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KR20130076046A - 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체 - Google Patents

타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체 Download PDF

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KR20130076046A
KR20130076046A KR1020110144450A KR20110144450A KR20130076046A KR 20130076046 A KR20130076046 A KR 20130076046A KR 1020110144450 A KR1020110144450 A KR 1020110144450A KR 20110144450 A KR20110144450 A KR 20110144450A KR 20130076046 A KR20130076046 A KR 20130076046A
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KR
South Korea
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phenyl
disease
pyridin
imidazo
chloro
Prior art date
Application number
KR1020110144450A
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English (en)
Inventor
이경익
심재의
김호석
하태희
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 비가역적 타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체에 관한 것으로, 본 발명의 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학 조성물은 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암 또는 종양을 예방하거나 치료하는 효과를 제공한다.

Description

타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체 {NOVEL IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS A TYROSINE KINASE INHIBITOR}
본 발명은 비가역적 타이로신 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 카이네이즈(kinase)는 다른 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소로서, 인간의 게놈에는 약 500개의 단백질 카이네이즈가 존재하며 이들은 전체 인간 유전자의 약 2%를 차지한다. 단백질 카이네이즈는 기질에 따라 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 차별적으로 인산화하는 카이네즈, 타이로신 잔기를 차별적으로 인산화하는 카이네즈, 및 타이로신 및 세린/트레오닌 잔기 모두를 인산화하는 카이네즈로 분류될 수 있다. 단백질 카이네이즈는 세포외 신호를 핵으로 전달(transduction)하는 신호 전달경로에 있어 핵심적인 요소로서, 세포 주기, 세포 성장, 분화(differentiation), 세포자살(apoptosis), 세포 이동성(cell mobility), 유사분열(mitogenesis) 등을 조절함으로써, 생체내 다양한 질환에 관여한다. 이러한 카이네이즈 관련 질환에는 자가면역성 질환인 아토피성 피부염(atopic Dermatitis), 천식, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 크론병(Crohn's disease), 건선, 크루존 증후군(Crouzon syndrome), 연골 무형성증(achondroplasia), 및 타나토포릭 이형성증(thanatophoric dysplasia); 암, 예컨대 전립선암, 결장암, 유방암, 뇌 및 목 암, 백혈병 및 림프종(lymphoma); 당뇨병; 재협착증(restenosis); 동맥경화증(atherosclerosis); 간 및 신장의 섬유증(fibrosis); 골수 증식성 질환(myeloproliferative disorder) 및 림프 증식성 질환(lymphoproliferative disorder); 및 안구 질환 등이 보고되어 있으며, 이들 질환은 카이네이즈 효소의 돌연변이, 과다발현 또는 비정상적인 활성화와 관련된 카이네이즈에 대한 적절한 조절 메커니즘의 손상, 상위 또는 하위 신호전달에 관여하는 성장 인자나 사이토카인의 과다 생산 또는 과소 생산에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기될 수 있다고 알려져 있다. 따라서, 카이네이즈의 작용을 선택적으로 저해함으로써 상기 질환 등을 예방 및 치료할 수 있을 것으로 예상되며, 이를 위해 효과적인 단백질 카이네이즈 억제제를 발견하고자 하는 노력이 의약 및 화학 분야에서 계속되고 있다.
한편, 염증은 류마티스 관절염 등의 질병의 원인으로, 새로운 생물학적 치료제의 개발에도 불구하고 지속적으로 치료제 개발 연구가 진행되고 있다. 이와 같은 염증성 질환(inflammatory disease), 자가면역 질환(autoimmune disease), 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및/또는 면역학적으로 매개된 질환(immunity mediated disease)의 발병에 있어서 B-세포(또는 B-림프구) 및 T-세포(또는 T-림프구)가 핵심 역할을 한다는 다양한 증거가 있다.
이러한 B-세포의 활성화 및 신호전달에 중요한 역할을 하는 단백질로서 TEC 계열의 단백질 중의 하나인 브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase; BTK)가 있다. BTK의 돌연변이가 심각한 B-세포 면역결핍인 X-연관 무감마글로불린혈증(X-linked Agammaglobulinemia, XLA) 및 마우스 X-연관 면역결핍(X-linked immunodeficiency, XLA)과 관련되어 있음이 1993년에 확인되었고, BTK가 B-계열 임파세포의 신호 전달 경로 조절 성장 및 분화에 관여하는 비수용체성 단백질 타이로신 카이네이즈 계의 성분이라는 것도 밝혀지게 되었다.
BTK는 B-세포 발생, 활성화, 신호화 및 생존의 핵심 조절자이다(Kurosaki, Curr . Op . Imm ., 276-281, 2000; Schaeffer and Schwartzberg, Curr . Op . Imm ., 282-288, 2000]. 또한, BTK는 다수의 기타 조혈 세포 신호화 경로, 예를 들어, 대식세포에서 톨형 수용체(toll-like receptor, TLR) 및 사이토카인 수용체 매개된 TNF-α 생성, 비만 세포에서 IgE 수용체(FcepsilonRI) 신호화, B-계통 임파성 세포에서 Fas/APO-1 괴사 신호화 억제 및 콜라겐 자극 혈소판 응집에 중요한 역할을 한다.
BTK는 다양한 세포외 리간드를 그들의 세포 표면 수용체와 결합시킴으로써 개시된 신호전달 경로에 참여한다. B 세포 항원 수용체(BCR)의 결찰에 이어, 단백질 타이로신 카이네이즈 Lyn 및 Syk의 일치된 작용에 의한 BTK의 활성이 포스포리파제 C-γ2 매개 칼슘 가동화의 유도를 위해 요구된다(Kurosaki, T., Curr . Opin . Immunol., 9, 309-318, 1997). 따라서 BTK의 억제는 B-세포 매개 질환의 발병 과정을 차단하는데 있어 유용한 치료적 접근일 수 있다.
예를 들어, BTK가 결핍된 마우스는 콜라겐-유도 관절염에 대해 내성이 있는 것으로 알려져 있고, BTK 억제제가 마우스에 유발된 관절염에 대해 용량 의존적으로 효능을 나타내는 것으로 알려져 있다(Jansson and Holmdahl, Clin . Exp . Immunol ., 94, 459, 1993; Pan et al., Chem . Med Chem ., 2, 58, 2007). 따라서 효과적인 BTK 억제제는 류마티스성 관절염 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
또한, BTK 활성의 억제는 자가면역 및/또는 염증 질환 및/또는 알러지성 질환, 예컨대 이에 한정되지는 않으나, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 당뇨병, 중증근무력증, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 강직성 척수염, 다중 맥관염, 염증성 장질환, 건선, 범발성 탈모증, 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 중증 근무력증, 알레르기, 알레르기성 결막염, 알러지성 비염, 아토피성 피부염 및 천식의 치료에 유용할 수 있다. 또한, BTK가 세포자멸을 담당하는 것으로 알려져 있으므로, BTK 활성의 억제는 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다.
한편, T-세포는 세포 표면의 T-세포 수용체(T-cell receptor; TCR)를 통해 항원 제시 세포(antigen presenting cell)로부터 전달된 신호를 야누스 카이네이즈(Janus kinase, JAK)와 같은 세포내 다양한 카이네이즈가 활성화하여 하위 효과기(effector)에 전달하는 역할을 한다. 이때 JAK 단백질은 타이로신 카이네이즈로서 조혈성 사이토카인 및 인터페론에 의해서 활성화되고 이것은 전사 조절인자인 STAT 단백질의 활성을 조절할 수 있다. JAK/STAT 경로의 저해(또는 증진)로부터 유래되는 치료학적 가능성은 면역 조절 분야에 속하며, 예컨대 이 분야에 있어 병리 범위의 유망한 치료약을 제공할 수 있다.
4가지 JAK 단백질 중 JAK3은 T-세포에서만 발현이 되고 IL-2에 의해 활성화되기 때문에 JAK3는 염증에 대하여 특이성을 갖고 있다고 할 수 있다. 조혈작용 및 적혈구 항상성에 관여하는 JAK2나 여러 조직에서 발현되는 JAK1과 달리 JAK3는 주로 림프구에서 발현되어 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15 등의 다양한 사이토카인을 통한 신호전달에 매우 중요한 역할을 하기 때문에 부작용의 측면에서 JAK3이 더욱 주목받는 카이네이즈라 할 수 있다(Flanagan et al, Journal of medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010). 동물 연구에 따르면 JAK3은 B-세포 및 T-세포의 성숙에 결정적 역할을 할 뿐만 아니라, T-세포의 기능을 유지시키는데도 중요한 역할을 한다. 따라서 JAK, 특히 JAK3의 저해제는 류마티스 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 낭창(루프스), 다발성 경화증, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 등의 자가면역성 질환, 및 장기이식 또는 이종이식 거부반응 등 면역억제가 요구되는 제증상의 치료에 유용할 수 있다(Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al., Immunol . Rev , 223, 132, 2008.; Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, et al., Proc . Natl . Acad. Sci . USA , 92, 8724, 1995; Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA, et al., Science, 270, 800, 1995; Papageorgiou AC, Wikman LEK., et al., Trends Pharm . Sci ., 25, 558, 2004).
상기와 같이 BTK와 같은 TEC 계열의 카이네이즈 및 JAK3와 같은 야누스 카이네이즈는 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환의 발병에 관여하는 B-세포 및/또는 T-세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있으므로, 이들을 효과적으로 억제하는 물질의 개발은 각종 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환의 치료제로 유용할 수 있다.
현재, JAK3 카이네이즈 저해제로서 화이자(Pfizer)사의 타소시티닙(Tasocitinib, CP-690550)이 경구용 약물로 개발 중에 있으며, 임상 3상 단계에 있다. 또한, BTK 카이네이즈 저해제로서 파마사이클릭스(Pharmacyclics)사의 PCI-32765가 임상 1상 단계에 있으나, 다른 타깃에 대한 활성을 나타냄으로써 임상에서 심각한 피부발진 및 설사 등의 부작용이 보고되기도 하였다. 따라서, 보다 안정적이고 효과적으로 TEC 계열의 카이네이즈 저해제이자 JAK 저해제로 작용할 수 있는 물질의 개발이 필요한 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은 비정상적으로 활성화된 림프구(B-림프구 및/또는 T-림프구)에서 주로 발현되는 BTK(Bruton's tyrosine kinase), ITK(IL2-inducible T-cell kinase), BMX(bone marrow tyrosine kinase) 및 RLK(resting lymphocyte kinase) 등과 같은 TEC 계열의 카이네이즈, 및 JAK3와 같은 야누스 카이네이즈를 억제할 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암, 또는 종양을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 CN이고;
X는 O, NH, CH2, S, SO 또는 SO2이고;
Y는 페닐 또는 피리딜이며;
Z는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
, 또는
Figure pat00004
이고,
n은 0 내지 4의 정수이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알콕시 또는 다이(C1-6알킬)아미노메틸이며;
W는 치환된 페닐 또는 피리딜로서, 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬헤테로사이클아미노, 카바모일, C1 - 6알킬카바모일, 다이(C1-6알킬)카바모일, C1 - 6알킬헤테로사이클카바모일, C1 - 6알킬헤테로사이클C1- 6알킬, 설파모일, C1 - 6설파닐, C1 - 6설포닐, C1 - 6설피닐, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C2 - 6알콕시, 다이(C1-6알킬)아미노, 다이(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노C2 - 6알콕시, 카르복실, 헤테로사이클, 하이드록시 헤테로사이클, 히드록시C1 - 6알킬헤테로사이클, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬헤테로사이클, 헤테로사이클릭옥시, 헤테로사이클릭C1- 6알킬, 헤테로사이클릭아미노C1 - 6알킬, 헤테로사이클릭카보닐, 헤테로사이클릭C1 - 6알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 치환기를 가지며;
상기에서, 헤테로사이클은 서로 독립적으로 N, O 또는 S를 1개 이상 포함하는, 포화된 3- 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로 고리를 의미한다.
본 발명은 또한 활성성분으로서 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암, 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 이미다조피리딘 유도체는 비정상적으로 활성화된 림프구(B-림프구 및/또는 T-림프구)에서 주로 발현되는 BTK, ITK, BMX 및 RLK 등과 같은 TEC 계열의 카이네이즈, 및 JAK3와 같은 야누스 카이네이즈를 선택적이면서 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 신규 융합 이미다조피리딘 유도체를 비정상적으로 활성화된 B-림프구, T-림프구 또는 이들 둘 다에 의해 매개되는 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암 또는 종양의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물에 있어서, 치환체 W의 구체적인 예로는 하기의 화학식 W1 내지 W30으로 구성되는 군에서 선택된 치환기를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다;
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007

본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
N-(3-(6-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-(몰포린-4-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-(디메틸아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-(메틸설피닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
4-(7-(3-아크릴아미도페녹시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아마이드;
4-(7-(3-아크릴아미도페녹시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-벤조익 엑시드;
4-(7-(3-아크릴아미도페녹시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-((에틸(메틸)아미노)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-(몰포리노메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
N-(3-(6-클로로-2-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드; 및
N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 대표적으로 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pat00008
상기 식에서,
X, Y, Z, W 및 R1, R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 화합물 (7)을, 예를 들어 피리딘 조건하에 실온에서 트리메틸아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 축합된 화합물 (6)을 얻을 수 있다.
이어서 제조된 화합물 (6)을 아세토나이트릴과 같은 유기 용매와, 예를 들어 N-클로로숙신이미드 등과 실온에서 반응함으로써 염소화된 화합물 (5)를 얻고, 이를 황산과 질산 하에서 65 내지 75℃에서 교반하여, 나이트로기가 도입된 화합물 (4)를 얻을 수 있다.
그 다음으로, 상기 제조된 화합물 (4)를 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 용매와 세슘카보네이트와 같은 무기 염기를 사용하여 30 내지 40℃에서 아크릴아마이드기를 포함한 물질, 예를 들어 N-(3-하이드록시페닐)아크릴아마이드와 반응시킴으로써 아크릴 아마이드기가 포함된 화합물 (3)을 얻을 수 있다.
그리고 나서, 상기 화합물 (3)으로부터 철을 매개로 한 환원반응 또는 팔라듐/카본을 촉매로 사용한 수소화 반응을 통해 나이트로기가 아미노기로 전환된 아닐린 화합물 (2)를 얻을 수 있고, 이어서 115 내지 125℃에서 디메틸포름아마이드와 같은 용매와 염화제이철 존재 하에, Z로 치환된 여러 가지 알데하이드 유도체와 반응시킴으로써 목적하는 본 발명의 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산이 부가된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 제조될 수 있으며, 이때 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
구체적으로는 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 염은, 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조한다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있으며, 그러한 화합물 역시 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 카이네이즈를 선택적이고 효과적으로 억제한다. 하나의 실시 양태에서, 이들 화합물은 비정상적으로 활성화된 B-림프구 및/또는 T-림프구에서 주로 발현되는 브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase; BTK), 야누스 카이네이즈-3(Janus kinase 3; JAK3), 인터루킨-2 유도성 T-림프구 카이네이즈(IL-2 inducing T-cell kinase; ITK), 휴면 림프구 카이네이즈(resting lymphocyte kinase; RLK) 및 골수 타이로신 카이네이즈(bone marrow tyrosine kinase, BMX)를 선택적이면서 효과적으로 억제하므로, 비정상적으로 활성화된 B-림프구, T-림프구 또는 이들 둘 다에 의해 매개되는 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환 또는 면역학적으로 매개된 질환, 암 또는 종양을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 활성성분으로서 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암, 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 또는 면역학적으로 매개된 질환의 예로는 관절염(arthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 척추관절염증(spondyloarthropathy), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 소아 관절염(juvenile arthritis), 기타 관절염증(other arthritic condition), 낭창(lupus), 전신 홍반 루프스(systemic lupus erythematosus, SLE), 피부질환(skin-related disease), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 피부염(dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 통증(pain), 폐 장애(pulmonary disorder), 폐 염증(lung inflammation), 성인 호흡장애 증후군(adult respiratoty distress syndrome, ARDS), 폐 유육종증(pulmonary sarcoidosis), 만성 폐 염증성 질환(chronic pulmonary inflammatory disease), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 심혈관계 질환(cardiovascular disease), 동맥경화증(artherosclerosis), 심근경색(myocardial infarction), 울혈성심부전(congestive heart failure), 심장관류손상(cardiac reperfusion injury), 염증성 장질환(inflammatory bowl disease), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 대장증후군(irritable bowl syndrome), 천식(asthma), 쇼그렌 증후군(sjogren syndrome), 자가면역 갑상선 장애, 두드러기(담마진, urticaria), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 피부경화증(경피증, scleroderma), 장기 이식거부, 이종이식, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반병(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 당뇨 합병증(diabetic associated disease), 염증(inflammation), 골반 염증 질환(pelvic inflammatory disease), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 알러지성 기관지염(allergic bronchitis), 알러지성 부비동염(allergic sinusitis), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoid leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphoid leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 모발 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성증 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS), 골수증식성 종양(myeloproliferative neoplasms, MPN), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 또는 여포성 림프종(follicular lymphoma)을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 암 및 종양의 예로는 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암(testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 피부암(skin cancer), 또는 기타 고형암 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 다른 약제와 함께 병용 투여함으로써 치료효과를 강화시킬 수 있다.
염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 다른 약제의 예로는 스테로이드 약제(프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손, 하이드록시코르티손, 베타메타손 및 덱사메타손 등), 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 항-TNFα 약제(에타너셉트, 인플릭시맙 및 아달리무맙 등), 칼시네우린 저해제 (타크로리무스 및 피메크로리무스 등) 및 항히스타민 약제(다이펜하이드라민, 하이드록시진, 로라타딘, 에바스틴, 케토티펜, 세티리진, 레보세티리진 및 펙소페나딘 등) 등의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약물이 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 약제의 예로는 세포 신호전달 억제제(글리벡, 이레사, 타세바 등), 유사분열 억제제(빈크리스틴, 빈블라스틴 등), 알킬화제(사이클로포스파미드, 싸이오테파, 부설판 등), 항-대사제(테가푸르계, 메소트렉세이트, 젬사이타빈 등), 토포아이소머라제 억제제(이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드, 테니포사이드 등), 면역요법제(인터페론α, β, γ, 인터루킨 등), 항-호르몬제(타목시펜, 류프로렐린, 아나스트로졸 등) 등의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약물이 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 등의 투여량은, 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있으나, 통상 화학식 1의 화합물을 사람에게 활성성분으로서 체중 70 kg 기준시 하루 0.1 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 1,000 ㎎의 양으로 1일 1 내지 4회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에 대한 카이네이즈의 연구, 카이네이즈에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구 및 신규한 카이네이즈 억제제의 비교 평가에 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N -(3-(6- 클로로 -2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-3H- 이미다조[4,5- b ]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아마이드의 제조
Figure pat00009

단계 1) 4-클로로-2-트리메틸아세트아미도피리딘의 제조
Figure pat00010
2-아미노-4-클로로피리딘 10.0 g(0.077 mol)과 트리메틸아세틸 클로라이드 10.4 mL(0.116 mol)에 피리딘 40 mL를 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류한 후 에틸아세테이트를 가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 11.5 g(수율: 70%)을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6) δ 1.24(s,9H), 7.25(dd,1H), 8.17(d,1H), 8.34(d,1H), 10.09(s,1H).
단계 2) 4,5- 디클로로 -2- 트리메틸아세트아미도피리딘의 제조
Figure pat00011
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 11.0 g(0.051 mol)과 N-클로로숙신이미드 34.0 g(0.255 mol)에 아세토나이트릴 200 mL를 가하고 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응액을 감압 증류한 후 에틸아세테이트를 가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 6.3 g(수율: 50%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.21(s,9H), 8.33(s,1H), 8.54(s,1H), 10.30(s,1H)
단계 3) 2-아미노-4,5-디클로로-3-나이트로피리딘의 제조
Figure pat00012
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 6.3 g(0.025 mol)을 100℃에서 진한 황산100 mL에 용해시킨 후 60∼62% 질산 2.4 mL를 적가한 후 65∼70℃에서 한 시간 동안 교반시켰다. 반응액을 0℃로 냉각하고 2 N 염화나트륨 용액을 이용하여 pH를 7.0에 맞추어 생성된 고체를 2시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 감압여과하고 증류수로 세척 및 건조시켜 표제화합물 2.08 g(수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.35(s, 2H), 8.37(s, 1H).
단계 4) N -(3-하이드록시페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00013
3-아미노페놀 5.0 g(0.045 mol)에 테트라하이드로퓨란 100 mL 및 물 30 mL를 가한 다음, 탄산수소나트륨 5.6 g(0.067 mol)을 첨가하고 아크로일 클로라이드 3.6 mL(0.045 mol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 다이클로로메탄를 가하고 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 잔사를 다이클로로메탄과 에테르로 정제하여 표제화합물 2.9 ｇ(수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.73(dd, 1H), 6.24(dd, 1H), 6.42(m, 2H), 7.04(m, 2H), 7.24(s, 1H), 9.39(s, 1H), 9.97(s, 1H).
단계 5) N-(3-((2-아미노-5-클로로-3-나이트로피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00014
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 2.0 g(0.010 mol)과 세슘카보네이트 4.7 g(0.001 mol)에 N,N-디메틸포름아마이드 40 mL를 가하고, 상온에서 30 분간 교반하였다. 상기 단계 4)에서 제조된 화합물 2.28 g(0.001 mol)을 서서히 첨가하고, 35℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하고, 물로 여러 번 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 목적화합물 2.0 ｇ(수율: 65%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.72(dd, 1H), 6.35(dd, 1H), 6.41(m, 2H), 6.69(d, 1H), 7.03(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.50(s, 1H), 8.46(s, 1H), 10.25(s, 1H).
단계 6) N -(3-((2,3-디아미노-5-클로로피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00015
철 3.57 g(0.063 mol)과 12 N 염산 수용액 0.64 mL를 50 % 에탄올 수용액 60 mL에 희석하고, 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 단계 5)에서 제조된 화합물 2 ｇ (0.006 mol)을 반응액에 첨가하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 감압 여과하고 감압 증류하였다. 수득된 잔사에 다이클로로메탄을 가하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 1.25 ｇ(수율: 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 4.86(s, 2H), 5.73(dd, 1H), 5.92(s, 2H), 6.32(m, 2H), 6.59(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.26(t, 1H), 7.45(s, 2H), 10.35(s, 1H).
단계 7) 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00016
4-플루오르벤즈알데하이드 3.0 g(0.024 mol)과 탄산나트륨 3.83 g(0.036 mol)에 물 30 mL를 가하였다. 1-메틸피페라진 4.11 g(0.041 mol)을 천천히 적가하고 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 다이클로로메탄을 가하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물 2.9 ｇ(수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.21(s, 3H), 2.42(m, 4H), 3.35(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.69(d, 2H), 9.71(s, 1H).
단계 8) N -(3-(6- 클로로 -2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-3H- 이미다조[4,5- b ]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아마이드의 제조
상기 단계 6)에서 제조된 N-(3-((2,3-디아미노-5-클로로피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드 1.25 g(0.004 mol)과 상기 단계 7)에서 제조된 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데하이드 0.83 g(0.004 mol)에 N,N-디메틸포름아마이드 30 mL를 가하였다. 상기 혼합물에 염화제이철 0.033 g(0.123 mmol)을 가하고 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 다이클로로메탄을 가하고 물로 여러 번 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 목적화합물 0.8 ｇ(수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.18(s, 2H), 2.38(m, 4H), 3.33(m, 4H), 5.73(dd, 1H), 6.32(m, 2H), 6.55(d, 1H), 7.05(d, 2H), 7.14(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.41(s, 2H), 7.69(d, 2H), 10.35(s, 1H), 13.45(s, 1H);
MS (ESI+): m/z = 489.2 [M+H]+.
실시예 2 : N -(3-(6-클로로-2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5- b ]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00017

단계 1) 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)벤즈알데히드의 제조
Figure pat00018
4-플루오르벤즈알데하이드 1.5 g(0.012 mol)과 탄산나트륨 2.5 g(0.018 mol)에 다이메틸포름아미드 15 mL를 가하였다. 여기에 피페리딘 4-올 1.47 g(0.015 mol)을 천천히 적가하고 70~80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 다이클로로메탄을 가하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물 1.5 ｇ(수율: 52%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.40(m, 2H), 1.79(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.75(m,3H), 4.77(d, 1H), 7.02(d, 2H), 7.68(d, 2H), 9.67(s, 1H).
단계 2) N -(3-(6-클로로-2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5- b ]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)벤즈알데히드와 상기 실시예 1의 단계 6)에서 제조된 N-(3-((2,3-디아미노-5-클로로피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아마이드를 이용하여 상기 실시예 1의 단계 8)의 방법과 동일한 방법으로 실시예 2의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.15 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.69 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.41 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 490.2 [M+H]+.
실시예 3 내지 19:
W-COH (W는 본원에서 정의한 바와 같다)로 표기되는 다양한 알데하이드 유도체를 상기 실시예 1의 단계 7)에서 제조한 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데하이드나 상기 실시예 2의 단계 1)에서 제조한 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)벤즈알데히드의 방법과 동일하거나 유사한 방법으로 제조하였고, 하기 표 1에 나타낸 실시예 3 내지 실시예 19의 화합물을 상기 실시예 1의 단계 8)의 방법과 동일한 방법으로 각각 제조하였다.
실시예 20: N -(3-(2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-3H- 이미다조[4,5- b ]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1)에서 사용한 2-아미노-4-클로로피리딘 대신에 2-아미노피리딘을 사용하여, 상기 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 하기 표 1에 나타낸 실시예 20의 화합물을 제조하였다.
실시예 구조식 분석 데이터
3
Figure pat00019
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 3.55 (m, 4H), 2.70(m, 4H), 2.40 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 517.2 [M+H]+.
4
Figure pat00020
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 3.55 (s, 8H);
MS (ESI+): m/z = 504.1 [M+H]+.
5
Figure pat00021
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.54 (d, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.26 (m, 2H), 5.72 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (t, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.42 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 503.2 [M+H]+.
6
Figure pat00022
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 6.75 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.70 (d, 1H), 3.04 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 434.1 [M+H]+.
7
Figure pat00023
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.15 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.19 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.75 (d, 1H), 2.66 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 453.1 [M+H]+.
8
Figure pat00024
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.70 (d, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 462.1 [M+H]+.
9
Figure pat00025
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.69 (dd, 1H);
MS (ESI+): m/z = 435.8 [M+H]+.
10
Figure pat00026
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.73 (d, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.59 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = [M+H]+.
11
Figure pat00027
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 6.76 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.72 (dd, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.15 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 448.1 [M+H]+.
12
Figure pat00028
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.20 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.39 (dd, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.02 (t, 3H);
MS (ESI+): m/z = 462.0 [M+H]+.
13
Figure pat00029
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.33 (m, 5H), 6.76 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.72 (dd, 1H), 3.59 (d, 2H), 2.49 (m, 4H), 0.98 (t, 6H);
MS (ESI+): m/z = 476.1 [M+H]+.
14
Figure pat00030
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.47-7.27 (m, 5H), 6.75 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.72 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.69 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 474.0 [M+H]+.
15
Figure pat00031
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.76 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.72 (dd, 1H), 2.35 (m, 4H), 1.45 (m, 6H);
MS (ESI+): m/z = 488.1 [M+H]+.
16
Figure pat00032
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.33-7.19 (m, 5H), 6.67 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.26 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 490.1 [M+H]+.
17
Figure pat00033
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.36 (m, 5H), 6.75 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.72 (dd, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.49 (m, 8H), 2.30 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 503.1 [M+H]+.
18
Figure pat00034
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.72 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 421.1 [M+H]+.
19
Figure pat00035
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H), 8.75 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.05 (br, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 8.20 (dd, 1H), 5.73 (dd, 1H);
MS (ESI+): m/z = 392.1 [M+H]+.
20
Figure pat00036
 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.26 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.77 (dd, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.36 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 455.2 [M+H]+.
제제예 1: 정제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 2의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 20에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 단일 정제를 제조하였다.
Figure pat00037
제제예 2: 캡슐의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 3의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 20에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
Figure pat00038
제제예 3: 주사용 제제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 4의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 20에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다. 단, 화학식 1 화합물의 염을 활성 화합물로 사용하는 경우에는 pH를 조절하지 않았다.
Figure pat00039
제제예 4: 주사용 제제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 5의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 20에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
Figure pat00040
실험예 1: BTK 및 JAK3 효소의 활성 저해 시험
상기 실시예 1 내지 20에서 얻어진 화합물에 대하여 BTK 및 JAK3 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다. 활성 측정은 z-lyte 카이네이즈 어세이 키트(Invitrogen)를 사용하였고, BTK 및 JAK3 효소는 인비트로젠사(PV3190, PV3855)로부터 구입하였다.
구체적으로, 실시예 1 내지 20에서 제조된 화합물들을 4% DMSO 수용액으로 1 ~ 0.0001 μM 농도까지 희석하였다. 그리고 각각의 카이네이즈는 1~10 ng/어세이 농도로 희석하고, ATP는 대략의 Kd 값을 산출하여 카이네이즈 버퍼(50 mM HEPES, PH 7.4; 10 mM MgCl2; 1 mM EGTA; 0.01% BRIJ-35)로 희석하였다. 시험은 384 웰 플레이트(well polystyrene flat-bottomed plates)에서 수행하였다. 먼저 희석된 화합물 용액 5 μL를 첨가한 후 적절한 농도의 펩타이드 기질, 카이네이즈 혼합 용액 10 μL와 5 ~ 300 μM의 ATP 용액 5 μL을 샘플에 넣고 실온에서 60분 동안 교반기에서 반응시켰다. 60분 후 형광 표지 detection 용액을 10 μL씩 넣어 펩타이드 기질의 형광을 반응시키고 종료 용액을 넣어 반응을 종료하였다. 형광 측정기(Molecular Device)를 이용하여 형광값을 측정하였다(400 nm 여기필터 및 520 nm 방출필터). 이때 화합물이 카이네이즈의 반응을 억제하는 활성 정도를 키트의 프로토콜에 따라 대조군(스타우로스포린(staurosporine) 또는 각각의 키나아제 저해제) 대비 0 ~ 100%의 인산화율로 계산한 다음, 50% 활성이 억제되는 구간의 x축 농도를 구하여 50% 저해농도(IC50) 값을 산출하였다. 각 화합물의 IC50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 A, B, C, 및 D로 나타내었다. 여기에서 A는 IC50=50 nM, B는 IC50 50~100 nM, C는 IC50 100~1,000 nM, 및 D는 IC50 =1,000 nM를 의미한다.
IC50
실시예 BTK JAK3
1 A B
2 B C
3 A C
4 A -
5 A A
6 C -
7 A -
8 A B
9 C -
10 B -
11 A A
12 A A
13 A A
14 A A
15 A A
16 B A
17 B A
18 C -
19 C A
20 C C

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure pat00041

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 CN이고;
    X는 O, NH, CH2, S, SO 또는 SO2이고;
    Y는 페닐 또는 피리딜이며;
    Z는
    Figure pat00042
    ,
    Figure pat00043
    , 또는
    Figure pat00044
    이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알콕시 또는 다이(C1-6알킬)아미노메틸이며;
    W는 치환된 페닐 또는 피리딜로서, 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬헤테로사이클아미노, 카바모일, C1-6알킬카바모일, 다이(C1-6알킬)카바모일, C1-6알킬헤테로사이클카바모일, C1-6알킬헤테로사이클C1-6알킬, 설파모일, C1-6설파닐, C1-6설포닐, C1-6설피닐, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C2-6알콕시, 다이(C1-6알킬)아미노, 다이(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 다이(C1-6알킬)아미노C2-6알콕시, 카르복실, 헤테로사이클, 하이드록시 헤테로사이클, 히드록시C1-6알킬헤테로사이클, C1-6알콕시C1-6알킬헤테로사이클, 헤테로사이클릭옥시, 헤테로사이클릭C1-6알킬, 헤테로사이클릭아미노C1-6알킬, 헤테로사이클릭카보닐, 헤테로사이클릭C1-6알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 치환기를 가지며;
    상기에서, 헤테로사이클은 서로 독립적으로 N, O 또는 S를 1개 이상 포함하는, 포화된 3- 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로 고리를 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 W가 하기 화학식 W1 내지 W30 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00045

    Figure pat00046

    Figure pat00047

  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(3-(6-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-(몰포린-4-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-(디메틸아미노)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-(메틸설피닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    4-(7-(3-아크릴아미도페녹시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아마이드;
    4-(7-(3-아크릴아미도페녹시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-벤조익 엑시드;
    4-(7-(3-아크릴아미도페녹시)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-((에틸(메틸)아미노)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-(몰포리노메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드;
    N-(3-(6-클로로-2-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드; 및
    N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐)아크릴아마이드.
  4. 활성성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암 또는 종양이 브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase; BTK), 야누스 카이네이즈-3(Janus kinase 3; JAK3), 인터루킨-2 유도성 T-림프구 카이네이즈(IL-2 inducing T-cell kinase; ITK), 휴면 림프구 카이네이즈(resting lymphocyte kinase; RLK) 및 골수 타이로신 카이네이즈(bone marrow tyrosine kinase, BMX)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 카이네이즈에 의해 매개되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암 또는 종양이 비정상적으로 활성화된 B-림프구, T-림프구 또는 이들 둘 다에 의해 매개되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 또는 면역학적으로 매개된 질환이 관절염(arthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 척추관절염증(spondyloarthropathy), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 소아 관절염(juvenile arthritis), 기타 관절염증(other arthritic condition), 낭창(lupus), 전신 홍반 루프스(systemic lupus erythematosus, SLE), 피부질환(skin-related disease), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 피부염(dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 통증(pain), 폐 장애(pulmonary disorder), 폐 염증(lung inflammation), 성인 호흡장애 증후군(adult respiratoty distress syndrome, ARDS), 폐 유육종증(pulmonary sarcoidosis), 만성 폐 염증성 질환(chronic pulmonary inflammatory disease), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 심혈관계 질환(cardiovascular disease), 동맥경화증(artherosclerosis), 심근경색(myocardial infarction), 울혈성심부전(congestive heart failure), 심장관류손상(cardiac reperfusion injury), 염증성 장질환(inflammatory bowl disease), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 대장증후군(irritable bowl syndrome), 천식(asthma), 쇼그렌 증후군(sjogren syndrome), 자가면역 갑상선 장애, 두드러기(담마진, urticaria), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 피부경화증(경피증, scleroderma), 장기 이식거부, 이종이식, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반병(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 당뇨 합병증(diabetic associated disease), 염증(inflammation), 골반 염증 질환(pelvic inflammatory disease), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 알러지성 기관지염(allergic bronchitis), 알러지성 부비동염(allergic sinusitis), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoid leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphoid leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 모발 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성증 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS), 골수증식성 종양(myeloproliferative neoplasms, MPN), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 또는 여포성 림프종(follicular lymphoma)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    세포 신호전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항암제, 토포아이소머라제 억제제, 면역요법제, 항-호르몬제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제를 활성성분으로서 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    스테로이드 약제, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 항-TNFα 약제, 칼시네우린 저해제, 항히스타민 약제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 활성성분으로서 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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