청색이 사라질 때까지 용액을 통해 질소를 통과시켰다. 트리페닐포스핀 (35.9 mg, 0.137 mmol)을 오존화물 용액에 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00550
E. (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
25℃에서 MeOH (3 mL) 중 이전 단계에서 수득한 조 물질 및 디메틸아민 (MeOH 중 2 N, 173 μl, 0.347 mmol)의 용액에 AcOH (100 μL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (73.5 mg, 0.347 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC ((워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하였다.
Figure pct00551
반응식 B27: (2S,3S,4S)-2-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로프로필카르바모일]-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00552
A. (2S,3S,4S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르
DMF (40 mL) 중 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르 (1.90 g, 5.09 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란 (0.844 g, 5.60 mmol), 트리에틸아민 (0.709 ml, 5.09 mmol) 및 DMAP (0.062 g, 0.509 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 주 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00553
B. (2S,3S,4S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
를 반응식 B26 단계 A에 기재된 프로토콜에 따라 (2S,3S,4S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디벤질 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00554
C. (2S,3S,4S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로프로필 카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (10 mL) 중 (2S,3S,4S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.825 mmol), 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로프로필아민 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 272 mg, 0.908 mmol) 및 HBTU (376 mg, 0.99 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 DIPEA (0.432 ml, 2.476 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00555
(2S,3S,4S)-2-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로프로필카르바모일]-4-플루오로-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
TBAF (THF 중 1N, 0.547 ml, 0.547 mmol)를 THF (10 mL) 중 (2S,3S,4S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로프로필 카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (242 mg, 0.456 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물에 붓고, EtOAc (x2), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 추출하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00556
반응식 B28: (1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00557
A. (S)-4-포르밀-2,3-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르
POCl3 (7.59 mL, 83 mmol)을 25분 동안 0℃에서 N2 분위기 하에 DMF (6.39 mL, 83 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 건조 CH2Cl2 (150 mL)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 CH2Cl2 (50 mL) 중 (S)-2,3-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (10 g, 41.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 완료까지 교반하였다. 혼합물을 NaOH 10 N (150 mL)의 빙냉 수용액에 천천히 붓고, CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (x2), 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 목적 물질을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00558
B. (S)-4-히드록시메틸-2,3-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르
CH2Cl2 (51.4 mL) 중 (S)-4-포르밀-2,3-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (3.32 g, 12.3 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 분위기 하에 냉각시키고, 고체 NaBH4 (1 g, 24.7 mmol)를 온도를 -78℃에서 유지하면서 조금씩 첨가하였다. MeOH (25.7 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에 도달하도록 하고, 1시간 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1 → EtOAc)에 의해 정제하여 목적 물질을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00559
C. (1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
-20℃에서 아르곤 하에 CH2Cl2 (115 mL) 중 (S)-4-히드록시메틸-2,3-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (1.12 g, 4.13 mmol)의 용액에 디에틸아연 (헥산 중 1M, 8.26 mL, 8.26 mmol)을 천천히 첨가하고, 디아이오도메탄 (0.73 mL, 9.08 mmol) 및 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 디에틸아연 (헥산 중 1M, 8.26 mL, 8.26 mmol) 및 디아이오도메탄 (0.73 mL, 9.08 mmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 추가로 교반하여 반응을 완료하였다. NH4Cl의 포화 수용액을 천천히 (발열) -20℃에서 첨가하고, 이어서 CH2Cl2를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층에 Na2S의 약간의 결정 및 물 (비 CH2Cl2/H2O 20:1)을 첨가하고, 2상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물 (4:6 (1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))을 수득하였다. 부분입체이성질체의 절대 입체화학을 NMR에 의해 측정하였다.
Figure pct00560
대안적으로 (1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 1998, 120, 46, 11943]으로부터 유도된 하기 절차에 따라 제조하였다.
아르곤 분위기 하에 -10℃에서 냉각시킨 건조 CH2Cl2 (4 mL) 중 건조 DME (198 μL, 1.91 mmol)의 용액에 디에틸아연 (헥산 중 1 M, 2.05 mL, 2.05 mmol)에 이어서 클로로아이오도메탄 (330 μL, 4.1 mmol)을 내부 온도를 -10℃에서 유지하면서 15-20분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -10℃에서 추가로 10분 동안 교반하고, 무수 CH2Cl2 (1 mL) 중 부틸보론산 N,N,N',N'-테트라메틸-D-타르타르산 디아미드 에스테르 (346 μL, 1.36 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하고, 즉시 이어서 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중 (S)-4-히드록시메틸-2,3-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (185 mg, 0.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 1 mL 및 10% KHSO4 (3 mL)로 켄칭하고, , EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (x2)로 역추출하였다. 합한 유기 층에 2 N 수성 NaOH 6 mL 및 30% 수성 H2O2 1 mL를 함유하는 용액을 첨가하고, 생성된 2상 용액을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 연속적으로 포화 수성 Na2SO3, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 6-4)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물 (대략 70/30 (1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))을 수득하였다.
D. (1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르
0℃에서 THF (1.5 mL) 및 H2O (0.15 mL) 중 (1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물 (비 4:6, 100 mg, 0.31 mmol)에 NaOH (물 중 1 M, 0.63 mL, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 10% KHSO4 (pH 1까지)에 붓고, EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다 (x3). 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00561
E. (1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (6 mL) 중 (1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물 (312 mg, 1.21 mmol), 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (232 mg, 1.46 mmol), HBTU (690 mg, 1.82 mmol)에 DIPEA (0.623 mL, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol), HBTU (230 mg, 0.6 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (97 mg, 0.606 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 밤새 실온에서 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 HCl 1N (pH-1)의 수용액에 붓고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 40:60)에 의해 정제하여 (1S,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00562
및 (1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00563
(1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르
Figure pct00564
를 (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르로부터 반응식 B28 단계 D에 기재된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00565
(1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
(1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르의 혼합물 (360 g)을 정제용 키랄 HPLC 칼럼: 8 SMB 칼럼 키랄팩 AD, 20 um, 250 x 30 mm; 용리액: 헵탄-EtOH 80:20)에 의해 그의 부분입체이성질체로 분리하였다: (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르: tR (키랄팩 AD-정제용, 20 uM, 250 x 4.6 mm, n-헵탄/EtOH 80/20, 유량 1 mL/분, 검출: 210 nm에서 UV): 6.94분 및 (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르: tR (키랄팩 AD-정제용, 20 uM, 250 x 4.6 mm, n-헵탄/EtOH 80/20, 유량 1 mL/분, 검출: 210 nm에서 UV): 4.20분.
(1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00566
를 (1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르로부터 출발하여 (1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에 대해 반응식 B28 단계 D 및 E에 기재된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 수득하였다. 단계 D에서 NaOH를 LiOH.H2O로 대체하였다. 부분입체이성질체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1 → EtOAc)에 의해 분리하여 무색 오일로서의 (1S,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure pct00567
및 (1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00568
(1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
부분입체이성질체의 혼합물로서의 (1R,3S,5S) 및 (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (35:65 (1R,3S,5S)/(1S,3S,5R)) (840 mg, 2.94 mmol)를 0℃에서 아르곤 하에 천천히 THF (9 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 141 mg, 3.53 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (0.28 mL, 4.42 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 포화 NaHCO3 및 CH2Cl2를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 역추출하였다. 합한 유기 추출물 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 2:8)에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 분리불가능한 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00569
절대 입체화학을 NMR에 의해, 및 생물학적 검정에서의 최종 화합물 실시예 214 및 실시예 184에 대한 시험 결과를 기초로 하여 시험적으로 할당하였다.
(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00570
리튬 트리에틸보로히드라이드 (THF 중 1N, 2.06 mL, 2.06 mmol)를 아르곤 분위기 하에 THF (6.8 mL) 중 (1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐옥시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (385 mg, 0.67 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 냉수에 붓고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 75:25)에 의해 정제하였다.
Figure pct00571
(1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐옥시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 분위기 하에 0℃에서 CH2Cl2 (6.5 mL) 중 (1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (290 mg, 0.72 mmol) 및 Et3N (144 μL, 1.04 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (81 μL, 1.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Et3N (48 μL, 0.35 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (27 μL, 0.35 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 추가로 교반하여 반응을 완료하였다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x2)로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00572
(1R,3S,5R)-5-메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르
Figure pct00573
MeOH (1.1 mL), THF (1.1 mL) 및 H2O (1.1 mL) 중 (1R,3S,5R)-5-메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (185 mg, 0.69 mmol)의 용액에 KOH (77 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, HCl (0.1 N)을 첨가 (pH 1까지)하고, CH2Cl2를 첨가하고, 층을 분리하였다 (x2). 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질 (황색 오일)을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00574
(1R,3S,5R)-5-메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
DME (2.6 mL) 중 (1R,3S,5S)-5-메탄술포닐옥시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 NaI (355 mg, 2.37 mmol) 및 아연 분말 (155 mg, 2.37 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 아르곤 분위기 하에 환류하고, 실온으로 냉각시키고, NH4Cl (1.6 mL)의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. CH2Cl2 (1.6 mL) 및 Na2S의 약간의 결정을 첨가하고, 2상 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: c-헥산 → c-헥산/ EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00575
(1R,3S,5S)-5-메탄술포닐옥시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (16 mL) 중 (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (500 mg, 1.75 mmol) 및 Et3N (366 μL, 2.63 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (205 μL, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온에 도달하도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. 황색 오일.
Figure pct00576
반응식 B29: (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00577
A. (1R,3S,5S)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
CH2Cl2 (6 mL) 중 (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (500 mg, 1.75 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (176 μL, 1.93 mmol) 및 TsOH.H2O (33 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다. 무색 오일.
Figure pct00578
B. (1R,3S,5S)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르
MeOH (2.3 mL), THF (2.3 mL) 및 물 (2.3 mL) 중 (1R,3S,5S)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (510 mg, 1.38 mmol)의 용액에 KOH (155 mg, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 HCl (0.1 N, pH 1까지)의 첨가에 의해 산성화시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure pct00579
C. (1R,3S,5S)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 아르곤 하에 건조 CH2Cl2 (1 mL) 중 (1R,3S,5S)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민 (58 μL, 0.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (86 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (100 μL, 0.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물에 붓고, CH2Cl2 (x2)로 추출하고, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: c-헥산 → c-헥산/EtOAc 85:15)에 의해 정제하였다.
Figure pct00580
D. (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 히드로클로라이드
디옥산 (0.5 mL) 중 (1R,3S,5S)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (105 mg, 0.19 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 N, 481 μL, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00581
(1R,3S,5R)-3-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥세탄-3-일카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00582
CH2Cl2 (10 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (220 mg, 0.968 mmol), 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50%, 0.856 ml, 1.45 mmol) 및 3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥세탄-3-일아민 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 358 mg, 1.06 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 DIPEA (0.507 ml, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제하였다.
Figure pct00583
반응식 B30: (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]- 헥산-3-카르복실산의 제조
Figure pct00584
A. (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-알릴 에스테르 2-tert-부틸 에스테르
DMF (20 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 3.6 mmol) 및 Cs2CO3 (2.26 g, 6.9 mmol)의 용액에, 알릴 브로마이드 (0.6 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, HCl 1N로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 4:6)에 의해 정제하였다.
Figure pct00585
B. (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 알릴 에스테르 히드로클로라이드
(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-알릴 에스테르 2-tert-부틸 에스테르 (1.69 g, 6.32 mmol)에 디옥산 중 HCl 4N (15.8 mL, 63.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 동결건조시켰다.
Figure pct00586
C. (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-3-카르복실산 알릴 에스테르
DMF (19.7 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-알릴 에스테르 히드로클로라이드 (1.03 g, 6.43 mmol), (3-아세틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세트산 (파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨, 1.3 g, 5.93 mmol) 및 HBTU (2.70 g, 7.12 mmol)의 용액에 DIPEA (3.11 mL, 17.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시켰다. 잔류물을 NH4Cl (포화 수용액)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 0:10)에 의해 정제하였다.
Figure pct00587
D. (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-3-카르복실산
알릴 팔라듐 클로라이드 이량체 (0.084 g, 0.231 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐 (0.288 g, 0.923 mmol)을 DMF (7.69 mL) 중에 아르곤 분위기 하에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨 후, 포름산 (0.513 mL, 13.38 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (1.865 mL, 13.38 mmol) 및 DMF (15.38 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 알릴 에스테르 (1 g, 2.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시켰다. 잔류물을 NH4Cl (포화 수용액)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, PL-티올 카트리지 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-OBD, 5 μm, 30x100mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: H2O 중 5% → 80% CH3CN 20분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하고, 순수한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 백색 고체.
Figure pct00588
반응식 B31: (1R,3S,5R)-2-[2-(3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산의 제조
Figure pct00589
A. (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르
0℃에서 DMF (50 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (2.5 g, 11.0 mmol) 및 Cs2CO3 (3.94 g, 12.1 mmol)의 용액에, 벤질브로마이드 (2.26 g, 13.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 100:0 → 0:100)에 의해 정제하여 목적 물질을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00590
B. (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (50 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 2-tert-부틸 에스테르 (3.27 g, 9.79 mmol)에 TFA (7.54 mL, 98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00591
C. (1R,3S,5R)-2-[2-(3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르
CH2Cl2 (60 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트 (3.9 g, 9.77 mmol), (3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세트산 (반응식 A25에 기재된 바와 같이 제조됨, 2.26 g, 9.77 mmol), HBTU (5.56 g, 14.66 mmol)의 용액에 DIPEA (5.12 mL, 29.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 10:0 → 0:10)에 의해 정제하였다.
Figure pct00592
D. (1R,3S,5R)-2-[2-(3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르 (3.9 g, 8.85 mmol)를 THF (120 mL) 및 EtOAc (120 mL) 중에 용해시켰다. 공기를 플라스크로부터 제거하고, 질소로 3회 대체하였다. Pd/C 10% (390 mg)를 용액에 첨가하고, 이를 다시 탈기시키고, 수소 분위기 하에 두고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이와 같이 하여 수득한 발포체를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00593
반응식 B32: (1R,3S,5R)-3-아미노메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00594
A. (1R,3S,5R)-3-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 건조 THF (10 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.2 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 보란-테트라히드로푸란-착체의 1M 용액 (4.40 mL, 4.40 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 유지한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응물을 물 및 후속적으로 EtOAc의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기층을 후속적으로 NaCl, NaHCO3, 물 및 NaCl의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (상 분리기)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00595
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
B. (1R,3S,5R)-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
피리딘 (5 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.480 g, 2.15 mmol)의 빙냉시킨 용액에 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.490 g, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, Et2O로 희석하였다. 유기 상을 1N HCl (3x), 수성 NaHCO3 (3x) 및 NaCl로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 구배: c-헥산 → c-헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 왁스로서 수득하였다.
Figure pct00596
C. (1R,3S,5R)-3-아지도메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
건조 DMSO (8 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.400 g, 1.08 mmol) 및 NaN3 (0.420 g, 6.47 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물 (x3) 및 염수 (x2)로 세척하였다. 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00597
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
D. (1R,3S,5R)-3-아미노메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(1R,3S,5R)-3-아지도메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (195 mg, 0.82 mmol)를 THF (10 mL) 중에 현탁시켰다. 공기를 플라스크로부터 제거하고, 질소로 3회 대체하였다. Pd/C 10% (20 mg)를 용액에 첨가하였으며, 이를 다시 탈기시키고, 수소 분위기 하에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 0.45 마이크로미터 필터를 통해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00598
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
파트 C: 아닐린 및 벤질아민 중간체의 합성:
4-아미노-2-브로모-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00599
MeOH (60 mL) 중 2-브로모-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르 [100959-22-6] (350 mg, 1.35 mmol)의 현탁액에 주석 분말 (1.6 g, 13.5 mmol) 및 3N 수성 HCl (27.8 mL, 83 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 액체 상을 과량의 주석으로부터 가만히 따르고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 중화시켰다. 동일한 부피의 양의 물을 첨가하고, 수상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/c-헥산 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00600
3'-아미노-2-플루오로-비페닐-4-카르보니트릴
Figure pct00601
3-아미노페닐보론산 (200 mg, 1.29 mmol), 3-플루오로-4-아이오도벤조니트릴 (319 mg, 1.29 mmol), TBACl (35.9 mg, 0.129 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (74.6 mg, 0.064 mmol)를 톨루엔 (4 mL) 및 물 중 K2CO3 1M (4 mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 2상 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 20시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 톨루엔 (x2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00602
2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 히드로클로라이드
Figure pct00603
A. 2-플루오로-1-아이오도-3-(트리플루오로메톡시)벤젠
-78℃로 냉각시킨 건조 THF (200 mL) 중 1-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 [2106-18-5] (20.0 g, 111 mmol)의 용액에 n-BuLi (n-헥산; 65 mL 중 2.5 M 용액, 160 mmol) 이어서 TMEDA (60 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 60분 동안 교반하고, 이어서 건조 THF (50 mL) 중 아이오딘 (30.2 g, 120 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00604
B. 벤즈히드릴리덴-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아민
건조 톨루엔 (200 mL) 중 2-플루오로-1-아이오도-3-(트리플루오로메톡시)벤젠 (25 g, 81 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (38.7 g, 120 mmol), Pd2(dba)3 (7.42 g, 8.1 mmol), BINAP (10.8 g, 16.2 mmol) 및 벤즈히드릴리덴아민 (19.6 g, 108 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 8시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용매 구배 100% n-헥산 → n-헥산/EtOAc 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00605
C. 2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 히드로클로라이드
Et2O (40 mL) 중 벤즈히드릴리덴-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (7.5 g, 20 mmol)의 혼합물에 3N 수성 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하였다. 수성 층을 Et2O (2x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC (고정상: 제미니 300x50 mm, 입자 크기 10 μm; 용매: A H2O + B CH3CN, 압력: 60-70 bar)에 의해 정제하였다. 생성물을 합한 분획로부터의 유리 염기로서 Et2O로 추출하였다. HCl 기체를 유기 상을 통해 버블링하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. EtOH/디이소프로필에테르로부터의 재결정화에 의해 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00606
3-디플루오로메톡시-2-플루오로-페닐아민
Figure pct00607
A. 1-디플루오로메톡시-2-플루오로-3-니트로-벤젠
110℃에서 DMF (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (7.14 g, 46.8 mmol) 및 탄산칼륨 (3.50 g, 25.3 mmol)의 혼합물에 DMF (10 mL) 중 2-플루오로-3-니트로페놀 (2 g, 12.65 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00608
B. 3-디플루오로메톡시-2-플루오로-페닐아민
2-프로판올 (100 ml) 중 1-디플루오로메톡시-2-플루오로-3-니트로-벤젠 (2.16 g, 10.43 mmol) 및 염화주석 (II) (6.92 g, 36.5 mmol)의 혼합물에 조심스럽게 HCl (37%, 10.28 ml, 125 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 2N NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00609
3-시클로프로필-2-플루오로-페닐아민
Figure pct00610
톨루엔 (2.4 mL) 및 물 (120 μL) 중 3-브로모-2-플루오로아닐린 (200 mg, 1.05 mmol), 시클로프로필보론산 (118 mg, 1.37 mmol), 인산칼륨 (782 mg, 3.68 mmol), 및 트리시클로헥실포스핀 (29.5 mg, 0.105 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (11.8 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 및 질소 양압의 교호 적용을 반복하여 탈기시키고 (3x), 이어서 질소 하에 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 93-7)에 의해 정제하였다.
Figure pct00611
2,3-디플루오로-5-메톡시-벤질아민
Figure pct00612
A. 2,3-디플루오로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
DMF (20 mL) 중 2,3-디플루오로-5-히드록시-벤조산 [749230-51-1] (1.00 g, 5.74 mmol; 멜포드 래보러토리즈 리미티드(Melford Laboratories Ltd))의 용액에 K2CO3 (1.99 g, 14.4 mmol) 및 MeI (0.79 mL, 12.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기부를 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00613
B. (2,3-디플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄올
0℃로 냉각시킨 THF (25 mL) 중 2,3-디플루오로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (925 mg, 4.58 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 LiBH4 (199 mg, 9.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 분취량의 LiBH4 (4 당량)를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 후속적으로 60℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기부를 1N 수성 NaOH 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00614
C. 1-아지도메틸-2,3-디플루오로-5-메톡시-벤젠
톨루엔 (10 mL) 중 (2,3-디플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄올 (715 mg, 4.11 mmol)의 용액에 DPPA (1.04 mL, 4.93 mmol) 및 DBU (0.805 mL, 5.34 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기부를 세척하고, 염수 (20 mL)로 희석하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00615
D. 2,3-디플루오로-5-메톡시-벤질아민
EtOH (20 mL) 중 1-아지도메틸-2,3-디플루오로-5-메톡시-벤젠 (710 mg, 3.57 mmol)의 용액에 Pd/C 10% (70 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 EtOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/아세톤 9:1 이어서 CH2Cl2/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00616
3-아미노-5-브로모-4-플루오로-벤조산 에틸 에스테르
Figure pct00617
A. 4-플루오로-3-니트로-벤조산
진한 HNO3 (79 mL)을 진한 H2SO4 (500 mL) 중 4-플루오로-벤조산 (70 g, 0.5 mol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 빙수 (3.0 L)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물 (0.5 L)로 2회 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00618
B. 3-브로모-4-플루오로-5-니트로-벤조산
NBS (47.9 g, 0.268 mol)를 진한 H2SO4 (0.35 L) 중 4-플루오로-3-니트로-벤조산 (41.5 g, 0.224 mol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 빙수 (1.5 L)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물 (300 mL)로 2회 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00619
C. 3-브로모-4-플루오로-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르
SOCl2 (33.7 g, 0.283 mol)를 EtOH (300 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-5-니트로-벤조산 (37.4 g, 0.142 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (300 mL) 중에 용해시키고, 물 (50 mL)로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4) 시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00620
D. 3-아미노-5-브로모-4-플루오로-벤조산 에틸 에스테르
EtOH (250 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르 (20 g, 2.2 mol) 및 라니-Ni 3 g의 혼합물을 실온 (1 atm)에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00621
3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 디히드로클로라이드
Figure pct00622
A. 3-아미노-5-브로모-벤조니트릴
MeOH (50 mL) 중 3-브로모-5-니트로벤조니트릴 (1 g, 4.4 mmol)의 용액에 주석 (5.23 g, 44 mmol) 및 3N HCl (44 mL, 132 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 나머지 수상을 4N NaOH의 첨가에 의해 pH=12로 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00623
B. 3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 히드로클로라이드
톨루엔 (2 mL) 중 3-아미노-5-브로모-벤조니트릴 (200 mg, 1.02 mmol)의 용액에 6N HCl (0.220 mL, 1.32 mmol), 트리에틸아민 (0.184 mL, 1.32 mmol) 및 나트륨 아지드 (86.0 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry), 바이오타지)에서 100℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 이어서 CH2Cl2/MeOH (4:1)로 희석하고, 물 10 mL로 세척하였다. 유기 상을 버리고, 수상을 12N HCl을 첨가하여 pH=1 로 산성화시켰다. 수성 층을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00624
3-브로모-2-플루오로-벤질아민, 히드로클로라이드
Figure pct00625
EtOH (4% NH3) 중 3-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 (1.0 g, 5.0 mmol) 및 라니-Ni (30 mL)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 6.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 1M 수성 HCl에 녹이고, 유기 층을 분리하고, 수상을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00626
C-(3-플루오로-피리딘-4-일)-메틸아민
Figure pct00627
A. (2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-메탄올
카르보닐디이미다졸 (1.80 g, 11.1 mmol)을 THF (21.2 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-이소니코틴산 (1.3 g, 7.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (52.9 mL) 중 NaBH4 (1.40 g, 37 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 1M HCl을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭시켰다 (주의: H2 발생). 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 반복적으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 구배: c-헥산/EtOAc 4:1 → 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00628
B. 2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카르브알데히드
CH2Cl2 중 (2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-메탄올 (0.9 g, 5.76 mmol) 및 활성화된 MnO2 (5.76 g, 66.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 약한 감압 하에 농축시켜 무색 액체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00629
C. 2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카르브알데히드 옥심
MeOH (48 mL) 및 물 (8 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카르브알데히드 (1.20 g, 5.64 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.59 g, 8.46 mmol) 및 아세트산암모늄 (1.30 g, 16.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 9:1 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00630
D. C-(3-플루오로-피리딘-4-일)-메틸아민
아연 분진 (2.52 g, 38.6 mmol)을 아세트산 (30 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-카르브알데히드 옥심 (1.34 g, 6.29 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 유색 유성 잔류물을 CH2Cl2와 1N HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 이어서, 수성 층의 pH를 1N NaOH를 사용하여 pH=9로 조정하고, 생성된 백색 현탁액을 CH2Cl2로 반복해서 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00631
C-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-메틸아민
Figure pct00632
A. (3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-메탄올
카르보닐디이미다졸 (1.16 g, 7.17 mmol)을 THF (13.7 mL) 중 3-플루오로-2-트리플루오로메틸-이소니코틴산 (1.00 g, 4.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (34.2 mL) 중 NaBH4 (0.905 g, 23.9 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 1M HCl을 조심스럽게 첨가하였다 (주의: H2 발생). 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 반복적으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 구배: c-헥산/EtOAc 1:1 → 0:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00633
B. 3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-카르브알데히드
CH2Cl2 중 (3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-메탄올 (0.620 g, 3.18 mmol) 및 활성화된 MnO2 (3.20 g, 36.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 약한 감압 하에 농축시켜 황색 액체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00634
C. 3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-카르브알데히드 옥심
MeOH (17.6 mL) 및 물 (2.9 mL) 중 3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-카르브알데히드 (0.495 g, 2.05 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.214 g, 3.08 mmol) 및 아세트산암모늄 (0.474 g, 6.15 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 9:1 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00635
D. C-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-메틸아민
아연 분진 (0.63 g, 9.62 mmol)을 아세트산 (8 mL) 중 3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-카르브알데히드 옥심 (0.460 g, 1.57 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 유색 유성 잔류물을 CH2Cl2와 1N HCl 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 이어서, 수성 층의 pH를 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=9로 조정하고, 생성된 백색 현탁액을 CH2Cl2로 4회 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00636
3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00637
A. 5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질아민
THF (200 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (13.2 g, 56.3 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 보란-테트라히드로푸란-착체의 1M 용액 (70.4 mL, 70.4 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N HCl 용액 (70.4 mL, 141 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 다시 가열하고, 후속적으로 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 1M 수성 HCl 용액에 녹인 다음, EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 1M 수성 HCl 용액으로 세척하였다. 합한 산 상을 4M 수성 NaOH 용액의 첨가에 의해 pH=12로 염기성화시키고, 이어서 EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00638
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
B. (5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디옥산/H2O 3:1 (280 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질아민 (10.6 g, 44.3 mmol)의 용액에 Boc2O (10.3 mL, 44.3 mmol) 및 NaHCO3 (11.2 g, 133 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 이어서 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물에 녹이고, 수성 층을 EtOAc (200 mL)로 2회 추출하였다. 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00639
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 직접 추가의 정제 없이 사용하였다.
C. 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산
-78℃로 냉각시킨 Et2O (300 mL) 중 (5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8 g, 23.6 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 n-BuLi (헥산 중 1.6M; 37.5 mL, 60.1 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, CO2 기체를 1분에 걸쳐 혼합물을 통해 버블링하였다. 15분 동안 교반한 후, NH4Cl의 포화 용액 (50 mL)을 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 수성 상을 4M 수성 NaOH 용액 첨가에 의해 pH=12로 염기성화시키고, 이어서 EtOAc (100mL)로 세척하였다. 수성 층을 4M 수성 HCl 용액의 첨가에 의해 pH=1로 산성화시키고, EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00640
D. 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
CH2Cl2 (100 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 (4.00 g, 13.2 mmol)의 용액에 MeOH (6.94 mL, 171 mmol) 및 후속적으로 트리메틸실릴디아조메탄 (8.56 mL, 17.1 mmol)을 15분에 걸쳐 적하 방식으로 첨가하였다. 교반을 실온에서 4.5시간 동안 계속하였다. 휘발성 물질을 이어서 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00641
E. 3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
CH2Cl2 (70 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (4.25 g, 13.4 mmol)의 용액에 TFA (10.3 mL, 134 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 메탄올을 이어서 반응 혼합물에 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 녹이고, 감압 하에 다시 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00642
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질아민
Figure pct00643
A. (3-클로로-5-시아노-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (45 mL) 중 (5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3 g, 8.86 mmol)의 용액에 시안화아연 (1.04 g, 8.86 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (1.02 g, 0.886 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (퍼스널 케미스트리, 바이오타지)에서 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (4x75 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 구배: c-헥산/EtOAc 9:1 → 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00644
B. [3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 (35 mL) 중 (3-클로로-5-시아노-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.30 g, 4.57 mmol)의 용액에 트리-n-부틸-주석아지드 (6.26 mL, 22.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (퍼스널 케미스트리, 바이오타지)에서 135℃에서 90분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (3x100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 70 mL의 1M 수성 NaOH 용액으로 세척하고, 상을 분리한 후, 3개 층을 수득하였다: 최상부 유기 상을 따라버리고, 중간 유성 층을 단리하고, EtOAc로 희석하였다. 수상을 4M 수성 HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 모든 유기부를 합하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 황색빛 고체.
Figure pct00645
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
C. 3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질아민, 히드로클로라이드
디옥산 (20 mL) 중 [3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.06 g, 3.23 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl 용액 (8.09 mL, 32.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00646
5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아민
Figure pct00647
CH2Cl2 (4 mL) 중 [3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.15 g, 0.46 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아민 및 3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질아민의 2:1 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 분리 없이 사용하였다.
Figure pct00648
3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-벤조니트릴
Figure pct00649
CH2Cl2 (15 mL) 중 (3-클로로-5-시아노-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (645 mg, 2.27 mmol)의 용액에 TFA (1.75 mL, 22.7 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 4M NaOH 용액의 첨가에 의해 pH=12로 염기성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00650
반응식 C1: (3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-페닐)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민의 제조
Figure pct00651
A. {3-클로로-2-플루오로-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 (5 mL) 중 (5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.7 mmol), N-메톡시에틸-메틸아민 (99 mg, 1.1 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (142 mg, 1.5 mmol) 및 디-μ-브로모비스(트리-tert-부틸포스피노)디팔라듐 (I) [CAS 185812-86-6] (29 mg, 0.04 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 바이알에 밀봉하고, 30분 동안 140℃에서 가열하였다 (엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer); 퍼스널 케미스트리). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00652
B. (3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-페닐)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
MeOH (2 mL) 중 {3-클로로-2-플루오로-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 디옥산 중 4N HCl의 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00653
N-(3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-페닐)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민
Figure pct00654
을 {3-클로로-5-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-2-플루오로-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 디옥산 중 4N HCl로부터 반응식 C1 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00655
{3-클로로-5-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-2-플루오로-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 (5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.89 mmol), N,N,N'-트리메틸-에틸렌디아민 (136 mg, 1.3 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (170 mg, 1.8 mmol) 및 디-μ-브로모비스(트리-tert-부틸포스피노)디팔라듐 (I) [CAS 185812-86-6] (34 mg, 0.04 mmol)으로부터 반응식 C1 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00656
(3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-페닐)-디에틸-아민
Figure pct00657
을 (3-클로로-5-디에틸아미노-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 CH2Cl2 중 TFA로부터 반응식 C1 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00658
(3-클로로-5-디에틸아미노-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 (5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.89 mmol), 디에틸아민 (0.14 mL, 1.3 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (170 mg, 1.8 mmol) 및 디-μ-브로모비스(트리-tert-부틸포스피노)디팔라듐 (I) [CAS 185812-86-6] (34 mg, 0.04 mmol)으로부터 반응식 C1 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00659
3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질아민
Figure pct00660
을 [3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 디옥산 중 4N HCl로부터 반응식 C1 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00661
[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 (5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.59 mmol), 1-메틸피페라진 (71 mg, 0.71 mmol), 탄산세슘 (269 mg, 0.83 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (6.6 mg, 0.03 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (24 mg, 0.04 mmol)으로부터 반응식 C1 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00662
3-클로로-2-플루오로-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-벤질아민
Figure pct00663
을 [3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 디옥산 중 4N HCl로부터 반응식 C1 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00664
[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 (5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.74 mmol), 1-메톡시피페리딘 (102 mg, 0.89 mmol), 탄산세슘 (337 mg, 1.0 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (8.3 mg, 0.04 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (30 mg, 0.05 mmol)으로부터 반응식 C1 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00665
3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일-벤질아민
Figure pct00666
A. 3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일-벤조니트릴
톨루엔 (5 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤조니트릴 (200 mg, 0.85 mmol), 모르폴린 (74 mg, 0.85 mmol), 탄산세슘 (389 mg, 1.2 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (10 mg, 0.04 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (35 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 바이알에서 밀봉하고, 30분 동안 140℃에서 가열하였다 (엠리스 옵티마이저; 퍼스널 케미스트리). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00667
B. 3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일-벤질아민
THF (2 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일-벤조니트릴 (215 mg, 0.85 mmol)의 용액에 BH3-THF의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 몇시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 메탄올의 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 RP-정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00668
반응식 C2: (3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-벤질)-디에틸-아민의 제조
Figure pct00669
A. (3-클로로-2-플루오로-5-비닐-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DME (100 mL) 중 (5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6 g, 17.7 mmol)의 용액에 Pd(Ph3)4 (1.0 g, 0.9 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 비닐 보론산 무수물 피리딘 착체 (4.3 g, 17.7 mmol), 물 (25 mL) 및 K2CO3 (2.45 g, 17.7 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 환류 하에 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 부피의 절반으로 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 건조 (Na2SO4)시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc 9:1 → 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00670
B. (3-클로로-2-플루오로-5-포르밀-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아세톤 (20 mL) 중 (3-클로로-2-플루오로-5-비닐-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.7 g, 9.5 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥시드 1수화물 (1.5 g, 11 mmol) 및 4% 수성 오스뮴테트라옥시드의 용액 (3.7 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2S2O3-용액을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. EtOAc로 추출하고 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 아세톤/물 (3:1, 40 mL) 중에 용해시키고, NaIO4 (4.0 g, 19 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00671
C. (3-클로로-5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (mL) 중 (3-클로로-2-플루오로-5-포르밀-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.7 mmol), 디에틸아민 (51 mg, 0.7 mmol) 및 아세트산 (0.06 mL)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (368 mg, 1,7 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 밤새 교반하고, 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 RP-정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00672
D. (3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-벤질)-디에틸-아민
MeOH (1 mL) 중 (3-클로로-5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (115 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 디옥산 중 4N HCl의 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00673
3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일메틸-벤질아민
Figure pct00674
을 (3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (231 mg, 0.64 mmol) 및 디옥산 중 4N HCl로부터 반응식 C2 (단계 D)에 따라 제조하였다.
Figure pct00675
(3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 THF (8 mL) 중 (3-클로로-2-플루오로-5-포르밀-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (220 mg, 0.65 mmol), 모르폴린 (57 mg, 0.65 mmol), 아세트산 (0.056 mL, 0.9 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (344 mg, 1.6 mmol)로부터 반응식 C2 (단계 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00676
3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질아민
Figure pct00677
을 [3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (225 mg, 0.61 mmol) 및 디옥산 중 4N HCl로부터 반응식 C2 (단계 D)에 따라 제조하였다.
Figure pct00678
[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 THF (8 mL) 중 (3-클로로-2-플루오로-5-포르밀-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.59 mmol), 1-메틸피페라진 (59 mg, 0.59 mmol), 아세트산 (0.053 mL, 0.89 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (313 mg, 1.5 mmol)로부터 반응식 C2 (단계 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00679
3-클로로-2-플루오로-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤질아민
Figure pct00680
을 [3-클로로-2-플루오로-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (225 mg, 0.61 mmol) 및 디옥산 중 4N HCl로부터 반응식 C2 (단계 D)에 따라 제조하였다.
Figure pct00681
[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 THF (8 mL) 중 (3-클로로-2-플루오로-5-포르밀-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.59 mmol), 1-메톡시피페리딘 (68 mg, 0.59 mmol), 아세트산 (0.051 mL, 0.89 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (313 mg, 1.5 mmol)로부터 반응식 C2 (단계 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00682
(3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-벤질)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
Figure pct00683
을 (3-클로로-2-플루오로-5-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (222 mg, 0.47 mmol) 및 디옥산 중 4N HCl로부터 반응식 C2 (단계 D)에 따라 제조하였다.
Figure pct00684
(3-클로로-2-플루오로-5-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 THF (8 mL) 중 (3-클로로-2-플루오로-5-포르밀-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.59 mmol), N-메톡시에틸-메틸아민 (74 mg, 0.83 mmol), 아세트산 (0.06 mL, 1.0 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (368 mg, 1.7 mmol)로부터 반응식 C2 (단계 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00685
N-(3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-벤질)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민
Figure pct00686
을 (3-클로로-5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (228 mg, 0.51 mmol) 및 디옥산 중 4N HCl로부터 반응식 C2 (단계 D)에 따라 제조하였다.
Figure pct00687
(3-클로로-5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 THF (8 mL) 중 (3-클로로-2-플루오로-5-포르밀-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.59 mmol), N,N,N'-트리메틸-에틸엔디아민 (71 mg, 0.70 mmol), 아세트산 (0.06 mL, 1.0 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (368 mg, 1.7 mmol)로부터 반응식 C2 (단계 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00688
N-(3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-벤질)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민
Figure pct00689
을 (3-클로로-5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (165 mg, 0.46 mmol) 및 디옥산 중 4N HCl (3 mL)로부터 반응식 C2 (단계 D)에 따라 제조하였다.
Figure pct00690
{3-클로로-5-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-2-플루오로-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 THF (8 mL) 중 (3-클로로-2-플루오로-5-포르밀-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.70 mmol), N,N-디메틸-에틸엔디아민 (67 mg, 0.77 mmol), 아세트산 (0.06 mL, 1.0 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (368 mg, 1.7 mmol)로부터 반응식 C2 (단계 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00691
반응식 C3: 3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드의 제조
Figure pct00692
A. (3-클로로-5-디메틸카르바모일-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (2 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 (100 mg, 0.3 mmol), HATU (188 mg, 0.5 mmol), 디메틸아민 (0.2 mL, THF 중 2M) 및 DIPEA (0.23 mL, 1.3 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 수성 후처리 없이 RP-정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00693
B. 3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드
CH2Cl2 (4 mL) 중 (3-클로로-5-디메틸카르바모일-2-플루오로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (115 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00694
3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
Figure pct00695
를 CH2Cl2 중 (3-클로로-2-플루오로-5-메틸카르바모일-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (99 mg, 0.3 mmol) 및 TFA (0.5 mL)로부터 반응식 C3 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00696
(3-클로로-2-플루오로-5-메틸카르바모일-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 DMF (2 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 (125 mg, 0.41 mmol), HATU (235 mg, 0.6 mmol), 메틸아민 (0.25 mL, THF 중 2M) 및 DIPEA (0.29 mL, 1.6 mmol)로부터 반응식 C3 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00697
(3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-페닐)-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-메타논
Figure pct00698
을 CH2Cl2 중 [3-클로로-2-플루오로-5-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (99 mg, 0.3 mmol) 및 TFA (0.5 mL)로부터 반응식 C3 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00699
[3-클로로-2-플루오로-5-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 DMF (2 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 (116 mg, 0.38 mmol), HATU (218 mg, 0.46 mmol), 3-메톡시-아제티딘 (57 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (0.27 mL, 1.5 mmol)로부터 반응식 C3 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00700
3-아미노메틸-5-클로로-N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-플루오로-벤즈아미드
Figure pct00701
를 CH2Cl2 중 [3-클로로-5-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-2-플루오로-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.3 mmol) 및 TFA (1 mL)로부터 반응식 C3 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00702
[3-클로로-5-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-2-플루오로-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 DMF (2 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 (116 mg, 0.38 mmol), HATU (218 mg, 0.46 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민 (40 mg, 0.46 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol)로부터 반응식 C3 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00703
(3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pct00704
을 CH2Cl2 중 [3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (72 mg, 0.19 mmol) 및 TFA (1 mL)로부터 반응식 C3 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00705
[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 DMF (2 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 (125 mg, 0.41 mmol), HATU (235 mg, 0.62 mmol), 모르폴린 (43 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.2 mmol)로부터 반응식 C3 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00706
(3-아미노메틸-5-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00707
을 CH2Cl2 중 [3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (165 mg, 0.43 mmol) 및 TFA (2 mL)로부터 반응식 C3 (단계 B)에 따라 제조하였다.
Figure pct00708
[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를 DMF (2 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 (150 mg, 0.49 mmol), HATU (282 mg, 0.74 mmol), 4-메틸피페라진 (59 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.5 mmol)로부터 반응식 C3 (단계 A)에 따라 제조하였다.
Figure pct00709
(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸아민 히드로클로라이드
Figure pct00710
A. 2-메틸-프로판-2-술폰산 1-(3-브로모-페닐)-메트-(Z)-일리덴아미드
THF (50 mL) 중 3-브로모-벤즈알데히드 (1.27 mL, 10.8 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 에톡시드 (0.786 mL, 21.6 mmol) 및 tert-부틸술폰아미드 (1.31 g, 10.8 mmol)를 첨가하고, 교반을 65℃에서 16시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00711
B. 2-메틸-프로판-2-술폰산 [2-벤젠술포닐-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에트-(Z)-일리덴]-아미드
-78℃로 냉각시킨 THF (50 mL) 중 2-메틸-프로판-2-술폰산 1-(3-브로모-페닐)-메트-(Z)-일리덴아미드 (2.16 g, 7.49 mmol) 및 (플루오로메틸술포닐)벤젠 (1.31 g, 7.49 mmol)의 혼합물에 LiHMDS (THF 중 1M; 7.87 mL, 7.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 -78℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00712
C. (S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸아민 히드로클로라이드
-20℃로 냉각시킨 메탄올 (50 mL) 중 2-메틸-프로판-2-술폰산 [2-벤젠술포닐-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에트-(Z)-일리덴]-아미드 (1.74 g, 3.76 mmol) 및 이염기성 인산나트륨 (4.27 g, 30.1 mmol)의 혼합물에 Na/Hg 아말감 (6.92 g, 30.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -20℃에서 교반한 다음, 여과하였다. 여과물에 디옥산 중 4N HCl 용액 (9.41 mL, 37.6 mmol)을 첨가한 다음, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, Et2O를 잔류물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 이와 같이 하여 수득한 표제 화합물을 후속 반응 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00713
반응식 C4: (S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N*2*,N*2*-디메틸-에탄-1,2-디아민의 제조
Figure pct00714
A. [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (35 mL) 중 (2S)-2-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-올 (517 mg, 2.29 mmol)의 용액에 (Boc)2O (0.54 mL, 2.31 mmol) 및 탄산나트륨 (970 mg, 9.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 휘발성 물질을 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00715
B. 메탄술폰산 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르
-10℃에서 냉각시킨 CH2Cl2 (5.5 mL) 중 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (550 mg, 1.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.09 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 메실클로라이드 (0.16 mL, 2.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물로 켄칭한 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00716
C. [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH 중 33% 디메틸아민 (5.6 M, 7.5 mL, 42 mmol) 중 메탄술폰산 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르 (690 mg, 1.88 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1 → EtOAc)에 의해 정제하여 연황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00717
D. (S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N*2*,N*2*-디메틸-에탄-1,2-디아민
디옥산 (6 mL) 중 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (315 mg, 0.99 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 4N (9.94 mL, 39.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 목적 물질을 HCL 염으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00718
(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N*3*,N*3*-디메틸-프로판-1,3-디아민
Figure pct00719
을 (R)-3-아미노-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올로부터 반응식 C4에서 (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00720
1-(3-클로로-페닐)-시클로프로필아민
Figure pct00721
-78℃에서 Et2O (35 mL) 중 3-클로로벤조니트릴 (1 g, 7.27 mmol) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (2.34 mL, 8 mmol)의 용액에 THF 중 에틸 마그네슘 클로라이드 (5.71 mL, 15.99 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. BF3.Et2O (1.82 mL, 14.54 mmol)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (22 mL)로 켄칭하고, Et2O (100 mL)를 첨가하였다. 이어서, 10% 수성 NaOH (70 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 5% CH3CN/H2O 2.5분, 5-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00722
1-(4-클로로-페닐)-시클로프로필아민
Figure pct00723
을 4-클로로벤조니트릴로부터 출발하여 1-(3-클로로-페닐)-시클로프로필아민의 제조에 대해서와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00724
1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로프로필아민
Figure pct00725
을 3-클로로-2-플루오로-벤조니트릴로부터 출발하여 1-(3-클로로-페닐)-시클로프로필아민의 제조에 대해서와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00726
3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥세탄-3-일아민 히드로클로라이드
Figure pct00727
MeOH (5 mL) 중 2-메틸-프로판-2-술핀산 [3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥세탄-3-일]-아미드 (940 mg, 2.46 mmol) 및 염산 (디옥산 중 4 N, 0.922 ml, 3.69 mmol)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00728
2-메틸-프로판-2-술핀산 [3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-옥세탄-3-일]-아미드
THF (100 mL) 중 1-브로모-3-클로로-2-플루오로벤젠 (896 mg, 4.28 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 N, 2.67 ml, 4.28 mmol)을 질소 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, THF (17.5 ml) 중 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드 (500 mg, 2.85 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에 도달하도록 하고, NH4Cl 포화 수용액의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00729
반응식 C5: 2,2'-디플루오로-비페닐-3-일아민의 제조
Figure pct00730
A. 2,2'-디플루오로-3-니트로-비페닐
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠 [58534-94-4] (150 mg, 0.68 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 [1193-03-9 ] (191 mg, 1.36 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (236 mg, 1.70 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (55.7 mg, 0.068 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액, 1N HCl 용액 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00731
B. 2,2'-디플루오로-비페닐-3-일아민
메탄올 (5 mL) 중 2,2'-디플루오로-3-니트로-비페닐 (100 mg, 0.36 mmol)의 현탁액에 3N 수성 HCl 용액 (7.23 mL, 21.7 mmol) 및 Zn 분말 (426 mg, 6.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시킨 다음, 동부피의 물로 희석하고, CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00732
2'-클로로-2-플루오로-비페닐-3-일아민
Figure pct00733
을 2-클로로페닐보론산 [1679-18-1]으로부터 출발하여 반응식 C5에서 2,2'-디플루오로-비페닐-3-일아민의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00734
반응식 C6: 3-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐아민의 제조
Figure pct00735
A. 3-클로로-2-(2-플루오로-3-니트로-페닐)-피리딘
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-브로모-3-클로로피리딘 [96424-68-9] (144 mg, 0.75 mmol) 및 2-플루오로-3-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르 [1189042-70-3] (200 mg, 0.75 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (259 mg, 1.87 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (61.2 mg, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00736
B. 3-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐아민
을 반응식 C5 단계 B에서 2,2'-디플루오로-비페닐-3-일아민의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00737
2-플루오로-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-페닐아민
Figure pct00738
을 2-브로모-3-메틸피리딘 [3430-17-9]으로부터 출발하여 반응식 C6에서 3-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐아민의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00739
2-플루오로-3-(3-플루오로-피리딘-2-일)-페닐아민
Figure pct00740
을 2-브로모-3-플루오로피리딘 [40273-45-8] 및 2-플루오로-3-니트로페닐보론산 [1150114-29-6]으로부터 출발하여 반응식 C6에서 3-(3-클로로-피리딘-2-일)-2-플루오로-페닐아민의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00741
6-(2,6-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민
Figure pct00742
A. 2-(2,6-디플루오로-페닐)-6-니트로-피리딘
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-브로모-6-니트로피리딘 [21203-78-1] (200 mg, 0.99 mmol) 및 2,6-디플루오로페닐보론산 [162101-25-9] (311 mg, 1.97 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (340 mg, 2.46 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (114 mg, 0.099 mmol)를 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 추가의 2,6-디플루오로페닐보론산 (622 mg, 3.94mmol)을 혼합물에 첨가한 다음, 120℃에서 120분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00743
B. 6-(2,6-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민
을 반응식 C5 단계 B에서 2,2'-디플루오로-비페닐-3-일아민의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00744
2'-클로로-6'-플루오로비페닐-3-아민
Figure pct00745
A. 2-클로로-6-플루오로-3'-니트로-1,1'-비페닐
디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 1-브로모-3-니트로벤젠 [585-79-5] (400 mg, 1.98 mmol) 및 2-클로로-6-플루오로페닐보론산 [313545-32-3] (414 mg, 2.37 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨 (460 mg, 7.92 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (229 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 추가의 2-클로로-6-플루오로페닐보론산 (414 mg, 2.37 mmol)을 혼합물에 첨가한 다음, 120℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 50 mL/분, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00746
B. 2'-클로로-6'-플루오로비페닐-3-아민
을 반응식 C5 단계 B에서 2,2'-디플루오로-비페닐-3-일아민의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00747
파트 D: 실시예 1 내지 773의 합성
선택된 화합물에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터를 파트 D의 마지막에서 찾아볼 수 있다.
반응식 D1: 실시예 1: (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)의 제조에 대해 기재된 일반적 프로토콜
Figure pct00748
(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 (80 mg, 0.24 mmol, 파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨), 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (76 mg, 0.48 mmol) 및 HBTU (136 mg, 0.36 mmol)를 DMF (7.98 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (125 μl, 0.718 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, HCl 1N 및 NaHCO3 (물 중 5%)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5um, 19x50mm, 유량: 20 mL/분, 구배: 0-2.5분 20% CH3CN, 2.5-12.5분 20 → 100% CH3CN, 12.5-15분 100% CH3CN, 0.1% HCOOH를 함유하는 H2O 및 CH3CN)에 의해 정제하고, 순수한 분획을 합하고, EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 최종적으로 Et2O에 녹이고, 목적 화합물을 여과 후에 수득하였다.
Figure pct00749
하기 실시예를, 달리 언급되지 않는 한, 상업적으로 입수가능한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 1에 대한 반응식 D1에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조하였다 (표 1의 미주 참조):
Figure pct00750
Figure pct00751
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
(1) 단계 A에서 사용된 치환된 벤질아민 또는 아닐린 유도체를 파트 C [반응식]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 23: 2-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산
Figure pct00755
CH2Cl2 (1 mL) 중 2-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 (2-아미노메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 반응식 D1에 따라 제조됨) (76 mg, 0.145 mm)의 용액에 TFA (168 μl, 2.18 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 Et2O 중에 현탁시키고, 여과하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00756
실시예 24: 2-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-3-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산
Figure pct00757
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 3-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산 tert-부틸 에스테르 (3-아미노메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 반응식 D1에 따라 제조됨) (21 mg, 0.04 mmol)의 용액에 TFA (31 μl, 0.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 물, 용리액: CH3CN/H2O + 0.1% HCOOH 유량: 20 mL/분, 표준 20% 방법)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00758
실시예 25: (2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산
Figure pct00759
CH2Cl2 (1 mL) 중 (2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산 tert-부틸 에스테르 실시예 15 (64 mg, 0.127 mmol)의 현탁액에 TFA (97 μl, 1.27 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. TFA (1.27 mmol)를 다시 첨가하여 반응의 완료를 확실하게 하였다. CH2Cl2를 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 물, 용리액: CH3CN/H2O + 0.1% HCOOH 유량: 20 mL/분, 표준 20% 방법)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였으며, 이를 CH3CN 중에 용해시키고, 트리메틸아미노프로필 카트리지 (메가 본드 일루트(Mega Bond Elut)-SAX, 1 g, 배리안으로부터, CH3CN 20 mL로 컨디셔닝됨) 상에서 다시 정제하였다. 칼럼을 CH3CN으로 용리시키고, 화합물을 CH3CN 중 HCl 0.1 N 10 mL로 최종적으로 방출시키고, 잔류물을 농축하였으며, 이것을 Et2O에 녹이고, 여과하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00760
반응식 D2: 실시예 26: (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)의 제조에 대해 기재된 일반적 프로토콜
Figure pct00761
A. (2S,4S)- 4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
(2S,4S)-1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-2-카르복실산 (400 mg, 0.723 mmol, 반응식 B10에 기재된 바와 같이 제조됨), 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (230 mg, 1.45 mmol) 및 HBTU (411 mg, 1.08 mmol)를 DMF (2.5 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.378 mL, 2.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 중에 희석하고, HCl 1N 및 NaHCO3 (물 중 5%)으로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 um, 30x100mm, 20% CH3CN/2분, 20-100% CH3CN/H2O/18분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00762
대안적 프로토콜:
(2S,4S)-1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-2-카르복실산 (40 mg, 0.072 mmol, 반응식 B10에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 아민 (0.08 mmol)을 NMP (0.7 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.025 mL, 0.143 mmol) 및 HBTU (40.6 mg, 0.107 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, PTFE 막 (0.45 um) 상에서 여과하였다. 생성된 여과물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 um, 30x150mm, 45% CH3CN/3.0분, 45-70% CH3CN/H2O/12분, 70-95% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 50 mL/분)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
대안적 프로토콜 2:
(2S,4S)-1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-2-카르복실산 (70 mg, 0.126 mmol, 반응식 B10에 기재된 바와 같이 제조됨), 아민 (0.253 mmol) 및 HBTU (100 mg, 0.264 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.066 mL, 0.379 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, PTFE 막 (0.45 um) 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 생성된 여과물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 um, 30x150mm, 20% CH3CN/1.5분, 20-88% CH3CN/9분, 88-100% CH3CN/3분, 0.1% TFA를 함유하는 H2O, 유량: 50 mL/분)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
B. (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
DMF (15 mL) 중 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) (209 mg, 0.3 mmol)의 용액에 중합체 결합된 피페라진 (알드리치 CAS 526290, 로딩 = 1.5 mmol/g, 2 g, 3.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 중합체를 CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 um, 30x100mm, 20% CH3CN/2분, 20-100% CH3CN/H2O/18분, 100% CH3CN/2분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00763
대안적 프로토콜:
대안적으로 조 잔류물을 실리카정제용 토스산-1g 칼럼 (실리사이클(Silicycle)로부터의 SPE-R60530B-06S)을 이용하여 포획 방출에 의해 정제할 수 있다. 칼럼을 MeOH (10 mL)로 컨디셔닝하고, MeOH 중 용해시킨 조 잔류물을 첨가하였다. 칼럼을 MeOH (10 mL)로 세척하고, 화합물을 MeOH 중 2M 암모니아 (10 mL)로 용리시킴으로써 방출시켰다.
대안적 프로토콜 2:
DMF (2.0 mL) 중 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 아미드의 용액에 중합체 결합된 피페라진 (알드리치 CAS 526290, 로딩 = 1.5 mmol/g, 2 g, 3.01 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실리카정제용 토스산 (실리사이클로부터의 SPE-R60530B-06S) 500 mg을 함유하는 카트리지 상에 붓고, MeOH (10 mL)로 컨디셔닝하였다. 칼럼을 MeOH (20 mL)로 세척한 다음, 화합물을 MeOH 중 2M 암모니아 (10 mL)로 용리시킴으로써 방출시켰다.
하기 실시예를 단계 A에서의 다양한 아민을 사용하여 실시예 26 반응식 D2에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00764
Figure pct00765
Figure pct00766
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
Figure pct00770
Figure pct00771
Figure pct00772
Figure pct00773
Figure pct00774
Figure pct00775
Figure pct00776
(1) 실시예 26 반응식 D2에 기재된 일반적 절차에 따라 제조된 화합물; (2) 단계 A에 대해 기재된 대안적 프로토콜에 따라서 및 단계 B에서 실리카 겔 유도체화 피페라진 (실리사이클로부터의 SPE-R60530B-06S)을 사용하여 제조된 화합물; (3) 단계 A 및 B 둘 다에 대한 대안적 프로토콜 2를 이용하여 제조된 화합물; (4) 단계 B에서, 교반을 60℃에서 추가 30시간 동안 계속하였다.
실시예 102: (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-이소프로필-페닐)-아미드]
Figure pct00777
를 단계 A에서 3-이소프로필아닐린 5당량 및 단계 B에서 실리카 겔 유도체화 피페라진 (실리사이클, 로딩 = 0.9 mmol/g, 카탈로그 번호: SPE-R60030B)을 사용하여 반응식 D2에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00778
실시예 103: (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-비페닐-3-일아미드 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct00779
를 단계 A에서 비페닐-3-일아민 10당량을 사용하여 반응식 D2에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00780
반응식 D3: 실시예 104: 3-({(2S,4R)-4-플루오로-2-[(2-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대한 일반적 프로토콜
Figure pct00781
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 3-[((2S,4R)-2-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-인돌-1-카르복실산 아미드 (52 mg, 0.163 mmol) (반응식 B11에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (24 μL, 0.179 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (25 μL, 0.179 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00782
하기 실시예를 다양한 술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 104에 대한 반응식 D3에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00783
Figure pct00784
Figure pct00785
실시예 113: 3-{[(2S,4R)-4-플루오로-2-(페닐아세틸아미노-메틸)-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00786
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 3-[((2S,4R)-2-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-인돌-1-카르복실산 아미드 (50 mg, 0.16 mmol, 반응식 B11에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 페닐아세틸 클로라이드 (23 μL, 0.17 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (24 μL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00787
실시예 114: [(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-일메틸]-카르밤산 페닐 에스테르
Figure pct00788
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 3-[((2S,4R)-2-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-인돌-1-카르복실산 아미드 (50 mg, 0.157 mmol, 반응식 B11에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 페닐 클로로포르메이트 (22 μL, 0.17 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (24 μL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00789
실시예 115: [(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-카르밤산 3-클로로-2-플루오로-페닐 에스테르
Figure pct00790
THF (5 mL) 중 [(1R,3S,5R)-1-(2-아자-비시클로[3.1.0] 헥스-3-일)메틸]-카르밤산 3-클로로-2-플루오로-페닐 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (60.0 mg, 0.211 mmol) 및 Et3N (88 μl, 0.62 mmol)의 용액에 3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드 (43.0 mg, 0.211 mmol; 반응식 A1에 기재된 바와 같이 제조됨)를 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 HPLC 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00791
(1R,3S,5R)-3-[(3-클로로-2-플루오로-페녹시카르보닐아미노)-메틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 냉각시킨 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중 3-클로로-2-플루오로페놀 (180 mg, 1.20 mmol)의 용액에 트리포스겐 (120 mg, 0.4 mmol)을 첨가한 다음, CH2Cl2 (5 mL) 중 DIPEA (210 μL, 1.20 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-아미노메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (170 mg, 0.80 mmol) (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 DIPEA (168 μL, 0.96 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 격렬하게 교반하면서 메탄올 (2 mL) 및 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 구배: c-헥산/EtOAc 9:1 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 왁스로서 수득하였다.
Figure pct00792
[(1R,3S,5R)-1-(2-아자-비시클로[3.1.0] 헥스-3-일)메틸]-카르밤산 3-클로로-2-플루오로-페닐 에스테르, 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (4 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-[(3-클로로-2-플루오로-페녹시카르보닐아미노)-메틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (130 mg, 0.34 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 이어서 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 왁스로서 수득하였다.
Figure pct00793
이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 직접 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 116: 3-({(2S,4R)-2-[(3-클로로-2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00794
3-[((2S,4R)-2-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-인돌-1-카르복실산 아미드 (50 mg, 0.157 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (25 mg, 0.157 mmol, 반응식 B11에 기재된 바와 같이 제조됨)를 디클로로에탄 (1 mL) 중에 혼합하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (46.5 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (25 mg, 0.157 mmol) 및 트리아세톡시보로히드라이드 (46.5 mg, 0.219 mmol)를 첨가하여 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. MeOH 중 희석시킨 조 잔류물을 실리카정제용 토스산-1g (실리사이클로부터의 SPE-R60530B-06S)에 의해 정제하고, 칼럼을 MeOH 10 mL로 세척하고, 화합물을 MeOH 중 2M 암모니아 10 mL로 방출시켜, 농축 후에 목적 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 추가로 정제하여, 정제된 분획의 동결 건조 후에 목적 물질을 포름산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00795
실시예 117: 3-({(S)-2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct00796
A. (S)-2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤리날 (200 mg, 1,00 mmol) 및 3-트리플루오로메톡시-페닐아민 (186,8 mg, 1,05 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중에서 혼합하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (314 mg, 1,41 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00797
B. (S)-1-피롤리딘-2-일메틸-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아민
CH2Cl2 (2 mL) 중 (S)-2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.277 mmol) 및 TFA (1 mLl)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 함께 2회 공증발시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 조 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00798
C. 3-({(S)-2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드
THF (1.5 mL) 중 (S)-1-피롤리딘-2-일메틸-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아민 (49 mg, 0.131 mmol) 및 Et3N (55 μl, 0.393 mmol)의 용액에 THF (1.5 mL) 중 3-이소시아네이토-1-메틸-1H-인돌 (26 mg, 0.393 mmol, 반응식 A1에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: CH3CN /H2O + 0.1% HCOOH, 유량: 20 ml/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00799
실시예 118: 1-{2-옥소-2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드
Figure pct00800
A. 1-{2-옥소-2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 1-카르복시메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 용매로서의 DMF를 사용하여 반응식 D6에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00801
B. 1-{2-옥소-2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산
MeOH (12 mL) 및 물 (1.2 mL) 중 1-{2-옥소-2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (314 mg, 0.62 mmol)의 용액에 NaOH 1N (1.87 mL, 1.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. MeOH를 농축시키고, HCl 1N을 첨가하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (인터크롬(Interchrom) C18-ODB, 10 μm, 28x250 mm, H2O 중 20% CH3CN 2.5분, 이어서 H2O 중 20% → 100% CH3CN 32.5분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00802
C. 실시예 118: 1-{2-옥소-2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드
1-{2-옥소-2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 (11 mg, 0.023 mmol)을 DMF (1 mL) 중 PyBOP (12 mg, 0.023 mmol), HOBt (3.54 mg, 0.023 mmol), DIPEA (16 μL, 0.092 mmol) 및 NH4Cl (1 mg, 0.069 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 3시간 동안 교반한 다음, NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 20% CH3CN/H2O 2.5분, 20-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00803
실시예 119 (S)-1-[2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure pct00804
A. (S)-1-(2-1H-인돌-3-일-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
표제 화합물을 (1H-인돌-3-일)-아세트산을 사용하여 용매로서의 DMF를 사용하여 반응식 D6에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00805
B. 실시예 119: (S)-1-[2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
질소 분위기 하에 DMF (1.5 mL) 중 (S)-1-(2-1H-인돌-3-일-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (100 mg, 0.232 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (148 μl, 2.09 mmol)에 이어서 DMAP (85 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 시트르산 (10% 용액)에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 20% CH3CN/H2O 2.5분, 20-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00806
실시예 120: (2S,4R)-1-[2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-2-아미노-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct00807
CH2Cl2 (0.58 mL) 중 {1-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (102 mg, 0.173 mmol) 및 TFA (66.7 μL, 0.866 mmol)의 용액을 23℃에서 밤새 교반하였다. TFA (66.7 μL, 0.866 mmol)를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 추가로 4시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18ODB, 5 μm, 19x50, 용리액: 5% CH3CN /95% H2O → 100% CH3CN 17분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00808
{1-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
건조 THF (1.37 mL) 중 [2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-1-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 부분입체이성질체 P2 (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (150 mg, 0.274 mmol)의 용액에 아르곤 하에 및 0℃에서 tBuOK (40 mg, 0.356 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반한 다음, 아세틸 클로라이드 (25.3 μL, 0.356 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 구배 100:0 → 0:100)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00809
반응식 D4: 실시예 121: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(3-카르바모일-인돌리진-1-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]의 제조
Figure pct00810
A. 1-{[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-인돌리진-3-카르복실산 벤질 에스테르
THF (10 mL) 중 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 TFA 염 (328 mg, 0.845 mmol) 및 트리에틸아민 (353 μl, 2.54 mmol)의 용액에 조 1-이소시아네이토-인돌리진-3-카르복실산 벤질 에스테르 (247 mg, 0.845 mmol, 반응식 A6에 기재된 바와 같이 제조됨)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주말에 걸쳐 질소 하에 실온에서 교반한 다음, HCl 1 N에 붓고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1 → c-헥산/EtOAc 3:7)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00811
B. 1-{[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-인돌리진-3-카르복실산
THF (3 mL) 중에 용해시킨 1-{[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-인돌리진-3-카르복실산 벤질 에스테르 (100 mg, 0.177 mmol)에 Pd/C 10% (20 mg)를 첨가하였다. 공기를 플라스크로부터 진공 하에 제거하고, 질소로 3회 대체하고, 최종적으로 질소를 제거하고, 수소로 대체하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수소를 제거하고, 질소에 의해 대체하고, 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 용매를 농축시켜, 탈카르복실화된 유사체 20%로 오염된 목적 화합물을 함유하는 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00812
C. 실시예 121: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(3-카르바모일-인돌리진-1-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
DMF (2.5 mL) 중 탈카르복실화된 유사체 20%를 함유하는 1-{[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-인돌리진-3-카르복실산 (65 mg, 0.136 mmol), NH4Cl (8.80 mg, 0.164 mmol) 및 HBTU (78 mg, 0.205 mmol)의 용액에 DIPEA (49 μl, 0.287 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 HCl 1 N에 붓고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (x2)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 20% CH3CN/H2O 2.5분, 20-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 분말로서 수득하였다.
Figure pct00813
실시예 122: (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(3-카르바모일-인돌리진-1-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00814
표제 화합물을 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(3-카르바모일-인돌리진-1-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로 메톡시-페닐)-아미드]로부터 출발하여 반응식 D4에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00815
실시예 123: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-인돌리진-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00816
표제 화합물을 반응식 D4에 기재된 프로토콜을 이용하여 3-이소시아네이토-인돌리진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (반응식 A7에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 제조하였다.
Figure pct00817
반응식 D5: 실시예 124: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]의 제조에 대해 기재된 일반적 프로토콜
Figure pct00818
A. (S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (60 mL) 중 Boc-L-프롤린 (5 g, 23.23 mmol), 3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (3.73 mL, 27.88 mmol) 및 HBTU (13.2 g, 34.8 mmol)의 혼합물에 DIPEA (7.95 mL, 46.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, HCl 1N로 세척하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 중화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 3:1 → 2:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00819
디클로로메탄을 또한 DMF 대신 사용할 수 있다.
B. (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
CH2Cl2 (50 mL) 중 (S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.52 g, 22.6 mmol)의 용액에 TFA (8.65 mL, 113 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, Et2O를 첨가하고, 백색 침전물을 여과하여 목적 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00820
C. 실시예 124: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
THF (7.5 mL) 중 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 트리플루오로아세테이트 (328 mg, 0.845 mmol) 및 Et3N (353 μl, 2.53 mmol)의 용액에 THF (7.5 mL) 중 3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드 (170 mg, 0.845 mmol, 반응식 A1에 기재된 바와 같이 제조됨)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 20% CH3CN/H2O 2.5분, 20-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 HPLC 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00821
하기 실시예를, 달리 언급되지 않는 한, 상업적으로 입수가능한 빌딩 블록으로부터 실시예 124의 제조에 대해 반응식 D5에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다 (표 4의 미주 참조):
Figure pct00822
Figure pct00823
Figure pct00824
Figure pct00825
Figure pct00826
Figure pct00827
Figure pct00828
Figure pct00829
Figure pct00830
Figure pct00831
Figure pct00832
Figure pct00833
Figure pct00834
Figure pct00835
Figure pct00836
Figure pct00837
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
Figure pct00841
Figure pct00842
Figure pct00843
Figure pct00844
Figure pct00845
Figure pct00846
Figure pct00847
Figure pct00848
Figure pct00849
Figure pct00850
Figure pct00851
Figure pct00852
Figure pct00853
Figure pct00854
Figure pct00855
Figure pct00856
Figure pct00857
Figure pct00858
Figure pct00859
Figure pct00860
Figure pct00861
Figure pct00862
(1) 단계 A에서 CH2Cl2를 DMF 대신 사용하였고; (2) 단계 A에서 CH3CN을 DMF 대신 사용하였고; (3) 단계 A에서 HATU를 커플링 시약으로 사용하였고; (4) 단계 A에서의 반응 혼합물을 70℃에서 가열하였고; (5) 디옥산 중 HCl (디옥산 중 4 M)을 단게 B에서 CH2Cl2 중 TFA 대신 사용하였고; (6) 단계 A에서 사용된 치환된 벤질아민 또는 아닐린 유도체를 파트 C [반응식]에 기재된 바와 같이 제조하였고; (7) 단계 A에서 사용된 치환된 프롤린 유도체를 파트 B [반응식]에 기재된 바와 같이 제조하였고; (8) 표제 화합물을 파트 B [반응식]에 기재된 바와 같이 제조된 치환된 프롤린 유도체로부터 출발하여 반응식 D5 단계 B 및 C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였고; (9) 단계 C에서 사용된 이소시아네이트 시약을 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 336: (2S,5R)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00863
표제 화합물을 7:1 비의 (2S,5R)- 및 (2S,5S)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 혼합물 (반응식 B1에 기재된 바와 같이 제조됨)부터 출발하여 반응식 D5에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하되, 단계 A에서 CH2Cl2를 DMF 대신 사용하였다. 부분입체이성질체를 키랄 HPLC (키랄셀 OJ, 20 μM, 185 x 48 mm, 유량: 100 mL/분, 이동상: n-헥산/EtOH 9:1)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00864
실시예 337: (2S,5S)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00865
표제 화합물을 (2S,5R)- 및 (2S,5S)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 (7:1)-혼합물 (반응식 B1에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D5에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하되, 단계 A에서 CH2Cl2를 DMF 대신 사용하였다. 부분입체이성질체 생성물을 키랄 HPLC (키랄셀 OJ, 20 μM, 185 x 48 mm, 유량: 100 mL/분, 이동상: n-헥산/EtOH 9:1)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00866
실시예 338: (2S,5R)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00867
표제 화합물을 (2S,5R)- 및 (2S,5S)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 >9:1 부분입체이성질체 혼합물 (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D5에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하되, 단계 A에서 CH2Cl2를 DMF 대신 사용하였다. 최종 반응 단계에서의 생성물을 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 OJ H 5 μM 고정상)에 의해 정제하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00868
실시예 339: 3-클로로-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산
Figure pct00869
표제 화합물을 (2S,4R)-2-(3-카르복시-5-클로로-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)(반응식 B7에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00870
실시예 340: 3-브로모-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]-아미노}-벤조산
Figure pct00871
표제 화합물 (백색 고체)을 (1R,3S,5R)-3-(3-브로모-5-카르복시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르)(반응식 B7에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하되, 단계 A에서 반응 혼합물을 65℃에서 가열하고, 단계 B에서 디옥산을 MeOH 대신 사용함)로부터 출발하여 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00872
실시예 341: 3-브로모-5-{[(S)-3-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-티아졸리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산
Figure pct00873
표제 화합물을 (S)-2-(3-브로모-5-카르복시-페닐카르바모일)-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르) (반응식 B7에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00874
실시예 342: 3-브로모-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]-아미노}-벤조산
Figure pct00875
표제 화합물 (백색 고체)을 (1R,3S,5R)-3-(3-브로모-5-카르복시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르)(반응식 B7에 기재된 바와 같은 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하되, 단계 A에서 반응 혼합물을 65℃에서 가열하고, 단계 B에서 디옥산을 MeOH 대신 사용함) 및 3-이소시아네이토-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 아미드 (반응식 A1에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00876
실시예 343: 3-브로모-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-플루오로-벤조산
Figure pct00877
표제 화합물을 (2S,4R)-2-(3-브로모-5-카르복시-2-플루오로-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (파트 C에 기재된 3-아미노-5-브로모-4-플루오로-벤조산 에틸 에스테르로부터 출발하여 반응식 B7에 기재된 바와 같은 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00878
실시예 344: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드} 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct00879
표제 화합물을 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 및 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 혼합물 (비 2:3, 반응식 B8에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D5 단계 C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC (선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드} 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00880
실시예 345: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[3-브로모-5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드} 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct00881
표제 화합물을 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드 및 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드의 혼합물 (비 2:3, 반응식 B8에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D5 단계 C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC (선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[3-브로모-5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드} 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00882
실시예 346: (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미드]
Figure pct00883
표제 화합물을 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질아미드 및 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 2:1 혼합물 (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D5 단계 C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 수성 후처리 없이 RP-정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-80% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미드]를 수득하였다:
Figure pct00884
실시예 347: (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct00885
표제 화합물을 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-벤질아미드 및 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 2:1 혼합물 (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D5 단계 C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 수성 후처리 없이 RP-정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-80% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]를 수득하였다:
Figure pct00886
실시예 348: (2R,3S)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드)
Figure pct00887
표제 화합물을 (2R,3S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (파트 B에서 (2R,3S)-2-(3-클로로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00888
실시예 349: (2R,3R)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드)
Figure pct00889
표제 화합물을 (2R,3R)-2-(3-클로로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (파트 B에서 (2R,3R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에 대해 기재된 바와 같은 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00890
실시예 350: (2S,5R)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00891
표제 화합물 (시스/트랜스 비 1:11)을 (2S,5R)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (반응식 B1에 기재된 바와 같이 시스/트랜스 비 1:11로 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D5에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하되, 단계 A에서 CH2Cl2를 DMF 대신 사용하였다. 백색 고체.
Figure pct00892
실시예 351: (2S,5R)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00893
표제 화합물을 (2S,5R)- 및 (2S,5S)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 >9:1 부분입체이성질체 혼합물 (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D5에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하되, 단계 A에서 CH2Cl2를 DMF 대신 사용하였다. 조 부분입체이성질체 생성물 혼합물을 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 OJ, 10 μM, 250 x 4.6 mm, 유량: 1.0 mL/분, 이동상: 헵탄/EtOH 8:2; 피크 비 87:13의 tR = 5.61분 (주요) 및 14.3분 (부차적))에 의해 정제하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00894
실시예 352: (2S,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00895
표제 화합물을 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨)의 제조에 대해서와 동일한 프로토콜을 이용하여 제조된 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00896
실시예 353: (3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00897
표제 화합물을 파트 B에서 (3S,5S)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 (3S,5S)-5-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르로부터 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00898
실시예 354: (3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00899
THF (0.3 mL)/ Et2O (3 mL)/ H2O (0.3 mL) 중 (3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 실시예 353 (50 mg, 0.094 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (19.5 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1.30시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (15 mL) 및 H2O (3 mL)로 희석하고, 2상 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 25분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00900
실시예 355: (2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-(3-브로모-2-플루오로-벤질아미드) 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct00901
질소 분위기 하에 THF (1.5 mL) 중 (3S,5S)-5-(3-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (85 mg, 0.14 mmol)의 용액에 LiBH4 (THF 중 2 M, 0.14 mL, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이것을 NaHCO3의 포화 수용액에 천천히 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 100% CH2Cl2 → CH2Cl2/ MeOH 91-9)에 의해 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00902
(3S,5S)-5-(3-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 파트 B에 기재된 (3S,5S)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조에 대해서와 같은 프로토콜을 이용하여 (3S,5S)-5-(3-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르로부터 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00903
실시예 356: (2S,4S)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00904
표제 화합물을 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B12에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00905
실시예 357: (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00906
표제 화합물을 (1S,3S,5R) 및 (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드.HCl 염의 혼합물 (파트 B 반응식 B28에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 단계 B에서 디옥산 중 HCl 4N을 TFA 대신 사용하여 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH:90:10)에 의해 정제하여: (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 및 (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)를 수득하였으며, 이를 다시 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 20% → 100% (CH3CN/MeOH 1:4)/H2O 30분, 0.1% HCOOH를 함유하는 (CH3CN/MeOH 1:4) 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다:
Figure pct00907
절대 입체화학을 NMR에 의해, 및 최종 화합물 실시예 357 및 실시예 358에 대한 시험 결과에 기초하여 시험적으로 할당하였다.
실시예 358: (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00908
표제 화합물을 (1S,3S,5R) 및 (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드.HCl 염의 혼합물 (파트 B 반응식 B28에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 단계 B에서 디옥산 중 HCl 4N을 TFA 대신 사용하여 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH:90:10)에 의해 정제하여: (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)를 수득하였으며, 이를 다시 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 20% → 100% (CH3CN/MeOH 1:4)/H2O 30분, 0.1% HCOOH를 함유하는 (CH3CN/MeOH 1:4) 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다:
Figure pct00909
절대 입체화학을 NMR에 의해, 및 최종 화합물 실시예 357 및 실시예 358에 대한 시험 결과에 기초하여 시험적으로 할당하였다.
실시예 359: (2S,4S)-4-디플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00910
표제 화합물을 (2S,4S)-4-디플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (문헌 [J. Org. Chem. 2002, 67, 7162]에 기재된 절차에 따라 제조됨)로부터 반응식 D5에 따라 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct00911
실시예 360: (2S,5R)-5-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00912
를 (2S,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D5 (단계 C)에 따라 제조하였다. 단, 반응 완료 후에, 혼합물을 HCl 1N에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 20% CH3CN/H2O 2.5분, 20-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 HPLC 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00913
실시예 361: 4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-벤질아미드)
Figure pct00914
표제 화합물을 3,4-디히드로-2H-피라졸-3-카르복실산 3-클로로-벤질아미드 (반응식 B5에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 반응식 D5 (단계 C)에 따라 제조하였다.
Figure pct00915
실시예 362: (S§)-4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00916
를 라세미 4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 201로부터 키랄 HPLC (키랄팩 ADi 5μm, 1mL/분, 용매: TBME/CH2Cl2/EtOH 50:30:20, tR = 9.08분)에 의한 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00917
절대 입체화학을 생물학적 검정에서의 최종 화합물 실시예 362 및 실시예 363에 대한 시험 결과에 기초하여 시험적으로 할당하였다.
실시예 363: (R§)-4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00918
를 라세미 4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 201로부터 키랄 HPLC (키랄팩 ADi 5μm, 1mL/분, 용매: TBME/CH2Cl2/EtOH 50:30:20, tR = 6.49분)에 의한 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00919
절대 입체화학을 생물학적 검정에서의 최종 화합물 실시예 362 및 실시예 363에 대한 시험 결과에 기초하여 시험적으로 할당하였다.
실시예 364: (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R§)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드}
Figure pct00920
표제 화합물을 부분입체이성질체 (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R) 및 (S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드}의 약 (1:1)-혼합물로부터 반응식 D5 (단계 A에서 CH2Cl2를 DMF 대신 사용함)에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하고, 표제 화합물을 용리액으로서 헵탄/TBME/MeOH/TFA 50:35:15:0.05 (유량: 8 mL/분, 검출 254 nm, 25℃)를 사용하여 키랄팩 IA 5 μm 고정상 상에서 정제용 크로마토그래피 (칼럼 250 x 10 mm)에 의해 정제하였다. 백색 고체.
Figure pct00921
tR (키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA 5 μm; 칼럼 250 x 4.6 mm; 헵탄/TBME/MeOH/TFA 50:35:15:0.05; 유량: 2.00 mL/분, 검출 254 nm, 25℃): 10.1분. 절대 입체화학을 생물학적 검정에서의 최종 화합물 실시예 364 및 실시예 365에 대한 시험 결과에 기초하여 시험적으로 할당하였다.
실시예 365: (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S§)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드}
Figure pct00922
표제 화합물을 부분입체이성질체 (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R) 및 (S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드}의 약 (1:1)-혼합물로부터 반응식 D5 (단계 A에서 CH2Cl2를 DMF 대신 사용함)에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하고, 표제 화합물을 용리액으로서 헵탄/TBME/MeOH/TFA 50:35:15:0.05 (유량: 8 mL/분, 검출 254 nm, 25℃)를 사용하여 키랄팩 IA 5 μm 고정상 상에서 정제용 크로마토그래피 (칼럼 250 x 10 mm)에 의해 정제하였다. 백색 고체.
Figure pct00923
tR (키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA 5 μm; 칼럼 250 x 4.6 mm; 헵탄/TBME/MeOH/TFA 50:35:15:0.05; 유량: 2.00 mL/분, 검출 254 nm, 25℃): 14.3분. 절대 입체화학을 생물학적 검정에서의 최종 화합물 실시예 364 및 실시예 365에 대한 시험 결과에 기초하여 시험적으로 할당하였다.
실시예 366: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-(2-히드록시-아세틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00924
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-(2-벤질옥시-아세틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드] (55 mg, 0.095 mmol)를 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, Pd/C 10% (12 mg)를 첨가하고, 용액을 3회 탈기시켜 공기를 질소에 의해 대체하고, 최종적으로 질소를 수소에 의해 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 추가로 교반하고, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 20% CH3CN/H2O 2.5분, 20-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 순수한 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00925
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-(2-벤질옥시-아세틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
건조 THF (3.5 mL) 중 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 TFA 염 (177 mg, 0.457 mmol) 및 Et3N (191 μl, 1.37 mmol)의 용액에 건조 THF (3.5 mL) 중 2-벤질옥시-1-(3-이소시아네이토-인돌-1-일)-에타논 (140 mg, 0.457 mmol, 반응식 A5에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 용액을 질소 하에 실온에서 반응 완료시까지 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 65:35)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00926
실시예 367: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-6-시아노-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00927
질소 분위기 하에 0℃에서 건조 THF (1 mL) 중 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-시아노-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드] (60 mg, 0.131 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (17.7 mg, 0.157 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 아세틸 클로라이드 (0.011 mL, 0.157 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 연속적으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 95:5) 및 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5um, 19x50mm, 유량: 20 mL/분, 구배: 0-2.5분 20% CH3CN, 2.5-12.5분 20 → 100% CH3CN, 12.5-15분 100% CH3CN, 0.1% HCOOH를 함유하는 H2O 및 CH3CN)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00928
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-시아노-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
THF (10 mL) 중 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 TFA 염 (315 mg, 0.81 mmol)의 용액을 톨루엔 (4 mL) 중 3-이소시아네이토-1H-인돌-6-카르보니트릴 (270 mg, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨, NMR에 의해 측정된 바와 같이 70% 순도)의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (338 μl, 2.43 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl 1 N에 붓고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00929
실시예 368: (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00930
건조 THF (5 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 1-[(6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] (105 mg, 0.210 mmol)의 용액에 Ac2O (1 mL, 10.5 mmol) 및 DMAP (26 mg, 0.210 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (마슈레-나겔 뉴클레오실 100-10 C18, 5 μm, 40x250 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00931
(2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 1-[(6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드]
표제 화합물을 반응식 D5에 기재된 바와 같은 일반적 프로토콜에 따라 제조하였다. 단계 C에서, 6-디플루오로메톡시-3-이소시아네이토-1H-인돌 (파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하고, 반응 완료 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 ml/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 직접 정제하였다. 백색 고체.
Figure pct00932
실시예 369: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00933
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-벤질옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드] 실시예 313 (75 mg, 0.129 mmol)을 THF/DMF 1-1의 혼합물 (3 mL) 중에 용해시키고, Pd/C 10% (20 mg)를 용액에 첨가하고, 용액을 3회 탈기시켜 공기를 질소에 의해 대체하고, 최종적으로 질소를 수소에 의해 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 추가로 교반하고, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 제거하고, THF로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 오일을 물에 붓고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, H2O 중 20% → 100% CH3CN 25분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00934
실시예 370: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00935
포름산 (0.7 mL) 중 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(5-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드] 실시예 335 (30 mg, 0.056 mmol), 아세트산팔라듐 (1.4 mg, 2.82 μmol) 및 트리페닐포스핀 (1.5 mg, 5.64 μmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 하에 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1 → EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00936
실시예 371: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00937
알릴 팔라듐 클로라이드 이량체 (4.9 mg, 0.013 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐 (16.6 mg, 0.053 mmol)을 DMF (0.4 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에 5분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 포름산 (30 μL, 0.772 mmol), 트리에틸아민 (107 μL, 0.772 mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(5-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 268 (70 mg, 0.133 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00938
실시예 372: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00939
알릴 팔라듐 클로라이드 이량체 (17.8 mg, 0.048 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐 (60.6 mg, 0.194 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DMF (3 mL) 중 포름산 (108 μL, 2.81 mmol), 트리에틸아민 (391 μL, 2.81 mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(5-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 268 (255 mg, 0.485 mmol)을 순서대로 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 100% → 100% EtOAc → CH2Cl2/MeOH 90-10)에 의해 정제하여, 탈염소화된 유사체와 목적 화합물의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (인터크롬, C18-ODB, 10 μm, 28x250 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 40분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획을 EtOAc로 추출한 후에 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 및 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2-플루오로-벤질아미드)를 수득하였다.
Figure pct00940
실시예 373: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-시아노메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00941
아세톤 (0.5 mL) 중 실시예 371 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) (50 mg, 0.103 mmol)의 용액에 탄산세슘 (36.9 mg, 0.11 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (8.13 μL, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 아세톤을 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 20% → 100% (CH3CN/MeOH 1-4) / H2O 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 (CH3CN/MeOH 1-4) 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다.
Figure pct00942
실시예 374: (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산
Figure pct00943
THF (1.2 mL) 및 H2O (120 μL) 중 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 133 (85 mg, 0.145 mmol)의 용액에 NaOH 1N (290 μL, 0.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 조 물질을 CH3CN (10 mL)으로 미리 세척된 트리메틸아미노프로필 카트리지 (메가 본드 일루트-SAX, 1 g, 배리안으로부터)를 이용하여 직접 정제하고, 화합물을 CH3CN 중 HCl 0.1 N 10 mL로 방출시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00944
실시예 375: (1-카르바모일-3-{[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산
Figure pct00945
표제 화합물을 (1-카르바모일-3-{[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 318로부터 실시예 374의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00946
실시예 376: (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산
Figure pct00947
표제 화합물을 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자 비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 394로부터 실시예 374의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00948
실시예 377: (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일)-아세트산
Figure pct00949
표제 화합물을 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-3 실시예 306으로부터 실시예 374의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00950
실시예 378: (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일)-아세트산
Figure pct00951
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 실시예 127 (30 mg, 0.051 mmol)의 용액에 TFA (157 μL, 2.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 농축시키고, 조 잔류물을 Et2O에 녹이고, 여과시켜 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00952
실시예 379: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00953
질소 하에 THF (3 mL) 중 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자 비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 133 (344 mg, 0.573 mmol)의 용액에 THF 중 LiBH4 2M (573 μL, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 30분 동안 실온에서 교반한 다음, NaHCO3의 포화 수용액에 천천히 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 여과한 다음, 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00954
실시예 380: (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00955
표제 화합물을 (1-카르바모일-3-{[(S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 133에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 실시예 379의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00956
실시예 381: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00957
표제 화합물을 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 133에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 실시예 379의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00958
실시예 382: (1S*,2S*,5R*)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00959
표제 화합물을 (1-카르바모일-3-{[(1S*,2S*,5R*)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-3-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 에스테르 (실시예 133에 기재된 바와 유사한 프로토콜로 제조됨)로부터 실시예 379의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00960
실시예 383: (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00961
표제 화합물을 (1-카르바모일-3-{[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘 -1-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 318로부터 실시예 379의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00962
실시예 384: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-6-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00963
표제 화합물을 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르 실시예 315로부터 실시예 379의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00964
실시예 385: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00965
표제 화합물을 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 실시예 306으로부터 실시예 379의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00966
실시예 386: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00967
0℃에서 건조 THF (0.5 mL) 중 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자 비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 133 (50 mg, 0.083 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M, 61 μL, 0.183 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에 도달하도록 하고, 24시간 동안 추가로 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00968
실시예 387: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00969
메탄술폰산 2-(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-에틸 에스테르 (35 mg, 0.054 mmol) 및 EtOH 중 디메틸아민 5.6 M (0.5 mL)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (뉴클레오실, C18-HD, 5 μm, 21x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 포름산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00970
메탄술폰산 2-(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-에틸 에스테르
질소 분위기 하에 0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 379 (50 mg, 0.09 mmol) 및 Et3N (62 μL, 0.448 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (35 μL, 0.448 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. Et3N (31 μL, 0.224 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (17 μL, 0.224 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 반응 완료시까지 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1-1 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00971
실시예 388: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00972
표제 화합물을 실시예 387: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 메탄술폰산 2-(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-에틸 에스테르 및 피롤리딘으로부터 포름산 염으로서 제조하였다.
Figure pct00973
실시예 389: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00974
표제 화합물을 실시예 387: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 메탄술폰산 2-(1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-에틸 에스테르 및 이미다졸로부터 제조하였다.
Figure pct00975
실시예 390: (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00976
아세톤 (0.45 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2-플루오로-벤질아미드) 실시예 372 (38 mg, 0.084 mmol)에 탄산세슘 (30.2 mg, 0.093 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (14 μL, 0.093 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 아세톤을 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00977
실시예 391: (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산
Figure pct00978
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르 실시예 390 (18 mg, 0.032 mmol)에 TFA (97 μL, 1.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 농축시키고, CH2Cl2에 녹이고, 여과하여 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가로 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00979
실시예 392: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-6-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00980
표제 화합물을 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 371의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(6-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)로부터 제조하였다.
Figure pct00981
실시예 393: (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00982
표제 화합물을 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 371의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)로부터 제조하였다.
Figure pct00983
실시예 394: (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00984
아세톤 (720 μL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-6-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 392 (70 mg, 0.144 mmol)에 Cs2CO3 (56.3 mg, 0.173 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (16.4 μL, 0.173 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 0.5당량의 메틸 브로모아세테이트 및 0.5당량의 Cs2CO3을 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 반응 완료시까지 4시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18ODB, 5 μm, 30x100, 용리액: 20% CH3CN/80% H2O → 100% CH3CN 20분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct00985
실시예 395: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-6-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00986
표제 화합물을 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 379의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 394로부터 제조하였다.
Figure pct00987
실시예 396: (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00988
(2S,4S)-4-N-fmoc-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드] (380 mg, 0.533 mmol)을 DMF (2 mL) 중 피페리딘 20%의 용액 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (인터크롬 C18-ODB, 10 μm, 28x250 mm, H2O 중 5% CH3CN 2.5분, 이어서 H2O 중 5% → 100% CH3CN 32.5분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O; 유량: 40 mL/분)에 의해 직접 정제하였다. 정제된 HPLC 분획에 NaOH 1 N을 첨가하고, 화합물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 5% → 60% CH3CN 18분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O; 유량: 20 mL/분)에 의해 다시 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 포르메이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00989
(2S,4S)-4-N-fmoc-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
표제 화합물을 (4S)-4-N-Fmoc-아미노-1-Boc-L-프롤린으로부터 반응식 D5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00990
실시예 397: (2S,3S,4R)-4-아미노-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct00991
표제 화합물을 (2S,3S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B21에 기재됨)로부터 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 따라, 이어서 실시예 396에 대해 기재된 바와 동일한 프로토콜을 이용하는 Fmoc 탈보호에 따라 제조하였다.
Figure pct00992
실시예 398: (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-벤질옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct00993
표제 화합물을 단계 A에서 (4S)-4-N-Fmoc-아미노-1-Boc-L-프롤린 및 단계 C에서 6-벤질옥시-3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드 (파트 A4에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D5에 기재된 바와 같이, 이어서 반응식 D2 단계 B에 기재된 바와 같은 Fmoc 탈보호에 따라 제조하였다.
Figure pct00994
실시예 399: (S)-피페라진-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드)
Figure pct00995
포르메이트 염으로서의 표제 화합물을 단계 A에서 (S)-1-N-Boc-4-N-Fmoc-피페라진-2-카르복실산 및 1당량의 3-클로로벤질아민을 사용하여 반응식 D5에 기재된 바와 같이, 이어서 반응식 D2 단계 B에 기재된 바와 같은 Fmoc 탈보호에 따라 제조하였다.
Figure pct00996
실시예 400: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(4'-아미노메틸-비페닐-3-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct00997
NH3 5%를 함유하는 EtOH (1 mL) 중 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(4'-시아노-비페닐-3-일)-아미드] 실시예 152 (25 mg, 0.051 mmol)의 용액에 EtOH (0.5 mL) 중에 용해된 Ni 라니 한 방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 26시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18ODB, 5 μm, 유량 20 mL/분, 용리액: 5% CH3CN/95% H2O → 100% CH3CN 15분, 1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 포르메이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00998
실시예 401: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(4'-아미노메틸-2'-플루오로-비페닐-3-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct00999
NH3 4%를 함유하는 EtOH (15 mL) 중 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(4'-시아노-2'-플루오로-비페닐-3-일)-아미드] (140 mg, 0.274 mmol) (단계 A에서 3'-아미노-2-플루오로-비페닐-4-카르보니트릴 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응식 D5에 기재된 일반적 절차에 따라 제조됨)의 용액에 Ra-니켈 (70 mg)을 첨가하고, 혼합물을 H2 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 (C18 ODB, 5μm, 19x50, 유량 = 20mL/분, 20% CH3CN/ 80% 물 → 100% CH3CN)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct01000
실시예 402: (2S,5R)-5-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct01001
THF (1 mL) 중 (2S,5R)-5-아지도메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드] 실시예 179 (50 mg, 0.094 mmol) 및 트리페닐포스핀 (29.7 mg, 0.113 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 조 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB 5 μm, 19x50, 5-100% CH3CN/H2O 17분, 100% CH3CN 3분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct01002
실시예 403: (2S,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct01003
(2S,4S)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드] 실시예 125 (20 mg, 0.04 mmol)를 MeOH (0.2 mL) 중에 용해시켰다. 암모니아 (물 중 25%, 0.02 mL) 및 라니 니켈 (7.11 mg)을 첨가하였다. 공기를 플라스크로부터 제거하고, 질소로 3회 대체하였다. 최종적으로, 플라스크를 다시 탈기시키고, 혼합물을 수소 분위기 하에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O 17분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct01004
실시예 404: (2S,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct01005
표제 화합물을 실시예 403의 제조에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드] 실시예 256으로부터 수득하였다.
Figure pct01006
실시예 405: (2S,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01007
표제 화합물을 반응식 D5에 따라 제조된 (2S,4S)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)를 사용하여 표제 화합물 실시예 403에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct01008
실시예 406: (2S,4R)-4-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01009
MeOH (0.9 mL) 중 실시예 405 (132 mg, 0.271 mmol)의 용액에 MeOH 중 포름알데히드 20% (373 μL, 2.71 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (56 mg, 0.895 mmol) 및 아세트산 (31.5 μL, 0.542 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 10-100% CH3CN/H2O 30분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct01010
실시예 407: (2S,4S)-4-아미노메틸-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01011
EtOAc (10 mL) 중 (2S,4R)-4-아지도메틸-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) (300 mg, 0.567 mmol) ((2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (파트 B에 기재됨)로부터 반응식 D5에 따라 제조됨)의 용액에 Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 공기를 플라스크로부터 제거하고, 질소로 3회 대체하였다. 최종적으로, 플라스크를 다시 탈기시키고, 혼합물을 수소 분위기 하에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O 17분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct01012
실시예 408: (2S,4R)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01013
표제 화합물을 (2S,4S)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (파트 B에 기재됨)로부터 반응식 D5에 따라 제조된 (2S,4S)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)를 사용하여 실시예 407에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct01014
실시예 409: (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01015
표제 화합물을 (2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B15에 기재됨)로부터 반응식 D5에 따라 제조된 (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)를 사용하여 실시예 407에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct01016
실시예 410: (2S,4S)-4-플루오로-4-포르밀아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01017
표제 화합물을 1% HCOOH를 함유하는 정제용 HPLC로부터의 정제된 실시예 409 HPLC 분획의 농축 동안 발생하는 포르밀화에 따라 실시예 409 (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)로부터 수득하였다.
Figure pct01018
실시예 411: (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드)
Figure pct01019
THF (5 mL) 및 물 (6.56 μL) 중 (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드) (100 mg, 0.182 mmol) (반응식 B15에 기재된 바와 유사하게 제조된 (2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 반응식 D5에 따라 제조됨)의 용액에 실온에서 N2 분위기 하에 THF 중 1M PMe3 (0.219 mL, 0.219 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제된 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 5% CH3CN/H2O 2.5분, 5-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물 (포름산 염)을 수득하였다.
Figure pct01020
실시예 412: (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01021
표제 화합물을 (2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B15에 기재됨) 및 1-(3-이소시아네이토-인돌-1-일)-에타논 (반응식 A1에 기재됨)으로부터 반응식 D5에 따라 제조된 (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)를 사용하여 실시예 411에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct01022
실시예 413: (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-{[(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸]-아미드} 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct01023
표제 화합물을 (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-{[(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸]-아미드} 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] (82 mg, 0.115 mmol) (반응식 B16에 기재된 바와 같이 제조된 (2S,4R)-4-아지도메틸-2-[(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸카르바모일]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 반응식 D5 단계 C에 따라 제조됨)로부터 실시예 411에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 5% CH3CN/H2O 2.5분, 5-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물 (포름산 염)을 수득하였다.
Figure pct01024
실시예 414: (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드]
Figure pct01025
표제 화합물을 (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드] (43 mg, 0.078 mmol) (단계 G에서 2-트리플루오로메톡시-페닐아민을 3(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸아민 대신 사용하여, 반응식 B16에 기재된 바와 같이 제조된 (2S,4R)-4-아지도메틸-4-플루오로-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 반응식 D5 단계 C에 따라 제조됨)로부터 실시예 411에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 5% CH3CN/H2O 2.5분, 5-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물 (포름산 염)을 수득하였다.
Figure pct01026
실시예 415: (2S,3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01027
표제 화합물을 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B19에 기재됨)로부터 반응식 D5에 따라, 이어서 실시예 411의 제조에 대해 기재된 바와 같은 아지드의 환원에 따라 제조하였다.
Figure pct01028
실시예 416: (2S,3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01029
표제 화합물을 (2S,3S,4S)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B19에 기재됨)로부터 반응식 D5에 따라, 이어서 실시예 411의 제조에 대해 기재된 바와 같은 아지드의 환원에 따라 제조하였다.
Figure pct01030
실시예 417: (2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01031
MeOH (10 mL) 중 (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) ((2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트 (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D5 단계 C에 따라 제조됨) (70 mg, 0.140 mmol)의 용액을 실온에서 (1 atm) Pd/C 10% (14 mg, 20% w/w) 상에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm; 유량: 40 mL/분; 용리액: 5-60% CH3CN/H2O 20분, 60% CH3CN 2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01032
실시예 418: (2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01033
(2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트 (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 1-(3-이소시아네이토-인돌-1-일)-에타논 (반응식 A1에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D5에 따라 제조된 (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)로부터 실시예 417에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01034
실시예 419: (2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드}
Figure pct01035
표제 화합물을 (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드} ((2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드 ((S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 출발하여 (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트에 대해 파트 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)로부터 반응식 D5 (단계 C)에 따라 제조됨)로부터 실시예 417에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01036
실시예 420: (2S,3S)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01037
(2S,3S)-3-아지도-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) ((2S,3S)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D5 단계 C에 따라 제조됨)로부터 실시예 417에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01038
실시예 421: (2S,3S)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드)
Figure pct01039
(2S,3S)-3-아지도-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드) ((2S,3S)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 ((2S,3S)-3-아지도-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-벤질아미드에 대해 파트 B에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)를 사용하여 반응식 D5 단계 C에 따라 제조됨)로부터 실시예 417에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01040
실시예 422: (2S,3R)-3-아세틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01041
건조 CH2Cl2 (5 mL) 및 건조 THF (2.5 mL) 중 (2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 417 (27.0 mg, 0.057 mmol)의 빙냉 용액에 아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 (0.024 mL, 0.171 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.108 mL, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01042
실시예 423: (2S,3R)-3-(2-메톡시-에틸아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01043
건조 DMF (1.5 mL) 중 (2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 417 (36 mg, 0.076 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.032 mL, 0.228 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.014 mL, 0.144 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가한 다음, 실온에서 60시간 동안 교반하였다. UPLC-MS는 생성물의 형성 및 미반응 출발 물질 (2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)의 존재를 나타내었다. 과량의 1-브로모-2-메톡시에탄 (10당량) 및 트리에틸아민 (10당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안, 이어서 50℃에서 24시간 동안 계속하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 직접 정제하여, 동결건조 후에 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01044
실시예 424: (2S,4S)-4-플루오로-4-메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01045
[(3R,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 ((2S,4S)-4-플루오로-4-{[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (반응식 B17에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D5 단계 B 및 C에 따라 제조됨) (56 mg, 0.08 mmol)을 N2 분위기 하에 실온에서 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 아연 분진 (0.24 mg, 3.7 mmol)을 첨가하고, 약간의 아세트산을 첨가하여 pH를 pH 5~6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 5% CH3CN/H2O 2.5분, 5-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct01046
실시예 425: (2S,4S)-4-메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01047
표제 화합물을 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (37 mg, 0.05 mmol) (반응식 B6에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D5 단계 B 및 C에 따라, 이어서 실시예 424에 대해 기재된 바와 같은 Troc 보호기의 탈보호에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 5% CH3CN/H2O 2.5분, 5-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물 (포름산 염)을 수득하였다.
Figure pct01048
실시예 426: (2S,4S§)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
MeOH (265 μL) 중 2-메톡시에틸아민 (219 μL, 2.54 mmol)의 용액에 MeOH 중 HCl 1.25 N (339 μL, 0.424 mmol), 이어서 (S)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) (100 mg, 0.212 mmol) ((S)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르로부터 반응식 D5에 따라 제조됨) 및 NaBH3CN (16 mg, 0.254 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 1주 동안 교반하였다. 2-메톡시에틸아민 (219 μL, 2.54 mmol) 및 NaBH3CN (16 mg, 0.254 mmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 2일 동안 교반하였다. 조 혼합물을 EtOAc 중에 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배 100:0 → 9:1)에 이어서 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18ODB, 5 μm, 30x100, 용리액: 5% CH3CN/95% H2O → 100% CH3CN 20분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct01050
절대 입체화학을 생물학적 검정에서의 최종 화합물 실시예 426에 대한 시험 결과에 기초하여 시험적으로 할당하였다.
실시예 427: (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01051
MeOH (140 μl) 중 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 실시예 26 (20 mg, 0.042 mmol)의 용액에 포름알데히드 (58.3 μl, 0.423 mmol), NaBH3CN (8.77 mg, 0.140 mmol) 및 AcOH (4.84 μl, 0.085 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18ODB, 5 μm, 19x50, 용리액: 5% CH3CN/95% H2O → 100% CH3CN 17분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct01052
실시예 428: (S)-4,4-디메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01053
MeOH (300 μL) 중 메틸아민 히드로클로라이드 (14.3 mg, 0.212 mmol)의 용액에 MeOH 중 HCl 1.25 N (400 μl, 0.50 mmol), (S)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) (100 mg, 0.212 mmol)((S)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르로부터 반응식 D5에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 NaBH3CN (8 mg, 0.127 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 최종적으로 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18ODB, 5 μm, 19x50, 용리액: 20% CH3CN/80% H2O → 100% CH3CN 12.5분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
실시예 429: (2S,3S,4R)-4-아미노-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01055
표제 화합물을 (2S,3R,4R)-4-아지도-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)를 사용하여 실시예 411에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct01056
(2S,3R,4R)-4-아지도-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
표제 화합물을 비 6:4의 (2S,3R,4R)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (2S,3S,4S)-3-아지도-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)의 혼합물 (반응식 B19에 기재됨)로부터 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 따라 제조하였다. 위치이성질체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 100% → EtOAc 100%)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct01057
실시예 430: (2R,3S,4R)-4-아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01058
표제 화합물을 (2R,3R,4R)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B19에 기재됨)로부터 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 따라, 이어서 실시예 411의 제조에 대해 기재된 바와 같은 아지드의 환원에 따라 제조하였다.
Figure pct01059
실시예 431: (2S,3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로벤질아미드)
Figure pct01060
표제 화합물을 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B19에 기재됨)로부터 반응식 D5 (단계 B 및 C)에 따라, 이어서 실시예 411의 제조에 대해 기재된 바와 같은 아지드의 환원에 따라 제조하였다. (절대 입체화학을 NMR에 의해 시험적으로 할당함).
Figure pct01061
실시예 432: 3-{2-[(S)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct01062
CH2Cl2 (200 μL) 중 (S)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 0.036 mmol)의 용액에, TFA (27.6 μL, 0.358 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18ODB, 5 μm, 19x50, 용리액: 20% CH3CN/80% H2O → 100% CH3CN 12.5분, CH3CN 및 H2O (둘 다 0.1% HCOOH 함유), 유량 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct01063
(S)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B5에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D5 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 433: 3-{2-[(R)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct01064
표제 화합물을 Boc 탈보호를 위해 10당량의 TFA를 사용하여 실시예 432의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct01065
(R)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B5에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응식 D5 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 434: 피라졸리딘-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-벤질아미드)
Figure pct01066
표제 화합물을 실시예 432의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-3-(3-클로로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct01067
2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-3-(3-클로로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 3-(3-클로로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B5에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)를 사용하여 반응식 D5 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 435: (3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct01068
클로로트리메틸실란 (537 μL, 4.24 mmol)을 0℃에서 건조 MeOH (700 μL)에 적가한 다음, 건조 CH2Cl2 (600 μL) 중 (2S,4S)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드] 실시예 188 (110 mg, 0.212 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, 물 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 중화시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:1 → c-헥산/EtOAc 1:3 → EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct01069
실시예 436: (2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드)
Figure pct01070
THF (2 mL) 중 (3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 실시예 353 (88 mg, 0.165 mmol)의 용액에 THF 중 수소화붕소리튬 2 M (0.18 mL, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 염수로 켄칭하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct01071
실시예 437: (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(3-브로모-5-카르바모일-페닐)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct01072
DMF (3 mL) 중 3-브로모-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 실시예 159 (100 mg, 0.188 mmol), 염화암모늄 (12 mg, 0.225 mmol) 및 HBTU (107 mg, 0.282 mmol)의 용액에 DIPEA (64 μl, 0.374 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (x2)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 물, 용리액: CH3CN/H2O + 0.1% HCOOH 유량: 20 mL/분, 표준 20% 방법)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct01073
실시예 438: (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시-에틸카르바모일)-벤질아미드]
Figure pct01074
DMF (1 mL) 중 3-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 실시예 144 (30 mg, 0.06 mmol), 2-메톡시에틸아민 (5 mg, 0.07 mmol) 및 HATU (33 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.04 mL, 0.23 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 수성 후처리 없이 RP-정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct01075
실시예 439: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-이소프로필-이속사졸-5-일)-아미드]
Figure pct01076
표제 화합물을 (S)-2-(3-이소프로필-이속사졸-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 단계 B 및 C 반응식 D5에 기재된 바와 같이 수득하였다.
Figure pct01077
(S)-2-(3-이소프로필-이속사졸-5-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (7 mL) 중 Boc-L-프롤린 (150 mg, 0.697 mmol), 3-이소프로필이속사졸-5-아민 (88 mg, 0.697 mmol) 및 HBTU (264 mg, 0.697 mmol)의 혼합물에 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 (BEMP) (201 μl, 0.697 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 1N에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/EtOAc 7-3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct01078
실시예 440: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-페닐-이속사졸-5-일)-아미드]
Figure pct01079
표제 화합물을 실시예 439의 제조에 대해 기재된 바와 같이 3 단계로 제조하였다.
Figure pct01080
반응식 D6: 실시예 441: 3-{2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드의 제조에 대해 기재된 일반적 프로토콜
Figure pct01081
A. (S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 반응식 D5 단계 A에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01082
디클로로메탄을 또한 DMF 대신 사용할 수 있다.
B. (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
TFA 염으로서의 표제 화합물을 반응식 D5 단계 B에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01083
C. 실시예 441: 3-{2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드
(S)-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 TFA 염 (59.3 mg, 0.153 mmol, 반응식 D5 단계 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨), (1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산 (40 mg, 0.183 mmol, 반응식 A8에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 HBTU (86.9 mg, 0.229 mmol)를 질소 하에 CH2Cl2 (4 mL) 중에 용해시키고, DIPEA (52.3 μl, 0.306 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수성 1 N HCl 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 20% CH3CN/H2O 2.5분, 20-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 순수한 분획의 추출 후에 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct01084
DMF를 또한 디클로로메탄 대신 사용할 수 있다.
하기 실시예를, 달리 언급되지 않는 한, 상업적으로 입수가능한 빌딩 블록으로부터 실시예 441의 제조에 대한 반응식 D6에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다 (표 5의 미주 참조):
Figure pct01085
Figure pct01086
Figure pct01087
Figure pct01088
Figure pct01089
Figure pct01090
(1) 단계 C에서 사용된 (1-카르바모일-1H-인돌-3-일]-아세트산 유도체를 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였고; (2) 단계 A에서 CH2Cl2를 DMF 대신 사용하였고; (3) 단계 A에서 사용된 치환된 벤질아민 또는 아닐린 유도체를 파트 C [반응식]에 기재된 바와 같이 제조하였고; (4) 단계 B에서 디옥산 중 HCl (4 M/디옥산)을 CH2Cl2 중 TFA 대신 사용하였고; (5) 표제 화합물을 파트 B [반응식]에 기재된 바와 같이 제조된 치환된 프롤린 유도체로부터 출발하여 반응식 D6 단계 B 및 C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였고; (6) 단계 C에서 DMF를 용매로서 사용하였다.
실시예 466: 3-{2-[(2S,3S,4S)-3-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct01091
표제 화합물을 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B19에 기재됨)로부터 반응식 D6에 따라, 이어서 실시예 411 (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드)의 제조에 대해 기재된 바와 같은 아지드의 환원에 따라 제조하였다.
Figure pct01092
실시예 467: 3-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸 -2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct01093
THF (0.4 mL) / 물 (40 μL) 중 (1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산 (1R,3S,5S)-2-[2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-5-일메틸 에스테르 (65 mg, 0.084 mmol) 및 NaOH 1 N (0.5 mL, 0.5 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 CH2Cl2를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x3)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: H2O 중 5% → 100% CH3CN 25분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하였다. EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3을 합한 정제된 분획에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (x3)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct01094
(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산 (1R,3S,5S)-2-[2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-5-일메틸 에스테르
N,O 비스-아실화된 표제 화합물을, 단계 B에서 디옥산 중 HCl 4N을 TFA 대신 사용하고, CH2Cl2 (1 mL) 중 (1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산 (60.2 mg, 0.28 mmol), HBTU (105 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (94 μL, 0.55 mmol)를 사용하여 (1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (파트 B 반응식 B28에 기재된 바와 같이 제조됨) (46.2 mg, 0.14 mmol)를 사용하여 반응식 D6에 따라 제조하였다.
Figure pct01095
실시예 468: 3-{2-[(2S,4S)-4-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct01096
MeOH (8 mL) 중 3-{2-[(2S,4S)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드 (80 mg, 0.161 mmol)의 용액을 실온에서 (1 atm) Pd/C 10% (8 mg, 10% w/w) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct01097
3-{2-[(2S,4S)-4-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드
표제 화합물을 (2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르를 사용하여 반응식 D6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct01098
실시예 469: 3-{2-[5-(3-클로로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct01099
디옥산 중 HCl 4N (69.4 μL, 0.278 mmol) 중 2-[2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세틸]-3-(3-클로로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (물 선파이어 C18 ODB 5um, 19x50, 5-100% CH3CN/H2O/15분, 100%CH3CN/2.5분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 직접 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct01100
2-[2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세틸]-3-(3-클로로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 3-(3-클로로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에 대해 반응식 B5에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조됨)를 사용하여 반응식 D6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 470: 3-{2-[(2S,4S)-4-아미노메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct01101
표제 화합물을 용매로서 DMF를 사용하여 (2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B15에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D6에 따라, 이어서 실시예 411의 제조에 대해 기재된 바와 같은 아지드 환원에 따라 제조하였다.
Figure pct01102
실시예 471: 3-{2-[(2S,4S)-4-아미노메틸-2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct01103
표제 화합물을 용매로서 DMF를 사용하여 (2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 ((2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 반응식 B15에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 반응식 D6에 따라, 이어서 실시예 411의 제조에 대해 기재된 아지드 환원에 따라 제조하였다.
Figure pct01104
실시예 472: 3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct01105
EtOH 중 디메틸아민 5.6 M의 용액 (1 mL) 중 메탄술폰산 2-(1-카르바모일-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-5-일옥시)-에틸 에스테르를 마이크로웨이브 바이알에서 밀봉하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다 (엠리스 옵티마이저; 퍼스널 케미스트리). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 이어서, 조 잔류물을 포획-방출 (실리사이클로부터의 SCX 토스산-1g; 용리액 MeOH (10 mL) → MeOH 중 2M 암모니아 (10 mL))에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였으며, 이를 Et2O 중에 침전시켰다.
Figure pct01106
메탄술폰산 2-(1-카르바모일-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질 카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-5-일옥시)-에틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 실시예 453: 3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드 (45 mg, 0.08 mmol) 및 Et3N (56 μL, 0.41 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (31 μL, 0.41 mmol)를 첨가하고, 백색 현탁액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. Et3N (56 μL, 0.41 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (31 μL, 0.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 추가로 교반하여 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 (용리액: EtOAc → EtOAc/ 아세톤 1-1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct01107
실시예 473: (1-카르바모일-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산
Figure pct01108
CH2Cl2 (4.8 mL) 중 (1-카르바모일-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (265 mg, 0.46 mmol) 및 TFA (1.05 mL, 23.5 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAC에 녹이고, c-헥산을 침전물이 형성될 때까지 첨가하고, 여과하였다. 트리메틸아미노프로필 카트리지 (메가 본드 일루트-SAX, 1 g 6 mL, 배리안으로부터) (용리액: CH3CN 10 mL 이어서 CH3CN 중 HCl 0.1 N 10 mL) 상에서 추가로 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 Et2O 중에 침전시켰다.
Figure pct01109
(1-카르바모일-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 6-tert-부톡시카르보닐메틸-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아세트산 (파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B13에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D6에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct01110
실시예 474: 3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-6-(2-히드록시-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드
Figure pct01111
THF (0.25 mL) 중 (1-카르바모일-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 (35 mg, 0.047 mmol)의 용액에 LiBH4 (THF 중 2 M, 47 μL, 0.094 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 그리고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LiBH4 (THF 중 2 M, 47 μL, 0.094 mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반한 다음, 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 2회 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 20% → 100% (CH3CN/MeOH 1-4) / H2O 15분, 0.1% HCOOH를 함유하는 (CH3CN/MeOH 1-4) 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct01112
(1-카르바모일-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 메틸 에스테르
CH2Cl2 (1 mL) 중 실시예 473: (1-카르바모일-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 (98 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 (40 mg, 0.195 mmol), DMAP (2.2 mg, 0.018 mmol) 및 MeOH (7.17 μL, 0.177 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 MeOH에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 20% → 100% (CH3CN/MeOH 1-4) / H2O 22.5분, 0.1% HCOOH를 함유하는 (CH3CN/MeOH 1-4) 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다.
Figure pct01113
반응식 D7: 실시예 475: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드의 제조
Figure pct01114
A. (1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (88 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (4 g, 17.6 mmol), 3-클로로-2-플루오로벤질아민 (3.09 g, 19.36 mmol) 및 HBTU (10.01 g, 26.4 mmol)의 혼합물에 DIPEA (6.03 mL, 35.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 1N에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3로 중화시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (c-헥산 → c-헥산/ EtOAc 1-9)에 의해 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01115
DMF를 또한 디클로로메탄 대신 사용할 수 있다.
B. (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
CH2Cl2 (60 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.35 g, 17.22 mmol)의 용액에 TFA (13.18 mL, 172 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, Et2O를 첨가하고, 백색 침전물을 여과하여 목적 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct01116
C. 실시예 475: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드
CH2Cl2 (8 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트 (70.2 mg, 0.183 mmol), (3-카르바모일-인돌-1-일)-아세트산 [1016689-54-5] (40.0 mg, 0.183 mmol), HBTU (104 mg, 0.275 mmol) 및 DIPEA (0.128 mL, 0.733 mmol)의 혼합물을 실온에서 60시간에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 용액을 0.1N HCl로 2회 세척하였다. 수성 층에서 형성된 침전물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01117
대안적으로, 염기성 잔류물을 함유하는 최종 화합물의 경우에, 순수한 HPLC 분획을 Na2CO3의 포화 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 유리 염기로서 수득하였다.
하기 실시예를, 달리 언급되지 않는 한, 상업적으로 입수가능한 빌딩 블록으로부터 실시예 475의 제조에 대해 반응식 D7에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다 (표 6의 미주 참조):
Figure pct01118
Figure pct01119
Figure pct01120
Figure pct01121
Figure pct01122
Figure pct01123
Figure pct01124
Figure pct01125
Figure pct01126
Figure pct01127
Figure pct01128
Figure pct01129
Figure pct01130
Figure pct01131
Figure pct01132
Figure pct01133
Figure pct01134
Figure pct01135
Figure pct01136
(1) 단계 A에서 사용된 치환된 벤질아민 또는 아닐린 유도체를 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였고; (2) 단계 B에서 HCl (디옥산 중 4M)을 TFA 대신 사용하였고; (3) 표제 화합물을 파트 B [반응식]에 기재된 바와 같이 제조된 치환된 프롤린으로부터 출발하여 반응식 D6 단계 B 및 C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였고; (4) 화합물을 (3-카르바모일-인돌-1-일)-아세트산 유도체 또는 (3-아세틸-인돌-1-일)-아세트산 유도체 (파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D7에 기재된 바와 같이 제조하였고; (5) 단계 C에서 DMF를 CH2Cl2 대신 사용하였고; (6) 단계 C에서 HATU를 커플링 시약으로서 사용하였다.
실시예 569: (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-에톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01137
표제 화합물을 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-에톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (단계 B에서 에틸 아이오다이드를 메틸 아이오다이드 대신 사용하여 반응식 B24에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D7에 따라 제조하였다.
Figure pct01138
실시예 570: (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct01139
표제 화합물을 단계 D에서 (R)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)에탄아민을 사용하여 반응식 B24에 기재된 바와 같이 제조된 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 (R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드로부터 반응식 D7에 따라 제조하였다.
Figure pct01140
실시예 571: (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct01141
표제 화합물을 단계 D에서 (S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 반응식 B24에 기재된 바와 같이 제조된 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 (S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸 아미드로부터 반응식 D7에 따라 제조하였다.
Figure pct01142
실시예 572: (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(3-클로로-페닐)-시클로프로필]-아미드
Figure pct01143
표제 화합물을 (2S,3S,4S)-2-[1-(3-클로로-페닐)-시클로프로필카르바모일]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 D에서 1-(3-클로로-페닐)-시클로프로필아민을 사용하여 반응식 B24에 기재된 바와 동일한 프로토콜에 따라 제조됨)으로부터 반응식 D7에 따라 제조하였다. 1-(3-클로로-페닐)-시클로프로필아민의 제조를 파트 C에 기재하였다.
Figure pct01144
실시예 573: (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-시클로프로필]-아미드
Figure pct01145
표제 화합물을 (2S,3S,4S)-2-[1-(3-클로로-페닐)-시클로프로필카르바모일]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 D에서 1-(4-클로로-페닐)-시클로프로필아민을 사용하여 반응식 B24에 기재된 바와 동일한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 반응식 D7에 따라 제조하였다. 1-(4-클로로-페닐)-시클로프로필아민의 제조를 파트 C에 기재하였다.
Figure pct01146
실시예 574: 1-{2-[(2S,3S,4S)-3-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드
Figure pct01147
표제 화합물을 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B19에 기재됨)로부터 반응식 D7에 따라, 이어서 실시예 411 (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드)의 제조에 대해 기재된 바와 같은 아지드의 환원에 따라 제조하였다.
Figure pct01148
실시예 575: (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01149
표제 화합물을 2:1 비의 (2R,3S,4R) 및 (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (반응식 B22에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D7에 따라, 이어서 실시예 396의 제조에 대해 기재된 프로토콜을 이용하는 Fmoc 탈보호에 따라 제조하였다. 위치이성질체를 정제용 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct01150
실시예 576: (2R,3S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-아미노-3-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01151
표제 화합물을 2:1 비의 (2R,3S,4R) 및 (2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 (반응식 B22에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여 반응식 D7에 따라, 이어서 실시예 396의 제조에 대해 기재된 프로토콜을 이용하는 Fmoc 탈보호에 따라 제조하였다.
Figure pct01152
실시예 577: 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드
Figure pct01153
0℃로 냉각시킨 TFA (2.5 mL) 중 5-벤질옥시-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드 실시예 503 (148 mg, 0.255 mmol)의 현탁액에 티오아니솔 (0.301 mL, 2.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 중에 현탁시키고, 이어서 진공 하에 동결-건조시켰다. 잔류물을 소량의 메탄올 중에 현탁시키고, 고체를 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC (선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01154
실시예 578: 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드
Figure pct01155
표제 화합물을 (6-벤질옥시-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드 실시예 529 (220 mg, 0.379 mmol)로부터 실시예 577과 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01156
실시예 579: (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01157
표제 화합물을 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 실시예 508 (167 mg, 0.288 mmol)로부터 실시예 577과 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01158
실시예 580: (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01159
표제 화합물을 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (57.0 mg, 0.096 mmol), TFA (3 mL) 및 티오아니솔 (0.114 mL, 0.960 mmol)로부터 실시예 577과 유사한 방식으로 제조하였다. 고체.
Figure pct01160
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
를 단계 C에서 DMF를 CH2Cl2 대신 사용하여 (3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세트산 (파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체
Figure pct01161
실시예 581: (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01162
표제 화합물을 (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (79.0 mg, 0.138 mmol), TFA (3 mL) 및 티오아니솔 (0.163 mL, 1.38 mmol)로부터 실시예 577에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 고체.
Figure pct01163
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
를 단계 C에서 DMF를 CH2Cl2 대신 사용하여 (3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세트산 (파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 반응식 D7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01164
실시예 582: (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01165
표제 화합물을 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (96.0 mg, 0.137 mmol), TFA (2 mL) 및 티오아니솔 (0.162 mL, 1.374 mmol)로부터 실시예 577에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 고체.
Figure pct01166
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
를 단계 C에서 DMF를 CH2Cl2 대신 사용하여 (3-아세틸-6-벤질옥시-인돌-1-일)-아세트산 (파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 반응식 D7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 고체.
Figure pct01167
실시예 583: (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01168
표제 화합물을 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 실시예 534 (100 mg, 0.172 mmol)로부터 실시예 577에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01169
실시예 584: (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01170
표제 화합물을 (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-6-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 실시예 536 (360 mg, 0.527 mmol)으로부터 실시예 577에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 고체.
Figure pct01171
실시예 585: 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-1H-인돌-3-카르복실산 아미드
Figure pct01172
DMSO (3 mL) 중 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드 실시예 578 (148 mg, 0.283 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (0.28 g, 0.85 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 5-(클로로메틸)-1H-테트라졸 (35 mg, 0.098 mmol)을 첨가하고, 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl의 첨가에 의해 중화시켰다. 이어서, 물을 혼합물에 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체 물질을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01173
실시예 586: (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01174
표제 화합물을 DMSO (2.5 mL) 중 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 실시예 583 (60.0 mg, 0.122 mmol), 탄산세슘 (120 mg, 0.367 mmol) 및 5-(클로로메틸)-1H-테트라졸 (44.0 mg, 0.366 mmol)로부터 실시예 585에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 고체.
Figure pct01175
실시예 587: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01176
DMSO (2 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 실시예 584 (80.0 mg, 0.165 mmol)의 용액을 탄산세슘 (162 mg, 0.496 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 5-(클로로메틸)-1H-테트라졸 (21.0 mg, 0.174 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 36시간 동안 계속하였다. 혼합물을 1N HCl의 첨가에 의해 중화시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 생성된 현탁액을 상 분리기 상에서 여과하고, 농축시켰다. 여과된 고체를 메탄올로 연화처리하고, 따라내고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 여과물을 정제용 HPLC (마슈레-나겔 뉴클레오실 100-10 C18, 5 μm, 40x250 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물의 제2 배치를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01177
실시예 588: (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01178
DMSO (2 mL) 중 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 실시예 579 (28.0 mg, 0.057 mmol)의 용액을 수산화칼륨 (15.0 mg, 0.257 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.006 mL, 0.089 mmol)을 첨가하고, 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (3x)로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 유량: 20 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01179
실시예 589: (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01180
DMSO (2.5 mL) 중 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 실시예 579 (60.0 mg, 0.122 mmol)의 용액을 탄산세슘 (160 mg, 0.490 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 2-(브로모메틸)피리딘 (31.0 mg, 0.122 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 이어서, 물을 혼합물에 첨가하여 고체 침전물을 형성하였으며, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01181
실시예 590: (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-5-(피리미딘-2-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01182
표제 화합물을 DMSO (2 mL) 중 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 실시예 579 (23.0 mg, 0.047 mmol), 탄산세슘 (61 mg, 0.188 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리미딘 (0.012 mg, 0.070 mmol)으로부터 실시예 589 (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01183
실시예 591: 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-카르복실산 아미드
Figure pct01184
DMSO (1 mL) 중 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드 실시예 578 (50 mg, 0.102 mmol)의 용액을 KOH (26.0 mg, 0.458 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, (2-브로모에틸)메틸 에테르 (0.015 mL, 0.158 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (3x)로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01185
실시예 592: (3-카르바모일-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct01186
DMSO (3 mL) 중 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드 실시예 578 (140 mg, 0.285 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (0.28 g, 0.85 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 메틸 2-브로모아세테이트 (0.039 mL, 0.428 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 2회 세척하고 (합한 수성 세척물을 여과하고, 이와 같이 하여 수득한 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 분취물을 수득함), 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01187
실시예 593: (3-카르바모일-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산
Figure pct01188
THF (2 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 (3-카르바모일-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 592 (18 mg, 0.032 mmol)의 용액에 1N NaOH (0.064 mL)를 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 1N HCl의 첨가에 의해 pH = 2로 조정한 다음, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01189
실시예 594: 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-카르복실산 아미드
Figure pct01190
THF (1 mL) 중 (3-카르바모일-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 592 (30.0 mg, 0.049 mmol)의 용액에 LiBH4 (THF 중 2M; 0.049 mL, 0.098 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01191
실시예 595: (3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산
Figure pct01192
THF (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 549 (200 mg, 0.366 mmol)의 용액에 1N NaOH (1.46 mL, 1.46 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸에테르와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 1N HCl 용액의 첨가에 의해 pH = 2로 조정하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고, 물 및 디에틸에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01193
실시예 596: (3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산
Figure pct01194
표제 화합물을 (3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 메틸 에스테르 실시예 545 (200 mg, 0.370 mmol)로부터 실시예 595에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 고체.
Figure pct01195
실시예 597: 3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산
Figure pct01196
표제 화합물을 3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 실시예 542 (200 mg, 0.370 mmol)로부터 실시예 595에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 고체.
Figure pct01197
실시예 598: 3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산
Figure pct01198
실시예 599: 3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산
Figure pct01199
표제 화합물을 3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 실시예 548 (70 mg, 0.128 mmol)로부터 실시예 595에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 고체.
Figure pct01200
실시예 600: (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드)
Figure pct01201
표제 화합물을 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (3-아세틸-1-카르복시메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (파트 C에 기재됨) 및 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (반응식 B24에 기재됨)로부터 반응식 D7에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여 실시예 595에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct01202
실시예 601: 3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-7-카르복실산
Figure pct01203
THF (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르 실시예 541 (110 mg, 0.209 mmol)의 용액에 2N LiOH (1.05 mL, 2.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여 pH=2-3으로 조정하고, 생성된 수성 현탁액을 여과하였다. 고체를 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01204
실시예 602: 4-(3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시메틸)-벤조산
Figure pct01205
표제 화합물을 THF (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 4-(3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (37.0 mg, 0.058 mmol) 및 1N NaOH (0.928 mL, 0.928 mmol)로부터 실시예 595에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 고체.
Figure pct01206
4-(3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르
DMSO (2.5 mL) 중 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 실시예 583 (60.0 mg, 0.122 mmol)의 용액을 탄산세슘 (160 mg, 0.490 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (28.0 mg, 0.122 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 물로 희석하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01207
실시예 603: 3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-5-카르복실산
Figure pct01208
THF (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (141 mg, 0.268 mmol)의 용액에 2N LiOH (1.07 mL, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 교반을 50℃에서 60시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N HCl 용액을 첨가하여 pH= 2-3으로 조정하고, 생성된 수성 현탁액을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01209
3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 3-아세틸-1-카르복시메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D7에 기재된 바와 같이, DMF를 CH2Cl2 대신 사용하여 제조하였다. 고체.
Figure pct01210
실시예 604: (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시메틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01211
0℃에서로 냉각시킨 THF (5 mL) 중 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-트리이소프로필실라닐옥시메틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (50.0 mg, 0.057 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1M, 0.057 mL, 0.057 mmol)를 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭한 다음, EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (1x) 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 20% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01212
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-트리이소프로필실라닐옥시메틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
표제 화합물을 (3-아세틸-5-트리이소프로필실라닐옥시메틸-인돌-1-일)-아세트산 (반응식 A14에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D7에 기재된 바와 같이, DMF를 CH2Cl2 대신 사용하여 제조하였다. 황색 왁스.
Figure pct01213
실시예 605: 3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산
Figure pct01214
THF-MeOH-H2O (비 2:1:1; 1 mL) 중 3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 실시예 523 (35.0 mg, 0.066 mmol)에 LiOH.H2O (2.76 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 6M HCl 용액의 첨가에 의해 pH=1로 산성화시켜 침전물을 형성하였으며, 이를 여과하고, 진공 하에 50℃에서 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01215
실시예 606: 3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산
Figure pct01216
표제 화합물을 3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 실시예 480으로부터 출발하여 3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산 실시예 605의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01217
실시예 607: (2S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01218
표제 화합물을 단계 C에서 용매로서 DMF를 사용하여 (2S,4R)-4-아지도메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B15에 기재됨)로부터 반응식 D7에 따라, 이어서 실시예 411 (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드)의 제조에 대해 기재된 바와 같은 아지드 환원에 따라 제조하였다.
Figure pct01219
실시예 608: (2S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01220
표제 화합물을 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-[메틸-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B6에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D7에 따라, 이어서 실시예 424에 대해 기재된 바와 같은 Troc 보호기의 탈보호에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 5% CH3CN/H2O 2.5분, 5-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물 (포름산 염)을 수득하였다.
Figure pct01221
실시예 609: (2S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-(2-메톡시-에틸아미노)-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01222
표제 화합물을 (2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-[(2-메톡시-에틸)-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 B에서 1-브로모-2-메톡시에탄을 메틸 아이오다이드 대신 사용하여 반응식 B6에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D7에 따라, 이어서 실시예 424에 대해 기재된 바와 같은 Troc 보호기의 탈보호에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 5% CH3CN/H2O 2.5분, 5-100% CH3CN/H2O 10분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN/H2O, 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 표제 화합물 (포름산 염)을 수득하였다.
Figure pct01223
실시예 610: (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-5-히드록시 메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01224
THF (0.55 mL) / 물 (55 μL) 중 (3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산 (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥스-5-일메틸 에스테르 (90 mg, 0.115 mmol) 및 NaOH 1 N (0.58 mL, 0.58 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 CH2Cl2를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x3)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: H2O 중 5% → 100% CH3CN 25분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하였다. EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3을 합한 정제된 분획에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (x3)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct01225
(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산 (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥스-5-일메틸 에스테르
N,O 비스-아실화된 표제 화합물을, 단계 B에서 디옥산 중 HCl 4N을 TFA 대신 사용하고 단계 C에서 2당량의 (3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산 (파트 A에 기재됨)을 사용하여 (1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (파트 B 반응식 B28에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D7 단계 B 및 C에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 94-6)에 의해 정제하였다.
Figure pct01226
실시예 611: (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01227
표제 화합물을 (3-아세틸-인돌-1-일)-아세트산을 (3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세트산 대신 사용하여 실시예 610 (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 2 단계로 제조하였다. 백색 분말.
Figure pct01228
실시예 612: (1S,2S,5R)-3-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2히드록시-에틸]-아미드
Figure pct01229
표제 화합물을 (1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B9에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨) 및 (3-아세틸-인돌-1-일)-아세트산으로부터 실시예 610 (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 2 단계로 제조하였다. 백색 분말.
Figure pct01230
실시예 613: (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct01231
표제 화합물을 (1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B9에 깆된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 610 (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 2 단계로 제조하였다. 백색 분말.
Figure pct01232
실시예 614: (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드
Figure pct01233
표제 화합물을 (2S,4R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B9에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 이용하여 제조됨)로부터 실시예 610 (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 2 단계로 제조하였다. 백색 분말.
Figure pct01234
실시예 615: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01235
HCl (기체)을 0℃에서 냉각시킨 MeOH (3 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-시아노-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에서 3시간 동안 천천히 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 1시간 동안 추가로 교반하였다. 완료 후, 아르곤을 버블링하여 과량의 HCl을 제거하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-5-카르복스이미드산 메틸 에스테르 (MS (UPLC/MS): 525.3/527.3 [M+H]+)를 MeOH (2 mL) 중에 희석하고, 디메틸아민 (MeOH 중 2 M, 0.26 mL, 0.524 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 5-95% CH3CN /H2O, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 ml/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 동결건조 후에 목적 물질을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct01236
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-시아노-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
표제 화합물을 (3-아세틸-5-시아노-인돌-1-일)-아세트산 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 반응식 D7에 따라 제조하였다.
Figure pct01237
실시예 616: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-6-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01238
표제 화합물을 (3-아세틸-6-시아노-인돌-1-일)-아세트산 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 실시예 615에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct01239
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-시아노-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
표제 화합물을 (3-아세틸-6-시아노-인돌-1-일)-아세트산 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 반응식 D7에 따라 제조하였다. 분말.
Figure pct01240
실시예 617: (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01241
실온에서 물 (2 mL) 및 이소프로판올 (1 mL) 중 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-시아노-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (실시예 616에 기재된 바와 같이 제조됨) (45.0 mg, 0.09 mmol)의 현탁액에 나트륨 아지드 (24.0 mg, 0.360 mmol) 및 브로민화아연 (40.0 mg, 0.180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (퍼스널 케미스트리, 바이오타지)에서 130℃로 10시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 6N HCl 용액을 혼합물에 첨가한 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 동결건조 후에 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01242
실시예 618: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01243
표제 화합물을 물 (2 mL) 및 이소프로판올 (1 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-6-시아노-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (실시예 616에 기재된 바와 같이 제조됨) (100.0 mg, 0.203 mmol), 나트륨 아지드 (66.0 mg, 1.014 mmol) 및 브로민화아연 (228.0 mg, 1.014 mmol)으로부터 실시예 617에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01244
실시예 619: (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-d3-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01245
표제 화합물을 단계 C에서 용매로서 DMF를 사용하여 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (반응식 B24에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (3-아세틸-d3-인돌-1-일)-아세트산 (단계 A에서 아세틸-d3-클로라이드를 사용하여 반응식 A13에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)으로부터 반응식 D7에 따라 제조하였다.
Figure pct01246
실시예 620: (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-d3-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01247
표제 화합물을 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-d3-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 (단계 B에서 메틸-d3-아이오다이드를 메틸 아이오다이드 대신 사용하여 반응식 B24에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 반응식 D7에 따라 제조하였다.
Figure pct01248
실시예 621: (1R,3S,5R)-2-[2-(1-아세틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-아세틸]-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01249
표제 화합물을 단계 C에서 (1-아세틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-아세트산 (반응식 A19에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 용매로서의 DMF를 사용하여 반응식 D7에 따라 제조하였다.
Figure pct01250
실시예 622: {(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일메틸}-카르밤산 3-클로로-2-플루오로-페닐 에스테르
Figure pct01251
THF (3 mL) 중 [(1R,3S,5R)-1-(2-아자-비시클로[3.1.0] 헥스-3-일)메틸]-카르밤산 3-클로로-2-플루오로-페닐 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (실시예 115에 기재된 바와 같이 제조됨) (60.0 mg, 0.211 mmol)의 용액에 HBTU (120 mg, 0.316 mmol), DIPEA (0.147 mL, 0.843 mmol) 및 (3-아세틸-인돌-1-일)-아세트산 (50 mg, 0.232 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: 20-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 HPLC 분획의 동결건조 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct01252
반응식 D8: 실시예 623: (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 포르메이트의 제조
Figure pct01253
A. (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (34 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (3.97 g, 17.02 mmol)의 용액에 3-클로로-2-플루오로-벤질아민 (2.35 mL, 18.72 mmol), HBTU (9.68 g, 25.5 mmol) 및 DIPEA (8.92 mL, 51.1 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 0.1N HCl (2x), 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/ EtOAc 9-1 → 1-1)에 의해 정제하였다.
Figure pct01254
DMF를 또한 디클로로메탄 대신 사용할 수 있다.
B. (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (70.5mL) 중 (2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.94 g, 21.18 mmol)의 용액에 TFA (16.32 mL, 212 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01255
C. 실시예 623: (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 포르메이트
CH2Cl2 (5 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.13 mmol), 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50%, 0.057 ml, 0.19 mmol) 및 (3-아세틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트 (반응식 A20에 기재된 바와 같이 제조됨, 42.9 mg, 0.13 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 DIPEA (0.067 ml, 0.386 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 (C18 ODB, 5μm, 19x50, 유량 = 20mL/분, 물 중 5% CH3CN 2.5분, 물 중 5 → 100% CH3CN 10분, 이어서 물 중 100% CH3CN 2.5분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 물 둘 다)에 의해 정제하고, 순수한 HPLC 분획을 농축시키고, 동결건조시켰다.
Figure pct01256
대안적으로, 순수한 HPLC 분획을 Na2CO3의 포화 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 유리 염기로서 수득하였다.
하기 실시예를, 달리 언급되지 않는 한, 상업적으로 입수가능한 빌딩 블록으로부터 실시예 623의 제조에 대해 반응식 D8에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다 (표 7의 미주 참조):
Figure pct01257
Figure pct01258
Figure pct01259
Figure pct01260
Figure pct01261
(1) 표제 화합물을 파트 B에 기재된 바와 같이 제조된 치환된 프롤린 유도체로부터 출발하여 반응식 D8 단계 B 및 C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였고; (2) 단계 C에서 사용된 산 시약을 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 639: 3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-6-카르복실산
Figure pct01262
MeOH (5 mL) 중 실시예 632 (65 mg, 0.123 mmol)의 용액 및 수산화나트륨 (d= 1 g/mL, 0.247 mL, 0.617 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (1N, pH = 1까지)의 첨가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 CH2Cl2 (x3)로 추출하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: H2O 중 5% → 100% CH3CN 25분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하였다.
Figure pct01263
실시예 640: 3-아세틸-1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-6-카르복실산
Figure pct01264
3-아세틸-1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-6-카르복실산 벤질 에스테르 (47 mg, 0.063 mmol)를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (10%, 5 mg)를 첨가하고, 용액을 3회 탈기시켜 공기를 질소에 의해 대체하고, 최종적으로 질소를 수소에 의해 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 1시간 동안 추가로 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: H2O 중 5% → 100% CH3CN 25분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하였다.
Figure pct01265
3-아세틸-1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-6-카르복실산 벤질 에스테르
를 3-아세틸-1-카르복시메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 벤질 에스테르 (파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드 트리플루오로아세테이트 (반응식 B24에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 623의 제조에 대해 반응식 D8 단계 C에 기재된 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다. 백색 고체.
Figure pct01266
반응식 D9: 실시예 641: (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드의 제조
Figure pct01267
A. (1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (44 mL) 중 (R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸아민 (1.85 g, 8.80 mmol)의 용액에 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (2 g, 8.80 mmol), DIPEA (4.61 mL, 26.4 mmol) 및 HBTU (4.01 g, 10.56 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 1N HCl (2x), 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/ EtOAc 9-1 → 9-4)에 의해 정제하였다.
Figure pct01268
DMF를 또한 디클로로메탄 대신 사용할 수 있다.
B. (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (30 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.2 g, 8.36 mmol)의 용액에 TFA (15 mL, 195 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, 진공 하에 다시 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01269
C. 실시예 641: (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드
DMF (1.5 mL) 중 (3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트 (반응식 [A15]에 기재된 바와 같이 제조됨, 52 mg, 0.157 mmol)의 용액에 연속적으로 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 트리플루오로아세테이트 (62.3 mg, 1.57 mmol), HBTU (89 mg, 0.235 mmol) 및 DIPEA (107 μL, 0.626 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: H2O 중 5% → 100% CH3CN 25분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 배리안 배리퓨어 HCO3-MP 카트리지를 통해 여과하여 중화시키고, 동결건조시켜 목적 물질을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct01270
대안적으로, 순수한 HPLC 분획을 Na2CO3의 포화 수용액으로 중화시키고, EtOAc (x2)로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
대안적으로, 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 (C18 ODB, 5μm, 19x50, 유량 = 20mL/분, H2O 중 5% CH3CN 2.5분, H2O 중 5 → 100% CH3CN 10분, 이어서 100% CH3CN 2.5분, 0.1% HCOOH를 함유하는 CH3CN 및 H2O 둘 다)에 의해 정제하고, 순수한 HPLC 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 목적 화합물을 포르메이트 염으로서 수득하였다.
하기 실시예를, 달리 언급되지 않는 한, 상업적으로 입수가능한 빌딩 블록으로부터 실시예 641의 제조에 대해 반응식 D9에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다 (표 8의 미주 참조):
Figure pct01271
Figure pct01272
Figure pct01273
Figure pct01274
Figure pct01275
Figure pct01276
Figure pct01277
Figure pct01278
Figure pct01279
Figure pct01280
Figure pct01281
Figure pct01282
Figure pct01283
(1) 단계 A에서 아민 시약을 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였고; (2) 단계 B에서 HCl (디옥산 중 4M)을 TFA 대신 사용하였고; (3) 표제 화합물을 파트 B에 기재된 바와 같이 제조된 치환된 프롤린 유도체로부터 출발하여 반응식 D9 단계 B 및 C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였고; (4) 단계 C에서 사용된 산 시약을 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였고; (5) 단계 C에서 CH2Cl2를 DMF 대신 사용하였고; (6) 단계 C에서 T3P를 HBTU 대신 사용하고, 반응을 CH2Cl2 중에서 수행하였고; (7) 단계 A에서, DMF를 CH2Cl2 대신 사용하고, 반응을 50-70℃에서 수행하였다.
실시예 702: 1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure pct01284
DMF (30 mL) 중 (3-카르바모일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트 염 (2.65 g, 7.94 mmol, 반응식 A26에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 연속적으로 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산, [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 트리플루오로아세테이트 염 (3.00 g, 7.56 mmol), HBTU (3.44 g, 9.07 mmol) 및 DIPEA (5.28 mL, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 생성된 에멀젼으로부터 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 물 (150 mL) 및 MeOH (3 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 최종적으로 진공 하에 건조시켜 표제 물질을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct01285
실시예 703: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-클로로-2-플루오로벤질)카르바모일)-2-아자비시클로 [3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct01286
DMF (32 mL) 중 (3-카르바모일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트 염 (2.12 g, 6.35 mmol, 반응식 A26에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 (1R,3S,5R)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염 (2.70 g, 6.35 mmol), HBTU (3.37 g, 8.89 mmol) 및 DIPEA (4.44 mL, 25.4 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 용액에 분배하였다. 생성된 에멀젼으로부터 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 물 (150 mL) 및 MeOH (3 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 최종적으로 진공 하에 건조시켜 표제 물질을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct01287
실시예 704: 3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산
Figure pct01288
THF (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 689, 70 mg, 0.133 mmol)의 용액에 2N 수성 LiOH 용액 (0.664 mL, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH = 2 내지 3으로 산성화시켰다. 생성된 수성 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 조 고체를 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-OBD, 5 μm, 30x100mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 20분, 100% CH3CN 2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, CH3CN을 감압 하에 증발시키고, 생성된 수용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01289
실시예 705: 3-카르바모일-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질카르바모일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥시드
Figure pct01290
아세트산 (4 mL) 중 1-(2-((1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질카르바모일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 703, 100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 55℃에서 3-클로로벤조퍼옥시산 (58 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01291
실시예 706: 3-카르바모일-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)에틸카르바모일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥시드
Figure pct01292
아세트산 (4 mL) 중 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)에틸카르바모일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 702, 150 mg, 0.31 mmol)의 용액에 55℃에서 3-클로로벤조퍼옥시산 (85 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어, C18-ODB, 5 μm, 30x100 mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: 5-100% CH3CN/H2O/20분, 100% CH3CN/2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01293
반응식 D10: 실시예 707: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-3-카르복실산 아미드의 제조에 대해 기재된 일반적 프로토콜
Figure pct01294
A. (1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소 분위기 하에 -20℃에서 건조 THF (45 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (1.83 g, 8.07 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.32 mL, 23.8 mmol)에 이어서 에틸클로로포르메이트 (0.775 mL, 8.07 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 90분 동안 교반하고, 건조 THF (5 mL) 중 2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (파트 C에 기재된 바와 같이 제조됨, 1.5 g, 7.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 추가로 교반하고, 실온으로 가온하고, 65℃에서 반응 완료시까지 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAC로 희석하고, NaHCO3 (x3)의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/c-헥산 1:1)에 의해 정제하여 목적 물질을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct01295
B. (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로 메톡시-페닐)-아미드 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 (20 mL) 중 ((1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.56 g, 6.33 mmol)의 용액에 TFA (10 mL, 130 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, 다시 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01296
C. 실시예 707: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-3-카르복실산 아미드
DMF (2 mL) 중 (3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세트산 (73.4 mg, 0.335 mmol, 반응식 A25에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 트리플루오로아세테이트 (140 mg, 0.335 mmol), DIPEA (0.234 mL, 1.34 mmol) 및 HBTU (152 mg, 0.402 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-OBD, 5 μm, 30x100mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: H2O 중 5% → 100% CH3CN 20분, 100% CH3CN 2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, CH3CN을 감압 하에 증발시키고, 생성된 수용액을 동결건조시켰다. 백색 분말:
Figure pct01297
대안적으로, 염기성 잔류물을 함유하는 최종 화합물의 경우에: 순수한 HPLC 분획을 합하고, CH3CN을 감압 하에 증발시키고, 생성된 수용액을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 pH 8-9로 조정하고, CH2Cl2 (x3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다.
하기 실시예를, 달리 언급되지 않는 한, 상업적으로 입수가능한 빌딩 블록으로부터 실시예 707에 대해 반응식 D10에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다 (표 9의 미주 참조):
Figure pct01298
Figure pct01299
Figure pct01300
Figure pct01301
(1) 단계 C에서 사용된 산 유도체를 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였고; (2) 단계 A에서 사용된 아민 유도체를 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 723: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산 아미드
Figure pct01302
DMF (45 mL) 중 (3-카르바모일-5-메틸-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트 염 (3.87 g, 11.1 mmol; 반응식 A27에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로 메톡시-페닐)-아미드 트리플루오로아세테이트 염 (5.00 g, 11.1 mmol), DIPEA (7.77 mL, 44.5 mmol) 및 HBTU (5.06 g, 13.3 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-OBD, 5 μm, 30x100mm, 유량: 50 mL/분, 용리액: H2O 중 5% → 100% CH3CN 20분, 100% CH3CN 2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 수용액을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 pH 8 내지 9로 조정한 다음, CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01303
실시예 724: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바모일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct01304
DMF (40 mL) 중 (3-카르바모일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-아세트산 트리플루오로아세테이트 염 (1.60 g, 4.78 mmol; 반응식 A26에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로 메톡시-페닐)-아미드 트리플루오로아세테이트 염 (2.50 g, 4.78 mmol), DIPEA (3.34 mL, 19.1 mmol) 및 HBTU (2.17 g, 5.74 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-OBD, 5 μm, 30x100mm, 유량: 50 mL/분, 용리액: H2O 중 5% → 100% CH3CN 20분, 100% CH3CN 2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 수용액을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 pH 8 내지 9로 조정한 다음, CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (상 분리기)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고체를 Et2O 중에 현탁시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01305
실시예 725: 3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시)페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-6-카르복실산
Figure pct01306
THF (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 메틸 3-아세틸-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시)페닐카르바모일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소-에틸)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (실시예 710, 25 mg, 0.044 mmol)의 용액에 2N 수성 LiOH 용액 (0.089 mL, 0.178 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH = 2 내지 3로 산성화시켰다. 생성된 수용액을 CH2Cl2 (x3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (상 분리기)시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-OBD, 5 μm, 30x100mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: H2O 중 5% → 100% CH3CN 20분, 100% CH3CN 2분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 수용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01307
실시예 726: 3-카르바모일-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2-플루오로-3-히드록시페닐)카르바모일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥시드
Figure pct01308
아세트산 (3 mL) 중 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산 아미드 (실시예 723, 50 mg, 0.096 mmol)의 용액에 55℃에서 3-클로로벤조퍼옥시산 (38 mg, 0.154 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시킨 다음, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (x3) 및 염수로 세척하고, 건조 (상 분리기)시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01309
반응식 D11: 실시예 727: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(6-브로모-피리딘-2-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-3-카르복실산 아미드의 제조에 대해 기재된 일반적 프로토콜
Figure pct01310
A. (1R,3S,5R)-3-(6-브로모-피리딘-2-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
건조 CH2Cl2 (2 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (500 mg, 2.2 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민 (349 μL, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 아실 클로라이드 중간체의 형성을 MeOH를 함유하는 분취액으로의 캔칭 후에 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후 (1-1.5시간), 2-아미노-6-브로모피리딘 (457 mg, 2.64 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, DIPEA (1.13 mL, 6.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. CH2Cl2를 조 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과하여 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01311
B. (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아미드 디(트리플루오로아세테이트) 염
CH2Cl2 (11 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(6-브로모-피리딘-2-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (561 mg, 1.47 mmol)의 용액에 TFA (1.13 mL, 14.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2를 농축시키고, 조 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01312
C. 실시예 727: 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(6-브로모-피리딘-2-일카르바모일)-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-3-카르복실산 아미드
(3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세트산 (130 mg, 0.59 mmol, 반응식 A25에 기재된 바와 같이 제조됨), (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아미드 (2가지 TFA 염, 303 mg, 0.59 mmol) 및 HBTU (337 mg, 0.89 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (406 μL, 2.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-OBD, 5 μm, 30x100mm, 유량: 40 mL/분, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 25분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct01313
대안적으로, 염기성 잔류물을 함유하는 최종 화합물의 경우에: 순수한 HPLC 분획을 합하고, CH3CN을 감압 하에 증발시키고, 생성된 수용액을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 pH 8-9로 조정하고, CH2Cl2 (x3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다.
하기 실시예를, 달리 언급되지 않는 한, 상업적으로 입수가능한 빌딩 블록으로부터 실시예 727에 대해 반응식 D11에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다 (표 10의 미주 참조):
Figure pct01314
Figure pct01315
Figure pct01316
Figure pct01317
Figure pct01318
Figure pct01319
(1) 단계 C에서 사용된 산 유도체를 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였고; (2) 단계 A에서 사용된 아민 유도체를 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였고; (3) 단계 C를 반응식 D8 단계 C에 기재된 바와 같이 T3P 및 DIPEA를 사용하여 수행하였고; (4) 단계 A에서 사용된 산 유도체를 파트 B에 기재된 바와 같이 제조하였고; (5) 표제 화합물을 파트 B에 기재된 바와 같이 제조된 치환된 프롤린 유도체로부터 출발하여 반응식 D11 단계 B 및 C에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
실시예 758: 1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-3-카르복실산 아미드
Figure pct01320
THF (0.45 mL) 및 물 (43 μL) 중 (3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세트산 (1R,3S,5S)-2-[2-(3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세틸]-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-5-일메틸 에스테르 (69.2 mg, 0.085 mmol) 및 NaOH (1 N, 188 μL, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-OBD, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: H2O 중 20% → 100% CH3CN 25분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하였다.
Figure pct01321
(3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세트산 (1R,3S,5S)-2-[2-(3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세틸]-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-5-일메틸 에스테르
DMF (0.45 mL) 중 (3-카르바모일-인다졸-1-일)-아세트산 (반응식 A25에 기재된 바와 같이 제조됨, 41 mg, 0.18 mmol, 2당량), (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 히드로클로라이드 (반응식 B29에 기재된 바와 같이 제조됨, 51 mg, 0.09 mmol, 1당량) 및 HBTU (106 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 DIPEA (64 μL, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01322
실시예 759: 1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐카르바모일)-5-히드록시메틸 -2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-3-카르복실산 아미드
Figure pct01323
를 3-브로모-2-플루오로-페닐아민을 2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐아민 대신 사용하여 실시예 758의 제조에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
Figure pct01324
실시예 760: 1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(6-브로모-피리딘-2-일카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인다졸-3-카르복실산 아미드
를 6-브로모-피리딘-2-일아민을 2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐아민 대신 사용하여 실시예 758의 제조에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
Figure pct01326
실시예 761: (1R,3S,5S)-2-[2-(1-아세틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-아세틸]-5-히드록시 메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
Figure pct01327
를 (1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]-헥산-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (반응식 B28에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (1-아세틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-아세트산 (반응식 A19에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 실시예 758의 제조에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
Figure pct01328
실시예 762: (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(6-브로모 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct01329
THF (0.4 mL) 중 ((1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (6-브로모-피리딘-2-일)-아미드 (2가지 TFA 염, 40 mg, 0.08 mmol) 및 Et3N (44 μl, 0.31 mmol)의 용액에 THF (0.8 mL) 중 3-이소시아네이토-인돌-1-카르복실산 아미드 (25 mg, 0.08 mmol, 반응식 A1에 기재된 바와 같이 제조됨)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 45분 동안 교반하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5 μm, 19x50 mm, 20-100% CH3CN/H2O 25분, CH3CN 및 H2O (둘 다 0.1% TFA 함유), 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여, 정제된 분획의 중화 (NaHCO3의 포화 수용액) 및 추출 (CH2Cl2) 후에 목적 물질을 수득하였다.
Figure pct01330
실시예 763: (1R,2S,5S)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(6-브로모-피리딘-2-일)-아미드] 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct01331
를 실시예 762의 합성에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
Figure pct01332
실시예 764: (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(6-브로모-피리딘-2-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]
Figure pct01333
를 실시예 762의 합성에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
Figure pct01334
반응식 D12: 실시예 765: (S)-2-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-3-카르보닐}-아미노)-3-시클로헥실-프로피온산 에틸 에스테르의 제조에 대해 기재된 일반적 프로토콜
Figure pct01335
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (20 mg, 0.061 mmol, 반응식 B30에 기재된 바와 같이 제조됨), (S)-2-아미노-3-시클로헥실-프로판산 에틸 에스테르 (17.3 mg, 0.073 mmol) 및 HBTU (34.7 mg, 0.091 mmol)를 DMF (0.2 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (32 μl, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (엑스브릿지 C18ODB, 5 μm, 30x100, 용리액: 20% CH3CN/ 80% H2O → 100% CH3CN 12분, 7.3 mM NH3을 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량 45 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 동결건조시켜 목적 물질을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct01336
하기 실시예를, 달리 언급되지 않는 한, 실시예 765에 대해 반응식 D12에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct01337
(1) 반응을 40℃에서 수행하였고, (2) 출발 물질로서 사용된 산 유도체를 반응식 B31에 따라 제조하였다.
실시예 769: (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미드
Figure pct01338
CH2Cl2 (3 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (50 mg, 0.15 mmol, 파트 B에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (81 mg, 0.609 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (27.3 mg, 0.17 mmol)에 이어서 DIPEA (0.053 ml, 0.305 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5um, 30x100mm, 유량: 40 mL/분, 구배: 0-18.5분 5% → 100% CH3CN, 18.5-20분 100% CH3CN, 0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 CH3CN)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, Na2CO3의 포화 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure pct01339
반응식 D13: 실시예 770: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메톡시-에톡시)-인다졸-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드의 제조에 대해 기재된 일반적 프로토콜
Figure pct01340
A. (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-벤질옥시-인다졸-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0] 헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
CH2Cl2 (40 ml) 중 (3-아세틸-5-벤질옥시-인다졸-1-일)-아세트산 (1.38 g, 4.30 mmol, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨), (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로 메톡시-페닐)-아미드 트리플루오로아세테이트 (1.80 g, 4.30 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50%, 3.80 ml, 6.46 mmol)의 용액에 DIPEA (2.25 mL, 12.91 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct01341
B. (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인다졸-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
MeOH (40 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-벤질옥시-인다졸-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (2.0 g, 3.28 mmol) 및 Pd/C (10%, 165 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01342
C. 실시예 770: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(2-메톡시-에톡시)-인다졸-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로 [3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
0℃에서 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 4.8 mg, 0.121 mmol)의 현탁액에 1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인다졸-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (60 mg, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.016 mL, 0.173 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5um, 30x100mm, 유량: 40 mL/분, 구배: 0-18.5분 5% → 100% CH3CN, 18.5-20분 100% CH3CN, 0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 CH3CN)에 의해 정제하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:0 → 0:1)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct01343
실시예 771: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(시아노-메틸-메톡시)-인다졸-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure pct01344
를 반응식 A13에서 실시예 770의 합성에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 제조하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (c-헥산/EtOAc 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct01345
실시예 772: (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-인다졸-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure pct01346
를 단계 C에 대한 다음의 절차와 함께 반응식 D13에서 실시예 770의 합성에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 제조하였다. 0℃에서 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 4.8 mg, 0.121 mmol)의 현탁액에 1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인다졸-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 (60 mg, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 (28.5 mg, 0.173 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 NaH (미네랄 오일 중 60%, 4.6 mg, 0.115 mmol) 및 2-(브로모메틸) 테트라히드로푸란 (19.0 mg, 0.115 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-ODB, 5um, 30x100mm, 유량: 40 mL/분, 구배: 0-18.5분 5% → 100% CH3CN, 18.5-20분 100% CH3CN, 0.1% TFA를 함유하는 H2O 및 CH3CN)에 의해 정제하였다.
Figure pct01347
반응식 D14: 실시예 773: (2R,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-3,4-디플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드의 제조에 대해 기재된 일반적 프로토콜
Figure pct01348
A. (3S,4S)-3,4-디플루오로-피롤리딘
MeOH (41 mL) 중 (3S,4S)-3,4-디플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (ACS 사이언티픽 인크.(ACS Scientific Inc.), cat # 6-0511, 3 g, 12.44 mmol)의 용액에 Pd/C 10% (500 mg)를 첨가하고, 용액을 3회 탈기시켜 공기를 질소에 의해 대체하고, 최종적으로 질소를 수소에 의해 대체하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 3일 동안 추가로 교반하였다. 완료 후, 용액을 3회 탈기시켜 수소를 질소에 의해 대체하고, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 제거하였다. MeOH (대략 0.209 mol/L) 중 휘발성 (3S,4S)-3,4-디플루오로-피롤리딘의 생성된 용액을 냉장고에 보관하고, 후속 단계에 추가의 처리 없이 사용하였다. Rf (EtOAc): 0.1.
B. (3S,4S)-3,4-디플루오로-3,4-디히드로-2H-피롤
알루미늄 시트로 보호된 플라스크에 들은 (3S,4S)-3,4-디플루오로-피롤리딘의 용액 (MeOH 중 0.209 M, 2.5 mL, 0.52 mmol)에 0℃에서 아르곤 하에 tBuOCl (73 μL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1)가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DBU (79 μL, 0.52 mmol)를 (3S,4S)-1-클로로-3,4-디플루오로-피롤리딘의 생성된 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 3시간 동안 추가로 교반하였다. 이와 같이 하여 수득한 용액을 후속 단계에 사용하였다.
C. 실시예 773: (2R,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-3,4-디플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드
아르곤 하에 MeOH 중 (3S,4S)-3,4-디플루오로-3,4-디히드로-2H-피롤 (0.52 mmol)의 조 용액에 MeOH (0.2 mL) 중 (3-아세틸-인돌-1-일)-아세트산 (57 mg, 0.26 mmol) 및 1-클로로-2-플루오로-3-(이소시아노메틸)벤젠 (44 mg, 0.26 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (골드 레디셉(Gold RediSep) 칼럼, 24 g, CH2Cl2 → CH2Cl2/ MeOH 95-5)에 의해 정제하고, 목적 물질을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 함유하는 분획을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18-OBD, 5 μm, 30x100 mm, 용리액: H2O 중 5% → 100% CH3CN 25분, 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유량: 40 mL/분)에 의해 다시 정제하여 (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-3,4-디플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드: Rf (EtOAc): 0.60; MS (UPLC): 492.2/494.2 [M+H]+, 536.2/538.2 [M+HCOO]- 및 (2R,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-3,4-디플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
Figure pct01349
를 수득하였다. 절대 입체화학을 부분입체이성질체 둘 다에 대해 측정된 1H-NMR 스펙트럼 및 생물학적 검정에서의 시험 결과의 비교에 기초하여 시험적으로 할당하였다.
선택된 화합물에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터:
1H NMR 스펙트럼을 브루커 아반스(Bruker Avance) DPX 400 및 II 600 분광계를 이용하여 기록하였다.
Figure pct01350
Figure pct01351
Figure pct01352
Figure pct01353
Figure pct01354
Figure pct01355
Figure pct01356
Figure pct01357
Figure pct01358
Figure pct01359
Figure pct01360
Figure pct01361
Figure pct01362
Figure pct01363
Figure pct01364
Figure pct01365
Figure pct01366
Figure pct01367
Figure pct01368
Figure pct01369
Figure pct01370
IC50을 결정하기 위해 방법 1을 이용한 인자 D 억제 데이터
Figure pct01371
Figure pct01372
Figure pct01373
Figure pct01374
Figure pct01375
Figure pct01376
Figure pct01377
Figure pct01378

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct01379

    상기 식에서,
    Z1은 C이고, L은 -N(H)- 및 -C(H)(R1)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이거나; 또는
    Z1은 N이고, L은 CH2이고;
    R1은 수소, 히드록시 또는 아미노이고;
    Z2는 C(R2) 또는 N이고;
    Z3은 C 또는 N이고;
    Z4는 C(R4) 또는 N이고;
    Z5는 C(R5) 또는 N, 또는 그의 N-옥시드이고;
    Z6은 C(R6) 또는 N, 또는 그의 N-옥시드이고;
    Z7은 C(R7) 또는 N, 또는 그의 N-옥시드이고;
    Z8은 C 또는 N이고;
    Z9는 C 또는 N이고;
    여기서 Z1, Z3, Z8 및 Z9 중 1개는 N이고, Z1, Z3, Z8 및 Z9 중 3개는 C이고;
    여기서 Z2, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 0, 1, 또는 2 또는 3개는 N이고;
    R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R3은 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아미노 또는 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, NR8R9, 시아노, CO2H, CONR10R11, SO2C1-C6알킬, SO2NH2, SO2NR10R11, C1-C6알콕시카르보닐, -C(NR10)NR8R9, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시 및 C2-C6알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알케닐옥시는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 테트라졸, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, CO2H, C1-C6알콕시카르보닐, C(O)NR10R11, NR8R9, 임의로 치환된 페닐, 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클, 5 또는 6개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 치환되고, 여기서 임의적인 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 CO2H로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 사이클을 형성하고;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, CO2H 및 C(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR8R9는 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬 또는 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 CR14R15 또는 황이고;
    X2는 CR16R17, 산소, 황, N(H) 또는 N(C1-C6알킬)이고, 여기서 X1 및 X2 중 적어도 1개는 탄소이거나; 또는
    X1 및 X2는 조합되어 화학식 -C(R16)=C(H)- 또는 -C(R16)=C(C1-C4알킬)-의 올레핀을 형성하고, 여기서 C(R16)은 X3에 부착되고;
    X3은 (CR18R19)m 또는 N(H)이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, 여기서 X1 또는 X2가 황이거나 또는 X2가 산소인 경우에 X3은 CR18R19 또는 (CR18R19)2이거나; 또는
    X2 및 X3은 조합되어 -N=C(H)- 또는 -N=C(C1-C4알킬)-이고, 여기서 C(H) 또는 C(C1-C4알킬)은 X1에 부착되고;
    R14는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C6알킬, N(H)C(O)OC1-C6알킬 및 OC(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐 치환기는 각 경우에 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
    R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지드, 시아노, COOH, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 또는 NR8R9, N(H)C(O)H 또는 N(H)C(O)(C1-C4알킬)로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R17은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알콕시이고;
    R18은 수소, 페닐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, 아지드 및 NHC(O)C1-C6알킬로 치환되고;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    CR16R17은 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하고, 이는 할로겐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R16 및 R17은 조합되어 엑소시클릭 메틸리덴 (=CH2)을 형성하고;
    R15 및 R16은 조합되어 에폭시드 고리 또는 3 내지 6원 카르보시클릭 고리계를 형성하고, 상기 카르보시클릭 고리는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시C1-C4알킬, C1-C6알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, CO2H, 및 NR8R9로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R16 및 R18 또는 R17 및 R19는 조합되어 융합된 3원 카르보시클릭 고리계를 형성하고, 이는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시C1-C4알킬, C1-C6알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, CO2H, 및 NR8R9로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R14 및 R20은 조합되어 융합된 3원 카르보시클릭 고리계를 형성하고;
    R14 및 R19는 조합되어 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 링커를 형성하고;
    R17 및 R20은 조합되어 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 링커를 형성하고;
    G는 C(O)-N(H), CH2-N(H)-S(O)2-, CH2-N(H)-C(O), CH2-N(H)-C(O)-O, CH2N(H), CH2-N(H)-C(O)-N(H), CH2-N(H)-C(O)-N(Me), CH2N(H)-S(O)2-N(H)- 및 CH2N(H)-S(O)2-N(Me)-로부터 선택된 2가 잔기이고, 여기서 가장 우측의 잔기는 -(CR21R22)q에 부착되고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 시아노C1-C4알킬, 페닐, CO2H, C1-C6알콕시 카르보닐, C(O)NH2, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, NR8R9로 치환된 C1-C6알킬, 이미다조일C1-C6알킬, 헤테로사이클C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄, 피페라지닐, 1,6-디아자-스피로[3.3]헵탄 및 2,6-디아자-스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 이들 각각은 플루오로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R22는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    q가 1, 2, 3 또는 4인 경우에, R21 및 R22 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3 내지 6원 카르보사이클 또는 고리 산소 또는 질소를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    q가 2, 3 또는 4인 경우에, 인접 탄소 원자 상에 위치한 2개의 R21 또는 R22 잔기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하고;
    Z는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 페닐, 페녹시, 나프틸, 나프틸옥시, C3-C7시클로알킬, 인다닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5, 6, 9 또는 10원 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 단, 고리는 2개의 O 또는 S 원자를 갖지 않고, 각각의 잔기는 비치환되거나 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, SF5, CN, 히드록시, CO2H, 테트라졸릴, C(O)R25, S(O)2R26, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 페녹시, NR23R24, CH2NR23R24, 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 및 비치환 또는 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 페닐 및 헤테로아릴은 시아노, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬, OH, COOH, COR25, S(O)2R26, 아미노 및 CH2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 치환된 알킬 또는 알콕시는 히드록시, C1-C4알콕시, 시아노, CO2H, 테트라졸 또는 NR23R24로부터 선택된 치환기를 갖고;
    R23은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R24는 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬이거나; 또는
    NR23R24는 조합되어 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 플루오로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R25는 각 경우에 독립적으로 C1-C6알콕시 및 NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R26은 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct01380

    상기 식에서,
    Z1은 C이고, L은 -N(H)- 및 -C(H)(R1)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이거나; 또는
    Z1은 N이고, L은 CH2이고;
    R1은 수소, 히드록시 또는 아미노이고;
    Z2는 C(R2) 또는 N이고;
    Z3은 C 또는 N이고;
    Z4는 C(R4) 또는 N이고;
    Z5는 C(R5) 또는 N, 또는 그의 N-옥시드이고;
    Z6은 C(R6) 또는 N, 또는 그의 N-옥시드이고;
    Z7은 C(R7) 또는 N, 또는 그의 N-옥시드이고;
    Z8은 C 또는 N이고;
    Z9는 C 또는 N이고;
    여기서 Z1, Z3, Z8 및 Z9 중 1개는 N이고, Z1, Z3, Z8 및 Z9 중 3개는 C이고;
    여기서 Z2, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 0, 1, 또는 2 또는 3개는 N이고;
    R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R3은 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아미노 또는 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, NR8R9, 시아노, CO2H, CONR10R11, SO2C1-C6알킬, SO2NH2, SO2NR10R11, C1-C6알콕시카르보닐, -C(NR10)NR8R9, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시 및 C2-C6알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알케닐옥시는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 테트라졸, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, CO2H, C1-C6알콕시카르보닐, C(O)NR10R11, NR8R9, 임의로 치환된 페닐, 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클, 5 또는 6개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 치환되고, 여기서 임의적인 페닐 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 CO2H로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 사이클을 형성하고;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C-C6알킬, 할로C-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, CO2H 및 C(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR8R9는 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬 또는 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 CR14R15 또는 황이고;
    X2는 CR16R17, 산소, 황, N(H) 또는 N(C1-C6알킬)이고, 여기서 X1 및 X2 중 적어도 1개는 탄소이거나; 또는
    X1 및 X2는 조합되어 화학식 -C(R16)=C(H)- 또는 -C(R16)=C(C1-C4알킬)-의 올레핀을 형성하고, 여기서 C(R16)은 X3에 부착되고;
    X3은 (CR18R19)m 또는 N(H)이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, 여기서 X1 또는 X2가 황이거나 또는 X2가 산소인 경우에 X3은 CR18R19 또는 (CR18R19)2이거나; 또는
    X2 및 X3은 조합되어 -N=C(H)- 또는 -N=C(C1-C4알킬)-이고, 여기서 C(H) 또는 C(C1-C4알킬)은 X1에 부착되고;
    R14는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C6알킬, N(H)C(O)OC1-C6알킬 및 OC(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐 치환기는 각 경우에 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
    R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지드, 시아노, COOH, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 또는 NR8R9, N(H)C(O)H 또는 N(H)C(O)(C1-C4알킬)로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R17은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알콕시이고;
    R18은 수소, 페닐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, 아지드 및 NHC(O)C1-C6알킬로 치환되고;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    CR16R17은 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하고, 이는 할로겐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R16 및 R17은 조합되어 엑소시클릭 메틸리덴 (=CH2)을 형성하고;
    R15 및 R16은 조합되어 에폭시드 고리 또는 3 내지 6원 카르보시클릭 고리계를 형성하고, 상기 카르보시클릭 고리는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시C1-C4알킬, C1-C6알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, CO2H, 및 NR8R9로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R16 및 R18 또는 R17 및 R19는 조합되어 융합된 3원 카르보시클릭 고리계를 형성하고, 이는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시C1-C4알킬, C1-C6알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, CO2H, 및 NR8R9로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R14 및 R20은 조합되어 융합된 3원 카르보시클릭 고리계를 형성하고;
    R14 및 R19는 조합되어 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 링커를 형성하고;
    R17 및 R20은 조합되어 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 링커를 형성하고;
    G는 C(O)-N(H), CH2-N(H)-S(O)2-, CH2-N(H)-C(O), CH2-N(H)-C(O)-O, CH2N(H), CH2-N(H)-C(O)-N(H), CH2-N(H)-C(O)-N(Me), CH2N(H)-S(O)2-N(H)- 및 CH2N(H)-S(O)2-N(Me)-로부터 선택된 2가 잔기이고, 여기서 가장 우측의 잔기는 -(CR21R22)q에 부착되고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 페닐, CO2H, C1-C6알콕시 카르보닐, C(O)NH2, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, NR8R9로 치환된 C1-C6알킬, 이미다조일C1-C6알킬, 헤테로사이클C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄, 피페라지닐, 1,6-디아자-스피로[3.3]헵탄 및 2,6-디아자-스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 이들 각각은 플루오로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R22는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    q가 1, 2, 3 또는 4인 경우에, R21 및 R22 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3 내지 6원 카르보사이클 또는 고리 산소 또는 질소를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    q가 2, 3 또는 4인 경우에, 인접 탄소 원자 상에 위치한 2개의 R21 또는 R22 잔기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하고;
    Z는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 페닐, 페녹시, 나프틸, 나프틸옥시, C3-C7시클로알킬, 인다닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5, 6, 9 또는 10원 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 단, 고리는 2개의 O 또는 S 원자를 갖지 않고, 각각의 잔기는 비치환되거나 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, CN, 히드록시, CO2H, 테트라졸릴, C(O)R25, S(O)2R26, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 페녹시, NR23R24, CH2NR23R24, 5 또는 6원 헤테로아릴 및 비치환 또는 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 페닐은 시아노, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬, OH, COOH, COR25, S(O)2R26, 아미노 및 CH2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 치환된 알킬 또는 알콕시는 히드록시, C1-C4알콕시, 시아노, CO2H, 테트라졸 또는 NR23R24로부터 선택된 치환기를 갖고;
    R23은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R24는 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬이거나; 또는
    NR23R24는 조합되어 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 플루오로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R25는 각 경우에 독립적으로 C1-C6알콕시 및 NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R26은 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 II에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure pct01381

    상기 식에서,
    Z2는 CH 또는 N이고;
    X1은 CHR15 또는 S이고;
    X2는 CR16R17 또는 S이고, 여기서 X1 및 X2 중 적어도 1개는 황이 아니고;
    X3은 CR18R19 또는 N(H)이고;
    R15는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C4알킬, N(H)C(O)OC1-C4알킬 및 OC(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 알킬 및 알콕시는 각 경우에 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
    R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, 헤테로사이클C0-C4알킬, NR8R9, N(H)C(O)C1-C4 알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 또는 NR8R9로 치환된 C1-C4알킬이고;
    R17은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시C1-C4알킬이고;
    R18은 수소, 페닐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, NHC(O)C1-C6알킬, 아미드, 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬-아미드로 치환되고;
    R19는 수소이거나; 또는
    CR16R17은 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하거나; 또는
    R15 및 R16은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고, 이는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R17 및 R19는 조합되어 시클로프로필 고리를 형성한다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CHR15이고; R15가 수소, 플루오로, 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, C1-C6알콕시, OCH2CH2OMe, 또는 NR8R9로 치환된 C2-C4알콕시이고;
    X2가 CR16R17이고;
    R16이 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, NR8R9, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, NR8R9로 치환된 C1-C4알킬 또는 NR8R9로 치환된 C2-C4알콕시이고;
    R17이 수소, 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
    R15 및 R16이 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는
    R17 및 R19가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하는 것인
    화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 S이고; X2 및 X3이 CH2이거나; 또는
    X1이 CHR15이고, 여기서 R15가 수소, 플루오로, 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, NR8R9로 치환된 C2-C4알콕시, 또는 아미노이고; X3이 CH2이고; X2가 CR16R17이고, 여기서 R16이 플루오로, 아미노, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸 또는 메틸이고, R17이 수소 또는 플루오로이거나; 또는
    X1이 CHR15이고, X2가 CR16R17이고, X3이 CHR19이고, 여기서 R17 및 R19가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고, R16이 수소, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이고, R15가 수소이거나; 또는
    X1이 CHR15이고, X2가 CR16R17이고, X3이 CHR19이고, 여기서 R15 및 R16이 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고, R17 및 R19가 수소이거나; 또는
    X1 및 X2가 CH2이고, X3이 N(H)인
    화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure pct01382
    의 헤테로시클릭 고리가
    Figure pct01383

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식
    Figure pct01384
    의 비시클릭 고리가
    Figure pct01385

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -N(H)- 또는 -CH2-인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, G가 -C(O)-N(H)-인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0 또는 1이고;
    R21이 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 및 NR8R9로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22가 수소이거나; 또는
    CR21R22가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
    Z가 페닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐이고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 각각 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, NR23R24, CO2H, C(O)NR23R24, CO2(C1-C4알킬), 테트라졸, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 및 C1-C4알콕시 또는 NR23R24로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인
    화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0 또는 1이고;
    R21이 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 잔기가 4, 5 또는 6개의 고리 원자, 1개의 고리 질소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 0 또는 1개의 헤테로사이클로 치환되고, 상기 헤테로사이클이 플루오린 또는 메톡시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고;
    R22가 수소이거나; 또는
    CR21R22가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
    Z가 비치환되거나 또는 각각 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시, CO2H, 테트라졸, 헤테로사이클, C(O)NH2, CO2(C1-C4알킬), 아미노, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 N-알킬 잔기가 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노로부터 선택된 0 또는 1개의 잔기로 치환되고, 각각의 헤테로사이클이 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클이 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 것인
    화합물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III, IV 또는 V 중 하나에 의해 나타내어지는 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct01386

    <화학식 IV>
    Figure pct01387

    또는
    <화학식 V>
    Figure pct01388

    상기 식에서,
    Z2는 CH 또는 N이고;
    Z5는 CR5 또는 N이고;
    Z6은 CR6 또는 N이고;
    Z7은 CH, C(CH3) 또는 N이고, 여기서 Z5, Z6 및 Z7 중 0 또는 1 또는 2개는 N이고;
    R3은 수소, 메틸, 에틸, iPr, 아미노, 히드록시메틸, CH2OMe, 또는 모노-, 디- 및 트리-플루오로메틸, NHMe이고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알케닐옥시, 히드록시, CO2H, 테트라졸, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 기는 비치환되거나 또는 5개 이하의 할로겐 원자, 및 히드록시, 테트라졸, C1-C4알콕시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 임의로 치환된 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알케닐옥시, 히드록시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 기는 비치환되거나 또는 5개 이하의 할로겐 원자, 및 히드록시, NR10R11, 테트라졸, 시아노, 이미다졸릴, C1-C4알콕시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 임의로 치환된 페닐, 피롤릴, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시, 모노- 및 디메틸 아미노, 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    L은 CH2 또는 NH이고;
    R15는 수소, 플루오로, 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 OCH2CH2OMe, OCH2CH2N(CH3)2, 아미노 또는 OCH2CH2피롤릴이고;
    R16은 수소, 플루오로, 메틸, 아미노, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 아미노메틸이고;
    R17은 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
    R19는 수소이거나, 또는 R19 및 R17은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는
    R15 및 R16은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
    G는 -C(O)N(H)-이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R21은 수소, 메틸 또는 에틸이고, 상기 메틸 및 에틸은 비치환되거나 또는 히드록시, 메톡시, 아미노, 모노- 또는 디-메틸 아미노, 모르폴리노메틸, 임의로 치환된 아제티디노메틸로 치환되고, 상기 아제티디노 고리는 0 또는 1개의 플루오로 또는 메톡시로 치환되거나; 또는
    R22는 수소이고;
    CR21R22는 조합되어 시클로프로판 고리를 형성하거나; 또는
    q가 2인 경우에, CR21R22CR21R22는 조합되어 시스- 또는 트랜스- 시클로프로판 고리를 형성하고;
    Z는 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 각 경우에 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CO2H, 테트라졸 및 NR23R24로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIb 또는 IVb 중 하나에 의해 나타내어지는 화합물.
    <화학식 IIIb>
    Figure pct01389

    <화학식 IVb>
    Figure pct01390

    상기 식에서,
    Z2는 CH 또는 N이고;
    Z5는 CR5 또는 N이고;
    Z6은 CR6 또는 N; 또는 그의 N-옥시드이고;
    Z7은 CH, C(CH3) 또는 N이고, 여기서 Z5, Z6 및 Z7 중 0 또는 1 또는 2개는 N이고;
    R3은 수소, 메틸, 에틸, iPr, 아미노, 히드록시메틸, CH2OMe, 또는 모노-, 디- 및 트리-플루오로메틸, NHMe이고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알케닐옥시, 히드록시, CO2H, 테트라졸, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 기는 비치환되거나 또는 5개 이하의 할로겐 원자, 및 히드록시, 시아노, 테트라졸, C1-C4알콕시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 임의로 치환된 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, C2-C4알케닐옥시, 히드록시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 시아노이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 기는 비치환되거나 또는 5개 이하의 할로겐 원자, 및 히드록시, NR10R11, 테트라졸, 시아노, 이미다졸릴, C1-C4알콕시, CO2H, C1-C4알콕시카르보닐, 임의로 치환된 페닐, 피롤릴, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시, 모노- 및 디메틸 아미노, 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    L은 CH2 또는 NH이고;
    R15는 수소, 플루오로, 메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 OCH2CH2OMe, OCH2CH2N(CH3)2, 아미노 또는 OCH2CH2피롤릴이고;
    R16은 수소, 플루오로, 메틸, 아미노, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 아미노메틸이고;
    R17은 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
    R19는 수소이거나, 또는 R19 및 R17은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는
    R15 및 R16은 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하고;
    G는 -C(O)N(H)-이고;
    q는 0 또는 1이고;
    R21은 수소, 메틸 또는 에틸이고, 상기 메틸 및 에틸은 비치환되거나 또는 히드록시, 메톡시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸 아미노, 모르폴리노메틸, 임의로 치환된 아제티디노메틸로 치환되고, 상기 아제티디노 고리는 0 또는 1개의 플루오로 또는 메톡시로 치환되거나; 또는
    R22는 수소이고;
    CR21R22는 조합되어 시클로프로판 고리를 형성하고;
    Z는 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 티에닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 각 경우에 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 디 또는 트리플루오로메톡시, SF5, CO2H, 테트라졸, 및 NR23R24, 비치환 또는 치환된 페닐 및 비치환 또는 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되고, 상기 치환된 페닐 및 피리디닐은 할로겐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는다.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VI에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI>
    Figure pct01391

    상기 식에서,
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R21은 수소이고;
    R22는 수소, 메틸 또는 에틸이고, 상기 메틸 및 에틸은 비치환되거나 또는 히드록시, 메톡시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-메틸 아미노로 치환되거나; 또는
    CR21R22는 조합되어 시클로프로판 고리를 형성하고;
    q가 2인 경우에, CR21R22CR21R22는 조합되어 시스- 또는 트랜스- 시클로프로판 고리를 형성하고;
    Z는 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, NR23R24, 테트라졸 또는 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된 페닐이거나; 또는
    Z는 피리딜 또는 티에닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 VI에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI>
    Figure pct01392
  16. 하기 화학식 VII에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VII>
    Figure pct01393

    상기 식에서,
    L은 -N(H)- 및 -C(H)(R1)-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이고;
    R1은 수소, 히드록시 또는 아미노이고;
    Z1은 C 또는 N이고;
    Z2는 C(H) 또는 N이고;
    Z3은 C 또는 N이고;
    Z5는 C(R5), N 또는 그의 N 옥시드이고;
    Z6은 C(R6), N 또는 그의 N 옥시드이고;
    Z7은 C(R7), N 또는 그의 N 옥시드이고;
    Z8은 C 또는 N이고;
    여기서 Z1 및 Z3 중 1개는 N이고, 다른 것은 C이고;
    여기서 Z2, Z5, Z6, Z7 및 Z8 중 0, 1, 2 또는 3개는 N이고;
    R3은 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아미노 또는 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, NR8R9, 시아노, CO2H, CONR10R11, SO2C1-C6알킬, 및 SO2NR10R11, C1-C6알콕시카르보닐, C(NR8)NR8R9, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알케닐옥시는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 테트라졸, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, CO2H, C1-C6알콕시카르보닐, C(O)NR10R11, NR8R9, 임의로 치환된 페닐, 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클, 5 또는 6개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 치환되고, 여기서 임의적인 페닐 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 CO2H로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 사이클을 형성하고;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C-C6알킬, 할로C-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, CO2H 및 C(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8 및 R9는 독립적으로 수소, 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR8R9는 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 NR8R9는 조합되어 4 내지 7개의 고리 원자 및 0 또는 1개의 추가의 고리 N, O 또는 S 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬 또는 히드록시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C6알킬, N(H)C(O)OC1-C6알킬 및 OC(O)NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알키닐 치환기는 각 경우에 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있고;
    R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지드, 시아노, COOH, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, NR8R9, N(H)C(O)C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 또는 NR8R9, N(H)C(O)H 또는 N(H)C(O)(C1-C4알킬)로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R17은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알콕시이고;
    R18은 수소, 페닐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, 아지드 및 NHC(O)C1-C6알킬로 치환되고;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    CR16R17은 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하고, 이는 할로겐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R16 및 R17은 조합되어 엑소시클릭 메틸리덴 (=CH2)을 형성하고;
    R15 및 R16 또는 R14 및 R17은 조합되어 에폭시드 고리 또는 3 내지 6원 카르보시클릭 고리계를 형성하고, 상기 카르보시클릭 고리는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시C1-C4알킬, C1-C6알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, CO2H, 및 NR8R9로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R17 및 R19 또는 R16 및 R18은 조합되어 융합된 3원 카르보시클릭 고리계를 형성하고, 이는 할로겐, 메틸, 에틸, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, CO2H, 및 NH8R9로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R14 및 R20은 조합되어 융합된 3원 카르보시클릭 고리계를 형성하고;
    R14 및 R19는 조합되어 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 링커를 형성하거나; 또는
    R17 및 R20은 조합되어 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 링커를 형성하고;
    G는 C(O)-N(H), CH2-N(H)-S(O)2-, CH2-N(H)-C(O), CH2-N(H)-C(O)-O, CH2N(H), CH2-N(H)-C(O)-N(H), CH2-N(H)-C(O)-N(Me), CH2N(H)-S(O)2-N(H)- 및 CH2N(H)-S(O)2-N(Me)-로부터 선택된 2가 잔기이고, 여기서 가장 우측의 잔기는 -(CR21R22)q에 부착되고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 페닐, CO2H, C1-C6알콕시 카르보닐, C(O)NH2, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, NR8R9로 치환된 C1-C6알킬, 이미다조일C1-C6알킬, 헤테로사이클C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄, 피페라지닐, 1,6-디아자-스피로[3.3]헵탄 및 2,6-디아자-스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 이들 각각은 플루오로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R22는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    q가 1, 2, 3 또는 4인 경우에, R21 및 R22 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 3 내지 6원 카르보사이클, 또는 고리 산소 또는 질소를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    q가 2, 3 또는 4인 경우에, 인접 탄소 원자 상에 위치한 2개의 R21 또는 R22 잔기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카르보사이클을 형성하고;
    Z는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 페닐, 페녹시, 나프틸, 나프틸옥시, C3-C7시클로알킬, 인다닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5, 6, 9 또는 10원 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 단, 고리는 2개의 O 또는 S 원자를 갖지 않고, 각각의 잔기는 비치환되거나 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, CN, 히드록시, CO2H, 테트라졸릴, C(O)R25, S(O)2R26, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 페녹시, NR23R24, CH2NR23R24, 5 또는 6원 헤테로아릴 및 비치환 또는 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 페닐은 시아노, 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬, OH, COOH, COR25, S(O)2R26, 아미노 및 CH2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 치환된 알킬 또는 알콕시는 히드록시, C1-C4알콕시, 시아노, CO2H, 테트라졸 또는 NR23R24로부터 선택된 치환기를 갖고;
    R23은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R24는 수소, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬이거나; 또는
    NR23R24는 조합되어 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4, 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 플루오로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R25는 각 경우에 독립적으로 C1-C6알콕시 및 NR23R24로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R26은 아미노, 히드록시, C1-C6알킬, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질아미드 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(피리딘-3-일메틸)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-5-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(피리딘-4-일메틸)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-히드록시-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-5-디에틸아미노-메틸-2-플루오로-벤질-아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-벤질아미드);
    (2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-벤질아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일메틸-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-5-모르폴린-4-일-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤질아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{3-클로로-2-플루오로-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-벤질아미드};
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{3-클로로-5-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-2-플루오로-벤질아미드};
    2-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산;
    2-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-3-카르보닐]-아미노}-메틸)-벤조산;
    (2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산;
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-페닐아미드;
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질아미드 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    포르메이트 염으로서의 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-메틸-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-시아노-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-(3-브로모-벤질아미드) 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-히드록시-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-메톡시-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-페녹시-벤질아미드);
    포르메이트 염으로서의 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(비페닐-3-일메틸)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-피롤-1-일-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤질아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(4-메틸-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(4-클로로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(4-트리플루오로메틸-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(4-트리플루오로메톡시-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(4-히드록시-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2-히드록시-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2-클로로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(비페닐-2-일메틸)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(5-클로로-2-메톡시-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(5-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-메틸-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(5-클로로-2-메틸-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-4-메틸-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3,5-디클로로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3,4-디클로로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-메틸-티아졸-2-일메틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(4-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미드];
    포르메이트 염으로서의 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
    포르메이트 염으로서의 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R)-1-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[1-(3,5-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[1-(3-클로로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드};
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(1-페닐-시클로프로필)-아미드];
    포르메이트 염으로서의 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤즈히드릴-아미드 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-시클로헥실메틸-아미드;
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((1R,2S)-2-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((1S,2S)-2-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-시클로헥실아미드;
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-3-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(6-클로로-인단-1-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(6-클로로-크로만-4-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(페네틸-아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-히드록시-2-페닐-에틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((1R,2S)-2-페닐-시클로프로필)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((R)-2-페닐-프로필)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((S)-2-페닐-프로필)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드};
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-페녹시-에틸)-아미드];
    (2S,3S)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산 메틸 에스테르;
    (S)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-펜탄산 메틸 에스테르;
    (R)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
    (S)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르;
    (S)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-tert-부톡시-프로피온산 메틸 에스테르;
    (S)-2-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르;
    (S)-{[(2S,4S)-4-아미노-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-페닐-아세트산 메틸 에스테르;
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((1S,2S)-1-카르바모일-2-메틸-부틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-에틸-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[((1S,2S)-1-히드록시메틸-2-메틸-부틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-이소프로필-페닐)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-비페닐-3-일아미드 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    3-{[(2S,4R)-2-(벤젠술포닐아미노-메틸)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-({(2S,4R)-4-플루오로-2-[(3-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-({(2S,4R)-4-플루오로-2-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-({(2S,4R)-4-플루오로-2-[(3-브로모-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-({(2S,4R)-4-플루오로-2-[(3-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-({(2S,4R)-2-[(3-클로로-2-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-({(2S,4R)-2-[(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-메틸]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-({(S)-2-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{[(2S,4R)-4-플루오로-2-(페닐아세틸아미노-메틸)-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    [(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-일메틸]-카르밤산 페닐 에스테르;
    [(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-카르밤산 3-클로로-2-플루오로-페닐 에스테르;
    3-({(2S,4R)-2-[(3-클로로-2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-({(S)-2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-아미노)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    1-{2-옥소-2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (S)-1-[2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-2-아미노-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(3-카르바모일-인돌리진-1-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(3-카르바모일-인돌리진-1-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-인돌리진-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4S)-4-시아노-피롤리딘-1,2 디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    (2S,4S)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2히드록시-에틸]-아미드};
    (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-카르바모일-5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르;
    (1S,3S,5S)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    2-아자-비시클로[2.1.1]헥산-1,2-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 1-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-(3-브로모-2-플루오로-벤질아미드) 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,5R)-5-(아세틸아미노-메틸)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (R)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    3-클로로-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산;
    (S)-2,5-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,2S,5S)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(3-브로모-페닐)-아미드] 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (1S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 1-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(3-브로모-페닐)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (R)-2,2-디메틸-티아졸리딘-3,4-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 4-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(4'-시아노-비페닐-3-일)-아미드];
    3-브로모-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-5-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-2-플루오로-벤질아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드];
    2-브로모-4-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
    (2S,4R)-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드];
    3-브로모-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산;
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(4-tert-부틸-티아졸-2-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (R)-티아졸리딘-3,4-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 4-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-히드록시-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-브로모-4-메틸-피리딘-3-일)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,2S,5S)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-벤질아미드);
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(5-브로모-피리딘-3-일)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-플루오로-피리딘-2-일)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드];
    (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,5R)-5-아지도메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실산 5-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 6-(3-클로로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-벤질아미드);
    (1R,3S,5S)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-플루오로-피리딘-4-일)-아미드];
    (2S,3R)-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4S)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2R,3S,4R)-4-디메틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2R,3R)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-피리딘-3-일)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-브로모-피리딘-3-일)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2,3-디플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1S,2S,5R)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    3-브로모-5-{[(S)-3-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-티아졸리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-아미드];
    (3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
    4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
    (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,3S,4S)-3-아세틸아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1S,2S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
    (2R,3S)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,2S,5S)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2R,3S,4R)-4-아세틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,2S,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
    (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1S,3S,5R)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-플루오로-피리딘-3-일메틸)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드} 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드];
    3-{[(S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
    (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-(아세틸아미노-메틸)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드};
    (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-4-메톡시-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)아미드] 3-[(피리딘-3-일메틸)-아미드];
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드};
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-아미드];
    (1R,2S,5S)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드};
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일메틸)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-술파모일-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-디플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-5-메톡시-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드};
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-피리딘-3-일메틸)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-5-메틸카르바모일-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-플루오로-4-플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    3-({[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르;
    (1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드};
    {[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-(3-클로로-페닐)-아세트산;
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(5-클로로-피리딘-3-일)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-아미드};
    (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-카르보닐)-벤질아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-5-디에틸아미노-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-클로로-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질아미드];
    (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-벤질아미드 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드];
    (2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드);
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(2,3-디플루오로-6-메톡시-벤질아미드);
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-클로로-티아졸-5-일메틸)-아미드];
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (S)-4-메틸렌-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(5-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-메틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드} 2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    3-브로모-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
    (2S,5R)-5-페닐-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르;
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-5-디메틸카르바모일-2-플루오로-벤질아미드);
    2-브로모-4-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산;
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-아미드};
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-클로로-티아졸-5-일메틸)-아미드];
    (1R,3S,5S)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드) 2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-이소프로필-페닐)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-브로모-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드}2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-에틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-아미드} 2-[(1-메틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(2-클로로-티아졸-5-일메틸)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드};
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-아제티딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-5,5-디메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-카르바모일-5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-4-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미드];
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일)-아세트산 에틸 에스테르;
    (1S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 1-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일)-아미드];
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-클로로-피리딘-3-일)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(6-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-벤질옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드]2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-아미드};
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르;
    (2S,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (1-카르바모일-3-{[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르;
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R)-1-(3-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드};
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-{[(S)-1-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드};
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(5-브로모-피리딘-3-일)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-피리딘-4-일)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-카르바모일-페닐)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-메탄술포닐-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(6-클로로-크로만-4-일)-아미드] (2개의 부분입체이성질체의 혼합물);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-피리딘-2-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-디메틸아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{3-클로로-5-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-2-플루오로-벤질아미드};
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-[(3-tert-부틸-페닐)-아미드] 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    3-브로모-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-플루오로-벤조산 에틸 에스테르;
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(5-알릴옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,5R)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,5S)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,5R)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    3-클로로-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산;
    3-브로모-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]-아미노}-벤조산;
    3-브로모-5-{[(S)-3-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-티아졸리딘-2-카르보닐]-아미노}-벤조산;
    3-브로모-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]-아미노}-벤조산;
    3-브로모-5-{[(2S,4R)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-4-플루오로-벤조산;
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[3-브로모-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드} 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[3-브로모-5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드} 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[5-(1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤질아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2R,3S)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
    (2R,3R)-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
    (2S,5R)-5-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,5R)-5-에틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
    (3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산;
    (2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-(3-브로모-2-플루오로-벤질아미드) 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1S,3S,5R)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5S)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-디플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,5R)-5-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-벤질아미드);
    (S)-4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (R)-4,5-디히드로-피라졸-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
    (2S,3R)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드};
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-(2-히드록시-아세틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-6-시아노-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-5-시아노메톡시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산;
    (1-카르바모일-3-{[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산;
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산;
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일)-아세트산;
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일)-아세트산;
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 3-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-6-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-5-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-5-일옥시)-아세트산;
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-[(1-카르바모일-6-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-6-히드록시-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (1-카르바모일-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르보닐]-아미노}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르;
    (1R,3S,5R)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-{[1-카르바모일-6-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-아미드} 3-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,3S,4R)-4-아미노-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(6-벤질옥시-1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (S)-피페라진-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(4'-아미노메틸-비페닐-3-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(4'-아미노메틸-2'-플루오로-비페닐-3-일)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,5R)-5-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,4R)-4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노메틸-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-플루오로-4-포르밀아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-{[(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸]-아미드} 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4S)-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드];
    (2S,3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,3R,4S)-4-아미노-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-아세틸-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,3R)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-{[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드};
    (2S,3S)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,3S)-3-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-벤질아미드);
    (2S,3R)-3-아세틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,3R)-3-(2-메톡시-에틸아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-플루오로-4-메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-(2-메톡시-에틸아미노)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (S)-4,4-디메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,3S,4R)-4-아미노-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2R,3S,4R)-4-아미노-3-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    (2S,3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로벤질아미드);
    3-{2-[(S)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(R)-5-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    피라졸리딘-1,5-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 5-(3-클로로-벤질아미드);
    (3S,5S)-1-(1-카르바모일-1H-인돌-3-일카르바모일)-5-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
    (2S,4S)-4-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질아미드);
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-[(3-브로모-5-카르바모일-페닐)-아미드] 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드];
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시-에틸카르바모일)-벤질아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-이소프로필-이속사졸-5-일)-아미드];
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-[(3-페닐-이속사졸-5-일)-아미드];
    3-{2-[(S)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,4R)-4-플루오로-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-(2-{(1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,3R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-히드록시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,4S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-디메틸아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-(2-{(2S,4R)-2-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필카르바모일]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸 카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    5-(2-히드록시-에톡시)-3-{2-옥소-2-[(1R,3S,5R)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필카르바모일]-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-플루오로-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-(2-{(1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸카르바모일]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일}-2-옥소-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(1S,2S,5R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,3S,4S)-3-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,4S)-4-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[5-(3-클로로-벤질카르바모일)-피라졸리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,4S)-4-아미노메틸-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(2S,4S)-4-아미노메틸-2-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-인돌-1-카르복실산 아미드;
    3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    (1-카르바모일-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산;
    3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-6-(2-히드록시-에틸)-인돌-1-카르복실산 아미드;
    1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-7-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-피페리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    6-브로모-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-페닐카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-6-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    5-클로로-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    7-클로로-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-5-메톡시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    6-클로로-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5,6-디플루오로-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-5-시아노-2-플루오로-벤질아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (S)-1-[2-(3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-피페리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    5-벤질옥시-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,2S,5S)-3-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,4S)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (S)-3-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-티아졸리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [3-브로모-5-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-브로모-2-플루오로-벤질아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-4-플루오로-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 메틸아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-아미드;
    3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미드;
    3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-5-시아노-2-플루오로-벤질아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    6-벤질옥시-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-클로로-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-6-시아노-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-6-벤질옥시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,2S,5S)-3-[2-(3-아세틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,2S,5S)-3-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르;
    3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
    3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르;
    (2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1S,2S,5R)-3-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 메틸 에스테르;
    (2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-브로모-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르;
    (3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산 메틸 에스테르;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로벤질아미드;
    (2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-브로모-페닐)-2-플루오로-에틸]-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-1-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2R,3S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-디메틸아미노-3-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-{2-[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (S)-1-[2-(3-포르밀-인돌-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (2S,4R)-4-플루오로-1-[2-(3-포르밀-5-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    (2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2-히드록시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-브로모-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-4-플루오로-1-{2-[3-(2-메톡시-아세틸)-인돌-1-일]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    1-{2-[(S)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메톡시-에틸]-아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-에톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(3-클로로-페닐)-시클로프로필]-아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-시클로프로필]-아미드;
    1-{2-[(2S,3S,4S)-3-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2R,3S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-아미노-3-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-5-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-6-히드록시-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-5-메톡시-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-5-(피리미딘-2-일메톡시)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (3-카르바모일-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르;
    (3-카르바모일-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시)-아세트산;
    1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-6-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-3-카르복실산 아미드;
    (3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산;
    (3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일)-아세트산;
    3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산;
    3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산;
    3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-카르복실산;
    (2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[(1-카르바모일-1H-인돌-3-일)-아미드] 2-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미드);
    3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-7-카르복실산;
    4-(3-아세틸-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-6-일옥시메틸)-벤조산;
    3-아세틸-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질카르바모일)-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일]-2-옥소-에틸}-1H-인돌-5-카르복실산;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-6-히드록시메틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-피롤리딘-2-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산;
    3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐}-아미노)-메틸]-5-클로로-4-플루오로-벤조산;
    (2S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-아미노메틸-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-(2-메톡시-에틸아미노)-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5S)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-5-히드록시메틸-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1S,2S,5R)-3-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2히드록시-에틸]-아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-아세틸]-4-플루오로-4-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
    (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-5-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-6-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,4R)-1-{2-[3-아세틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-아세틸}-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-{2-[3-아세틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-아세틸}-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-d3-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (2S,3S,4S)-1-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-4-플루오로-3-메톡시-d3-피롤리딘-2-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드;
    (1R,3S,5R)-2-[2-(1-아세틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 3-클로로-2-플루오로-벤질아미드; 및
    {(1R,3S,5R)-2-[2-(3-아세틸-인돌-1-일)-아세틸]-2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일메틸}-카르밤산 3-클로로-2-플루오로-페닐 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  18. 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  19. 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물.
  20. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 보체 대체 경로 활성을 조절하는 방법.
  21. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 보체 활성화에 의해 매개되는, 특히 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 질환 또는 장애가 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염, 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경계 장애, 다발성 경화증, 졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 부적절하거나 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, IL-2 요법 동안의 인터류킨-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 크론병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 심근경색, 풍선 혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 아테롬성동맥경화증, 혈액투석, 신장 허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 감염성 질환 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 폐 섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성 폐렴, 기생충성 질환, 굿패스쳐 증후군, 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체신염 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  23. 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 보체 활성화 또는 보체 대체 경로의 활성화에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 연령-관련 황반 변성의 치료를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 3-아미노-1H-인돌-1-카르복스아미드, 3-이소시아네이토-1H-인돌-1-카르복스아미드, 1-(3-이소시아네이토-1H-인돌-1-일)에타논, 3-이소시아네이토-N-메틸-1H-인돌-1-카르복스아미드 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
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