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KR20130054249A - 공격적 치료 패턴의 치료, 진단 및 예방용 니트로카르복실산의 용도 - Google Patents

공격적 치료 패턴의 치료, 진단 및 예방용 니트로카르복실산의 용도 Download PDF

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KR20130054249A
KR20130054249A KR1020127026618A KR20127026618A KR20130054249A KR 20130054249 A KR20130054249 A KR 20130054249A KR 1020127026618 A KR1020127026618 A KR 1020127026618A KR 20127026618 A KR20127026618 A KR 20127026618A KR 20130054249 A KR20130054249 A KR 20130054249A
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KR
South Korea
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nitro
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nitrocarboxylic
tissue
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KR1020127026618A
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울리히 디에츠
Original Assignee
울리히 디에츠
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Publication date
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 니트로지방산을 함유하는 적어도 하나의 층을 갖는 이식 및 의료 기구에 관한 것이다. 이들 이식 및 의료기구는 공격적 치료 패턴의 예방 및 치료에 유용할 것이다. 더욱이 본 발명은 조직, 세포 또는 소기관의 물리적, 화학적 또는 열적 자극에 대한 노출로 인하여 병태 생리학적 또는 비-생리학적 치료 패턴의 예방 및 치료를 위한 치료제로서 니트로지방산 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

공격적 치료 패턴의 치료, 진단 및 예방용 니트로카르복실산의 용도 {Use of Nitrocarboxylic Acids for the Treatment, Diagnosis and Prophylaxis of Aggressive Healing Patterns}
본 발명은 공격적 치료 패턴의 치료, 진단 및 예방용 니트로카르복실산의 용도에 관한 것이다.
유기체의 모든 세포는 다수의 분자 메카니즘 및 구조 변화를 통하여 외부의 영향에 반응한다. 따라서 유전자는 활성화되어 세포 대사, 표현형, 막 수용체의 발현, 막 기능성 및 분자 및 소포의 방출에서의 변화를 생기게 한 다음 국부 또는 전신 반응을 개시한다. 세포 반응의 크기, 정도는 각각 일반적으로 세포 손상의 크기와 상호 관련되어 있다. 손상은 이온화, 임계 온도는 물론 임계 pH 값, 삼투압 또는 전해질 농도의 과대 또는 떨어짐, 독소, 세제, 기계적 손상, 인장력 또는 전단력에 노출, 임계압력 (압력 손상)의 과대 또는 떨어짐에 의해 원인이 될 수 있다. 개개 세포 또는 그룹 세포의 손상 정도는 세포 반응, 각각 세포 패턴의 정도를 결정한다. 이들 반응은 (1) 세포간 밀착 결합의 오프닝(opening) 등의 최소의 결과를 가지며, (2) 국부적으로 제한된 효과, 예를 들어 세포외 매트릭스 화합물의 생산은 물론 국부 및 원격 반응, 예, 국부적 피브린 접착, 및 골수로부터 전구세포의 동원을 위한 미세입자의 방출을 초래하거나, 또는 (3) 복합 국부 및 전신 반응의 원인이 되어 유기체의 완전한 면역계를 활성화할 수 있다. 이들 반응 패턴의 목표는 치료로 또한 알려져 있는 세포 완전성(cellular integrity)을 다시 확립하는 것이다. 치료 과정은 3개의 단순화 반응 패턴으로 나눌 수 있다: (1) 수동적, 즉 변화된 세포 기능 및 세포 형태학은 조직 감촉(tissue texture) 또는 기능의 변화 없이 완전하게 다시 확립되며, (2) 손상 또는 파괴된 구조를 보수 또는 재충전하는 기능을 가진 능동적 치료과정, 예, 결손을 채우기 위한 세포외 매트릭스의 형성은 물론 세포 파편의 분해, 접촉 불활성화와 세포 유사분열, 및 (3) 공격적 치료 과정, 즉, 세포외 매트릭스의 형성은 물론 세포 증식, 이는 결손을 채우는데 필요한 물질의 량을 초과한다. 공격적 치료 과정은 세포 손상이, 예를 들면, 인장력 또는 전단력, 독소에 대한 노출 지속은 물론 화학적 자극 또는 광범위한 조직 손상 또는 세균 전지군거(bacterial colonization)를 계속할 때 발생할 수 있다.
수동적 치료 과정은 restitutio ad integrum을 유도하며, 즉 기능적 또는 구조적 변화가 일어나지 않는다.
능동적 치료(active healing)는 일반적으로 그의 완전성을 복구함으로써 조직의 기능성을 유지하는 치료 과정이다. 그러나 새로 형성된 조직의 감촉은 상처/외상 전에 감염된 기관/조직의 기능 부전 또는 기능장애의 원인이 되지 않고 미용 또는 화장 장애의 원인이 되지 않는 것과는 다르다.
반면, 공격적 치료 과정은 조직 또는 감염된 기관의 기능적 또는 구조적 기능 장애를 유도할 뿐만 아니라 추가의 약물 치료/조치를 필요로 하는 미적 문제를 유발한다. 공격적 치료 과정은 원인적 변화 및/또는 치료적 조치의 유해한 부작용, 예를 들어 결합조직 층의 밀착성 부착에 의한 융합 또는 증가된 조직 경직을 유발할 수 있다. 조직 층들의 광범위 부착은 흔히 재생된 외과적 액세스를 어렵게 하거나, 또는 부착으로 인하여 기능적 장애가 동일 또는 또 다른 기관에서 생길 수 있다. 그 외에, 증가된 조직 경직은 기능적 장애 또는 화장 손상의 원인이 될 수 있다. 혈관병의 경우에, 이것은 기관의 감소된 혈액 공급을 유도할 수 있다.
능동적 또는 공격적 치료 패턴의 원인이 되는 정확한 증상은 아직 알려져 있지 않다. 그러나 많은 의학적 증상은 공격적 치료 패턴을 개발하기 위한 고유 위험이 있는 것으로 알려져 있다.
세포는 동일한 자극/과민에 상이하게 반응할 수 있으며 또한 이러한 성형성은 외부 및 내부 조치에 위해 영향을 받을 수 있는 것으로 알려져 있다. 여러 가지 공지된 반응 패턴은 물론 영향을 받을 수 있는 이들의 능력은 다음에 기술된다.
세포들은 대부분의 세포 손상 자극 또는 민감을 인지할 수 있는 다수개의 센서를 가지고 있다. 한가지 양상에서, 이것은 전단력의 인지에 적용된다. 많은 세포들은 평행하게 발생하는 대사에서 추가의 변화를 초래할 수 있는 이들 센서의 활성화에 대한 반응으로서 이들의 표현형을 변화한다. 포착하기 어려운 기계적 변화가 이러한 반응에 관여한다는 것을 알 수 있다. 그러나 세포 골격에 대한 기계적 충격의 인지는 세포 벽 성분에 의해 영향을 받거나 세포막 자체의 물리적 특성에 의해 영향을 받는다.
공격적 치료 패턴의 원인이 될 수 있는 추가의 양상은 부수적인 염증이며 조직 치료과정이 일어난다. 이것은 치료 과정 중에 또는 염증 과정에 의해 세포 신호 경로의 동시 활성화에 의해 설명될 수 있다. 그러나 염증은 공격적 치료 패턴을 스스로 유발하지 않는다. 여기에는 폐렴, 위염, 세균 원인 골수염, 바이러스 또는 미생물과 같은 감염된 조직/기관의 어떠한 손상/기능장애 없이 완전히 해결할 수 있는 의학 교과서에서 감염으로 분류된 무수한 임상적 증상/질환이 있다. 더욱이, 염증은 충혈 및 부종을 국부적으로 유도하는 여러 가지 병리 변화의 동시 발생은 물론 백색 혈액 세포 (백혈구)의 침윤을 생기게 하는 국부 및 전신 방어 시스템의 동원을 임상적으로 특징으로 한다. 그러나 대식세포의 침습은 또한 세포 단편을 제거하고 염증 과정의 원인이 되지 않도록 능동적 치료 패턴에서 나타날 수 있다.
염증 과정이 공격적 치료 과정에서 포함될 수 있지만, 공격적 치료중 발생하는 특징적 변화 예컨대 내피 및 중간엽 세포는 물론 세포외 매트릭스를 추가로 생산하는 섬유아세포의 탈분화(dedifferentiation), 이동 및 분열은 염증이란 용어로 요약될 수 없는 다수의 증상에 의해 원인이 될 수 있다. 이것은 매개체를 자극하면 다양한 세포 유형에 의해 생산되고 또한 자기 분비 루프 자극(autokrine loop stimulation)을 통해 감염된 세포에 의해 생산된다는 사실에 의해 분명히 보여준다. 전통적인 예는 백혈구의 관여 없이 조직 감촉의 섬유증 변화에 의해 수반되는 비대의 원인이 되는 증가된 혈압의 결과로서 좌심실 벽의 반응성 과정이다. 또 다른 교과서 예는 세포내 및/또는 세포간 pH의 변화이다. 염증은 일반적으로 감염된 조직에서 산증(acidosis)을 수반한다. 조직에서 모든 pH 이동이 염증의 원인이 되지는 않고, 각각 염증으로부터 회복이다. 이것은 많은 다른 질환 또는 상태, 예를 들어 위궤양, 뇌졸중 또는 간질 발작에서 일어날 수 있다.
세포, 소기관 또는 조직의 심한 외상은 염증성 반응을 유도할 수 있으며, 이것은 세포, 소기관 또는 조직 손상을 보강할 수 있을 뿐만 아니라 공격적 치료 패턴을 유도할 수 있다. 그러나 염증성 신호 전달의 단일 또는 다중 주요 통로는 외상에 대한 염증성 반응을 감소시키지만 이를 억제하지는 않는다. 따라서 니트로 지방산에 의한 염증 경로에 대한 효과는 세포, 소기관 또는 조직으로부터 자극, 외상 또는 손상에 대한 반응시 본 발명 작용을 설명할 수 없다. 막 자체 또는 이들의 구성분의 안정화는 자극된 세포, 소기관 또는 조직의 상이한 반응 패턴을 유도하는 작용 메카니즘으로 가정하였다. 다시 말하면, 이들 막 내에 혼입된 니트로카르복실산은 물리적, 화학적 또는 전기적 자극에 대해 더 많은 내성을 부여하며, 따라서 이들에 대한 세포, 소기관 또는 조직 반응을 조절한다. 이것은 자극으로부터 생기는 세포, 소기관 또는 조직 손상의 감소를 유도할 수 있다. 더욱이 치료 (복구) 과정의 성분들의 자극은 매개체 유사 변환 성장 인자 β- 1 및 IGFBP-5 [IGF (인슐린 유사 성장 인자)-결합 단백질-5]에 의해 개시된다 (Allan et al., J Endocrinol 2008, 199, 155-164; Sureshbabu et al., Biochem Soc Trans 2009, 37, 882-885). 섬유아세포 자극 매개체의 방출은 다양한 세포 스트레스 인자들에 대한 반응으로서 인테그린(integrin)으로 조절된다 (Wipff et al., Eur J Cell Biol 2008, 87, 601-615). 더욱이, 세포 막 수용체 예를 들어 안지오텐신 II-1 및 플라스미노겐 활성제 불활성제-1(PAI-1) 수용체가 발현되어 미동 및/또는 유사분열 반응을 매개할 수 있다 (Pedroja et al., J Biol Chem 2009, 284, 20708-20717; de Cavanagh et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009, 296, H550-558). 더욱이, 인간 폐 근육섬유 모세포에서 안지오텐신/TGF-베타 1 "자기분비 루프(autocrine loop)"의 존재가 제안되었다(Uhal et al., Curr Pharm Des 2007, 1, 1247-1256). 이것은 또한 화상 상처에도 적용되는 것으로 발견되었다 (Gabriel et al., J Burn Care Res 2009, 30, 471-481). 다시 말하면, 상처에 대한 반응으로서 이런 연속단계 반응은 세포 자체 및 주변 세포들을 그의 형태 변화에 의해, 세포 분열에 의해, 또는 세포외 매트릭스 화합물의 생산에 의해 반응할 수 있게 한다. 정지 세라토시트(quiescent ceratocyt) 또는 섬유아세포의 자극이 섬유증의 원인이 된다는 것을 알 수 있다.
니트로카르복실산이 공격적 치료 패턴을 효과적으로 예방 또는 치료하기 위해 청구되는 다른 원인으로부터 공격적 치료 패턴의 개발을 위한 병태 생리학적 원인으로서 염증을 설명하기 위하여, 적어도 3개의 주요 특징 (하기 정의된 바와 같음)이 질환 또는 증상이 진성 염증으로 적절히 나타낼 수 있기 전에 부합하여야 한다. 진성 염증을 포함하지 않거나 염증 특징이 약한 관련성이 있는 모든 다른 임상적 증상/질환들은 비-염증성으로 부를 수 있다. 이러한 견해는 약리학적 중재에 의한 염증의 하나 이상의 매개체의 차단이 일반적으로 공격적 상처 치료를 예방할 수 있다는 과학적 증거에 의해 더욱 고무될 수 있다. 이것은 항염증성 또는 항증식성 효과를 갖는 것으로 나타난 다양한 생리학적 (예, 글루코르티코이드) 또는 약제학적 (사이토신 항체) 물질들에 대해 진실임을 뒷받침한다.
이것은 또한 염증성 자극을 매개하는 다양한 세포 신호 경로의 억제에 대해 진실임을 뒷받침한다.
세포의 신호 전달의 인지는 세포막의 물리적 및 물리화학적 성질에 의해 주로 조절된다.
퍼록시좀 증식인자-활성화 수용체 (PPAR)의 활성화 또는 헤목시게나제-1 생산의 자극은 다양한 세포 배지 모델에서 세포 증식을 감소시키는 것으로 발견되었다. 그러나 약리학적 치료 과정의 현저한 억제는 임상 세팅에서 확인할 수 없었다.
세포막에 대한 니트로카르복실산의 영향은 아직 연구되지 않았다. 놀랍게도, 본 발명의 니트로카르복실산은 다양한 막/구성분의 세포 인지 및 신호 전달에서의 변화를 생기게 하여, 환경 영향에 대한 세포 반응을 변화시키는 세포 및 소기관 막의 물리 화학적 특정에 대한 가장 비특이적 효과를 갖는 것으로 발견되었다. 이것은 변화/손상/외상에 수반된 세포 또는 소기관의 반응을 변화시켜 공격적 치료 반응을 예방 또는 감소시키는데 사용할 수 있다.
니트로카르복실산의 효과는 니트로카르복실산에 대해 기록된 세포내 반응경로에 대한 지금까지 알려진 메카니즘에 의해, 또는 이들의 결합된 억제 또는 자극에 의해 설명될 수 없다. 더욱이 세포막 내에 니트로카르복실산의 치료적 섭취는 세포 내측 및 외측 세포 손상의 복합적 억제를 생기게 하여, 내부 및 외부 세포 반응 경로가 개시 또는 활성화되지 않는다.
니트로카르복실산은 지금까지 마취 효과에 대해 시험되지 않았다. 놀랍게도, 통증의 인지 저하는 니트로카르복실산의 국부적 적용에 의해 달성할 수 있었다. 통증 인지의 억제는 아마 이런 현상과 연관되어 있는데, 그 이유는 시냅스 틈새(synaptic cleft)에서 신경전달물질의 방출 및 재섭취가 막 조성에 의해 영향을 받기 때문이다. 이들 효과는 두드러진 세포 신호 경로 또는 이들의 결합된 활성화 또는 억제에 대한 니트로카르복실산의 영향에 의해 설명될 수 있다. 따라서 상술한 효과를 위해 본 발명에 따른 니트로카르복실산의 사용은 획기적인 예방 및 치료 개념을 나타낸다.
따라서 본 발명의 목적은 공격적 치료 패턴을 억제할 수 있는 화합물을 밝혀내는 것이다. 본 목적은 본 발명의 독립 청구범위의 기술적 교시에 의해 해결된다. 본 발명의 추가적인 유리한 실시양태는 종속 청구범위, 상세한 설명 및 실시예로부터 기인한다.
놀랍게도, 이러한 목적이 이러한 공격적 치료 과정이 수반되는 이러한 질환의 치료 및 예방을 위해 니트로카르복실산을 사용함으로써 해결될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 니트로카르복실산 (이하 여기서 "질화 지방산"으로 언급됨)으로 이식 및 의료 기구의 코팅이 약리학적 작용이 기대되지 않는 역치하(subthreshold) 농도에서도 공격적 치료 패턴을 피하기 위한 치료 과정에서 특히 유리한 것으로 또한 밝혀졌다.
작용 메카니즘은 세포 변성, 세포 탈분화, 세포 이동, 세포 분열, 세포외 매트릭스의 생산, 이물질 형성, 및 세포 사멸을 포함하는, 병리학적 또는 비생리적 반응의 잠재적 원인이 되는 민감/자극에 대한 세포 또는 소기관으로부터 막의 반응의 조절을 포함한다. 추가의 예방적 및 치료학적 효과는 세포막 특성 (기계적, 화학적 또는 전기적 자극에 대한 탄력성) 및 기능성 (막 전위, 이온 채널의 조절, 막횡단 신호 전달)의 안정화이다. 추가로, 이들 화합물은 이러한 공격적 치료 패턴이 수반되는 질환에서 발생할 수 있는 증후군을 경감시킬 것이다.
놀랍게도, 하기 화학식(X)의 니트로카르복실산이 인간을 포함한 포유류에서 조직, 세포 또는 소기관의 공격적 치료 반응을 나타내는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있으며 또한 조직, 세포 또는 소기관의 공격적 치료 반응을 나타내는 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제학적 조성물 또는 수동적 코팅용 조성물을 제조하는데 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
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이러한 질환 또는 증상은 외인 자극, 상처 또는 외상으로부터 생기는 공격적 치료 반응을 나타내며, 여기서 이러한 외인 자극, 상처 또는 외상이 일어나는 상기 질환 또는 증상은 화상, 화학적 열상, 알칼리 열상, 작열(burning), 체온저하, 동상, 소작(燒灼,cauterization), 육아종, 괴사, 궤양, 골절, 이물질 반응, 절개(cut), 긁힘(scratch), 찢김(laceration), 멍(bruise), 째짐(tear), 타박상, 갈라짐(fissuring) 또는 터짐(burst)으로부터 선택된다. 더욱이 이러한 질환 또는 증상은 급성 또는 만성 물리적, 화학적 또는 전기적 수단에 의한 외인 자극 또는 민감으로부터 기인한다. 이러한 외인 민감 또는 자극이 일어나는 질환 또는 증상의 예는 근막염, 힘줄염, 신경병증 또는 전립선 비대이다.
화학식(X)에서, 잔기 R*는 수소, 폴리에틸렌 글리콜 잔기, 폴리프로필렌 글리콜 잔기, 콜레스테릴, 피토스테릴, 에르고스테릴, 코엔자임 A 잔기 또는 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 알킬기를 나타내며, 여기서 상기 알킬기는 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 함유할 수 있고, 고리형일 수 있으며 및/또는 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있다.
용어 "니트로카르복실산"은 또한 니트로카르복실산 에스테르를 언급한다. 따라서 용어 "니트로카르복실산"은 R*이 수소가 아닌 이들 화합물, 즉 니트로카르복실산의 에스테르를 분명하게 포함한다. 그 때문에, 용어 "니트로카르복실산"이 사용되는 어느 곳에서나 상응하는 에스테르가 또한 R*이 -H가 아닌 화학식(X)로 표시된다는 것을 의미한다.
바람직하게는 R*는 다음의 치환체: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, 사이클로-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C9H19, -C10H21, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -C≡C-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, 또는 여기에 언급된 니트로 카르복실산의 알킬 체인의 어느 것 중의 하나를 나타낸다. 용어 "니트로 카르복실산의 알킬 체인"은 카르복실산 기가 없는 니트로카르복실산을 일컫는다. 일 예로서 9-니트로-cis-헥사데세노익산의 알킬 체인은 8-니트로-cis-펜타데센- 1-일이다.
다시 말하면, O-R*부분은 -OH, 폴리에틸렌 글리콜일, 폴리프로필렌 글리콜일, 콜레스테로일, 피토스테로일, 에르고스테로일, 코엔자임 A 또는 1 내지 10개의 탄소원자로 이루어진 알콕시 기를 나타내며, 여기서 상기 알콕시기는 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 함유할 수 있으며 및/또는 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게 O-R*은 메타노일, 에타노일, 프로파노일, 이소-프로파노일, 부타노일, sec-부타노일, iso-부타노일, tert-부타노일, 비닐 알코올일(-O-CH=CH2), 알릴 알코올일(-O-CH2-CH=CH2)을 언급한다. 가장 바람직한 O-R*은 -OH를 나타낸다.
더욱이, 화학식(X)에서 나타낸 바와 같이, 적어도 하나의 니트로(-NO2)기는 탄소 체인 중의 탄소 원자의 하나에 부착된다. 화학식(X)에 나타낸 니트로기는 특정한 위치를 갖지 않고, 알킬 체인 즉 탄소 원자 체인 중의 탄소 원자 (α 내지 ω)의 어느 것에 부착될 수 있다. 가장 바람직하게, 상기 니트로기 또는 상기 니트로 기들은 불포화 카르복실산의 불포화 알킬 체인의 비닐 부분에 부착되며, 여기서 상기 용어 불포화 카르복실산은 또한 상기 정의된 바와 같은 불포화 카르복실산 에스테르를 포함한다. 이것은 상기 니트로기(들)가 가장 바람직하게는 불포화 카르복실산의 불포화 알킬 체인 중의 이중 결합에 부착된다. 그러나 알킬 체인으로 언급될 수 있는 탄소 원자는 하나 이상의 니트로기를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 더욱이 상기 탄소 원자 체인은 또한 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 함유할 수있으며, 또한 선형 또는 분지형일 수 있으며 또한 치환체 S1-S20로 정의된 추가의 치환체를 포함할 수 있다. 따라서 용어 "알킬 체인"은 선형 및 포화 알킬기를 언급할 뿐만 아니라 일가-치환된, 다가-치환된, 분지형 및 추가로 치환된 알킬기 또는 알케닐기를 각각 언급한다. 불포화 카르복실산 (불포화 카르복실산 에스테르를 포함함)의 일가-, 이가- 및 다가-치환된 탄화 수소 체인이 바람직하다. 카르복실산의 탄소 원자 체인에서 이중 결합이 가장 바람직한 반면, 불포화 카르복실산의 삼중 결합 및 포화 탄소 원자 체인이 더 바람직하다.
따라서 탄소 원자 체인은 1 내지 40개의 탄소 원자로 이루어진 적어도 하나의 니트로 기가 부착된 알킬 체인을 언급하며, 여기서 이 알킬 체인은 하나 이상의 이중결합 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있고, 고리형일 수 있으며 및/또는 하나이상의 니트로 기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있다. 용어 "알킬"이 불명확한 것으로 간주되는 경우에, 알킬기가 포화되고 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않을 수 있다는 사실 때문에, 다음의 정의가 청구항 1항 및 청구항 8항에서 이 단원을 대신한다: 탄소 원자 체인이란 용어는 1 내지 40개의 탄소 원자가 부착된 알킬 체인 또는 알케닐 체인 또는 알키닐 체인을 언급하며, 여기서 이 알킬 체인은 고리형 일 수 있고, 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있다. 상기 알케닐 체인은 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 고리형 일 수 있으며 또한 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있다. 또한 상기 알키닐 체인은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 고리형 일 수 있으며 또한 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있다. "하나 이상의 니트로기에 의해 치환될 수 있다"란 용어는 화학식(X)에서 필수적으로 필요하고 명확하게 언급되고 표시되는 상기 하나의 니트로 기 외에도 탄소 원자 상에 하나 이상의 니트로기가 존재할 수 있는 방식으로 이해하여야 한다.
"탄소 원자 체인"이란 용어는 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있거나 또는 적어도 하나의 니트로기가 부착되고 화학식(X)에서 명확하게 표시되고 언급되는 니트로기인 알킬 체인 (단지 포화된 탄소 원자 체인을 의미함), 알케닐 체인 또는 알키닐 체인을 언급한다. 탄소 원자 체인은 바람직하게는 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 5개의 이중결합 또는 비닐 부분을 포함한다. 탄소 원자 체인은 1 내지 40개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 30개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 4 내지 24개의 탄소 원자로 이루어지며, 여기서 상기 알킬 체인은 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있으며 및/또는 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있다.
S1-S20은 서로 독립적으로 -OH, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -사이클로-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -P(O)(OC2H5)2, 콜레스테릴(C27H45O-), 포스파티딜이노시톨, 뉴클레오타이드, 에테르 유사체, 리포아민, 디하이드로리포아민, 리소비포스파티딕 산, 아난다미드, 장쇄 N-아실-에탄올아미드, 글리세롤 또는 디글리세롤을 갖는 sn-1 치환체, 글리세롤 또는 디글리세롤을 갖는 sn-2 치환체, sn-3 치환체, 세라미드, 스핀고신, 강글리오시드, 갈락토실세라미드, 아미노에틸포스폰산을 나타낸다.
그러나 불포화된 니트로카르복실산이 바람직하며 또한 하나 이상의 니트로기를 갖는 불포화된 니트로카르복실산이 더욱 바람직하다.
다음의 구체적 설명 부분에서 사용 영역이 상세하게 나타낸다. 니트로카르복실산 및/또는 이들의 유도체의 징후의 영역은 물론 상술한 유형의 징후 또는 적용은 실질적으로 유사한 징후 또는 증상에서의 사용을 배제하지 않으며, 여기서 치료 과정 또는 패턴 또는 다른 사용 형태의 변형이 바람직하다.
본 발명의 니트로카르복실산은 공격적 치료 반응을 나타내거나 또는 그렇게 하기 용이한 모든 질환 및/또는 증상의 예방 및 치료를 위해 사용할 수 있다. 이들 질환 및/또는 증상은 다음의 그룹들을 포함한다.
1. 의료 기구 코팅
또 하나의 양상은 이물질과 지속적으로 접촉하는 조직의 반응이다. 주로 화학적 물질에 의한 생체 적합성의 작은 편차라도 세포 응답을 유도한다. 또한 여기에서 치료 패턴의 유도는 자극의 강도에 의존한다. 이것은 흔히 이물질 주변의 조밀한 섬유증 벽을 형성하게 한다. 그리하여 기능적 또는 화장 방해가 생길 수 있다. 본 발명의 물질과 함께, 유해한 자극에 대한 조직 반응도 역시 영향을 받을 것이다. 따라서 이물질과의 접촉에 대한 이런 조직 반응을 감소시킬 수 있다.
놀랍게도, 이러한 문제점은 적어도 하나의 이들 화합물을 사용하여 조직/기관과 친밀한 일시적 또는 영구적 접촉을 가져오는 의료 기구의 코팅 또는 니트로카르복실산 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 적용에 의해 해결할 수 있다. 중재 치료에 대한 반응에서 우선적으로 활성 치료 패턴의 원인이 되는 전술한 효과들은 이런 유리한 효과에 대한 원인이 될 수 있다. 더욱이 상처의 치료는 치료 상의 즉시형 개시에 의해 촉진된다.
이러한 적용은 특히 순수한 임플란트 표면으로 인한 자극과 관련된 의료적 치료로부터 기인하는 자극에 대한 병태 생리학적 또는 비생리적 반응의 예방을 위한 표면 코팅으로서 니트로카르복실산의 사용에 관한 것이다. 코팅은 이들의 형태 또는 구조에 상관없이 모든 임플란트 또는 임플란트 물질에 대해 적용 가능하다. 코팅하려는 물질은,이들로 제한되지 않지만, 금속 또는 금속 합금, 폴리머, 조직 (호모-, -알로, -제노그라프)이다. 코팅은 또한 의료 또는 화장 과정 중에 사용되는 기구 (집게, 레트랙터) 및 재료(봉합 재료, 터빙 및 카테터)를 포함한다.
의료 이식 및 기구
따라서 본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식(X)의 적어도 하나의 니트로카르복실산으로 코팅된 의료 기구 및 의료 이식에 관한 것이다.
Figure pct00002
상기 식중, 잔기 "O-R*" 및 "탄소 원자 체인"은 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
본 발명에 따르면, 용어 "의료 기구" 또는 "의료 기구들"은 임의의 종류의 이식을 포함하는 관용어로 사용될 것이다.
바람직한 실시양태는 상처의 원인이 되는 수술, 성형 또는 화장 과정 중에 코팅된 기구/재료/창상 처치/이식의 용도이며, 여기서 상기 자극 또는 상처는 절개(cut), 째짐(tear), 박리(dissection), 절제(resection), 봉합, 상처 봉합, 창상 절제, 소작(燒灼), 흡인, 배출, 착상, 이식 또는 골절로부터 선택된다. 이것은 또한 중재 절차로부터 기인할 수 있다. 코팅하려는 이식은 조직 대체 이식, 유방 이식, 소프트 임플란트, 조인트 임플란트, 연골주입, 천연 또는 인공 (즉, Dacron) 조직 삽입 및 이식, 자생조직 주입, 안내 렌즈, 외과적 점착 장벽, 신경 재생 도관, 피임 도구, 션트(shunt), 조직 골격; 조직 관련 재료 예컨대 소장 점착하(SIS) 매트릭스, 치과용 기구 및 치과 임플란트, 약물 주입 튜브, 띠(cuff), 배출장치(눈, 폐, 복부, 요, 난포), 튜브 (기관내, 기관절개), 수술 메시, 묶음, 봉합, 스테이플, 패치, 걸이(sling), 거품, 지방박(pellicle), 필름, 이식 가능한 전기 자극기, 펌프, 포트, 저장소, 주입 또는 자극 또는 감지용 카테터, 창상 코팅, 봉합재료, 수술 기구 예컨대 작은 칼, 세모날, 가위, 집게 또는 갈고리, 임상 장갑, 주사 바늘, 내부 인공 기관 또는 엑소프로테아제를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
골 접합 재료 (골 접합에 적합한 재료), 카테터 (즉, 데머스(demers), 브라우눌레(braunule) (= 주입 캐뉼레)), 창상 처치(wound dressing) 예컨대 겔, 정수리, 콜로이드, 아교, 알기네이트, 거품, 흡착기, 가즈, 코톤 울, 흡수성 무명(lint), 감기(gamgee), 밴드. 봉합 재료 예컨대 봉합사, 필라멘트, 클립, 와이어 등, 창상 메시.
본 발명의 니트로카르복실산은 또한 멸종 위기에 처한 조직 또는 세포와 접촉되기 용이한 임의의 다른 임상적으로 사용되는 재료의 코팅을 위해 사용할 수 있다. 이러한 재료의 예는 창상 코팅, 봉합 재료, 수술 기구 예컨대 작은 칼, 세모날, 가위, 집게 또는 갈고리, 의료기구, 임상 장갑, 주사 바늘, 내부 인공 기관, 이식, 엑소프로테아제 등이다. 본 발명의 화합물은 전술한 바와 같은 동일한 메카니즘을 거쳐 이들의 유리한 및/또는 보호 작용을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 동맥의 이식편은 "이식"(implant)란 용어로 포함되지 않을 것이다. 이들은 명확하게 권리를 포기한다.
실시예에 나타낸 바와 같이 임상적으로 관련 세팅으로 입증된, 질화 지방산과 접촉되는 세포의 비생리 반응을 감소 또는 억제할 수 있는 질화 지방산의 발명적 일반 원칙은 인체 조직과 밀접한 접촉이 이루어지는 다양한 기구 및 이식을 사용하여 다양한 의학적 또는 화장 절차에서 이들의 광범위한 사용을 보장한다. 상술한 절차 및 기구 또는 이식은 감염된 세포, 조직 또는 기관의 고유한 위험을 갖는 화장, 미용 또는 치료 조치들을 포함하는 광범위한 임상적 세팅에서 사용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 임상적 증상 또는 질환은 작열(burning), 세로이드(celoid), 헤르니아 복구, 신경 외상, 괴사 창상 절제, 임플란트를 이용한 유방 재건이다. 이들은 증상의 예들이며, 여기서 상기 질화 지방산의 입증된 효과는 이들 증상에서 고속의 병적 치료 패턴의 원인이 되는 병태 생리학적 자극을 억제한다.
2. 수술 또는 중재 조종 또는 상처로 인한 조직의 변화, 손상 또는 외상에 대한 반응으로서 공격적 치료 패턴의 보호 및 요법
본 발명의 니트로카르복실산은 또한 병태 생리학적 또는 비-생리학적 치료 과정 또는 부적합한 또는 바람직하지 않은 조직 형성 또는 융합을 예방, 감소 또는 치료하는데 유용하다. 기관 보호의 한 가지 양상은 내인성 또는 외인성 손상에 대한 조직 또는 기관 반응의 예방 또는 치료이다. 이들 유형의 손상은 물리적 (a.o. 기계적, 열적), 화학적 (a.o. 대사성), 또는 전기적일 수 있다. 이러한 손상은 기계적 창상, 상처, 절개(cut), 박리(dissection), 절제(resection), 창상절제(debridement), 타박상, 화상, 작열 동상, 아프타 궤양, 육아종, 괴사, 소작(燒灼, 화학적 열상), 골절, 흡인, 배출, 외과적 배출, 이식 등의 형태일 수 있다. 세포 손상의 중증도는 자극에 대한 반응이 능동적 또는 공격적 치료 자극을 유발하는지를 결정한다. 놀랍게도, 공격적 치료 패턴의 자극의 감소 또는 심지어 억제는 니트로카르복실산 또는 그의 유도체의 전신적 또는 국부적 적용에 의해 여기에서 나타날 수 있다.
조직 보호의 추가 양상은 예를 들면 외상이 결과로서 상처 봉합 또는 상처 치료를 지지 또는 유발하기 위한 의학적 중재(medical intervention)에 관한 것이다. 수술 절차는 전형적으로 건강한 조직의 손상에 의해 수행된다. 조직은 흔히 서로 분리되고, 수술로 제거 또는 봉합된다. 손상된 조직을 갖는 창상 표면이 생긴다. 이것도 역시 공격적 치료 과정을 유도할 수 있다. 흔히 결합 조직 층들의 광범위 응집이 일어난다. 기능적 및/또는 화장 결합을 수반할 수 있는 감염된 층들의 경직이 발생한다. 이러한 반흔 조직을 통한 통로(access)를 발견하는 것은 훨씬 더 어렵다; 약간의 경우에 필요한 수술은 수행조차 할 수 없다. 능동적 치료 과정을 자극함으로써, 이러한 유형의 흉터 형성은 대량으로 피할 수 있다.
본 발명은 또한 세포, 기관 또는 조직의 잠재적 자극 또는 손상과 관련된 의학적 치료로부터 생기거나 또는 상처 원인이 되는 수술, 성형 또는 화장 과정으로부터 생기는 자극에 대한 병태 생리학적 또는 비-생리학적 반응의 치료 또는 예방을 위한 니트로카르복실산의 용도이며, 여기서 상기 자극 또는 상처가 절개(cut), 째짐(tear), 박리(dissection), 절제(resection), 봉합, 상처 봉합, 창상 절제, 소작(燒灼), 흡인, 배출, 착상, 이식, 골절 또는 골 접합으로부터 선택된다. 이것은 또한 중재 과정, 예를 들어 흡인(aspiration), 방사선 또는 레이저 또는 조직 융합으로부터 생길 수 있다. 니트로카르복실산은 전신적으로 또는 국부적으로 또는 의료 기구(이하 참조)를 통해 적용할 수 있다.
그러나 질화 지방산이 유리한 효과를 발휘하는 바람직한 임상적 증상/질환은 신경 파괴, ZNS의 종양, 케로이드(keloid), 백내장, 조직 증가, 레이저 아브레이션(laser ablation), 임의의 외상의 화상 또는 치료, 임의 유형의 수술 또는 조직봉합 또는 적합으로 제한된다.
따라서 본 발명은 자극에 대한 병태 생리학적 또는 비-생리학적 반응을 발전시키기 위하여 세포, 소기관 또는 조직을 억제하기 위한 니트로카르복실산의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 이러한 문제점은 니트로카르복실산 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 적용 또는 의료 기구의 코팅에 의해 해결할 수 있다. 중재 치료에 대한 반응에서 세포의 능동적 치료 패턴의 우선적 원인이 되는 전술한 효과들은 이런 유리한 효과의 원인이 되는 것으로 입증되었다. 더욱이, 창상의 치료는 치료상의 즉시 개시에 의해 촉진된다.
3. 한냉 보존 장애로부터 조직, 인시튜 ( in situ ) 또는 생체외 ( ex vivo ) 기관, 또는 이식물의 보호
조직 또는 기관의 중재 또는 수술 치료는 흔히 혈류의 일시적 중단을 필요로 한다. 손상으로부터 조직/기관을 보호하기 위하여, 기관을 보존하기 위한 여러 가지 방법들이 에너지 공급으로 인한 손상을 형성한다. 체온저하는 이러한 목적으로 통상적으로 사용되며, 더 낮은 조직 온도는 더 긴 기간의 조직 또는 기관 보호를 허용한다. 그러나 더 낮은 온도는 세포막에 대한 손상의 원인이 될 수 있으며 또한 괴사를 유발할 수 있다 (Apoptosis versus necrosis during cold storage and rewarming of human renal proximal tubular cells. Salahudeen AK, Joshi M, Jenkins JK. Transplantation. 2001 Sep 15;72(5):798-804). 한냉 보존 유도성 상처는 막 성분 및 세포 골격의 직접 변화에 의한 상처의 상이한 메카니즘을 갖는 것으로 나타났다. 세포막에 참여하는 것으로 알려진 물질은 한냉 보존 유도성 상처를 감소시키는 것으로 나타났다 (Improved cold preservation of kidney tubular cells by means of adding bioflavonoids to organ preservation solutions. Ahlenstiel T, Burkhardt G, Koler H, Kuhlmann MK., Transplantation. 2006 Jan 27;81(2):231-9).
질산화 지방산 (또한 여기에서 나트로카르복실산으로 명명됨)은 실시예에서 나타낸 바와 같이 막 안정화 효과를 갖는 것으로 나타났다. 놀랍게도, 세포막 내에서 질산화 지방산의 분할로 인하여 유발된 물리 화학적 변화는 한냉 유도성 변화에 대하여 세포막의 내성을 증가시키는 것으로 나타났다.
놀랍게도, 이러한 손상에 대한 세포, 각각 조직에 대한 반응은 니트로지방산의 사전 또는 후속, 국부적 및/또는 전신적 적용에 의해 지연되거나 완전히 억제될 수 있다. 적용이 수행되어야 하는 노출 시간 및 시간 프레임은 손상의 정도에 해당하는 세포와 조직 유형 사이에 현저하게 변화할 수 있다. 이것은 또한 니트로 지방산 및 이들의 유도체의 투여량 및 약제학적 조성에 진실임을 뒷받침한다.
따라서 본 발명의 니트로카르복실산 화합물은 프리-, 인터- 및 포스트- 수술상에서 조직 및 기관의 한냉 보존을 위해 사용하고 기관 보호 및 기관 이식을 위해 보호되도록 조직에 적용할 수 있다. 그러나 바람직한 증상은 즉 종양 또는 괴사 절제, 기관 또는 조직 성형, 즉 주머니 형성, 조직 또는 장기 제공 후 접목 이식(graft transplantation), 결함 충진용 자유 조직 이식으로 제한되지 않는다.
4. 세포 및 소기관에서 막 기능의 안정화
세포 및 소기관에서 막은 많은 두드러진 기능을 가진다. 이들의 몇 가지를 명명하기 위하여, 일부 심장 세포는 규정 시간 간격으로 탈분극하며, 따라서 규칙적 심장 박동을 제공한다. 다른 것들은 전기 충격을 전달해야 하며, 반면 다른 것은 물리적 또는 화학적 자극을 감지한다. 이들 막 기능은 일반적으로 막 성분의 특별한 조성 및 특수 구조로 제공된다. 여기에서 막 단백질은 주요한 역할을 한다. 이들은 막의 인지질 층으로 통합된다. 최근의 발견들은 막 단백질의 기능이 주위의 인지질에 의해 영향을 받을 수 있다. 임상적 연구에서, 심장기능 상실의 증가된 위험을 갖는 사람에서 급사율이 지방산의 규칙적 예방 투여에 의해 감소될 것으로 나타날 수 있다. 놀랍게도, 니트로카르복실산을 적용함으로써, 전기적 안정성을 포함하는 여러 가지 세포 기능이 내부 및 외부 영향에 대하여 유지되고 안정화 된다.
니트로카르복실산으로 치료될 수 있는 질환의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 심장 리듬 방해 (심장성 부정맥) 예컨대 심방 주기 외수축, 심방 조동, 심방세동, 심실 주기 외수축, 심실성 빈맥, 염력(torsades de pointes), 심실 조동, 심실 세동, 월프-파킨슨-화이트 증후군, 로운-가농-레빈(Lown-Ganong-Levine) 증후군은 물론, 급성 또는 만성 통증, 과민증 증후군, 신경병성 통증, 선천성 과민증 예컨대 두드러기, 알레르기 코염 및 건초 열, 장질환 예컨대 열대성 수프르(tropical sprue) 또는 복강 질환을 포함한다.
따라서 이 발명은 또한 세포, 소기관 또는 형질막의 성질, 기능 및 반응성에 영향을 미치고 만성 또는 급성 민감 또는 자극으로부터 기인하는 세포막의 병태 생리학적 또는 비-생리학적 반응의 예방 및 치료를 위한 니트로카르복실산의 용도에 관한 것이다. 이러한 만성 또는 급성 민감 또는 자극은 물리적 외상, 화학적 외상, 전기적 외상, 독 또는 독소, 면역 생체분자 및 영양실조에 의해 원인이 될 수 있다.
5. 내인성 및 외인성 세포 또는 조직 손상의 특별한 증상
병태 생리학적 또는 비-생리학적 섬유아세포 증식을 포함하는 질환들은 본 발명의 화합물로 치료할 수 있다. 이들은 또한 이들의 예방을 위해 사용할 수 있다.
따라서 본 출원은 또한 외인성 자극, 창상 또는 외상, 예를 들어 화상, 화학적 열상, 알칼리 열상, 열상, 체온저하, 동상, 소작(燒灼), 육아종, 괴사, 궤양, 골절, 이물질 반응, 절개(cut), 긁힘, 찢김, 멍, 째짐(tear), 타박상, 갈라짐(fissuring) 또는 터짐으로부터 생기는 자극에 대한 병태 생리학적 또는 비-생리학적 반응의 치료 또는 예방을 위한 니트로카르복실산의 용도에 관한 것이다. 대안적으로, 자극에 대한 병태 생리학적 또는 비-생리학적 반응은 급성 또는 만성 물리적, 화학적 또는 전기적 수단에 의한 내인성 민감 또는 자극으로부터 생길 수 있다. 만성 기계적 자극의 대표적인 예는 신경 다발염 및 위관절 융기염 또는 이들 유형의 힘줄 염, 신경병 또는 전립선 비대이다.
6. 독소 축적으로 인한 질환 또는 증상의 사용
본 발명의 니트로카르복실산은 또한 독성이 기관 또는 전체 유기체에서 축적하는 질환 및/또는 증상의 치료에 사용할 수 있다. 또한 이러한 독소 축적이 특히 고위험 대상에서 심각하게 두려워야 한다면 예방에 사용할 수 있다.
독성 효과는 또한 독, 유기 또는 무기 화합물질의 노출 또는 흡입으로부터 발생할 수 있다. 다른 이유들은 만성 또는 급성 민감 또는 자극, 물리적, 화학적 또는 전기적 외상, 면역 생체 분자 및 영양실조로부터 유래할 수 있다.
따라서 본 발명은 독소 또는 독, 예컨대 신경병, 급성 통증, 만성 통증, 과민성 증후군, 신경인성 통증, 작열각 증후군, 경화 섬유아세포 페니스 및 슈덱 위축과 관련된 질환 및 증상의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
질화 지방산은 실시예에 나타낸 바와 같이 다양한 자극제를 포함하는 민감성 자극에 대한 반응을 감소 또는 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 질화 지방산의 국소, 국부 또는 전신 적용은 이들로 제한되지 않지만 앞서 명명된 임상적 증상/질환에 유용하다.
요컨대, 본 발명에 따르면, 니트로카르복실산은 치료되지 않으면 공격적 치료 반응을 유도하는 자극에 대한 병태 생리학적 또는 비-생리학적 반응을 발전시키기 위하여 세포, 소기관 또는 조직을 억제하는데 사용할 수 있다.
7. 추가적인 염증 성분에 의한 질환 및 증상에서의 사용
염증성 성분에 의한 진성 염증 및 질환 및/또는 증상 사이에 차별화되어야 한다는 것은 도입 부분에서 설명되었다.
본 발명의 니트로카르복실산은 진성 염증의 치료를 위해 사용해서는 안된다는 것을 주지해야 한다. 그러나 이들은 이러한 염증성 성분을 포함할 수 있는 질환 또는 증상에서 병리학적 또는 비-생리학적 치료 반응 패턴을 수행하는 치료 및/또는 예방을 위해 사용할 수 있다. 이것은 염증성 성분으로 원인성 질환의 예방 또는 요법을 위해 의도되지 않는다.
마찬가지로, 면역 성분을 가진 질환 또는 증상이 있다. 이들은 진성 면역 질환으로부터 동일한 방식으로 차별화하여야 한다.
본 발명의 니트로카르복실산의 유리한 효과는 진성 염증 또는 진성 면역 질환이 명확하게 되거거나 그들의 구조에 영향을 미치기 전에 발생하는 세포, 소기관 또는 조직 변화를 언급한다.
당해 분야에 알려진 바와 같이, 조직, 세포 또는 소기관의 동일 자극에 대한 반응은 통상 예측을 벗어나는 국부적 증상의 차이로 인하여 유기체 내에 완전하게 분산할 수 있다. 따라서 다양한 임상적 증상은 니트로카르복실산에 의해 예방 또는 치료할 수 있는 공격적 치료 패턴의 위험과 관련된 것으로 알려져 있다. 따라서 이들의 용도는 명명된 임상적 증상에서 나타난다. 이것은 청구된 의학적 증상으로 제한되지 않아야 하지만, 진성 염증을 제외하고 임상적 증상으로 연장할 수 있다. 그러나 공격적 치료의 고유 위험을 가진 수술 또는 중재 절차는 유리한 효과가 진성 염증이 아니라 수술 외상을 언급하기 때문에 동시 발생 진성 염증의 존재하에 수행되었을 때 제외되지 않는다.
니트로카르복실산은 결합조직, 특히 섬유증의 공지된 반응성 변화를 감소시키기 위하여 급성 또는 만성 일차 변성과정을 추가로 나타내는 질환에서 우선적으로 지시된다. 이러한 질환의 예는 골수 섬유증, 만성 다발성 관절염, 점막 조직 또는 표피의 위축, 피부염 궤양, 결합조직 질환 예컨대 피부 근육염, 만성 혈관염, 결절 다발 동맥염, 과민성 혈관염, 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 카와사키 병(Kawasaki disease), 버거병 (Buerger's disease), 비열대 스푸르, 전립선 비대, 관절증, 주위 관절증, 섬유근 통증, 대퇴감각 이상증, 수근관 증후군 및 신경 압박 증후군이다.
따라서 본 발명은 또한 진성 염증성 질환이 아닌 염증성분에 의한 질환으로부터 생기는 자극에 대한 병태 생리학적 또는 비-생리학적 반응 또는 섬유증의 치료, 진단 또는 예방을 위한 니트로카르복실산의 용도를 언급한다. 염증 성분에 의한 이러한 질환은 열대 스프루 또는 복강질환 등의 소화기 병으로부터, 또는 기관지 확장증, 폐공기증, 만성 장애 폐질환(COPD), 위축성 접촉 피부염 등의 피부증으로부터, 또는 통풍 관절염, 골관절염, 퇴행성 관절 증상, 독성 충격 증후군, 아밀로이드증, 궤양성 피부염 및 신경화증으로부터 선택된다. 대안적으로, 이러한 치료적 접근법은 또한 면역 과정 또는 질환을 언급하며, 이 질환은 진성 염증 질환, 예컨대 낭포성 섬유증, 아토피성 피부염, 점막 조직 또는 표피의 위축, 결합조직 병 예컨대 샤프 증후군(Sharp syndrom) 및 피부근염, 아프타 궤양(aphthous ulcer), 스테븐스-죤슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 또는 독성 중독성 표피 괴사증이 아닌 면역 과정 또는 질환을 또한 언급한다.
니트로카르복실산
니트로카르복실산은 수소 원자를 대체하는 적어도 하나의 니트로 그룹을 특징으로 하는 카르복실산 (유기산)의 서브 그룹이다. 따라서 본 발명에 따라 사용되는 니트로카르복실산은 총 2 내지 50개, 바람직하게는 4 내지 40개 및 더욱 바람직하게는 6 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 (총 측쇄, 치환체 및 카르복실레이트 탄소 원자를 포함하는) 카르복실산인 반면, 니트로카르복실산의 알킬 체인 또는 탄소 원자 체인은 포화된, 올레핀성, 아세틸렌성, 다가불포화된, 선형 또는 분지형일 수 있으며 또한 상기 적어도 하나의 니트로 그룹 외에도 추가의 치환체를 포함할 수 있다. 니트로카르복실산의 알킬 체인 또는 탄소 원자 체인 상에 존재할 수 있는 하나 이상의 추가 치환체 S1 - S20은 -OH, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -사이클로-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -P(O)(OC2H5)2, C27H45O-(콜레스테릴), 뉴클레오타이드, 리포아민, 디하이드로리포아민, 리소비포스파티딕산, 아난다미드, 장쇄 N-아실-에탄올아미드, 글리세롤 또는 디글리세롤을 갖는 sn-1 치환체, 글리세롤 또는 디글리세롤을 갖는 sn-2 치환체, sn-3 치환체, 세라미드, 스핀고신(sphingosine), 갈락토실세라미드, 아미노에틸포스폰산을 포함하거나 또는 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면 전술한 니트로카르복실산은 다음의 장에서 나열되는 의학적 증상 또는 질환의 예방 또는 요법을 위해 사용될 것이다.
더구나 본 발명에서 사용되는 니트로카르복실산은 임의의 측쇄를 포함하는 탄소 체인 원자의 어느 하나에 부착될 수 있는 적어도 하나의 니트로기(-NO2)를 갖는다.
니트로카르복실산의 바람직한 서브그룹은 니트로 지방산이다. 지방산은 일반적으로 불포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있는 긴 지방족 체인을 갖는다.
포화 알킬 체인을 갖는 니트로카르복실산의 예는 니트로옥탄산 (니트로카프릴산), 니트로데칸산(니트로카프린산), 니트로도데칸산(니트로라우르산), 니트로테트라데칸산(니트로미리스틴산), 니트로헥사데칸산(니트로팔미트산), 니트로헵타데칸산(니트로마르가르산), 니트로옥사테칸산 (니트로스테아르산), 니트로에이코사논산(니트로아라키돈산), 니트로도코산산(니트로베헨산), 니트로테트라코산산 (니트로리그노세르산)이다. 이들 및 다른 포화 니트로카르복실산은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 추가 니트로기를 포함할 수 있으며 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 치환체 S1 -S20을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 니트로카르복실산의 바람직한 서브그룹은 불포화된 니트로카르복실산이다. 본 발명에 따르면, cis 및 trans 이성체는 물론 (키랄 중심을 발생시킬 수 있는 치환체에 따라) 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 라세미체가 사용될 수 있다. 니트로기는 탄소 체인의 실현 가능한 위치에 결합할 수 있다.
바람직한 불포화 니트로카르복실산은 니트로-cis-9-테트라데센 산(니트로미리스톨레익산), 니트로-cis-9-헥사데세노익산 (니트로팔미톨레익산), 니트로-cis-6-헥사데세노익산 (니트로살페닉산), 니트로-cis-6-옥타데세노익산 (니트로페트로셀린산), 니트로-cis-9-옥타데세노익산 (니트로올레산), 니트로-cis-11-옥타데센산(니트로바센산), 니트로-cis-9-에이코세노익산(니트로가돌레인산), 니트로-cis-11-에이코세노익산 (니트로곤도익산), 니트로-cis-13-도코세노익산(니트로에루식산), 니트로-cis-15-테트라코세노익산(니트로네르본산), 니트로-t9-옥타데세노익산(니트로엘라이딕산), 니트로-t11-옥타데세노익산(니트로-t-바센산), 니트로-t3-헥사데세노익산, 니트로-9,12-옥타데카디에노익산(니트로리놀레익산), 니트로-6,9,12-옥타데카트리에노익산 (니트로-γ-리놀레익산), 니트로-8,11,14-에이코사트리에노익산(니트로디호모-γ-리놀레익산), 니트로-5,8,11,14-에이코사트리에노익 산(니트로아라키돈산), 니트로-7,10,13,16-도코사테트라에노익산, 니트로-4,7,10,13,16-도코사펜타에노익산, 니트로-9,12,15-옥타데카트리에노익산(니트로-α-리놀레익산), 니트로-6,9,12,15-옥타데카테트라에닉산(니트로스테아리돈산), 니트로-8,11,14,17-에이코사테트라에노익산, 니트로-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노익 산(니트로-EPA), 니트로-7,10,13,16,19-도코사펜타에노익산(니트로-DPA), 니트로-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산(니트로-DHA), 니트로-5,8,11-에이코사트리에노익산 (니트로메아드산), 니트로-9c 11t 13t 엘레오스테아리노익산, 니트로-8t 10t 12c 카렌딕산, 니트로-9c 11t 13c 카탈픽산, 니트로-4, 7, 9, 11, 13, 16, 19 도코사헵타데카노익산 (니트로스텔라헵타노에노익산), 니트로소타솔릭산, 니트로피놀렌산, 니트로스시아돈산, 니트로-6-옥사데시노익산(니트로타리릭산), 니트로-t11-옥타데센-9-이노익산 (니트로산탈빅 또는 니트로시메닉산), 니트로-9-옥사데시노익산(니트로스테아롤익산), 니트로-6-옥타데센-9-이노익 산(니트로-6,9-옥타데세니노익산), 니트로-t10-헵타데센-8-이노익산(니트로피룰릭산), 니트로-9-옥타데센-12-이노익산(니트로크레페닉산), 니트로-t7,t11-옥사데카디엔-9-이노익산(니트로헤이스테아르산), 니트로-t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익산 및 니트로-5,8,11,14-에이코사테아라이노익산(니트로-ETYA)이다.
특히 바람직하게는 12-니트로-리놀레익산, 9-니트로 cis-올레익산, 10-니트로-cis-리놀레익산, 10-니트로-cis-올레익산, 5-니트로-에이코사트리에노익산, 16-니트로-all-cis-4,7,10,13,16-도코사펜타에노익산(니트로 오스본드 산), 9-니트로-all-cis-9-12,15-옥타데카트리에노익산(니트로-리놀렌산), 14-니트로-all-cis-7,10,13,16,19-도코사펜타에노익산(니트로-EPA), 15-니트로로-cis-15-테트라코세노익산(니트로-네르본산), 9-니트로-trans-올레산, 9,10-니트로-cis-올레산, 13-니트로-옥타데카-9,11,13-트리에노익산(니트로-푸니식산), 10-니트로-trans-올레산, 9-니트로-cis-헥사데세노익산, 11-니트로-5,8,11,14-에이코사트리에노익산, 9,10-니트로-trans-올레산, 9-니트로-9-trans-헥사데세노익산 (니트로-팔미톨레익산), 13-니트로-cis-13-도코세노익산 (니트로-에루식산), 8,14-니트로-cis-5,8,11,14-에이코사테트라에노익산(디니트로-아라키돈산), 4,16-니트로-도코사헥사에노익산(니트로-DHA), 9-니트로-cis-6,9,12-옥타데카트리에노익산(니트로-GLA), 6-니트로-cis-6-옥타데세노익산(니트로-페트로세리닉산) 및 11-니트로-cis-5,8,11,14-에이코사테트라에노익산 (니트로-아라키돈산)이다.
바람직한 실시양태는 니트로-올레산 예컨대 니트로-ETYA, 니트로-리놀레산, 니트로-아라키돈산, 10-니트로-리놀레산, 12-니트로-리놀레산, 9-니트로-올레산 및 10-니트로-올레산이다.
니트로기의 위치가 표시되지 않거나 9-니트로-올레산과 같이 더욱 정의되는 경우에, 이것은 니트로-올레산의 혼합물과 같은 니트로카르복실산의 혼합물로 언급되며 또한 특히 이들 니트로카르복실산을 제조하기 위한 반응에 따라 얻어진 바와 같은 니트로카르복실산의 혼합물로서 언급된다.
또 다른 실시양태는 디니트로카르복실산의 용도이다. 두 개의 니트로기의 위치는 자유롭게 가질 수 있다. 특히 바람직하게는 니트로-ETYA이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 니트로카르복실산의 바람직한 서브그룹은 적어도 하나의 이중 결합을 가지며 또한 화학식(I)에서 나타낸 바와 같은 올레핀 부분의 탄소 원자 즉 상기 이중 결합의 탄소 원자에 및 화학식(II)에서 나타낸 바와 같은 이중 결합의 알파 위치에서 바람직하게 부착된 적어도 하나의 니트로기를 갖는다. 바람직한 니트로카르복실산은 다음 화학식(I) 또는 (II)으로 표시된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2의 적어도 하나는 니트로 (-NO2)기이고 R1 및 R2의 다른 치환체는 니트로기, 수소 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 잔기이고;
R3는 수소 또는 1 내지 20개의 탄소 원자의 알킬 체인이고, 여기에서 상기 알킬 체인은 상기 치환체 S1-S20의 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며 또한 하나 이상의 니트로기(-NO2)에 의해 치환될 수 있으며 및/또는 추가의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며;
L은 1 내지 20개 탄소 원자의 알킬 링커를 나타내며, 여기에서 상기 알킬 링커는 상기 치환체 S1-S20의 하나 이상에 의해 및 임의로 하나 이상의 니트로기(-NO2)에 의해 치환될 수 있으며 및/또는 추가의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며;
하기 화학식(II):
Figure pct00004
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 니트로기, 수소 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 잔기로부터 선택되며;
R3는 수소 또는 1 내지 20개의 탄소 원자의 알킬 체인이며, 여기에서 상기 알킬 체인은 상기 치환체 S1-S20의 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며 또한 하나 이상의 니트로기(-NO2)에 의해 치환될 수 있으며 및/또는 추가의 이중결합 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며;
L는 화학식(I) 및 (II)에서 1 내지 20개의 탄소 원자의 알킬 링커를 나타내며, 여기에서 상기 알킬 링커는 상기 치환체 S1-S20의 하나 이상에 의해 및 임의로 하나 이상의 니트로기(-NO2)에 의해 치환될 수 있으며 및/또는 추가의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, R1 및/또는 R2이 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 잔기를 나타내며, 상기 알킬 잔기는 상기 치환체 S1-S20의 하나 이상에 의해 및 임의로 하나 이상의 니트로기(-NO2)에 의해 치환될 수 있으며 및/또는 추가의 이중결합 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있다.
가장 바람직하게 상기 니트로카르복실산 또는 니트로카르복실산 에스테르는 질화 (적어도 하나의 니트로기의 도입) 및 필요시 이후의 에스테르화에 의해 또는 1차 에스테르화 및 그 후 질화(nitration)에 의해 다음의 지방산으로부터 유도된다: 헥사노익산, 옥타노익산, 데카노익산, 도데카노익산, 테트라데카노익산, 헥사데카노익산, 헵타데카노익산, 옥타데카노익산, 에이코사노익산, 도코사노익산, 테트라코사노익산, cis-9-테트라데세노익산, cis-9-헥사데세노익산, cis-6-옥타데세노익산, cis-9-옥타데세노익산, cis-11-옥타데세노익산, cis-9-에이코세노익산, cis-11-에이코세노익산, cis-13-도코세노익산, cis-15-테트라세노익산, t9-옥타데세노익산, t11-옥타데세노익산, t3-헥사데세노익산, 9,12-옥타데카디에노익산, 6,9,12-옥타데카트리에노익산, 8,11,14-에이코사트리에노익산, 5,8,11,14-에이코사테트라에노익산, 7,10,13,16-도코사테트라에노익산, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익산, 9,12,15-옥타데카트리에노익산, 6,9,12,15-옥타데카테트라에노익산, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익산, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에노익산, 7,10,13,16,19-도코사펜타에노익산, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노익산, 5,8,11-에이코사트리에노익산, 9c 11t 13t 엘레오스테아릭산, 8t 10t 12c 칼렌딕산, 9c 11t 13c 카탈픽산, 4, 7, 9, 11, 13, 16, 19 도코사헵타데카노익산, 탁솔레익산, 피놀레닉산, 스시아도닉산, 6-옥타데시노익산, t11-옥타데센-9-이노익산, 9-옥타데시노익산, 6-옥타데센-9-이노익산, t10-헵타데센-8-이노익산, 9-옥타데센-12-이노익산, t7,t11-옥타데카디엔-9-이노익산, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익산, 5,8,11,14-에이코사테트라이노익산, 레티노익산, 이소팔미틱산, 프리스타닉산, 피타닉산, 11,12-메틸렌옥타데카노익산, 9,10-메틸렌헥사데카노익산, 코로나릭산, (R,S)-리포익산, (S)-리포익산, (R)-리포익산, 6,8-비스(메틸설파닐)-옥타노익산, 4,6-비스(메틸설파닐)-헥사노익산, 2,4-비스(메틸설파닐)-부타노익산, 1,2-디티올란 카르복실산, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익산, (R)-6,8-디티안 옥타노익산, (S)-6,8-디티안 옥타노익산, 타타르산, 산탈빅산, 스테아롤산, 6,9-옥타데세니노익산, 피루릭산, 크레페닌산산, 헤이스테릭산, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익산, ETYA, 세레브론산, 하이드록시네르본산, 리시놀레산, 레스퀴에록산, 브라스실산 및 타프식산(thapsic acid).
화학식(I) 또는 (II)에 속하는 니트로카르복실산의 예는 다음과 같다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
니트로카르복실산의 합성방법은 Gorczynski, Michael J.; Huang, Jinming; King, S. Bruce;　Organic Letters, 2006, 8, 11, 2305 - 2308에 기술되어 있으며 또한 도 1 내지 5에 도시되어 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 니트로카르복실산이 에스테로화된다. 이것은 카르복실산기가 알코올을 사용하여 에스테르로 전환된다는 것을의미한다. 니트로카르복실산을 제조하기 위해 사용될 수 있는 적절한 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, sec-부탄올, iso-부탄올, tert-부탄올, 비닐 알코올, 알릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 콜레스테롤, 피토스테롤, 에르고스테롤, 코엔자임 A 또는 1 내지 10개의 탄소 원자의 탄소원자 체인 갖는 임의의 다른 알코올이며, 여기에서 상기 탄소 원자 체인은 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있으며 및/또는 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1 - S20로 치환될 수 있다.
본 발명에 따르면 순수한 니트로카르복실산을 사용할 필요가 없다는 것이 언급되어야 한다. 다양한 니트로카르복실산의 혼합물이 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있으며 하나의 카르복실산은 물론 상이한 카르복실산으로부터 얻어질 수 있다.
본 발명에 따르면, 전술한 니트로카르복실산의 모든 약제학적으로 허용되는 염이 사용될 수 있다. 니트로카르복실산은 카르복실산기로부터 H+를 해리하고, 유기 또는 무기 염기를 형성함으로써 염들을 제조할 수 있다.
적절한 유기 및 무기 염기의 예는 금속 이온, 예, 알루미늄, 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속이온, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 토금속 이온, 또는 아민염 또는 알칼리- 또는 알칼리성-토류 하이드록사이드, -카르보네이트 또는 -비카보네이트로부터 유도된 염기이다. 그의 예는 수성 수산화 나트륨, 리튬 가수분해된, 탄산 칼륨, 암모니아 및 중탄산 나트륨, 암모늄 염, 일차, 이차 및 삼차 아민, 예컨대 저급 알킬아민 예컨대 메틸아민, t-부틸아민, 프로카인, 에탄올아민, 아릴알킬아민 예컨대 디벤질아민 및 N,N-디벤질아텔렌디아민, 저급 알킬피페리딘 예컨대 N-에틸피페리딘, 사이클로알킬아민 예컨대 사이클로헥실아민 또는 디사이클로헥실아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸- 및 N,N-디메틸글루카민, 1-아다만틸아민, 벤즈아틴, 또는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 같은 아미노산, 또는 원래 중성 또는 산성 아미노산 등의 아미드로부터 유도된 염들을 포함한다.
세포들은 다양한 물리적 및 화학적 자극을 감지하지만, 대부분의 경우에 특정의 역가(threshold)가 도달되어야 하거나 또는 여러 가지 자극(매개체)이 자극제로서 함께 작용하고 세포 반응의 원인이 되어야 한다. 이것은 비생리적 및 병적 증상에서 여러 가지 경로가 동시에 세포 이벤트, 유사 이동, 증식, 세포자멸사 또는 매트릭스 단백질의 생산을 유도하도록 활성화 또는 부동태화 하여야 하는 이유이다. 지금까지 (임상적 증상/질환에서) 민감성 자극에 대한 이들 반응의 완전한 억제를 가능하게 하는 것으로 알려진 물질은 없다.
그러나 민감성 자극에 대한 세포 반응은 세포들이 한냉 상태로 보존될 때 감소된다. 이런 효과는 세포막의 물리적 변화에 의해 달성된다. 더욱 조밀하게 포장된 막은 수용체 및 점착 분자의 감지 능력을 감소시킨다 (Anbazhagan V, Schneider D (2010)). 막 환경은 인간 GpA TM 도메인의 자기 회합성(self-association)- 막 단백질 폴딩(folding) 및 경막 시그날 전달을 위한 밀접한 관계를 조절한다 (Biochim Biophys Acta 1798(10):1899-1907). 세포막의 소수성 증가는 유사한 효과를 갖는다. 따라서 인지질 이중층의 밀도에서의 변화에 의해 수반되는 세포막 소수성을 조절하면 한냉 보존에 유사한 영향을 미칠 수 있다. 사실, 물리적 막 성질의 현저한 변화로 수반되는 소수성의 증가는 질화 지방산에 의해 개시된다. 다양한 실험에서 기록되고 실시예에서 부분적으로 서술되는 바와 같이, 세포막의 물리적 및 물리화학적 성질은 질화 지방산을 세포막 내에 단순히 분할함으로써 변화되며, 따라서 세포 신호전달 분자의 수용체로 구체적으로 간섭하지 않고 세포막 수준에서 세포 통각(cell nociception)을 감소시킨다. 실시예에서 더욱 기술된 바와 같이, 막 수준에서 세포 통각 및/또는 인지의 약화는 질화 지방산이 다양한 조건에서 성공적으로 사용되어 민감성 자극의 반응을 감소시키는 이유를 설명한다. 질화 지방산의 세포 통각에 대한 효과는 다양한 세포 유형에서 입증될 수 있기 때문에, 이러한 작용 원칙은 또한 다른 임상 조건에서 이동 가능한 상당한 세포주이다고 결론내릴 수 있다. 더욱이, 실험들은 (1) 질화 지방산은 물리적 (전단력) 또는 화학적 (독소, 매개체) 기원인 주요 민감성 자극의 통각/인지를 감소 또는 차단하며 또한 (2) 다양한 자극 유도성 질환 또는 임상적 세팅에서 주요 역할을 하는 대표적인 반응이 감소하거나 완전히 없다는 것을 입증하였다.
니트로기는 일반적으로 실시예에 기록된 효과의 공통 원칙을 나타내는 지방산 분자의 소수성을 증가시키기 때문에, 통각 및/또는 자극 인지를 조절하는데 있어서 순수한 지방산에 비하여 질산화 지방산의 우수성이 또한 다른 질화 불포화 지방산에 대해 명백하다.
세포 주요 매개체로 질화 지방산의 중재는 과학적 문헌에서 기록되었다. PPAR 감마 수용체에 의한 이러한 간섭 또는 헴옥시게나제 발현(hemoxygenase expression)의 상향 조절은 이동, 증식 및 심지어 세포자멸사를 생기게 하는 특정한 경로에서 신호 전달의 약화에 기여할 수 있으며, 따라서 질화 지방산의 효과에 저항할 수 있다. 그러나 이것은 여러 가지 이유 때문에 그런 것이 아니다: (1) 세포외 기질의 이동, 증식, 또는 생산의 완전한 억제를 유도하는 이들 경로 단독 또는 조합의 차단 또는 활성화는 지금까지 기록되지 않았고, (2) 물리적/물리화학적 막 성질의 변화는 세포내 경로 상호작용 또는 유전자 발현을 앞서 행하고, (3) 질화 지방산에 노출된 세포들은 자극제에 의해 활성화되지 않으며, 따라서 헴옥시게나제의 자극은 이들 세포에 대한 결과가 아니고, (4) 질화 지방산의 입증된 주요 작용 요소, 즉 TPR 수용체 패미리의 변화된 통각 및 인지는 지금까지 기록된 경로 중재로 임의의 유사성을 공유하지 않는다. 더욱더 실시예에서 기술된 바와 같이, 니트로카르복실산은 PPRA 활성화 또는 헴옥시게나제-I 생산과 독립적인 이들의 항섬유증 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.
상술한 바와 같이, 다양한 장애 및 임상적 증상은 다양한 세포 유형에서 균일한 반응을 유도하는 자극물 자극의 대표적인 세트, 구성 및/또는 후유증을 초래한다. 따라서 하나의 세포집단에서 동일한 종류의 자극제로 인하여 비생리적 또는 병리학적 치료 패턴의 원인이 되는 임상적 증상 또는 질환에서, 질화 지방산의 동일한 효능이 상이한 세팅에 대해 추정할 수 있다. 니트로-지방산의 세포 독성효과는 아직 기술되지 않았다.
이식( implant )
연질조직 이식(soft tissue implant)은 다양한 화장, 성형 및 재건 외과수술 절차에서 사용할 수 있으며 또한 제한되지 않지만 얼굴, 코, 턱, 유방, 턱, 엉덩이, 가슴, 입술 및 뺨을 포함하는 신체의 많은 상이한 부분들에 전달할 수 있다. 연질 조직 이식은 수술 또는 상처로 생긴 조직 구멍의 재건, 조직 또는 기관의 증대, 조직의 윤곽형성, 노화 조직에 대한 부피의 복원, 및 연질 조직 겹침 또는 주름(주름성형)을 정정하는데 사용된다. 연질 조직 이식은 화장 (미용) 증강을 위한 조직의 증대를 위해 사용하거나 또는 질환 또는 수술 절제 후에 재건 수술과 관련하여 사용할 수 있다. 여기에서 제공된 섬유증 억제제로 코팅하거나 또는 달리 이를 함유하고/거나 방출하기 위해 구성될 수 있는 연질 조직 이식의 대표적인 예는 예를 들면 식염수 유방 삽입, 실리콘 유방 삽입, 트리글리세리드-충전된 유방 삽입, 턱 및 턱뼈 삽입, 코 이식, 뺨 이식, 입술 이식, 및 다른 안면 이식, 큰 가슴 및 가슴 이식, 광대 및 하위 광대 이식, 및 엉덩이 이식을 포함한다.
연질 조직 이식은 다수의 구조를 가지며 또한 예를 들면 주위의 해부학적 조직 및 특징에 부합하도록 다양한 재료로 성형할 수 있다. 하나의 양상에서, 섬유증 억제제와 조합하는데 적합한 연질 조직 이식은 고분자, 예를 들어 실리콘, 폴리(테트라플루오로에틸렌), 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리아미드 및 폴리프로필렌으로부터 형성된다. 연질 조직 이식은 식염수 등의 유동 물질로 충진되는 외피 (또는 봉입체) 형태일 수 있다. 하나의 양상에서 연질 조직 이식은 실리콘 또는 디메틸실옥산을 포함하거나 이들로부터 형성된다. 실리콘 이식은 고형이고, 아직 유연하고 매우 견고하고 안정할 수 있다. 이들은 중합도로 측정되는 상이한 듀로미터(durometer) (경도)로 연질이거나 아주 경질이 되도록 제조된다.
짧은 폴리머 체인은 점성이 적은 액상 실리콘을 생기게 하는 반면, 체인을 길게 하면 겔형 물질을 생산하며 폴리머 체인의 가교 결합은 고점도 실리콘 고무를 생기게 한다. 실리콘은 또한 물 및 하이드로겔 담체와 미립자로서 혼합되어 섬유상 조직 내증식을 가능하게 할 수 있다. 이들 이식은 주요 골 구조보다는 연질 조직 영역을 증가시키도록 고안된다. 특정한 양상에서, 실리콘 기본 이식 (예, 턱 이식)은 하나 또는 여러 개의 티타늄 나사를 통하여 본래의 뼈에 부착할 수 있다. 실리콘 이식은 예를 들면, 유방, 코, 턱, 광대 (예, 뺨), 및 가슴/큰 가슴 부분을 포함하는 신체의 다양한 위치에서 조직을 증강하는데 사용할 수 있다. 낮은 점도를 갖는 실리콘 겔은 유방 삽입물을 충진하는데 주로 사용되는 반면, 고점도 실리콘은 조직 확장제 및 식염수 충전과 실리콘 충전 유방 이식 둘 다의 외피를 위해 사용된다.
또 다른 양상에서, 연질 조직 이식은 예를 들면 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE)을 포함하거나 또는 이로부터 형성된다. 특정한 양상에서, 상기 폴리(테트라플루오로에틸렌)은 확장된 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)이다.
또 다른 양상에서, 연질 조직 이식은 폴리에틸렌을 포함하거나 이로부터 형성된다. 폴리에틸렌 이식은 예를 들면 턱 증강에 흔히 사용된다. 폴리에틸렌 이식은 다공성일 수 있으며, 따라서 이들은 주변 조직과 통합될 수 있다. 폴리에틸렌 이식물은 화학적 내성, 인장 강도 및 경도를 포함하는 다양한 생화학적 특성들로 이용 가능할 수 있다. 폴리에틸렌 이식은 광대, 턱, 코 및 두개 이식을 포함하는 안면 재건에 사용할 수 있다.
또 다른 양상에서, 연질 조직 이식은 폴리프로필렌을 포함하거나 또는 이로부터 형성된다. 폴리프로필렌 이식은 폴리에틸렌과 유사한 특성을 갖는 느슨하게 짜여진 고밀도 고분자이다.
또 다른 양상에서, 연질 조직 이식은 폴리아미드를 포함하거나 또는 이로부터 형성된다. 폴리아미드는 안면 재건 및 증강에 사용하기 위해 이식될 수 있는 메시로 짜여지는 나일론 화합물이다. 이들 이식은 용이하게 성형 및 봉합되고 시간에 따라 재흡수를 행한다.
또 다른 양상에서, 연질 조직 이식은 폴리에스터를 포함하거나 또는 이로부터 형성된다. 비생분해성 폴리에스테르는 가슴, 턱 및 코 증강 등의 인장 강도와 안정성을 둘 다 필요로 하는 적용을 위한 이식으로서 적합할 수 있다.
또 다른 양상에서, 연질 조직 이식은 폴리메틸메타크릴레이트를 포함하거나 또는 이로부터 형성된다. 이들 이식은 고분자량을 가지며 또한 이들이 광범위한 다공성을 가지더라도 압축 강도 및 견고성을 갖는다. 폴리메틸메타크릴레이트는 턱 및 광대 증강은 물론 두개 턱 안면 재건을 위해 사용할 수 있다.
또 다른 양상에서, 연질 조직 이식은 폴리우레탄을 포함하거나 또는 이로부터 형성된다. 폴리우레탄은 유방 이식을 커버링하기 위한 거품으로서 사용할 수 있다. 이 폴리머는 유방 이식에서 낮은 캅셀 경축율을 생기게 하는 조직 내증식을 촉진한다. 섬유증 억제제와 조합하여 사용하기에 적합한 상업적으로 시판중인 폴리(테트라플루오로에틸렌)연질 조직 이식은 폴리(테트라플루오로에틸렌) 뺨, 턱 및 코 이식을 포함한다.
바람직한 이식재료는 천연 또는 합성 기원의 비-생흡수성 고분자이다. 적합한 비-생흡수성 고분자의 예는, 이로 제한되지 않지만, 플루오로화 폴리머 (예, 플루오로에틸렌, 프로필렌, 플루오로PEG), 폴리에틸렌 등의 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 등의 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 셀룰로오스, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 나일론, 폴리아미드, 폴리우레탄, 실리콘, 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), 폴리부테스테르, 폴리아릴에테르케톤, 그의 공중합체 및 조합물, 폴리(테트라플루오로에틸렌)(ePTFE), 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에스테르 또는 폴리사카라이드를 포함하며, 여기에서 상기 폴리사카라이드는 글리코사미노글리칸이다.
다른 바람직한 재료는 오르가노실란 또는 오르가노실리케이트, 탄소-복합체, 티타늄, 탄탈룸, 탄소, 인산 칼슘, 지르코늄, 니오븀, 하프늄, 하이드록시아파타이트이다.
양친매성 화합물은 선형, 분지형, 블록 또는 그라프트 공중합체일 수 있다. 친수성 부분은 폴리아미드, 폴리에틸렌 옥사이드, 친수성 폴리우레탄, 폴리락톤, 폴리이미드, 폴리락탐, 폴리-비닐-피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴 산, 폴리메타크릴산, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 젤라틴, 덱스트란, 올리고사카라이드, 예컨대 키토산, 히아루론산, 알기네이트, 콘드로이틴 설페이트, 이의 혼합물 및 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 폴리머 또는 화합물로부터 유도된다. 소수성 부분은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 소수성 폴리우레탄, 폴라이크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 플루오로폴리머, 폴리카프로락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 인지질, 및 폴리우레아, 폴리(에틸렌/-비닐 아세테이트), 폴리비닐클로라이드, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 실리콘, 실옥산, 지방산, 및 높은 아세틸화도를 갖는 키토산 및 이의 혼합물 및 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 고분자 또는 화합물로부터 유도된다. 양친매성 화합물은 친수성 및 소수성 부분의 생체 적합성 조합을 포함할 수 있다.
자가 조직 이식
자가 조직 이식(autogenous tissue implant)은, 제한되지 않지만, 지방조직, 자가 지방 이식, 피부이식, 피부 또는 조직 플러그(plug), 근육 조직 플랩(flap) 및 세포 추출 이식을 포함한다. 지방조직 이식은 자가 지방 이식, 지방 이식, 유리 지방 이동, 자가 지방 이동/이식, 피부 지방 이식, 지방조각(liposculpture), 지방 구조(lipostructure), 볼륨 복원(volume restoration), 마이크로 지방 주사(micro-lipoinjection) 및 지방 주입으로 또한 알려질 수 있다.
자가조직 이식은 전형적으로 등(예, 광배근피판) 또는 배 (예, 횡 복진근 피부 또는 TRAM 판)으로부터 유도되는 줄기피판으로 구성될 수 있다. 줄기피판(pedicle flap)은 또한 엉덩이, 넓적다리 또는 서혜부로부터 유래할 수 있다.
자가 조직 이식은 또한 화장 증강을 제공하는데 사용될 수 있는 자가 피부 섬유아세포의 서스펜션(suspension)일 수 있다. 이 방법은 결함에 하위 인접한 피부 및 자가 조직 내에 자가 피부 섬유아세포의 서스펜션의 주입에 의해 피부 내의 화장 및 미용 결함을 수정하는데 사용된다. 이러한 방법에 의해 수정될 수 있는 전형적인 결함은 좋지 않은 주름, 스트레치 마크(stretch marks), 함몰 흉터, 비-외상 기원의 얼굴피부 함몰, 심상성 좌창으로부터 흉터, 및 입술의 형성 저하증을 포함한다. 주입되는 섬유아세포는 대상과 조직 적합성이며 또한 무단백질 배지에서 일정 시간 동안 세포 배양 계에서 통로에 의해 확장되었다.
자가 조직 이식은 또한 피부의 표피층을 절제하기 위해 레이저 광선을 적용시킨 후에 기여자의 피부로부터 수거한 피부 플러그일 수 있으며, 따라서 피부를 노출한 다음 안면 피부 함몰 부위에서 이러한 피부 플러그를 삽입한다. 이러한 자가 조직 이식은 안면 피부 함몰, 예를 들어 심상성 좌창 흉터 및 좋지 않은 주름을 치료하는데 사용할 수 있다. 피부 이식은 또한 표피가 삭피술에 의해 제거되는 피부 함몰을 교정하는데 사용되었다.
수술 메시
수술 메시(surgical mesh)는 예를 들면 헤르니아 메시(hernia mesh), 복압 요실금 걸이, 질탈 서스펜터(vaginal prolapse suspender), 창상 처치, 성형 실리콘 보강, 카테터 고정(catheter anchoring), 피스메이커 납 고정, 봉합 거즈, 봉합선 버팀 벽, 중격 결함 플러그, 카테터 커프(catheter cuff)로 제조할 수 있다.
통상의 수술 메시용 폴리머는 폴리프로필렌 (0.08 mm 내지 0.20 mm 범위의 필라멘트 직경, 약 0.8 mm 내지 3.0 mm의 구공 크기 및 25 내지 100 gsm의 중량), 폴리에스테르 (약 0.5 내지 2.0 mm의 구공 크기 및 약 14 내지 163 gsm의 중량), 폴리테트파플루오로에틸렌(약 0.8 내지 3.5 mm의 구공 크기 및 약 44 내지 98 gsm의 중량), 폴리에스테르 니들 펠트(PETNF) (203 내지 322 gsm의 범위), 폴리테트라플루오로에틸렌 니들 펠트(PTFENF) (900 내지 1800 gsm의 중량) 및 Dacron (폴리에틸렌 테레프탈레이트)이다.
폴리프로필렌 및 폴리테트라플루오로에틸렌 메시는 헤르니아 메시(hernia mesh), 복압 요실금 걸이 및 질탈 서스펜터(vaginal prolapse suspender)용으로 사용된다. 폴리에스테르 메시는 헤르니아 메시, 창상 처리, 성형 실리콘 보강, 카테터 고정(catheter anchoring) 및 피스메이커 납 고정 용으로 사용된다. PETNF 및 PTEFENF 메시는 봉합 거즈, 봉합선 버팀 벽, 중격 결함 플러그 및 카테터 커프 용으로 사용된다.
따라서 본 발명은 적어도 하나의 하기 화학식(X)의 니트로카르복실산으로 코팅된 의료기구 또는 이식에 관한 것이다.
Figure pct00011
상기 식에서,
O-R*은 -OH, 폴리에틸렌 글리콜일, 폴리프로필렌 글리콜일, 콜레스테로일, 피토스테로일, 에르고스테로일, 코엔자임 A 또는 1 내지 10개의 탄소원자로 이루어진 알콕시 기를 나타내며, 여기서 상기 알콕시기는 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 함유할 수 있으며 및/또는 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있으며,
탄소 원자 체인은 1 내지 40개의 탄소 원자로 이루어진 적어도 하나의 니트로기가 부착된 알킬 체인을 언급하며, 여기에서 상기 알킬 체인은 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 함유할 수 있으며 및/또는 고리형일 수 있으며 및/또는 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있으며,
S1-S20은 서로 독립적으로 -OH, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -사이클로-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -P(O)(OC2H5)2, 콜레스테릴, 뉴클레오타이드, 리포아민, 디하이드로리포아민, 리소비포스파티딕산, 아난다미드, 장쇄 N-아실-에탄올아미드, 글리세롤 또는 디글리세롤을 갖는 sn-1 치환체, 글리세롤 또는 디글리세롤을 갖는 sn-2 치환체, sn-3 치환체, 세라미드, 스핀고신(sphingosine), 강글리오사이드(ganglioside), 갈락토실세라미드, 아미노에틸포스폰산을 나타낸다.
의료 기구를 코팅하기 위해 사용되는 적어도 하나의 니트로카르복실산이 12-니트로-리놀레익산, 9-니트로 cis-올레익산, 10-니트로-cis-리논레익산, 10-니트로-cis-올레익산, 5-니트로-에이코사트리에노익산, 16-니트로-all-cis-4,7,10,13,16-도코사펜타에노익산, 9-니트로-all-cis-9-12,15-옥타데카트리에노익산, 14-니트로-all-cis-7,10,13,16,19-도코사펜타에노익산, 15-니트로-cis-15-테트라코세노익산, 9-니트로-trans-올레익산, 9,10-니트로-cis-올레익산, 13-니트로-옥사데카-9,11,13-트리에노익산, 10-니트로-trans-올레익산, 9-니트로-cis-헥사데세노익산, 11-니트로-5,8,11,14-에이코사트리에노익산, 9,10-니트로-trans-올레익산, 9-니트로-9-trans-헥사데세노익산, 13-니트로-cis-13-도코세노익산, 8,14-니트로-cis-5,8,11,14-에이코사테트라에노익산 4,16-니트로-도코사헥사에노익산, 9-니트로-cis-6,9,12-옥타데카트리에노익산, 6-니트로-cis-6-옥타데세노익산, 11-니트로-cis-5,8,11,14-에이코사테트라에노익산 및 그의 조합으로부터 선택되는 경우에 특히 바람직하다.
상기 니트로카르복실산이 헥사노익산, 옥타노익산, 데카노익산, 도테카노익산, 테트라데카노익산, 헥사데카노익산, 헵타데카노익산, 옥타데카노익산, 에이코사노익산, 도코사노익산, 테트라코사노익산, cis-9-테트라데카노익산, cis-9-헥사데세노익산, cis-6-옥타데세노익산, cis-9-옥사데세노익산, cis-11-옥타데세노익산, cis-9-에이코세노익산, cis-11-에이코세노익산, cis-13-도코세노익산, cis-15-테트라코세노익산, t9-옥타데세노익산, t11-옥타데세노익산, t3-헥사데세노익산, 9,12-옥타데카디에노익산, 6,9,12-옥타데카트리에노익산, 8,11,14-에이코사트리에노익산, 5,8,11,14-에이코사테트라에노익산, 7,10,13,16-도코사테트라에노익산, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익산, 9,12,15-옥타데카트리에노익산, 6,9,12,15-옥타데카데트라에노익산, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익산, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에노익산, 7,10,13,16,19-도코사펜타에노익산, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노익산, 5,8,11-에이코사트리에노익산, 9c 11t 13t 엘레오스테아르산, 8t 10t 12c 칼렌딕산, 9c 11t 13c 카탈픽산, 4, 7, 9, 11, 13, 16, 19 도코사헵타데카노익산, 탁솔레익산, 피놀레닉산, 스시아도닉산(sciadonic acid), 6-옥타데시노익산, t11-옥타데센-9-이노익산, 9-옥타데시노익산, 6-옥타데센-9-이노익산, t10-헵타데센-8-이노익산, 9-옥타데센-12-이노익산, t7,t11-옥타데카디엔-9-이노익산, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익산, 5,8,11,14-에이코사테트라이노익산, 레티노익산, 이소팔미트산, 프리스타닉산, 피타닉산, 11,12-메틸렌옥타데카노익산, 9,10-메틸렌헥사데카노익산, 코로나릭산, (R,S)-리포익산, (S)-리포익산, (R)-리포익산, 6,8-비스(메틸설파닐)-옥타노익산, 4,6-비스(메틸설파닐)-헥사노익산, 2,4-비스(메틸설파닐)-부타노익산, 1,2-디티올란 카르복실산, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익산, (R)-6,8-디티안 옥타노익산, (S)-6,8-디티안 옥타노익산, 타타르산, 산탈빅산(santalbic acid), 스테아롤산, 6,9-옥타데세니오익산, 피루릭산, 크레페닌산(crepenynic acid), 헤이스테릭산, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익산, ETYA, 세레브론산, 하이드록시너보닉산, 리시놀레산, 레스퀴롤릭산, 브라스실릭산 및 타프식산(thapsic acid)로부터 유래하는 것이 또한 특히 바람직하다.
발견
실시예 2, 3, 7, 9, 및 11은 물리직 센서의 인지는 물론 주요 외인성 매개체의 인지를 억제할 수 있는 질화 지방산의 효능을 나타내며, 이는 자극제의 자극효과를 증가시키고 또한 섬유아세포의 증식은 물론 세포외 매트릭스의 생산을 유도할 수 있다. 두 가지 증상들은 상처 원인이 되는 수술, 성형, 또는 화장 절차 등의 의학적 치료를 포함하는 임상적 상황에서 유력하며, 여기에서 상기 자극 또는 상처는 절개(cut), 째짐(tear), 박리(dissection), 절제(resection), 봉합, 상처 봉합, 창상 절제, 소작(燒灼), 흡인, 배출, 착상, 이식으로부터 선택되거나 또는 중재 절차로부터 생기며, 여기에서 상기 중재 절차는 담즙 및 췌장 관, 식도 또는 창자의 흡인으로부터 기인한다.
실시예 3, 7, 8, 및 10은 질화 지방산이 통각을 억제하고 인공 표면으로부터 대식세포 및 섬유모 세포의 인지를 자극하므로, 달리 이물질 형성을 유도하는 주요 이벤트를 억제하는 강력한 증거를 생산한다. 따라서 추가적인 섬유증 자극은 또한 제거된다. 케모카인에 노출된 섬유모 세포에 대한 질산화 지방산의 억제효과가 관찰되는 실시예 1, 9 및 11에 기술된 효과와 결합하여, 이들 결과들은 의료 기구 예컨대 상처 코팅 및 붕대 재료, 봉합 재료, 수술 기구, 임상 장갑, 주사 바늘, 힐리신(helice), 삽입 관, 튜브, 엉덩이 이식, 골접합 재료, 메디칼 셀룰로오스, 붕대 재료, 상처 삽입물, 조직 대체 재료, 수술 봉합 재료, 습포, 스폰지, 메디칼 텍스타일, 연고, 겔, 막 구축 스프레이 또는 메시가 조직들과 일시적 또는 영구적 밀착 접촉하게 되는 임상적 증상에서의 비-병리학적 또는 병리학적 반응의 억제 효과를 나타냈다. 그 결과, 질화 지방산 코팅이 생체 적합성을 증가시킴을 언급하는 것으로 판단된다.
실시예 4, 6, 9, 및 10은 독소, 케모카인 및/또는 자극제에 대한 내인성 또는 외인성 노출이 일어나는 임상적 상황에서, 비만 세포의 비생리학적 또는 병리학적 반응이 억제될 수 있다는 가정을 정당화한다. 대식 세포 활성화는 섬유증 유발에서 추가의 주요 이벤트이기 때문에, 비만 세포 안정화는 이차적으로 원인이 되는 질환을 피할 수 있다. 따라서 질화 지방산은 다양한 임상적 증상 및 질환 예를 들어 골수 섬유증, 만성 다발성 관절염, 점액조직(mucuous tissue) 또는 외피의 위축, 피부염 궤양(dermatitis ulcerosa), 결합 조직 질환 예컨대 피부근염, 만성 맥관염, 결절성 다발 동맥염, 버거병, 비열대 스푸르, 경화 섬유아세포 페니스, 전립선 비대는 물론, 염증 성분을 갖는 질환 예컨대 열대 스프루 또는 복강질환 등의 소화기 병, 또는 기관지 확장증, 폐공기증, 만성 장애 폐질환(COPD), 위축성 접촉 피부염 등의 피부증, 또는 통풍 관절염, 골관절염, 퇴행성 관절 증상, 독성 충격 증후군, 아밀로이드증, 궤양성 피부염 및 신경화증, 낭포성 섬유증, 아토피성 피부염, 점막 조직 또는 표피의 위축, 결합조직 병 예컨대 샤프 증후군(Sharp syndrom) 및 피부근염, 아프타궤양(aphthous ulcer), 스테븐스-죤슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 또는 독성 중독성 표피 괴사증에 대해 사용된다.
실시예 11은 다양한 임상적 증상 및 질환에서 기능 장애/기능 부전 및/또는 증후군을 담당하며 및/또는 주요 구성분이고 세포외 매트릭스 단백질의 비-생리학적 및 병리학적 형성을 담당하는 질산화 지방산에 의한 주요 매개체의 억제를 서술한다. 이러한 상황에서, 역효과의 추가 감소는 실시예 1, 3, 및 8의 결과로 지지되는 바와 같은 섬유아세포의 이동 및 증식을 위한 자극제에 대한 질화 지방산의 억제 효과에 의해 가정할 수 있다. 이러한 증상 및/또는 질환은, 이들로 제한되지 않지만, 상처 또는 외상 같은 외인 자극, 기관 경색, 체온저하, 화상, 화학적 열상, 알칼리 열상, 작열 동상(burning frostbite), 소작(燒灼, cauterization), 육아종, 괴사, 궤양, 골절, 이물질 반응, 절개(cut), 긁힘(scratch), 찢김(laceration), 멍(bruise), 째짐(tear), 타박상, 갈라짐(fissuring), 터짐(burst), 근막염, 힘줄염, 신경증 또는 전립선 비대를 포함하는 급성 또는 만성 물리적, 화학적 또는 전기적 자극, 경화 섬유아세포 페니스, 심근 비대를 포함한다.
실시예 5는 질화 지방산의 주요 억제 메카니즘이 막 단백질 인지 및 신호 전달의 감소 또는 억제에 의존한다는 유력한 증거를 제공한다. TRPV-1 수용체는 통각을 담당하는 수용체를 나타내기 때문에, 질화 지방산에 의한 통각 수용체의 비생리학적 또는 병리학적 자극의 조절이 나타난다. 따라서 질화 지방산은 통각이 내인 또는 외원 자극제에 의해 원인이 되는 임상적 증상 및/또는 질환에서 사용할 수 있다. 이러한 증상은 마찬가지로 상처 또는 외상, 기관 경색, 중독, 체온저하, 화상, 화학적 열상, 알칼리 열상, 작열 동상(burning frostbite), 소작(燒灼, cauterization), 괴사, 궤양, 골절, 절개(cut), 긁힘(scratch), 찢김(laceration), 멍(bruise), 째짐(tear), 타박상, 갈라짐(fissuring), 터짐(burst), 근막염, 힘줄염, 신경증 같은 급성 또는 만성 물리적, 화학적 또는 전기적 자극, 급성 또는 만성 통증, 과민성 증후군, 신경병성 통증, 아토피 예컨대 두드러기, 알레르기 비염, 및 건초 열, 장질환 예컨대 열대 스프루 또는 복강 지질환이다.
적용 양상 및 약제학적 조성물
본 발명에 따르면, 니르토카르복실산은 공격적 세포 반응, 각각 이러한 치료 패턴의 치료 및 예방을 위한 치료제로서 사용될 것이다. 약제로서 인간을 포함한 포유류의 유기체에 본 발명 약제를 적용시키기 위해서는, 적절한 약제학적 조성물이 필요하다.
실시예에 기술된 바와 같고 또한 세포 및 소기관에 대한 니트로카르복실산의 상술된 효과에 따르면, 니트로카르복실산이 공격적 세포 반응을 감소시키는 다양한 임상적 세팅이 있다. 본 발명에 따르면, 니트로카르복실산은 감염된 조직과 밀접하게 접촉되는 재료에 대한 적합 수동적 코팅으로사 사용할 수 있다. 바이오 부동태화(biopassivation)용 이물질의 표면상에 야기되는 니트로카르복실산의 량은 너무 낮아서 약리학적 효과를 나타내지 못한다.
그러나 이물질 및 접착 세포와의 접점에서 니트로카르복실산 사이의 본 발명의 물리적 및 물리화학적 상호작용은 이러한 자극으로 인하여 세포의 접촉 활성화의 부존재를 생기게 한다. 그리하여 공격적 치료 패턴의 개발을 위한 주요 원동력은 계면(interphase plane)으로부터 떨어진 세포층에서 니트로카르복실산을 분리할 필요 없이 감소된다. 따라서 이러한 적용 양상은 약리학적 작용을 유발하지 않고 바이오 부동태화를 위해 사용할 수 있다. 다른 임상적 세팅에서, 감염된 세포를 피복하기 위해 니트로카르복실산의 국부적으로 제한된 분리가 필요하다. 공격적 치료 패턴의 효과적인 감소에 필요한 농도는 또한 약제학적 작용의 역치 이하이다. 그 외에, 니트로카르복실산은 이러한 치료 패턴의 치료 및 예방을 위한 치료제로서 사용할 수 있다. 인간을 포함한 포유동물의 유기체에 본 발명의 약제를 적용시키기 위해서는, 적절한 약제학적 조성물이 필요하다.
이러한 조성물은 활성 또는 수동적 성분으로서 니트로카르복실산 또는, 적어도 하나의 추가의 활성약제와 함께, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 붕괴제, 글리던트(glident), 희석제, 윤활제, 착색제, 감미제, 향미제, 보존제 등과 함께, 적어도 하나의 니트로카르복실산의 조합물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 방법으로 적절한 투여량 수준에서 통상적인 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 및 통상적인 약제학적으로 제조된 보조제 중에서 제조할 수 있다. 본 약제학적 조성물이 두 개의 니트로카르복실산 화합물을 포함하는 경우, 이들은 바람직하게는 조합물 중에 화합물 1의 20 중량% 대 화합물 2의 80 중량% 내지 화합물 1의 80 중량% 내지 화합물 2의 20 중량%의 량으로 함유된다. 더욱 바람직하게, 두 개의 화합물은 조합물 중에 화합물 1의 30 중량% 대 화합물 2의 70 중량% 내지 화합물 1의 70 중량% 대 화합물 2의 30 중량%의 량으로 함유된다. 더더욱 바람직하게, 두 개의 화합물은 조합물 중에 화합물 1의 40% 대 화합물 2의 60 중량% 내지 화합물 1의 60 중량% 대 화합물 2의 40 중량%의 량으로 함유된다.
바람직하게 상기 적어도 하나의 니트로카르복실산은 정맥내, 동맥내, 복강내, 조직내, 경막내 투여, 점적, 침윤, 덧붙이(apposition)에 적합하고, 섭취 각각 경구 투여에 적합하거나 또는 흡입에 의한 투여에 적합하다. 투여 형태는 예를 들면, 알약, 정제, 막 정제, 코팅 정제, 캡슐, 리포좀형 제제, 마이크로- 및 나노-제제, 분말 및 침착물을 포함한다. 더욱이 본 발명은 또한 피부, 진피내, 위내, 피내, 맥관내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 질내, 구내, 경피, 직장, 피하, 설하, 국소, 또는 경피 적용을 포함하는 비경구 적용을 위한 약제학적 제제를 포함하며, 이들 제제는, 전형적인 부형제 및/또는 희석제 외에도, 본 발명에 따른 펩티드 또는 펩티드 조합물을 함유한다.
본 발명은 또한 신생아, 유아 및 영아에 펩티드 조합물의 경구 투여용 제제로서, 약제학적 제제 및/또는 식사 영양 보조식품으로서 포유류 밀크, 인공 포유류 밀크는 물론 포유류 밀크 대용유를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 전형적으로 의도한 투여 형태에 대하여, 즉 정제, 캡슐 (고체 충진, 반고체 충진 또는 액체 충진), 구성 분말, 통상의 약제학적 실무에 부합되는 에어로졸 제제 형태의 경구 투여를 위해 선택된 적절한 담체 물질과 함께 투여할 수 있다. 다른 적절한 제제는 겔, 엘릭시르, 분산 가능한 과립, 시럽, 현탁제, 크림, 로션, 용액, 에멀젼, 현탁액, 분산액 등이다. 서방성을 위한 적절한 투여 형태는 다양한 붕괴율의 층들을 갖는 정제 또는 활성 성분으로 함침되고 정제 형태로 성형된 서방성 고분자 매트릭스 또는 이러한 함침 또는 캡슐화 고분자 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다. 약제학적 조성물은 5 내지 95 중량%의 적어도 하나의 니트로카르복실산으로 포함될 수 있는 반면, 100%까지의 약제학적 조성물은 상기 적어도 하나의 니트로카르복실산으로 이루어질 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제로서는 락토오스, 전분, 수크로오스, 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 탈크, 만니톨, 에틸 알코올 (액체 충진 캡슐), 알부민, PEG, HES, 아미노산 예컨대 아르기닌, 콜레스테릴 에스테르, 액체 결정, 제올라이드를 사용할 수 있다.
적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 사이클로덱스트린, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸-셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용하기 위해 언급될 수 있는 윤활제 중에는 붕산, 안식향산 나트륨, 초산 나트륨, 염화 나트륨등이 있다. 붕괴제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 구아 검 등을 포함한다. 감미제 및 향미제 및 보존제는 또한 필요에 따라 포함될 수 있다. 상기 지적된 용어 중의 일부, 즉 붕괴제, 희석제, 윤활제, 결합제 등이 이하에 더욱 상세하게 논의된다.
그 외에, 본 발명의 조성물은 치료 효과를 최적화하기 위하여 상기 성분들 또는 활성성분들의 임의의 하나 이상의 조절된 방출 속도를 제공하기 위한 서방성 형태로 제형화 할 수 있다. 서방성을 위한 적절한 투여 형태는 다양한 붕괴율의 층들을 갖는 정제 또는 활성 성분으로 함침되고 정제 형태로 성형된 서방성 고분자 매트릭스 또는 이러한 함침 또는 캡슐화 다공성 고분자 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성 압축 가스 예, 니트로겐과 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합되게 존재할 수 있다.
좌제를 제조하는 경우, 코코아 버터 등의 지방산 글리세리드의 혼합물과 같은 저융점 왁스는 먼저 용융되며, 또한 활성 성분은 교반 또는 유사한 혼합에 의해 여기에서 균질하게 분산된다. 다음에 용융된 균질한 혼합물은 편리한 사이즈 주형에 붓고, 냉각시켜서 고화한다.
또한 사용 직전에, 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환하려는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 제형은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 적어도 하나의 니트로카르복실산은 또한 경피로 전달할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼 형태를 가질 수 있으며 및/또는 이러한 목적을 위해 통상적인 바와 같이 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 중에 포함될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 니트로카르복실산의 경피 제제는 순활 혈액 또는 피하 조직에서 상기 니트로카르복실산의 생체 이용성을 증가시키는 것으로 이해된다. 니트로카르복실산(들)의 투여에서 한 가지 문제점은 수성 환경에서 불용물의형성으로 인하여 또는 변성으로 인하여 생체 활성의 손실이다. 따라서 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시 이들의 유동성을 유지하고 또한 이들의 생물학적 활성을 유지하기 위해 니트로카르복실산(들)의 안정화는 달성할 필요가 있다.
약물처리를 위한 활성 약제를 제공하기 위한 종래의 노력들은 활성성분이 전신 순환 형태로 방출되는 고분자 매트릭스 중에 약물처리를 혼입시킴을 포함한다. 활성약제의 공지된 서방성 전달 수단은 예를 들면 점막에 약제학적으로 활성인 화학물질을 전달하기 위한 약제학적 부형제에 관한 미국 특허 문헌 US4235988, US4188373, US4100271, US447471, US4474752, US4474753, 또는 US4478822에 기술되어 있다. 약제학적 담체는 특정한 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 축합물의 수용액이다. 이들 고분자 약제학적 부형제는 점막에 의한 증가된 약물 흡수를 제공하고 2개 이상의 인자들에 의해 지연된 약물 작용을 제공하는 것으로 기술되어 있다. 치환체는 약물의 안정화를 위해 사용된 폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시에틸렌의 블록 공중합체이다.
가소제를 함유하거나 함유하지 않는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 수용액은 펩티드(들)의 안정화제로서 유용하다. 상품명 "플루로닉"(예, Pluronic F127, Pluronic P85, Pluronic F68)으로도 또한 알려진 폴옥사머(Poloxamer)는 이들을 공업적 적용으로 만드는 계면활성제 성질을 갖는다. 바람직한 실시양태에서 제제는 나노겔 형태로 제공된다.
용어 "캡슐"은 활성성분을 포함하는 조성물을 보유하거나 함유하기 위한 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 만든 특수한 용기 또는 봉입물(enclosure)을 언급한다. 경질 캡슐은 전형적으로 비교적 높은 겔 강도 골 및 돈피 젤라틴의 혼합물로 만든다. 캡슐 자체는 소량의 염료, 불투명한 약제, 가소제 및 보존제를 함유할 수 있다.
정제는 적절한 희석제와 활성성분을 함유하는 압축 또는 주형 고체 투여형태를 의미한다. 정제는 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 밀집화에 의해 또는 습윤 과립화, 건조 과립화에 의해 얻어진 과립화 또는 혼합물의 압축에 의해 제조할 수 있다.
경구 겔은 친수성 또는 소수성 반고체 매트릭스 중에 분산 또는 가용화된 활성성분을 언급한다.
구성용 분말은 물 또는 쥬스 중에 현탁될 수 있는 활성 성분 또는 적절한 희석제를 함유하는 분말 혼합물을 언급한다. 신생아, 유아 및/또는 영아에 대한 이러한 경구 투여의 한 예는 임의로 및 부분적으로 락토오스로 치환된, 밀크 분말 및 밀크 유청 분말로 만들어지는 사람 모유의 대체물이다.
적절한 희석제는 통상 조성물 또는 투여 형태의 주요 부분을 형성하는 물질이다. 적절한 희석제는 락토오스, 수크로오스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당, 밀, 옥수수 쌀 및 감자로부터 유도된 전분, 및 미세 결정성 셀룰로오스 등의 셀룰로오스, 지질, 트리글리세리드, 오일, 하이드로겔 유사 젤라틴, 오가노겔을 포함한다. 조성물 중에 희석제의 량은 총 조성물의 약 5 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 75 중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 40 내지 50 중량% 범위일 수 있다.
본 발명의 니트로카르복실산(들)은 멀티미립자, 분리성 입자, 잘 알려진 투여형태를 형성하는데 사용할 수 있으며, 이들 전체는 약물의 의도하는 치료학적으로 유용한 투여량을 나타낸다. 경구적으로 취한 경우, 멀티미립자는 일반적으로 위장관에서 자유롭게 분산하며 또한 흡수를 최대화한다. 구체적인 예는 아지트로마이신의 조절된 방출을 제공하는 멀티미립자를 기술하는 미국특허 6068859호에 기술되어 있다. 멀티미립자의 폴록사머 성분은 매우 불활성이며, 따라서 약물의 변성을 최소화한다.
바람직하게, 적어도 하나의 니트로카르복실산은 폴록사머 및 수지로 제형화하여 약물을 필요로 하는 환자에게 경구 투여에 적합한 미셀을 형성할 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 에멀젼 및 액체 결정을 포함한다. 일 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼용 감미제 및 불투명화제의 첨가를 언급할 수 있다. 액체 형태 제제는 또한 비강 내 투여용 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 동결건조 제제의 입자 직경은 바람직하게는 2 내지 5㎛, 더욱 바람직하게는 3 내지 4㎛이다. 동결건조 제제는 흡입제, 예를 들면 OPTINEB® 또는 VENTA-NEB® 흡입제 (NEBU-TEC, Elsenfeld, 독일)를 사용하는 투여에 특히 적합하다. 동결 건조 제품은 무균 증류수 또는 임의의 다른 적절한 흡입 투여용 액체 중에서 다시 수화할 수 있다.
대안적으로 정맥내 투여의 경우 동결건조 제품은 무균 증류수 또는 임의의 다른 적절한 경구 흡입 투여용 액체 중에서 다시 수화할 수 있다.
정맥내, 경구 또는 흡입 투여용으로 바람직한 투여 농도는 100 내지 2000 μmol/ml, 및 더욱 바람직하게는 200 내지 800 μmol/ml이다.
치료 방법
본 발명은 상술한 임상적 증상 또는 질환의 적어도 하나에 효과적이도록 치료학적 유효량으로 본 발명에 따른 적어도 하나의 니트로카르복실산을 포함하는 의료 기구 또는 이식의 수동적 코팅 또는 약제학적 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 공격적 치료 과정의 예방 및/또는 치료 방법 또는 민감성 자극에 대한 반응의 약화에 관한 것이다.
본 발명의 니트로카르복실산은 또 다른 치료적 화합물과 조합 투여하여 상기 언급된 공격적 치료 패턴 또는 임의의 다른 질환 또는 증상으로부터 생기는 자극/상처/의학적 처리로 인한 예방 및/또는 치료 진행에 사용될 수 있다.
본 발명의 니트로카르복실산(들)과 화합물, 치료제 또는 공지의 약제의 여기에서 사용되는 "조합 투여"란 용어는 공지된 약물과 니트로카르복실산(들)이 둘 다 치료 효과를 가지는 시점에서 약물과 니트로카르복실산(들)의 투여를 의미한다. 일부 경우에 이러한 치료 효과는 상승효과일 것이다. 이러한 동시 투여는 본 발명의 니트로카르복실산(들)의 투여에 대하여 약물의 투여와 동시 (동시에), 투여 전에 또는 투여 이후를 포함할 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 특수한 약물을 투여하는 적절한 시간, 순서 및 투여량을 결정하는데 어려움이 없다.
더욱이 본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 진성 염증에 기인하지 않는 조직, 세포 또는 소기관의 공격적 치료 반응을 나타내는 질환을 조절하는 방법이며, 상기 공격적 치료 과정을 예방 또는 치료하는데 효과적인 약제학적 유효량의 니트로카르복실산 또는 이의 염 또는 수화물을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
정의
"공격적 치료과정"이란 용어는 (1) 세포외 매트릭스의 형성, 및/또는 (2) 세포의 축적, (3) 각각 또는 두 가지는 결함을 충진하는데 필요한 물질의 량을 초과함, 및/또는 (4) 조직/기관 작용성을 손상/방해/파괴하는 세포의 형성 또는 침입, 및/또는 (5) 세포 및/또는 세포외 매트릭스 구조는 비생리적인 패턴 내 조직들을 상호연결/부착/교착/소성함, (6) 그리하여 증후군/손상된 조직 또는 기관 기능을 유도함, 및/또는 (7) 화장 또는 미용 손상을 유도하는 감염된 또는 주변 세포의 이동, 분화, 증식 또는 세포자멸사를 개시하는 감염된 또는 주변 세포의 반응 원인이 되는 세포 또는 조직의 물리적, 전기적, 열적, 화학적 변화 또는 외상의 반응으로 정의된다.
당해 분야의 기술자에 의해 평가될 수 있는 공격적 치료 과정의 임상적 및 조직학적 균일한 외관은 세포외 매트릭스 및/또는 증식된 세포의 존재이며, 이들은 치료 과정 중에 발전되고 또한 흠집을 충진하거나 감염된 조직을 손상하는데 필요한 양을 초과하는 고체 물질의 량을 생기게 하여, 이들의 작용성을 감소시키고 및/또는 화장/미용 손상의 원인이 된다.
여기에서 사용되는 "병태 생리학적 또는 병리학적"이란 용어는 생리학적 과정을 거치지 않고 의학적으로 참여할 필요가 있는 병리학적 증후군을 동시에 발전하는 모든 치료 패턴을 언급한다. 다시 말하면, 이들 용어는 소정의 세포 또는 조직의 정해진 병리학에 대표적인 세포, 소기관 또는 조직의 임의의 생화학적, 기능적 또는 구조적 반응을 언급한다.
여기에서 사용되는 "비생리학적"이란 용어는 일반적으로 생리학적 과정을 거치지 않지만 필수적으로 병리학적 또는 다른 증후군을 발전하지 않아 우연히 단지 의학적 관심을 필요로 하는 모든 치료 패턴을 언급한다. 다시 말하면, 이 용어는 정상 발전 또는 작용 중에 소정 형태의 세포 또는 조직에 대한 특성이 아닌 임의의 생화학적, 기능적 또는 구조적 반응을 언급한다.
"민감성 자극"이란 용어는 병태 생리학적 또는 비-생리학적으로 나타날 수 있는 세포, 소기관 또는 조직에서의 생화학적, 기능적 또는 구조적 변화를 유도할 수 있는 임의의 외인성 또는 내인성 자극을 언급한다.
본 문맥에서 사용되는 "반응"이란 용어는 병태 생리학적 또는 비-생리학적으로 나타날 수 있는 세포, 소기관 또는 조직에서의 생화학적, 기능적 또는 구조적 반응을 언급한다.
"진성"(genuine)이란 용어는 임상 증상 또는 질환의 생리학적 또는 병태 생리학적 원인에 대한 인과관계학적 친화성(ethiological affinity)을 정의한다.
진성 염증 또는 1차 염증 질환은 면역 시스템의 여러 가지 경로가 세균성, 바이러스성 또는 미생물 약제로 인하여 동시에 활성화되고 또한 다음 면역학적 증상/반응의 적어도 3개가 포함되는 임상적 증상으로 정의된다.
1. 호중구 및 임파구 (TH-2-유사 세포)의 침투
2. iNOS (NOS-2)의 유도
3. TNF 알파의 생산
4. COX-2의 유도
5. 5-리포옥시게나제의 유도
"예방" 또는 "치료"란 용어는 공격적 치료 패턴을 야기하는, 자극에 대한 세포/조직/기관 반응, 병리학적 또는 비-생리학적 손상 반응으로 인하여, 증후군 및/또는 기능장애/기능부전 및/또는 미적/화장 손상을 예방하고, 억제하거나 또는 구속하기 위하여 본 발명의 니트로카르복실산(들)의 투여를 포함한다. 약간의 경우에, 본 발명의 니트로카르복실산(들)에 의한 치료는 그의 증후군을 예방하고, 억제하거나 또는 구속하기 위하여 다른 보호 화합물과 조합하여 행할 수 있다.
여기에서 사용되는 "활성제" 또는 "치료제"란 용어는 공격적 치료 패턴 또는 상기 언급된 임의의 다른 질환 또는 증상을 야기하는, 자극/상처/의학적 조작으로 인하여 증후군 및/또는 진행을 예방하고, 억제하거나 또는 구속할 수 있는 약제를 언급한다. 이러한 약제는 조직, 기관 또는 전제 유기체 내에서 원하는 약역학적 분포를 수행하는 약제학적 제제 또는 제형을 필요로 한다. 그러나 중재 활성은 약제가 하나 이상의 수용체 또는 세포의 다른 정착 부위 상에/부위에 특이적 작용을 가져야 하며, 특이적 세포외 신호전달 연쇄 반응에 대한 직접적 차단 또는 활성 작용을 갖지 않아야 한다는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다. 더욱이, 주요한 효과는 세포/소기관 막의 물리적 또는 물리 화학적 성질을 기본으로 한다.
여기에서 사용되는 "수동적 약제"(passive agent)란 용어는 이들 세포 또는 조직 부분의 하나 이상에 대한 특이적 친화성을 갖지 않고, 인공 표면 또는 독소 같은 접촉 활성제 또는 수동화제의 통각, 인지를 감소시킴으로써 공격적 치료 패턴, 또는 상기 언급된 임의의 다른 질환 또는 증상을 보여주는 자극, 상처 및/또는 의학적 조작의 증후군 또는 진행을 예방하고, 억제하거나 또는 구속할 수 있는 약제를 언급한다. 수동적 약제는 이들 부위와 접점에서 밀접하게 접촉하게 되어, 수용체 활성화와 같은 특이적 약리작용을 나타내지 않고, 또한 접점으로부터 떨어진 세포 또는 조직 층에 존재하지 않고, 세포막의 물리적 또는 물리화학적 성질을 방해함으로써 민감성 자극에 대한 세포 또는 조직의 병태 생리학적 또는 비-생리학적 반응을 예방한다.
여기에서 사용되는 "치료제"란 용어는 공격적 치료 패턴 또는 상기 언급된 임의의 다른 질환 또는 증상을 야기하는, 자극, 상처 또는 의학적 조작으로 인하여 증후군 및/또는 진행을 예방하고, 억제하거나 또는 구속하는 보호효과의 효과적인 제공을 언급한다.
여기에서 사용되는 "치료학적 유효량"이란 용어는 치료를 필요로 하는 대상 또는 환자에서, 상기 정의된 바와 같은 치료학적 효과를 생산하기 위해 충분한 량의 니트로카르복실산(들)을 의미한다.
여기에서 사용되는 "대상" 또는 "환자"란 용어는, 제한 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 인간 환자 또는 대상 등의 인간을 포함하는 임의의 포유류를 의미하지만, 이들로 제한되지 않는다. 포유류란 용어는 인간 환자 및 비-인간 환자는 물론, 실험실 동물 예를 들어 토끼, 래트 및 마우스, 및 기타 동물을 포함한다.
본 발명의 니트로카르복실산(들)은 또 다른 치료 화합물과 조합 투여로 공격적 치료 패턴 또는 임의의 다른 질환 또는 증상을 야기하는, 자극, 손상 또는 의학적 조작으로 인하여 예방 및/또는 치료 진행을 위해 사용할 수 있다.
여기에서 사용되는 본 발명의 니트로카르복실산(들)과 화합물, 치료제 또는 공지의 약제의 "조합 투여"란 용어는 공지의 약물 및 니트로카르복실산(들) 둘 다가 치료효과를 가질 것이라는 시점에서 약물과 니트로카르복실산(들)의 투여를 의미한다. 약간의 경우에, 이러한 치료 효과는 상승적일 것이다. 이러한 동시 투여는 본 발명의 니트로카르복실산(들)의 투여에 대하여 약물의 동시 투여 (즉 동시에), 사전 또는 후속 투여를 포함할 수 있다. 당해 분야의 기술자는 본 발명의 특수한 약물을 투여하기 위한 적절한 시기, 순서 및 투여량을 결정하는데 어려움이 없다.
니트로카르복실산의 정의
니트로카르복실산은 a) 내지 g)에 나열된 다음 활성 중의 어느 하나를 입증하였다면 치료 활성을 갖는 것으로 인정된다.
a) 니트로카르복실산은 충분한 활성 생물학적 경로를 억제할 수 있다.
b) 니트로카르복실산(들)은 충분히 생산된 생물학적 분자를 억제할 수 있다.
c) 니트로카르복실산은 충분히 생산된 생물학적 분자를 억제할 수 있다.
d) 니트로카르복실산은 불충분한 활성 생물학적 경로를 증가시킬 수 있다.
e) 니트로카르복실산은 불충분한 활성 생물학적 분자의 생산을 증가시킬 수 있다.
f) 니트로카르복실산은 불충분하게 생산된 생물학적 분자의 활성을 모방할 수 있다.
g) 니트로카르복실산은 생리적, 병리학적 및 비-생리적 자극에 대한 병태 생리학적 또는 비-생리학적 세포 반응을 조절할 수 있다.
h) 니트로카르복실산은 세포/형질막을 안정화하여 물리적 및/또는 생물학적 특성을 조절할 수 있다.
i) 니트로카르복실산은 공격적 치료 패턴으로부터 생기는 자극, 상처 또는 의료 조작의 증후군 및/또는 진행을 예방, 억제, 또는 구속할 수 있다.
여기에서 사용되는 "억제"는 10 내지 100%의 생물학적 경로의 활성 또는 생산성 또는 분자 활성의 감소로서 정의된다. 더욱 바람직하게, 생물학적 경로의 활성 또는 생산성 또는 분자 활성의 감소는 25 내지 100%이다. 특히 바람직하게 생물학적 경로의 활성 또는 생산성 또는 분자 활성의 감소는 50 내지 100%이다.
여기에서 사용되는 "증가"는 10 내지 100%의 생물학적 경로의 활성 또는 생산성 또는 분자 활성의 증가로서 정의된다. 더욱 바람직하게 생물학적 경로의 활성 또는 생산성 또는 분자 활성은 25 내지 100%이다. 더더욱 바람직하게 생물학적 경로의 활성 또는 생산성 또는 분자 활성은 50 내지 100%이다.
여기에서 사용되는 "유사성"은 10 내지 100%의 불충분한 생산 생물학적 분자에 따른 생물학적 경로의 활성의 증가로서 정의된다. 더욱 바람직하게 생물학적 경로의 활성의 증가는 25 내지 100%이다. 더더욱 바람직하게 생물학적 경로의 활성의 증가는 50 내지 100%이다.
의료 기구의 코팅 및 니트로카르복실산의 접촉성 적용
즉시 접촉성 적용은 이들의 예방적 및 치료적 사용을 위한 바람직한 방법이다. 바람직한 실시양태는 적어도 하나의 니트로카르복실산으로 이식 표면 또는 접점상에 또는 의료기구의 코팅이다.
본 발명의 니트로카르복실산과 함께 이식 표면 또는 인터페이스 상에 또는 의료 기구 상에 적용을 위해 언급되는 추가의 물질은 2-피롤리돈, 트리부틸시트레이트, 트리에틸시트레이트, 트리에틸시트레이트 및 이들의 아세틸화 유도체, 디부틸프탈레이트, 벤조산 벤질에스테르, 디에탄올아민, 디에틸프탈레이트, 이소프로필미리스테이트 및 -팔미테이트, 트리아세틴, DMSO, 요오딘-함유 콘트라스트제, PETN, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트 및 벤조산 벤질에스테르이다.
의료 기구 또는 이식의 표적 부위에 따라 고분자 매트릭스가 필요할 수 있다. 이와 함께, 적어도 하나의 니트로카르복실산으로 이루어진 순수 활성제의 조기 발포가 방지된다. 생체 안정성 및 생체 분해성 고분자는 하기에 나열되는 매트릭스로서 사용될 수 있다. 특히 바람직하게는 폴리설폰, 폴리우레탄, 폴리락티드, 파릴렌 및 글리콜리드 및 이들의 공중합체이다.
더욱이 니트로카르복실산은 투여될 수 있거나 또는 증식 억제제, 항염증제, 항생제, 항대사제, 혈관신생 억제제, 항바이러스제 및/또는 진통제와 같은 하나 이상의 추가 활성성분과 함께 의료 기구 또는 이식의 표면상에 위치할 수 있다.
또 다른 나트로카르복실산 전달 방법은 기구의 지질 이중층 피복이다. 본 기술은 표면상에 지방산 또는 스피노신(sphingosine)등의 유사물의 공유 결합을 기본으로 한다. 지방산의 바람직한 그룹은 테트라에테르 지질이다. 제2 단계에서, 니트로카르복실산은 소위 랭귀마이어( Langmuir) 기술을 사용하여 표면상에 확산된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 이러한 의료 기구는 한편으로는 고체 재료 상에 코팅을 적용함으로써 코팅할 수 있다.
적어도 하나의 니트로카르복실산 및 존재한다면 다른 활성제의 농도는 바람직하게는 관내인공 삽입물의 완전히 코팅된 표면의 0.001-500 mg/㎠ 범위이며, 즉 상기 표면은 총 표면을 고려하여 계산한다.
본 발명에 따른 방법은 예를 들면 인공관내 삽입물 및 특히 비-맥관 스텐트 유사 기관 스텐트, 기관지 스텐트, 요도 스텐트, 식도 스텐트, 담석 스텐트, 소장에 사용되는 스텐트. 대장 및 다른 금속 이식에 사용되는 스텐트를 코팅하는데 적합하다.
본 발명은 또한 고분자, 특히 비금속 이식, 예를 들어 수술 메시 같은 고분자 인공장구(polymeric protheses), 심장 또는 두뇌의 페이스 메이커(pace-makers), 조직 이식, 유방 이식, 및 화장 또는 재건 목적용 기타 이식, 특히 실리콘계 이식에 관한 것이다.
더욱이 본 발명은 또한 카테터 및 일반적으로 와어어링(wirings) 및 특히 배수 카테터 및 전극에 관한 것이다.
본 발명은 또한 자가 이식, 이종 이식 및 동종 이식에 관한 것이다.
더욱이, 나선(helices), 카눌라, 튜브는 물론 일반적으로 이식, 골 접합용 재료, 의학적 셀룰로오스, 붕대 재료, 상처 삽입물, 수술 봉합 재료, 습포, 스폰지, 메디컬 텍스타일, 연고, 겔 또는 필름 형성 스프레이, 메시, 섬유 또는 조직 또는 상술한 의료 기구의 부품이 본 발명에 따라 코팅할 수 있다.
이러한 의료 제품용 재료는 파릴렌 (예컨대 파릴렌 C, 파릴렌 D, 파릴렌 N, 파릴렌 F), 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리이소부틸메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴니트릴, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌아민, 폴리이미드, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리카보우레탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐 할로게나이드, 폴리비닐리덴 할로게나이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 아로메이트, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리우레탄, 폴리올레핀 엘라스토머, 폴리이소부틸렌, EPDM 검, 플루오로실리콘, 카복시메틸키토산, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리발레레이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스, 레이욘, 레이욘 트리아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 부티레이트, 폴리-4-하이드록시 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트-부티레이트, 에틸비닐 아세테이트-공중합체, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 에폭시 수지, ABS 수지, EPDM 검, 실리콘 프리폴리머, 실리콘, 폴리실옥산, 폴리비닐 할로겐, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 트리아세테이트, 키토산, 키토산 유도체, 중합 가능한 오일, 폴리발레로락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락타이드, 폴리글리콜리드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드의 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리하이드록시 부티레이트, 폴리하이드록시 발레레이트, 폴리하이드록시 부티레이트-co-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리하이드라이드, 폴리머 산 안하이드라이드, 폴리하이드록시 메타크릴레이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤 디메틸아크릴레이트, 폴리-β-말레산, 폴리카프로락톤 부틸 아크릴레이트, 올리고카프로락톤디올과 올리고디옥산디올의 멀티블록 폴리머, PEG 및 폴리(부틸렌 테테프탈레이트)의 폴리에테르에스테르-멀티블록 폴리머, 폴리피보토락톤, 폴리글리콜산 트리메틸 카보네이트, 폴리카프로락톤 글리콜라이드, 폴리(γ-에틸 글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카르보네이트), 폴리(DTE-co-DT-카르보네이트), 폴리(비스페놀 A 이미노카르보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리글리콜산 트리메틸 카르보네이트, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리이미노카르보네이트, 폴리비닐 알코올, 폴리에스테르 아미드, 글리콜화 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[p-카르복시 페녹시)프로판], 폴리하이드록시펜타노익산, 폴리에틸렌옥사이드 프로필렌옥사이드, 연질 폴리우레탄, 골격 중에 아미노산 잔기를 갖는 폴리우레탄, 폴리에테르에스테르, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르포에스테르, 카라기난, 전분, 콜라겐, 단백질-기본 고분자, 폴리아미도산, 합성 폴리아미노산, 제인(zein), 변형 제인(modified zein), 폴리하이드록시 알카노에이트, 펙틴산, 악틴산, 피브린, 변형 피브린, 카제인, 변형 카제인, 카르복시메틸 설페이트, 알부민, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란, 사이클로덱스트린, PEG와 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 구미 아라비컴(gummi arabicum), 구아 또는 다른 검 수지, 젤라틴, 콜라겐, 콜라겐-N-하이드록시 숙신이미드, 지질, 리포이드, 중합 가능한 오일 및 이들의 변형물, 전술한 물질의 공중합체 및 혼합물을 함유하거나 또는 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다. 이들 물질은 또한 실크, 아마 또는 린넨(linen)으로 만들 수 있다. 특히 바람직하게는 파릴렌 (파릴렌 C, 파릴렌 D, 파릴렌 N, 파릴렌 F)의 사용이다.
피복된 의료 기구는 바람직하게는 처리된 영역의 기능성 및/또는 구조 또는 임의의 관형 구조, 예를 들면 요로, 식도, 기관, 담도, 신장관, 십이지장, 유문, 소장 및 대장의 개통성(patency)을 유지하는데 사용될 뿐만 아니라, 결장 또는 기관을 위해 사용되는 인공 개구의 개통성을 유지하는데 사용된다.
따라서 코팅된 의료 기구는 병태 생리학적 또는 비-생리학적 치료 과정 또는 부적절한 또는 바람직하지 않은 조직 형성 또는 융합을 예방, 감소 또는 치료하는데 유용하다. 이것은 담관, 식도, 또는 장의 중재 치료, 임의의 외상의 치료, 임의 유형의 수술 또는 조직 봉합 또는 순응은 물론 기관 보존 및 기관 보호에 관한 것이다.
또 다른 가능성은 특히 이 주변부 내에 도입하기 위한 또는 활성제를 위한 보관소로서 주변부의 사용에 있으며, 여기서 이들 활성제는 중공체의 완전히 코팅된 표면 내에/상에 존재 가능한 것들과 다를 수 있다.
이식 및 상처 재료
이식 및 특히 고분자 이식은 이하에 더욱 설명되는 바와 같은 통상의 재료들, 특히 고분자로 이루어질 수 있으며 또한 특히 폴리아미드 예컨대 PA 12, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리아클릴레이트, 폴리에테르 등으로 이루어질 수 있다.
서두에서 언급한 바와 같이, 적어도 하나의 니트로카르복실산의 선택 외에도, 추가의 인자들이 자극제의 최적 부동태화인 의료 기구를 달성하는데 중요하다.적어도 하나의 니트로카르복실산 및 임의로 첨가된 추가의 약제의 물리적 및 화학적 성질들은 물론 이들의 가능한 상호작용, 약제 농도, 약제 방출, 약제 조합, 선택된 고분자 및 코팅 방법은 서로 직접 영향을 미치며 따라서 각각의 실시형태에 대해 정확하게 결정해야 하는 중요한 인자들을 나타낸다. 이들 인자들을 조절함으로써, 약제 또는 활성 조합은 확대 부분의 인접 세포들에 의해 흡수될 수 있다.
한편으로는, 층들은 순수한 약제 층들로 이루어질 수 있으며, 여기에서 상기 층들의 적어도 하나는 적어도 하나의 니트로카르복실산을 함유하며 또한 다른 한편으로는 무약제 또는 활성제 함유 고분자 층들 또는 이들의 조합으로 이루어질 수 있다.
이러한 의료 기구를 제조하는 방법으로서, 피펫팅 법 (모세관 방법), 분무 방법 (폴드 스프레이 방법), 침지 방법, 전기 스피닝 및/또는 레이저 기술이 이용될 수 있다. 선택된 실시형태에 따라서, 최적 방법이 의료 기구의 제조를 위해 선택되며, 여기에서 2가지 이상의 방법의 조합이 사용될 수 있다.
코팅 방법의 일반적 설명
피펫팅 방법- 모세관 방법
이 방법은 다음 단계들을 포함한다:
a) 이식을 제공하는 단계,
b) 코팅 기구에 코팅 용액의 점적 방출(pointwise relaese)이 가능한 개구를 제공하는 단계,
c) 이식의 폴드(fold)의 근위 또는 원위 말단에 코팅 용액의 점적 방출이 가능한 개구를 고정하는 단계.
d) 이식의 근위 또는 원위 말단에서 출구를 통하여 소정량의 코팅용액을 방출하는 단계.
임의로, 여기에는 건조 단계 e)가 포함될 수 있다.
e) 코팅 용액을 건조하는 단계, 여기에서 상기 이식은 폴드의 개구 방향으로 그의 길이 방향 축에 대하여 건조 중에 회전한다.
이러한 폴드는 모세관 힘으로 인하여 또는 5분, 바람직하게는 2 분 동안 중력을 추가로 이용함으로써 연신되어 폴드를 거의 완전하게 충진하도록 점성인 임의의 코팅 용액으로 수행할 수 있다.
분사 방법
이 방법은 다음 단계들을 포함한다:
a) 이식을 제공하는 단계,
b) 코팅 기구에 적어도 하나의 방출 개구를 제공하는 단계,
c) 이식 표면을 향하여 상기 적어도 하나의 방출 개구를 위치시키는 단계,
d) 상기 이식 상에 상기 적어도 하나의 방출 개구로부터 소정량의 코팅 용액을 방출하는 단계; 및
e) 상기 이식 상에 상기 코팅 용액을 건조시키는 단계.
임의로, 여기에는 건조 단계 f)가 포함될 수 있다:
f) 코팅 용액을 건조하거나 또는 이식 표면상에 코팅을 균일하게 분배하는 단계, 여기에서 상기 이식은 그의 길이방향 축에 대하여 회전한다.
이 방법은 작은 노즐 또는 작은 출구를 사용하여 분사될 수 있도록 점성인 임의의 코팅 용액으로 수행할 수 있다.
침지 방법
이 방법에서, 이식은 코팅 용액을 함유하는 탱크 또는 용기 내에 침지된다. 이러한 과정은 이식 표면상에 완전하고 균일하게 분산된 코팅이 도달할 때까지 반복한다. 코팅의 양호한 분산을 위하여, 이식은 그의 위치의 연속적인 변화에 의해, 예를 들면 연속적 또는 각도적인 회전에 의해 탱크 내로 임의로 침지될 수 있다. 침지 방법은 이하에 더욱 설명되는 회전 건조와 함께 조합할 수 있다.
피펫팅 방법 또는 모세관 방법
이 방법에서 활성제를 함유하는 조성물을 점적으로 방출할 수 있는 피펫 또는 시린지 또는 임의의 다른 기구가 사용된다.
활성제를 함유하는 조성물의 점적으로 방출할 수 있는 피펫 또는 시린지 또는 임의의 다른 기구는 조성물로 충진되며 또한 그의 출구는 바람직하게는 이식의 근위 또는 원위 단부에 고정된다. 회피성 조성물은 반대편 단부가 도달될 때까지 이식물을 따라 모세관 힘으로부터 연신된다.
기상 증착법
이 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
I) 진공 챔버를 제공하는 단계,
II) 홀딩 수단을 사용하여 메디컬 챔버 내에 이식 또는 의료 기구를 넣는 단계,
III) 진공 챔버 내의 이러한 또는 이들 캐비티를 코팅 용액으로 충진하는 단계,
IV) 진공 챔버에 진공을 적용하는 단계,
V) 코팅 용액을 함유하는 캐비티의 적어도 하나 내에 초음파를 생성시키는 단계,
I) 이식 또는 의료 기구 상에 초음파 분산 코팅 용액을 적용시키는 단계,
VII) 진공 챔버를 통풍시킨 다음 이식 또는 의료 기구를 제거하는 단계.
이 방법에서 하나 이상의 이식 및/또는 의료 기구는 코팅 용액을 함유하는 적어도 하나의 캐비티를 갖는 진공 챔버 내에 넣는다. 이러한 적어도 하나의 캐비티는 초음파가 그 내부에 발생할 수 있도록 고안된다. 이러한 코팅 방법에서 최대 100 Pa, 바람직하게는 최대 10 Pa 및 특히 바람직하게는 최대 3 Pa의 진공이 발생된다. 초음파는 적어도 하나의 캐비티 내측에서 발생된다. 그 내부에 함유된 물질은 초음파에 의해 분산되며 또한 코팅할 대상 위에 침착된다. 코팅되지 않는 대상의 이들 부분은 용이하게 제거 가능한 포일로 보호를 위해 피복할 수 있다.
챔버를 통하여 약간 불활성인 기체 흐름을 유도하는 것이 바람직하다. 기체상 코팅은 원하는 코팅 두께가 얻어질 때까지 여러 번 반복될 수 있다. 이러한 코팅 방법은 다공성 표면을 갖는 이식 및 의료 기구에 특히 적합하다.
도 1: 자유 라디칼 반응에 의한 니트로카르복실산 형성
도 2: 높은 산소 인장하에 질산화 반응
도 3: 친전자 치환에 의한 니트로카르복실산 형성
도 4: 알켄의 PhSeBr-촉매 질산화
도 5: 질산화 카르복실산 에스테르의 형성
도 6: 7, 21일에서 및 8 주(a-c) 후에 코팅되지 않은 메시내의 섬유아세포, 및 7, 21일 및 8주(d-f) 후에 코팅된 메시 내의 섬유아세포
도 7: 21일 후 코팅되지 않은 메시 (a) 및 니트로올레익산 코팅된 메시 (b)를 갖는 배양물의 섬유아세포. 피복되지 않는 메시 내의 섬유아세포는 피복된 메시 내의 섬유아세포보다 더 많은 덴트리의 형태(dentritic shape) 및 더 많은 악틴-미오신 섬유(세포 내의 녹색 필라멘트)를 보인다. 기압 = 75㎛.
실시예
Figure pct00012
이러한 세트의 니트로카르복실산(니트로 지방산)은 달리 언급이 없는 한 모든 실험에서 시험하였다. 대조군 (순수한 FA; FA는 지방산을 언급한다)으로서 각각의 질화되지 않은 니트로카르복실산을 사용하였다. 이들 화합물은 또한 순순한 지방산으로서 지정된다.
실시예 1
인공삽입물 재료에서 생물 부착 및 세포 접착에 대한 니트로카르복실산의 효과를 결정하기 위한 조사
이식 재료로서 사용되는 고분자 골격 (폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리아세테이트)를 조사하였다. 순수한 고분자 골격의 고체 및 다공성 (구공 크기 50 내지 150 마이크로미터 범위) 박을 시편 (5x5 mm)으로 절단하였다. NaOH 및 에탄올로 세정한 후에, 이들은 천연 및 니트로카르복실산으로 침지 코팅하였다. 침지 코팅된 시편은 암실에서 60℃에서 24 시간 동안 어닐링 처리된 튜브 중에서 현탁시켰다. 코팅을 함유 및 함유하지 않는 막 시편은 글래스 튜브의 벽에서 막 시편의 두 개의 마진의 고착을 허용하는 보로 실리케이트 튜브 속에 넣었으며, 따라서 튜브의 중앙에서 바로 선 위치를 가능하게 한다. 튜브는 다양한 용액으로 12 시간 동안 충진하였다. 용액은 다음 성분으로 이루어져 있다: 0.9% 염수; 2% 소 알부민; 2% 피브로넥틴 또는 라미닌이 첨가된 소 알부민; 및 소 혈청으로 충진하였다. 노출 시간의 종료 시에, 튜브는 0.9% 식염수로 두 번 세척하였다. 한 세트의 막은 특이적 항체 염색법을 사용하여 단백질 흡수를 위해 분석하였다. 동일하게 제조된 세트의 막을 세포 배양을 위해 추가로 처리하였다. 1% FCS중에 예비 배양된 섬유아세포를 함유하는 현탁액을 막 함유 튜브에 첨가하였다. 튜브를 경사지게 하고 막이 현탁액 내에 수직 방향 배열에 있는 위치에서 조절하였다. 튜브를 모터 시소(motorized see-saw) 위에 놓고, 튜브의 길이 방향으로 서스펜션의 연속적인 전후 이동을 생기게 하였다. 튜브는 주위의 대기로 용액 위의 대기의 자유 교환을 가능하게 하는 두 개의 개구를 가졌다. 세트는 표준 조건에서 24, 48 및 96 시간 동안 각각 배양하였다. 그 후에, 막을 조심스럽게 제거하고 0.9% 식염수로 헹구었다. 막의 양측에서 세포의 세포 충실성 및 형상은 반사광선 현미경을 사용하여 염색 (Gimsa) 후에 평가하였다.
결과:
1. 모든 천연 막은 대조군(염수) 막을 제외하고 알부민의 비교적 균질한 층을 나타냈다. 단백질 층들은 피브로넥틴 또는 라미닌이 용액 중에 존재하거나 혈청이 사용되는 경우에 더욱 치밀하였다. 보충 인자에 대한 특이적 염색은 이들이 표면상에 존재하는 것으로 나타났다. 천연 지방산으로 코팅된 막은 더 적은 량의 알부민을 나타냈으며, 반면 니트로지방산으로 코팅된 필름은 최저량의 알부민을 가졌다. 이것은 또한 필름이 혈청에 노출되었을 때 사실이었다. 피브로넥틴 및 라미닌은 천연 필름 위에 치밀하게 분산되었으며, 반면 그 량은 천연 지방산으로 코팅된 필름위에서 더 적었다. 그러나 이것은 질산화 지방산으로 코팅된 필름 위에서 관찰되지 않았다. 그 외에, 보충 인자의 량은 표면상에서 알부민의 량과 유사하였다.
1. 세포 연구에서, 식염수에 24 시간 동안 노출된 천연 막은 상부 표면에 부착되는 간헐적 섬유아세포만 생기게 하였다. 36 시간 후에, 여기에는 부착된 몇 개의 섬유아세포가 있었으며, 92 시간 후에는 세포 섬(cell island)이 있었다. 필름의 하부 표면에는, 세포들이 단지 96 시간 후에만 존재하였다. 천연 지방산으로 코팅되고 식염수에 노출된 필름은 24 시간 후에 섬유아세포의 더 큰 섬을 나타냈고 36 시간 후에 부분적으로 합류하였으며, 반면 여기에는 92 시간 후에 상부 표면상에 거의 완전한 부착이 있었다. 하부 표면상에, 상부 표면에 비하여 단지 약간 더 적은 세포들이 카운트 되었다. 질화 지방산으로 코팅된 필름은 24 시간에 섬유아세포로 거의 완전하게 피복되었으며 또한 양 표면상에 36 시간 후에 완전하게 피복되었다. 알부민 또는 혈청에 노출된 천연 필름은 피브로넥틴 또는 라미닌이 첨가되었을 때 36 시간 후에, 또는 이들에 노출 없이 92 시간 후에, 완전한 피복율(coverage)과 부착된 섬유아세포의 속도 증가를 나타냈다. 천연 지방산으로 코팅되고 알부민 또는 혈청에 노출된 필름은 코팅되지 않은 막에 필적할 만한 더 높은 세포 충실성(cellularity)을 나타냈다. 알부민 또는 혈청에 노출 후에 질산화 지방산으로 코팅된 필름에 대한 세포 충실성은 식염수에 노출된 필름에서 관찰된 세포 충실성과 유사하였지만, 천연 필름의 세포 충실성보다 약간 더 낮았다. 라미닌 또는 피브로넥틴에 의한 전처리는 코팅되지 않은 필름 위에 세포수(cell count)를 증가시켰고, 천연 지방산으로 코팅된 필름에서 더욱 적게 증가시켰지만, 질산화 지방산으로 코팅된 필름에서는 증가시키지 않았다. 사용된 모든 질산화 지방산의 경우, 결과는 거의 동일한 범위 이내였다. 상대적 차이점은 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure pct00013
세포 형태는 다양한 코팅 사이에 상당히 상이하였다. 천연 필름 위에서 및 알부민 또는 혈청에 노출된 천연 지방산으로 코팅된 필름 위에서 세포들은 평판화시켰고 길이방향 또는 다각형 (수상 돌기) 형태를 가졌으며, 반면 전처리 없이 또는 질화 지방산으로 코팅된 표면에 부착된 세포는 단지 간헐적 연장을 갖는 둥근 형태를 가졌으며 필름에 불완전한 부착을 나타냈다.
2. 배양 배지에서 TGF-β의 농도를 측정하였다. 일반적으로 알부민 또는 혈청으로 전처리 되는 천연 지방산으로 피복된 필름 및 천연 필름을 사용하는 실험에서 TGF-β의 농도는 측정된 세포수와 상관관계가 있었다. 그러나 이것은 질화 지방산으로 피복된 필름을 사용하여 수행한 조사의 경우가 아니었으며, 여기서는 현저하게 낮은 농도의 TGF-β가 측정되었다. 섬유아세포의 형태에 관하여 다음과 같은 관계가 관찰되었다: TGF-β값은 둥근 형상을 가진 세포의 존재하에 더 낮았다.
결론: 질산화 지방산에 의한 고분자 골격의 침지 코팅은 세포외 매트릭스 단백질의 흡수를 저하시킨다. 질화 지방산으로 코팅된 골격 위에 섬유아세포의 부착은 인공 표면상에 매트릭스 단백질 흡수와 독립적인 것으로 보인다. 이것은 TGF-β의 더 낮은 생산 이유가 될 수 있으며, 따라서 매트릭스 단백질 생산의 감소된 자극을 나타낸다.
실시예 2
내피 세포의 접착, 증식 및 성장에 대한 니트로카르복실산의 효과를 평가하기 위한 조사
폴리스티렌 골격은 표 1에 나열된 바와 같은 니트로카르복실산을 사용하여 실시예 1에서 수행되는 바와 같은 방식으로 제조하고 전처리하였다. 막 시료는 겔 매트릭스를 함유하는 배양 접시에 넣었고, 여기에서 인간 제대 내피세포(HUVEC)는 합류(confluence)로 성장시켰다. 배양 배지는 5% FCS로 구성되었으며, 이것은 5일마다 바꾸었다. 배양은 표준 조건에 따라 수행하였다. 막은 배양 접시로부터 조심스럽게 추출하고 식염수로 헹구고 메틸렌 블루로 염색한 후 3, 7 및 14일에 평가하였다. 반사광 현미경을 사용하여, 필름을 즉시 검사하여 다음을 평가하였다: 필름 중심으로 세포의 증식, 세포 공유동성(cell confluidity), 다층 형성 및 세포 형상.
세포 증식은 3일에 거의 완전한 합류를 유도하는 코팅되지 않는 필름에 대해 가장 빨랐다. 세포 증식은 7일에 합류의 완료와 함께 천연 지방산으로 코팅된 필름에 대해 더 느렸다. 질산화 지방산으로 코팅된 필름상에서, 증식은 14일에 세포 합류의 완료 없이 훨씬 더 느렸다. 다층 형성은 시간에 따라 극적으로 진행하는 3일에 코팅되지 않은 필름상에서 관찰되었다. 반면 다층 형성은 3일에 천연 지방산으로 코팅된 필름상에서 관찰되지 않았으며 또한 7일 및 14일에 외부 부분에서 존재할 뿐이었다. 질산화 지방산으로 코팅된 필름상에서, 다층 형성은 어느 때나 관찰되지 않았다. 천연 필름상에서 증식하는 세포의 형태는 편평하고 다각형이었으며, 반면 천연 지방산으로 피복된 필름상에서 증식하는 경우에는 더 다각형이었다. 질산화 지방산으로 코팅된 필름상에서, 세포는 전체 시간과정을 통하여 둥근 외관을 가졌으며 필름 표면과 더 적은 접촉 영역을 가진 것으로 보였다. 사용된 모든 질산화 지방산의 경우, 결과들은 대부분 동일한 범위 안에 있었다. 상대적 차이점은 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure pct00014
실시예 3
섬유아세포의 기계적 변화에 대한 천연 및 니트로지방산의 효과를 평가하기 위한 조사
치료하는 상처에 대한 만성 전단력의 효과를 모의실험하기 위하여, 시험관내 모델을 설정하였다. 편평한 풍선을 페트리 접시의 바닥 위에 놓았다. 실리콘 시트를 위에 놓고 페트리 접시의 측면으로 밀봉하였다. 이어서 3 mm 한천 층을 시트의 상부에 캐스팅하였다. 헤르니아 복원을 위해 상업적으로 시판중인 폴리프로필렌 메시 (마이크로 다공질 메시, 흡수성 폴리글락틴 필라멘트를 갖는 저중량 및 마크로 다공질 메시, 및 대중량 및 마이크로 다공질 메시)를 한천 플레이트 상에 놓고 페트리 접시의 측면에서 4 지점에 고정시켰다. 이러한 세팅은 풍선을 공기로 채움으로써 메시의 신장(stretching)을 가능하게 하였고, 이것은 자동화 펌프 기구를 사용하여 10 초 간격으로 수행하였다. 모델은 세포 배양 중에 세포 성장에 대한 3차원 전단력 (3D)의 효과를 평가하기 위하여 사용할 수 있다. 배양 배지(10% FCS)중에 섬유아세포(1.5x10(5) 세포)의 재배양된 현탁액은 배양 접시에 첨가하고 48 시간 동안 성장시켰다. 주기적 신장은 3일에 시작하였다. 조직학적 해석은 7일에, 21일에 및 8주 후에 메시의 중심부로부터 수행하였다. 골격은 배양 플레이트로부터 박리하고 조심스럽게 헹구었다. 이어서 이들은 조각으로 절단하고, 캐스팅하고 표준 조직학 및 면역 조직학을 위해 더욱 처리하였다. 메시의 표면에 수직인 절단면을 달성하기 위하여 조심하였다. 조직학적 해석은 세포 충실성, 세포외 기질(ECM), 및 단백질 합성의 크기를 평가하였다. 메시는 천연 및 니트로 지방산으로 침지 코팅하거나 또는 실시예 1에서와 같은 방식으로 방치하였다. 코팅되지 않은 메시는 대조군으로서 작용하였다.
결과: 코팅되지 않은 메시에서, 메시 내에 존재하는 세포의 수는 7일에 낮았고(영역의 < 25%), 21일 후에 현저하게 증가하였다 (영역의 50-75%). 완전한 세포 매트릭스 감촉(matrix texture)은 8주에 관찰되었다. 천연 지방산으로 코팅된 메시는 7일에 필라멘트를 따라 주로 배열된 세포로 대조군 메시에서 관찰된 것 (영역의 25-50%)보다 더 높은 세포 충실성을 나타냈다. 세포 충실성은 21일에 증가하였고 (영역의 50-75%), 8주 후에 완전하였다. 질화 지방산 코팅 메시에 의한 실험에서, 세포 충실성은 천연 지방산에 의한 실험과 유사하였다. 그러나 섬유아세포는 7일에 메시 필라멘트와 더욱 흔히 연관되었다. 세포 충실성은 21일에서 및 8주 후에 천연 지방산과 덜 비교되었다(75-100%). 세포의 형태는 현저하게 상이하였다. 코팅되지 않은 메시 실험에서, 섬유아세포는 조사의 기간을 통하여 층상 연장을 갖는 가지 돌기 형태를 가지는 반면, 섬유아세포의 형상은 코팅된 메시에서 더욱 원형이 되며, 질화 지방산으로 코팅딘 메시에서 더욱 두드러진다. 폴로우 업(follow-up) 중에, 이들은 방추상 외관을 발전하였다. 더 적은 상호 결합은 임의의 코팅 없이 또는 천연 지방산으로 코팅된 메시와 비하여 질산화 지방산으로 피복된 메시에서 섬유아세포 사이에 관찰되었다.
악틴-미오신 필라메트의 정량화는 다음과 같이 요약할 수 있다: 섬유아세포 내에서 악틴-미오신 필라멘트의 발현은 7일에 모든 시료와 동일하였다. 악틴-미오신의 밀도는 천연 지방산으로 코팅된 메시에서 및 코팅되지 않는 메시에서 섬유아세포의 폴로우-업의 끝까지 증가하였다. 그러나 질화 지방산으로 코팅된 메시에서 섬유아세포는 코팅되지 않은 메시에서의 밀도보다 악티-미오신 필라멘트의 저밀도를 가졌고, 또한 여기에서는 21일과 폴로우-업의 종료 사이에 악틴-미오신 필라멘트의 밀도에서 미미한 증가가 있었다 (도 7). 단백질 합성의 정량화는 폴로우-업 중에 코팅되지 않은 메시에서 섬유아세포의 증가된 단백질 합성을 나타냈다. 이러한 발견은 평행화 하였지만 천연 단백질로 코팅된 메시에서 섬유아세포의 분석을 위해 소량이었다. 질산화 지방산으로 코팅된 메시 내에 섬유아세포의 단백질 합성은 천연 지방산으로 코팅된 메시에서 측정된 것보다 더 낮았으며 또한 코팅되지 않은 메시에서 보다 현저하게 더 낮았다.
Figure pct00015
결론: 만성 인장 스트레스의 모델에서, 지방산에 의한 고분자 메시의 코팅은 섬유아세포의 증식 및 세포외 매트릭스 단백질의 생산을 감소시킨다. 그러나 질산화 지방산으로 코팅된 메시에서, 세포 증식 및 매트릭스 생산은 더욱 감소되며 또한 8주 후에 정지기에 있는 것처럼 보이는 세포의 수는 천연 지방산으로 코팅된 메시 또는 코팅되지 않은 메시에 비하여 더 높다.
실시예 4
니트로카르복실산으로 배양된 세포의 독소 반응을 평가하기 위한 조사
질화된 지방산의 항세포 독성 및 막 안정화를 결정하기 위하여, 개의 피부 비만세포종 세포를 사용하는 시험관내 모델을 선택하였다. 세포는 표준 절차에 따라 배양하였다. 세포 독성 효과는 Ca2 +유입, 히스타민 및 TNFα 방출에 의해 측정할 뿐만 아니라 MTT 분석을 사용하여 정량화 하였다. 세포 현탁액은 독소 적용 15분 전에 배지에 제공된 10 내지 100 μmol의 최종 농도를 달성하기 위하여 0.9% 염수, 표 1에 나열된 바와 같은 니트로카르복실산 중의 하나, 또는 각각의 천연 지방산으로 배양하였다.
완충제 용액 중에 현탁된 마스토파란을 전항온 처리된 비만 세포 현탁액에 첨가하여 각각 10 내지 30 μmol의 최종 농도를 달성하였다. 측정은 1시간 배양 후에 수행하였다. 마스토파란은 히스타민의 투여량 의존성 Ca2 + 유입, 히스타민의 방출, 및 염수 및 천연 지방산으로 전항온 처리 후에 세포자멸사의 유도를 생기게 하였다. 질화 지방산에 의한 비만세포의 전항온 처리는 100 μmol의 농도에서 세포자멸사의 거의 완전한 부존재와 함께, Ca2 + 유입, 히스타민의 방출, 및 투여량 의존 방식으로 세포자멸사 유도를 감소시켰다.
스트렙토라이신 O을 전항온 처리된 현탁액에 제공하여 500 ng/ml의 최종 농도를 달성하였다. 특정은 2 시간 후에 수행하였다. 현탁액 중에 히스타민 및 TNFα의 방출을 측정하였다. 염수 전항온 처리 후에, 히스타민 및 TNFα의 현저한 방출이 관찰되었다. 둘 다의 방출은 고농도(100 μmol)에서 천연 지방산을 사용하는 전항온 처리에 의해 유의미하지 않게 감소하였다. 질산화 지방산에 의한 전항온 처리는 히스타민의 방출에서 고농도(100 μmol)에서 현저하게 더 낮은 투여량 의존 감소를 생기게 하였다.
세포 플레이트는 UVB 범위 (295 내지 315 nm) 내에서 그의 에너지의 대부분을 방출하는 램프(Saalmann, Herford, 독일)를 사용하여 단일 투여량(250 mJ/cm2)의 UVB에 노출시켰다. 상청액 중 트립타제 농도는 30 분 후에 측정하였으며 TNFα의 농도는 60 분 후에 측정하였다. 염수에 의한 예비 배양 후에는 트립타제의 두드러진 증가가 있었다. 천연 지방산에 의한 예비 배양은 더 낮은 방사선 투여량에서 그러나 높은 방사선 투여량에 노출 후에 현저한 트립타제 방출의 용량 의존적 감소를 유도하였다. 반면, 두 개의 농도에서 질화 지방산에 의한 전항온 처리는 낮은 방사선 투여량에서 염수에 비하여 트립타제의 현저한 감소를 생기게 하였으며, 또한 세포를 높은 방사선 투여량에 노출한 경우 트립타제 방출에서 질산화 지방산의 고농도를 사용하여 전항온 처리 후에 현저한 감소를 유도하였다. TNFα의 농도는 염수로 전처리된 시료에서 현저하게 증가하였다.
천연 및 질화 지방산에 의한 전항온 처리 후에, TNFα증가의 감소는 트립타제 측정에 대해 발견된 감소와 평행하였으며, 이들은 세포를 높은 방사선 투여량으로 노출하였을 때 천연 지방산에 비하여 질산화 지방산에 의한 전항온 처리 후에 현저하게 더 낮은 것으로 밝혀졌다. 사용된 모든 질화 지방산의 경우, 결과는 대부분 동일한 범위 내에 있었다. 상대적 차이는 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure pct00016
결론: 질화 지방산에 의한 비만세포의 전항온 처리는 독소에 의한 막 불안정화를 감소시킨다. 마스토파란(mastoparan)에 의한 비만세포의 탈과립은 막 단백질 매개성인 것으로 알려져 있기 때문에, 질화 지방산은 아마 물리적 막 성질을 변화시킴으로써 막횡단 신호 전달의 변형제로서 작용한다. 이러한 결론은 스트렙토라이신 0으로 얻어진 결과에 의해 뒷받침되며, 이것은 막 콜레스테롤을 상호작용시킴으로써 그의 독성 효과를 발휘한다. 이러한 상호작용은 아마도 질화 지방산에 의해 억제된다. 이것은 자극 에너지의 감소된 세포독성 효과에 대한 이유가 될 수 있다. 따라서 결과는 질화 지방산이 막 투과성을 감소시키고 신호막 전달 경로에 영향을 미침으로써 독소의 작용을 감소시킴을 암시한다.
실시예 5
TRP -단백질 패미리의 수용체의 신호 전달에 대한 천연 및 니트로 지방산의 효과를 평가하기 위한 조사
수용체 신호전달에 대한 질화 지방산의 효과를 결정하기 위하여, 시험관내 모델을 사용하였다. 시체 마우스로부터 망막 슬라이스는 Snellman and Nawy (Snellman J, Nawy S (2004). cGMP-dependent kinase regulates response sensitivity of the mouse on bipolar cell. J Neurosci 24:6621 - 6628)에 기술된 바와 같이 제조하였다. 전체 망막을 분리하고 조직 슬라이스를 사용하여 100㎛ 슬라이스로 절단한 다음, 기록 챔버에 옮겼다. 챔버는 Ames 배지에 연속적으로 관류시키고 산화시켰다. 피크로톡신(100μM), 스트리크린 (10μM), 및 TPMPA (50μM)을 첨가하였다. 각각의 니트로 지방산을 두 개의 실험에서 첨가하여 10μmol의 최종 농도를 달성하였으며, 또한 또 다른 실험에서는 50 μmol의 최종 농도를 달성하였다. 두 개의 실험에서, 상응하는 천연 지방산을 첨가하여 10 내지 50 μmol의 최종 농도를 달성하였고, 두 개의 실험에서 식염수를 첨가하였고, 이는 대조군으로 작용하였다. 전류는 조직 전극을 통하여 측정하고 조사를 통하여 검색하였다. 용액을 2 시간 동안 배양한 후에, TRPV-1 작용제 캡사이신을 첨가하여 10μmol의 최종 농도를 달성하였다. 실험은 용액의 pH를 각각 6.4 또는 4.4로 조절하며 10 mmol Hepes 또는 10 mmol Mes를 사용하여 수행하였다. 더욱이 실험은 TRPV-1 길항제 캡사제핀의 전항온 처리(5 분)와 함께 또는 처리 없이 수행하였다. 용액 온도는 35℃에서 일정하게 유지하였다.
pH 감소 및 캡사이신 적용은 염수 중에 전항온 처리된 시편에서 전류를 유발하였다. 캡사이신 효과는 캡사제핀이 전항온 처리되었을 때 억제되었다. 천연 산의 저농도에 의한 전항온 처리는 캡사이신 및 산에 대한 전류 반응에 대해 영향을 미치지 않았다. 그러나 고농도에 의한 전항온 처리는 캡사이신 유도성 전류를 약간 감소시켰지만, 전류는 산성 환경에서 유도하지 않았다. 니트로지방산의 저농도에 의한 전항온처리는 캡사이신에 대한 전류 반응에 보통 정도의 영향을 미쳤다. 그러나 니트로 지방산의 고농도에 의한 전항온 처리는 캡사이신에 대한 전류 반응을 완전하게 억제하였고, 산에 대한 감소된 전류 반응(염수에 비하여 60%)을 유도하였다.
결론: TRPV 수용체는 서브타입 TRPV-1의 우위성을 갖는 말초 신경계에서 통각 수용기로서 작용한다. 그의 자극은 통증 감각을 유도한다. 질화 지방산은 아마도 막 단백질 매개성 막 신호 전달을 억제함으로써 수용체 수준에서 작용제 능력을 감소시킨다.
Figure pct00017
실시예 6
상피 세포에서 막 단백질 매개성 세포독성에 대한 천연 및 니트로 지방산의 효과를 평가하기 위한 조사
인간 상피 폐 세포(A549)를 배양하고 등장성 매체에 전달하였다. 세포 현탁액은 식염수, 천연 지방산 (10 내지 50μmol), 또는 니트로 지방산 (10 내지 50μmol)로 2 시간 동안 항온처리 하였다. 소듐 플루오라이드(NaF)를 첨가하여 1 내지 8 mmol의 농도를 달성하였다. 세포를 분리하고 노출 24 시간 후에 세척하였다. MTT 시험을 사용하여 세포자멸율(apoptosis rate)을 평가하였다. NaF는 대조군에서 투여량 의존 방식으로 세포자멸사를 유도하였다. 천연 지방산은 고농도로 항온처리하였지만 저농도에서 처리하지 않은 경우 세포자멸사를 적당하게 감소시켰다. 저농도에서 니트로 지방산에 의한 항온처리는 고농도에서 천연 지방산과 유사한 정도로 세포자멸사를 감소시켰다. 그러나 고농도에서 니트로 지방산의 전항온처리는 세포자멸사를 거의 완전하게 방지하였다.
결론: NaF-유도성 세포자멸사는 인간 상피 폐 세포주에 결합된 막 단백질인 것으로 입증되었다. 따라서 세포를 니트로 지방산으로 항온처리함으로써 NaF의 세포 독성의 감소가 니트로 지방산에 의해 유도된 막 유동성의 변화에 의해 유도될 수 있는 막 횡단 단백질의 신호 전달에 대한 변형 효과에 기인할 가능성이 있다.
Figure pct00018
실시예 7
혈청 단백질의 접착 및 이식재료에 의해 유도된 단핵모세포 활성화에 대한 니트로카르복실산의 효과를 평가하기 위한 조사
니트로 지방산으로 이식 재료를 코팅하여 접착 분자의 흡수 및 단핵 모세포 활성화를 감소시는 효과를 결정하기 위하여, 무균 실리콘 시트를 작은 시편으로 절단하고 침지-코팅에 의해 각각의 니트로카르복실산 및 상응하는 천연 지방산으로 코팅하였다. 피복되지 않은 실리콘 시편은 대조군으로서 작용하였다. 각각의 지방산의 경우 두 세트의 실리콘 시편을 새로 만든 인간 혈청 중에 37℃에서 1 시간 동안 세정하고, 또 다른 두 세트를 식염수 중에 세정하였다. 코팅 시편과 미코팅 시편의 한 세트를 접착 단백질에 대해 즉시 분석하였고, 다른 세트는 실리콘 시편을 헹군 후에 96-웰 플레이트에 넣었다. 3개의 건강한 대상으로부터 단리된, 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 각각의 웰에 첨가하였다. 웰을 표준 조건하에 3일 동안 항온처리하였다. 실험의 시작 및 끝에서 IL-1베타, IL-6, IL-8, 및 화학유인 단백질 1 (MCP-1) 수준에 대한 배양 상청액을 분석하였다.
단백질 흡수의 실리콘 시편을 분석하기 전에, 이들은 염수 중에 5분 동안 세정하였다. 그 후, 한 측은 배양을 위해 사용된 세트에서 양측에 대해 수행한 바와 같이 염수로 헹구었다. 여기에는 코팅되지 않은 실리콘 상에 피브리노겐 및 단핵구 정착 복합물 C5b-9의 현저한 흡수가 있었다. 상응하는 비-질화 지방산에 의한 코팅은 검출된 단백질의 량의 약간 감소를 초래하였으며, 반면 니트로 지방산에 의한 코팅은 단백질 흡수를 거의 완전하게 제거하였다. 헹군 니트로 지방산 코팅된 시료의 표면상에 단백질이 발견되지 않았으며, 이것은 혈청 단백질의 약한 접착을 나타낸다.
결과: 코팅되지 않는 시료의 혈청 노출은 IL-8 및 MCP-1의 실질적 증가를 초래하였고, 배양된 PBMC에 의해 IL 1-베타 및 IL 6의 급격한 증가를 초래하였다. 천연 지방산에 의한 실리콘 시트의 코팅은 혈청 컨디셔닝 없이 시료에서 모든 시토카인 생산의 적당한 감소를 초래하였다. IL-1베타, IL, 및 MCP-1의 급격한 감소는 코팅되지 않는 시료에 비하여 혈청으로 컨디셔닝 된 시료에서 발견되었다. 그러나 IL-8은 단지 약간 감소되었다. 반면, 시토카인은 염수로 미리 컨디셔닝 처리된 경우에 니트로 지방산으로 코팅된 시료의 배양에서 검출될 수 없었으며 또한 시료가 혈청으로 항온처리한 경우에 낮은 검출 한계에서 존재하는 것으로 발견되었지만, IL-8는 검출될 수 없었다.
Figure pct00019

결론: 이식을 위해 사용되는 실리콘 유사 다른 재료들은 혈청 단백질, 예컨대 피브로겐 및 보체를 신속하게 흡수하며, 이때 후자는 단핵구 정착 복합체 C5b-9를 형성한다. 혈청 단백질 흡수는 단핵구 유도성 시토카닝의 현저한 방출을 유도한다. 천연 지방산만이 단백질 흡수 및 시토카인의 연속적 방출에 대한 부작용을 가지고 있지만, 질화 지방산은 단백질 흡수의 현저한 감소를 유도하고 단핵구 정착 복합체 C5b-9의 제거를 완화한다. 낮은 단백질 접착은 관련 단핵구 활성화 및 시토카인 생산의 부존재를 설명한다.
실시예 8
단핵구 및 수술 봉합 재료의 접착 및 증식에 대한 니트로카르복실산의 효과를 평가하기 위한 조사
이물질에 대한 면역 반응 및 섬유발생에 대한 그의 결과를 결정하기 위하여, 섬유아세포와 단핵구의 동시 배양을 사용하였다. 상업적으로 시판중인 봉합성 재료 (프로필렌, 폴리아미드, 및 실크)는 상응하는 천연 및 질화 지방산으로 침지-코팅하였다. 미처리된 봉합 재료는 대조군으로서 역할을 하였다. 처리 및 미처리 봉합 재료는 작은 시편으로 절단하고 96-웰 플레이트에 넣었다.
마우스 대식세포-유사 세포RAW 264.7 및 마우스 L929 섬유아세포를 각각 5 x 10(5)의 집단 밀도로 배양하였다. 세포 현탁액을 합병하여 각각의 세포 집단의 대략 2.5 x 10(5) 세포/ml의 세포 충실성을 달성하고, 상기 웰에 첨가하였다. 봉합 재료 시료를 현탁액으로 충분히 피복하였다. 웰은 항온처리 기간을 통하여 연속적으로 약하게 흔들었다.
상청액을 24 및 48 시간 후에 평가를 위해 수집하고 섬유증 유발 시토카인 IL-13, IL-4, 및 IL-6, TGF-β1, 콜라겐 I에 대해 분석하였다.
결과: 코팅되지 않은 봉합 재료에서는 모든 시토카인 및 콜라겐 I의 현저한 증가가 있었다. 천연 지방산으로 코팅된 봉합 재료의 상청액에서는, IL-13 및 TGF-β1의 현저한 감소가 24시간 후에 발견되었으며, 반면 코팅되지 않은 봉합 재료는 48시간에서 더 이상 현저하지 않았다. 다른 시토카인 및 콜라겐 함량은 코팅되지 않은 봉합 재료에서 발견된 값에 비하여 더 낮았다. 니트로 지방산으로 코팅된 시료의 상청액의 경우, 시토카인 및 콜라겐 함량은 천연 지방산으로 코팅된 봉합 재료에서 얻어진 값에 비하여 현저하게 더 낮았다.
결론: 통상적인 수술 봉합 재료는 배양된 단핵구에 노출된 경우 섬유 발생을 자극하는 시토카인의 생산에서 신속한 상승의 원인이 된다. 따라서 동시 배양된 섬유아세포는 세포외 매트릭스 성분의 생산에 의해 빠르게 반응한다. 시토카인 생산은 천연 지방산으로 봉합 재료를 코팅함으로써 감소될 수 있으며 또한 질화 지방산이 재료 코팅을 위해 사용되는 경우에 현저하게 감소하였다.
Figure pct00020

실시예 9
섬유증 유도 모델에서 니트로카르복실산의 효능의 조사
각막 손상은 궁극적으로 각막 섬유증을 통하여 상처를 유도하며, 이것은 근섬유아세포의 존재 및 세포외 매트릭스 성분(ECM)의 부적합한 침착에 의해 나타난다. 각막 간질의 외상에 대한 치료 반응을 연구하기 위한 입증된 시험관내 모델을 사용하였다. 각막 간질의 시험관내 3차원 (3D) 모델은 각막 발전을 모방하는 안정한 비타민 C로 자극된 인간 각막 섬유아세포에 의해 생산되었다. TGF-β1은 7일에 걸쳐 배지에 첨가하였다. 대조군에 비하여, 3D 세포 크기는 현저하게 증가하였고, 세포는 길고 편평하게 되었으며, 다수의 필라멘트 세포가 나타났으며, 또한 긴 콜라겐 피브릴은 각막 섬유증에서 나타낸 바와 같이 볼 수 있었다. 10, 30 및 60 분 동안 TGF-β1 노출에 니트로 지방산의 첨가는 0.9% 염수, 및 유사한 농도의 각각의 천연 지방산에 비하여 현저하게 억제되었다. 여기에는 니트로 지방산으로 처리하였을 때 각막 섬유증의 형태학적 변화는 없었다. ECM의 침착은 섬유증의 발전을 평형화 하였으며 또한 대조군에 비하여 니트로 지방산에 의해 현저하게 감소되었다.
Figure pct00021

실시예 10
이물질 모델에서 6-니트로- cis -6- 옥타데세노익산 (니트로- 페트로셀린산 ) 및 11-니트로- cis -5,8,11,14-에이코사테트라에노익산(니트로- 아라키돈산 )의 효과의 조사
유기체는 스테레오타입 체인의 반응으로 불완전하게 생체 적합성 표면과 접촉으로 반응한다. 이것은 단핵구의 접착을 개시하는 혈장 단백질의 응집에 의해 선행된다. 부적합성에 대한 반응으로서, 거대 세포를 형성하기 위한 이들 단핵구의 구조적 변화 및 융합이 일어난다. 거대 세포의 형성은 이물질 반응의 발전에서 주성분이다. 활성화 대식세포에 의해 생산된 인터류킨-4 (IL-4)는 거대 세포의 형성에 필수적이다. 이물질 반응의 예측성은 IL-4 노출에 대한 반응에서 대식세포의 융합을 검색함으로써 시험관내 모델에서 입증되었다. 이러한 모델을 사용하여, 단일 고분자로 단지 코팅되거나 또는 변하는 량의 니트로 지방산을 함유하는 스테인레스 강 지지재료의 고분자 코팅은 다양한 농도의 비트로넥틴을 사용하여 혈장에 노출하였다. 고분자 단독으로 코팅에 비하여, 대식세포의 융합은 사용된 농도에서 니트로 지방산에 의해 완전하게 억제되었으며, 반면 비-질화 지방산은 약한 억제를 보여주었다. 따라서 측정된 IL-4의 농도는 니트로 지방산에 노출된 세포 배양의 상청 배양 배지에서 현저하지 않게 상승하였으며, 반면 현저한 증가는 고분자 단독 또는 천연 지방산 코팅에 의한 배양물에서 관찰되었다.
Figure pct00022

이들 결과는 니트로-지방산을 함유하는 고분자 표면으로 코팅된 인공 재료의 노출에 대한 이물질 반응은 현저하게 감소하였음을 나타낸다.
실시예 11
심근세포에서 세포외 매트릭스의 TGF -β1 -유도성 형성에 대한 니트로 지방산의 효능의 조사
심장에서 섬유상 재건의 특징적인 특성은 세포외 매트릭스 단백질(ECM)의 약화된 발현 및 침착이다. 이것은 변형 성장 인자-베타(TGF-베타)의 자기분비 방출을 거쳐 증가된 기계적 힘에 기인하였다. 분리된 단일 심근세포에서는 TGF-베타에 의한 자극이 세포외 매트릭스 단백질 침착증을 생기게 하며, 이는 심실 비대에서 보여준 섬유증 변화의 일차 원인으로서 심근 세포를 제안하는 것으로 나타났다. 입증된 세포 배양 모델을 사용하여 심근 세포에 대한 전단력의 효과를 조사하였다. 심근 세포을 배양하고 마그리겔 기질로 옮겼다. 합류된 세포를 갖는 플레이트는 전단력 손상 장치(SFID)에 넣었다. SFID 고안은 세포의 표면상에 균일하게 분산된 층류가 회전 원추에 의해 발생되는 잘 정의된 유체역학적 모델인 원추 및 판 구조를 기본으로 한다.
원추 표면은 정지 평판 상에 위치되며 또한 이들 두 개의 표면 사이의 유체 배지는 원추를 회전시켜 운동하게 고정되어 커버 글라스(coverslip)상에 배양된 세포의 전체 표면을 통하여 유체 전단력의 균일한 수준을 생성한다.
100 dyn/㎠의 피크 전단 응력은 46%의 최대 손상 중증도를 가능하게 하는 현저한 세포 박리 없이 적용할 수 있다. 세포는 니트로-지방산, 및 전단력 적용 10 초전에 10μmol 내지 100 μmol의 투여량 범위의 상응하는 천연 지방산의 존재하에 또는 부재하에 FCS 1%에 노출하였다. 전단력은 30 msec의 기간 동안 100 dyn/cm2 까지 피크이고, 60/분의 반복 주파수가 5, 10, 30 및 60 분 동안 적용되었다. 그 후에, 세포 플레이트를 세척하고 FCS 1%중에 24 시간 동안 넣었다. 전단력 조사의 상청액은 물론 다음 배양기의 상청액을 분석하였다. TGF-베타 및 ECM 단백질 (콜라겐 I, 피브로넥틴, 라미닌, 엘라스틴)은 대조군에서 처리 후에 증가하였음을 알 수 있다. 니트로 지방산은 투여량 의존 방식으로 TGF-베타 및 ECM 단백질 농도/량을 현저하게 감소시켰고, 최대 억제는 50 μmol/l의 농도에서 도달하였다.
Figure pct00023

실시예 12
촉매 및 합성 고분자, 특히 폴리비닐 피롤리돈을 첨가하면서 니트로 올레산으로 염수 유방 이식의 생체 적합성 코팅
폴리(테트라플루오로에틸렌)의 비-팽창성 스텐트는 아세톤 및 에탄올로 15분 동안 초음파 욕 중에 지방으로부터 제거하고 건조 오븐 중에 40℃에서 건조한다. 이후에, 유방 이식은 광물 제거수로 하룻밤 세척한다. 약 10 mg의 KMnO4를 500 ㎕의 물 중에 용해하고 가능하면 많이 PVP를 첨가한다. 혼합물을 폴리프로필렌 기질상에 층상으로 확산시키고 실온에서 하룻밤 건조시킨다. 이러한 경직 혼합물로부터 2.5 mg을 1 ml의 클로로포름 중에 용해하고 수득된 용액을 회전성 18 mm LVM 스테인레스 강 스텐트상에 6 cm의 거리로부터 에어브러시 분무 피스톨(airbrush spraying pistol) (EVOLUTION from Harder & Steenbeck)으로 10.5㎕의 니트로-올레산을 첨가한 후에 분사한다. 그 후에 코팅된 유방 이식은 40℃에서 24 시간 동안 저장하였다.
실시예 13
피펫팅 방법을 사용하여 니트로- 리놀레익산의 완전한 코팅
메시는 수평 위치에 확산시키고 회전 가능한 축 위에 설치하였다. 따라서 단계별 에탄올-용해성 니트로-리놀레익산은 연속적인 리놀레익산이 관찰될 수 있을 때까지 시린지 선단의 연장부로서 테프론 캐눌라로 열별로 길이방향 축을 따라 적용한다. 다음에 메시를 건조한다.
바람직하게 세포 내에 약제의 투과성을 촉진하는 보조제는 약제 용액에 첨가한다. 예를 들면 150 mg의 니트로-리놀레익산, 4.5 ml의 아세톤, 100 ㎕의 요오도프로마이드 및 450 ㎕의 에탄올을 혼합한다.
실시예 14
증착법을 사용하여 니트로- 아라키돈산으로 실리콘 유방 이식의 완전한 코팅
실리콘 유방 이식은 진공 챔버 내측 테이블 위에 놓는다. 디메틸 에테르 중에 용해된 니트로-아라키돈산을 진공 챔버 내측 캐비티 내로 충진한다. 3 Pa의 진공은 진공 챔버 내측에 발생한다. 초음파 (10 MHz, 12 MPa 음압, 5 분)는 피복 용액을 함유하는 캐비티에 적용시킨다. 이어서 이러한 분산된 피복 용액을 이식 표면상에 침착하기 위한 진공 챔버 내로 방출한다. 절차는 6번 반복한다.
실시예 15
연질 주입 이식의 생체내 모델에서 섬유 발생에 대한 니트로카르복실산으로 표면 코팅의 효과를 평가하기 위한 조사
실리콘 이식의 제조:
2 cm의 직경 및 대략 2 ml의 용적을 갖는 실리콘 백-겔 미니인공기관 (POLYTECH Health & Aesthetics GmbH, Dieburg, 독일)을 사용하였다. 재료 및 구조는 정규 유방 이식과 필적할만하였고 점성 실리콘 충진을 함유하는 연질 실리콘 고무 쉘로 이루어진다. 실험적으로 사용되는 이식 모델은 코팅 과정 중에 이식물을 현탁시키는 두 개의 작은 태그(tag)를 갖는다.
각각의 이식은 다음 방법으로 처리하였다: 다음 순서의 용매 즉 아세톤, 톨루엔, 아세톤, 에탄올 및 물 중에 각각 2 분 동안 초음파로 세정하였다. 이식물은 Piranha 용액에 60 분 동안 노출하고 탈이온수로 헹구었다. 이어서 이들은 암모늄 플루오라이드의 20% 수용액 중에 45분 동안 침지하여 수소-부동태화 Si 표면을 얻었다. 암모늄 플루오라이드 용액은 질소로 15 분 동안 살포하여 용해된 산소를 제거하였다. 제조된 이식물은 불활성 분위기로 채워진 글라스 챔버에 옮기며, 여기서 이들은 이의 표면 일부가 용기와 접촉되지 않게 되도록 현탁하였다. 용기는 1-헥산데센으로 충진하고 2 Torr의 압력하에 150℃에서 120 분 동안 가열하였다. 바람직한 이식물은 다음 순서의 용매 즉 아세톤, 에탄올, 및 물 중에 세정하였다. 자기 유사 단층의 형성은 표면 소수성을 측정하여 조절하였다. 접촉 각은 약 105°이었다. 이어서 용기 내에 현탁된 건조 이식물은 40℃의 온도에서 120 분 동안 올레산 또는 니트로-올레산의 에탄올 용액 중에 세정하였다. 그 후에, 용액을 용기의 바닥에서 출구를 통하여 서서히 런 아웃시켰다. 빈 용기는 불활성 기체로 채우고 시료는 24 시간 동안 유지시켰다. 시료를 에탄올 용액 중에 3회 세정한 다음 무균수로 최종 헹구었다. 건조 후에, 제조된 이식물을 갖는 용기는 에틸렌 옥사이드를 사용하여 멸균처리하고 -20℃에서 저장하였다.
생체내 시험의 경우, 24개의 코팅되지 않은 이식물 및 24개의 코팅된 이식물을 24 마리의 암컷 Sprague-Dawley 래트 (190-230 g)에서 조사하였다. 마취된 동물에서, 피하층 중 양측 등 포켓은 대립 척추 절개를 통하여 비절개 박리에 의해 생성되었다. 각각의 동물은 연속적인 동물에 대해 교대 측인 반대측에 하나의 코팅된 이식 및 하나의 대조 이식을 받았다. 동물들을 사육하고 조직 표준에 따라 120일 동안 공급하였다. 동물들을 클로로포름으로 희생시켰다. 이식 및 접착 조직을 일괄 절제에 의해 추출하였다. 이식을 카눌레 처치하고 액체 실리콘 겔을 파라핀으로 대체하였다. 그 후, 완전한 조직 블록은 조직학의 표준 수단에 의해 제조하고 H&E 또는 Masson의 삼색으로 염색하였다.
결과: 코팅되지 않는 이식에서 표시된 섬유증 캡슐은 모든 동물에서 관찰되었다. 천연 지방산에 의한 코팅은 섬유성 캡슐의 두께를 변화 가능한 정도로 감소시켰다. 그러나 질화 지방산으로 코팅된 이식에서, 섬유성 캡슐은 없었다. 여기에는 단지 작은 영역의 결합조직만 있었다. 따라서 세포외 매트릭스의 량은 코팅되지 않은 실리콘 이식 또는 천연 지방산으로 코팅된 이식에 비하여 현저하게 감소하였다. 더욱이 이물질 형성은 질화 지방산으로 코팅한 후에 관찰되지 않았지만, 코팅되지 않은 이식에서 천연 지방산으로 코팅한 후에 발견되었다.
Figure pct00024

실시예 16
전체 조직 체외 모델( ex - vivo model )에서 한냉 유도 상처에 대한 니트로카르 복실산의 효과를 평가하기 위한 조사
질화 지방산이 한냉 또는 저온 손상으로부터 세포 및 조직을 보존하는데 사용할 수 있는지 여부를 결정하기 위하여, 마우스 심장 외막을 사용하는 시험관내 모델을 제작하였다. 실험 셋 업은 허혈 또는 재관류 손상을 최소로 줄여야 하지만, 동시에 허혈/재관류 손상 촉발성 세포 사멸의 기여를 분화시키며, 이는 세포자멸사를 통해 거의 독점적으로 일어나는 것으로 알려져 있는 반면, 한냉 손상에 의해 유도된 세포 사멸은 거의 독점적으로 괴사를 생기게 한다.
심막은 임의의 성의 24마리 마취된 위스타 래트(180-270 g)에서 조심스럽게 절개하였다. 절단 단부에서 집게만으로 심낭막을 파악하고, 심낭막의 중심 부분의 외상을 줄이기 위해 조심하였다. 절개 후에, 절단 선단 및 심낭막의 전자 끝부분은 10% FCS 및 항생제 (페니실린, 스트렙토마이신)을 함유하는 배양 배지(DMEM) 에서 즉시 놓인 편평한 조직 스트립을 얻도록 절개하였다. 조직 시료는 18℃에서 2일 동안 산소 분위기에서 배양하였다. 그 후 배양 온도는 5일 이내에 점차적으로 37℃로 증가시켰다. 이어서 심장막 조각은 동일한 크기의 4개의 시편으로 절단하였다. 하나의 시편은 냉각 사이클을 수행하지 않고 37℃에서 추가로 배양하였으며, 이것은 대조군으로서 역할을 한다. 3개 조사의 각각에서, 하나의 시편은 18℃의 온도에서 10 분 동안 200 μmol 니트로 지방산 또는 200 μmol의 상응하는 천연 지방산을 함유하는 용액 (0.9% 염수 및 1% SDS)중에 세정하였다. 하나의 심장막 시편을 별도의 동일한 조건 하에 지방산 불함유 용액 중에 세정하였다. 모든 시료는 3℃/분의 속도에서 주위 온도로부터 -15℃의 최소 온도로 계속적으로 감소시킴으로써 냉각하였다. 1 시간 후에, 시료는 18℃의 온도가 도달될 때까지 온도를 계속적으로 증가시켜 3℃/분의 속도에서 다시 가온하였다. 그 후, 동일한 냉각 및 재가온 사이클을 수행하였다. 두 번째 냉각 사이클 후에, 조직 시편은 배양 배지에 1일 동안 추가로 배양하여 37℃의 주위 온도로 계속 적합하게 하였다. 분석적 제제의 경우, 심장막 시편을 절단하고 추가로 처리하였다. 직접 TUNEL 평가 (Roche)는 세포 자멸사의 정량화를 위해 사용하였고, 아넥신 V/ 프로피듐 요다이드 배제 분석(Roche)을 사용하여 괴사성 세포의 수를 정량화하였고, 생존능력은 WST-8 분석으로 측정하였다. LDH 방출은 상청액 중에서 정량화 하였다.
결과: 한냉으로 노출되지 않은 대조군 시료에서는 상청액에서 LDH의 가벼운 방출만 있었다. 상대적으로 단지 분리된 세로는 세포사멸사의 전개를 나타내는, 프로피듐 요다이드 음성/안넥신 양성 및 TUNEL 양성인 것으로 발견되었으며, 또한 유사한 수는 세포의 괴사 전개를 나타내는, 프로피듐 요오다이드/안넥신 양성 및 TUNEL 음성인 것으로 발견되었다. MTT 분석은 시료 세포의 높은 생존성을 나타냈다. 반면, 한냉에 노출된 미처리 시료는 LDH의 엄청난 증가를 나타냈으며 또한 생존성은 MTT분석에서 대조군 시료의 생존성의 40% 미만으로 감소하였다. 프로피듐 요다이드-음성/안넥신-양성 및 TUNEL-양성 세포는 단지 우연히 (< 5%)로 발견되었다. 그러나 이것은 대조군 시료에서 보단 약간 더 많았다. 높은 비율(45-60%)의 프로피듐 요다이드/안넥신-양성 및 TUNEL-음성 세포가 발견되었으며, 이것은 주로 괴사를 행하는 높은 수의 세포를 나타낸다. 천연 지방산에 노출된 시료에서, LDH 방출은 미처리 시료보다 현저하지 않게 더 낮았다. 그 외에, 세포의 생존성은 MTT 분석에서 기록된 미처리 시료에 비하여 유사한 정도로 감소하였다. 세포자멸사 또는 괴사를 당하는 세포의 필적할 만한 관계 및 정도는 TUNNEL 및 프로피듐 요다이드/안넥신 표지에서 관찰되었다. 그러나 질화 지방산의 어느 것에서 항온처리된 시료에서는 대조군 시료의 생존율의 약 90%인 높은 생존율에 해당하는 LDH의 작은 증가만 있었다. 세포 자멸사를 겪는 세포의 수는 천연 지방산에 의한 전처리 후에 단지 약간 더 낮았다. 그러나 괴사를 겪는 세포의 수는 천연 지방산으로 항온처리된 시료에 비하여 질화 지방산으로 항온처리된 시료에서 현저하게 더 낮았다 (15-20%).
Figure pct00025
결론; 실험은 조절된 배양 조건 하에 생 세포의 관련 손실 없이 심낭막을 배양할 수 있는 것으로 나타났다. 한냉 유도성 세포 손상은 다른 과학적 보고서와 일치되게 대부분 괴사를 유도하도록 검출하여 분류하였다. 이것은 문헌에 보고된 바와 같이 각각 결정화 및 탈결정화 중에 일어난다는 세포막 파괴 효과가 괴사를 유도하며 또한 무시할 정도의 세포자멸사를 유도하는 것을 나타낸다. 세포자멸사 세포의 거의 부존재는 허혈 또는 재관류 상처가 실험적 셋업에 의해 방지된다는 것을 나타낸다. 천연 지방산은 한냉 유도 세포 상처에 대한 관련 효과를 갖지 않았다. 다른 한편, 질화 지방산은 무손상 체 조직 모델에서 상당한 정도로 한냉 유도 세포 상처를 예방하는 것으로 입증되었다. 따라서 질화 지방산은 한냉 보존하에 세포 상처를 감소하는데 유용하다.
세포 사멸이 허혈 또는 재관류 (재산소 첨가)에 의해 유도되는 것을 배제하기 위하여, 일련의 실험에서, 대조군 시료는 시료가 한냉에 노출되기 전에 DMSO 중에 재구성된 모든 카스파제 억제제 (Q-VD-OPH, BioVision, 미국)로 항온처리하였다. 세포자멸사를 겪는 세포의 비율은 허혈/재관류 손상이 선택된 실험 세팅에서 거의 발생되지 않았음을 나타내는, 한냉 노출 대조 시료에서 발견된 범위 내에 있다.
실시예 17
피부 섬유아세포에 대한 세포외 매트릭스 생산 반응에 대한 니트로카르복실 산의 효과를 평가하기 위한 조사
질화 지방산으로 인한 PPRA 감마 자극이 민감성 자극에 대한 공격적 치료패턴의 억제에서 역할을 하는지 여부를 결정하기 위하여, 인간 피부 섬유아세포를 조사하였다. 우성 저해 PPAR 감마 변이(L466A) 세포 콜론은 폴리머라제 체인반응- 기본 부위 지향 변이에 의해 생성된다. PPAR 감마의 존재 또는 부존재는 증가된 화학발광 검출 시스템을 사용하여 측정된 PPAR 감마 항체를 사용하여 조사하였다. 더욱이, 하나의 세포 계열은 PPAR 감마 수용체를 효과적으로 차단하는 선택적 비가역절 PPAR 감마 리간드 (GW9662, 1μmol)로 항온처리하였다.
인간 피부 섬유아세포의 연속적 배양은 표준 배양 조건하에 10% FCS로 보충된 5 mM 글루코오스를 함유하는 EMEM 중에서 수행하였다. 세포는 96-웰 플레이트 중에서 합류(confluence)로 증가시켰다. 야생형 섬유아세포 및 PPAR 감마 결손 섬유아세포는 (1) 블랭크 대조군; (2) 자극 대조군; (3) PPAR 감마 길항제 (GW9662 (Cayman Chemical)에 의한 전항온처리); (4) PPAR 길항제 트로글리타존(25 μmol)에 의한 전항온처리를 포함하는 2 x 10 시료 세트의 셋업에 의해 조사하였다. 2 x 4 시료 세트에서, 천연 지방산을 각각 배지에 첨가하여 10 내지 50μmol의 최종 농도를 달성하였고, 또 다른 2 x 4 세트에서 질화 지방산을 동일한 농도로 배지에 첨가하였고, 반면 2 x 2 세트는 대조군으로서 역할을 하였다. 10개의 세트에서, TGF-β2를 배양 배지에 25ng/ml의 농도로 배양 배지에 첨가하였다. 배양은 48 시간 동안 계속한 다음 면역 복합체의 증가된 화학발광 검출에 의해 측정된 바와 같이 콜라겐-1을 분석하기 위하여 처리하였다.
결과: 블랭크 대조군에서는 PPAR 감마-양성 또는 음성 세포 사이에 현저하게 상이하지 않고 또한 PPAR 작용제 또는 길항제로 항온처리된 PPAR 양성 세포에서의 경우인 저농도의 콜라겐-1이 있었다. 두 개의 PPAR-양성 및 -음성 세포 배양에서, TGF-β2에 의한 자극은 대조 실험에서 및 PPAR 길항제로 전항온처리된 세포에서 현저한 증가를 초래하였다. PPAR 작용제에 의한 전항온처리는 PPAR-음성 세포가 아닌 PPAR-양성 세포에 비하여 콜라겐-1 농도를 35-40%까지 감소시켰다. 미자극 세포 배양물에 천연 지방산의 첨가는 지방산을 첨가하지 않는 동일한 실험과 구별할 수 없는 콜라겐-1 농도를 초래하였다. TGF-β2로 자극하고 천연 지방산으로 전항온처리된 PPAR-양성 및 -음성 세포의 배양에서는 PPAR 감마 길항제로 전항온 처리된 세포에서 동일한 발견인 대조군 배양서 측정된 농도보다 15-25% 더 낮은 콜라겐-1 농도의 증가가 있었다. PPAR 작용제 및 천연 지방산으로 전항온처리된 PPAR 감마 양성 세포에서는, 대조군의 농도에 비하여 콜라겐-1 농도의 25-35% 감소가 있었다. 이러한 감소는 PPAR 작용제 단독으로 사용하는 경우 달성되었던 감소보다 더 작았다.
질화 지방산에 의한 전항온 처리는 PPAR 감마 작용제 또는 길항제로 전항온처리된 세포배양에서는 물론 미자극 PPAR 감마 양성 및 음성 세포에서 콜라겐-1 함량을 감소시켰다. PPAR 감마 -양성 및 -음성 세포에서 질화 지방산에 의한 전항온처리는 TGF-β2 자극 후에 콜라겐-1 생산을 거의 완전하게 억제하였다. PPAR 작용제에 의한 항온전처리든지 상기 길항제에 의한 전처리든지 니트로 지방산의 억제 효과에 대한 검출 가능한 영향을 미치지 않았다.
결론: 인간 상피 섬유아세포는 TGF-β2 자극에 대한 반응에서 콜라겐-1을 생산한다. 이러한 자극 효과는 PPAR 음성 세포가 아닌 PPAR 양성 세포에서 PPAR 감마 수용체 작용제에 의해 감소된다. PPAR 감마 매개 효과는 천연 지방산에 의한 전항온처리에 의해 감소되었다. 반면, 질화 지방산은 PPAR 양성 및 음성 세포에서 TGF-β2 자극성 콜라겐-1 생산을 완전하게 억제하였다. PPAR 감마 수용체의 부존재든 PPAR 감마 수용체의 차단이든 질화 지방산에 의해 전항온처리에 의해 얻어진 TGF-β2 세포 신호 전달의 억제에 영향을 미쳤으며, 이러한 발견을 위한 PPAR 감마 매개성 메카니즘은 제외될 수 있다.
Figure pct00026

실시예 18
생체내 피부 상처 치료에서 외상 및 열적 조직 손상에 대한 반응에서 섬유아세포에 대한 니트로카르복실산의 효과를 평가하기 위한 조사
외상 및 열적 조직 손상에 대한 반응에서 섬유아세포에 대한 질화 지방산의 효과를 결정하기 위하여, 생체내 모델을 조사하였다.
길이 1 cm 및 폭 1 mm의 척추주위 작은 칼 절개 (각 측에 두 개)는 소독 후에 어느 한 성의 12 마리 마취된 성인 래트 (150-200 g)에서 만들었다. 출혈은 수동 압축에 의해 멈추었다. 각각의 측면에서 하나 절개의 창연(wound margin)의 전체 길이는 DRE ASG-120 전기외과 발전기에 연결된 3-mm 볼 전극을 사용하여 추가로 지졌다. 이어서 한 측면의 창연은 무균 0.9% 식염수로, 또는 지방산(100 마이크로몰)의 무균 에탄올 용액으로, 또는 무균 브러시를 사용하여 질화 지방산 (100 마이크로몰)의 무균 에탄올 용액으로 피복하였다. 0.9% 염수, 천연 지방산 또는 질화 지방산을 함유하는 에탄올 용액 중에 세정된 1 x 10 mm 코톤 스트링(cotton string)을 수동 적응(manual adaptation)에 의해 닫힌 절개 부위 위에 놓았다. 적응 결과 및 코톤 스트링은 접착 필름에 의해 고정되었다. 동물을 사육하고 조직 표준에 따라 공급하였다. 상처 막은 2주 후에 조심스럽게 제거하였다. 동물은 8주 후에 안락사시켰다. 표피, 진피, 및 주위 정상 조직과 피하 느슨한 조직을 포함하는 피부 상처를 수거하였다. 제거된 조직은 포르말린 중에 고정한 다음 파라핀 중에 묻었다. 절단면은 전자 절개의 길이방향 축에 수직이었다. 슬라이스 (4-6㎛)을 H&E and Masson 삼색 염색법으로 염색하여 콜라겐의 량 및 밀도를 평가하였다.
결과: 0.9% 염수로 처리된 절개의 조직학은 평균 폭 2.2 mm를 갖는 반흔 형성의 대표적 패턴을 나타냈다. 추가적인 소작(燒灼)에 의한 절개에서는 단순한 절개에 비하여 더 높은 세포충실성 및 더 큰 면적의 반흔 형성 (평균(3.5 mm)이 있었다. 천연 지방산에 노출된 절개에서 반흔 형성 및 세포 충실성의 정도는 염수 노출에 의한 절개(평균 폭 2.0 mm)에서 발견된 것과 현저하게 상이하지 않았다. 그러나 반흔 형성은 물론 세포 충실성의 정도는 절개가 천연 지방산의 소작(燒灼) 및 노출에 의해 수반되었을 때 감소하였다(평균 폭 2.5 mm). 질환 지방산에 대한 절개 상처의 노출은 염수 노출에 비하여 반흔 형성이 현저하게 감소하였으며 (평균 폭 1.1 mm), 반면 동시에 더 높은 세포 충실성을 나타냈다. 이것은 질화 지방산에 대한 추가적인 소작(燒灼) 및 노출에 의한 상처의 경우 사실이다 (평균 폭 1.6 mm).
결론: 질화 지방산은 창연에 적용하였을 때 봉합하면서 수술 피부 절개 후에 섬유성 반흔 면적을 감소시켰다. 이러한 효과는 창연이 소작(燒灼)에 의해 추가로 외상을 입었을 때 훨씬 더 두드러졌다.
Figure pct00027

실시예 19
생체 밖 압력 손상으로 인한 조직 손상에 대한 니트로카르복실산의 효과를 평가하기 위한 조사
기관 세포의 기계적 외상에 대한 질화 지방산의 효과를 결정하기 위하여, 생체 밖 모델을 제작하였다. 복강내로 공급된 티오펜탈로 희생된 성인 위스타 래트의 기관을 조심스럽게 절제(수거)하였다. 전체 (무손상) 기관은 37℃에서 48 시간 동안 항생제/항진균제로 보충된 DMEM 10 (Sigma)중에 배양하였다. 기도는 동일한 크기의 5개 시편으로 절단하였다. 하나의 시편을 즉시 분석하고, 두 개를 0.9% 염수 중에 세정하고, 하나는 SDS (1%) 중 천연 지방산을 함유하는 용액 중에 세정하고, 또한 하나는 각각 15 분 동안 니트로 지방산을 함유하는 용액 중에 세정하였다. 기관 링의 내부 직경을 측정하였다. 혈관 중재에서 사용하기 위한 불순종 풍선 카테터는 명목 풍선 직경이 기관의 것보다 15-20% 더 크도록 선택하였다. 0.9% 염수로 전처리된 기관을 미처리 상태로 두었다. 다른 준비된 기관 링은 풍선 카테터 상에 설치하고, 그 후 4 기압의 압력으로 팽창시켰다. 풍선은 4 시간 동안 팽창 상태로 유지시킨 반면, 배양 배지에 위치시켰다. 그 후에, 기관 링은 별개의 바이얼 중에 24 시간 동안 추가로 배양하였다.
별개 세트의 조사에서, HO-1 cDNA 내에서 번역 개시 코돈에 대한 HO-1 (인비트로겐) 대한 센스/안티센스 ODN를 사용하여 헤모시다제-1 합성을 억제하였다. 세포는 외상을 입기 전에 슈퍼 퍼펙트 형질이입 약제 (Qiagen)을 사용하여 형질이입하였다. 또 다른 세트의 실험에서, HO 억제제 SnPP IX (Porphyrin Products, London, 영구)는 10 마이크로몰의 투여량에서 외상 입기 6시간 전에 배양 배지에 첨가하였다.
분석을 위하여, 링은 노터치(no touch) 기술을 사용하여 작은 조작 형태로 절단하였다. 생존성은 MTT 분석을 사용하여 평가하고 세포자멸사는 TUNEL 분석을 사용하여 평가하였다. 항-HO-1 항체 (StressGen, Tebu, Le-Perray-en-Yvelines, 프랑스)는 웨스턴 블롯 및 면역 조직 화학에 의해 측정하였다.
결과: 생체 밖에서 배양한 다음 36 시간 동안 배양한 기관 링에서 높은 비율(>90%)의 세포는 생존 가능하게 유지하였으며 또한 절제물과 대조 시료를 비교하였을 때 세포 자멸사를 겪는 낮은 빈도(<5%)의 세포를 나타냈다. 기계적 외상은 세포자멸되는 막대한 수의 세포 (60-80%)에 상응하는 생존성의 엄청난 감소의 원인이 되었다(대조군에 비하여 <20%). 천연 지방산에 의한 전처리는 세포의 20-30%의 생존성 및 세포의 50-70%의 세포자멸사를 나타내는 대조군에 비하여 약간의 영향을 미쳤다. 질화 지방산은 세포 자멸성 세포의 현저한 감소(대조군에 비하여 70-90%)에 의해 평행한 세포 생존성을 현저하게 증가시켰다 (대조군에 비하여 20-30%).
추가의 조사에서, HO-1의 적당한 증가는 절제 직전에 조사된 대조군에 비하여 미처리 대조군 샘플에서 발견되었다. 미처리 기관 링의 기계적 외상은 배양된 대조군에 비하여 HO-1 (30배)의 현저한 증가를 초래하였다. 천연 지방산에 의한 전처리는 HO-1의 생산에서 약간의 감소(25 배)를 초래한 반면, 질화 지방산은 HO-1의 약간 더 큰 증가(38 배)를 유도하였다. 세포의 형질이입 및 HO-1 억제제의 첨가는 둘 다 HO-1 생산을 검출 하한으로 감소시키거나 또는 미처리 대조군에서는 물론 천연 지방산 또는 질화 지방산으로 처리된 시료에서 완전히 존재하지 않았다. 차단된 HO-1 생산성을 갖는 시료에서, 외상은 비 차단 (0-10% 생존 세포)이 비하여 생존율을 더 높은 정도로 감소시켰으며 또한 더 높은 비율의 세포자멸사를 초래하였다(90-100%). 천연 지방산은 세포의 10-20%가 생존 가능하고 세포의 80-90%가 세포자멸한다는 이런 발견을 약화시켰다. 반면, 차단된 HO-1 합성에 의한 세포에서,질화 지방산은 HO-1 억제 없는 시료에 비하여 세포 생존율 (60-80%) 및 세포 자멸률 (20-30%)의 거의 동일한 발견을 유도하였다.
Figure pct00028
결론: 기관 조직의 기계적 외상은 더 높은 비율의 세포 사멸을 초래하였다. 천연 지방산에 의한 기관 조직의 전처리는 세포 사멸의 가장 온화한 약화를 나타냈다. 그러나 질화 지방산은 외상의 유해한 효과를 현저하게 감소시킨다. 외상 유도성 HO-1 생산은 대조군에서 및 천연 지방산으로 전처리된 시료에서 외상 유도성 세포 사멸의 약화에 역할을 하는 것으로 보이는 반면, 이것은 시료가 질화 지방산으로 전처리 되었을 때의 경우가 아니었다. 따라서 질화 지방산은 HO-1 독립 메카니즘을 통한 외상 입은 기관세포에 대한 이들의 세포 보호 효과를 발휘한다.

Claims (15)

  1. 적어도 하나의 하기 화학식(X)의 니트로카르복실산으로 코팅된 의료 기구.
    Figure pct00029

    상기 식에서,
    O-R*은 -OH, 폴리에틸렌 글리콜일, 폴리프로필렌 글리콜일, 콜레스테로일, 피토스테로일, 에르고스테로일, 코엔자임 A 또는 1 내지 10개의 탄소원자로 이루어진 알콕시 기를 나타내며, 여기서 상기 알콕시기는 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 함유할 수 있으며 및/또는 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있으며,
    탄소 원자 체인은 1 내지 40개의 탄소 원자로 이루어진 적어도 하나의 니트로 기가 부착된 알킬 체인을 언급하며, 여기서 상기 알킬 체인은 하나 이상의 이중결합 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있고, 고리형일 수 있으며 및/또는 하나 이상의 니트로 기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있으며,
    S1-S20은 서로 독립적으로 -OH, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -사이클로-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -P(O)(OC2H5)2, 콜레스테릴, 뉴클레오타이드, 리포아민, 디하이드로리포아민, 리소비포스파티딕 산, 아난다미드, 장쇄 N-아실-에탄올아미드, 글리세롤 또는 디글리세롤을 갖는 sn-1 치환체, 글리세롤 또는 디글리세롤을 갖는 sn-2 치환체, sn-3 치환체, 세라미드, 스핀고신, 강글리오시드, 갈락토실세라미드, 아미노에틸포스폰산을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 니트로카르복실산이 12-니트로-리놀레익산, 9-니트로 cis-올레익산, 10-니트로-cis-리놀레익산, 10-니트로-cis-올레익산, 5-니트로-에이코사트리에노익산, 16-니트로-all-cis-4,7,10,13,16-도코사펜타에노익산, 9-니트로-all-cis-9-12,15-옥타데카트리에노익산, 14-니트로-all-cis-7,10,13,16,19-도코사펜타에노익산, 15-니트로-cis-15-테트라코세노익산, 9-니트로-trans-올레산, 9,10-니트로-cis-올레산, 13-니트로-옥타데카-9,11,13-트리에노익산, 10-니트로-trans-올레산, 9-니트로-cis-헥사데세노익산, 11-니트로-5,8,11,14-에이코사트리에노익산, 9,10-니트로-trans-올레산, 9-니트로-9-trans-헥사데세노익산, 13-니트로-cis-13-도코세노익산, 8,14-니트로-cis-5,8,11,14-에이코사테트라에노익산, 4,16-니트로-도코사헥사에노익산, 9-니트로-cis-6,9,12-옥타데카트리에노익산, 6-니트로-cis-6-옥타데세노익산, 11-니트로-cis-5,8,11,14-에이코사테트라에노익산 및 이의 조합으로부터 선택되는 의료기구.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 의료기구가 조직 대체 임플란트, 유방 이식, 소프트 임플란트, 자가 이식, 조인트 임플란트, 연골주입, 천연 또는 인공 조직 삽입 및 이식, 자생조직 주입, 안내 렌즈, 외과적 점착 장벽, 신경 재생 도관, 피임 도구, 션트(shunt), 조직 골격; 조직 관련 재료 예컨대 소장 점착하(SIS) 매트릭스, 치과용 기구 및 치과 임플란트, 약물 주입 튜브, 띠(cuff), 배출장치, 튜브, 수술 메시, 묶음, 봉합, 스테이플, 패치, 걸이(sling), 거품, 지방박(pellicle), 필름, 이식 가능한 전기 자극기, 펌프, 포트, 저장소, 주입 또는 자극 또는 감지용 카테터, 창상 코팅, 봉합재료, 수술 기구 예컨대 작은 칼, 세모날, 가위, 집게 또는 갈고리, 임상 장갑, 주사 바늘, 내부 인공 기관 또는 엑소프로테아제는 물론 골 접합재료를 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 기구.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 소프트 임플란트가 식염수 유방 삽입, 실리콘 유방 삽입, 트리글리세리드-충전된 유방 삽입, 턱 및 턱뼈 삽입, 코 이식, 뺨 이식, 입술 이식, 및 다른 안면 이식, 큰 가슴 및 가슴 이식, 광대 및 하위 광대 이식, 및 엉덩이 이식으로부터 선택되는 의료 기구.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 수술 메시 또는 인공 조직이 합성 또는 천연 고분자 유사 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, PETNF 또는 PTFENF 또는 Dacron으로부터 생산되는 의료 기구.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니트로카르복실산이 헥사노익산, 옥타노익산, 데카노익산, 도데카노익산, 테트라데카노익산, 헥사데카노익산, 헵타데카노익산, 옥타데카노익산, 에이코사노익산, 도코사노익산, 테트라코사노익산, cis-9-테트라데세노익산, cis-9-헥사데세노익산, cis-6-옥타데세노익산, cis-9-옥타데세노익산, cis-11-옥타데세노익산, cis-9-에이코세노익산, cis-11-에이코세노익산, cis-13-도코세노익산, cis-15-테트라세노익산, t9-옥타데세노익산, t11-옥타데세노익산, t3-헥사데세노익산, 9,12-옥타데카디에노익산, 6,9,12-옥타데카트리에노익산, 8,11,14-에이코사트리에노익산, 5,8,11,14-에이코사테트라에노익산, 7,10,13,16-도코사테트라에노익산, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익산, 9,12,15-옥타데카트리에노익산, 6,9,12,15-옥타데카테트라에노익산, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익산, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에노익산, 7,10,13,16,19-도코사펜타에노익산, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노익산, 5,8,11-에이코사트리에노익산, 9c 11t 13t 엘레오스테아릭산, 8t 10t 12c 칼렌딕산, 9c 11t 13c 카탈픽산, 4, 7, 9, 11, 13, 16, 19 도코사헵타데카노익산, 탁솔레익산, 피놀레닉산, 스시아도닉산, 6-옥타데시노익산, t11-옥타데센-9-이노익산, 9-옥타데시노익산, 6-옥타데센-9-이노익산, t10-헵타데센-8-이노익산, 9-옥타데센-12-이노익산, t7,t11-옥타데카디엔-9-이노익산, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익산, 5,8,11,14-에이코사테트라이노익산, 레티노익산, 이소팔미틱산, 프리스타닉산, 피타닉산, 11,12-메틸렌옥타데카노익산, 9,10-메틸렌헥사데카노익산, 코로나릭산, (R,S)-리포익산, (S)-리포익산, (R)-리포익산, 6,8-비스(메틸설파닐)-옥타노익산, 4,6-비스(메틸설파닐)-헥사노익산, 2,4-비스(메틸설파닐)-부타노익산, 1,2-디티올란 카르복실산, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익산, (R)-6,8-디티안 옥타노익산, (S)-6,8-디티안 옥타노익산, 타리릭산, 산탈빅산, 스테아롤산, 6,9-옥타데세니노익산, 피루릭산, 크레페닌산, 헤이스테릭산, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익산, ETYA, 세레브론산, 하이드록시네르본산, 리시놀레산, 레스퀴에록산, 브라스실산 및 타프식산(thapsic acid)으로부터 유도되는 의료 기구.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료기구가 피펫팅 법, 분무법, 침지법 또는 증착법에 의해 의학적 이식의 표면에 적용된 적어도 하나의 니트로카르복실산을 함유하는 한 층으로 피복되는 의료 기구.
  8. 진성 염증에 기인하지 않는 조직, 세포 또는 소기관의 공격적 치료 반응을 나타내는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 하기 화학식(X)의 니트로카르복실산의 용도.
    Figure pct00030

    상기 식에서,
    O-R*은 -OH, 폴리에틸렌 글리콜일, 폴리프로필렌 글리콜일, 콜레스테로일, 피토스테로일, 에르고스테로일, 코엔자임 A 또는 1 내지 10개의 탄소원자로 이루어진 알콕시 기를 나타내며, 여기서 상기 알콕시기는 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 함유할 수 있으며 및/또는 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있으며,
    탄소 원자 체인은 1 내지 40개의 탄소 원자로 이루어진 적어도 하나의 니트로기가 부착된 알킬 체인을 언급하며, 여기에서 상기 알킬 체인은 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 함유할 수 있으며 및/또는 하나 이상의 니트로기 및/또는 하나 이상의 치환체 S1-S20에 의해 치환될 수 있으며,
    S1-S20은 서로 독립적으로 -OH, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -사이클로-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -P(O)(OC2H5)2, 콜레스테릴, 뉴클레오타이드, 리포아민, 디하이드로리포아민, 리소비포스파티딕산, 아난다미드, 장쇄 N-아실-에탄올아미드, 글리세롤 또는 디글리세롤을 갖는 sn-1 치환체, 글리세롤 또는 디글리세롤을 갖는 sn-2 치환체, sn-3 치환체, 세라미드, 스핀고신(sphingosine), 강글리오사이드, 갈락토실세라미드, 또는 아미노에틸포스폰산을 나타낸다.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 니트로카르복실산이 헥사노익산, 옥타노익산, 데카노익산, 도데카노익산, 테트라데카노익산, 헥사데카노익산, 헵타데카노익산, 옥타데카노익산, 에이코사노익산, 도코사노익산, 테트라코사노익산, cis-9-테트라데세노익산, cis-9-헥사데세노익산, cis-6-옥타데세노익산, cis-9-옥타데세노익산, cis-11-옥타데세노익산, cis-9-에이코세노익산, cis-11-에이코세노익산, cis-13-도코세노익산, cis-15-테트라세노익산, t9-옥타데세노익산, t11-옥타데세노익산, t3-헥사데세노익산, 9,12-옥타데카디에노익산, 6,9,12-옥타데카트리에노익산, 8,11,14-에이코사트리에노익산, 5,8,11,14-에이코사테트라에노익산, 7,10,13,16-도코사테트라에노익산, 4,7,10,13,16-도코사펜타에노익산, 9,12,15-옥타데카트리에노익산, 6,9,12,15-옥타데카테트라에노익산, 8,11,14,17-에이코사테트라에노익산, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에노익산, 7,10,13,16,19-도코사펜타에노익산, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노익산, 5,8,11-에이코사트리에노익산, 9c 11t 13t 엘레오스테아릭산, 8t 10t 12c 칼렌딕산, 9c 11t 13c 카탈픽산, 4, 7, 9, 11, 13, 16, 19 도코사헵타데카노익산, 탁솔레익산, 피놀레닉산, 스시아도닉산, 6-옥타데시노익산, t11-옥타데센-9-이노익산, 9-옥타데시노익산, 6-옥타데센-9-이노익산, t10-헵타데센-8-이노익산, 9-옥타데센-12-이노익산, t7,t11-옥타데카디엔-9-이노익산, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익산, 5,8,11,14-에이코사테트라이노익산, 레티노익산, 이소팔미틱산, 프리스타닉산, 피타닉산, 11,12-메틸렌옥타데카노익산, 9,10-메틸렌헥사데카노익산, 코로나릭산, (R,S)-리포익산, (S)-리포익산, (R)-리포익산, 6,8-비스(메틸설파닐)-옥타노익산, 4,6-비스(메틸설파닐)-헥사노익산, 2,4-비스(메틸설파닐)-부타노익산, 1,2-디티올란 카르복실산, (R,S)-6,8-디티안 옥타노익산, (R)-6,8-디티안 옥타노익산, (S)-6,8-디티안 옥타노익산, 타리릭산, 산탈빅산, 스테아롤산, 6,9-옥타데세니노익산, 피루릭산, 크레페닌산산, 헤이스테릭산, t8,t10-옥타데카디엔-12-이노익산, ETYA, 세레브론산, 하이드록시네르본산, 리시놀레산, 레스퀴에록산, 브라스실산 및 타프식산(thapsic acid)으로부터 유도되는 용도.
  10. 제 8항에 있어서, 의료적 치료가 세포, 기관 또는 조직의 잠재적 자극 또는 손상과 관련된 의학적 치료로부터 생기거나 또는 상처 원인이 되는 수술, 성형 또는 화장 과정으로부터 생기는 자극에 대한 병태 생리학적 또는 비-생리학적 반응의 치료 또는 예방을 위한 니트로카르복실산의 용도이며, 여기서 상기 자극 또는 상처가 절개(cut), 째짐(tear), 박리(dissection), 절제(resection), 봉합, 상처 봉합, 창상 절제, 소작(燒灼), 흡인, 배출, 착상, 이식, 골절 또는 골 접합으로부터 선택된다. 이것은 또한 중재 과정, 예를 들어 흡인(aspiration), 방사선 또는 레이저 또는 조직 융합으로부터 선택되는 용도.
  11. 제 8항에 있어서, 한냉 보존 손상으로부터 조직, 인시튜(in situ), 또는 생체 밖 기관, 또는 이식의 보호를 위한 니트로카르복실산의 용도.
  12. 제 8항에 있어서, 급성 또는 만성 통증, 과민성 증후군, 신경병성 통증, 아토피 예컨대 두드러기, 알레르기 비염, 및 건초 열, 장질환 예컨대 열대 스프루 또는 복강 질환과 같은 질환 또는 증상을 예방 또는 치료하기 위한 세포 및 소기관에서 막 기능의 안정화를 위한 니트로카르복실산의 용도.
  13. 제 8항에 있어서, 공격성 치료 반응을 나타내는 상기 질환 또는 증상이 외인 자극, 상처 또는 외상으로부터 또는 급성 또는 만성 물리적, 화학적 또는 전기적 수단에 의한 내인 민감 또는 자극으로부터 기인하며,
    여기에서 이러한 외인 자극, 상처 또는 외상이 발생하는 상기 질환 또는 증상이 화상, 화학적 열상, 알칼리 열상, 작열, 체온저하, 동상(frostbite), 소작(燒灼, cauterization), 육아종, 괴사, 궤양, 골절, 이물질 반응, 절개(cut), 긁힘(scratch), 찢김(laceration), 멍(bruise), 째짐(tear), 타박상, 갈라짐(fissuring), 터짐(burst)으로부터 선택되거나, 또는
    여기에서 이런 외인 민감 또는 자극이 발생하는 상기 질환 또는 증상이 근막염, 힘줄염, 신경증 또는 전립선 비대으로부터 선택되는 니트로지방산의 용도.
  14. 제 8항에 있어서, 공격적 치료 과정을 나타내는 상기 질환 또는 증상이 세포, 소기관 또는 혈장 막의 성질, 기능 또는 반응성에 영향을 미치며, 또한 만성 또는 급성 민감 또는 자극으로부터 기인하며, 여기에서 상기 만성 또는 급성 민감 또는 자극이 물리적 외상, 화학적 외상, 전기적 외상, 면역학적 생체 분자, 영양실조 및 독소 또는 독으로부터 선택되며, 여기에서 상기 독소 또는 독에 의해 원인이 되는 상기 질환은 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 과민성 증후군, 신경병성 통증, 작열각 증후군, 경화 섬유아세포 페니스 및 슈덱 위축(Sudeck's atrophy)으로부터 선택되는 니트로지방산의 용도.
  15. 제 8항에 있어서, 공격적 치료 반응을 나타내는 질환 또는 증상이 진성 염증성 질환이 아닌 추가적인 염증 성분에 의한 질환으로부터 면역 과정에서 이차적으로 생기거나 또는 진성 면역병이 아닌 면역 과정 또는 질환으로부터 기인하며,
    여기에서 상기 추가적인 염증 성분에 의한 이러한 질환이 골수 섬유증, 만성 다발성 관절염, 점액조직(mucuous tissue) 또는 외피의 위축, 피부염 궤양(dermatitis ulcerosa), 결합 조직 질환 예컨대 피부근염, 만성 맥관염, 결절성 다발 동맥염, 과민 맥관염, 버거병, 비열대 스푸르, 관절병, 주위관절염, 섬유근통증, 지각이상성 대퇴신경통, 손목골 증후군 및 신경압박 증후군이거나,
    여기에서 상기 면역 과정 또는 질환은 열대 스프루 또는 복강질환 등의 소화기 병으로부터, 또는 기관지 확장증, 폐공기증, 만성 장애 폐질환(COPD), 위축성 접촉 피부염 등의 피부증으로부터, 또는 통풍 관절염, 골관절염, 퇴행성 관절 증상, 독성 충격 증후군, 아밀로이드증, 궤양성 피부염, 신경화증, 낭포성 섬유증, 아토피성 피부염, 점막 조직 또는 표피의 위축, 결합조직 병 예컨대 샤프 증후군(Sharp syndrom) 및 피부근염, 아프타궤양(aphthous ulcer), 스테븐스-죤슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 독성 중독성 표피 괴사증으로부터 선택되는 니트로카르복실산의 용도.




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