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KR20140013436A - 메트포르민 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합 제제 - Google Patents

메트포르민 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합 제제 Download PDF

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KR20140013436A
KR20140013436A KR1020120080347A KR20120080347A KR20140013436A KR 20140013436 A KR20140013436 A KR 20140013436A KR 1020120080347 A KR1020120080347 A KR 1020120080347A KR 20120080347 A KR20120080347 A KR 20120080347A KR 20140013436 A KR20140013436 A KR 20140013436A
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KR
South Korea
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coating layer
rosuvastatin
metformin
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
KR1020120080347A
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English (en)
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김진철
김요한
김재호
김용일
박재현
우종수
Original Assignee
한미약품 주식회사
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Publication date
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Abstract

본 발명은 메트포르민 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 경구용 복합 제제는 메트포르민과 로수바스타틴을 동시에 포함함으로써 이상지질혈증 및 고콜레스테롤혈증에 대해 우수한 예방 및 치료 효과를 나타내며, 보관 중에 발생하는 로수바스타틴 함량 저하 현상을 개선하여 보관안전성이 우수하므로, 당뇨 환자의 이상지질혈증 및 고콜레스테롤혈증 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

메트포르민 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합 제제{COMPOSITE FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING METFORMIN AND ROSUVASTATIN}
본 발명은 메트포르민 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합 제제에 관한 것이다.
비구아나이드(biguanide)계 당뇨병 치료제인 메트포르민(metformin)은 인슐린-비의존성 진성당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)의 치료 에 주로 사용되는 경구용 항-과혈당 약물이다. 메트포르민의 혈당조절 기전은 인슐린 분비와는 무관하게 작용하며, 예컨대 간에서 포도당 수송체를 활성화시킨다고 알려져 있다. 메트포르민은 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고, 혈중 중성지방과 저밀도 지단백의 감소 및 고밀도 지단백의 증가 효과를 나타낸다. 따라서, 메트포르민은 인슐린 저항성을 보이는 인슐린-비의존성 당뇨병 환자의 1차 약제로서 사용할 수 있다.
현재, 메트포르민은 이의 염산염으로서 글루코파지(GLUCOPHAGE®, Merck) 정제의 형태로 시판되고 있으며, 글루코파지 정제는 250mg, 500mg, 또는 1,000mg의 염산메트포르민을 함유하고 있으며, 그 투여는 효능 및 내성의 양 측면을 고려하여 하루에 2,550mg의 최대 요구 용량을 초과하지 않는 범위내에서 이루어지고 있다. 메트포르민의 사용과 관련된 부작용은 복용 환자의 20 내지 30％에서 나타나는 식욕감퇴, 복부팽만감, 구역, 설사 등이 있다. 대부분의 부작용은 일과성으로 복용 후 2∼3주가 지나면 소실되는 경우가 많지만, 설사나 심한 복부 팽만감 등이 소실되지 않으면 복용을 중단하는 것이 좋다. 드물게는 피부 발진과 두드러기 등이 생길 수 있다. 이러한 부작용은 최소 및/또는 지속 용량을 감소시키거나 투약 횟수를 줄일 수 있는 서방성 제제를 이용하는 방법에 의해 부분적으로 피할 수 있다.
기존의 메트포르민의 서방성 제제는 고분자 물질을 이용하거나, 삼투압에 따른 방출 조절을 이용하여 제조되었다. 예컨대, 대한민국 특허 제1043816호는 메트포르민과 선택된 소수성 서방화 담체 및 팽윤성 고분자를 이용하여, 팽윤성 고분자의 수화로 인한 수팽창과 상기 소수성 고분자로 인한 수분 침투의 차단으로 약물 방출속도를 조절하는 메트포르민 서방정을 개시하고 있다. 또한, 대한민국 특허 제0772980호는 서방화 담체로서 친수성 중합체인 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검을 함유하는 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제로서, 경구 투여시에 수용해도가 높은 메트포르민의 방출속도를 지연 조절하여 일정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있는 시스템을 개시하고 있다.
한편, 로수바스타틴 칼슘염과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제는 3-하이드록시 락톤환 또는 이에 대응하는 개환된 디하이드록시 개방산(open acid)으로서, 종종 "스타틴"으로 불려진다. 전형적으로 스타틴 단일 치료는 콜레스테롤 수준을 정상 수준으로 유지하기 위해 사용되어 왔다. 스타틴은 몸의 콜레스테롤 생산율을 조절하는 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤의 생산을 늦추거나 혈중 LDL 콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 증대시킴으로써 콜레스테롤을 감소시켜 이상지질혈증 및 고콜레스테롤혈증을 치료할 수 있다.
당뇨학회 가이드라인에 따르면, 당뇨병 환자가 이상지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 동반할 경우 스타틴 제제의 사용을 1차로 권고하고 있다. 따라서, 빈번하게 같이 처방되는 메트포르민과 스타틴 제제를 복합제제로 개발할 경우, 병용 투여의 대체가 가능하여 환자의 복약 편의성이 향상되며, 각각의 단일제를 병용하여 복용하는 것보다 경제적 측면에서도 이점이 있다.
국제공개특허 WO 2011/081493호는 메트포르민 및 로수바스타틴을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다. 그러나, 상기 조성물은 가속 조건에서 일정 기간 보관하게 되면 가속 1개월 시점부터 로수바스타틴의 함량이 급격히 저하되는 문제점이 있다. 로수바스타틴을 포함하는 스타틴 제제는 대부분 염기성에서 안정하고 산성에서 불안정한데, 염산염 형태의 메트포르민은 산성을 나타내어 상기 두 약물이 물리적으로 접촉시 상호 작용에 의해 로수바스타틴의 안정성이 저하되는 것으로 예상된다.
이에, 본 발명자들은 활성성분으로서 메트포르민 및 로수바스타틴을 포함하며, 우수한 보관 안정성을 나타내는 경구용 복합 제제를 제조하기 위하여 예의 연구한 결과, 기능성 코팅기제-함유 코팅층으로 메트포르민을 코팅한 후 이를 염기성화제 및 로수바스타틴을 포함하는 코팅층으로 코팅함으로써 두 약물의 물리적 접촉을 차단할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
[특허문헌 1] 대한민국 특허 제1043816호
[특허문헌 2] 대한민국 특허 제0772980호
[특허문헌 3] 국제특허공개 제WO 2011/081493호
따라서, 본 발명의 목적은 메트포르민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우수한 보관 안정성을 나타내는 경구용 복합 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 경구용 복합 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은
1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 방출 조절제를 함유하는 서방성 코어;
2) 상기 코어의 표면에 형성되며 기능성 코팅기제를 함유하는 제1 코팅층; 및
3) 상기 제1 코팅층 표면에 형성되고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 염기성화제를 함유하는 제2 코팅층을 포함하는, 경구용 복합 제제를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은
1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출 조절제를 포함하는 서방성 코어를 제조하는 단계;
2) 상기 코어의 표면에 기능성 코팅기제를 포함하는 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및
3) 상기 제1 코팅층의 표면에 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 염기성화제를 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 상기 경구용 복합 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 복합 제제는, 메트포르민과 로수바스타틴을 동시에 포함하여 이상지질혈증 및 고콜레스테롤혈증에 대해 우수한 예방 및 치료 효과를 나타내며, 보관 중에 발생하는 로수바스타틴 함량 저하 현상을 개선하여 보관 안정성이 우수하므로, 당뇨병 환자의 이상지질혈증 및 고콜레스테롤혈증 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 및 2는 각각 비교예 및 실시예에서 제조한 제제의 가속 보관 조건에 따른 로수바스타틴 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 비교예 및 실시예에서 제조한 제제의 코팅중 에틸셀룰로오스(EC) 함량에 따른 메트포르민 용출률을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 방출 조절제를 함유하는 서방성 코어; 2) 상기 코어의 표면에 형성되며 기능성 코팅기제를 함유하는 제1 코팅층; 및 3) 상기 제1 코팅층 표면에 형성되고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 염기성화제를 함유하는 제2 코팅층을 포함하는, 경구용 복합 제제를 제공한다.
이하에서는 본 발명의 경구용 복합 제제를 구성하는 각 성분의 특성 및 종류를 구체적으로 설명한다.
1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 코어
본 발명의 복합 제제에서 서방성 코어는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 방출 조절제를 함유한다.
상기 서방성 코어는 제1 약리활성 성분으로 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 메트포르민 염산염이 바람직하다. 본 발명의 복합 제제는 상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단위 제형당 250mg 내지 1000mg, 바람직하게는 500mg 내지 1000mg의 양으로 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 서방성 코어는 메트포르민의 방출 속도를 조절하기 위하여 팽윤성 중합체 성분인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검, 로커스트빈검 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방출 조절제를 포함할 수 있으며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다.
상기 방출 조절제는 코어 총 중량을 기준으로 25 내지 65중량%, 바람직하게는 35 내지 55중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 서방성 코어는 정제의 형태가 바람직하며, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 방출 조절제 및 기타 약학적으로 허용가능한 부형제 등을 혼합하여 과립화한 다음 타정함으로써 정제 형태의 서방성 코어를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 메트포르민 염산염, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 유당 및 폴리비닐피롤리돈을 혼합하고, 일정량의 정제수를 사용하여 연합한 후 이를 건조하여 과립물을 제조한다. 이어 제조된 혼합물에 활택제를 첨가하여 일정 시간 동안 활택한 후 일정한 타정압을 가하여 서방성 코어를 제조할 수 있다.
2) 제1코팅층
본 발명의 복합 제제에서 제1 코팅층은, 메트포르민과 로수바스타틴의 물리적 접촉을 방지하여 이들간의 상호 작용으로 인해 발생되는 로수바스타틴 유연물질의 발생을 최소화시키고, 메트포르민 서방성 코어에 포함되는 방출 조절제가 함유하는 수분이 로수바스타틴으로 이행되는 것을 방지하기 위하여 상기 서방성 코어의 표면에 도포된 코팅층으로서, 기능성(소수성) 코팅기제를 함유하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 메트포르민 염산염을 포함하는 서방성 코어의 표면에 바로 로수바스타틴을 코팅시키면, 메트포르민과 로수바스타틴의 물리적 접촉에 의해 락톤이 발생되고 메트포르민 서방성 코어에 포함된 방출 조절제가 함유하는 수분이 락톤의 발생을 가속화시키는 단점이 있다. 그러나, 본 발명에서는 기능성 코팅 기제를 함유하는 제1 코팅층을 상기 메트포르민을 포함하는 서방성 코어와 로스바스타틴을 함유하는 제2 코팅층 사이, 즉 상기 서방성 코어의 표면에 형성시킴으로써 로수바스타틴의 보관 중 함량 저하 현상을 방지할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 기능성 코팅기제는, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, (메타)아크릴산 코폴리머(유드라짓) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 에틸 셀룰로오스가 바람직하다.
상기 기능성 코팅기제는 제1 코팅층 총 중량을 기준으로 16 내지 48중량% 미만, 바람직하게는 16 내지 32중량%의 양으로 포함될 수 있다. 만일 상기 기능성 코팅기제를 16중량% 미만으로 사용하면 기능성 코팅기제(예를 들면 에틸셀룰로오스)가 서방성 코어 전체 면적을 커버할 수가 없기 때문에 일정 기간이 지나면 로수바스타틴의 함량 저하 현상이 발생할 수 있다.
제1 코팅층은 상기 기능성 코팅기제 외에, 제약 분야에서 주로 사용하는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 등의 의 일반적인 코팅기제를 포함할 수 있다. 또한, 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 통상적으로 사용되는 붕해제, 희석제, 안정화제, 결합제 및 활택제 등을 적정량 사용할 수 있다.
본 발명에서 제1 코팅층은, 상기 기능성 코팅 기제를 물, 에탄올 또는 이의 혼합 용매, 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합 용매에 분산 또는 용해시켜 제조한 코팅액을 서방성 코어 표면에 도포함으로써 형성될 수 있다.
제1 코팅층은 서방성 코어 100중량부를 기준으로 2중량부 이상, 바람직하게는 4 내지 10 중량부로 서방성 코어의 표면에 도포될 수 있다.
3) 제2 코팅층(로수바스타틴 코팅층)
본 발명의 복합 제제에서 제2 코팅층은, 제2 약리활성 성분으로 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 염기성화제를 함유한다.
본 발명에서 상기 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴 칼슘이 바람직하며, 단위 제형당 1 mg 내지 50 mg, 바람직하게는 5 내지 40mg의 양으로 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 제2 코팅층은 로수바스타틴의 주 분해산물인 락톤의 생성을 억제하는 염기성화제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 염기성화제는 탄산마그네슘(MgCO3), 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 중탄산나트륨(NaHCO3), 탄산칼슘(CaCO3) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 염기성화제는 제2 코팅층 총 중량을 기준으로 2 내지 8중량%, 바람직하게는 4 내지 6중량%의 양으로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 복합 제제에서 제2 코팅층은, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트(graft) 중합체 또는 이의 혼합물과 같은 일반적인 코팅 기제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물은 제2 코팅층 총 중량을 기준으로 25 내지 85중량%, 바람직하게는 25 내지 80중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 복합 제제에서 제2 코팅층은, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물, 및 염기성화제를 물, 에탄올 또는 이의 혼합물에 분산 또는 용해시켜 제조한 코팅액을 상기 제1 코팅층 표면에 도포함으로써 제조될 수 있다.
제2 코팅층은 상기 서방성 코어 100중량부를 기준으로 3 내지 30중량부, 바람직하게는 5 내지 20중량부로 제1코팅층의 표면에 도포될 수 있다.
또한, 본 발명은 1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출 조절제를 포함하는 서방성 코어를 제조하는 단계; 2) 상기 코어의 표면에 기능성 코팅기제를 포함하는 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및 3) 상기 제1 코팅층의 표면에 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 염기성화제를 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 경구용 복합 제제의 제조방법을 제공한다.
구체적으로 본 발명의 경구용 복합 제제의 제조방법은, 1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출 조절제를 이용하여 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 서방성 정제 코어를 제조하고, 2) 기능성 코팅기제를 장벽코팅에 적당한 용매(예를 들면, 에탄올과 물의 혼합용매)에 용해시켜 제조한 코팅액을 서방성 코어 표면에 코팅 및 건조시켜 제1 코팅층을 형성하고, 3) 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물과 같은 코팅기제, 염기성화제, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 적당한 용매(예를 들면, 에탄올과 물의 혼합용매)에 용해시켜 제조한 코팅액을 상기 제1 코팅층의 표면에 코팅 및 건조시켜 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함한다. 이렇게 제조된 본 발명의 복합 제제는 통상의 제제화 방법에 따라 코팅된 정제의 형태로 제제화하여 경구 투여에 이용할 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 본 발명의 경구용 복합 제제는, 40℃ 및 75% 상대습도의 가속보관 조건 하에서 6개월 간 보관시킨 후에도 의약품국제협력조화회의의 가이드라인(ICH Guideline)에서 규정하고 있는 기준인 90% 이상의 로수바스타틴 함량을 유지함으로써 우수한 보관 안정성 및 약물 방출률을 나타내었으므로 복합 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 복합 제제는 하나의 정제에 메트포르민 및 로수바스타틴 이라는 2가지의 약리활성 성분을 모두 포함함으로써, 당뇨병 환자의 이상지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 동시에 치료할 수 있으므로, 2가지 정제를 따로 복용해야 하는 불편을 개선하고 환자의 복약 편의성을 상당히 개선하였다는 데 의의가 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 및 2, 및 비교예 1 및 2: 기능성 장벽 코팅 및 로수바스타틴 약물 코팅된 서방정의 제조
단계 1: 메트포르민 서방성 코어
하기 표 1의 조성으로 메트포르민 염산염, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 HPMC 2208(Shin-Etsu Chemical), 락토스 및 폴리비닐피롤리돈 PVP K30(BASF사, 독일)을 1차로 혼합하고, 일정량의 정제수를 사용하여 연합한 후 이를 건조하여 과립물을 제조하였다. 제조된 혼합물에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 5분 동안 활택한 후 10kN의 타정압을 가하여 서방성 정제를 제조하였다.
메트포르민 서방성 코어의 구성
서방성 코어 mg/정제
메트포르민 염산염 500
락토스 30
PVP K30 35
HPMC 2208 (100,000 SR) 430
마그네슘 스테아레이트 5
총 1000
단계 2: 기능성 장벽 코팅
하기 표 2에 제시된 조성으로 에틸셀룰로오스(Dow Chem사, 미국), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 HPMC 2910(Shinetsu사, 일본), 폴리에틸렌글리콜 PEG 6000(SANYO Chem사, 일본) 및 폴리비닐피롤리돈 PVP K-30(BASF사, 독일)을 에탄올과 물의 혼합용매 중에서 혼합한 후, 이 혼합물을 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 상기 단계 1에서 제조한 서방성 코어의 표면에 코팅한 후 건조시켜 기능성 장벽 코팅된 정제를 제조하였다. 이때, 코팅시 급기 온도는 45℃, 제품온도는 30℃로 조절하였으며, 코팅이 완료된 후 30분간 건조하여 코팅 후 잔류하고 있는 에탄올과 물을 제거하였다.
기능성 장벽 코팅 구성
비교예 1 실시예 1 실시예 2 비교예 2
HPMC2910 72 64 48 32
PEG6000 10 10 10 10
PVP K30 10 10 10 10
에틸셀룰로오스 8 16 32 48
(에탄올) <1040> <1040> <1040> <1040>
증류수(DW) <440> <440> <440> <440>
코팅기제 총 질량 100 100 100 100
1차 코팅 질량 중
EC 함량(w/w%) 		8.0 % 16.0% 32.0% 48.0%
단계 3: 로수바스타틴 약물 코팅
하기 표 3에 제시된 조성으로 로수바스타틴 칼슘, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체(콜리코트 IR(Kollicoat IR), BASF사, 독일), 탄산마그네슘및 포비돈 K30(BASF, 독일)을 에탄올과 물의 혼합용매 중에서 혼합한 후, 이 혼합물을 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 상기 단계 2에서 기능성 장벽 코팅된 서방성 정제의 표면에 2차 코팅한 후 건조시켜 본 발명의 복합 제제를 제조하였다. 이때, 코팅시 급기 온도는 45℃, 제품온도는 30℃로 조절하였으며, 코팅이 완료된 후 30분간 건조를 하여 코팅 후 잔류하고 있는 에탄올과 물을 제거하였다.
로수바스타틴 약물 코팅 구성
성분 함량 (mg)
로수바스타틴 칼슘 10.4
콜리코트 IR 75.8
탄산 마그네슘 5.0
포비돈 K30 8.8
(에탄올) 500.0
증류수 (DW) 500.0
코팅기제 총 질량 100.0
비교예 3: 메트포르민을 포함하는 서방정의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 동일한 방식으로 메트포르민을 포함하는 서방성 정제를 제조한 후, 기능성 장벽 코팅 없이 실시예 1의 단계 3에서와 같이 로수바스타틴 약물 코팅을 실시하여 서방정을 제조하였다.
비교예 4: 기능성 장벽 코팅 및 로수바스타틴 약물 코팅된 서방정의 제조
하기 표 4에 기재된 기능성 장벽 코팅 구성을 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여 서방정을 제조하였다.
성분 함량 (mg)
HPMC 2910 80
PEG 6000 10
PVP K30 10
에틸셀룰로오스 0
(에탄올) <1040>
증류수(DW) <440>
코팅기제 총 질량 100
1차 코팅 질량 중 EC 함량(w/w%) 0.0%
시험예 1: 약물 분리층 유무에 따른 로수바스타틴의 함량 안정성
상기에서 제조된 비교예 3 및 4의 제제를 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)병으로 포장한 후 50℃ 및 75% 상대습도의 가속 조건 하에 보관하였다. 시험 개시 후, 1, 3 및 6개월 후 시료를 취하여 로수바스타틴 대조 제제인 수바스트(한미약품)의 기준 및 시험법을 참고하였다. 구체적으로, 100mg 분량의 로수바스타틴 시료를 500ml 플라스크에 넣고 진탕 혼화한 후 0.45μm에 통과시킨 액을 HPLC하고 242 nm에서의 흡광치를 측정하여 로수바스타틴의 함량을 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 5(단위: %) 및 도 1에 나타내었다.
비교예 3 비교예 4
최초 101.0± 0.5 101.0± 0.5
가속 1개월 92.7± 1.0 94.0± 1.2
가속 3개월 73.8± 2.7 91.0± 1.3
가속 6개월 60.5± 0.9 88.0± 1.5
상기 표 5 및 도 1에 나타난 바와 같이, 비교예 3 및 4의 제제는, 모두 보관 기간과 비례하여 함량이 감소하였고 기능성 장벽 코팅층이 없는 비교예 3의 경우 가속 3개월 시점에, 비교예 4의 경우 가속 6개월 시점에 모두 ICH 가이드라인의 함량 기준을 충족하지 못하였다.
이는 염기성 조건에서 안정한 로수바스타틴과 메트포르민 염산염의 직접적인 물리적 접촉에 의해 로수바스타틴이 분해되었기 때문인 것으로 판단된다. 특히 비교예 4의 경우에는 메트포르민 서방성 코어에 다량 포함되어 있는 HPMC 2208이 함유하고 있는 수분의 영향에 의한 것으로 판단되며, 이를 통해 물리적 차단만으로는 로수바스타틴의 함량 안정성을 확보하는데 어려움이 있음을 확인할 수 있었다.
시험예 2: 기능성 장벽 코팅층의 EC 함량에 따른 로수바스타틴의 함량 안정성
상기에서 제조된 실시예 1 및 2, 및 비교예 1 및 2의 제제를 대상으로 상기 시험예 1과 동일한 방식에 따라 로수바스타틴의 함량을 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 6(단위: %) 및 도 2에 나타내었다.
비교예 1 실시예 1 실시예 2 비교예 2
최초 100.0± 0.9 100.0± 1.3 100.0± 2.1 100.0± 1.1
가속 1개월 98.4± 1.0 99.0± 1.2 98.7± 0.7 100.6± 0.3
가속 3개월 96.6± 1.2 100.3± 1.1 98.4± 1.6 98.9± 1.4
가속 6개월 91.6± 1.1 98.4± 5.7 99.2± 1.2 100.7± 1.6
기능성 코팅 기제인 EC를 첨가하여 제조한 실시예 1 및 2, 및 비교예 1 및 2의 제제는 EC를 포함하지 않는 비교예 3 및 4의 제제와 비교하여 상당히 개선된 함량 안정성을 보였다. 그러나 비교예 1(8중량% 함유)의 경우 가속 조건 6개월 시점의 로수바스타틴 함량이 초기의 91.6%로 시판중인 메트포르민 서방정의 함량 기준인 95 내지 105%를 벗어나 함량 안정성 확보가 되지 않은 반면, 기능성 장벽 코팅 질량 중 EC의 함량이 16중량% 이상일 경우에는 가속 6개월까지 안정함을 유지하였다.
이는 기능성 코팅기제를 16중량% 이상으로 포함하는 것이, 메트포르민 서방성 코어가 포함하는 수분에 의한 로수바스타틴의 함량 저하를 차단하는 데 유효한 효과가 있음을 나타낸다.
시험예 3: 기능성 장벽 코팅층의 EC 함량에 따른 메트포르민 용출률
기능성 장벽 코팅층에서 EC 함량이 높을수록 메트포르민의 용출률에 영향을 줄 수 있으므로, 실시예 1 및 2, 및 비교예 1 및 2의 제제를 대상으로 메트포르민 용출 시험을 실시하였다.
구체적으로, 상기 용출 실험은 대한약전의 붕해시험법 제2액(인공장액) 900ml을 용출 시험액으로 하여, 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제2법(패들법)에 따라 37℃에서 용출 시험을 실시하였다. 용출 시작 후 시간대별로 용출액을 취하여 고압액체 크로마토그래프법으로 메트포르민을 분석하여 용출률을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 7(단위:%) 및 도 3에 나타내었다.
시간(시) 메트포르민 용출률 (%)
비교예 3 비교예 4 비교예 1 실시예 1 실시예 2 비교예 2
0 0.0± 0.0 0.0± 0.0 0.0± 0.0 0.0± 0.0 0.0± 0.0 0.0± 0.0
1 28.4± 1.0 31.4± 1.0 30.4± 1.0 28.4± 1.0 25.4± 1.0 18.4± 1.0
3 49.6± 1.2 48.6± 1.1 46.9± 0.8 51.2± 1.3 44.6± 1.0 36.6± 1.2
12 91.6± 1.5 93.6± 1.3 90.6± 0.8 88.6± 0.7 88.6± 1.1 79.6± 1.1
기능성 장벽 코팅층의 EC 함량이 48%인 비교예 2의 경우 메트포르민의 용출이 지연되었으나, 32% 이하인 경우 기능성 장벽 코팅층으로 인한 용출 지연이 없는 것을 알 수 있었다.
글루코파지엑스알정(머크사)과 생물학적 동등성을 입증하여 허가받은 제너릭 제품인 메가포르민 서방정(한미약품)의 용출 기준은 1시간째 20-40%, 3시간째 40-60%, 12시간째 80% 이상으로 설정되어 있다. 비교예 2의 경우 모든 기준 시점에서 용출 기준을 벗어나므로 생물학적 동등성 확보가 어려울 것이 쉽게 예상 가능하며 제품의 기준에도 부적합하다.
따라서, 시험예 2 및 3의 결과에 근거하여, 메트포르민의 약물 방출에 영향이 없으면서도, 수분의 차단을 통한 로수바스타틴의 함량 안정성을 확보하는데 효과적인 기능성 장벽 코팅층의 EC 함량은 16-32%임을 확인할 수 있었다.

Claims (12)

1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 방출 조절제를 함유하는 서방성 코어;
2) 상기 코어의 표면에 형성팅되며 기능성 코팅기제를 함유하는 제1 코팅층; 및
3) 상기 제1 코팅층 표면에 형성되고, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 염기성화제를 함유하는 제2 코팅층을 포함하는, 경구용 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 방출 조절제가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검, 로커스트빈검 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 250mg 내지 1000mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 기능성 코팅기제가 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, (메타)아크릴산 코폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 기능성 코팅기제가 제1 코팅층 총 중량을 기준으로 16 내지 48중량% 미만으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
제 5 항에 있어서,
상기 기능성 코팅기제가 제1 코팅층 총 중량을 기준으로 16 내지 32중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 염기성화제가 탄산마그네슘(MgCO3), 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 중탄산나트륨(NaHCO3), 탄산칼슘(CaCO3) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 염기성화제가 제2 코팅층 총 중량을 기준으로 4 내지 8중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 단위 제형당 1mg 내지 50mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 제1 코팅층이 서방성 코어 100중량부를 기준으로 4 내지 10중량부의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 제2 코팅층이 서방성 코어 100중량부를 기준으로 3 내지 30중량부의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 경구용 복합 제제.
1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출 조절제를 포함하는 서방성 코어를 제조하는 단계;
2) 상기 코어의 표면에 기능성 코팅기제를 포함하는 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및
3) 상기 제1 코팅층의 표면에 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 염기성화제를 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 경구용 복합 제제의 제조방법.
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