KR20130066874A - 과민성 장 증후군의 예방 또는 치료에 유용한 화합물 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아트락틸레놀라이드 III (atractylenolide III)의 과민성 장 증후군의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 아트락틸레놀라이드 III을 유효성분으로 함유하는 과민성 장 증후군의 예방 또는/및 치료를 위한 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 아트락틸레놀라이드 III은 내장 과민성 억제에 대한 개선 효과, 특히 장과민성으로 인한 통증의 개선 효과가 탁월하다.
Description
본 발명은 과민성 장 증후군의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 과민성 장 증후군의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 과민성 장 증후군의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 특정 화합물의 과민성 장 증후군의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome)은 기질적 원인이 없이 장기간 반복되는 복부팽만감 등의 복부 불편감 및 복통과 더불어, 설사, 변비 등의 배변 습관의 변화를 동반하는 만성 질환이며, 그 증상이 정신적인 요인이나 스트레스에 의해서 악화하기도 한다. 증상에 따라 약물 치료가 되고 있으며, 한국 국내 환자 중 설사형이 30.8%, 변비형이 24.6%, 설사와 변비 교대형이 44.6%를 차지한다.
즉, 과민성 장 증후군은 여러 가지 증상들 즉 복통, 복부 팽만감 등과 함께 변비, 설사 등의 배변 이상이 동반되는 만성질환이기에 단순한 복통, 설사, 변비 등과는 차별화된다. 이러한 과민성 장 증후군의 치료 효과를 평가하기 위하여 대표적 평가 모델로 CRD(Colorectal Distension) 모델이 사용되고 있다.
과민성 장 증후군의 치료를 위한 약물요법은 과민성 장 증후군의 전반적인 증상을 개선하는 약제와 단일 증상에 대한 약제로 나눌 수 있다. 복통에 관한 약물로는 평활근 이완제, 항우울제, 오피오이드 작용제(Opioid agonist) 등이 사용되고, 변비에 관한 약제로는 섬유제제, 완화제, 5-HT4 작용제 등이 사용되고 있으며, 설사에 관한 약제로는 지사제, 5-HT3 길항제 등이 사용된다. 그러나 기존 5-HT 계열 약물들은 부작용으로 인해 그 사용이 제한되고 있기 때문에 현재까지 과민성 장 증후군에 대한 약물요법은 매우 제한적이고, 따라서 대증요법에 대한 의존도가 높아 만족스럽지 못한 실정이다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방에 유용한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 조성물의 의약 용도 및 이러한 화합물을 이용하여 과민성 장 증후군을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아트락틸레놀라이드 III (atractylenolide III)을 유효성분으로 포함하는 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방용 조성물, 바람직하게는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 아트락틸레놀라이드 III (atractylenolide III)이 과민성 장 증후군의 대표적 평가 모델인 CRD(Colorectal Distension) 모델에서 뛰어난 내장통증 억제 효능을 나타냄을 확인하였으며, 이를 통하여 과민성 장 증후군 또는 장과민성 통증의 치료 또는 예방을 위해 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 과민성 장 증후군 치료 및/또는 예방용 조성물에 유효성분으로 포함되는 상기 화학식 1의 화합물은 본 발명이 속한 분야에 공지된 화학적 합성법을 통해서도 얻을 수 있으며, 또한 Atractylodes macrocephala, Atractylodes japonica (바람직하게는, Atractylodes japonica 근경) 등 Atractylodes 속 식물로부터 본 발명이 속한 분야에 공지된 추출 및/또는 정제 방법을 통해서도 얻을 수 있다.
본 발명의 “아트락틸레놀라이드 III”에는 또한 상기 화학식 1 화합물의 용매화물, 특히 수화물 형태를 포함하며, 용매화된 형태(예를 들어, 수화물)뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태도 포함한다. 또한 본 발명의 상기 화합물은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함하는 과민성 장 증후군 및/또는 장과민성 통증의 치료 및/또는 예방용 약학 또는 건강기능식품 조성물, 바람직하게는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 등은 단독으로 혹은 어떤 편리한 운반체, 부형제 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회투여 또는 반복투여 제형일 수 있다.
본 발명에 따른 과민성 장 증후군 또는 장과민성 통증의 치료/예방용 조성물은 본 발명에 따른 약효성분인 아트락틸레놀라이드 III를 총 약효성분들의 중량 대비 0.07 내지 100 중량% 포함할 수 있으며, 1 내지 80 중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 10 중량% 이상 포함하는 것이 더욱 바람직하며, 20 중량% 이상 포함하는 것이 더욱 더 바람직하고, 30 중량% 이상 포함하는 것이 보다 바람직하며, 40 중량% 이상 포함하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 부형제, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 산제는 본 발명의 화합물과 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 화합물; 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제; 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식과립법 또는 압축력을 이용한 건식과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 마그네슘스테아레이트 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 활택제화 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료해야할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제, 주사제(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입(infusion), 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약제학적으로 허용되는 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다. 일정 시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있는 데포(depot) 제형 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 조성물에 있어, 상기 화학식 1의 화합물의 함량은 조성물 전체 중량 대비 0.00001 내지 50 중량%인 것이 바람직하며, 0.001 내지 40 중량%인 것이 더욱 바람직하고, 0.01 내지 30 중량%인 것이 더욱더 바람직하며, 0.1 내지 20 중량%인 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 치료 또는 예방학적으로 유효한 양을 과민성 장 증후군 또는 장과민성 통증의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 과민성 장 증후군 또는 장과민성 통증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
과민성 장 증후군 또는 장과민성 통증의 치료 또는 예방을 위한 사용에 있어 본 발명의 화합물은 매일 약 1 mg/kg 내지 약 1,200 mg/kg이 투여될 수 있으며, 약 50 mg/kg 내지 약 600 mg/kg의 1일 투여 용량이 바람직하다. 그러나 상기 투여량은 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성, 사용된 화합물 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량이 나누어지고 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이러한 물질을 유효성분으로 포함하는 조성물로 과민성 장 증후군을 치료, 개선 또는 예방될 수 있으며, 특히 장과민성 통증의 치료, 개선 또는 예방에 더욱 유용하다.
또한, 본 발명은 과민성 장 증후군 또는 장과민성 통증의 예방 및/또는 개선 효과를 나타내는 아트락틸레놀라이드 III 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 과민성 장 증후군 또는 장과민성 통증의 예방 및/또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 아트락틸레놀라이드 III 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 내장 과민성 및 과민성 통증의 억제 효능이 탁월하므로, 과민성 장 증후군 또는 장과민성 통증의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물 및/또는 건강기능식품으로 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 성분의 치료학적으로 유효한 양을 과민성 장 증후군 또는 장과민성 통증의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
도 1은 아트락틸레놀라이드 III의 CRD 모델에서의 효과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> CRD 모델을 통한 내장통증 억제 효과 측정
아트락틸레놀라이드 III (atractylenolide III)의 내장통증 억제효과를 평가하기 위해, 과민성 장 증후군 약물의 평가에 사용되는 직장확장 테스트 (Colorectal Distension; CRD) [JH. La et al ., World J. Gastroenterol., Dec., 9(12): p 2791-2795, 2003]를 하기와 같이 실시하였다.
체중 250-300g의 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 랫트 (Charles River) 수컷을 이용하였다. 온도 25℃, 습도 50%, 낮-밤 사이클 12:12시간으로 조절된 동물실에서 케이지 당 두 마리씩 사육하였다. 음수와 사료는 자유롭게 접근할 수 있도록 하였으며 5일간 적응시킨 후 결장염을 유발하였다. 결장염 유발 24시간 전에 사료공급을 중단하고, 에테르(ether)를 사용하여 호흡마취 후에 고무 카테터 (rubber catheter, PE 50)를 항문에서부터 안쪽 8cm 길이로 직장을 통하여 삽입하였다.
3.5% 아세트산(acetic acid in 0.9% saline) 1ml을 카테터를 통하여 결장 (colon)의 루멘(lumen)에 투여한 다음 용액이 새어 나오지 않도록 항문을 막았다. 30초 후에 0.9% 생리식염수 1ml을 동일 카테터를 통하여 결장의 루멘에 넣어 아세트산 용액을 씻어내었다.
실험동물의 직장에 길이 2cm의 고무풍선을 삽입한 후 0.1ml부터 1.0ml까지 단계적으로 풍선 내에 37℃의 물을 채워 부풀리고, 이때 나타나는 동물의 통증 반응을 측정하였다. CRD시 실험동물이 보이는 특징적 행동인 AWR (abdominal withdrawal reflex)를 간접적으로 정량화하기 위해 각 자세마다 점수가 부여되는 AWR 스코어로 내장 통증반응을 확인하였다. 하기 표 1에는 AWR 스코어 [E. D. Al-Chaer et al ., Gastroenterology, Nov., 119(5), p 1276-1285. 2000]를 기록하였다.
| AWR Score | 특징적인 자세 |
| 0 | 직장 팽창 시 별다른 반응을 보이지 않음 (no behavioral response to distension) |
| 1 | 직장 팽창 시 간헐적으로 머리를 움직이며, 자극 동안 움직이지 못함 (brief head movements followed by immobility) |
| 2 | 복근의 수축이 일어나지만 복부를 들어올리지 않음 (contraction of abdominal muscle without lifting of abdomen) |
| 3 | 복부를 바닥에서 들어 올림 (lifting of abdomen) |
| 4 | 복부와 골반부를 함께 바닥에서 들어올리고 등을 활처럼 구부림 (body arching and lifting of pelvic structure) |
상기 표 1에서 보듯이, 결장염 유발 후 7일째 랫트에서 CRD를 실시하여 내장 과민성(visceral hypersensitivity) 유무를 확인하였고, 이를 통하여 IBS 유사증상 모델 동물을 선별하였다[JH. La et al ., World J. Gastroenterol., Dec., 9(12): p 2791-2795, 2003]. 본 발명에 따른 아트락틸레놀라이드 III (atractylenolide III, Wako社)를 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) 수용액에 녹여 각각 10mg/kg, 30mg/kg, 100mg/kg의 농도로 경구투여하고, 양성대조군인 알로세트론(alosetron HCL; Jiangyin Yongda Chemical Co., Ltd.)은 20mg/kg로 경구투여 하였다. 이후, 약 1시간 동안 안정화시킨 후 CRD 실험을 수행하여 AWR 스코어를 기록하였다. 비히클 (vehicle) 투여군, 양성대조군, 및 본 발명의 화합물 투여군에 대한 반응 결과를 정량화하기 위해 확장 부피 (Distension volume, ml)에 따른 AWR 스코어와 이의 AUC (area under the curve)를 구하였다. 통계처리는 Student's t-test를 이용하여 p<0.05(*), p<0.01(**) 또는 p<0.001(***) 수준에서 하였으며, 비히클 투여군 대비 유의성을 검정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다 (mean± S.E., n≥3).
도 1에서 "Normal"은 결장염을 유발시키지 않은 정상군, "Vehicle"은 결장염을 유발시킨 실험동물에 비히클 (Vehicle)만 경구투여한 군, "AIII 10", "AIII 30", 및 "AIII 100"은 각각 본 발명의 아트락틸레놀라이드 III을 각각 10mg/kg, 30mg/kg, 100mg/kg로 경구 투여한 군을 나타낸다. 여기에서 보듯이, 본 발명의 아트락틸레놀라이드 III 화합물은 10mg/kg 이상의 농도에서 비히클 대비 유의적으로 장 과민성 억제효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
Claims (4)
- 하기 화학식 1로 표시되는 아트락틸레놀라이드 III (atractylenolide III)을 유효성분으로 포함하는 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
<화학식 1>
- 하기 화학식 1로 표시되는 아트락틸레놀라이드 III (atractylenolide III)을 유효성분으로 포함하는 장과민성 통증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
<화학식 1>
- 하기 화학식 1로 표시되는 아트락틸레놀라이드 III (atractylenolide III)을 유효성분으로 포함하는 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방용 기능성식품 조성물.
<화학식 1>
- 하기 화학식 1로 표시되는 아트락틸레놀라이드 III (atractylenolide III)을 유효성분으로 포함하는 장과민성 통증의 치료 또는 예방용 기능성식품 조성물.
<화학식 1>
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