KR20130109087A - 바이오센서를 위한 언더필 관리 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 분석 출력 시그날 값으로부터 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 언더필 관리 시스템을 포함하는 바이오센서 시스템에 관한 것이다. 언더필 관리 시스템은 언더필 인식 시스템 및 언더필 보상 시스템을 포함한다. 언더필 인식 시스템은 테스트 센서가 초기에 실질적으로 완전-충진 또는 언더필의 여부를 결정하며, 추가 시료가 테스트 센서에 첨가될 수 있도록 시료 부피가 언더필되는 시점을 나타내며, 시료 부피에 반응하여 시료 분석을 개시 또는 중지시킨다. 언더필 인식 시스템은 또한 언더필의 초기 정도를 결정할 수 있다. 언더필 인식 시스템이 테스트 센서의 초기 충진 상태를 측정한 후, 언더필 보상 시스템은 초기에 언더필된 테스트 센서에 대한 바이오센서 시스템의 측정 성능을 개선시키기 위하여 테스트 센서의 초기 충진 상태에 기초한 분석을 보상한다.
Description
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2010년 6월 7일자로 출원된 "바이오센서를 위한 언더필 관리 시스템"이라는 명칭의 미국 가출원 제61/352,234호를 우선권 주장으로 하며, 이 출원의 개시내용은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
바이오센서 시스템은 생물학적 유체, 예컨대 전혈, 혈청, 혈장, 소변, 타액, 간질액 또는 세포내액의 분석을 제공한다. 통상적으로, 시스템은 테스트 센서에서 시료를 분석하는 측정 장치를 포함한다. 시료는 일반적으로 액체 형태이며, 생물학적 유체인 것 이외에 생물학적 유체의 유도체, 예컨대 추출물, 희석액, 여과액 또는 재구성된 침전물일 수 있다. 바이오센서 시스템에 의하여 수행된 분석은 생물학적 유체 중에서 1종 이상의 분석물, 예컨대 알콜, 글루코스, 요산, 락테이트, 콜레스테롤, 빌리루빈, 유리 지방산, 트리글리세리드, 단백질, 케톤, 페닐알라닌 또는 효소의 존재 및/또는 농도를 측정한다. 분석은 생리학적 이상을 진단 및 치료하는 데 유용할 수 있다. 예를 들면, 당뇨병을 앓는 개체는 식이 요법 및/또는 약물치료의 조절을 위하여 혈당치를 측정하는데 바이오센서를 사용할 수 있다.
바이오센서 시스템은 1종 이상의 분석물을 분석하도록 설계될 수 있으며, 상이한 부피의 생물학적 유체를 사용할 수 있다. 일부 시스템은 예컨대 0.25-15 마이크로리터(㎕) 부피의 적혈구 세포를 비롯한 전혈 단 1 방울을 분석할 수 있다. 바이오센서 시스템은 벤치-톱(bench-top), 휴대용 및 유사 측정 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 휴대용 측정 장치는 소형일 수 있으며, 시료 중의 1종 이상의 분석물의 확인 및/또는 정량화를 가능케 할 수 있다. 휴대용 측정 장치의 예로는 미국 뉴욕주 테리타운에 소재하는 바이엘 헬쓰케어(Bayer HealthCare)의 아센시아(Ascensia)®, 브리즈(Breeze)® 및 엘리트(Elite)® 측정기를 들 수 있으며, 벤치-톱 측정 장치의 예로는 미국 텍사스주 오스틴에 소재하는 씨에이치 인스트루먼츠(CH Instruments)가 시판하는 일렉트로케미칼 워크스테이션(Electrochemical Workstation)을 들 수 있다.
전기화학 바이오센서 시스템에서, 분석물 농도는 여기 시그날을 시료에 인가할 때 측정가능한 종의 전기화학 산화/환원 또는 산화환원 반응에 의하여 생성되는 전기 시그날로부터 측정된다. 측정가능한 종은 이온화된 분석물 또는 매개자와 같은 분석물에 반응하는 이온화된 종일 수 있다. 여기 시그날은 전위 또는 전류일 수 있으며, 예컨대 AC 시그날을 인가하고, DC 시그날은 오프셋 처리할 때 일정하거나, 가변적이거나 또는 그의 조합일 수 있다. 여기 시그날은 단일의 펄스로서 또는 복수의 펄스, 시퀀스 또는 사이클로 인가될 수 있다.
전기화학 바이오센서 시스템은 일반적으로 테스트 센서의 전기 도체와 접속되는 전기 접점을 갖는 측정 장치를 포함한다. 전기 도체는 전도성 물질, 예컨대 고체 금속, 금속 페이스트, 전도성 탄소, 전도성 탄소 페이스트, 전도성 중합체 등으로부터 생성될 수 있다. 전기 도체는 통상적으로 시료 저장소로 확장되는 작동, 카운터, 기준 및/또는 기타 전극에 연결된다. 1종 이상의 전기 도체는 또한 전극에 의하여 제공되지 않는 작용성을 제공하기 위하여 시료 저장소로 연장될 수 있다.
테스트 센서는 시료 중의 분석물과 반응하는 시약을 포함할 수 있다. 시약은 이온화된 분석물 및 전극 사이에서 전자를 전달하는 것을 돕는 매개자 또는 기타의 물질뿐 아니라 분석물의 산화환원 반응을 촉진하기 위한 이온화제를 포함할 수 있다. 이온화제는 글루코스의 산화를 촉매화하는 글루코스 옥시다제 또는 글루코스 데히드로게나제와 같은 분석물 특이성 효소일 수 있다. 시약은 효소 및 매개자를 함께 지지하는 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 적어도 부분적으로 수용성이며 그리고 시약과의 화학적 적합성을 지니면서 물리적 지지 및 시약에 대한 구속을 제공하는 중합체 물질이다.
매개자는 전자를 제1 종으로부터 제2 종으로 전달하는 것을 돕는다. 예를 들면, 매개자는 테스트 센서의 작동 전극의 표면으로 또는 표면으로부터 분석물 및 옥시도리덕타제 사이에서 산화환원 반응으로부터 전자를 전달하는 것을 도울 수 있다. 매개자는 또한 전자를 시료로 또는 카운터 전극의 표면으로부터 시료로 전달하는 것을 도울 수 있다. 매개자는 전기화학 반응의 상태조절 동안 하나 이상의 전자를 전달할 수 있다. 매개자는 유기전이 금속 착체, 예컨대 페로시아니드/페리시아니드; 배위결합 화합물 금속 착체, 예컨대 루테늄 헥사아민; 전기활성 유기 분자, 예컨대 3-페닐이미노-3H-페노티아진(PIPT) 및 3-페닐이미노-3H-펜옥사진(PIPO); 등일 수 있다.
테스트 센서는 측정 장치에 배치될 수 있으며, 시료는 분석을 위하여 테스트 센서의 시료 저장소에 투입될 수 있다. 화학적 산화환원 반응은 분석물, 이온화제 및 임의의 매개자 사이에서 개시되어 전기화학적 측정가능한 종을 형성한다. 시료를 분석하기 위하여, 측정 장치는 여기 시그날을 테스트 센서의 전기 도체에 연결된 전기 접점에 인가한다. 도체는 전기 시그날을 전극에 전달하여 여기를 시료에 전달한다. 여기 시그날은 측정가능한 종의 전기화학 산화환원 반응을 야기하며, 이는 분석 출력 시그날을 생성한다. 테스트 센서로부터 전기 분석 출력 시그날은 전류(전류법 또는 전압전류법에 의하여 생성된 바와 같음), 전위(전위차법/전류측정법에 의하여 생성된 바와 같음) 또는 축적된 전하(전량분석에 의하여 생성된 바와 같음)일 수 있다. 측정 장치는 측정가능한 종의 전기화학 산화환원 반응으로부터의 분석 출력 시그날에 반응하여 분석물 농도를 측정한다.
전류법에서, 전위 또는 전압은 시료에 인가된다. 측정가능한 종의 전기화학 산화환원 반응은 전위에 반응하여 전류를 생성한다. 이러한 전류는 시료 중의 분석물을 정량화하기 위하여 실질적으로 일정한 전위에서 고정된 시간에서 측정한다. 전류법은 측정가능한 종이 전기화학적 산화 또는 환원되어 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 속도를 측정한다. 그래서, 전류법은 시료 중의 분석물의 총량을 측정하지 않지만, 시간에 반응하는 분석물의 전기화학 산화환원 반응 속도에 기초하여 시료 중의 분석물 농도를 측정한다. 전류법을 사용하는 바이오센서 시스템은 미국 특허 제5,620,579호, 제5,653,863호, 제6,153,069호 및 제6,413,411호에 기재되어 있다.
전량분석에서, 전위는 시료에 인가되어 시료내의 측정가능한 종을 철저하게 산화 또는 환원시킨다. 인가된 전위는 전류를 생성하여 전기화학 산화환원 반응의 시간에 걸쳐 적분하여 분석물 농도를 나타내는 전기 하전을 생성한다. 전량분석은 일반적으로 시료내에서의 분석물의 총량을 포착하고자 하는 것이며, 이는 시료내의 분석물 농도를 측정하기 위한 시료 부피를 알고 있어야 한다. 전혈 글루코스 측정을 위한 전량분석을 사용하는 바이오센서 시스템은 미국 특허 제6,120,676호에 기재되어 있다.
전압전류법에서, 다양한 전위를 시료에 인가한다. 측정가능한 종의 전기화학 산화환원 반응은 인가된 전위에 반응하는 전류를 생성한다. 전류는 인가된 전위의 함수로서 측정하여 시료내의 분석물을 정량화한다. 전압전류법은 일반적으로 시료내의 분석물 농도를 측정하기 위하여 측정가능한 종이 산화 또는 환원되는 속도를 측정한다. 그래서, 전압전류법은 시료내의 분석물의 총량을 측정하지는 않지만, 전위에 반응하여 분석물의 전기화학 산화환원 반응 속도를 기준으로 하여 시료 중의 분석물 농도를 측정한다.
게이트형 전류법 및 게이트형 전압전류법에서, 펄스 여기는 2007년 12월 19일자로 출원된 미국 특허 공보 2008/0173552 및 2006년 2월 26일자로 출원된 미국 특허 공보 2008/0179197 각각에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
바이오센서 시스템의 측정 성능은 우연 및 계통 오차(error) 성분의 조합된 효과를 반영하는 정확도에 관하여 정의된다. 계통 오차 또는 진실성(trueness)은 바이오센서 시스템으로부터 측정된 평균값 및, 시료의 분석물 농도에 대한 1종 이상의 허용된 기준 값 사이의 차이이다. 진실성은 평균 편중값에 관하여 나타낼 수 있으며, 평균 편중값이 더 큰 것은 진실성이 더 낮다는 것을 나타내어 더 적은 정확도에 기여한다. 정밀성은 평균에 관한 복수의 분석물의 판독치 사이의 일치의 근접성이다. 분석에서의 하나 이상의 오차는 바이오센서 시스템에 의하여 측정되는 분석물 농도의 편중 및/또는 비정밀성에 기여한다. 그러므로, 바이오센서 시스템의 분석 오차에서의 환원은 정확성을 증가시켜 측정 성능을 개선시키게 된다.
편중(bias)은 "절대 편중" 또는 "퍼센트 편중"의 측면에서 표현될 수 있다. 절대 편중은 측정 단위, 예컨대 ㎎/㎗로 나타낼 수 있는 한편, 퍼센트 편중은 시료의 100 ㎎/㎗ 또는 기준 분석물 농도에 대하여 절대 편중의 비율(%)로서 나타낼 수 있다. 100 ㎎/㎗ 미만의 글루코스 농도의 경우, 퍼센트 편중은 (100 ㎎/㎗에 대한 절대 편중)*100으로서 정의된다. 100 ㎎/㎗ 이상의 글루코스 농도의 경우, 퍼센트 편중은 기준 분석물 농도*100에 대한 절대 편중으로서 정의된다. 전혈 시료 중의 분석물 글루코스에 허용된 기준 값은 기준 기기, 예컨대 미국 오하이오주 옐로우 스프링스에 소재하는 와이에스아이 인코포레이티드(YSI Inc.)가 시판하는 YSI 2300 스태트 플러스(STAT PLUS)™를 사용하여 얻을 수 있다. 퍼센트 편중을 측정하기 위한 기타의 기준 기기 및 방법은 기타의 분석물에 사용될 수 있다.
선택된 퍼센트 편중 경계의 "퍼센트 편중한계(percent bias limit)"내에 속하는 분석%는 기준 농도에 근접하는 측정된 분석물 농도의 %를 나타낸다. 그러므로, 상기 한계는 측정된 분석물 농도가 기준 농도에 얼마나 근접하는지를 규정한다. 예를 들면, ±10% 퍼센트 편중한계 내에 속하는 100회 실시한 분석 중 95회(95%)는 ±10% 퍼센트 편중한계 내에 속하는 100회 실시한 분석 중 80회 분석(80%)보다 더욱 정확한 결과이다. 유사하게, ±5% 퍼센트 편중한계 내에 속하는 100회 실시한 분석 중 95회는 ±10% 퍼센트 편중한계 내에 속하는 100회 실시한 분석 중 95회보다 더욱 정확한 결과이다. 그래서, 선택된 퍼센트 편중한계 내에 또는 더 좁은 퍼센트 편중한계 내에 속하는 분석의 비율에서의 증가는 바이오센서 시스템의 측정 성능에서의 증가를 나타낸다.
평균은 복수의 분석에 대한 "평균 퍼센트 편중"을 제공하기 위하여 테스트 센서를 사용하여 복수의 분석으로부터 측정한 퍼센트 편중에 대하여 측정할 수 있다. 평균 퍼센트 편중을 측정할 수 있으므로, "퍼센트 편중 표준 편차"도 또한 복수의 분석의 퍼센트 편중이 서로에 대하여 얼마나 멀리 떨어져 있는지를 기재하기 위하여 측정될 수 있다. 퍼센트 편중 표준 편차는 복수의 분석의 정밀성의 지시자로서 간주될 수 있다. 그래서, 퍼센트 편중 표준 편차에서의 감소는 바이오센서 시스템의 측정 성능의 증가를 나타낸다.
이들 또는 기타의 소스로부터의 오차를 감소시켜 바이오센서 시스템의 측정 성능을 증가시키는 것은 예를 들면 혈당을 모니터할 때 환자에 의하여 정확한 요법에 바이오센서 시스템에 의하여 측정된 분석물 농도 이상이 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 추가로, 환자에 의하여 테스트 센서를 폐기하고 그리고 분석을 반복할 필요성은 감소될 수 있다.
테스트 케이스는 실질적으로 동일한 테스트 조건하에서 야기되는 복수의 분석의 수집(데이타 모집단)이다. 예를 들면, 측정된 분석물 농도 값은 통상적으로 보건 의료 전문가("HCP") 테스트보다 사용자 자가-테스트의 경우 측정 성능이 더 불량하고 그리고 조절된 환경 테스트보다 HCP-테스트에 대한 측정 성능이 더 불량하다. 이러한 측정 성능에서의 차이는 HCP-테스트를 통하여 측정한 분석물 농도보다 사용자 자가-테스트를 통하여 또는 조절된 환경 테스트를 통하여 측정된 분석물 농도에 대하여 더 큰 퍼센트 편중 표준 편차를 반영할 수 있다. 조절된 환경은 시료의 물리적 특징 및 환경적 측면이 조절될 수 있는 환경, 바람직하게는 실험실 설정이다. 그래서, 조절된 환경에서, 헤마토크리트 농도를 고정시킬 수 있으며, 실제의 시료 온도는 공지 및 보상될 수 있다. HCP 테스트 경우에서, 작동 조건 오차는 감소 또는 제거될 수 있다. 사용자 자가-테스트 테스트 경우, 예컨대 임상 시험에서, 측정된 분석물 농도는 모든 유형의 오차 소스로부터의 오차를 포함할 것이다.
분석 출력 시그날은 시료의 분석물 농도를 측정하기 위하여 바이오센서 시스템에 의하여 사용된다. 바이오센서 시스템은 하나의 또는 복수의 오차를 포함하는 시료의 분석 중에 분석 출력 시그날을 제공할 수 있다. 이들 오차는 예컨대 하나 이상의 부분 또는 전체 출력 시그날이 시료의 분석물 농도에 비반응성이거나 또는 부적절하게 반응성인 경우 비정상적 출력 시그날로 반영될 수 있다. 이들 오차는 하나 이상의 오차 기여자, 예컨대 시료의 물리적 특징, 시료의 환경적 측면, 시스템의 작동 조건 등으로부터의 것일 수 있다. 시료의 물리적 특징으로는 전혈의 헤마토크리트(적혈구 세포) 농도, 방해 물질 등을 들 수 있다. 방해 물질로는 아스코르브산, 요산, 아세트아미노펜 등을 들 수 있다. 시료의 환경적 측면은 온도 등을 들 수 있다. 시스템의 작동 조건으로는 시료 크기가 충분히 크지 않은 경우의 언더필 조건, 시료의 느린 충진, 테스트 센서에서 하나 이상의 전극과 시료 사이의 간헐적인 전기 접점, 분석물과 상호작용하는 시약의 분해 등을 들 수 있다. 오차를 야기하는 기타의 기여자 또는 기여자의 조합이 존재할 수 있다.
테스트 센서가 시료로 언더필될 경우, 테스트 센서는 시료 중의 분석물의 부정확한 분석을 제공할 수 있다. 바이오센서 시스템은 부피가 불충분한 시료 크기와 관련된 분석을 방지 또는 차단시키기 위하여 언더필 검출 시스템을 포함할 수 있다. 일부 언더필 검출 시스템은 시료 중의 분석물의 농도를 측정하기 위하여 사용되는 작동, 카운터 또는 기타 전극의 별도의 또는 일부일 수 있는 하나 이상의 지시자 전극을 갖는다. 기타의 언더필 검출 시스템은 카운터 및 작동 전극 이외에 제3 또는 지시자 전극을 갖는다. 추가의 언더필 검출 시스템은 카운터 전극과의 전기 소통에서 서브-엘리먼트를 갖는다. 작동 및 카운터 전극과 달리, 전도성 서브-엘리먼트, 트리거 전극 등은 바이오센서 시스템에 의하여 생성되는 분석물 반응성 시그날을 측정하는데 사용되지는 않는다. 그래서, 이들은 비-분석물 특이성 시약, 예컨대 매개자 등과의 도체인 노출된 전도성 트레이스일 수 있다.
통상적으로, 시료가 시료 저장소내에 존재할 경우 전기 시그날은 지시자 전극(들)의 사이, 제3 전극 및 카운터 전극의 사이 또는 서브-엘리먼트 및 작동 전극의 사이를 통과한다. 전기 시그날은 시료가 존재하는지의 여부를 나타내며, 시료가 시료 저장소를 부분적으로 또는 완전 충진시키는지의 여부를 나타낼 수 있다. 제3 전극을 갖는 언더필 검출 시스템을 사용한 바이오센서는 미국 특허 제5,582,697호에 기재되어 있다. 카운터 전극의 서브-엘리먼트를 갖는 언더필 검출 시스템을 사용한 바이오센서는 미국 특허 제6,531,040호에 기재되어 있다.
기타의 언더필 방법은 언더필을 측정하기 위하여 시료 부피와 함께 변경되는 시료의 전기적 성질을 사용할 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,797,150호에는 테스트 센서가 분석하기에 너무 지나치게 언더필되어 있는지 또는 테스트 센서가 언더필되어 있기는 하나 측정된 농도를 조절할 경우 측정 가능한지의 여부를 결정하기 위한 캐패시턴스의 사용이 개시되어 있다. 전도성인 시료에만 의존하는 지시자 전극 시스템과 달리, 전기 성질에 의존하는 시스템은 시료 부피와 함께 변경되는 시료의 전기적 성질에 의존한다. 미국 특허 제6,797,150호에서, 테스트 센서가 심하게 언더필되어 있는 경우, 분석을 중지한다. 테스트 센서가 언더필되어 있기는 하나 조절에 의하여 분석 가능한 경우, 방법은 완전 충진된 테스트 센서에 사용된 동일한 분석 방법을 적용하지만, 오프셋 값을 갖는 측정된 분석물 농도를 조절한다. 그래서, 이러한 언더필 분석 방법은 부분적으로 언더필된 테스트 센서를 검출 및 분석할 수 있으나, 적절하게 분석하고자 하는 추가 시료를 필요로 하는 테스트 센서로부터 야기되는 오차를 보정하는 능력은 결여되어 있다.
언더필 검출 시스템을 사용한 통상의 바이오센서 시스템이 어느 정도의 언더필을 갖는 테스트 센서를 분석할 수 있거나 또는 분석을 중지시키거나 또는 사용자에게 시료를 더 첨가할 것을 지시함으로써 불충분한 시료로 인한 오류가 있는 결과를 감소시킬 수 있으며; 이들 언더필 검출/분석 시스템은 통상적으로 테스트 센서에 1회 초과로 첨가되는 시료로부터 야기되는 분석 오차, 시료 충진율에서의 분산 또는 시료 첨가 프로파일에서의 분산을 다루지는 않는다. 시료 첨가 프로파일 오차는 시료가 시약에 고르게 유동되지 않는 경우 야기된다.
개선된 바이오센서 시스템, 특히 분석에 대하여 추후 완전 충진되는 언더필된 테스트 센서로부터의 정확하고/하거나 정밀한 분석물 농도 측정을 제공할 수 있는 것에 대한 지속적인 수요가 존재한다. 이와 같은 개선된 바이오센서 시스템은 재충진된 테스트 센서로부터 야기되는 오차, 시료 충진율에서의 분산 및/또는 시료 첨가 프로파일에 대하여 보상할 수 있다. 본 발명의 시스템, 장치 및 방법은 통상의 바이오센서 시스템과 관련된 단점 중 하나 이상을 극복한다.
테스트 센서의 충진 상태를 측정하는 단계; 추가 시료의 첨가에 대하여 시그날을 보내어 테스트 센서를 실질적으로 완전-충진시키는 단계; 분석 테스트 여기 시그날을 시료에 인가하는 단계; 시료 중의 분석물의 농도 및 분석 테스트 여기 시그날에 반응하는 하나 이상의 분석 출력 시그날 값을 생성하는 단계; 테스트 센서의 충진 상태에 반응하여 하나 이상의 분석 출력 시그날 값에서의 언더필 오차를 보상하는 단계; 및 하나 이상의 출력 시그날 값 및 보상으로부터 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계를 포함하는, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 방법.
테스트 센서에 의하여 형성된 저장소와 전기 소통하는 시료 인터페이스를 갖는 테스트 센서; 및 시료 인터페이스와의 전기 소통을 갖는 센서 인터페이스에 접속된 프로세서(프로세서는 저장 매체와 전기 소통을 가짐)를 가진 측정 장치를 포함하는 시료 중의 분석물 농도를 측정하기 위한 바이오센서 시스템. 프로세서는 테스트 센서의 충진 상태를 측정하며, 추가 시료의 첨가에 대하여 시그날을 보내어 테스트 센서를 실질적으로 완전-충진시키며, 분석 테스트 여기 시그날을 시료에 인가하도록 충전기에 지시하고, 시료 중의 분석물의 농도에 반응하는 하나 이상의 분석 출력 시그날 값 및 분석 테스트 여기 시그날을 측정하고, 테스트 센서의 충진 상태에 반응하는 하나 이상의 분석 출력 시그날 값에서의 언더필 오차를 보상하고, 하나 이상의 출력 시그날 값 및 보상으로부터 시료 중의 분석물 농도를 측정한다.
정규 폴링 시퀀스, 및 하나 이상의 상이한 확장된 입력 펄스를 포함하는 확장된 폴링 시퀀스를 시료에 인가하는 단계; 시료 중의 분석물의 농도에 반응하는 하나 이상의 분석 출력 시그날을 생성하는 단계를 포함하는, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 방법. 이러한 방법은 하나 이상의 상이한 확장된 입력 펄스에 반응하는 오차 파라미터를 선택하는 단계, 오차 파라미터로부터 하나 이상의 기울기 편차값을 측정하는 단계, 및 하나 이상의 인덱스 함수에 반응하는 기울기 보상 방정식 및 하나 이상의 분석 출력 시그날로부터 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계를 더 포함하며, 여기서 기울기 보상 방정식은 하나 이상의 기준 상관관계(reference correlation) 및 하나 이상의 기울기 편차를 포함한다.
테스트 센서의 시료 충진을 순차적으로 검출하는 단계(여기서 순차적으로 검출하는 것은 테스트 센서의 2개의 상이한 쌍의 전극이 시료에 의해 접촉되는 때를 측정하는 것을 포함함); 시료 중의 분석물의 농도에 반응하는 하나 이상의 분석 출력 시그날을 생성하는 단계; 테스트 센서의 2개의 상이한 쌍의 전극이 시료에 의해 접촉될 때 반응하는 오차 파라미터를 선택하는 단계; 오차 파라미터에 반응하는 하나 이상의 인덱스 함수를 측정하는 단계; 및 하나 이상의 인덱스 함수에 반응하는 기울기 보상 방정식 및 하나 이상의 분석 출력 시그날로부터 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계(여기서 기울기 보상 방정식은 하나 이상의 기준 상관관계 및 하나 이상의 기울기 편차를 포함함)를 포함하는, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 방법.
본 발명은 하기의 도면 및 상세한 설명을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 도면에서의 부분은 본 발명의 원리의 설명시 반드시 축적으로 나타내지는 않았으며, 그 대신 강조하여 나타낸다. 게다가, 도면에서, 유사 참조 번호는 상이한 관점을 통하여 해당 부분을 나타낸다.
도 1a는 테스트 센서의 개략도를 도시한다.
도 1b는 지시자 전극을 갖는 테스트 센서의 개략도를 도시한다.
도 2a는 작동 및 카운터 전극에 인가된 테스트 여기 시그날이 복수의 펄스를 포함하는 게이트형 전류법 펄스 시퀀스를 나타낸다.
도 2b는 작동 및 카운터 전극에 인가된 테스트 여기 시그날이 복수의 펄스를 포함하며, 제2 여기 시그날이 추가 전극에 인가되어 2차 출력 시그날을 생성하는 게이트형 전류법 펄스 시퀀스를 나타낸다.
도 3a는 이원(binary) 언더필 관리 시스템을 갖는 바이오센서 시스템의 폴링 입력 시그날 및 테스트 여기 시그날의 정규 및 확장된 폴링 시퀀스를 도시한다.
도 3b는 언더필의 정도를 구별할 수 있는 언더필 관리 시스템을 갖는 바이오센서 시스템의 폴링 입력 시그날 및 테스트 여기 시그날의 정규 및 확장된 폴링 시퀀스를 도시한다.
도 3c 및 도 3d는 이원 언더필 관리 시스템을 갖는 바이오센서 시스템의 기타 폴링 입력 시그날 및 기타 테스트 여기 시그날의 정규 및 확장된 폴링 시퀀스를 도시한다.
도 4a는 Scal, Shyp, ΔS, Acorr, Acal 및 ΔA 사이의 관계를 도시한다.
도 4b는 전환 함수, 1차 보상 및 잔차(residual) 보상을 포함하는 언더필 보상의 방법을 도시한다.
도 5a는 이원 언더필 관리 시스템을 사용한 시료 중의 분석물 농도를 측정하기 위한 분석 방법을 도시한다.
도 6a는 초기 언더필의 정도를 측정하는 언더필 관리 시스템을 사용한 시료 중의 분석물 농도를 측정하기 위한 분석 방법을 도시한다.
도 7a는 기울기에 대한 오차 파라미터의 비(R7/6)와 관련된 인덱스 함수를 포함하는 후속 SFF 보상 방정식을 사용한 보상전(ΔS비보상) 및 보상후(ΔS보상)의 ΔS 값 사이의 상관관계를 도시한다.
도 7b 및 도 7d는 후속 SFF 및 초기 SFF 테스트 센서의 복수의 비보상 및 보상 분석에 대한 % 편중값을 도시한다.
도 7c는 테스트 센서가 초기 언더필되고 그리고 분석을 위하여 후속 SFF되는 경우의 ±15% 퍼센트 편중한계 내에 속하는 비보상 및 보상 측정된 글루코스 분석물 농도의 비율(%)을 도시한다.
도 7e는 복소(complex) 인덱스 함수를 사용한 이원 보상 시스템의 측정 성능을 도시한다.
도 8a, 도 8b, 도 8c 및 도 8d는 1차 함수 및 상이한 제1 잔차 함수(residual function)를 사용한 LUF 보상 시스템의 성능을 도시한다.
도 9a, 도 9b, 도 9c 및 도 9d는 상이한 1차 함수를 사용한 HUF 보상 시스템의 성능을 도시한다.
도 10a는 언더필 관리 시스템을 사용한 바이오센서 시스템의 개략도를 도시한다.
도 1a는 테스트 센서의 개략도를 도시한다.
도 1b는 지시자 전극을 갖는 테스트 센서의 개략도를 도시한다.
도 2a는 작동 및 카운터 전극에 인가된 테스트 여기 시그날이 복수의 펄스를 포함하는 게이트형 전류법 펄스 시퀀스를 나타낸다.
도 2b는 작동 및 카운터 전극에 인가된 테스트 여기 시그날이 복수의 펄스를 포함하며, 제2 여기 시그날이 추가 전극에 인가되어 2차 출력 시그날을 생성하는 게이트형 전류법 펄스 시퀀스를 나타낸다.
도 3a는 이원(binary) 언더필 관리 시스템을 갖는 바이오센서 시스템의 폴링 입력 시그날 및 테스트 여기 시그날의 정규 및 확장된 폴링 시퀀스를 도시한다.
도 3b는 언더필의 정도를 구별할 수 있는 언더필 관리 시스템을 갖는 바이오센서 시스템의 폴링 입력 시그날 및 테스트 여기 시그날의 정규 및 확장된 폴링 시퀀스를 도시한다.
도 3c 및 도 3d는 이원 언더필 관리 시스템을 갖는 바이오센서 시스템의 기타 폴링 입력 시그날 및 기타 테스트 여기 시그날의 정규 및 확장된 폴링 시퀀스를 도시한다.
도 4a는 Scal, Shyp, ΔS, Acorr, Acal 및 ΔA 사이의 관계를 도시한다.
도 4b는 전환 함수, 1차 보상 및 잔차(residual) 보상을 포함하는 언더필 보상의 방법을 도시한다.
도 5a는 이원 언더필 관리 시스템을 사용한 시료 중의 분석물 농도를 측정하기 위한 분석 방법을 도시한다.
도 6a는 초기 언더필의 정도를 측정하는 언더필 관리 시스템을 사용한 시료 중의 분석물 농도를 측정하기 위한 분석 방법을 도시한다.
도 7a는 기울기에 대한 오차 파라미터의 비(R7/6)와 관련된 인덱스 함수를 포함하는 후속 SFF 보상 방정식을 사용한 보상전(ΔS비보상) 및 보상후(ΔS보상)의 ΔS 값 사이의 상관관계를 도시한다.
도 7b 및 도 7d는 후속 SFF 및 초기 SFF 테스트 센서의 복수의 비보상 및 보상 분석에 대한 % 편중값을 도시한다.
도 7c는 테스트 센서가 초기 언더필되고 그리고 분석을 위하여 후속 SFF되는 경우의 ±15% 퍼센트 편중한계 내에 속하는 비보상 및 보상 측정된 글루코스 분석물 농도의 비율(%)을 도시한다.
도 7e는 복소(complex) 인덱스 함수를 사용한 이원 보상 시스템의 측정 성능을 도시한다.
도 8a, 도 8b, 도 8c 및 도 8d는 1차 함수 및 상이한 제1 잔차 함수(residual function)를 사용한 LUF 보상 시스템의 성능을 도시한다.
도 9a, 도 9b, 도 9c 및 도 9d는 상이한 1차 함수를 사용한 HUF 보상 시스템의 성능을 도시한다.
도 10a는 언더필 관리 시스템을 사용한 바이오센서 시스템의 개략도를 도시한다.
언더필 관리 시스템은 초기 테스트 센서 충진 상태에 반응하여 시료를 분석하거나 또는 테스트 센서에 첨가하고자 하는 추가 시료를 대기하는지의 여부를 평가하는 언더필 인식 시스템 및, 테스트 센서의 초기 및 후속 충진으로부터 야기되는 하나 이상의 오차에 대한 분석물 분석을 보상하는 언더필 보상 시스템을 포함한다. 언더필 인식 시스템은 시료가 존재하는지의 여부를 검출할 수 있고, 테스트 센서가 초기에 실질적으로 완전-충진 또는 언더필되는지의 여부를 결정할 수 있으며, 시료 부피가 언더필되어 추가 시료를 테스트 센서에 첨가할 수 있고, 시료 부피에 반응하여 시료 분석을 개시 또는 중지하는 시점을 나타낸다. 언더필 인식 시스템은 또한 언더필의 초기 정도를 결정할 수 있다. 언더필 인식 시스템이 테스트 센서의 초기 충진 상태를 측정한 후, 언더필 보상 시스템은 초기의 언더필된 테스트 센서에 대한 바이오센서 시스템의 측정 성능을 개선시키기 위하여 테스트 센서의 초기 충진 상태에 기초하여 분석을 보상한다. 언더필 인식 시스템은 또한 하나 이상의 후속 충진 상태를 측정할 수 있으며, 언더필 보상 시스템은 하나 이상의 후속 충진 상태에 기초하여 분석을 보상할 수 있다.
언더필 인식 시스템은 작동시 이원일 수 있거나 또는 언더필의 정도를 검출할 수 있다. 이원인 경우, 언더필 인식 시스템은 시료가 존재하는지 그리고 초기 충진으로부터 분석을 진행시키기 위하여 충분한 시료가 존재하는지 또는 시료가 존재하기는 하나 초기 충진으로부터 분석을 진행하기에 충분한 시료가 존재하지 않는지를 결정한다. 초기 충진으로부터 진행하기에 불충분한 시료가 존재하는 경우, 그러한 이원 시스템은 사용자에게 추가 시료를 바람직하게는 소정의 시간 이내에 첨가하라는 시그날을 보낸 후, 센서가 실질적으로 완전 충진된 후 시스템이 분석을 진행하도록 한다. 그후, 언더필 관리 시스템은 (1) 초기 충진이 테스트 센서의 실질적인 완전-충진(SFF)을 초래하는지의 여부 또는 (2) 테스트 센서의 SFF를 달성하기 위하여 후속 충진이 제공되는지의 여부에 반응하여 2종의 언더필 보상 시스템 중 하나를 수행한다.
이원 언더필 인식 이외에, 언더필의 정도를 검출할 수 있는 언더필 인식 시스템은 초기 충진이 (1) 실질적인 완전-충진(SFF), (2) 낮은 부피 언더필(LUF) 또는 (3) 높은 부피 언더필(HUF)을 제공하는지의 여부를 기초로 하여 3종 이상의 언더필 보상 시스템 중 하나를 수행할 수 있는 능력을 갖는 언더필 관리 시스템을 제공할 수 있다. 그래서, 상이한 보상 시스템은 상이한 초기 충진 상태에 반응하여 수행될 수 있다. 게다가, 언더필 검출 시스템은 제1 후속 충진이 SFF를 초래하는지의 여부 또는 제2 또는 제3 후속 충진이 SFF를 초래하는지의 여부에 반응하여 상이한 보상 시스템을 측정 및 수행할 수 있다. 예를 들면, 보상 시스템은 초기 충진이 LUF 상태를 제공할 때의 환경에 대하여 보상하도록 수행될 수 있으며, 제1 후속 충진은 HUF 상태를 제공하며, 제2 후속 충진은 SFF 상태를 제공한다.
테스트 센서가 SFF인 것으로 언더필 인식 시스템이 결정한 후, 바이오센서 시스템은 시료에 분석 테스트 여기를 인가한다. 언더필 보상 시스템은 테스트 센서의 초기 및/또는 후속 충진 상태에 반응하여 하나 이상의 보상 방정식을 인가한다. 보상 방정식은 바람직하게는 분석 출력 시그날의 중간 시그날로부터 그리고 2차 출력 시그날로부터 추출되어 분석 출력 시그날로부터 시료 중의 분석물 농도를 측정하기 위한 상관관계를 조절하는 인덱스 함수를 포함한다. 인덱스 함수는 바람직하게는 복소 인덱스 함수이며, 언더필 보상된 분석물 농도를 제공하는 하나 이상의 잔차 함수와 쌍을 이룰 수 있다.
언더필 관리 시스템을 사용한 바이오센서 시스템에서, 언더필 인식 시스템은 시료의 분석물 농도를 측정하기 위하여 측정가능한 종을 전기화학적으로 산화 또는 환원시키는 분석 테스트 여기를 인가하기 이전에 시료내에서의 분석물 농도(들)의 임의의 비가역적 변경을 감소 또는 실질적으로 배제시키도록 선택되는 것이 바람직하다. "비가역적 변경"은 초기 상태로 돌아갈 수 없거나 또는 실질적으로 초기 상태로 되돌아갈 수 없는 초기 상태로부터 질량, 부피, 화학적 또는 전기적 성질, 그의 조합 등에 있어 변화이다. 분석물 농도에 대한 전기화학 산화환원 반응 속도의 상관관계를 나타내는 분석에서, 초기 반응 속도는 일단 분석물의 일부가 비교적 커다란 진폭 및/또는 긴 펄스 폭을 갖는 여기에 의하여 비가역적으로 변경될 경우 초기 반응 속도를 얻을 수 없다. 이러한 분석에서, 펄스 폭은 분석물 농도를 변경시킬 가능성이 더 커 보인다.
여기 시그날의 인가 이전에 분석물 농도를 비가역적으로 변경시키지 않으면서 테스트 센서의 충진 상태를 측정하는 언더필 인식 시스템은 일반적으로 2종: (1) 시료 충진의 순차 검출 및 (2) 폴링 입력 시그날에 속한다. 그러나, 바람직하게는 여기 시그날을 인가하기 이전에 시료의 분석물 농도를 비가역적으로 변경시키지 않으며 그리고, 추가 시료를 테스트 센서에 첨가하라는 통지를 제공할 수 있는 기타 언더필 인식 시스템을 사용할 수 있다.
시료가 테스트 센서에 투입됨에 따라 연속적으로 배치된 전극 사이의 전기 접속을 검출하기 위하여 비교적 짧은 펄스 폭이 사용되므로, 시료 충진의 순차 검출을 사용한 언더필 검출 시스템은 시료 중의 분석물(들)을 비가역적으로 산화, 환원 또는 그렇지 아니할 경우 변경시키지 않는다. 폴링 입력 시그날을 사용하는 언더필 검출 시스템은 시료 중의 분석물(들)을 비가역적으로 산화, 환원 또는 그렇지 아니할 경우 변경시키지 않는 더 짧은 펄스 폭을 사용한다. 폴링 입력 시그날의 펄스는 시료 중의 분석물(들)을 비가역적으로 산화, 환원 또는 그렇지 아니할 경우 변경시키는 분석 시그날의 테스트 여기의 더 큰 진폭 또는 더 긴 펄스 폭과 대조한다.
언더필 인식 시스템은 일반적으로 테스트 센서의 전극 설계 및 언더필 관리 시스템에 대한 보상의 목적하는 레벨에 기초하여 선택된다. 언더필 관리 시스템이 복잡할수록, 다양한 정도의 초기 언더필을 갖는 시스템에 대한 측정 성능은 더 우수하게 된다. 테스트 센서는 복수의 전극 및 도체를 갖는 것을 포함하는 다양한 구성을 가질 수 있다. 테스트 센서는 2개, 3개, 4개 또는 그보다 많은 전극을 가질 수 있다. 언더필 검출을 위한 폴링 입력 시그날을 사용한 테스트 센서는 일반적으로 2개의 전극을 필요로 하는 한편, 시료 충진의 순차 검출을 사용하는 테스트 센서는 일반적으로 적어도 3개의 연속하는 전극을 필요로 한다.
언더필을 검출하기 위한 이원 언더필 인식 시스템은 도 1a에 도시된 바와 같이 테스트 센서(100) 상에서 수행될 수 있다. 테스트 센서(100)는 저장소(104)내에 위치하는 카운터 전극(106) 및 작동 전극(108)을 포함하는 저장소(104)를 형성한다. "~내에 위치하는"은 저장소내에서, 저장소에 인접하거나 또는 근접하게 또는, 전극이 저장소내에 배치되는 시료와 전기 접속되는 유사 위치에서 부분적으로 또는 전부를 포함한다. 카운터 전극(106)은 작동 전극(108)의 상류인 저장소(104)내에 위치하는 서브-엘리먼트(110)를 포함한다. 매개자는 카운터 전극(106)의 위에, 작동 전극(108)의 위에, 저장소(104)내에, 그의 조합으로 등등에 배치될 수 있다. 기타의 부품은 명확성을 위하여 테스트 센서(102)로부터 생략하였다. 카운터 전극(106) 및 서브-엘리먼트(110)는 예컨대 매개자가 카운터 전극(106)위에 배치되지만 서브-엘리먼트(110)위에는 배치되지 않는 경우 또는, 상이한 매개자 시스템이 서브-엘리먼트(110)에 배치되는 경우 상이한 산화환원 전위를 가질 수 있다.
테스트 센서가 초기 SFF 보상 시스템을 사용하여 시료 중의 하나 이상의 분석물의 농도를 정확하게 분석하기에 충분한 시료를 포함하는 경우 테스트 센서(100)는 SFF이다. 정확한 초기 SFF 보상을 위하여 SFF 테스트 센서에 필요한 시료의 부피는 실험에 의하여, 이론에 의하여, 그의 조합으로 등등으로 측정될 수 있다. 작동 전극이 시료로 피복될 때 테스트 센서(100)는 SFF인 것으로 간주될 수 있다. 테스트 센서의 시료 저장소 부피의 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상이 충진되는 경우 테스트 센서의 실질적인 완전-충진을 얻는다. 예를 들면, 저장소 부피가 0.5 ㎕인 테스트 센서는 적어도 0.42 ㎕의 시료가 저장소내에 존재할 때, 바람직하게는 적어도 0.45 ㎕의 시료가 저장소내에 존재할 때, 더욱 바람직하게는 적어도 0.48 ㎕의 시료가 저장소내에 존재할 때 SFF로 간주할 수 있다. 그래서, 언더필 인식 시스템은 저장소(104)내의 작동 전극의 설계 및 배치에 의존하여 이들 저장소 충진 부피 중 하나 이상에서 SFF를 측정하도록 설정될 수 있다.
테스트 센서(100)에 인가시, 폴링 입력 시그날은 시료로부터 하나 이상의 폴링 출력 시그날을 생성하며, 이는 시료가 존재하는 시점, 테스트 센서가 언더필되는 시점 그리고 테스트 센서가 SFF 상태가 되는 시점을 검출하는데 사용될 수 있다. 테스트 센서가 SFF일 때, 분석 테스트 여기 시그날을 시료에 인가하고, 하나 이상의 출력 시그날을 생성하며, 이는 시료내에서의 하나 이상의 분석물 농도를 측정하는데 사용될 수 있다. 언더필되는 경우, 언더필 검출 시스템은 사용자에게 더 많은 생물학적 유체를 테스트 센서에 첨가할 것을 요청한다. 바이오센서는 센서내의 추가 시료를 검출하기 위한 복수의 시료 임계값(threshold), 예컨대 테스트 센서내의 시료의 존재를 검출하기 위한 초기 시료 임계값 및, 테스트 센서에 시료를 더 첨가하는 시점을 검출하기 위한 제2 또는 재충진 시료 임계 값을 사용할 수 있다.
폴링 시그날은 하나 이상의 정규 입력 펄스의 정규 폴링 시퀀스에 이어서 하나 이상의 확장된 입력 펄스의 확장된 폴링 시퀀스를 갖는다. 정규 입력 펄스는 본질적으로 동일하나, 상이한 정규 입력 펄스를 사용할 수 있다. 폴링 시그날은 본질적으로 폴링 이완에 의하여 분리되는 폴링 펄스의 시퀀스이다. 폴링 펄스 동안, 전기 시그날은 온 상태가 된다. 온 상태는 전기 시그날이 존재할 때의 시간을 포함한다. 폴링 이완 도중에, 전기 시그날이 온 상태일 때와 관련하여 전기 시그날은 진폭이 상당히 감소된다. 감소된다는 것은 전기 시그날이 온 상태일 때와 관련하여 적어도 10배 정도로 전기 시그날이 감소될 때를 포함한다. 감소된다는 것은 또한 전기 시그날이 오프 상태로 감소되는 때를 포함한다. 오프 상태는 전기 시그날이 존재하지 않는 때의 시간을 포함한다. 오프 상태는 전기 시그날은 존재하나 본질적으로 진폭이 없을 때의 시간을 포함하지는 않는다. 전기 시그날은 전기 회로의 폐쇄 및 개방 각각에 의하여 온 및 오프 상태 사이에서 전환될 수 있다. 전기 회로는 기계적으로, 전기적으로 등등으로 개방 및 폐쇄될 수 있다. 기타의 온/오프 메카니즘을 사용할 수 있다.
확장된 폴링 시퀀스는 폴링 시그날의 일부이다. 확장된 폴링 시퀀스는 하나 이상의 확장된 입력 펄스를 갖는다. 확장된 입력 펄스는 하나 이상이 정규 입력 펄스와 본질적으로 동일할 수 있거나 또는 확장된 입력 펄스 어느 것도 정규 입력 펄스와 본질적으로 동일할 수 없다. 확장된 폴링 시퀀스에서의 하나 이상의 확장된 입력 펄스는 정규 폴링 시퀀스의 정규 입력 펄스와는 상이하다. 상이한 확장된 입력 펄스는 확장된 폴링 시퀀스에서 최종 또는 또다른 확장된 입력 펄스일 수 있다. 상이한 확장된 입력 펄스는 정규 입력 펄스와 관련하여 스텝-다운, 스텝-업 또는 그의 조합일 수 있다. 스텝-다운은 확장된 진폭이 각각의 후속 입력 펄스와 함께 감소되는 확장된 입력 펄스를 포함한다. 스텝-업은 확장된 진폭이 각각의 후속 입력 펄스와 함께 증가되는 확장된 입력 펄스를 포함한다. 확장된 폴링 시퀀스는 시료 부피에 반응하는 하나 이상의 부피 출력 시그날을 생성할 수 있다. 부피 출력 시그날은 샘플이 초기 SFF 또는 언더필되는지의 여부를 측정하는데 사용될 수 있다.
폴링 시그날이 바이오센서내의 시료에 인가될 때, 폴링 시그날의 각각의 펄스는 통상적으로 시료로부터의 해당 출력 펄스를 생성한다. 하나 이상의 출력 펄스는 폴링 출력 시그날을 형성한다. 정규 폴링 시퀀스의 각각의 정규 입력 펄스는 시료 출력 시그날에서의 정규 출력 펄스를 생성한다. 바이오센서는 정규 출력 펄스 중 하나 이상이 시료 임계값에 도달한 후 확장된 폴링 시퀀스를 인가할 때 시료의 존재를 검출한다. 확장된 폴링 시퀀스의 각각의 확장된 입력 펄스는 부피 출력 시그날에서의 확장된 출력 펄스를 생성한다. 상이한 확장된 입력 펄스는 테스트 센서의 충진 상태에 반응할 수 있는 상이한 확장된 출력 펄스를 생성한다.
정규 및 확장된 폴링 시퀀스는 펄스 폭이 약 500 밀리초(ms) 미만이고, 펄스 간격이 약 2 초(sec) 미만일 수 있다. 폴링 시퀀스는 입력 펄스 폭이 약 100 ms 미만이고, 펄스 간격이 약 500 ms 미만일 수 있다. 폴링 시퀀스는 입력 펄스 폭이 약 0.5 밀리초 내지 약 75 ms 범위내이고, 입력 펄스 간격은 약 5 ms 내지 약 300 ms 범위내일 수 있다. 폴링 시퀀스는 입력 펄스 폭이 약 1 밀리초 내지 약 50 ms 범위내이고, 입력 펄스 간격은 약 10 ms 내지 약 250 ms 범위내일 수 있다. 폴링 시퀀스는 입력 펄스 폭이 약 5 ms이고, 입력 펄스 간격이 약 125 ms일 수 있다. 그래서, 확장된 폴링 시퀀스가 정규 입력 펄스 폭 및 펄스 간격과는 상이한 확장된 입력 펄스를 포함하는 한, 정규 및 확장된 폴링 시퀀스는 각각 상기 또는 기타의 값으로부터 선택된 펄스 폭 및 펄스 간격을 가질 수 있다.
하나 이상의 부피 임계값은 테스트 센서가 초기 SFF 또는 언더필되는 시점을 검출하는데 사용될 수 있다. 상이한 확장된 출력 펄스가 선택된 부피 임계값에 도달될 때 테스트 센서는 SFF가 된다. 테스트 센서는 언더필되며, 상이한 확장된 출력 펄스가 부피 임계값에 도달하지 않을 때 분석을 위하여 시료를 더 요청한다. 테스트 센서가 언더필될 때, 테스트 센서가 SFF일때보다 시료는 테스트 센서에서의 전극을 더 적게 덮는다. 언더필 및 SFF 상태는 실험적 데이타, 이론적 분석, 부피 또는 분석의 소정의 정밀성 및/또는 정확성, 사용한 매개자(들), 전극 구성, 그의 조합 등등에 반응하여 선택될 수 있다.
테스트 센서(100)를 사용하여 순차 검출을 통한 이원 언더필을 측정하기 위하여, 비교적 짧은 펄스 폭, 예컨대 50 밀리초 이하를 갖는 전위는 전기 접속된 서브-엘리먼트(110)와 함께 작동 전극(108) 및 카운터 전극(106)을 가로질러 인가될 수 있다. 시료가 시료 저장소(104)에 투입됨에 따라 전류 출력을 모니터함으로써, 시료가 작동/서브-엘리먼트에 접촉한 후 작동/카운터에 접촉하는 시점을 측정할 수 있다. 작동/서브-엘리먼트만이 시료와 접촉할 경우, 바이오센서 시스템은 테스트 센서(100)를 SFF 처리하기 위하여 추가 시료 첨가를 요청한다. 분석물 농도의 일부 비가역적 변경으로 인하여 덜 바람직하긴 하나, 이원 언더필은 또한 분석 입력 시그날 인가의 초기 단계 동안 측정될 수 있다. 언더필을 측정하기 위하여 분석 입력 시그날의 사용에 대한 보다 상세한 설명은 "바이오센서를 위한 언더필 검출 시스템"이라는 명칭의 미국 특허 출원 공보 제2009/0095071호에서 찾아볼 수 있다.
폴링 시그날 또는 순차 검출 언더필 인식 시스템을 사용하면, 테스트 센서(100)는 이원 방식으로 작동될 수 있으며, 여기서 분석은 초기 SFF로부터 진행되거나 또는 바이오센서 시스템은 초기 충진 이후에 그러나 분석이 진행되기 이전에 SFF 테스트 센서를 SFF 처리하기 위하여 추가 시료에 대하여 시그날을 보낸다. 테스트 센서가 SFF일 때, 바이오센서 시스템은 확장된 폴링 기간 직후 또는 기타의 선택된 시간에서 테스트 여기 시그날을 인가할 수 있다. 언더필 관리 시스템은 초기 SFF 테스트 센서에 대하여 또는 초기에 언더필되고 그리고 후속 SFF 테스트 센서에 대하여 보상 시스템을 실행한다. 언더필 관리 시스템은 테스트 센서의 초기 충진 상태에 기초한 적절한 언더필 보상을 선택하므로, 언더필 보상 시스템은 또한 테스트 센서의 초기 충진 상태가 분석 입력 시그날의 인가 이전에 측정될 때보다는 보다 적게 분석 입력 시그날을 사용하여 언더필을 검출할 때의 상황에 대하여 보충할 수 있다.
폴링을 사용한 언더필의 하나 이상의 정도를 측정하는 언더필 인식 시스템은 또한 도 1a의 테스트 센서(100)에서 수행될 수 있다. 언더필의 하나 이상의 정도를 측정하는 언더필 인식 시스템에서, 복수의 상이한 확장된 입력 펄스는 언더필의 정도를 측정하는데 사용된다.
폴링을 사용하는 이원 언더필 인식 시스템과 관련하여, 추가 부피 임계값은 테스트 센서가 초기 SFF 상태 또는 초기의 언더필된 부피의 범위를 갖는 시점을 검출하는데 사용될 수 있다. 상이한 확장된 출력 펄스가 선택된 부피 임계값에 도달될 때 테스트 센서는 SFF 상태가 된다. 테스트 센서는 언더필되며, 분석을 위하여 시료를 더 요청하며, 언더필의 정도는 하나보다 많은 상이한 확장된 출력 펄스가 부피 임계값에 도달되거나 또는 하나의 부피 임계값에는 도달하나 또다른 부피 임계값에는 도달되지 않는 시점을 측정할 수 있다.
그래서, 이원 또는 정도의(degree) 언더필 인식 시스템이 사용되는지의 여부에 의존하여, 부피 임계값은 초기 SFF, 초기 언더필, 상이한 초기 부피 또는 언더필의 부피 범위, 최소 및/또는 최대 부피, 그의 조합 등등을 비롯한 복수의 충진 상태 사이를 구별하도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 정도의 언더필 인식 시스템이 초기의 언더필을 검출할 경우, 부피 임계값은 높은 부피 언더필(HUF) 초기 충진 상태로부터 낮은 부피 언더필(LUF)을 구별하도록 선택될 수 있다.
부피 임계값은 순람표(lookup table) 등으로부터 얻은 메모리 장치에 저장된 소정의 임계값일 수 있다. 소정의 임계값은 이론적으로 또는 실험실 작업의 통계적 분석으로부터 생성될 수 있었다. 부피 임계값은 폴링 출력 시그날 중 하나 이상에 반응하는 측정되거나 또는 계산된 임계값일 수 있다. 부피 임계값은 하나 이상의 출력 시그날에서의 변화가 부피 조건에 반응하는 시점을 확인하도록 선택될 수 있다.
언더필 관리 시스템은 시료의 부피 또는 바이오센서의 언더필 정도를 측정하기 위하여 복수의 부피 임계값을 사용할 수 있다. 부피 출력 시그날이 하나의 부피 임계값은 초과하며, 또다른 부피 임계값은 초과하지 않을 경우, 이러한 부피 출력 시그날은 시료 부피가 상기 부피 임계값과 관련된 부피 사이에 있다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 초기 LUF를 위한 부피 임계값이 초과되지만 초기 SFF를 위한 부피 임계값은 초과되지 않는 경우 이러한 부피 출력 시그날은 초기 HUF를 나타낸다. 보다 정확한 부피 측정을 제공하기 위하여 더 많은 부피 임계값을 사용할 수 있다.
확장된 폴링 시퀀스에서의 사이클을 사용하여 느린 충진 시료에 대한 완충 또는 지연을 생성할 수 있다. 부피 출력 시그날에서의 초기 확장된 출력 펄스(들)가 언더필을 나타낼 수 있는 한편, 후에 또는 최종 확장된 출력 펄스는 시료가 실질적으로 충진을 종료할 때 SFF를 나타낼 수 있다. 확장된 폴링 시퀀스에서의 사이클은 예컨대 시료의 부피 또는 부피 범위를 측정하기 위하여 복수의 임계값을 사용하거나 또는 사용하지 않고 기타의 기준에 사용될 수 있다.
정규 및 확장된 폴링 시퀀스는 낮은 확장된 폴링 출력이 부피 임계값을 충족하지 않을 때 생성될 것이다. 이러한 사이클은 시료 부피가 폴링 시퀀스의 선택된 수에 대하여 또는 부피 임계값을 충족할 때까지 무기한으로 지속될 수 있다. 이러한 기간 도중에, 부피 임계값을 충족하고 그리고 테스트 센서의 SFF를 달성하는 것을 촉발시키기 위하여 추가 시료를 테스트 센서에 첨가할 수 있다.
연속하는 전극을 가로질러 충진되는 시료의 순차 검출을 사용하는 언더필의 정도를 측정하는 언더필 인식 시스템은 도 1b의 테스트 센서(120)에서 수행될 수 있다. 테스트 센서(100)의 전극 이외에, 테스트 센서(120)는 추가로, 전기적으로 독립적인 전극(122 및 124)을 추가한다. 상류 전극(124)은 시료의 헤마토크리트 함유량에 반응하는 2차 출력 시그날을 제공하기 위하여 사용된 전극일 수 있다. 하류 전극(122)은 시료가 시료 저장소(104)의 단부에 도달하여 테스트 센서(120)의 SFF가 발생되는 것을 검출하는데 사용될 수 있다.
테스트 센서(120)에 대한 언더필의 정도를 측정하기 위하여, 비교적 짧은 기간의 전위 펄스를 상이한 전극쌍에 순차적으로 인가하여 전극쌍이 시료에 의하여 접촉되는지를 측정할 수 있다. 예를 들면, 전극(124 및 110)은 제1 전극쌍으로 간주될 수 있으며, 전극(110 및 108)은 제2 전극쌍으로 간주될 수 있으며, 전극(108 및 122)은 제3 전극쌍으로 간주될 수 있다. 헤마토크리트 전극(124) 및 서브-엘리먼트(110) 사이의 접점은 시료 존재를 나타내는데 사용될 수 있다. 초기 충진이 서브-엘리먼트(110) 및 작동 전극(108)의 사이에서가 아니라 헤마토크리트 전극(124) 및 서브-엘리먼트(110)의 사이에서의 접점을 초래할 경우, 초기 LUF가 발생한다. 초기 충진이 카운터 전극(106) 및 추가 전극(122)의 사이에서가 아니라 작동 전극(108) 및 카운터 전극(106) 사이에서의 접점을 초래할 경우, 초기 HUF가 발생한다. 초기 충진이 작동 전극(108) 및 추가 전극(122) 사이에서의 접점을 초래할 경우, 초기 SFF가 발생하며, 분석은 테스트 여기를 갖는 분석물을 분석하도록 진행된다.
접점 뿐만 아니라, 시료가 각각의 연속하는 전극쌍을 가로지르는데 소요되는 시간이 또한 테스트 센서(120)의 초기 충진 상태를 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 언더필 관리 시스템은 헤마토크리트 전극(124) 및 서브-엘리먼트(110)를 1차 접촉시킨 후 시료가 서브-엘리먼트(110) 및 작동 전극(108)을 접촉시키는데 소요되는 시간을 측정할 수 있다. 이러한 시간이 임계값보다 큰 값일 경우, 테스트 센서(120)는 초기 LUF로 간주될 수 있다. 유사하게, 언더필 관리 시스템은 작동 전극(108) 및 서브-엘리먼트(110)를 1차 접촉시킨 후 시료가 작동 전극(108) 및 추가 전극(122)을 접촉시키는데 소요되는 시간을 측정할 수 있다. 이러한 시간이 임계값보다 클 경우, 테스트 센서(120)는 초기 HUF로 간주될 수 있다.
LUF에 해당하는 부피 임계값 또는 순차 검출 요인은 예를 들어 테스트 센서 저장소의 약 40% 내지 50%가 충진되도록 선택될 수 있다. 유사하게, HUF에 해당하는 값은 테스트 센서 저장소의 약 58% 내지 70%가 충진되도록 선택될 수 있다. 테스트 센서 저장소의 기타의 충진율은 LUF, HUF 또는 기타 충진 상태를 나타내도록 선택될 수 있다. 바람직하게는, LUF 상태에 해당하는 임계값 또는 순차 검출 요인은 작동 전극의 시약이 실질적으로 시료에 의하여 접촉되지 않는 초기의 언더필을 나타낸다. 유사하게, HUF에 해당하는 임계값 또는 순차 검출 요인은 바람직하게는 적어도 작동 전극의 시약이 실질적으로 시료에 의하여 접촉되는 초기의 언더필을 나타낸다.
시료의 존재, LUF 또는 HUF가 언더필 인식 시스템에 의하여 측정될 경우, 시스템은 SFF가 발생될 때까지 추가 시료를 요청한다. 그후, 분석 테스트 여기를 인가하여 시료의 분석물 농도를 측정한다. 분석 출력 시그날로부터의 값은 상관관계 방정식에 의한 분석물 농도와 관련될 수 있다. 언더필 보상된 분석물 농도를 측정하기 위하여, 언더필 관리 시스템은 임의의 후속 충진 상태와 조합된 초기 충진 상태 또는 초기 충진 상태에 반응하는 언더필 보상 시스템을 수행한다.
도 2a는 작동 및 카운터 전극에 인가되는 테스트 여기 시그날이 복수의 펄스를 포함하는 게이트형 전류법 펄스 시퀀스를 나타낸다. 펄스로부터 생성되는 분석 출력 시그날 전류값은 각각의 펄스의 위에 도시된다. 중간 시그날 전류값은 검은색 원으로서 도시된다. 각각의 i 값은 여기 시그날에 반응하는 분석 출력 시그날의 전류값이다. i 값의 아래첨자에서의 첫번째 수는 펄스 수를 나타내며, 아래첨자의 두번째 수는 전류값 측정에 따른 출력 시그날의 차수를 나타낸다. 예를 들면, i2,3은 제2 펄스에 대하여 측정된 제3 전류값을 나타낸다.
보상 시스템에 관하여 하기 기재한 바와 같은 인덱스 함수는 하나 이상의 인덱스를 포함한다. 인덱스는 오차 파라미터를 나타내며, 도 2a에 도시한 바와 같이 중간 시그날 전류값의 비를 포함할 수 있다. 예를 들면, 중간 전류값은 인트라-펄스 비, 예컨대 비, R3=i3,3/i3,1, R4=i4,3/i4,1 등을 제공하기 위하여 개별적인 펄스-시그날 붕괴 사이클내에서 비교될 수 있다. 이러한 인트라-펄스 예에서, 비는 펄스로부터 기록된 최종 전류값을 동일한 펄스로부터 기록된 제1 전류값으로 나누어서 형성된다. 또다른 예에서, 중간 전류값은 별도의 펄스-시그날 붕괴 사이클, 예컨대 비 R3/2=i3,3/i2,3, R4/3=i4,3/i3,3 등의 사이에서 비교될 수 있다. 이들은 후속 시간에서의 펄스로부터의 전류값을 초기 시간에서의 펄스로부터의 전류값으로 나눈 인터-펄스 비이다.
인덱스 함수는 또한 도 2a에 도시한 분석 출력 시그날로부터 추출되는 비의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 예에서, 인덱스 함수는 비의 비, 예컨대 Ratio3/2=R3/R2, Ratio4/3=R4/R3 등을 포함하는 선형 함수일 수 있다. 또다른 예에서, 인덱스 함수는 인덱스의 대수 또는 기타의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 조합 인덱스, Index-1은 Index-1=R4/3-Ratio3/2로서 나타낼 수 있다. 또다른 예에서, 조합 인덱스 Index-2는 Index-2=(R4/3)p-(Ratio3/2)q로서 나타낼 수 있으며, 여기서 p 및 q는 독립적으로 양의 수이다.
도 2b는 작동 및 카운터 전극에 인가된 여기 시그날이 복수의 펄스를 포함하며, 제2 여기 시그날이 추가 전극에 인가되어 시료의 헤마토크리트 함유량에 반응하는 2차 출력 시그날을 생성하는 게이트형 전류법 펄스 시퀀스를 나타낸다. 추가 전극에 인가된 여기 시그날은 분석 여기 시그날의 완료 후 인가되지만, 기타의 시간에서 인가될 수 있다. 추가 전극으로부터의 전류값은 예를 들면 추가 전극으로부터 시료의 %-Hct로 측정된 전류값에 관한 인덱스 함수에 사용될 수 있다.
게이트형 전류법 분석 테스트 여기 시그날이 폴링 및 순차 언더필 인식의 하기 예에 사용되기는 하나, 소정의 보상 시스템을 제공하는 기타의 테스트 여기 시그날을 사용할 수 있다.
도 3a에서, 이원 언더필 인식 시스템을 위한 폴링 시그날은 6개의 정규 입력 펄스의 정규 폴링 시퀀스 및 4개의 확장된 입력 펄스의 확장된 폴링 시퀀스를 나타낸다. 확장된 폴링 시퀀스는 3개의 유사한 확장된 입력 펄스에 이어서 하나의 상이한 확장된 입력 펄스를 갖는다. 3개의 유사한 확장된 입력 펄스는 약 400 ㎷의 확장된 진폭을 갖는 한편, 상이한 확장된 입력 펄스는 최종 확장된 입력 펄스이며, 약 100 ㎷의 진폭을 갖는다. 정규 및 확장된 폴링 시퀀스의 펄스 폭은 짧으며, 예컨대 50 ms 이하 또는 20 ms 이하이다. 정규 및 확장된 펄스 폭은 약 1 ms 내지 약 15 ms 또는 약 5 ms 내지 약 10 ms 범위내이다. 역방향 화살표는 예컨대 시료가 존재하지 않을 때, 테스트 센서가 초기에 언더필될 때 또는 기타의 기준이 충족되거나 또는 충족되지 않는 경우 정규 폴링 시퀀스 및/또는 확장된 폴링 시퀀스가 재가동될 수 있는 것을 나타낸다. 이러한 폴링 시그날은 시료가 테스트 센서내에 존재하는지의 여부, 테스트 센서가 초기 SFF 상태에 있는지의 여부 또는 테스트 센서가 초기에 언더필되는지의 여부를 측정하기 위하여 테스트 센서는 이원 언더필 검출 시스템과 함께 사용될 수 있다.
도 3a에 나타낸 분석 전위 시퀀스는 여기 펄스 폭이 약 1 초이고, 이완 폭이 약 0.5 초인 2개의 검정 펄스를 갖는다. 제1 여기 펄스는 본질적으로 확장된 폴링 시퀀스에서 최종 확장된 입력 펄스의 종반에 출발한다. 폴링 펄스의 펄스 폭에 관한 테스트 여기의 실질적으로 더 긴 펄스 폭은 시료의 분석물 농도의 비가역적 변경을 야기한다.
도 3b에서, 언더필의 정도를 구별할 수 있는 언더필 인식 시스템을 위한 폴링 시그날은 6개의 정규 입력 펄스의 정규 폴링 시퀀스 및 4개의 확장된 입력 펄스의 확장된 폴링 시퀀스를 갖는다. 확장된 폴링 시퀀스는 하나의 유사한 확장된 입력 펄스에 이어서 3개의 상이한 확장된 입력 펄스를 갖는다. 유사한 확장된 입력 펄스는 확장된 진폭이 약 400 ㎷이고, 이는 본질적으로 정규 입력 펄스의 정규 진폭과 동일하다. 상이한 확장된 입력 펄스는 정규 입력 펄스의 정규 진폭보다는 상이한 약 300 ㎷, 약 200 ㎷ 및 약 100 ㎷의 확장된 진폭을 스텝-다운시키거나 또는 이를 감소시킨다. 이러한 폴링 시그날은 시료가 테스트 센서내에 존재하는지의 여부, 테스트 센서가 초기 SFF 상태인지의 여부, 테스트 센서가 초기 LUF 상태인지의 여부 또는 테스트 센서가 초기 HUF 상태인지의 여부를 측정하기 위하여 언더필의 정도를 구별할 수 있는 언더필 인식 시스템과 함께 사용될 수 있다. 폴링 시그날은 언더필의 추가의 정도를 구별하는데 사용될 수 있다.
폴링 출력 시그날은 시료 및 부피 출력 시그날을 포함한다. 정규 폴링 시퀀스에 반응하여 시료 출력 시그날이 생성된다. 확장된 폴링 시퀀스에 반응하여 부피 출력 시그날이 생성된다. 시료 출력 시그날은 약 5 ㎁ 내지 약 800 ㎁, 약 50 ㎁ 내지 약 500 ㎁, 약 100 ㎁ 내지 약 400 ㎁ 또는 약 200 ㎁ 내지 약 300 ㎁ 범위내의 전류를 가질 수 있다. 부피 출력 시그날은 약 5 ㎁ 내지 약 800 ㎁, 약 50 ㎁ 내지 약 500 ㎁, 약 100 ㎁ 내지 약 400 ㎁ 또는 약 200 ㎁ 내지 약 300 ㎁ 범위내의 전류를 가질 수 있다. 기타의 출력 전류값은 시료의 성질 및 분석의 온도에 기초하여 폴링 입력 시그날에 반응하여 얻을 수 있다. 바람직하게는, 상이한 임계값은 상이한 온도 범위에 대하여 선택될 수 있다.
도 3c 및 도 3d는 이원 언더필 관리 시스템을 갖는 바이오센서 시스템의 기타의 폴링 입력 시그날 및 기타의 테스트 여기 시그날의 정규 및 확장된 폴링 시퀀스를 예시한다. 도 3c에서, 나타낸 폴링 시그날은 7개의 정규 입력 펄스의 정규 폴링 시퀀스 및 21개의 확장된 입력 펄스의 확장된 폴링 시퀀스를 가지며, 도 3d에서는 나타낸 폴링 시그날이 15개의 정규 입력 펄스의 정규 폴링 시퀀스 및 7개의 확장된 입력 펄스의 확장된 폴링 시퀀스를 갖는다. 확장된 폴링 시퀀스는 2개의 더 높은 그리고 1개의 더 낮은 확장된 진폭을 갖는 확장된 입력 펄스의 복수의 사이클을 갖는다(도 3c에 7개가 도시되어 있으며, 도 3d에는 3개가 도시되어 있다). 각각의 사이클은 출발 사이클 펄스, 중간 사이클 펄스 및 종료 사이클 펄스를 갖는다. 출발 및 중간 사이클 펄스는 정규 입력 펄스의 정규 진폭과 본질적으로 동일한 약 450 ㎷의 진폭을 갖는 유사한 확장된 입력 펄스이다. 종료 사이클 펄스는 정규 입력 펄스의 정규 진폭보다는 상이한 약 100 ㎷의 진폭을 갖는 상이한 확장된 입력 펄스이다. 정규 및 확장된 폴링 시그날의 펄스 폭 및 이완 폭은 본질적으로 동일하다. 도 3c 및 도 3d는 각각 정규 폴링 시퀀스에 이어서 7개 또는 3개의 사이클을 갖는 확장된 폴링 시퀀스를 예시하는 한편, 정규 폴링 시퀀스는 확장된 폴링 시퀀스의 복수의 사이클 이후에 또는 각각의 사이클 이후에 수행될 수 있다. 도 3c 및 도 3d에서, 정규 폴링 시퀀스는 시료의 존재를 검출하며, 확장된 폴링 시퀀스는 충진 상태를 검출한다. 그리하여, 확장된 입력 펄스의 수는 초기의 언더필된 테스트 센서가 후속 SFF로 얼마나 이르게 충진되느냐에 의존하여 변경된다.
도 3c 및 도 3d에 나타낸 분석 전위 시퀀스는 각각 약 0.25 sec 내지 약 0.5 sec의 다양한 펄스 폭 및 약 0.25 sec 내지 약 1 sec의 다양한 이완 폭을 갖는 7개 또는 8개의 분석 펄스를 갖는다. 제1 분석 펄스는 약 400 ㎷의 분석 펄스 전위를 갖는다. 제2 분석 펄스는 약 200 ㎷의 분석 펄스 전위를 갖는다. 도 3c에서, 제3 내지 제6의 그리고 도 3d에서 제3 내지 제7의 분석 펄스 각각은 약 250 ㎷의 분석 펄스 전위를 갖는다. 도 3c에서, 제7의 분석 펄스 및 도 3d에서 제8의 분석 펄스는 약 250 ㎷로부터 약 600 ㎷까지 변경되는 분석 펄스 전위를 갖는다. 제1 분석 펄스는 두 도면의 경우 본질적으로 확장된 폴링 시퀀스에서 최종 확장된 입력 펄스의 종료시 출발된다.
SFF 상태의 인식, 언더필 및 추가 시료의 요청 이외에, 언더필 관리 시스템은 시료 내의 분석물 농도를 측정하기 위한 상관관계를 조절하여 분석에서의 오차에 대하여 보상한다. 바람직하게는 보상은 시료를 사용한 테스트 센서의 초기 및 임의의 후속 충진에서의 변동(variation)과 관련된 오차를 설명한다. 바람직하게는, 상이한 보상 시스템은 초기 또는 후속 SFF 테스트 센서에 사용된다. 언더필 인식 시스템이 초기 언더필의 정도를 구별할 경우, 후속 SFF 테스트 센서는 초기 HUF 또는 초기 LUF로 간주할 것이다. 특정한 초기 충진 상태에 대한 보상 시스템은 각각의 방정식에 대한 하나 이상의 상이한 보상 방정식 및 상이한 값을 사용할 수 있다. 바람직한 언더필 보상 시스템은 임의의 오차 보상과 쌍을 이루는 1차 보상에 대한 기울기에 기초한 보상을 포함한다. 이러한 보상 시스템이 하기에 설명되기는 하였으나, 기타의 보상 시스템도 또한 테스트 센서가 초기의 또는 후속 SFF 상태인지의 여부에 반응하여 상이한 언더필 보상을 제공하는데 사용될 수 있다. 그래서, 언더필 관리 시스템은 언더필 인식 시스템으로부터의 초기 및 임의의 후속 충진 상태 측정에 반응하여 복수의 보상 시스템 사이에서 선택될 수 있다.
기울기에 기초한 보상은 분석물 분석에서 오차에 대하여 보상하는 예측 함수이다. 이러한 오차는 편중을 초래하여 측정된 분석물 농도의 정확성 및/또는 정밀성을 감소시킬 수 있다. 도 4a는 분석 출력 시그날 및 분석물 농도 사이의 선형 또는 거의 선형인 관계를 갖는 바이오센서 시스템에 유용한 기울기에 기초한 보상의 방법을 도시한다. 도 4a는 Scal, Shyp, ΔS, Acorr, Acal 및 ΔA 사이의 관계를 나타낸다. 라인 A는 기울기 Scal를 갖고 그리고 시료에 대한 YSI 또는 기타 기준 기기로부터 얻은 분석물 농도값에 대한 바이오센서 시스템으로부터의 전류값의 형태의 출력 시그날과 관련되는 기준 상관관계를 나타낸다. 바이오센서 시스템에 의한 시료의 분석 도중에 사용시, 라인 A의 기준 상관관계는 부정확 및/또는 비정밀 분석물 농도값을 제공할 수 있는 하나 이상의 오차를 갖는 분석 출력 시그날 전류값을 포함할 수 있다. 라인 B는 기울기 Shyp를 갖고 그리고 기준 기기로부터 얻는 바와 같은 시료 분석물 농도값을 갖는 바이오센서 시스템으로부터 얻은 전류값과 관련되는 오차-보상된 상관관계를 나타낸다. 오차-보상된 상관관계는 하나 이상의 오차를 감소 또는 실질적으로 배제하도록 조절 또는 수정된다. ΔS는 Scal 및 Shyp 상관관계 라인 사이의 기울기 편차이며, 차이로서 또는 기타의 수학적 연산자에 의하여 나타낼 수 있다. ΔA는 비보상된 또는 비보정된(Acal) 및 오차 보상된 또는 보정된(Acorr) 측정된 분석물 농도 사이의 차이이다.
그래서, ΔS를 사용한 기울기에 기초한 보상 방정식은 하기와 같이 나타낼 수 있다;
방정식 1
상기에서, Acorr은 보상된 분석물 농도이고, i는 바이오센서 시스템으로부터의 출력 시그날의 값이며, Int는 기준 상관관계 방정식으로부터의 절편이고, Scal은 기준 상관관계 방정식으로부터의 기울기이고, ΔS는 오차 없이 시료의 분석물 농도를 제공하는 분석 출력 시그날 값에 대한 라인의 가상의 기울기(Shyp) 및 Scal 사이의 기울기의 편차를 나타낸다. 기준 상관관계 방정식에 대한 Int 및 Scal 값은 바이오센서 시스템에서 프로그램 넘버 할당(PNA) 표, 또다른 순람표 등으로서 수행될 수 있다. 기울기 편차 항은 하기와 같이 다시 작성된 ΔS/S 및 보상 방정식을 산출하도록 정규화될 수 있다:
방정식 1A
하나 이상의 기울기 편차값 및 분석 출력 시그날을 포함하는 기타의 기울기 보상 방정식을 사용할 수 있다. 본원 및 청구범위에 제시된 방정식은 "=" 부호를 포함할 수 있으며, 이러한 부호는 등가, 관계, 예측 등을 나타내는데 사용된다.
보상 없이, 특정한 분석 출력 시그날 값은 Shyp 오차-보상된 라인으로부터보다는 Scal 기준 상관관계 라인으로부터의 상이한 시료 분석물 농도를 제공할 것이다. Shyp 오차-보상된 라인으로부터 얻은 Acorr 값은 시료내의 분석물 농도의 보다 정확한 값을 제공한다. 그래서, 방정식 1 및 방정식 1A는 전류값, Scal 및 Int는 ΔS를 사용한 보상된 분석물 농도값 Acorr으로 변환된다.
ΔS의 값을 시료로부터 실험으로 측정하고, 방정식 1 또는 방정식 1A로 대체할 경우, 이들 시료의 소정의 분석물 농도에서의 편중값은 완전 보상될 것이다. 대안으로, ΔS가 예측 함수로 대체될 경우, 측정된 분석물 농도에서의 편중을 보정하는 보상 방정식의 능력은 예측 함수로부터 생성된 값이 ΔS와 얼마나 잘 상관관계를 갖는지를 의존할 것이다. 그래서, 방정식 1의 경우, 예측 함수, f(predictor)는 ΔS로 대체될 수 있으며, 방정식은 하기와 같이 다시 작성될 수 있다:
방정식 2
예측 함수 f(predictor)가 b1*f(Index)+b0의 일반적인 형태를 지닐 수 있지만, 기타의 값 또는 인덱스는 인덱스 함수 f(Index)와 조합하여 f(predictor)를 제공하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 인덱스 함수 f(Index)는 예측 함수를 제공하기 위하여 b1(기울기를 나타냄) 및 b0(절편을 나타냄) 값 중 하나 또는 둘다와 함께 또는 이들 없이 사용될 수 있다. 그래서, b1=1 및 b0=0인 경우, f(predictor)=f(index)이다. 복수의 인덱스 함수는 또한 조합되어 f(predictor) 및 시료의 보정된 분석물 농도를 제공할 수 있다. 예측 또는 인덱스 함수는 함수가 기울기 편차와의 더 큰 상관관계를 갖는 경우 분석에서의 오차 보정에서 더 우수할 것이다.
예측 함수는 하나 이상의 인덱스 함수를 포함하며, 인덱스 함수 중 하나 이상은 복소일 수 있다. 인덱스 함수는 하나 이상의 오차 파라미터에 반응한다. 오차 파라미터는 출력 시그날에서 하나 이상의 오차에 반응하는 임의의 값일 수 있다. 오차 파라미터 값은 분석 이전에, 도중에 또는 이후에 측정될 수 있다. 오차 파라미터는 분석물의 분석, 예컨대 분석 출력 시그날로부터의 중간 시그날; 또는 분석 출력 시그날과는 독립적인 2차 출력 시그날, 예컨대 열전대 전류 또는 전압, 추가 전극 전류 또는 전압 등으로부터의 값일 수 있다. 그래서, 오차 파라미터는 분석의 출력 시그날로부터 직접적으로 또는 간접적으로 추출될 수 있거나 및/또는 분석 출력 시그날로부터 독립적으로 얻을 수 있다. 기타의 오차 파라미터는 이들 또는 기타의 분석 또는 2차 출력 시그날로부터 측정될 수 있다. 임의의 오차 파라미터는 "기울기에 기초한 보상"이라는 명칭으로 2008년 12월 6일자로 출원된 국제 공개 번호 WO 2009/108239에 기재된 것 등과 같은 인덱스 함수를 생성하는 항 또는 항들을 형성하는데 사용될 수 있다. 인덱스 함수 및 기울기 편차 값을 사용한 오차 보정의 보다 상세한 처리는 상기 공보에서 찾아볼 수 있다.
계산된 수는 오차 파라미터, 예컨대 헤마토크리트 또는 온도와 상관관계를 갖는 인덱스 함수로부터 생성되며, 이는 이러한 오차 파라미터의 편중에 대한 영향을 나타낸다. 인덱스 함수는 오차 파라미터 및 기준 기울기로부터의 편차 사이의 플롯의 회귀 또는 기타의 방정식으로서 실험으로 측정할 수 있다. 그래서, 인덱스 함수는 기울기 편차, 정규화된 기울기 편차 또는 퍼센트 편중에 대한 오차 파라미터의 영향을 나타낸다. 정규화에서, 기울기 편차, 인덱스 함수 또는 기타의 파라미터는 파라미터에서의 변경의 통계적 효과를 감소시키고, 파라미터의 변화에서의 구별을 개선시키고, 파라미터의 측정을 표준화하고, 이들의 조합 등등을 위하여 변수에 의하여 조절(곱하기, 나누기 등)한다. 기준 상관관계 방정식 이외에, 인덱스 함수는 사전결정되고 그리고 바이오센서 시스템에 저장될 수 있다.
인덱스 함수가 각각 가중 계수에 의해 수정된 2개 이상의 항(terms)을 포함할 경우, 인덱스 함수는 복소가 될 수 있다. 그래서, 복소 인덱스 함수의 가중 계수는 오차의 양에 반응하는 복수의 오차 파라미터의 상대적 유의값을 설명하는 능력을 제공하며, 각각의 오차 파라미터는 측정된 분석물 농도에 기여한다. 조합은 바람직하게는 선형 조합이지만, 항에 대한 가중 계수를 제공하는 기타의 조합 방법을 사용할 수 있다. 각각의 항은 하나 이상의 오차 파라미터를 포함할 수 있다. 분석물 분석에 대한 예측 및 복소 인덱스 함수를 사용하는 보다 상세한 처리는 "복소 인덱스 함수"라는 명칭으로 2009년 12월 8일자로 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/US2009/067150에서 찾을 수 있다.
복소 인덱스 함수의 예는 하기와 같이 나타낸다:
방정식 3
상기에서 a1은 상수이고, a2-a17은 독립적으로 가중 계수이고, Graw는 보상 없는 시료의 측정된 분석물 농도이고, Temp는 온도이고, Hct는 추가 전극으로부터의 전류이다. 각각의 가중 계수(a2-a17)는 그의 관련된 항이 따른다.
이러한 복소 인덱스 함수에는 적어도 3가지 기본적인 유형의 항이 존재한다: (1) 분석 출력 시그날로부터 추출된 개별적인 비 인덱스, 예컨대 R3/2 및 R4/3, (2) 분석 출력 시그날로부터 추출된 비 인덱스 및 온도, Hct 전류 및/또는 Graw 사이의 상호작용 항, 예컨대 (Temp)(R5/3) 및 (R4/3)(Graw) 및 (3) 온도, Hct 또는 Graw. 항은 Graw를 비롯한 오차 파라미터를 제외한 값을 포함할 수 있다. 항이 적절한 값으로 대체될 경우, 복소 인덱스 함수는 복소 인덱스 값을 생성한다. 통계적 처리는 하나 이상의 상수 및 가중 계수를 측정하기 위하여 복수의 항에 수행할 수 있다. 미니탭(MINITAB)(미국 펜실베이니아주 스테이트 칼리지에 소재하는 민탭, 인코포레이티드(MINTAB, INC.))을 비롯한 통계적 패키지 소프트웨어를 사용하여 통계적 처리를 수행할 수 있다.
복소 인덱스 함수에서의 산입(inclusion)을 위한 항은 각각의 전위 항에 대한 배제값을 측정하는 하나 이상의 수학적 기법을 사용하여 선택할 수 있다. 그후, 하나 이상의 배제 테스트를 배제값에 적용하여 복소 인덱스 함수로부터 배제되는 항을 확인한다. 예를 들면, p-값은 배제 테스트의 일부로서 사용될 수 있다. 상수 a1은 회귀 또는 기타의 수학적 기법에 의하여 측정될 수 있다. 단일의 상수는 복소 인덱스 함수에 나타나는 한편, 상수는 요구되지 않으며; 1개보다 많은 것이 사용될 수 있으며, 0에 해당할 수 있다. 그래서, 하나 이상의 상수는 복소 인덱스 함수에 포함될 수 있거나 또는 포함되지 않을 수 있다. 하나 이상의 상수는 또한 예를 들면 하기에 기재된 바와 같이 b0 상수와 같은 예측 함수를 형성하는데 있어서 복소 인덱스 함수와 조합될 수 있다.
복소 인덱스 함수는 가중 계수에 의하여 수정되는 2개 이상의 항을 포함한다. 가중 계수는 1 또는 0을 제외한 수치 값이다. 바람직하게는, 오차 파라미터를 포함하는 각각의 항은 가중 계수에 의하여 수정된다. 보다 바람직하게는, 복소 인덱스 함수의 각각의 비-상수 항은 가중 계수에 의하여 수정된다. 가중 계수는 양의 또는 음의 값을 가질 수 있다. 가중 계수는 복수의 분석물 농도, 상이한 헤마토크리트 레벨, 상이한 온도 등의 조합으로부터 수집되는 실험 데이타의 통계적 처리를 통하여 측정될 수 있다.
이들 기울기에 기초한 및 기타의 보상 방법은 오차 보상과 쌍을 이루어 바이오센서 시스템의 측정 성능을 추가로 개선시킬 수 있다. 설명되지 않은 오차(residual error)에 주안점을 두고 설명되지 않은 오차와 관련된 잔차 함수를 구함으로써 분석에서의 총 오차를 감소시킬 수 있다. 바이오센서 시스템으로부터의 오차는 부분적으로 또는 완전 독립적인 상이한 처리/양상으로부터 발생하는 복수의 오차 소스 또는 기여자를 가질 수 있다. 총 오차의 50% 이상을 제거하기 위하여 1차 오차, 예컨대 온도 및 헤마토크리트를 1차 보상 함수로 보상함으로써 나머지 설명되지 않은 오차를 측정할 수 있으며, 이들 설명되지 않은 오차와 관련된 잔차 함수를 측정할 수 있다. 설명되지 않은 오차 보상에 대한 보다 상세한 논의는 "언더필 오차를 포함하는 오차 보상"이라는 명칭으로 2011년 3월 22일자로 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2011/029318에서 찾아볼 수 있다.
설명되지 않은 오차 보상은 오차가 우연(random)이 될 때까지 분석에서의 총 오차에 대하여 실질적으로 보상될 수 있다. 우연 오차는 임의의 오차 기여자에 기인하지 않으며 그리고 통계적으로 유의성이 있는 것으로 간주되는 레벨에서 잔차 함수에 의하여 기재되지 않는 것이다. 조합된 1차 및 잔차 함수로부터의 보상은 바이오센서 시스템의 측정 성능을 하나보다 많은 방식으로 개선시킨다. 예를 들면, 조합된 1차 및 잔차 보상은 예를 들면 퍼센트 편중한계 또는 퍼센트 편중 표준 편차와 관련하여 바이오센서 시스템의 측정 성능을 개선시킬 수 있다.
설명되지 않은 오차 보상은 "자가-테스트" 동안 사용자 자신에 의하여 분석되는 시료에 대한 최대 잇점을 제공할 수 있다. 설명되지 않은 오차 보상은 또한 보건 의료 전문가(HCP)에 의하여 분석되는 시료에 잇점을 제공할 수 있다. 임의의 특정한 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, 자가-테스트 오차는 조절된 환경 또는 HCP-테스트 오차와는 실질적으로 독립적인 상이한 양상 또는 과정으로부터 기인할 수 있는 것으로 여겨진다.
도 4b는 전환 함수(410)를 포함하는 오차 보상, 1차 보상 및 잔차 보상의 방법을 나타낸다. 총 오차(415)를 포함하는 전환 함수(410)로부터의 출력은 1차 함수(420)의 형태로 1차 보상으로 보상된다. 나머지 설명되지 않은 오차(425)는 적어도 제1 잔차 함수(430)의 형태로 잔차 보상으로 보상된다. 총 오차(415)는 1차 및 설명되지 않은 오차를 포함한다. 총 오차(415)는 또한 우연 및/또는 기타 유형의 오차를 포함할 수 있다. 전환 함수(410), 1차 함수(420) 및 제1 잔차 함수(430)는 3개의 별개의 수학적 방정식, 단일의 수학적 방정식 또는 그렇지 아니할 경우로서 수행될 수 있다. 예를 들면, 전환 함수(410)는 제1 수학적 방정식으로서 수행될 수 있으며, 1차 함수(420) 및 제1 잔차 함수(430)는 제2 수학적 방정식으로서 조합 및 수행될 수 있다.
도 4b에서, 비보정된 출력값(405)은 전류법, 전압전류법, 전기량 또는, 전류 부품을 갖는 출력 시그날을 생성하는 기타의 입력 시그날에 반응하는 출력 전류일 수 있다. 출력 시그날은 시료내의 측정가능한 종에 반응한다. 측정가능한 종은 해당 분석물 또는, 시료내의 농도가 해당 분석물의 것에 반응하는 매개자일 수 있다.
전환 함수(410)는 측정 장치로부터 입력 시그날에 반응하는 시료로부터 생성되는 비보정된 출력값(405) 및 시료의 공지의 물리적 특징 및 환경적 측면에서 측정된 하나 이상의 기준 분석물 농도 사이의 상관관계 관계인 것이 바람직하다. 예를 들면, 시료는 25℃의 공지의 일정한 온도에서 분석을 수행하는 공지의 헤마토크리트 함유율이 42%인 전혈 시료일 수 있다. 공지의 시료 분석물 농도 및 비보정된 출력 시그날 값 사이의 상관관계 관계는 도식적으로, 수학적으로, 그의 조합 등으로 나타낼 수 있다. 상관관계 관계는 측정 장치에서 사전측정 및 저장되는 프로그램 넘버 할당(PNA) 표, 또다른 순람표 등에 의하여 나타낼 수 있다.
1차 보상을 제공하는 1차 함수(420)는 분석에서의 온도 및 헤마토크리트와 같은 오차의 감소에 집중하는 기울기에 기초한 함수, 복소 인덱스 함수 또는 기타의 보상 함수를 포함할 수 있다. 예를 들면, 측정 장치 및 테스트 센서를 포함하는 바이오센서 시스템의 관찰된 총 오차는 ΔS/S(정규화된 기울기 편차) 또는 ΔG/G(상대적 글루코스 오차)에 관하여 나타낼 수 있다. 1차 함수(420)는 총 오차(415)의 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상 보상할 수 있다. 1차 함수에 의하여 보상되지 않은 분석물 농도에서 잔류하는 분석 오차는 작동 조건, 제조 변동 및/또는 우연 오차로부터 발생하는 것으로 간주할 수 있다. 1차 함수(420)는 함수이므로, 수학적으로, 예컨대 방정식을 사용하거나 또는 측정 장치에서 사전측정 및 저장되는 순람표에 의하여 나타낼 수 있다. 전환 함수(410)는 조합된 방정식 또는 순람표를 제공하도록 1차 함수(420)와 수학적으로 조합될 수 있다. 적절한 1차 보상 기법은 이미 기재되어 있으며, 예를 들면 "기울기에 기초한 보상"이라는 명칭의 국제 공개 번호 WO 2009/108239 및 "복소 인덱스 함수"라는 명칭의 국제 출원 번호 PCT/US2009/067150에서 추가의 세부사항을 포함할 수 있다. 기타 1차 함수를 사용할 수 있다.
시료가 전혈이고, 분석물이 글루코스인 경우, 1차 함수(420)에 의하여 제공되는 보상은 온도 및 헤마토크리트로부터 발생하는 분석 오차에 대한 보상으로 실질적으로 한정될 수 있다. 그래서, 온도 및 헤마토크리트 변화에 관하여 바이오센서 시스템을 특징화함으로써, 온도 및 헤마토크리트로부터의 효과는 1차 함수(420)에 의하여 보상될 수 있다. 온도 및 헤마토크리트와는 무관한 기타 오차 소스, 예컨대 시스템의 작동 조건은 특징화되지 않아서 1차 함수(420)에 포함되지 않는 것이 바람직하다.
1차 오차를 1차 함수(420)로 보상하는 것 이외에 잔차 보상의 적어도 일부분을 제공하는 제1 잔차 함수(430)가 적용된다. 온도 및 헤마토크리트를 제외한 오차 기여자로부터의 설명되지않은 오차를 확인하고, 이를 하나 이상의 인덱스 함수와 함께 상관관계를 가질 수 있다. 조절된 환경에서 또는 HCP 및 사용자 자가-테스트에 의하여 수행되는 분석 사이의 오차에서의 차이는 일반적으로 설명되지 않은 오차=관찰된 총 비-우연 오차-1차 함수 값에 의하여 나타낼 수 있다. 그래서, 설명되지않은 오차는 비-우연 오차 및 제조 변동 오차 마이너스 1차 보상, 예컨대 1차 함수에 의하여 보상하고자 투사된 오차인 것으로 판단될 수 있다.
관찰된 설명되지않은 오차는 실질적으로 1차 함수(420)의 값에 의한 총 오차로부터 제거된 오차가 결여되어 있다. 총 오차는 실질적으로 상이한 소스 및/또는 테스트 경우로부터의 오차, 예컨대 조절된 환경에서 측정된 온도 및 헤마토크리트 오차(실질적으로 1차 함수에 의하여 설명됨) 대 조절된 환경의 외부로부터 기인하는 작동 조건 오차(실질적으로 잔차 함수에 의하여 설명됨)를 포함한다. 제1 잔차 함수(430)는 총 오차(415)의 5% 이상, 바람직하게는 10% 이상, 더욱 바람직하게는 20% 이상을 보상할 수 있다. 이와 함께, 1차 함수(420) 및 제1 잔차 함수(430)는 총 오차(415)의 60% 이상, 바람직하게는 70% 이상을 보상할 수 있다.
제1 잔차 함수(430)의 적용 후 잔존하는 설명되지않은 오차는 제2 잔차 함수가 적용될 경우 추가로 감소될 수 있다. 제2 잔차 함수에 의하여 기재된 오차가 조절된 환경 또는 비-조절된 환경으로부터의 것이며, 오차는 바람직하게는 1차 보상후 잔존하는 비-우연 오차 및/또는 1차 및 제1 잔차 함수 보상 후 잔존하는 오차이다. 예를 들면, 제2 잔차 함수는 5℃ 및 70% Hct에서와 같은 극한의 온도 및/또는 시료 헤마토크리트 레벨에서 발생하는 오차를 보상하도록 선택될 수 있다. 그래서, 제2 잔차 함수는 1차 또는 1차와 제1 잔차 함수의 정상의 조건 범위 밖의 오차에 대하여 보상하도록 선택될 수 있다. 제2 잔차 함수는 또한 1차 또는 1차와 제1 잔차 함수에 의하여 제공되는 보상에서의 계통 결여를 보상하도록 선택될 수 있다. 제2 잔차 함수와 관련된 추가의 정보는 "언더필 오차를 포함하는 잔차 보상"이라는 명칭의 국제 출원 번호 PCT/US2011/029318에서 찾을 수 있다.
1차 보상 및 하나 이상의 잔차 보상을 포함하는 것 이외에, 도 4b에 나타낸 오차 보상의 방법은 잔차 보상에 의하여 제공되는 보상과 관련하여 1차 보상에 의하여 제공되는 보상을 조절하는 능력을 포함할 수 있다. 잔차 보상은 또한 1보다 많은 잔차 함수를 사용할 때 제1 및 제2 잔차 함수에 의하여 제공되는 보상을 조절하는 능력을 포함할 수 있다. 잔차 보상을 생성하는 함수 또는 함수들이 데이타베이스로서 또는 그렇지 아니할 경우 제한된 온도 및/또는 헤마토크리트 범위에 대하여 측정 장치에서 저장되는 소정의 값으로부터 취할 수 있으므로, 잔차 보상에 의하여 제공되는 보상에 관하여 1차 보상에 의하여 제공되는 오차 보상은 조절될 수 있으며, 1차 함수는 전범위의 온도 및 헤마토크리트로부터 측정될 수 있다. 그래서, 1차 함수는 시료의 분석 도중에 획득하는 입력으로부터 측정될 수 있는 한편, 유한수의 잔차 함수는 측정 장치에서 사전측정 및 저장될 수 있다. 1차 및 하나 이상의 잔차 함수에 의하여 기재되는 오차 사이에서 일부 중첩이 발생할 수 있으므로 잔차 보상에 의하여 제공된 보상에 관하여 1차 보상에 의하여 제공되는 오차 보상도 또한 조절될 수 있다. 잔차 보상에 의하여 제공되는 보상에 관하여 1차 보상에 의하여 제공되는 오차 보상을 조절하는 기타의 이유가 존재할 수 있다.
1차 보상에 의하여 제공되는 오차 보상이 잔차 보상에 의하여 제공되는 보상에 관하여 조절되는 일반적인 형태의 보상은 1차 함수+WC*잔차 함수로서 표현될 수 있으며, 여기서 WC는 잔차 가중 계수이다. 잔차 가중 계수 WC는 잔차 함수로부터의 다양한 보상 기여에 대한 온도 및/또는 헤마토크리트의 함수로서 선택될 수 있다. 유사하게, 잔차 함수가 각각 잔차 가중 계수에 의하여 변경되는 하나 이상의 잔차 함수를 포함하는 보상은 하기 방정식 4의 일반적인 형태 또는 하기 방정식 5의 잔차의 대안의 일반적인 형태를 사용하여 취할 수 있다:
방정식 4
보상된 분석물 농도 = 전류 ㎁/(SlopeCal*(1+1차 함수+WC1*잔차1+WC2*잔차2...))
방정식 5
보상된 분석물 농도 = 전류 ㎁/(SlopeCal*(1+1차 함수)*(1+WC1*잔차1)*(1+WC2*잔차2)...)
상기에서, WC1 및 WC2는 0 내지 1 사이의 값을 갖는 잔차 가중 계수이며, 조건이 잔차 함수를 생성하는데 사용되는 것 이외의 것일 때 잔차 함수의 효과는 감소 또는 배제되도록 한다. 잔차1은 1차 보상 함수 이후의 잔차 보상의 제1 레벨이며, 잔차2는 잔차 보상의 그 다음 레벨이기는 하나, 오차 소스/인덱스 함수가 존재하지 않을 경우 이용 가능하지 않을 수 있다. 잔차1 및 잔차2는 각각의 기타의 및 1차 함수와는 독립적인 것이 바람직하다.
1차 대 잔차 보상 및/또는 하나 이상의 잔차 함수에 대한 가중 계수는 표의 형태로 또는 기타의 수단을 통하여 측정 장치내에 사전측정 및 저장될 수 있다. 예를 들면, WC1 및 WC2 값은 온도 및 헤마토크리트의 함수로서 2차원 표에서 특징화될 수 있다. 이러한 방식에서, 분석이 수행되는 시료의 헤마토크리트 함유량 및 온도가 전환 함수(410)를 측정하는데 사용된 데이타를 얻게 되는 조건에 비교적 근접할 때 측정된 분석물 농도에 대한 잔차 함수 또는 함수들의 효과를 감소시켜 바이오센서 시스템의 측정 성능을 개선시키도록 가중 계수 표를 구조화시킬 수 있다.
도 5a는 이원 언더필 관리 시스템을 사용하여 시료 중의 분석물 농도를 측정하기 위한 분석 방법(500)을 나타낸다. (502)에서, 바이오센서 시스템을 작동시킨다. (504)에서, 바이오센서 시스템은 폴링 시그날의 정규 폴링 시퀀스를 시료에 인가한다. (506)에서, 바이오센서 시스템은 테스트 센서에서의 시료의 존재를 검출한다. (508)에서, 바이오센서 시스템은 폴링 시그날의 확장된 폴링 시퀀스를 시료에 인가한다. (510)에서, 언더필 인식 시스템은 테스트 센서가 초기 SFF 상태인지의 여부를 검출한다. 예(YES)인 경우, 언더필 관리 시스템은 (514)로 진행하며, 아니오(NO)인 경우, 언더필 관리 시스템은 (512)로 진행한다. (512)에서, 바이오센서 시스템은 추가 시료를 요청하며, (510)으로 되돌아가서 테스트 센서가 SFF 상태인지의 여부를 검출한다. 도시하지는 않았으나, 테스트 센서가 언더필 상태로 남아 있을 경우, (512)를 반복할 수 있다. (514)에서, 바이오센서는 테스트 여기 시그날을 시료에 인가한다. (516)에서, 바이오센서는 시료에서의 측정가능한 종의 산화환원 반응에 반응하여 출력 시그날을 측정한다. (518)에서, 시료의 언더필 보정된 분석물 농도는 초기 또는 후속 SFF 보상 방정식 및 출력 시그날로부터 측정한다. (520)에서, 분석물 농도는 디스플레이되고, 미래의 기준을 위하여 저장되거나 및/또는 추가의 계산에 사용될 수 있다.
도 5a의 (502)에서, 바이오센서 시스템을 작동시킨다. 시스템은 전원 스위치 또는 버튼, 측정 장치를 사용자가 터치하거나 또는 들고 있을 때 측정하는 센싱 메카니즘, 테스트 센서를 측정장치의 내부에 배치할 때 측정되는 또다른 기전 등에 의하여 작동될 수 있다. 작동후, 바이오센서는 본질적으로 시료를 수용하고 그리고 시료내의 하나 이상의 분석물의 농도를 측정하도록 준비가 된다.
도 5a의 (504)에서, 바이오센서는 폴링 시그날의 정규 폴링 시퀀스를 시료에 인가한다. 폴링 시그날에서 하나 이상의 정규 폴링 시퀀스가 존재할 수 있다. 도 3a 및 도 3c는 각각 이원 언더필 관리 시스템에 대한 폴링 시그날의 정규 폴링 시퀀스를 나타낸다. 기타의 정규 폴링 시퀀스 및 폴링 시그날을 사용할 수 있다.
도 5a의 (506)에서, 바이오센서는 생물학적 유체의 시료가 테스트 센서에서 분석에 사용되는 시점을 검출한다. 시료가 존재하지 않을 경우, 바이오센서는 정규 폴링 기간으로 지속되며, 하나 이상의 정규 폴링 기간을 통하여 사이클 처리되고, 정규 폴링 기간을 개시 또는 재개시하고, 바이오센서를 정지시키고, 휴면 모드에 들어가며, 이들의 조합 등이 실시된다. 바이오센서는 정규 출력 펄스 중 하나 이상이 시료 임계값에 도달한 후, 확장된 폴링 시퀀스를 인가하는 경우 시료의 존재를 검출한다. 바이오센서는 디스플레이에 시료 출력 시그날을 나타낼 수 있으며 및/또는 메모리 장치에서 시료 출력 시그날을 저장할 수 있다.
도 5a의 (508)에서, 바이오센서는 폴링 시그날의 확장된 폴링 시퀀스를 시료에 인가한다. 바이오센서는 정규 폴링 시퀀스의 종료에서 즉시, 전이 기간 후 또는 또다른 선택된 시간에서 확장된 폴링 시퀀스를 인가할 수 있다. 즉시 정규 폴링 시퀀스로부터 확장된 폴링 시퀀스로의 전이 시간은 적거나 또는 없다. 폴링 시그날에서 하나 이상의 확장된 폴링 시퀀스가 존재할 수 있다. 도 3a 및 도 3c는 이원 언더필 관리 시스템과 함께 사용하기에 적절한 폴링 시그날의 확장된 폴링 시퀀스를 나타낸다. 기타의 확장된 폴링 시퀀스 및 폴링 시그날을 사용할 수 있다.
도 5a의 (510)에서, 바이오센서 시스템은 테스트 센서가 SFF 상태인지의 여부를 검출한다. 테스트 센서가 SFF 상태가 아닌 경우, 분석은 (512)로 이동된다. 테스트 센서가 SFF 상태인 경우, 분석은 (514)로 이동한다. 상기 논의한 바와 같이, 하나 이상의 임계값은 테스트 센서가 초기 SFF 상태인지의 여부를 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 폴링 출력 시그날로부터의 임계값을 제외한 값도 또한 사용될 수 있다.
도 5a의 (512)에서, 바이오센서 시스템은 추가 시료의 첨가를 요청한다. 바이오센서는 하나 이상의 오차 시그날 또는 기타의 지시자를 사용자에게 생성한다. 측정 장치 또는 그 밖에서의 지시자는 예컨대 아이콘, 플래쉬 라이트, 발광 다이오드, 오디오 사운드, 텍스트 메시지 등으로 사용자에게 시료 크기가 충분히 크지 않다는 것을 나타낼 수 있다. 지시자는 또한 불충분한 시료 크기에 반응하는 일부 함수 또는 작동, 예컨대 분석을 중지하고, 폴링 시그날을 재개시하고, 바이오센서를 중지시키는 등을 수행할 수 있는 바이오 센서에 시료 크기가 충분히 크지 않다는 것을 나타낼 수 있다. 바이오센서 시스템은 분석물의 검출 직후 및/또는 분석 이전에 하나 이상의 지시자를 생성할 수 있다. 하나 이상의 지시자는 디스플레이 장치에 나타낼 수 있거나 및/또는 메모리 장치에서 보유될 수 있다.
도 5a의 (514)에서, 바이오센서 시스템은 시료 중의 측정가능한 종을 분석하기 위하여 분석 테스트 여기 시그날을 인가한다. 바이오센서는 테스트 여기 시그날을 시료에 인가한다. 테스트 여기 시그날은 폴링 시그날의 확장된 폴링 시퀀스 직후에 인가될 수 있다. 테스트 여기 시그날은 폴링 시그날의 확장된 폴링 시퀀스 이후에 소정 시간 이내에 인가될 수 있다. 테스트 여기 시그날은 게이트형 전류법 여기 시그날 또는 또다른 여기 시그날일 수 있다.
도 5a의 (516)에서, 바이오센서 시스템은 시료내의 분석물 농도에 반응하는 측정가능한 종의 산화환원 반응에 반응하는 분석 출력 시그날을 측정한다. 시료는 테스트 여기 시그날에 반응하여 하나 이상의 분석 출력 시그날을 생성한다. 바이오센서는 출력 시그날을 연속적으로 또는 간헐적으로 측정할 수 있다. 예를 들면, 바이오센서는 게이트형 전류법 여기 시그날의 펄스 도중에 간헐적으로 출력 시그날을 측정할 수 있어서 각각의 펄스 동안 기록된 복수의 전류값을 생성한다. 시스템은 디스플레이에 출력 시그날을 나타낼 수 있거나 및/또는 메모리 장치내의 출력 시그날 또는 출력 시그날의 일부를 저장할 수 있다.
도 5a의 (518)에서, 바이오센서 시스템은 테스트 센서가 초기 SFF 또는 후속 SFF 상태에 있는지의 여부에 반응하여 보상 시스템을 선택한다. 보상 시스템은 폴링 시그날에 관한 하나 이상의 파라미터에 반응하여 선택된다. 폴링 시그날에 관한 파라미터는 정규 폴링 시퀀스의 시간, 확장된 폴링 시퀀스의 시간, 정규 폴링 출력 시그날의 전류 또는 전압 값, 확장된 폴링 출력 시그날의 전류 또는 전압 값 등을 포함할 수 있다. 바이오센서 시스템은 시료내의 분석물의 농도와 함께 시료내의 분석물의 농도에 반응하는 출력 시그날과 상관관계를 가지며, 테스트 센서의 초기 충진 상태에 반응하여 보상한다.
도 5a의 분석 방법(500)의 이원 언더필 관리 시스템은 폴링 언더필 인식을 사용하며, 방법(500)은 상기 기재된 바와 같이 순차 검출 언더필 인식 시스템을 사용하여 유사하게 수행될 수 있다. (504)에서 폴링 시퀀스를 인가하는 대신에, 비교적 짧은 펄스 폭 전압이 전극을 가로질러 인가되고, 출력 전류를 측정한다. 그래서, (504) 및 (508)의 폴링 시퀀스는 연속하는 전극을 가로질러 인가된 비교적 짧은 펄스 폭 전압으로 대체되며, 출력 전류는 전극의 쌍이 시료에 접촉되고 그리고 임의로 연속하는 전극을 가로질러 시료에 요청되는 시간을 측정하도록 측정된다. (506)에서, 시료가 카운터 및 작동 전극의 서브-엘리먼트와 접촉되는 것을 출력 전류가 반영할 때 시료의 존재가 검출된다. (510)에서, 시료의 존재는 검출되나 작동 및 카운터 전극과 시료과 시료의 충분한 접촉이 검출되지 않을 경우, 방법은 (512)로 이동되어 추가 시료를 요청한다. 작동 및 카운터 전극과의 충분한 시료 접촉이 (510)에서 검출될 경우, 센서가 초기 SFF 상태에 있으므로 방법은 (514)로 이동된다. 분석 방법(500)의 다른 부분은 폴링 방법과 유사하게 수행될 것이다.
도 6a는 초기 언더필의 정도를 측정하는 언더필 관리 시스템을 사용하여 시료 중의 분석물 농도를 측정하기 위한 분석 방법(600)을 나타낸다. 방법(600)은 초기 언더필의 정도를 인식하기 위한 폴링을 사용한다. (602)에서, 바이오센서가 작동된다. (604)에서, 바이오센서 시스템은 폴링 시그날의 정규 폴링 시퀀스를 시료에 인가한다. (606)에서, 바이오센서 시스템은 테스트 센서에서의 시료의 존재를 측정한다. (608)에서, 바이오센서 시스템은 언더필 부피를 구별할 능력이 있는 시료에 폴링 시그날의 확장된 폴링 시퀀스를 인가한다. (610)에서, 언더필 인식 시스템은 테스트 센서가 초기 SFF, 초기 HUF 또는 초기 LUF 상태인지를 검출한다. 초기 SFF 상태인 경우, 언더필 관리 시스템은 (614)로 진행되며, 초기 HUF 또는 LUF 상태인 경우, 언더필 관리 시스템은 (612)로 진행된다. (612)에서, 바이오센서 시스템은 추가 시료를 요청하며, 테스트 센서가 SFF 상태에 있는지의 여부를 측정하기 위하여 (610)으로 되돌아간다. 도시하지는 않았으나, 테스트 센서가 언더필된 채로 있을 경우, (612)를 반복할 수 있다. 614에서, 바이오센서는 분석 테스트 여기 시그날을 시료에 인가한다. (616)에서, 바이오센서는 시료내의 측정가능한 종의 산화환원 반응에 반응하여 출력 시그날을 측정한다. (618)에서, 시료의 보상된 분석물 농도는 초기 SFF 보상 방정식, 초기 HUF 보상 방정식 또는 초기 LUF 보상 방정식 및 출력 시그날로부터 측정한다. (620)에서, 분석물 농도를 디스플레이하고, 미래의 기준을 위하여 저장하고 및/또는 추가의 계산을 위하여 사용할 수 있다.
도 6a에서, 바이오센서 작동(602), 폴링 시그날의 인가(604), 시료 검출(606), 확장된 폴링 시퀀스의 인가(608), 추가 시료의 요청(612) 및 분석물 농도의 디스플레이, 저장 및/또는 추가의 프로세싱 처리(620)는 도 5a에서 그의 대응부와 유사하게 실시될 수 있다. 앞서 논의한 바와 같이, 확장된 폴링 시퀀스는 1개 초과의 부피 임계값이 충족되도록 한다.
도 6a의 (610)에서, 바이오센서 시스템은 테스트 센서가 초기 SFF, HUF 또는 LUF 상태에 있는지의 여부를 측정한다. 상이한 임계값은 초기 SFF, HUF 및 LUF 상태 사이를 구별하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 확장된 폴링 시퀀스로부터의 출력이 제1 임계값을 충족할 경우, 테스트 센서는 초기 LUF 상태인 것으로 간주한다. 확장된 폴링 시퀀스 출력이 제2 임계값을 충족할 경우, 테스트 센서는 초기 HUF 상태인 것으로 간주한다. 확장된 폴링 시퀀스 출력이 제3 임계값을 충족할 경우, 테스트 센서는 초기 SFF 상태인 것으로 간주한다. 제1, 제2 및 제3 임계값은 테스트 센서의 충진 상태에 대하여 반응한다. 예를 들면, LUF 임계값은 테스트 센서의 부피의 40% 내지 50%가 충진될 때 충족될 수 있는 한편, HUF 임계값은 테스트 센서의 부피의 58% 내지 70%가 충진될 때 충족될 수 있다. 폴링 출력 시그날로부터 임계값 이외의 값은 또한 테스트 센서의 초기 충진 상태를 측정하는데 사용될 수 있다. 테스트 센서 충진의 기타의 비율(%)은 LUF, HUF 및 SFF의 초기 충진 상태에 해당하도록 선택될 수 있다.
도 6a의 (618)에서, 바이오센서 시스템은 테스트 센서가 초기 SFF 상태이거나 또는 초기 HUF 또는 LUF 상태 이후에 SFF 상태로 충진되는지의 여부에 반응하여 보상 시스템을 선택한다. 보상 시스템은 폴링 시그날에 관한 2개 이상의 파라미터 에 반응하여 언더필 인식 시스템에 의하여 선택된다. 언더필 관리 시스템은 시료내의 분석물의 농도에 반응하는 출력 시그날과 시료내의 분석물의 농도와 상관관계를 가지며, 테스트 센서의 초기 충진 상태에 반응하여 보상한다.
도 6a의 분석 방법(600)의 언더필 관리 시스템이 언더필의 정도를 측정하는 폴링을 사용하는 한편, 방법(600)은 순차 검출 언더필 인식 시스템으로 상기 기재된 바와 유사하게 수행될 수 있다. 그래서, (604) 및 (608)의 폴링 시퀀스는 연속하는 전극을 가로질러 인가된 비교적 짧은 펄스 폭 전압 및 전극의 쌍이 시료와 접촉하는지를 결정하기 위하여 측정되는 출력 전류 및 임의로 연속하는 전극을 가로질러 시료에 요청되는 시간으로 대체된다. 분석 방법(600)의 다른 부분은 폴링 방법과 유사하게 수행될 것이다.
테스트 센서가 초기 SFF 상태에 있는 경우, 언더필 관리 시스템은 초기 SFF 보상을 수행한다. 기울기에 기초한 보상 방정식은 초기 SFF 보상 시스템에 대하여 바람직하다. 초기 SFF 기울기에 기초한 보상의 예로는 하기와 같이 나타낼 수 있다:
방정식 6
상기에서, f(Index)temp는 온도 오차 파라미터에 기인할 수 있는 기준 상관관계로부터 기울기에서의 변화(ΔS)를 나타내는 인덱스 함수이며, f(Index)hct는 헤마토크리트 오차 파라미터에 기인할 수 있는 기준 상관관계로부터 기울기에서의 변화(ΔS)를 나타내는 인덱스 함수이다.
더욱 바람직하게는 복소 인덱스 함수를 포함하는 기울기에 기초한 보상 방정식을 사용한다. 복소 인덱스 함수는 f(Index)temp 및 f(Index)hct 인덱스 함수를 단일의 수학적 형태로 조합할 수 있다. 조합된 온도와의 복소 인덱스 함수 및 헤마토크리트 함수를 포함하는 초기 SFF 기울기에 기초한 보상 방정식은 이미 방정식 3에서 나타냈다. 가장 바람직하게는, 또한 초기 SFF 테스트 센서에 대하여 사용자의 자가-테스트에 의하여 도입된 오차를 감소시키기 위하여, 언더필 관리 시스템은 제1 및 제2 잔차 함수인 R1 및 R2 각각 이외에 1차 함수 P1로서 복소 인덱스 함수를 포함하는 기울기에 기초한 보상 방정식을 사용하여 초기 SFF 보상을 수행할 것이다. 1차 함수 P1 및 제1 및 제2 잔차 함수를 포함하는 초기 SFF 보상 방정식은 일반적으로 하기와 같이 나타낼 수 있다:
방정식 7
상기에서, Acomp는 시료의 보상된 분석물(예컨대 글루코스) 농도이며, i는 전류값, 예컨대 도 2b에 나타낸 제5의 여기 펄스로부터의 최종 전류값이며, Scal은 기준 상관관계 방정식으로부터의 기울기이고, P1은 1차 함수이고, WC1은 제1 잔차 가중 계수이고, R1은 제1 잔차 함수이고, WC2는 제2 잔차 가중 계수이며, R2는 제2 잔차 함수이다. 제2 잔차 함수를 나타내지만, 이는 필수적인 것은 아니다.
방정식 7에 사용하기 위한 적절한 1차, 제1 및 제2 잔차 함수 및 그의 관련 잔차 가중 계수는 하기와 같이 나타낼 수 있다:
방정식 8
방정식 9
상기에서, i7 - Hct는 도 2b에 나타낸 바와 같이 7 초에서 전극이 감지하는 헤마토크리트로부터의 전류이고; Temp는 측정 장치 온도이고; R3/2, R4/3, R5/4, R6/5, R5/3 및 R6/4는 시간 펄스에서의 후속의 최종 전류를 시간 펄스에서 이전의 최종 전류로 나눈 일반적인 포맷을 갖는 펄스간 비율 항의 예이며; Graw는 비보상된 분석물 값이다.
테스트 센서가 초기에 언더필된 후 후속 SFF로 충진될 때, 이원 언더필 관리 시스템은 후속 SFF 보상을 수행할 것이다. 이원 언더필 관리 시스템은 일반적으로 초기 언더필으로서 초기 LUF 상태와는 반대로 초기 HUF를 검출하도록 구성되는데, 이는 테스트 센서의 작동 전극이 일반적으로 시료와 접촉하여 이원 시스템에서 시료 존재를 나타낸다. 기울기에 기초한 보상은 후속 SFF 보상 시스템에 대하여 바람직하다. 후속 SFF 기울기에 기초한 보상의 예로는 하기와 같이 나타낼 수 있다:
방정식 10
상기에서, f( Index )SubSFF는 테스트 센서의 초기 언더필 및 후속 SFF에 의하여 분석에 투입된 오차에 기인할 수 있는 기준 상관관계로부터 정규화된 기울기 편차에서의 변화(ΔS/S)를 나타내는 인덱스 함수이다.
보다 바람직하게는, 후속 SFF 보상 시스템은 복소 인덱스 함수를 포함하는 기울기에 기초한 보상 방정식을 포함하며, 여기서 초기 SFF 보상에 대하여보다는 상이한 1차 함수, P2가 사용된다. 상이한 잔차 함수가 또한 사용될 수도 있으나, 자가-테스트에 기인할 수 있는 오차가 변경될 수 있거나 또는 후속 충진에 의하여 감소될 수 있으므로 잔차 함수는 초기 SFF 상태에 대하여서보다는 덜 이로울 수 있다. 그래서, 상이한 잔차 함수는 언더필 인식 시스템에 의하여 측정된 각각의 충진 상태에 대하여 바람직하지만, 필수적인 것은 아니다.
후속 SFF 보상에 대한 상이한 1차 함수 P2의 선택에 대한 합리성은 초기 HUF 보상 시스템에 관하여 하기에 기재한다. 시료가 작동 전극과 실질적으로 접촉하지 않으면서 이원 언더필 인식 시스템이 언더필을 측정하는 경우, 초기 LUF 유형의 보상 시스템은 후속 SFF 보상에 사용될 수 있다. 초기 HUF 유형의 언더필을 검출하는 이원 언더필 인식 시스템과 함께 사용하기 위한 상이한 1차 함수 P2를 갖는 후속 SFF 보상 방정식은 하기와 같이 나타낼 수 있다:
방정식 10A
상기에서, EPFWE는 작동 전극이 시료에 의하여 상당하게 접촉되는 언더필 상태를 나타내는 확장된 폴링 요인이다. 순차 검출 언더필 인식 시스템의 경우에서, 순차 검출 요인(SDFWE)은 EPFWE에 사용될 수 있다.
도 7a, 도 7b, 도 7c 및 도 7d는 테스트 센서가 초기에 언더필되고, 차후에 적혈구 세포를 포함하는 전혈로 SFF 상태가 될 때 전혈 시료로부터 측정된 비보상된 및 보상된 글루코스 분석물 농도 사이의 비교를 도시한다. 테스트 센서는 0.5 ㎕ 미만의 시료 부피로 초기에 충전되어 언더필된 테스트 센서를 생성하며, 여기서 0.5 ㎕는 테스트 센서의 시료 저장소에 대한 SFF 부피이다. 추가 시료가 언더필된 테스트 센서에 첨가되어 후속 SFF 테스트 센서를 제공하며, 그후 각각의 시료의 글루코스 농도를 측정한다. 이러한 판독치는 또한 초기 SFF 상태인 센서로부터의 판독치와 비교하였다.
도 7a는 기울기에 대한 오차 파라미터 비(R7/6)와 관련된 인덱스 함수를 포함하는 후속 SFF 보상을 갖는 보상후 ΔS 값(ΔS보상) 및 보상전(ΔS비보상) ΔS 값 사이의 상관관계를 도시한다. 오차 파라미터 비 R7/6은 7개 이상의 펄스를 포함하는 게이트형 전류법 테스트 여기 펄스 시퀀스의 제6의 및 제7의 펄스에 반응하여 측정가능한 종에 의하여 생성된 분석 출력 시그날 전류 사이의 관계를 나타낸다. 기타의 출력 시그날 전류 및 펄스 기준을 사용할 수 있다. 오차 파라미터 비 R7/6은 분석 출력 시그날로부터 측정한 오차 파라미터의 예이다. 기울기에 대한 오차 파라미터 비 R7/6에 관한 인덱스 함수는 또한 기울기에 대한 기타의 오차 파라미터와 관련된 각종 인덱스 함수로부터 선택될 수 있다.
도 7b는 도 7a의 상관관계를 방정식 10에 따른 인덱스 함수로서 사용할 때 후속 SFF 테스트 센서 및 초기 SFF 테스트 센서의 복수의 비보상된 및 보상된 분석에 대한 %편중값을 도시한다. 도 7d는 기울기에 대한 오차 파라미터 비(R7/6)와 관련된 인덱스 함수를 방정식 10A의 복소 인덱스 함수로 대체하였을 때 상이한 1차 함수로서 사용되는 유사한 데이타를 도시한다. 다이아몬드 부호는 비보상된 후속 SFF 측정된 분석물 농도에 대한 편중값에 해당하는 한편, 사각형 부호는 후속 SFF 보상된 분석물 농도에 대한 편중값에 해당한다. 초기 SFF 상태인 테스트 센서로부터 측정된 분석물 농도는 그래프의 우측에서 확인한다. 나머지 판독치는 분석전 제2 충진으로 후속 SFF 상태가 되는 초기 언더필된 테스트 센서로부터의 것이다.
도 7c는 테스트 센서가 초기에 언더필되고, 후속 분석에 대하여 SFF 상태가 될 때의 ±15% 퍼센트 편중한계 내에 속하는 비보상 및 보상의 측정된 글루코스 분석물 농도의 비율을 도시한다. 그래프의 우측은 약 0.4 ㎕ 이상의 초기 충진이 후속 SFF 보상 시스템으로부터의 잇점을 얻지 못한다는 것을 나타낸다. 그래서, 이러한 언더필 관리 시스템의 경우, 언더필 인식 시스템은 약 0.4 ㎕ SFF를 간주하도록 설정될 수 있다. 약 0.45 ㎕ 부피는 또한 약 0.4 내지 약 0.45 ㎕ 부피 범위의 초기 또는 후속 SFF 보상 시스템을 사용하는 것에 대한 단점이 없으므로 SFF 상태인 것으로 선택될 수 있다. 언더필 인식 시스템은 시료 크기가 현재로서는 약 0.25 ㎕이지만 초기에 언더필된 것으로 인식되도록 구성되었다.
도 7c의 더 짙은색 라인은 테스트 센서가 초기에 언더필되고, 후속 SFF 상태이지만, 후속 SFF 보상이 적용되지 않을 때 ±15% 퍼센트 편중한계 이내에 포함되는 측정된 분석물 농도의 비율(%)을 나타낸다. 더 옅은색 라인은 테스트 센서가 초기에 언더필되고, 후속 SFF 상태이며, 후속 SFF 보상이 적용될 때 ±15% 퍼센트 편중한계 이내에 포함되는 측정된 분석물 농도의 비율(%)을 나타낸다. 초기 언더필 부피가 더 작을수록, 후속 SFF 보상에 의하여 더 큰 개선이 제공된다. 약 0.25 ㎕의 최저의 초기 언더필 부피에서, 63%의 비보상된 글루코스 판독치만이 ±15% 퍼센트 편중한계에 속하는 반면, 96%의 보상된 글루코스 판독치가 ±15% 퍼센트 편중한계에 속하게 된다.
도 7e는 초기의 언더필되고, 후속 SFF 테스트 센서가 분석되고, 후속 충진에 이어서 약 30 초 이내까지 초기 충진될 때 이원 보상 시스템에 의하여 제공되는 측정 성능을 도시한다. 그래프의 X축은 테스트 센서의 초기 시료 충진과 테스트 센서의 후속 시료 충진 사이의 시간 지연을 나타낸다. 후속 충진은 약 3 초 내지 약 30 초의 지연이 사용되었다. 이러한 경우에서, 방정식 10A의 복소 인덱스 함수는 기울기에 대한 오차 파라미터 비(R7/6)와 관련된 인덱스 함수와 함께 사용시 방정식 10에 필적하는 측정 성능을 제공한다.
테스트 센서가 초기에 언더필된 후, 후속 SFF 상태가 되는 경우, 초기 언더필의 정도를 측정할 수 있는 언더필 관리 시스템은 초기 LUF 또는 초기 HUF 보상을 수행할 것이다. 이러한 능력은 특히 이원 언더필 관리 시스템의 후속 SFF 보상 시스템으로 보상시 거의 개선을 나타내지 않는 테스트 센서 언더필 부피에 관하여 바이오센서 시스템의 측정 성능을 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 도 7c와 관련하여 기재된 테스트 센서의 약 0.35 내지 약 0.42 ㎕의 부피 범위는 약 0.25 내지 약 0.35 언더필 부피에 대하여 사용된 것과는 상이한 언더필 보상 시스템으로부터 잇점을 얻을 수 있다. 초기 언더필, LUF 및 HUF의 2가지 정도가 하기에 기재되어 있기는 하나, 초기 언더필의 기타의 정도도 언더필 관리 시스템에 의하여 측정 및 관리 가능하다.
초기 LUF 보상 시스템은 바람직하게는 테스트 센서가 초기 SFF 상태일때 사용된 것과 동일한 1차 함수 P1을 포함한다. 그러나, 1차 함수 P1은 바람직하게는 초기 SFF 테스트 센서에 사용된 것과는 적어도 상이한 제1 잔차 함수와 쌍을 이룬다. 그래서, P1은 상이한 제1 잔차 함수 R3과 함께 사용하는 것이 바람직하다. 초기 SFF 제2 잔차 함수를 사용할 수 있으며, 초기 SFF 제2 잔차 함수보다 상이한 제2 잔차 함수를 사용할 수 있거나 또는 초기 LUF 보상 시스템으로는 제2 잔차 함수를 사용하지 않을 수 있다.
상이한 1차 함수를 사용할 수도 있으나, 초기 LUF 상태의 경우 초기 시료가 작동 전극의 시약과 실질적으로 반응하지 않으므로, 초기 LUF 보상 시스템에 대하여 초기 SFF 상태로부터의 1차 함수 P1이 바람직하다. 상이한 제1 잔차 함수는 초기 LUF로 인하여 분석에 대한 자가-테스트 유형 오차의 실질적인 효과를 설명하기 위하여 초기 LUF 보상 시스템에 사용되는 것이 바람직하다. 임의의 특정한 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, 초기 LUF 상태는 엄격한 자가-테스트 유형 오차인 것으로 판단될 수 있다. 바람직한 초기 LUF 보상 방정식은 하기와 같이 나타낼 수 있다:
방정식 11
상기에서, Acomp는 시료의 보상된 분석물(예컨대 글루코스) 농도이고, i는 전류값, 예컨대 도 2b에 나타낸 제5의 여기 펄스로부터의 최종 전류값이고, Scal은 기준 상관관계 방정식으로부터의 기울기이고, P1은 방정식 8로서 이미 나타낸 1차 함수이고, WC1은 제1 잔차 가중 계수이고, R3은 상이한 제1 잔차 함수이다. 상이한 제2 잔차 함수를 사용하지는 않았으나, 이를 포함할 수도 있다. 바람직하게는, 1차 함수 P1은 분석에서 전체 비-우연 오차의 약 90%에 대하여 보상할 것이며, 제1 상이한 잔차 함수는 비-우연 오차의 나머지 10%에 대하여 보상할 것이다.
방정식 11에 사용하기 위한 적절한 상이한 제1 잔차 함수 R3은 하기와 같이 나타낼 수 있다:
방정식 12
상기에서, SDF는 작동 전극이 시료와 상당하게 접촉되지 않는 언더필 상태를 나타내는 순차 검출 인자이다. 폴링 언더필 인식 시스템의 경우에서, 확장된 폴링 인자(EPF)는 SDF에 대하여 사용될 수 있다.
도 8a, 도 8b, 도 8c 및 도 8d는 방정식 8의 1차 함수 및 방정식 12의 상이한 제1 잔차 함수를 사용하는 LUF 보상 시스템의 측정 성능을 나타낸다. 약 100개의 테스트 센서가 초기 SFF 상태에 있으며, 글루코스 농도는 상기 기재한 바와 같은 초기 SFF 보상 시스템을 사용하고 그리고 이를 사용하지 않고 측정한다. 약 600개의 테스트 센서는 이들 테스트 센서에 대하여 약 0.25 ㎕인 초기 LUF 부피로 충진시키고, LUF 보상 시스템을 사용하고 그리고 사용하지 않고 글루코스 농도를 측정하기 이전에 후속 SFF로 충진시킨다. 글루코스에 대하여 분석한 전혈 시료는 글루코스 농도, 헤마토크리트 함유량 및 분석 온도의 전범위를 나타내는 시료를 포함하였다.
도 8a는 초기 LUF 및 후속 SFF 테스트 센서를 분석하고 그리고 거의 40 초 이내의 초기 충진에 이어서 후속 충진할 때 LUF 보상 시스템에 의하여 제공되는 측정 성능을 나타낸다. 그래프의 X축은 테스트 센서의 초기 시료 충진 및 테스트 센서의 후속 시료 충진 사이의 시간 지연을 나타낸다. 약 3 초 내지 약 35 초의 후속 충진 지연을 사용하였다. 예를 들면, 분석(801)은 테스트 센서가 초기 LUF 상태에 있으며, 초기 충진 이후에 약 30 초가 경과된 후 후속 SFF 상태에 있는 분석으로부터 비보상된 측정된 글루코스 농도이다. 도 8b는 헤마토크리트 함유량이 약 20, 40 및 55%(부피/부피)인 전혈 시료에 대하여 도 8a의 데이타 세트로부터의 LUF 보상 시스템을 사용한 측정 성능을 나타낸다. 도 8c는 또한 약 15℃, 22℃ 및 35℃에서 분석한 시료에 대한 동일한 데이타 세트로부터의 LUF 보상 시스템을 사용한 측정 성능을 나타낸다. 도 8d는 글루코스 농도가 약 50, 75, 330 및 550 ㎎/㎗인 시료에 대하여 LUF 보상 시스템을 사용한 측정 성능을 나타낸다.
하기 표 I에는 보상 없이 그리고 LUF 보상 시스템을 사용한 초기 LUF 및 후속 SFF 테스트 센서에 대한 측정 성능 결과를 요약한다. 하기 표 I은 또한 비교를 위하여 보상 없이 그리고 초기 SFF 보상 시스템을 사용한 초기 SFF 테스트 센서에 대한 전체 성능 결과를 요약한다. 표 I은 596개의 초기 LUF 및 후속 SFF 테스트 센서 및 112개의 초기 SFF 테스트 센서 모두로부터 측정한 평균 퍼센트 편중 및 퍼센트 편중 표준 편차를 나타낸다. YSI 기준 기기를 사용하여 측정한 바와 같은 혈액 시료의 기준 글루코스 농도에 대한 ±5%, ±8%, ±10%, ±12.5% 및 ±15% 퍼센트 편중한계에 포함되는 분석의 비율(%)을 나타낸다.
표 I
약 600개 이하의 테스트 센서의 경우, 초기 LUF 및 후속 SFF인 테스트 센서를 사용한 LUF 보상 시스템을 사용했을 때 ±10% 퍼센트 편중한계 내에 95% 초과의 분석이 위치하고, ±8% 퍼센트 편중한계 내에 85% 초과의 분석이 위치하며, ±5% 퍼센트 편중한계 내에 75% 초과의 분석이 위치한다. 이는 초기 LUF 및 후속 SFF 테스트 센서로부터의 비보상된 분석에 관하여 ±10% 퍼센트 편중한계에서 240%(98.7-28.7/28.7*100) 초과의 개선을 나타내며, ±5% 퍼센트 편중한계에서 400%(77.5-13.6/13.6*100) 초과의 개선을 나타낸다. 사실상, 초기 SFF 테스트 센서에 관하여 초기 LUF 및 후속 SFF 테스트 센서에 대하여 유사하거나 또는 더 우수한 보상된 측정 성능이 관찰되었다.
초기 LUF 및 후속 SFF인 테스트 센서를 갖는 LUF 보상 시스템의 사용은 또한 600개 이하의 테스트 센서로 실시한 600 회 이하의 분석의 경우 5 미만의 퍼센트 편중 표준 편차를 제공한다. 이는 비보상된 분석에 관하여 퍼센트 편중 표준 편차에서 80%(23.05-4.02/23.05*100) 초과의 개선을 나타냈다.
이러한 측정 성능 결과는 약 15℃ 내지 약 35℃의 시료 온도 범위에 걸쳐 그리고 약 50 ㎎/㎗ 내지 500 ㎎/㎗ 범위에 걸친 글루코스 농도에 대하여 약 20%(부피/부피) 내지 약 55% 헤마토크리트 함유량을 갖는 전혈 시료에 대하여 LUF 보상 시스템을 사용하여 달성되었다. 언더필 관리 시스템은 초기 충진으로부터 6 초 이하 이내에, 초기 충진으로부터 15 초 이하 이내에, 초기 충진으로부터 30 초 이하 이내에, 초기 충진으로부터 35 초 이하 이내에 테스트 센서 초기 LUF 및 후속 SFF에 대한 결과를 제공한다. 그래서, LUF 보상 시스템은 약 40 초 이내에 SFF로 후속 충진되는 초기 LUF 테스트 센서에 대한 보상 시스템에 대하여 측정 성능에서의 상당한 개선을 제공하였다.
초기 HUF 보상 시스템은 테스트 센서가 초기 SFF 상태일 때 사용된 것과는 상이한 1차 함수 P2를 포함하는 것이 바람직하다. 상이한 1차 함수 P2는 초기 SFF 테스트 센서에 대하여 사용된 것과는 상이한 제1 잔차 함수와 임의로 쌍을 이룰 수 있다. 그래서, P2는 초기 HUF 보상 시스템이 제1 잔차 함수는 포함하지만, 제1 잔차 함수는 초기 HUF 보상 시스템과 함께 사용하지 않을 수 있는 경우 초기 SFF 테스트 센서에 대하여 사용된 것과는 상이한 제1 잔차 함수와 함께 사용된다. 초기 SFF 제2 잔차 함수를 사용할 수 있으며, 초기 SFF 제2 잔차 함수보다는 상이한 제2 잔차 함수를 사용할 수 있거나 또는 제2 잔차 함수는 초기 HUF 보상 시스템과 함께 사용될 수 없다. 제1 잔차가 초기 HUF 보상 시스템과 함께 사용될 경우, 1차 함수는 P1으로부터 P2로 변경되며 그리고 잔차 함수는 1차 함수에 의하여 실질적으로 보상되지 않는 오차에 대하여 보상되므로 제1 잔차 함수는 초기 SFF 상태에 대한 것과는 상이하다.
초기 SFF 상태로부터 상이한 1차 함수가 초기 HUF 상태에 대하여 바람직한데, 이는 HUF 상태의 경우 시료의 초기 충진이 작동 전극의 시약과 화학적으로 반응을 개시하여 측정가능한 종을 생성하기 때문이다. 그래서, 후속 시료 충진이 테스트 센서에 제공되기 이전 및 이후에 측정가능한 종이 생성된다. 이와 같은 상황은 초기 SFF가 발생할때보다는 초기 HUF가 발생할 때 분석 테스트 여기가 시료에 인가되는 경우 시료내에 더 많은 측정가능한 종을 초래할 수 있다. 그래서, 초기 HUF 상태는 테스트 센서가 초기 SFF 상태에 있을 경우 존재하는 것보다 분석의 분석 부분 동안 측정가능한 종의 전기화학 산화환원율 및 시료의 근본적인 분석물 농도 사이의 상이한 관계를 제공할 수 있다. 그래서, 후속 SFF 상태가 되는 초기 HUF 상태는 초기 SFF 테스트 센서를 분석할 때보다 실질적으로 상이한 분석으로서 판단될 수 있다.
바람직한 것은 아니나, 초기 HUF 보상 시스템은 테스트 센서가 초기 SFF 상태일 때 사용되는 것과 동일한 1차 함수 P1를 사용할 수 있다. 그러나, 이와 같은 경우에서, 초기 LUF 보상 시스템에 관하여서는, 상이한 제1 잔차 함수를 사용할 수 있다. 실제로, 이는 요구되는 것보다 1차 함수 P1으로부터의 더 많은 보상을 처리하는 상이한 제1 잔차 함수를 초래할 것인데, 후-HUF 분석은 후-SFF 또는 후-LUF 분석보다 실질적으로 상이한 것으로 판단될 수 있기 때문이다. 그래서, 초기 SFF 또는 LUF 1차 함수와 상이한 제1 잔차 함수의 사용은 비보상된 분석물 농도에서의 비-우연 오차의 10% 초과에 대하여 보상하는 상이한 제1 잔차 함수를 초래할 것이며, 이러한 상황은 그와 같이 작용할 것이지만, 바람직하지는 않다. 게다가, 이러한 상황은 분석에서 오차에 대한 보상보다 1차 함수 P1에서 "결핍"에 대하여 더 많이 보상하는 상이한 제1 잔차 함수를 초래한다. 이는 분석에서 오차 보상에 대하여 덜 효과적인 제1 잔차 함수를 초래할 것이다. 그래서, 초기 HUF 보상 시스템이 초기 SFF 1차 함수 P1 단독으로 또는 상이한 제1 잔차와 함께 사용될 수 있는 한편, 상이한 1차 함수 P2는 상이한 제1 잔차 함수와 함께 또는 상이한 제1 잔차 함수 없이 초기 HUF 보상 시스템에 대하여 바람직하다. 바람직한 초기 HUF 보상 방정식은 하기와 같이 나타낼 수 있다:
방정식 13
상기에서, Acomp는 시료의 보상된 분석물(예컨대 글루코스) 농도이며, i는 전류값, 예컨대 도 2b에 도시된 제5의 여기 펄스로부터의 최종 전류값이며, Int는 기준 상관관계 방정식으로부터의 절편이며, Scal은 기준 상관관계 방정식으로부터의 기울기이며, P2는 방정식 8에 이미 나타낸 것과는 상이한 1차 함수이다. 자가-테스트 오차가 작동 전극 시약을 사용하여 연장된 시료 반응 시간에 의하여 실질적으로 감소되므로 상이한 제1 잔차 함수는 사용되지 않는 한편, 포함될 수도 있다.
방정식 13에 사용하기에 적절한 상이한 1차 함수 P2는 하기와 같이 나타낼 수 있다:
방정식 14
상기에서, R1은 인트라-펄스 전류 비(i1,5/i1,1) 항의 예이며, SDFWE는 작동 전극이 시료에 의하여 상당하게 접촉되는 언더필 상태를 나타내는 순차 검출 요인이다.
도 9a, 도 9b, 도 9c 및 도 9d는 방정식 14의 상이한 1차 함수를 사용하는 HUF 보상 시스템의 성능을 도시한다. 약 100개의 테스트 센서는 초기 SFF 상태에 있으며, 글루코스 농도는 상기 기재된 바와 같이 초기 SFF 보상 시스템을 사용하여 그리고 이를 사용하지 않고 측정하였다. 약 650개의 테스트 센서는 초기에 이들 테스트 센서의 HUF 부피, 약 0.43 ㎕로 충진시키고, HUF 보상 시스템을 사용하고 그리고 사용하지 않고 글루코스 농도를 측정하기 이전에 SFF로 차후에 충진시킨다. 글루코스에 대하여 분석한 전혈 시료는 글루코스 농도, 헤마토크리트 함유량 및 분석 온도의 전 범위를 나타내는 시료를 포함한다.
도 9a는 초기 HUF 및 후속 SFF 테스트 센서를 분석하고, 후속 충진이 초기 충진 후 거의 40 초 이내에서 실시될 때 HUF 보상 시스템에 의하여 제공되는 측정 성능을 도시한다. 그래프의 X축은 테스트 센서의 초기 시료 충진 및 테스트 센서의 후속 시료 충진 사이의 시간 지연을 나타낸다. 약 3 초 내지 약 35 초의 후속 충진 지연을 사용하였다. 도 9b는 약 20, 40 및 55% (부피/부피)의 헤마토크리트 함유량을 포함하는 전혈 시료에 대하여 도 9a의 데이타 세트로부터의 HUF 보상 시스템을 사용한 측정 성능을 나타낸다. 도 9c는 약 15℃, 22℃ 및 35℃에서 분석한 시료에 대하여 설정한 동일한 데이타로부터의 HUF 보상 시스템을 사용한 측정 성능을 나타낸다. 도 9d는 글루코스 농도가 약 50, 75, 330 및 550 ㎎/㎗인 시료에 대하여 HUF 보상 시스템을 사용한 측정 성능을 나타낸다.
하기 표 II는 초기 HUF 및, 보상 없이 그리고 HUF 보상 시스템을 사용한 후속 SFF 테스트 센서에 대한 측정 성능 결과를 요약한다. 표 II는 또한 비교를 위하여 보상 없이 그리고 초기 SFF 보상 시스템을 사용한 초기 SFF 테스트 센서에 대한 전체 성능 결과를 요약한다. 표 II는 648개의 초기 HUF 및 후속 SFF 테스트 센서 및 108개의 초기 SFF 테스트 센서 모두로부터 측정한 평균 퍼센트 편중 및 퍼센트 편중 표준 편차를 나타낸다. YSI 기준 기기를 사용하여 측정한 바와 같은 혈액 시료의 기준 글루코스 농도에 대한 ±5%, ±8%, ±10%, ±12.5% 및 ±15% 퍼센트 편중한계에 포함되는 분석의 비율(%)을 나타낸다.
표
II
약 650개 이하의 테스트 센서의 경우, 초기 HUF 및 후속 SFF인 테스트 센서를 사용한 HUF 보상 시스템을 사용했을 때 ±10% 퍼센트 편중한계 내에 95% 초과의 분석이 위치하고, ±8% 퍼센트 편중한계 내에 90% 초과의 분석이 위치하며, ±5% 퍼센트 편중한계 내에 75% 초과의 분석이 위치한다. 이는 초기 HUF 및 후속 SFF 테스트 센서로부터의 비보상된 분석에 관하여 ±10% 퍼센트 편중한계에서 거의 200%(98.6-34/34*100)의 개선을 나타내며, ±5% 퍼센트 편중한계에서 거의 400%(79-16.4/16.4*100)의 개선을 나타낸다. 사실상, 초기 SFF 테스트 센서에 관하여 초기 HUF 및 후속 SFF 테스트 센서에 대하여 유사한 보상된 측정 성능이 관찰되었다.
초기 HUF 및 후속 SFF인 테스트 센서를 갖는 HUF 보상 시스템의 사용은 또한 650개 이하의 테스트 센서로 실시한 650 회 이하의 분석의 경우 4 미만의 퍼센트 편중 표준 편차를 제공한다. 이는 비보상된 분석에 관하여 퍼센트 편중 표준 편차에서 80%(24.18-3.46/24.18*100) 초과의 개선을 나타냈다.
이러한 측정 성능 결과는 약 15℃ 내지 약 35℃의 시료 온도 범위에 걸쳐 그리고 약 50 ㎎/㎗ 내지 500 ㎎/㎗ 범위에 걸친 글루코스 농도에 대하여 약 20% (부피/부피) 내지 약 55% 헤마토크리트 함유량을 갖는 전혈 시료에 대하여 HUF 보상 시스템을 사용하여 달성되었다. 언더필 관리 시스템은 초기 충진으로부터 6 초 이하 이내에, 초기 충진으로부터 15 초 이하 이내에, 초기 충진으로부터 30 초 이하 이내에, 초기 충진으로부터 35 초 이하 이내에 테스트 센서 초기 HUF 및 후속 SFF에 대한 결과를 제공한다. 그래서, HUF 보상 시스템은 40 초 이내에 차후에 SFF로 충진되는 초기 HUF 테스트 센서에 대한 바이오센서 시스템으로의 측정 성능에서 상당한 개선을 제공하였다.
도 10a는 언더필 관리 시스템을 갖는 바이오센서 시스템(1000)의 개략도를 도시한다. 바이오센서 시스템(1000)은 시료내의 분석물 농도를 측정한다. 바이오센서 시스템(1000)은 생물학적 유체, 예컨대 전혈, 소변, 타액 등에서의 1종 이상의 분석물, 예컨대 알콜, 글루코스, 요산, 락테이트, 콜레스테롤, 빌리루빈, 유리 지방산, 트리글리세리드, 단백질, 케톤, 페닐알라닌, 효소 등의 농도를 측정하는데 사용될 수 있다. 특정한 구조를 도시하지만, 시스템(1000)은 추가의 부품을 갖는 시스템을 비롯한 기타의 구성을 가질 수 있다.
언더필 관리 시스템은 초기의 언더필이 발생한 후 시료내의 분석물의 농도를 측정하는데 있어서 시스템(1000)의 정확성 및/또는 정밀성을 개선시킨다. 언더필 관리 시스템은 언더필 인식 시스템 및 언더필 보상 시스템을 포함한다. 언더필 인식 시스템은 생물학적 유체의 시료가 초기 SFF 상태를 갖거나 또는 테스트 센서 저장소(1008)를 초기 언더필하는 시점을 나타낸다. 테스트 센서 저장소(1008)가 초기에 언더필되는 경우, 언더필 인식 시스템은 시스템(1000)이 추가 시료를 요청하도록 지시한다. 언더필 보상 시스템은 언더필 인식 시스템에 의하여 측정되는 바와 같이 저장소(1008)의 초기 충진 상태에 반응하여 분석에서 하나 이상의 오차에 대한 분석물 농도를 보상한다.
바이오센서 시스템(1000)은 측정 장치(1002) 및 테스트 센서(1004)를 포함한다. 측정 장치(1002)는 벤치-톱 장치, 휴대용 또는 핸드-헬드 장치 등으로서 수행될 수 있다. 핸드-헬드 장치는 사람이 손으로 들고 사용하는 장치이며, 휴대용이다. 핸드-헬드 장치의 예로는 미국 인디애나주 엘크하트에 소재하는 바이엘 헬쓰케어, 엘엘씨가 시판하는 아스센시아(Ascensia)® 엘리트(Elite) 혈당 모니터링 시스템의 측정 장치이다.
테스트 센서(1004)는 개구부(1012)와 함께 저장소(1008)를 형성하는 베이스(1006)를 갖는다. 임의의 채널(1010)은 저장소(1008) 및 개구부(1012) 사이에 유체 소통을 제공할 수 있다. 저장소(1008) 및 채널(1010)은 통풍구(도시하지 않음)가 있는 뚜껑에 의하여 덮을 수 있다. 저장소(1008)는 부분적으로 둘러싸이는 부피를 구획한다. 저장소(1008)는 수팽윤성 중합체 또는 다공성 중합체 매트릭스와 같은 액체 시료를 보유하는 것을 돕는 조성물을 함유할 수 있다. 시약은 저장소(1008) 및/또는 채널(1010)에 보유될 수 있다. 시약은 1종 이상의 효소, 매개자, 결합제 및 기타의 활성 또는 비-반응성 종을 포함한다. 테스트 센서(1004)는 저장소(1008)의 부분적으로 둘러싸이는 부피와 전기 소통하는 시료 인터페이스(1014)를 가질 수 있다. 테스트 센서(1004)는 기타의 구성을 가질 수 있다.
전기화학 시스템에서, 시료 인터페이스(1014)는 작동 전극(1032) 및 카운터 전극(1034)에 연결된 도체를 갖는다. 시료 인터페이스(1014)는 또한 2차 출력 시그날을 측정할 수 있는 하나 이상의 추가 전극(1036)에 연결된 도체를 포함할 수 있다. 전극은 실질적으로 동일한 평면에 존재할 수 있다. 전극은 저장소(1008)를 형성하는 베이스(1006)의 표면상에 배치될 수 있다. 전극은 저장소(1008)에 의하여 형성되는 부피로 연장 또는 돌출될 수 있다. 유전층은 도체 및/또는 전극을 부분적으로 피복할 수 있다. 매개자는 작동 및 카운터 전극상에 또는 전극 부근에 배치될 수 있다. 시료 인터페이스(1014)는 기타의 부품 및 구성을 가질 수 있다.
측정 장치(1002)는 센서 인터페이스(1018) 및 임의의 디스플레이(1020)에 연결된 전기 회로(1016)를 포함한다. 전기 회로(1016)는 시그날 발생기(1024), 임의의 온도 센서(1026) 및 저장 매체(1028)에 연결된 프로세서(1022)를 포함한다. 측정 장치(1002)는 기타의 부품 및 구성을 가질 수 있다.
시그날 발생기(1024)는 프로세서(1022)에 반응하여 센서 인터페이스(1018)에 전기 여기 시그날을 제공한다. 전기 여기 시그날은 언더필 관리 시스템에 사용되는 폴링 및 분석 테스트 여기 시그날을 포함할 수 있다. 전기 여기 시그날은 센서 인터페이스(1018)에 의하여 시료 인터페이스(1014)로 전송될 수 있다. 전기 여기 시그날은 전위 또는 전류일 수 있으며, 예컨대 AC 시그날이 DC 시그날 오프셋과 함께 인가될 때 상수, 변수 또는 그의 조합일 수 있다. 전기 여기 시그날은 단일의 펄스로서 또는 복수의 펄스, 시퀀스 또는 사이클로 인가될 수 있다. 시그날 발생기(1024)는 또한 발전기-리코더로서 센서 인터페이스(1018)로부터 수신된 시그날을 기록할 수 있다.
임의의 온도 센서(1026)는 시료의 분석 도중에 사용하기 위한 온도를 측정한다. 시료의 온도는 직접 측정될 수 있거나, 출력 시그날로부터 계산될 수 있거나 또는 바이오센서 시스템(1000)을 수행하는 측정 장치(1002)의 온도 또는 주위 온도의 측정과 동일하거나 또는 유사한 것으로 추정할 수 있다. 온도는 써미스터, 온도계 또는 기타의 온도 감지 장치를 사용하여 측정할 수 있다. 기타의 기법을 사용하여 시료 온도를 측정할 수 있다.
저장 매체(1028)는 자기, 광학 또는 반도체 메모리, 또다른 프로세서 판독 가능한 저장 장치 등일 수 있다. 저장 매체(1028)는 고정된 메모리 장치 또는 제거 가능한 메모리 장치, 예컨대 메모리 카드일 수 있다.
프로세서(1022)는 저장 매체(1028)에 저장된 프로세서 판독 가능한 소프트웨어 코드 및 데이타를 사용하여 언더필 관리 시스템 및 기타 데이타 처리를 수행한다. 프로세서(1022)는 센서 인터페이스(1018)에서의 테스트 센서(1004)의 존재, 테스트 센서(1004)로의 시료의 인가, 사용자 입력 등에 반응하여 언더필 관리 시스템을 출발시킨다. 프로세서(1022)는 시그날 발생기(1024)가 전기 여기 시그날을 센서 인터페이스(1018)에 제공하도록 명령한다.
프로세서(1022)는 센서 인터페이스(1018)로부터 출력 시그날을 수신 및 측정한다. 출력 시그날은 전기 시그날, 예컨대 전류 또는 전위일 수 있다. 출력 시그날은 언더필 관리 시스템에 사용되는 폴링 출력 시그날을 포함한다. 출력 시그날은 시료의 분석물 농도를 측정하는데 사용되는 시료 중의 측정가능한 종의 산화환원 반응에 반응하여 생성된 분석 출력 시그날을 포함한다. 프로세서(1022)는 상기 논의한 바와 같이 폴링 출력 시그날을 하나 이상의 폴링 임계값과 비교할 수 있다.
프로세서(1022)는 시료가 상기 논의된 바와 같이 저장소(1008)를 SFF하지 않을 때 언더필 상태의 오차 시그날 또는 기타의 표시를 제공한다. 프로세서(1022)는 디스플레이(1020)에 오차 시그날을 디스플레이할 수 있으며, 저장 매체(1028)에 오차 시그날 및 관련 데이타를 저장할 수 있다. 프로세서(1022)는 분석물 분석 도중 또는 이후의 임의의 시점에서 오차 시그날을 제공할 수 있다. 프로세서(1022)는 언더필 상태가 검출되고, 사용자가 테스트 센서(1004)에 시료를 더 첨가하도록 유도할 때 오차 시그날을 제공할 수 있다. 프로세서(1022)는 언더필 상태가 검출될 때 분석물 분석을 중지시킬 수 있다.
프로세서(1022)는 상기 논의된 바와 같이 상관관계 방정식을 사용하여 출력 시그날로부터 언더필 보상된 분석물 농도를 측정한다. 분석물 분석의 결과는 디스플레이(1020)에 출력될 수 있으며, 저장 매체(1028)에 저장될 수 있다. 언더필 보상 시스템의 분석물 농도 및 출력 시그날 및 보상 방정식 사이의 상관관계 방정식은 그래프, 수학식, 그의 조합 등으로 나타낼 수 있다. 방정식은 저장 매체(1028)에 저장되는 프로그램 넘버(PNA) 표, 또다른 순람표 등에 의하여 나타낼 수 있다. 상수 및 가중 계수도 또한 저장 매체(1028)에 저장될 수 있다. 분석물 분석의 수행과 관련한 지시는 저장 매체(1028)에 저장된 컴퓨터 판독 가능한 소프트웨어 코드에 의하여 제공될 수 있다. 코드는 목적 코드 또는 본원에 기재된 작용성을 설명 또는 조절하는 임의의 기타 코드가 될 수 있다. 분석물 분석으로부터의 데이타는 프로세서(1022)에서 붕괴율, K 상수, 비율, 함수 등의 측정을 비롯한 하나 이상의 데이타 처리로 실시할 수 있다.
센서 인터페이스(1018)는 테스트 센서(1004)의 시료 인터페이스(1014)의 도체와의 연결 또는 전기 소통되는 접점을 갖는다. 전기 소통은 유선, 무선 등을 통한 것을 포함한다. 센서 인터페이스(1018)는 전기 여기 시그날을 시그날 발생기(1024)로부터 시료 인터페이스(1014)에서의 연결기로의 접점을 통하여 전송한다. 센서 인터페이스(1018)는 출력 시그날을 시료 인터페이스(1014)로부터 프로세서(1022) 및/또는 시그날 발생기(1024)로 전송한다.
디스플레이(1020)는 아날로그 또는 디지탈일 수 있다. 디스플레이(1020)는 수치 판독을 나타내도록 조정된 LCD, LED, OLED, 진공 형광 또는 기타 디스플레이일 수 있다. 기타의 디스플레이를 사용할 수 있다. 디스플레이(1020)는 프로세서(1022)와 전기 소통된다. 디스플레이(1020)는 예컨대 프로세서(1022)와 무선 소통될 때 측정 장치(1002)로부터 분리될 수 있다. 대안으로, 디스플레이(1020)는 예컨대 측정 장치(1002)가 원격 컴퓨팅 장치, 약물 투약 펌프 등과 전기 소통될 때 측정 장치(1002)로부터 제거될 수 있다.
사용시, 바이오센서 시스템(1000)이 가동되고, 시료의 분석 이전에 하나 이상의 진단 루틴 또는 기타의 제제 기능을 수행한다. 테스트 센서(1004)의 시료 인터페이스(1014)는 측정 장치(1002)의 센서 인터페이스(1018)와 전기 및/또는 광 소통된다. 전기 소통은 센서 인터페이스(1018)에서의 접점 및 시료 인터페이스(1014)에서 도체 사이에서 입력 및/또는 출력 시그날의 전달을 포함한다. 테스트 센서(1004)는 시료, 바람직하게는 생물학적 유체로부터의 액체를 수용한다. 시료를 개구부(1012)에 투입하여 저장소(1008)에 의하여 형성되는 부피로 시료를 전달한다. 시료는 임의의 채널(1010)을 통하여 저장소(1008)로 유동되며, 이전에 함유된 공기를 배출시키면서 부피를 충진시킨다. 액체 시료는 채널(1010) 및/또는 저장소(1008)에 보유된 시약과 화학적으로 반응한다.
프로세서(1022)는 생물학적 유체의 시료가 분석을 위하여 존재하거나 또는 존재하지 않는 시점을 인식한다. 시료 인터페이스(1014)는 시료 출력 시그날을 센서 인터페이스(1018)에 제공한다. 프로세서(1022)는 센서 인터페이스(1018)로부터 시료 출력 시그날을 수신한다. 프로세서(1022)는 시료 출력 시그날을 디스플레이(1020)에 나타낼 수 있거나 및/또는 시료 출력 시그날을 저장 매체(1028)에 저장할 수 있다. 프로세서(1022)는 시료 폴링 출력 시그날이 하나 이상의 시료 임계값에 도달할 때 또는 전기 전도율이 2개 이상의 전극 사이에서 발생할 때 시료가 존재하는지를 검출한다. 프로세서(1022)는 시료 폴링 출력 시그날이 하나 이상의 시료 임계값에 도달하지 않을 때 또는 전기 전도율이 2개 이상의 전극 사이에서 발생하지 않을 때 시료가 존재하지 않는지를 검출한다.
프로세서(1022)는 시료가 저장소(1008)를 SFF 또는 언더필시키는 시점을 검출한다. 시료 인터페이스(1014)는 부피 출력 시그날을 센서 인터페이스(1018)에 제공한다. 프로세서(1022)는 부피 출력 시그날을 센서 인터페이스(1018)로부터 수신한다. 프로세서(1022)는 부피 출력 시그날을 디스플레이(1020)에 표시할 수 있으며 및/또는 부피 출력 시그날을 저장 매체(1028)에 저장할 수 있다. 프로세서(1022)는 부피 출력 시그날을 하나 이상의 부피 임계값과 비교한다. 프로세서(1022)는 순차 접촉 시간 또는 부피 폴링 출력 시그날이 하나 이상의 부피 임계값에 도달될 때 시료가 저장소(1008)를 SFF시키는 것을 인식한다. 프로세서(1022)는 순차 접촉 시간 또는 부피 폴링 출력 시그날이 하나 이상의 부피 임계값에 도달하지 못할 때 시료가 저장소(1008)를 언더필시키는 것을 인식한다.
시료가 저장소(1008)를 언더필시키는 것을 프로세서가 인식할 때 분석물의 분석을 진행하기 이전에 프로세서(1022)는 사용자가 추가 시료를 테스트 센서(1004)에 첨가하도록 유도한다. 저장소(1008)가 SFF가 아니라는 것을 부피 출력 시그날이 나타낼 때 프로세서(1022)는 언더필 상태의 오차 시그날 또는 기타의 지시자를 제공할 수 있다. 오차 시그날은 사용자로부터의 추가 시료를 요청하는 요청 또는 부호를 포함할 수 있다. 후속 충전이 언더필후 저장소(1008)에 시료를 더 제공할 때, 더 큰 시료 부피가 또다른 시료 출력 시그날을 생성한다. 기타의 시료 출력 시그날이 동일하거나 또는 또다른 시료 임계값에 도달할 때 프로세서(1022)는 추가 시료가 존재하는지를 측정한다.
저장소(1008)가 SFF이라는 것을 프로세서(1022)가 인식할 때, 프로세서(1022)는 시그날 발생기(1024)에게 분석 테스트 여기 시그날을 시료에 인가하도록 명령한다. 시료는 테스트 여기 시그날에 반응하여 하나 이상의 출력 시그날을 생성한다. 프로세서(1022)는 측정된 출력 시그날로부터 시료에 의하여 생성되는 출력 시그날을 측정한다. 프로세서(1022)는 시료의 분석물 농도를 측정한다. 프로세서(1022)에 의한 언더필 인식 도중에 측정된 초기 및 임의의 후속 충진 상태에 의존하여, 프로세서는 적절한 언더필 보상을 인가한다. 예를 들면, 언더필 인식 시스템이 초기 SFF 상태를 측정할 경우, 초기 SFF 보상은 프로세서(1022)에 의하여 인가된다. 프로세서(1022)는 출력 시그날, 분석물 농도와 출력 시그날 사이의 상관관계 및/또는, 하나 이상의 기울기 편차값을 갖는 비-언더필 보상된 분석물 농도를 조절한다. 분석물 농도는 기울기-조절된 상관관계 및 출력 시그날로부터 측정될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 정규화 기술도 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태를 설명하였으나, 기타의 실시양태 및 실시는 본 발명의 범주내에서 가능하다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다.
Claims (45)
- 테스트 센서의 충진 상태를 측정하는 단계;
추가 시료의 첨가에 대하여 시그날을 보내어 테스트 센서를 실질적으로 완전-충진시키는 단계;
분석 테스트 여기 시그날을 시료에 인가하는 단계;
시료 중의 분석물의 농도 및 분석 테스트 여기 시그날에 반응하는 하나 이상의 분석 출력 시그날 값을 생성하는 단계;
테스트 센서의 충진 상태에 반응하여 하나 이상의 분석 출력 시그날 값에서 언더필 오차를 보상하는 단계; 및
하나 이상의 출력 시그날 값 및 보상으로부터 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계
를 포함하는, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 방법. - 제1항에 있어서, 테스트 센서의 충진 상태를 측정하기 이전에 테스트 센서에서 시료의 존재를 검출하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
테스트 센서의 충진 상태를 측정하는 단계는 테스트 센서의 초기 충진 상태를 측정하는 것을 포함하고,
테스트 센서의 충진 상태에 반응하여 하나 이상의 분석 출력 시그날 값에서 언더필 오차를 보상하는 단계는 테스트 센서의 초기 충진 상태에 반응하는 것인 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 테스트 센서의 충진 상태를 측정하는 단계는
폴링 시퀀스를 시료에 인가하는 것(여기서 바람직하게는 폴링 시퀀스는 정규 및 확장된 폴링 시퀀스를 포함하고, 확장된 폴링 시퀀스는 하나 이상의 상이한 확장된 입력 펄스를 포함함), 또는
시료 충진을 순차적으로 검출하는 것을 포함하는 방법. - 제4항에 있어서, 하나 이상의 상이한 확장된 입력 펄스는 진폭이 감소하는 2개 이상의 상이한 확장된 입력 펄스를 포함하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 순차적으로 검출하는 것은 2개의 상이한 쌍의 전극이 시료에 의해 접촉되는 때를 측정하는 것을 포함하는 방법.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 인덱스 함수를 사용하여 하나 이상의 기준 상관관계(reference correlation)를 조절하는 단계를 더 포함하고, 언더필 오차를 보상하는 단계는 오차 파라미터로부터 하나 이상의 인덱스 함수를 결정하는 것을 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, 인덱스 함수는 기준 상관관계 및 가설(hypothetical) 시료 분석물 농도 사이의 기울기 편차에 대하여 반응하는 것인 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 폴링 시퀀스 또는 순차적 검출에 반응하여 오차 파라미터를 선택하는 단계를 더 포함하고, 여기서 바람직하게는 오차 파라미터는 부피 임계값에 반응하는 값인 방법.
- 제9항에 있어서, 오차 파라미터는 기간(duration)에 상응하는 값인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 언더필 오차를 보상하는 단계는 초기의 실질적으로 완전-충진 보상에 사용된 것과는 상이한 1차 함수를 포함하는 후속의 실질적으로 완전-충진 언더필 보상 시스템을 포함하며, 여기서
바람직하게는 상이한 1차 함수는 2개 이상의 항(terms)을 포함하는 복소 인덱스 함수이고, 각각의 항은 가중 계수에 의하여 수정되는 것인 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 언더필 오차를 보상하는 단계는
초기의 실질적으로 완전-충진 보상에 사용된 것과는 상이한 제1 잔차 함수(residual function)를 포함하는 초기의 낮은 부피 언더필 보상 시스템, 및
바람직하게는 초기의 실질적으로 완전-충진 보상에 사용된 1차 함수를 포함하며, 여기서
바람직하게는 1차 함수는 2개 이상의 항을 포함하는 복소 인덱스 함수이고, 각각의 항은 가중 계수에 의하여 수정되는 것인 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 언더필 오차를 보상하는 단계는
초기의 실질적으로 완전-충진 보상에 사용된 것과는 상이한 1차 함수를 포함하는 초기의 높은 부피 언더필 보상 시스템을 포함하며, 여기서
바람직하게는 상이한 1차 함수는 2개 이상의 항을 포함하는 복소 인덱스 함수이고, 각각의 항은 가중 계수에 의하여 수정되는 것인 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 시료는 적혈구 세포를 포함하는 전혈이고, 분석물은 글루코스이며, 600회 이하의 분석에 대하여 측정된 글루코스 농도들의 95% 초과가 ±10% 퍼센트 편중한계(percent bias limit) 내에 속하며, 바람직하게는 여기서 추가 시료가 시료 존재를 검출하는 약 35 초 이내에 테스트 센서를 실질적으로 완전-충진하는 것인 방법.
- 테스트 센서에 의하여 형성된 저장소와 전기 소통하는 시료 인터페이스를 갖는 테스트 센서; 및
시료 인터페이스와의 전기 소통을 갖는 센서 인터페이스에 접속되고 저장 매체와의 전기 소통을 갖는 프로세서를 가진 측정 장치를 포함하고,
프로세서는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 방법을 수행하고,
바람직하게는 저장 매체는 기준 기기를 사용하여 사전결정된 하나 이상의 기준 상관관계를 저장하고,
바람직하게는 측정 장치는 휴대용인, 시료 중의 분석물 농도를 측정하기 위한 바이오센서 시스템. - 본원에 개시된 각각의 그리고 모든 신규한 특징.
- 테스트 센서의 충진 상태를 측정하는 단계;
추가 시료의 첨가에 대하여 시그날을 보내어 테스트 센서를 실질적으로 완전-충진시키는 단계;
분석 테스트 여기 시그날을 시료에 인가하는 단계;
시료 중의 분석물의 농도 및 분석 테스트 여기 시그날에 반응하는 하나 이상의 분석 출력 시그날 값을 생성하는 단계;
테스트 센서의 충진 상태에 반응하여 하나 이상의 분석 출력 시그날 값에서 언더필 오차를 보상하는 단계; 및
하나 이상의 출력 시그날 값 및 보상으로부터 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계
를 포함하는, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 방법. - 제17항에 있어서, 테스트 센서의 충진 상태를 측정하기 이전에 테스트 센서에서 시료의 존재를 검출하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서,
테스트 센서의 충진 상태를 측정하는 단계는 테스트 센서의 초기 충진 상태를 측정하는 것을 포함하고,
테스트 센서의 충진 상태에 반응하여 하나 이상의 분석 출력 시그날 값에서 언더필 오차를 보상하는 단계는 테스트 센서의 초기 충진 상태에 반응하는 것인 방법. - 제17항에 있어서, 테스트 센서의 충진 상태를 측정하는 단계는
폴링 시퀀스를 시료에 인가하는 것(여기서 바람직하게는 폴링 시퀀스는 정규 및 확장된 폴링 시퀀스를 포함하고, 확장된 폴링 시퀀스는 하나 이상의 상이한 확장된 입력 펄스를 포함함), 또는
시료 충진을 순차적으로 검출하는 것을 포함하는 방법. - 제20항에 있어서, 하나 이상의 상이한 확장된 입력 펄스는 진폭이 감소하는 2개 이상의 상이한 확장된 입력 펄스를 포함하는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 순차적으로 검출하는 것은 2개의 상이한 쌍의 전극이 시료에 의해 접촉되는 때를 측정하는 것을 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서, 하나 이상의 인덱스 함수를 사용하여 하나 이상의 기준 상관관계를 조절하는 단계를 더 포함하고, 언더필 오차를 보상하는 단계는 오차 파라미터로부터 하나 이상의 인덱스 함수를 결정하는 것을 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, 하나 이상의 인덱스 함수는 기준 상관관계 및 가설 시료 분석물 농도 사이의 기울기 편차에 대하여 반응하는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 폴링 시퀀스 또는 순차적 검출에 반응하여 오차 파라미터를 선택하는 단계를 더 포함하고, 여기서 바람직하게는 오차 파라미터는 부피 임계값에 반응하는 값인 방법.
- 제25항에 있어서, 오차 파라미터는 기간에 상응하는 값인 방법.
- 제17항에 있어서, 언더필 오차를 보상하는 단계는 초기의 실질적으로 완전-충진 보상에 사용된 것과는 상이한 1차 함수를 포함하는 후속의 실질적으로 완전-충진 언더필 보상 시스템을 포함하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 언더필 오차를 보상하는 단계는 초기의 실질적으로 완전-충진 보상에 대하여 사용된 것과는 상이한 제1 잔차 함수를 포함하는 초기의 낮은 부피 언더필 보상 시스템을 포함하는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 초기의 낮은 부피 언더필 보상 시스템은 초기의 실질적으로 완전-충진 보상에 사용된 1차 함수를 더 포함하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 언더필 오차를 보상하는 단계는 초기의 실질적으로 완전-충진 보상에 대하여 사용된 것과는 상이한 1차 함수를 포함하는 초기의 높은 부피 언더필 보상 시스템을 포함하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 시료는 적혈구 세포를 포함하는 전혈이고, 분석물은 글루코스이며, 600회 이하의 분석에 대하여 측정된 글루코스 농도들의 95% 초과가 ±10% 퍼센트 편중한계 내에 속하는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 테스트 센서를 초기에 언더필시키고, 추후에 초기 충진으로부터 35 초 이내에 실질적으로 완전-충진시킬 때 600회 이하의 분석에 대하여 측정된 글루코스 농도들의 95% 초과가 ±10% 퍼센트 편중한계 내에 속하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 시료는 적혈구 세포를 포함하는 전혈이고, 분석물은 글루코스이며, 600회 이하의 분석에 대하여 측정된 글루코스 농도들의 75% 초과가 ±5% 퍼센트 편중한계 내에 속하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 시료는 적혈구 세포를 포함하는 전혈이고, 분석물은 글루코스이며, 600회 이하의 분석에 대하여 측정된 글루코스 농도들은 5 미만의 퍼센트 편중 표준 편차를 제공하는 것인 방법.
- 테스트 센서에 의하여 형성된 저장소와 전기 소통하는 시료 인터페이스를 갖는 테스트 센서; 및
시료 인터페이스와의 전기 소통을 갖는 센서 인터페이스에 접속되고 저장 매체와의 전기 소통을 갖는 프로세서를 가진 측정 장치를 포함하고,
프로세서는 제17항의 방법을 수행하고,
바람직하게는 저장 매체는 기준 기기를 사용하여 사전결정된 하나 이상의 기준 상관관계를 저장하고,
바람직하게는 측정 장치는 휴대용인, 시료 중의 분석물 농도를 측정하기 위한 바이오센서 시스템. - 정규 폴링 시퀀스, 및 하나 이상의 상이한 확장된 입력 펄스를 포함하는 확장된 폴링 시퀀스를 시료에 인가하는 단계;
시료 중의 분석물의 농도에 반응하는 하나 이상의 분석 출력 시그날을 생성하는 단계;
하나 이상의 상이한 확장된 입력 펄스에 반응하는 오차 파라미터를 선택하는 단계;
오차 파라미터에 반응하는 하나 이상의 인덱스 함수를 결정하는 단계; 및
하나 이상의 인덱스 함수에 반응하는 기울기 보상 방정식 및 하나 이상의 분석 출력 시그날로부터 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계로서, 여기서 기울기 보상 방정식은 하나 이상의 기준 상관관계 및 하나 이상의 기울기 편차를 포함하는 것인 단계
를 포함하는, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 방법. - 제36항에 있어서, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계는 출력 시그날을 시료 중의 분석물 농도에 결부시키는 상관관계를 기울기 보상 방정식으로 조절하는 것을 포함하는 방법.
- 제36항에 있어서, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계는 기울기 보상 방정식 없이 측정한 분석물 농도를 기울기 보상 방정식으로 보정하는 것을 포함하는 방법.
- 제36항에 있어서, 인덱스 함수는 2개 이상의 항을 포함하는 복소 인덱스 함수이며, 여기서 각각의 항은 가중 계수에 의하여 수정되는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 하나 이상의 상이한 확장된 입력 펄스에 반응하는 오차 파라미터는 초기의 이원 언더필, 초기의 높은 부피 언더필, 및 초기의 낮은 부피 언더필 중 하나인 방법.
- 테스트 센서의 시료 충진을 순차적으로 검출하는 단계로서, 여기서 순차적 검출은 테스트 센서의 2개의 상이한 쌍의 전극이 시료에 의해 접촉되는 때를 측정하는 것을 포함하는 것인 단계;
시료 중의 분석물의 농도에 반응하는 하나 이상의 분석 출력 시그날을 생성하는 단계;
테스트 센서의 2개의 상이한 쌍의 전극이 시료에 의해 접촉될 때 반응하는 오차 파라미터를 선택하는 단계;
오차 파라미터에 반응하는 하나 이상의 인덱스 함수를 측정하는 단계; 및
하나 이상의 인덱스 함수에 반응하는 기울기 보상 방정식 및 하나 이상의 분석 출력 시그날로부터 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계로서, 여기서 기울기 보상 방정식은 하나 이상의 기준 상관관계 및 하나 이상의 기울기 편차를 포함하는 것인 단계
를 포함하는, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 방법. - 제41항에 있어서, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계는 출력 시그날을 시료 중의 분석물 농도에 결부시키는 상관관계를 기울기 보상 방정식으로 조절하는 것을 포함하는 방법.
- 제41항에 있어서, 시료 중의 분석물 농도를 측정하는 단계는 기울기 보상 방정식 없이 측정한 분석물 농도를 기울기 보상 방정식으로 보정하는 것을 포함하는 방법.
- 제41항에 있어서, 인덱스 함수는 2개 이상의 항을 포함하는 복소 인덱스 함수이고, 여기서 각각의 항은 가중 계수에 의하여 수정되는 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 오차 파라미터는 초기의 이원 언더필, 초기의 높은 부피 언더필, 및 초기의 낮은 부피 언더필 중 하나인 방법.
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