KR20130080422A - 엔로플록사신의 주사제 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
엔로플록사신의 주사제 및 그의 제조방법이 개시된다. 상기 주사제는 10 내지 20중량부의 엔로플록사신, 0.1 내지 0.5중량부의 항산화제 및 0.1 내지 0.5중량부의 킬레이트제를 포함하며, 중성의 pH값을 갖는다. 상기 항산화제는 티오황산나트륨 또는 아황산수소나트륨이다. 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산이다. 상기 주사제는 안정하고 그리고 자극적이지 않다. 그의 제조방법은 (1) 엔로플록사신을 수산화나트륨 수용액에 첨가하는 단계; (2) 계속해서 상기 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 9 내지 13의 pH값을 수득하는 단계; (3) 산성화제를 첨가하여 중성의 pH값을 수득하는 단계; (4) 항산화제를 첨가하는 단계; (5) 킬레이트제를 첨가하는 단계; (6) 물을 첨가하여 완제품을 수득하는 단계를 포함한다. 상기 단계 (3)에서 상기 산성화제는 젖산, 부티르산나트륨 및 아르기닌의 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 또는 셋이다.
Description
본 발명은 가금(poultry) 및 가축(livestock)의 수생 질병(aquatic diseases)의 예방 및 제어를 위한 항균제, 특히 엔로플록사신 주사제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
1,4-디하이드로-1-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-4-옥소-3-퀴놀리(1,4-dihydro-1-cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-4-oxo-3-quinoli)의 화학식을 갖는 엔로플록사신은 신세대의 퀴놀론 항균제(quinolone antibacterials)를 대표할 뿐만 아니라, 가금 및 가축에서의 수생 질병의 예방 및 제어에 특별한 새로운 약물(drug)이다. 광대역 스펙트럼(broad spectrum), 고효율(high efficiency), 저독성(low toxicity), 뛰어난 흡수능(excellent absorption) 및 편리한 투여(convenient administration) 등과 같은 퀴놀론 항균제의 특성들을 유지한다는 전제 하에, 엔로플록사신은 다중의 박테리아들에 의해 야기되는 여러 감염들에 대하여 뚜렷한 치료효과(curative effect)를 가지며, 특히, 다양한 마이코플라스마(mycoplasmas)의 사멸(killing)의 관점에 있어서, 수년 간 사용되어 온 다른 퀴놀론 항균제 및 여러 티로신(tylosin) 및 티아물린(tiamulin) 항균제들에 비해 명백하게 뛰어나다.
그러나, 극히 강한 쓴맛(bitterness)으로 인하여 경구 액제(oral liquid)의 형태로 사용되는 경우, 엔로플록사신은 상당히 낮은 동물 내성량(animal tolerance dosage)을 가지며, 따라서, 임상적인 적용(clinical application) 동안에는 엔로플록사신은 일반적으로 주사제의 형태로 투여된다. 엔로플록사신은 물에는 약간 용해되고 그리고 염기성 용매(basic solvent)에는 용해되며, 따라서 전형적으로 사용되는 상기 주사제는 엔로플록사신의 염기성 수용액이며, 이는 특히 수산화나트륨 수용액이나, 그러나, 상기 염기성 수용액에서의 엔로플록사신의 용해도는 10%이며, 따라서 과량의 부분은 결정의 형태로 침전된다. 게다가, 동물 신체 내에서의 생물학적 환경의 약산성(subacidity)으로 인하여, 상기 염기성 수용액, 즉 엔로플록사신-함유 수산화나트륨 수용액이 주사기를 통하여 동물 신체 내로 주입된 이후에 동물에 과도한 자극을 가져올 수 있으며, 그 결과로, 동물은 뚜렷한 불쾌감(discomfort)을 보일 수 있다.
본 발명은 종래 기술에서의 단점들을 극복하고 그리고 pH값에서 중성이고 그리고 동물 신체에 대한 자극이 없는 엔로플록사신 주사제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 상기 주사제에서의 상기 엔로플록사신의 함량은 10% 내지 20%이어서 단일 투여(single administration)의 치료효과가 크게 개선되고, 그리고 동시에, 제조된 엔로플록사신 주사제는 안정한 특성을 가지며, 장기간 저장 후의 결정 분리(crystal separation)가 없으며, 양호한 치료효과와 자극이 없는 주사제이다.
엔로플록사신 주사제는 pH값에 있어서 중성이고 그리고 10 내지 20중량부의 엔로플록사신, 0.1 내지 0.5중량부의 항산화제(antioxidant) 및 0.1 내지 0.5중량부의 킬레이트제(chelating agent)를 포함한다. 상기 엔로플록사신은 상기 주사제의 총 중량의 10 내지 20%를 차지한다. 상기 항산화제는 티오황산나트륨(sodium thiosulfate) 또는 아황산수소나트륨(sodium bisulfite)이다. 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA ; Ethylene Diamine Tetraacetic Acid)이다.
본 발명은 또한 엔로플록사신 주사제의 제조방법을 제공하며, 이는
(1) 엔로플록사신을 수산화나트륨 수용액에 첨가하는 단계;
(2) 계속해서 상기 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH값이 9 내지 13의 범위 이내가 되도록 조정하는 단계;
(3) 산성화제(acidifying agent)를 첨가하여 상기 pH값이 중성이 되도록 조정하는 단계;
(4) 항산화제를 첨가하는 단계;
(5) 킬레이트제를 첨가하는 단계;
(6) 물로 일정한 용적이 되도록 희석시켜 엔로플록사신 주사제를 수득하는 단계;
를 포함한다.
상기 단계 (6)이 마감된 이후, 0.45-미크론 미세기공 여과막(0.45-micron micropore filter membrane)에 의한 여과멸균(filtering sterilization)이 수행된다.
상기 단계 (1)에서 상기 수산화나트륨 수용액의 농도는 0.2 내지 0.4몰/ℓ이다.
상기 단계 (3)에서 상기 산성화제는 젖산(lactic acid), 부티르산나트륨(sodium butyrate) 및 아르기닌(arginine)들 중의 어느 하나 또는 둘 또는 셋이다. 상기 단계 (4)에서 상기 항산화제는 티오황산나트륨 또는 아황산수소나트륨이다. 상기 단계 (5)에서 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산이다. 상기 단계 (6)에서 상기 물은 정제수(purified water)이다.
본 발명은 다음과 같은 잇점 및 긍정적인 효과들을 갖는다:
본 발명에 의해 제조되는 엔로플록사신 주사제는 젖산, 부티르산나트륨 및 아르기닌들 중의 어느 하나 또는 둘 또는 셋이 첨가되고. 마지막으로 본 발명의 중성의 pH값으로 유도되며, 이러한 방법으로, 상기 주사제가 동물 내로 주사되는 경우 자극을 야기하지 않으며, 더욱이, 상기 엔로플록사신의 함량이 20%로 개선되어 단일 투여의 치료효과가 크게 개선되고, 그리고 동시에, 제조된 엔로플록사신 주사제는 안정한 특성들을 가지며, 장기간 저장 후의 결정 분리가 없으며, 양호한 치료효과와 자극이 없는 주사제이다.
본 발명은 제한적이기 보다는 오히려 설명을 위한 것으로 간주되는 구체예들을 참조하여 이하에서 보다 상세하게 설명될 것이며, 따라서 본 발명의 관점을 제한하는 것은 아니다.
본 발명에서의 엔로플록사신 주사제는 pH값에서 중성이고, 동물 신체에 대하여 자극이 없으며, 10 내지 20중량부의 엔로플록사신, 0.1 내지 0.5중량부의 항산화제 및 0.1 내지 0.5중량부의 킬레이트제를 포함한다. 상기 엔로플록사신은 상기 주사제의 총 중량의 10 내지 20%를 차지한다. 상기 항산화제는 티오황산나트륨 또는 아황산수소나트륨이다. 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(Ethylene Diamine Tetraacetic Acid)이다.
실시예 1
엔로플록사신 주사제의 제조방법은 하기의 단계들, 즉
(1) 엔로플록사신 20g을 0.4몰/ℓ의 농도를 갖는 수산화나트륨 수용액 60㎖에 첨가하고, 그리고 상기 엔로플록사신이 완전히 용해될 때까지 교반시키는 단계;
(2) 계속해서 0.4몰/ℓ의 농도를 갖는 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH값을 12로 조정하는 단계;
(3) 산성화제, 즉 젖산 20㎖를 첨가하며, 여기에서 상기 산성화제의 첨가 과정에서 상기 엔로플록사신이 처음에는 분리되어 나오고 그리고 결정화되고, 계속해서 상기 산성화제의 첨가에 따라 상기 pH값이 중성으로 되는 경우에 완전히 용해되는 단계;
(4) 항산화제, 즉 티오황산나트륨 0.5g을 중성 용액에 첨가하는 단계;
(5) 계속해서 킬레이트제, 즉 에틸렌디아민테트라아세트산 0.5g을 첨가하는 단계;
(6) 상기 단계 (5)가 완료된 이후 정제수로 100㎖의 일정한 용적으로 희석시키고, 그리고 일정한 용적을 갖는 상기 용액에 대하여 0.45-미크론 미세기공 여과막에 의한 여과멸균을 수행하는 단계;
(7) 별도로 여과멸균 이후의 주사제를 포장하여 완제품을 수득하는 단계;
를 포함한다.
시험들에 따르면, 상기 제조된 엔로플록사신 주사제는 pH값에 있어서 중성이고, 그리고 상기 주사제 내의 유효성분, 즉 상기 엔로플록사신의 함량은 상기 주사제 총 중량에 대하여 20%이다.
실시예 2
엔로플록사신 주사제의 제조방법은 하기의 단계들, 즉
(1) 엔로플록사신 15g을 0.3몰/ℓ의 농도를 갖는 수산화나트륨 수용액 70㎖에 첨가하고, 그리고 상기 엔로플록사신의 일부가 용해되고 그리고 나머지 엔로플록사신이 침전물(precipitates)의 형태로 존재할 때까지 교반시키는 단계;
(2) 계속해서 0.3몰/ℓ의 농도를 갖는 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH값을 11로 조정하고, 이때 상기 엔로플록사신이 완전히 용해되는 단계;
(3) 산성화제들, 즉 부티르산나트륨 0.15g 및 젖산 10㎖를 첨가하며, 여기에서 상기 산성화제들의 첨가 과정에서 상기 엔로플록사신이 상기 용액으로부터 지속적으로 분리되어 나오고 그리고 결정화되고, 계속해서 상기 산성화제들의 첨가에 따라 상기 pH값이 중성으로 되는 경우에 완전히 용해되는 단계;
(4) 항산화제, 즉 아황산수소나트륨 0.4g을 중성 용액에 첨가하는 단계;
(5) 계속해서 킬레이트제, 즉 에틸렌디아민테트라아세트산 0.4g을 첨가하는 단계;
(6) 상기 단계 (5)가 완료된 이후 정제수로 100㎖의 일정한 용적으로 희석시키고, 그리고 일정한 용적을 갖는 상기 용액에 대하여 0.45-미크론 미세기공 여과막에 의한 여과멸균을 수행하는 단계;
(7) 별도로 여과멸균 이후의 주사제를 포장하여 완제품을 수득하는 단계;
를 포함한다.
시험들에 따르면, 상기 제조된 엔로플록사신 주사제는 pH값에 있어서 중성이고, 그리고 상기 주사제 내의 유효성분, 즉 상기 엔로플록사신의 함량은 15%이다.
실시예 3
엔로플록사신 주사제의 제조방법은 하기의 단계들, 즉
(1) 엔로플록사신 10g을 0.2몰/ℓ의 농도를 갖는 수산화나트륨 수용액 60㎖에 첨가하고, 그리고 상기 엔로플록사신의 일부가 용해되고 그리고 나머지 엔로플록사신이 침전물의 형태로 존재할 때까지 교반시키는 단계;
(2) 계속해서 상기 엔로플록사신이 완전히 용해될 때까지 0.5몰/ℓ의 농도를 갖는 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH값을 13으로 조정하는 단계;
(3) 산성화제, 즉 젖산 15㎖를 첨가하며, 여기에서 상기 산성화제의 첨가 과정에서 상기 엔로플록사신이 상기 용액으로부터 지속적으로 분리되어 나오고 그리고 결정화되고, 계속해서 상기 산성화제의 첨가에 따라 상기 pH값이 중성으로 되는 경우에 완전히 용해되는 단계;
(4) 항산화제, 즉 티오황산나트륨 0.1g을 중성 용액에 첨가하는 단계;
(5) 계속해서 킬레이트제, 즉 에틸렌디아민테트라아세트산 0.1g을 첨가하는 단계;
(6) 상기 단계 (5)가 완료된 이후 정제수로 100㎖의 일정한 용적으로 희석시키고, 그리고 일정한 용적을 갖는 상기 용액에 대하여 0.45-미크론 미세기공 여과막에 의한 여과멸균을 수행하는 단계;
(7) 별도로 여과멸균 이후의 주사제를 포장하여 완제품을 수득하는 단계;
를 포함한다.
시험들에 따르면, 상기 제조된 엔로플록사신 주사제는 pH값에 있어서 중성이고, 그리고 상기 주사제 내의 유효성분, 즉 상기 엔로플록사신의 함량은 10%이다.
실시예 4
엔로플록사신 주사제의 제조방법은 하기의 단계들, 즉
(1) 엔로플록사신 18g을 0.4몰/ℓ의 농도를 갖는 수산화나트륨 수용액 60㎖에 첨가하고, 그리고 상기 엔로플록사신이 완전히 용해될 때까지 교반시키는 단계;
(2) 계속해서 0.4몰/ℓ의 농도를 갖는 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH값을 12로 조정하는 단계;
(3) 산성화제, 즉 젖산 16㎖를 첨가하며, 여기에서 상기 산성화제의 첨가 과정에서 상기 엔로플록사신이 처음에는 분리되어 나오고 그리고 결정화되고, 계속해서 상기 산성화제의 첨가에 따라 상기 pH값이 중성으로 되는 경우에 완전히 용해되는 단계;
(4) 항산화제, 즉 티오황산나트륨 0.5g을 중성 용액에 첨가하는 단계;
(5) 계속해서 킬레이트제, 즉 에틸렌디아민테트라아세트산 0.3g을 첨가하는 단계;
(6) 상기 단계 (5)가 완료된 이후 정제수로 100㎖의 일정한 용적으로 희석시키고, 그리고 일정한 용적을 갖는 상기 용액에 대하여 0.45-미크론 미세기공 여과막에 의한 여과멸균을 수행하는 단계;
(7) 별도로 여과멸균 이후의 주사제를 포장하여 완제품을 수득하는 단계;
를 포함한다.
시험들에 따르면, 상기 제조된 엔로플록사신 주사제는 pH값에 있어서 중성이고, 그리고 상기 주사제 내의 유효성분, 즉 상기 엔로플록사신의 함량은 상기 주사제 총 중량에 대하여 20%이다.
실시예 1 내지 4들에서 제조된 엔로플록사신 주사제에 대한 분석의 결과들을 표 1(엔로플록사신 주사제의 안정성에 대한 시험), 표 2(동물에 대한 엔로플록사신 주사제의 부작용) 또는 표 3(대장균으로의 인공적으로 감염된 닭의 치료효과에 대한 시험)에 나타내었다:
| 시간 | |||||||
| 1개월 | 3개월 | 6개월 | 12개월 | 18개월 | 24개월 | ||
| 형태 |
실시예 1 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 |
| 실시예 2 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | |
| 실시예 3 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | |
| 실시예 4 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | 결정분리가 없는 황색 용액 | |
표 1로부터 본 발명에 의해 제조된 상기 엔로플록사신 주사제가 장기간 저장 이후에 안정한 성분들을 가지며 결정 분리가 없었다는 것이 명백하다.
| 현상 | |||||
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | ||
| 형태 |
닭 (2.5㎎/㎏) |
부작용 없음 | 부작용 없음 | 부작용 없음 | 부작용 없음 |
| 오리 (2.5㎎/㎏) |
부작용 없음 | 부작용 없음 | 부작용 없음 | 부작용 없음 | |
| 소 (2.5㎎/㎏) |
부작용 없음 | 부작용 없음 | 부작용 없음 | 부작용 없음 | |
| 돼지 (2.5㎎/㎏) |
부작용 없음 | 부작용 없음 | 부작용 없음 | 부작용 없음 | |
표 2로부터 본 발명에 의해 제조된 상기 엔로플록사신 주사제가 동물에 대한 자극이 없으며 주사된 이후 동물에 부작용을 야기하지 않음이 명백하다.
| 대조군 (투여 없음) |
실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| 감염율 | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
| 치사율 | 94% | 2% | 6% | 11% | 3% |
| 치료율 | - | 98% | 93% | 89% | 97% |
표 3으로부터 본 발명에 의해 제조된 상기 엔로플록사신 주사제가 양호한 치료효과 및 높은 치료율(cure rate)을 갖는다는 것이 명백하다.
Claims (10)
- pH값에 있어서 중성이고, 10 내지 20중량부의 엔로플록사신, 0.1 내지 0.5중량부의 항산화제 및 0.1 내지 0.5중량부의 킬레이트제를 포함하는 것을 특징으로 하는 엔로플록사신 주사제.
- 제 1 항에 있어서,
상기 엔로플록사신이 주사제의 총 중량의 10 내지 20%를 차지하는 것을 특징으로 하는 엔로플록사신 주사제. - 제 1 항에 있어서,
상기 항산화제가 티오황산나트륨 또는 아황산수소나트륨임을 특징으로 하는 엔로플록사신 주사제. - 제 1 항에 있어서,
상기 킬레이트제가 에틸렌디아민테트라아세트산임을 특징으로 하는 엔로플록사신 주사제. - (1) 엔로플록사신을 수산화나트륨 수용액에 첨가하는 단계;
(2) 계속해서 상기 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH값이 9 내지 13의 범위 이내가 되도록 조정하는 단계;
(3) 산성화제를 첨가하여 상기 pH값이 중성이 되도록 조정하는 단계;
(4) 항산화제를 첨가하는 단계;
(5) 킬레이트제를 첨가하는 단계;
(6) 물로 일정한 용적이 되도록 희석시켜 엔로플록사신 주사제를 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 엔로플록사신 주사제의 제조방법. - 제 5 항에 있어서,
상기 단계 (6)이 마감된 이후, 0.45-미크론 미세기공 여과막에 의한 여과멸균이 수행되는 것을 특징으로 하는 엔로플록사신 주사제의 제조방법. - 제 5 항에 있어서,
상기 단계 (1)에서 상기 수산화나트륨 수용액의 농도가 0.2 내지 0.4몰/ℓ임을 특징으로 하는 엔로플록사신 주사제의 제조방법. - 제 5 항에 있어서,
상기 단계 (3)에서 상기 산성화제가 젖산, 부티르산나트륨 및 아르기닌들 중의 어느 하나 또는 둘 또는 셋임을 특징으로 하는 엔로플록사신 주사제의 제조방법. - 제 5 항에 있어서,
상기 단계 (4)에서 상기 항산화제가 티오황산나트륨 또는 아황산수소나트륨임을 특징으로 하는 엔로플록사신 주사제의 제조방법. - 제 5 항에 있어서,
상기 단계 (5)에서 상기 킬레이트제가 에틸렌디아민테트라아세트산임을 특징으로 하는 엔로플록사신 주사제의 제조방법.
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