KR20130049766A

KR20130049766A - 트리사이클릭 피라졸 아민 유도체

Info

Publication number: KR20130049766A
Application number: KR1020127015183A
Authority: KR
Inventors: 파스칼 가일라드; 이사벨르 쟝클라우드-에테르; 빈센트 포멜; 에릭 세빌르; 시니사미 제이야프라카쉬나라야난; 마틸드 뮤제렐르
Original assignee: 메르크 세로노 에스. 에이.
Priority date: 2009-11-13
Filing date: 2010-11-12
Publication date: 2013-05-14
Also published as: JP5735526B2; JP2013510825A; US20120238545A1; IL219602A; AU2010317883B2; US9073940B2; ZA201202641B; MX2012005518A; EP2499146B1; AR078979A1; CN102695710A; CN102695710B; WO2011058149A1; EA201290305A1; CA2778174C; IL219602A0; CA2778174A1; ES2607952T3; EP2499146A1; AU2010317883A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I*)의 화합물에 관한 것으로서,이는 자가 면역 질환, 염증성 질환, 다발성 경화증 및 암과 같은 다른 질병의 치료를 위한 Pi3k 억제제이다.

Description

트리사이클릭 피라졸 아민 유도체{Tricyclic Pyrazol Amine Derivatives}

본 발명은 화학식(I) 및 관련 화학식의 화합물, 약제로서의 용도, 및 자가 면역 질환(autoimmune diseases), 염증성 장애(inflammatory disorders), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 암과 같은 기타 다른 질환의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.

포스포이노시티드 3-키나제(phosphoinositide 3-kinases; PI3Ks)는 세포 증식, 세포 생존, 혈관화(vascularization), 맴브레인 트래피킹(membrane trafficking), 글루코스 수송, 신경돌기 성장, 막 러플링(membrane ruffling), 과슈퍼옥사이드 생성, 액틴 재구성 및 주화성(chemotaxis)에 있어서 중요한 신호전달 역할을 한다(Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657).

PI3K라는 용어는 지질 키나제 계열로서, 포유 동물에서는 8개의 확인된 PI3K로 구성되며 그 구조 및 기질 특이성에 따라 3가지 하위 계열로 분류된다.

클래스 I군의 PI3K는 2가지 하위군, 즉 클래스 IA와 클래스 IB로 구성된다. 클래스 IA는 85kDa 조절 유니트(Src 호모로지 2 (SH2) 도메인과 다른 단백질의 포스포티로신 잔기의 상호작용에 의한 단백질-단백질 상호작용을 유발함)와 티로신 키나제의 제 2 메신저 신호 다운스트림을 발생시키는 110kDa 촉매 서브유니트로 구성되어 있으며, 세포 대사, 성장, 증식, 분화, 운동성 및 생존을 조절하는 헤테로이합체 지질 키나제이다. 이 클래스에는 3가지 촉매 유형(p110α, p110β 및 p110δ) 및 5가지 조절 아이소형(p85α, p85β, p55γ, p55α 및 p50α)이 존재한다.

클래스 IB는 헤테로이합체 G 단백질의 G 단백질 βγ 서브유니트에 의해 자극을 받는다. 클래스 1B의 유일한 특징적 맴버는 PI3Kγ(101-kDa 조절 단백질 p101과 p110γ 촉매 서브유니트의 복합체)이다.

클래스 IA PI3K는 약 110kDa이며 C-말단 C2 도메인의 존재가 특징인 α, β 및 δ 아이소형(isoform)으로 구성되어 있다.

클래스 III PI3K는 포스파티딜이노시톨 특이적 3-키나제를 포함한다.

진화적 보존 아이소형인 p110α 및 β는 보편적으로 발현되는 한편, δ 및 γ는 조혈 세포계(haematopoetic cell system), 평활근 세포, 근육 세포 및 혈관내피 세포에서 특이적으로 발현된다(Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602). 또한 이러한 발현은 질환 상태 뿐만 세포-, 조직 타입 및 자극에 따라 유도성 방식으로 조절될 수 있다.

PI3K는 인지질 신호전달에 관여하는 효소로서, 성장 인자, 미토겐, 인테그린(세포-세포 상호작용) 호르몬, 사이토카인, 바이러스 및 신경전달물질과 같은 다양한 세포외 신호에 대한 반응으로 활성화되며, 또한 예를 들어, 작은 GTP라제(small GTPase), 키나제 또는 포스파타제와 같은 다른 신호전달 분자에 의한 세포내 교차 조절에 의해 활성화된다(누화(crosstalk), 원 신호(original signal)가 제 2 단계에서 세포내 신호전달에 의해 신호를 PI3K로 전달하는 일부 평행 경로를 활성화시킬 수 있는 경우). 포스파티딜이노시톨(PtdIns)은 진핵 세포의 세포내 이노시톨 지질의 기본 빌딩 블록이며, D-미오이노시톨-1-포스페이트(Ins1P)가 포스페이트 기에 의해 디아실글리세롤과 결합되어 있다. Ptdlns의 이노시톨 헤드기는 5개의 자유 수산기를 가지고 있으며, 이 중 3개는 세포 내에서 서로 다른 조합으로 포스포릴화되는 것으로 밝혀졌다. Ptdlns 및 그 포스포릴화 유도체는 일괄해서 이노시톨 인지질 또는 포스포이노시티드(PIs)로 불린다. 진핵 세포에서 8가지 PI 종이 보고되어 있다(상기 Vanhaesebroeck et al., 2001). 모든 PI는 막 속에 존재하며, 키나제, 포스파타제 및 리파제에 대한 기질이다.

시험관 내에서, PI3K는 3가지 다른 기질, 즉 포스파티딜이노시톨(PtdIns), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트(PI(4)P) 및 포스파티딜이노시톨 -4,5-비포스페이트(PI(4,5)P2)의 이노시톨 고리의 3-수산기를 포스포릴화함으로써, 각각 3가지 지질 생성물, 즉 포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트(PI(3)P), 포스파티딜이노시톨 3,4-비포스페이트(PI(3,4)P2) 및 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트(PI(3,4,5)P3)를 생성시킨다. 클래스 I PI3K에 대한 바람직한 기질은 PI(3,4)P2이다. 클래스 II PIK는 PI(3)P 및 PI(4,5)P2에 비해 기질로서 Ptdlns에 대해 강한 선호도를 가진다. 클래스 III PI3K은 생체 내에서 기질로서 Ptdlns만을 사용할 수 있으며, 세포 내에서 대부분의 PI(3)P의 생성을 유발하는 것으로 추정된다(상기 Vanhaesebroeck et al., 2001).

포스포이노시티드 세포내 신호전달 경로는 신호전달 분자(예컨데, 세포외 리간드, 자극, 수용체 디미디에이션(receptor dimidiation), 수용체 티로신 키나제와 같은 이종성(heterologous) 수용체에 의한 트랜스활성화)가 플라즈마 막 내로 통합되는 G-단백질 연결 트랜스막 수용체와 결합됨으로써 PI3K의 활성화를 유발함으로써 시작된다. PI3K는 일단 활성화되면, 막 인지질 PI(4,5)P2를 PI(3,4,5)P3로 전환시키며 계속해서 더 나아가 5'-특이적 포스포이노시티드 포스파타제에 의해 포스포이노시티드의 다른 3' 포스포릴화 형태로 전환시킬 수 있으므로, PI3K 효소적 활성은 세포내 신호 변환에서 제 2 메신저로서 기능을 하는 2가지 3'-포스포이노시티드 서브타입의 생성에 직접 또는 간접적으로 영향을 미친다(Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5) 761-79).

Ptdlns의 포스포릴화 생성물의 제 2 메신저는 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장, 세포 크기, 세포 생존, 세포 사멸, 세포유착, 세포 운동성, 세포 이동, 주화성, 침윤, 세포골격 재구성(cytoskeletal rearrangement), 세포 모양 변화, 소포 트래피킹 및 대사 경로에 필수적인 경로를 포함한 다양한 신호 변환 경로에 관여한다(Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57). 케모카인으로도 불리는 화학적 유인제의 농도 구배에 의해 세포가 이동하는 것을 의미하는 주화성은 염증/자가면역 질환, 신경퇴행증, 신생혈관형성(angiogenesis), 침윤/전이 및 상처 치유와 같은 많은 중요한 질환과 관련이 있다(Wyman et al., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4 and Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2(2) 108-15). 따라서, PI3-키나제 활성은 세포 성장, 분화, 이동 및 세포사멸을 포함한 일련의 세포 반응에 관여하는 것으로 생각된다(Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05).

최근의 생화학 연구에서, 클래스 I PI3K(예컨데, 클래스 IB PI3Kγ 아이소형)가 이중-특이성 키나제 효소이다. 즉, 분자내 조절 메카니즘으로서 자가-포스포릴화를 포함하여 기질로서의 다른 단백질의 포스포릴화를 유도할 수 있으므로, 단백질 키나제 활성 뿐만 아니라 지질 키나제 활성(포스포-이노시티드의 포스포릴화)을 나타낸다는 사실이 밝혀졌다.

PI3K는 여러 가지 양상의 백혈구 활성에 관여하는 것으로 보인다. p85-관련 PI3 키나제 활성은 항원에 대한 반응으로서 T-세포의 활성에 있어서 중요한 보조-자극 분자인 CD28의 세포질 도메인과 물리적으로 연결되어 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 효과는 중요한 T-세포 성장 인자인 인터루킨-2(IL-2)를 포함한 다수의 인자의 전사 증가와 연관되어 있다((Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16). CD28의 돌연변이는 PI3 키나제와 더 이상 상호작용할 수 없게 되도록 하여, 이로써 IL-2 생성을 개시할 수 없게 되며, 이는 T-세포의 활성에 있어서 PI3 키나제의 중요한 역할을 시사한다.

PI3K가 중요한 역할을 하는 세포 과정(Cellular processes)에는 세포사멸 억제, 액틴 골격의 재구성, 심근세포 성장, 인슐린에 의한 글리코겐 합성 자극, TNF-매개로 하는 호중구 프라이밍(neutrophil priming) 및 슈퍼옥사이드 생성, 및 백혈구의 혈관 내피세포로의 이동 및 유착이 포함된다.

최근에는, PI3Kγ가 여러 가지 G(i)-결합 수용체를 통해 염증 신호를 중계하며(Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-51), 그 비만 세포에 대한 중앙부 기능, 백혈구 면에서의 자극, 면역학은 예를 들어, 사이토카인, 케모카인, 아데노신, 항체, 인테그린, 응집 인자, 성장 인자, 바이러스 또는 호르몬을 포함한다(Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci., 114 (Pt 16) 2903-10)고 기술하고 있다.

PI3-키나제 저해제로서 2가지 화합물, 즉 LY294002 및 워트만닌(Wortmannin) (후술하는 내용 참조)이 널리 사용된다. 이들 화합물은 비특이적 PI3K 저해제이며, 클래스 I PI3-키나제의 4가지 멤버 중에서 구별되지 않는다.

다양한 클래스 I PI3K-키나제 각각에 대한 워트만닌의 IC50 값은 1 ~ 10 nM의 범위 내이고, 상기 PI3K-키나제 각각에 대한 LY294002의 IC50 값은 약 15 ~ 20μM이며(Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), 또한 포스포리파제에 대한 CK2 단백질 키나제 및 일부 저해 활성은 5 ~ 10μM이다.

워트만닌은 이 효소의 촉매 도메인과의 공유결합에 의해 PI3K 활성을 비가역적으로 저해하는 진균성 대사물질(fungal metabolite)이다. 워트만닌에 의한 PI3K 활성 저해는 세포외 인자에 대한 후속적인 세포 반응을 제거시킨다(Thelen et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64). 워트만닌을 이용한 실험에서, 조혈계 세포, 특히 호중구, 단핵세포 및 백혈구의 다른 유형 세포에서의 PI3K 활성이 급성 및 만성 염증과 관련된 많은 비메모리 면역반응에 관여하는 것으로 밝혀졌다.

워트만닌을 이용한 연구를 기반으로, 또한 PI3K-키나제 기능이 G-단백질 결합 수용체를 통한 백혈구 신호전달의 일부 양상에 필요하다는 증거가 존재한다(상기 Thelen et al., 1994). 또한 워트만닌 및 LY294002는 호중구 이동 및 슈퍼옥사이드 방출을 차단한다.

일부 결과는 PI3K 저해제, 예를 들어, LY294002가 생체 내에서 특정 세포독성제(예컨데, 파클리탁셀(paclitaxel))의 항종양 활성을 증가시킬 수 있다는 것을 보여준다(Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948).

그러나, 이러한 화합물은 PI3K의 특정 아이소형에 대해 선택적이지 않으며, 어떤 특정 PI3K 아이소형 또는 아이소형들이 이러한 현상에 관여하는지 분명하지 않다. 효소 계열의 각 맴버에 대한 특이적 저해제가 질환 적용에 따른 각 효소의 기능을 판독하는데 유효한 수단을 제공하며, PI3K 아이소형에 대한 선택성 정도를 변화시키는 것이 연구의 대상이 될 수 있다.

p110δ은 백혈구와 같은 조혈 유래 세포 내에서 우세적으로 발현된다. PI3K의 p110 촉매 서브유니트의 델타 아이소형의 역할을 판단하기 위해서, PI3Kδ에 무효한 마우스들을 발육시키고(Jou et al., 2002, Molecular and Cellular biology, 22(4), 8580-8591), 이 마우스들의 특이적 면역학적 표현형을 잘 특성화하였다(Vanhaesebroeck et al., 2005, Trends in Biochemical Sciences, 30(4), 194-204). 이 실험은 PI3Kδ에 무효한 동물이 생육가능하다는 것과, PI3Kδ의 결핍이 B-세포 항원 특이적 수용체 복합체의 매우 특이적인 기능 손실을 초래하는 반면, 사이토카인 수용체 복합체를 통한 신호전달에는 영향을 주지 않는다는 것을 보여준다(상기, Jou et al., 2002).

또한 비만 세포에서 PI3K의 p110δ 아이소형의 불활성이 시험관내 증식, 유착 및 이동에 있어서 줄기세포 없는 인자-매개를 유발하며, 알레르기 항원-IgE-유도 탈과립화(degranualtion) 및 사이토카인 방출을 약화시킨다는 것을 보여준다. p110δ의 불활성은 아낙필락시성(anaphylactic) 알레르기 반응으로부터 마우스를 보호하는데, 이는 알레르기 및 비만 세포-관련 병리에 치료적으로 개입하는 표적으로서의 p110δ을 시사하는 것이다(Ali. et al., 2004, Nature, 431, 1007-1010).

비만 세포는 심폐, 장, 비뇨기계 뿐만 아니라 신경계(예컨데 다발성 경화증), 피부, 관절부의 다양한 염증 질환에 관여할 수 있는 유일한 면역 세포라는 것이 밝혀졌다(Theoharides et al., 2004, J. of Neuroimmunology, 146, 1-12).

몇몇 광범위하게 퍼져있는 질환에서 PI3K 경로가 관련성이 높다는 것은 각 PI3K 이소자임의 기능을 보다 잘 특성화시키기 위해서 PI3K 이소자임의 저해제(선택적 저해제 포함)를 개발시킬 필요를 강조하는 것이다.

PI3K 저해제는 개발되고 있다. 즉, 티아졸 유도체(WO 2005/021519; 및 WO 04/078754), 티아졸리딘 유도체(WO 2004/007491 및 WO 2004/056820) 및 퀴나졸리논 유도체(WO 03 /035075)이다.

디하이드로크로메노피라졸 유도체에 대해서도 발표되어 있다(WO2009/010824, WO2007/075772, 및 WO2008/035356). 본 발명은 신규한 트리사이클릭 피라졸 유도체 및 이것의 PI3K 조절제(modulator)로서의 사용을 제공한다.

본 발명의 한 특징에 따르면, 화학식(I)의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, PI3K 알파 또는 PI3K 감마 또는 PI3K 델타 또는 PI3K 베타와 같은 PI3K(즉, 포스포이노시티드-3-키나제)와 관련이 있는 질환을 치료 및/또는 예방하는데 적합한 화학식(I)의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 포유동물, 특히 인간의 질병 상태에서 PI3K, 즉 포스포이노시티드-3-키나제의 활성 또는 기능을 조절할 수 있는(특히, 저해할 수 있는) 티오크로만 화합물(thiochromane compounds)을 제공한다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 자가 면역질환, 염증성 장애, 심혈관계 질환, 신경퇴행성 장애, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다장기 부전(multi-organ failure), 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 이식, 정자 운동성, 적혈구 결핍증, 이식 거부반응, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈증으로부터 선택되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 다른 아이소형에 비해 PI3K 델타 아이소형에 선택적인 화학식(I)의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 바람직하게는 면역조절제와 함께, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 키트 또는 세트를 제공한다. 키트는 (a) 유효량의 화학식(I)의 화합물 및/또는 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 수화물 및 입체이성질체(stereoisomer)(모든 혼합비의 혼합물 포함), 및 (b) 유효량의 추가적 약제 활성 성분으로 된 별도의 팩을 포함한다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 화학식(I) 및 (1*)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 포스포이노시티드 3-키나제 장애와 관련된 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용할 수 있는 화합물로서, 특히, 염증성 질환, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 암 및 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 효과적으로 사용할 수 있다.

본 발명은 하기의 화학식(I*)의 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체(tautomer), 염, 수화물, 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물을 제공한다.

이 식에서,

X₁은 질소 원자 또는 CR³를 나타내고,

X₂, X₅는 서로 독립적으로 질소 또는 탄소 원자를 나타내고,

U는 임의선택적으로 X₅를 포함하며 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가지는 방향족 6-원소 고리를 나타내거나, X₅의 의미를 포함하며 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 불포화 또는 방향족 5-원소 고리를 나타내고,

Z는 X₂의 의미를 포함하며 2개의 질소 원자를 가지는 불포화 또는 방향족 5-원소 고리를 나타내고,

T는 S, SO 또는 SO₂를 나타내고,

R¹은 H, A, Hal, CN, NO2, N(R⁶)₂, OR⁶, Ar, Het, Y, -NR⁶COR⁶, CON(R⁶)₂, -NR6COAr, NR⁶COHet, COHet, -NR⁶SO₂R⁶, CO₂R⁶(CO₂Y 포함)를 나타내고,

R²는 H, Ar, Het, A, Cyc를 나타내고,

R³은 H, Y를 나타내고,

R⁴는 H, Y, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nCyc, (CH₂)_nHet, (CH₂)_nOY, (CH₂)_nNHY, (CH₂)_nNH₂를 나타내거나, X₁ 이 CR₃인 경우에는 Hal을 나타내고,

R⁵는 H, Y 또는 Ar을 나타내고(이 때 R⁵가 Y이고 r이 2이면, 2개의 R⁵기가 함께 연결되어 이들 기가 연결되어 있는 모포린기와 함께 가교 시스템이 제공됨),

R⁵는 H, A, Cyc 또는 Ar를 나타내고,

u는 0, 1, 2, 3, 또는 4, 바람직하게는 0 또는 1이고,

r은 0, 1 또는 2이고,

g는 1 또는 2이고,

Ar은 6 내지 14개의 탄소 원자를 가지는 단일환(monocyclic) 또는 융합된 이환(bicyclic), 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 고리로서, 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, COHet, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂Ar, -NHSO₂-N(R⁶)₂, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het²또는 -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이고,

Het는 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며, 최종적으로 SO₂ 또는 CO기를 가지는 단일환 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리로서, 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂-R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_q, N(H)_1-qAqCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, COHet, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het² 또는 -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이며,

Het²는 하기와 같은 기를 나타내고,

Cyc는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 카보사이클릭 고리로서, 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -COOR⁶, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_p-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het²또는 -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이고,

A는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 가지형 또는 일자형 알킬(여기서, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7개의 수소 원자가 Hal, Ar, Het, Cyc, OR⁶, -CN, -CO₂Y, CO₂H 또는 N(R⁶)₂에 의해 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7개의 비인접 CH₂-기가 O, NR⁶, CO, CONR⁶, NR⁶CO, OCO로, 및/또는 -CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해 치환될 수 있음); 혹은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타내고,

Y는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 가지형 또는 일자형 알킬을 나타내고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,

q는 0 또는 1이고,

m은 0, 1 또는 2이고,

n은 1, 2, 3 또는 4이다.

한 특정 구현예(embodiment)에서, U는 임의선택적으로 X₅를 포함하며 1 또는 2개의 질소 원자를 가지는 방향족 6-원소 고리이다.

또 다른 특정 구현예에서, X₅는 탄소원자이다.

또 다른 특정 구현예에서, X₂는 탄소원자이다.

또 다른 특정 구현예에서, X₂ 및 X₅는 탄소원자이고, U는 임의선택적으로 1 또는 2개의 질소 원자를 가지는 방향족 6-원소 고리이며, Z는 2개의 질소 원자를 가지는 불포화 또는 방향족 5-원소 헤테로사이클릭 고리이다.

또 다른 구현예에서, X₁은 CR³(여기서, R³는 상기 정의한 바와 같음)이다.

또 다른 구현예에서, T는 SO₂이다.

또 다른 구현예에서, X₂ 및 X₅는 탄소 원자이고, U는 임의선택적으로 1개의 질소 원자를 가지는 방향족 6-원소 고리이며, Z는 2개의 질소 원자를 가지는 불포화 또는 방향족 5-원소 헤테로사이클릭 고리이고, T는 SO₂이며, X₁은 CR³(여기서, R³는 상기 정의한 바와 같음)이다.

보다 특정한 실시예에서, 화학식(I*)의 하기의 모이어티(moiety)는

하기의 기들로부터 선택되거나;

(이 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, T는 상기 정의한 바와 같으며,

U¹, U², U³ 및 U⁴는 CR¹을 나타내거나; U¹, U², U³및 U⁴의 하나 또는 2개는 독립적으로 N이고, 그 나머지는 CR¹이거나; U¹과 U⁴중의 하나는 S이고, U²-U³는 함께 CR¹기를 형성하고, 나머지 하나는 CR¹이거나; 혹은 U¹과 U⁴중의 하나는 S이고, U²-U³는 함께 CR¹기를 형성하고, 나머지 하나는 N임)

또는 하기의 기를 나타낸다.

(이 식에서, U¹은 N을 나타내고 U²-U³는 함께 CR¹기를 형성하며, U⁴는 CR¹이고, X₅는 N이며, Z, X¹, X², R², T는 상기 정의한 바와 같음)

특정 구현예에서, R²는 Ar이다.

또 다른 특정 구현예에서, R²는 Het 또는 Cyc이다.

또 다른 특정 구현예에서, R²는 1 또는 2개의 키랄 중심(chiral center)을 가진다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식(1a*)의 화합물을 제공한다.

(이 식에서,

X₁, X₂, X₅, R⁴, T, R¹, Z, U, r 및 u는 상기 정의한 바와 같으며,

M은 N, S 및 O로부터 선택되는 임의선택적으로 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 포화 또는 불포화 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원소 고리를 나타내고,

표시*는 키랄 중심을 나타내며,

R^M은 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(R⁶)₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qAqSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -COHet, -SO₂Het, -(CH₂)n-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het², 또는 -(CHY)_n-Het²를 나타내고,

t는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0 또는 1임)

보다 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식(I)의 화합물을 제공한다.

(이 식에서, U¹, U², U³ 및 U⁴는 상기 정의한 바와 같고,

R²는 H, Ar, Het, A, Cyc를 나타내며,

R⁴는 H, Hal, Y, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nCyc, (CH₂)_nHet, (CH₂)_nOY, (CH₂)_nNHY, (CH₂)_nNH₂를 나타내고,

R³는 H, Y를 나타내며,

R¹은 H, A, Hal, CN, NO₂, N(R⁶)₂, OR⁶, Ar, Het, Y, -NR⁶COR⁶, CON(R⁶)₂, -NR⁶COAr, NR⁶COHet, COHet, -NR⁶SO₂R⁶, CO₂R⁶(CO₂Y 포함)를 나타내며,

T는 S, SO 또는 SO₂를 나타내고,

r은 0, 1 또는 2를 나타내며,

Ar은 6 내지 14개의 탄소 원자를 가지는 단일환 또는 융합된 이환 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 고리로서, 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, COHet, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂Ar, -NHSO₂-N(R⁶)₂, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het²또는 -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이며,

Het는 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 단일환 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리로서, 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂-R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, COHet, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het² 또는 -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이며,

Cyc는 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 카보사이클릭 고리로서, 비치환되거나 혹은 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -COOR⁶, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_p-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het² 또는 -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이며,

A는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 가지형 또는 일자형 알킬(이 때, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7개의 수소 원자가 Hal, Ar, Het, Cyc, OR⁶, -CN, -CO₂Y, CO₂H 또는 N(R⁶)₂로 대체될 수도 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7개의 비인접 CH₂-기가 O, NR⁶, CO, CONR⁶으로, 및/또는 -CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해 치환될 수도 있음), 혹은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타내며,

R⁶는 H, A, Cyc 또는 Ar이며,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,

q는 0 또는 1이며,

m은 0, 1 또는 2이고,

n은 1, 2, 3 또는 4이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식(I)에서 U¹, U², U³ 및 U⁴가 CR¹을 나타내고 R¹기 중 2 또는 3개의 기가 H, 보다 바람직하게는 3개의 R¹기가 H인 화합물을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식(I)에서 U¹, U², U³ 및 U⁴가 CH를 나타내는 화합물을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식(I)에서 U¹및 U⁴중 어느 하나가 S이고 U²-U³가 함께 CR¹을 형성하며 나머지는 CR¹인 화합물을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식(I*) 또는 (1)에서

R²는 H, Ar, Het, A, Cyc를 나타내며,

R³,R⁴는 서로 독립적으로 H, Hal, Y, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nCyc, (CH₂)_nHet를 나타내고,

R⁵는 H, Y 또는 Ar을 나타내고,

U¹, U², U³ 및 U⁴는 CR¹을 나타내거나, 혹은 U¹, U², U³ 및 U⁴중의 하나 또는 2개는 독립적으로 N이고 나머지는 CR¹이며,

R¹은 H, A, Hal, CN, NO₂, N(R⁶)₂, OR⁶, Ar, Het, Y, -NR⁶COR⁶, CON(R⁶)₂를 나타내고,

T는 S, SO 또는 -SO₂를 나타내며,

r은 0, 1 또는 2를 나타내고,

Cyc는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 포화 카보사이클릭 고리로서, 비치환되거나 혹은 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)₂-_m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -COOR⁶, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_p-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het² 또는 -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이며,

R⁶는 H, A, Cyc 또는 Ar이며,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,

q는 0 또는 1이며,

m은 0, 1 또는 2이고,

n은 1, 2, 3 또는 4인 화합물; 그리고 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염, 수화물, 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물을 제공한다.

화학식(I) 및 관련 화학식의 화합물에 있어서, R⁵와 같은 치환기가 하나 이상 생성되며, 이들 각각은 서로 독립적으로 정의된 의미를 가진다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식(A1)의 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염, 수화물, 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물에 관한 것이다.

(이 식에서, R¹, R², R⁵, r 및 T는 상기 정의한 바와 같음)

제 2 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식(A2)의 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염, 수화물, 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물에 관한 것이다.

(이 식에서, R¹, R², R⁵및 r은 상기 정의한 바와 같음)

또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식(A3)의 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염, 수화물, 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물에 관한 것이다.

(이 식에서, Q는 Ar, Cyc, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 Het이며, R¹, R³, R⁴, 및 T는 상기 정의한 바와 같음)

또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식(A4)의 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염, 수화물, 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물에 관한 것이다.

(이 식에서, R¹, R³, R⁴, R⁵, T 및 r은 상기 정의한 바와 같으며, R^7a및 R^7b는 서로 독립적으로 H, Y, A, Hal, NO₂, CN, OR⁶, N(R⁶)2, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, COHet, -NHCOA, -NHSO2A, -NHSO₂-N(R⁶)₂, N(H)_1-qA_qCOA, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A로부터 선택됨)

또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식(A5)의 화합물에 관한 것이다.

(이 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, T 및 r은 상기 정의한 바와 같으며, W는 H, Y, Q, -(CH₂)pQ, -(CH₂)pN(R⁶)₂, -(CH₂)_pOR⁶이고 이때 p는 1, 2 또는 3이며 Q는 Ar, Cyc 또는 Het임)

또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식(A6) 또는 (A7)의 화합물 뿐만 아니라 모든 혼합비의 (A6)와 (A7)의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염, 수화물, 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물에 관한 것이다.

(이 식에서,

R¹, R³, R⁴, R⁵, T, g 및 r은 상기 정의한 바와 같으며,

R¹⁰은 퍼플루오로알킬, A, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, COHet, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het², -(CHY)_n-Het²를 나타내고,

R⁶, Y, A, m, n, Het 및 Het²는 상기 정의한 바와 같으며,

바람직하게 R¹⁰은 A, Het², -(CH₂)_n-Het², 또는 -(CHY)_n-Het²를 나타내고,

보다 바람직하게 R¹⁰은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 가지형 또는 일자형 알킬로서, 이 때, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7개의 수소 원자가 Hal, Ar, Het, Cyc, OR⁶, -CN으로 대체될 수 있고 R⁶가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 일자형 또는 가지형 알킬임)

등록 번호(Registry Number) 931355-99-6 하에 참조되는 하기의 화합물 B1은 켐다이브 컴패니(ChemDiv Company)로부터 구입할 수 있다. 이 화합물은 어떠한 약제 또는 의료용으로도 이용되지 않았다.

바람직한 구현예에서, 화합물 B1은 본 발명의 화합물에서 제외된다.

상술 및 후술 내용에서, Me는 메틸기를 의미하는 것이며, Et는 에틸기를 의미하는 것이다.

화학식(I), (1*) 및 관련 화학식은 또한 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물의 혼합물, 예를 들어 혼합비 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 2개의 디아스테레오머(diastereomers) 또는 에난티오머(enantiomer) 혼합물을 포함한다.

"알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소원자를 가지는 탄소 사슬을 의미한다. 바람직하게 알킬은 메틸, 더 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 ter-부틸, 또한 더 나아가 펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 바람직하게는 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 의미한다.

"사이클로알킬아킬렌" 또는 "사이클로알킬아릴렌기"는 하나의 H 원자가 사이클로알킬기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 탄소사슬을 의미한다. 바람직하게 사이클로알킬알킬렌은 사이클로프로필메틸렌, 사이클로부틸메틸렌, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로헥실메틸렌 또는 사이클로헵틸메틸렌을 의미한다.

"퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자자 F 원자로 치환된 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 의미한다. 보다 바람직한 퍼플루오로알킬은 CF₃이다.

바람직하게 Hal은 F, Cl 또는 Br을 나타낸다.

"아미노" 또는 "아미노기"는 -NR'R"기로서 이 때 R', R" 각각은 독립적으로 수소, Y, Ar, Het, Cyc 또는 A인 기를 나타낸다. 임의선택적으로 R'와 R"는 함께 질소 원자에 결합하여 Het 기를 형성할 수 있다. 바람직하게 R'와 R"는 함께 질소 원자에 결합함으로써 N, O 및 S 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지는 5-원소 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.

Ar은 바람직하게 6 내지 14개의 탄소 원자를 가지는 단일환 또는 이환 방향족 카보사이클릭 고리로서, 비치환되거나 F, Cl, Br, OCF₃, NO₂, CN, A, OR⁶, N(H)_2-m(A)_m, -CON(R⁶)₂, COHet, -NHCOA, CO₂A, -SO₂A, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이며, 특히 Ar은 하기와 같다.

(이 식에서, R^a 및 R^b는 서로 독립적으로 H, Hal, NO₂, A, CN, N(R⁶)₂, -NR⁶COA , -NR⁶CO₂A , -OR⁶, -CO₂A, -CON(R⁶)₂, -COHet, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -NHSO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -SO₂A, -SO₂Het, Het, Ar 또는 Cyc를 나타내며, R⁶, A, Ar, Het, Cyc 및 m은 상기 정의한 바와 같음)

바람직한 Ar 기의 예는 하기의 기들로부터 선택된다.

Het는 바람직하게 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 단일환 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리로서, 비치환되거나 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 알킬, Hal, OCF₃, NO₂, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, CON(R⁶)₂, -CO₂A, -SO₂A, -SO₂N(H)_2-m(A)m, COHet, -SO₂Het, -(CH₂)n-OR⁶, -(CH₂)n-N(R⁶)₂에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된다.

한 구현예에서, 바람직하게 Het는 하기의 기로서,

(이 식에서, h는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 1임)

임의선택적으로 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, COHet, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het² 또는 -(CHY)_n-Het²에 의해 치환된다.

보다 바람직하게 Het는 하기의 기들 중의 하나를 나타낸다.

(이 식에서, R^a및 R^b는 상기 정의한 바와 같음)

바람직하게, R^a및 R^b는 서로 독립적으로 Y, H, Hal, NO₂, CN, -(CH₂)_n-NH-SO₂Y, -O(CH₂)_n-N(H)_2-m(Y)_m, -NH(CH₂)_n-N(H)_2-m(Y)_m, -NH(CH₂)_n-OH, -NH(CH₂)_n-OY, -O-(CH₂)_n-OH, -O-(CH₂)_n-OY, OH, OY, -(CH₂)_n-OY, -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-N(H)_2-m(Y)_m, -NHCOY, -NHCO₂Y, -CF₃, Het₂, -(CH₂)_n-Het², -(CHY)_n-Het² 중의 하나를 나타내며, Y, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

바람직하게, -(CH₂)_n-Het²기는 하기와 같다.

이 식에서 n은 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게 n은 2이다.

Y는 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 가지형 또는 일자형 알킬을 나타낸다.

T는 바람직하게 SO 또는 SO₂를 나타낸다.

Cyc는 바람직하게 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 포화 카보사이클릭 고리로서, 비치환되거나 혹은 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 알콕시, Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, OH, NH₂, COH, CO₂H, CONH₂, -(CH₂)_n-OR⁶에 의해 일치환 또는 이치환된 것이며, 이 때 R⁶ 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

보다 바람직하게, Cyc는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 나타낸다.

R³ 및 R⁴는 바람직하게 H 또는 Y를 나타낸다.

가장 바람직하게 R³ 및 R⁴는 둘 다 H를 나타낸다.

선택적으로 R³는 또한 (CH₂)_nAr, (CH₂)_nCyc, (CH₂)_nHet, (CH₂)_nOY, (CH₂)_nNHY, (CH₂)_nNH₂를 나타낸다.

X₁이 질소 원자인 경우, R⁴는 Y, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nCyc, (CH₂)_nHet, (CH₂)_nOY, (CH₂)_nNHY, (CH₂)_nNH₂인 것이 바람직하다.

R¹은 바람직하게 H, OR⁶, Hal, CN, NO₂, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -O(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -NR⁶-(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -NR⁶-(CH₂)_n-OR⁶, -NR⁶-CO₂R⁶, -NR⁶-COR⁶를 나타낸다. 보다 바람직한 R¹은 H 또는 Hal이다.

R²는 바람직하게 H, 일자형 또는 가지형 C₁ - C₆ 알킬, 혹은 하기의 기들 중 하나로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, R²는 하기의 기들 중 하나를 나타낸다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R²는 하기의 기들 중 하나를 나타낸다.

보다 바람직하게, R⁶는 H 또는 A이다.

보다 바람직하게, A 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 가지형 또는 일자형 알킬(이 때, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 Hal, Ar, Het, Cyc, OR⁶, -CN, -CO₂Y, CO₂H 또는 N(R⁶)₂로 대체될 수도 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 비인접 CH₂-기가 O, NR⁶, CO, CONR⁶으로, 및/또는 -CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해 치환될 수도 있음), 혹은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타낸다.

한 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식(I)에서 R⁵가 H인 화합물을 제공한다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식(I)에서 U¹, U², U³ 및 U⁴중의 하나가 N이고 그 나머지는 CR¹(여기서, R¹은 상기 정의한 바와 같음)인 화합물을 제공한다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식(I)에서 R²가 H, Y, Ar, Het 또는 Cyc를 나타내고, R³ 및 R⁴는 둘 다 H인 화합물을 제공한다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식(I)에서 R²가 H, Y, Ar, Het 또는 Cyc를 나타내고 R³ 및 R⁴는 둘 다 H이며 T는 SO₂인 화합물을 제공한다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식(I)에서 R²가 H, Y, Ar, Het 또는 Cyc를 나타내고 R³ 및 R⁴는 둘 다 H 이며 T는 SO₂이고, U₁, U₂, U₃ 및 U₄는 CR¹인 화합물을 제공한다.

가장 바람직하게, 본 발명은 하기의 기로부터 선택되는 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물에 관한 것이다. 하기 표에서, 구조체가 하나 이상의 입체생성 중심(stereogenic center)을 가지는 경우, 각 구조체는 임의적 절대 배열(absolute configuration)로서 도시된다. 또한 이러한 구조체는 반대면 입체화학 및 해당 라세미체(racemate)를 가지는 각각의 구조를 포함한다.

본 발명의 화합물의 제조

후술하는 약어는 각각 하기의 정의를 의미한다.

aq (수성), h (시간), g (그램), L (리터), mg (밀리그램), MHz (메가헤르츠), μM (마이크로몰농도), min. (분), mm (밀리미터), mmol (밀리몰), mM (밀리몰농도), m.p. (용융점), eq (당량), mL (밀리리터), μL (마이크로리터), ACN (아세토니트릴), BOC (tert-부톡시-카보닐), CBZ (카보벤즈옥시), CDCl₃ (중수소화 클로로포름), CD₃OD (중수소화 메탄올), CH₃CN (아세토니트릴), c-hex (사이클로헥산), DCC (디사이클로헥실 카보이미드), DCM (디클로로메탄), DIC (디이소프로필 카보이미드), DIEA (디이소프로필에틸-아민), DMA (디메틸아세트아미드), DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭사이드), DMSO-d6 (중수소화 디메틸술폭사이드), EDC (1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카보이미드), ESI (일렉트로-스프레이 이온화), EtOAc (에틸 아세테이트), Et₂O (디에틸 에테르), EtOH (에탄올), FMOC (플루오레닐메틸옥시카보닐), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH (2-프로판올), K₂CO₃ (탄산 칼륨), LC (액체 크로마토그래피), MeCN (아세토니트릴), MeOH (메탄올), MgSO₄ (황산 마그네슘), MS (질량 분석기), MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), Mtr. (4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐), MW(마이크로파), NaHCO₃ (중탄산 나트륨), NaBH₄ (소디움 보로하이드라이드), NMM(N-메틸 모포린), NMR (핵 자기 공명), POA (페녹시아세테이트), PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), Rt (체류 시간), SPE (고상 추출), T3P (프로판 포스포닉 애시드 안하이드라이드), tBu (tert-부틸), TEA (트리에틸아민), TFA (트리플루오로아세틱 애시드), THF (테트라하이드로푸란), TLC (박층 크로마토그래피), UV (자외선).

이후 실시예에서 상술하게 기재되는 하기의 일반적인 방법 및 절차는 화학식(I) 및 관련 화학식의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.

화학식(I)에 따르는 화합물은 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수할 수 있는 출발물질로부터 제조될 수 있다. 이러한 출발물질이 시중에서 구입할 수 없다면, 표준 제조 기술에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응제의 화학양론, 용매 등)이 주어지는 경우, 별도의 설명이 없는 한, 다른 실험 조건도 사용될 수 있다는 사실은 충분히 인식될 것이다. 일반적으로 화학식(I)에 따르는 화합물은 용액상 및/또는 고체상 화학 프로토콜을 사용하여 여러 공정에 의해 제조될 수 있다. 화학식(I)에 따르는 화합물의 제조 과정의 예를 들면 하기와 같다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응제 또는 용매에 따라 변경될 수 있으나, 이러한 조건은 당업자에 의해 통상적인 최적화 절차를 사용하여 결정될 수 있다.

이후, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, T, U₁, U₂, U₃, U₄, A, Het, Ar과 같은 모든 치환기 및 m, n, r 및 p는 별도의 설명이 없는 한, 화학식(I) 및 (1*)에서 정의한 의미를 가진다.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, U₁, U₂, U₃의 특성에 따라, 화학식(I)의 화합물의 제조에 있어서 서로 다른 제조 전략이 선택될 수 있다. 일반적으로 화학식(I) 및 (1*)의 화합물 각각의 제조 공정은 각 분자의 특이적 치환기 및 중간체의 가용성에 따라 달라질 것이며, 당업자라면 이러한 인자에 대해 인지하고 있을 것이다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는 다음의 문헌들을 참조한다. 즉, "보호기(Protecting Groups)" (Philip J. Kocienski, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) 및 유기 합성에 있어서 보호기(Protective Groups in Organic Synthesis)" ( Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts Wiley Interscience, 3rd Edition 1999).

화학식(I*)의 화합물은 하기의 일반적 방법 A에 기재된 제조 공정에 따라 제조될 수 있다.

방법 A

상기 식에서, R⁵, g, R⁴, R², R¹, T, U, Z, X₁, X₂, X₅, u 및 r은 상기 정의한 바와 같으며, V는 H 또는 Y를 나타낸다.

대표적인 예로서, 화학식(I)의 화합물은 하기의 일반적 방법 1에 기재된 제조 공정에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 제조 공정에 따르면, 화학식(Ib)의 해당 유도체를 R³-X (및 R⁴-X도 가능)와 1회 또는 2회의 알킬레이션 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 여기에서 X는 할로겐이나 술포네이트기와 같은 이탈기(leaving group)이며, R³및R⁴는 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 조건은 실온에서 화학식(Ib)의 화합물을 NaH와 같은 염기로 처리한 후에 THF와 같은 적합한 용매 속에서 알킬 또는 벤질 할라이드를 첨가하는 것이다.

방법 1

화학식(Ib)의 화합물은 화학식(IIb)의 화합물(이 식에서 V는 Y임)을 아민과 반응시킴으로써 직접 제조되거나, 에스테르(IIb)(이 식에서 V는 H임)를 산으로 가수분해 한 후에 아민과 커플링시킴으로써 화학식(IIb)의 해당 유도체(이 식에서,R²는 상기 정의한 바와 같으며, V는 H 또는 상기 정의한 바와 같은 Y를 나타냄)로부터 제조될 수 있다. 화학식(Ib)의 화합물은 산(IIb)(이 식에서 V는 H임)을 출발물질로 하여, DCC, DIC, EDC, HATU와 같은 커플링제의 사용에 의해 아민과 카복실산으로부터 시작하여 아미드를 형성하거나 또는 애시드 클로라이드 또는 활성화 에스테르를 형성하기 위한 일반적인 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 EtOAc 중의 프로판 포스포닉 애시드 안하이드라이드 50％ 용액으로 화학식(IIb)의 화합물을 처리한 후에 실온에서 THF와 같은 적합한 용매 속에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 모포린 유도체(D)(이 식에서 R⁵ 및 r은 상기 정의한 바와 같음)를 첨가하는 것이다. 또 다른 바람직한 조건은 아민 유도체를 AlCl₃ 또는 AlMe₃로 예비-처리한 후에 0℃ ~ 50℃ 사이의 온도에서 DCM 또는 THF와 같은 적합한 용매 속에 화학식(IIb)의 화합물(이 식에서 V는 알킬기임)을 첨가하는 것이다.

해당 카복실산은 물, 알코올, THF, 디옥산 또는 그 혼합물과 같은 용매 속의 LiOH, NaOH 또는 KOH(이에 국한되는 것은 아님)와 같은 반응제를 사용하여 해당 에스테르를 가수분해함으로써 제조될 수 있다.

화합물(IIb)는 화학식(IIa)의 화합물을 R³-X (이 식에서 X는 할로겐 또는 술포네이트기임)로 알킬레이션 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온 내지 60℃ 사이의 온도에서 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 속에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식(Ia)의 화합물을 알킬 할라이드로 처리하는 것이다.

화학식(Ib)의 화합물의 또 다른 제조 공정은 화학식(Ia)의 화합물을 R³-X (이 식에서 X는 할로겐 또는 술포네이트기임)로 알킬화하는 것이다. 바람직한 조건은 실온 내지 60℃ 사이의 온도에서 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 속에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식(Ia)의 화합물을 알킬 할라이드로 처리하는 것이다.

화학식(Ia)의 화합물은 화학식(IIb)의 해당 유도체(이 식에서, R²및V는 상기 정의한 바와 같음)를 모포린 유도체 D와 직접 반응시키거나, 에스테르(IIb)(이 식에서 V는 H임)를 산으로 가수분해한 후에 모포린 유도체 D와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식(Ia)의 화합물은 산(IIb)(이 식에서 V는 H임)을 출발물질로 하여, DCC, DIC, EDC, HATU와 같은 커플링제의 사용에 의해 아민과 카복실산으로부터 시작하여 아미드를 형성하거나, 애시드 클로라이드 또는 활성화 에스테르를 형성하기 위한 일반적인 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 EtOAc 중의 프로판 포스포닉 애시드 안하이드라이드 50％ 용액으로 화학식(IIb)의 화합물을 처리한 후에 실온에서 THF와 같은 적합한 용매 속에서 모포린 유도체 D(이 식에서 R⁵ 및 r은 상기 정의한 바와 같음)를 첨가하는 것이다. 또 다른 바람직한 조건은 아민 유도체 D를 AlCl₃ 또는 AlMe₃로 예비-처리한 후에 0℃ ~ 50℃ 사이의 온도에서 DCM 또는 THF와 같은 적합한 용매 속에 화학식(IIb)의 화합물(이 식에서 V는 알킬기임)을 첨가하는 것이다.

화학식(IIa)의 화합물 및 화학식(IIb)의 화합물은 각각 화학식(III)의 화합물(이 식에서 R2는 상기 정의한 바와 같음)을 하이드라진, 치환 하이드라진 및 보호 하이드라진, 예컨데 PG기를 가지는 하이드라진으로 고리화(cyclization)시킴으로써 제조될 수 있다(방법 2). 하이드라진 유도체 VII는 Boc기와 같은 보호기에 의해 보호될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 바람직한 조건은 환류(reflux) 상태에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 속에서 아세틱 애시드와 같은 산의 존재하에 화학식(III)의 화합물을 하이드라진 유도체로 처리하는 것이다. 또 다른 바람직한 조건은 환류 상태에서 에탄올과 같은 적합한 용매 속에서 HCl과 같은 산의 존재하에 화학식(III)의 화합물을 Boc-하이드라진 유도체로 처리하는 것이다.

화학식(III)의 화합물은 염기의 존재하에 화학식(IV)의 화합물을 V-OCOCO-X, (이 식에서 V 및 X는 상기 정의한 바와 같음)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 염기는 금속 알콕사이드인 것이 바람직하다. 바람직한 조건은 -78℃ 내지 실온 사이의 온도에서 THF, MTBE 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 속에서 화학식(IV)의 화합물을 부틸 리튬 및 그 다음 V-OCOCO-X로 처리하는 것이다. V-OCOCO-X는 디에틸 옥살레이트인 것이 바람직하다. 또 다른 바람직한 조건은 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 톨루엔 또는 MTBE와 같은 적합한 용매 속에서 화학식(IV)의 화합물을 소디움 에톡사이드 및 그 다음 디에틸옥살레이트로 처리하는 것이다.

화학식(I), (Ia), (Ib), (IIa) 및 (IIb)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 상호전환(interconversion) 절차 또는 이후 실시예에서 기술되는 바와 같은 적합한 상호전환 절차를 사용하여, 각각 대체적인 화학식(I), (Ia), (Ib), (IIa) 및 (IIb)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식(I), (Ia), (Ib), (IIa) 및 (IIb)의 화합물은 각각 산화(oxidation)에 의해 T가 SO 또는 SO₂인 화학식(I), (Ia), (Ib), (IIa) 및 (IIb)의 해당 화합물로 전환될 수 있다. 바람직한 조건은 100℃의 온도에서 아세틱 애시드와 같은 적합한 용매 속에서 수중 과산화 수소 30％에 의해 화학식(I), (Ia), (Ib), (IIa) 및 (IIb)의 화합물을 처리하는 것이다.

방법 2

화학식(IV)의 화합물(이 식에서 U₁, U₂, U₃ 및 U₄는 상기 정의한 바와 같음, 예컨데 CR¹을 나타냄)은 상업적인 공급처로부터 입수될 수도 있고, 화학식(V)의 화합물을 프리델-크래프트(Friedel-Craft) 타입 반응시킴으로써 제조될 수도 있다(방법 3). 바람직한 조건은 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 속에서 화학식(V)의 화합물을 옥살일 클로라이드 및 틴(IV) 클로라이드로 처리하는 것이다. 다른 바람직한 조건은 80℃ 내지 120℃ 사이의 온도에서 화학식(V)의 화합물을 폴리포스포릭 애시드로 처리하는 것이다.

화학식(IV)의 화합물(이 식에서 U₁은 N을 나타내고 U₂, U₃ 및 U₄는 CR¹을 나타냄)은 상업적인 공급처로부터 입수될 수도 있고, 저널 오브 헤테로사이클릭 케미스트리(Journal of Heterocyclic Chemistry, 37(2), 379-382; 2000)의 제조 공정에 따라 제조될 수도 있다.

화학식(IV)의 화합물(이 식에서 U₃는 N을 나타내고 U₁, U₂ 및 U₄는 CR¹을 나타냄)은 4-클로로니코티닉 애시드를 출발물질로 하여 저널 오브 헤테로사이클릭 케미스트리('Journal of Heterocyclic Chemistry', 37(2), 379-382; 2000)의 제조 공정에 따라 제조될 수 있다.

화학식(IV)의 화합물(이 식에서 U₁은 S를 나타내고 U₂- U₃와 U₄는 5-원소 고리를 형성하는 CR¹을 나타냄)은 상업적인 공급처로부터 입수될 수도 있고, 테트라헤드론('Tetrahedron', 54(21), 5599-5606; 1998)의 제조 공정에 따라 제조될 수도 있다.

화학식(IV)의 화합물(이 식에서 U₄는 S를 나타내고 U₂- U₃와 U₁은 5-원소 고리를 형성하는 CR¹을 나타냄)은 상업적인 공급처로부터 입수될수 도 있고, 3-브로모티오펜을 출발물질로 하여 테트라헤드론('Tetrahedron', 54(21), 5599-5606; 1998)의 제조 공정에 따라 제조될 수도 있다.

화학식(IV)의 화합물(이 식에서 U₄는 N을 나타내고 U₁은 S를 나타내며 U₂- U₃와 U₁은 5-원소 고리를 형성하는 CR¹을 나타냄)은 상업적인 공급처로부터 입수될 수 도 있고, tert-부틸(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바메이트를 출발물질로 하여 테트라헤드론('Tetrahedron', 54(21), 5599-5606; 1998)의 절차에 따라 제조될 수도 있다.

방법 3

화학식(V)의 화합물(이 식에서 U₁, U₂, U₃ 및 U₄는 상기 정의한 바와 같음, 예컨데 CR¹을 나타냄)은 화학식(VI)의 화합물을 알킬레이션 시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 60℃의 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 속에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식(VI)의 화합물을 G⁴-CH₂CH₂CO-G³(이 식에서 G⁴는 할로겐이고 G³는 OH 또는 OY(Y는 상기 정의한 바와 같음)임)로 처리하는 것이다.

화학식(VII)의 화합물의 제조에 대해서는 일반적 방법 4에 기술되어 있다. 화학식(VIIa) 또는 화학식(VIIb)의 화합물(이 식에서, R²는 Ar 또는 Het이고 PG는 보호기(비한정적인 실시예에 기재된 것을 포함), 카바메이트기 또는 알킬기를 나타냄)은 화학식(IX)의 화합물과 R²-X(R²는 아릴기 또는 헤테로아릴기임)로부터 제조될 수 있다. 여기서 X는 할로겐 또는 술포네이트기이며, 커플링은 저널 오브 오가닉 케미스트리('Journal of Organic Chemistry', 74(12), 4542-4546; 2009)에 기술된 바와 같이 금속에 의해 촉매화된다. 바람직한 조건은 50℃ 내지 100℃ 사이의 온도에서 DMSO와 같은 적합한 용매 속에서 요오드화 구리 및 Cs₂CO₃의 존재하에 화학식(IX)의 화합물을 아릴 할라이드, 바람직하게는 요오드 유도체로 처리하는 것이다.

화학식(VIIa)의 화합물(이 식에서 G¹CHG²는 R²를 나타냄)은 화학식(VIII)의 화합물을 환원반응시킴으로써 제조될 수 있다(방법 4B). 바람직한 조건은 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 아세트 애시드와 물의 혼합액과 같은 적합한 용매 속에서 화학식(VIII)의 화합물을 소디움 시아노보로하이드라이드로 처리하는 것이다.

화학식(VIIc) 및 화학식(VIId)의 화합물(이 식에서 G¹CHG²는 R²를 나타냄)은 적합한 촉매 또는 리간드/촉매의 존재하에 화학식(VIII)의 화합물을 수소와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 리간드 및/또는 촉매 및/또는 보호기의 적절한 선택에 따라 화학식(VIIc)의 화합물 또는 화학식(VIId)의 화합물의 형성에 유리할 수 있다. 키랄 조건을 사용하는 경우 화학식(VIIa)의 화합물을 형성한다. 키랄 환원의 경우 바람직한 조건은 실온에서 MeOH와 같은 적합한 용매 속에서 30바(bar)의 수소 압력하에 비스(시클로오카트-1,5-디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트 및 조시포스 리간드(Josiphos ligand)의 한 에난티오머로 화학식(VIII)의 화합물을 처리하는 것이다.

화학식(VIII)의 화합물(이 식에서 G¹ 및 G²는 서로 독립적으로 H 또는 A이거나 G¹ 및 G²가 함께 Cyc를 나타냄)은 화학식 G¹COG²의 화합물을 하이드라진 유도체(IX)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(방법 4B). 바람직한 조건은 60℃의 온도에서 톨루엔과 같은 적합한 용매 속에서 유도체 G¹COG²를 Boc-하이드라진으로 처리하는 것이다. 에난티오머 VIIc 및 VIId는 화학식(VIII)의 화합물을 비대칭 환원시킴으로써 형성된다. 이러한 반응은 공지되어 있는 비대칭 반응 또는 이후의 실험 파트에서 상세하게 기술되는 절차 중의 하나에 의해 수행될 수 있다.

방법 4

방법 4B

화학식(A)의 화합물(이 식에서 R⁵, R², R⁴, T 및 U¹, U², U³ 및 U⁴는 상기 정의한 바와 같음)의 제조에 대해서는 일반적 방법 5에 기술되어 있다. 화학식(A)의 화합물(이 식에서 R⁴는 상기 정의한 바와 같음)은 화학식(Ic)의 유도체를 화학식 R⁴-X의 화합물(이 식에서 X는 할로겐 또는 술포네이트기임)과 반응시키거나, 화학식(Xb)의 화합물을 분자내 고리화(intramolecular cyclisation ) 시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 알킬레이션 조건은 0℃ 내지 50℃ 사이의 온도에서 THF와 같은 적합한 용매 속에서 화학식(Ic)의 화합물을 소디움 할라이드로 처리한 후에 알킬 할라이드를 첨가하는 것이다. 바람직한 분자내 고리화 조건은 80℃ 내지 110℃ 사이의 온도에서 톨루엔과 같은 적합한 용매 속에서 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 공급원, 트리페닐포스핀과 같은 리간드 및 Cs₂CO₃와 같은 염기로 화학식(Xb)의 화합물을 처리하는 것이다.

화학식(Ic)의 화합물은 화학식(Xa)의 유도체를 상술한 바와 같이 팔라듐-촉매로 하여 고리화반응시키거나 화학식(A)의 화합물(이 식에서 R⁴는 MOM 기와 같은 알킬 에테르 보호기임)을 디알킬레이션(dealkylation)시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 MOM 보호기 절단(cleavage) 조건은 100℃의 온도에서 디옥산과 같은 적합한 용매 속에서 HCl과 같은 적합한 산으로 화학식(A)의 화합물을 처리하는 것이다.

화학식(Xb)의 화합물은 화학식(Xa)의 화합물을 알킬 유도체 R⁴-X(이 식에서 X는 할로겐 또는 술포네이트기이고 R⁴는 상기 정의한 바와 같음)로 처리함으로써 화학식(Xa)의 유도체로부터 제조될 수 있다. 바람직한 알킬레이션 조건은 0℃ 내지 50℃ 사이의 온도에서 THF와 같은 적합한 용매 속에서 화학식(Ic)의 화합물을 소디움 할라이드로 처리한 후에 알킬 할라이드를 첨가하는 것이다.

화학식(Xa)의 화합물(T는 SO₂임)은 화학식(XI)의 화합물을 술포닐클로라이드 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 피리딘 또는 TEA와 같은 염기의 존재하에 DCM과 같은 적합한 용매 속에서 화학식(XI)의 화합물을 술포닐 클로라이드 유도체로 처리하는 것이다.

화학식(XI)의 화합물은 화학식(XII)의 화합물을 환원반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 수소 1 기압하에 AcOEt와 같은 적합한 용매 속에서 니트로 유도체(XII)를 Pd/C 10％로 처리하는 것이다.

화학식(XII)의 화합물은 화학식(XIII)의 화합물을 화학식 R²-Y*(이 식에서 Y*는 보로닉 애시드 또는 보로닉 에스테르기임)와 커플링 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온 내지 60℃ 사이의 온도에서 DCM과 같은 적합한 용매 속에서 TEA 및 코퍼 아세테이트와 같은 염기의 존재하에 화학식(XIII)의 화합물을 방향족 보로닉 애시드로 처리하는 것이다.

화학식(XIII)의 화합물은 화학식(XIV)의 해당 유도체(이 식에서 V는 상기 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있으며, 제조 조건은 일반적 방법 1에 기술된 내용을 따른다.

방법 5

화학식(B)의 화합물(이 식에서 R⁵, R², T 및 U², U³는 상기 정의한 바와 같음)의 제조에 대해서는 일반적 방법 6에 기술되어 있다. 화학식(B)의 화합물은 화학식(IIc)의 해당 유도체(이 식에서 V는 상기 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있으며, 제조 조건은 일반적 방법 1에 기술된 내용을 따른다.

화학식(IIc)의 화합물은 화학식(XV)의 유도체를 분자내 고리화 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 분자내 고리화 조건은 100℃ 내지 180℃ 사이의 온도에서 DMSO와 같은 적합한 용매 속에서 N,N-디메틸글리세린과 같은 리간드의 존재하에 또는 부재하에 화학식(XV)의 화합물을 Cul로 처리하는 것이다.

화학식(XV)의 화합물은 화학식(E)의 화합물(이 식에서 T는 티올기이고 U₂, U₃는 CR¹을 나타냄)로 화학식(XVIc)의 유도체를 친핵성 치환반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온 내지 90℃ 사이의 온도에서 ACN과 같은 적합한 용매 속에서 K₂CO₃와 같은 염기의 존재하에 화학식(XVIc)의 화합물(이 식에서, X는 브롬 원자이고 R²는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며 V는 에틸기를 나타냄)을 티올 유도체 E로 처리하는 것이다.

화학식(XVIc)의 화합물은 화학식(XVIb)의 유도체를 할로겐화 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 Et₂O와 같은 적합한 용매 속에서 화학식(XVIb)의 화합물을 포스포러스 트리브로마이드와 같은 브롬화제로 처리하는 것이다.

화학식(XVIb)의 화합물은 화학식(XVIa)의 유도체를 환원 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 THF와 EtOH의 혼합액과 같은 적합한 용매 속에서 화학식(XVIa)의 화합물을 소디움 보로하이드라이드와 같은 환원제로 처리하는 것이다.

화학식(XVIa)의 화합물은 화학식(XVII)의 유도체를 빌스마이어-헥크(Vilsmeier-Haack) 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 50℃ 내지 100℃ 사이의 온도에서 DCM과 같은 적합한 용매 속에서 화학식(XVII)의 화합물을 포스포러스 옥시 브로마이드와 DMF로 처리하는 것이다.

화학식(XVII)의 화합물은 상업적인 공급처로부터 입수될 수도 있고 신디시스('Synthesis' (2003), (15), 2353-2357)의 절차에 따라 제조될 수도 있다.

방법 6

화학식(C)의 화합물(이 식에서 R⁵, R², T 및 U¹, U²,U³, U⁴는 상기 정의한 바와 같음)의 제조에 대해서는 일반적 방법 7에 기술되어 있다. 화학식(C)의 화합물은 화학식(IId)의 해당 유도체(이 식에서 V는 상기 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있으며, 제조 조건은 일반적 방법 1에 기술된 내용을 따른다.

화학식(IId)의 화합물은 화학식(IIe)의 화합물을 R²-X(이 식에서 X는 할로겐 또는 술포네이트기임)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 분자내 고리화 조건은 100℃ 내지 150℃ 사이의 온도에서 DMF와 같은 적합한 용매 속에서 Cul 및 PdOAc의 존재하에 화학식(IIe)의 화합물을 알킬 할라이드로 처리하는 것이다.

화학식(IIe)의 화합물은 화학식(XVIII)의 화합물을 화합물 F(이 식에서 V는 상기 기술한 바와 같음)로 고리화 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 DMF와 같은 적합한 용매 속에서 화학식(XVIII)의 화합물을 포타시움 tert-부톡사이드 및 에틸렌 클로로 포스포네이트와 같은 염기로 처리한 후에 에틸 이소시아노 아세테이트를 첨가하는 것이다.

화학식(XVIII)의 화합물(T, U1, U2, U3 및 U4는 상기 정의한 바와 같음)은 상업적인 공급처로부터 입수될 수도 있고, 저널 오브 메디시널 케미스트리('Journal of Medicinal Chemistry' (2010), 53(17), 6386-6397)의 절차에 따라 제조될 수도 있다.

방법 7

화학식(I*)의 화합물은 방법 1 내지 8에 기술된 절차에 따라서 제조될 수 있는데, 이 때 하기의 화합물 D은

하기의 화합물 D*로 치환된다.

(이 식에서, g는 상기 정의한 바와 같음)

특정 구현예에서, 본 발명은 화학식(I) 또는 (I*)의 화합물(이 식에서 T는 S임)이 화학식(I) 또는 (I*)의 화합물(이 식에서 T는 SO₂임)로 산화되는 공정을 제공한다. 이러한 산화 단계는 mCPBA, H₂O₂ 또는 KMNO₄를 포함하는 통상의 산화제를 사용하여 수행된다.

화학식(I), (I*), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (A), (B) 및 (C)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 상호전환 절차 또는 이후 실시예에서 기술되는 바와 같은 적합한 상호전환 절차를 사용하여, 각각 대체적인 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (A), (B) 및 (C)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식(I), (I*), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (B) 및 (C)의 화합물은 각각 산화에 의해 T가 SO 또는 SO₂인 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (B) 및 (C)의 해당 화합물로 전환될 수 있다. 바람직한 조건은 100℃의 온도에서 아세틱 애시드와 같은 적합한 용매 속에서 30％ 과산화 수소 수용액에 의해 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (A), (B) 및 (C)의 화합물을 처리하거나, 실온 내지 50℃ 사이의 온도에서 DCM과 같은 적합한 용매 속에서 메타-클로로퍼벤조익 애시드에 의해 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (A), (B) 및 (C)의 화합물을 처리하는 것이다.

화학식(VI), E, F, (IX), (XIV), (XVII), (XVIII)의 화합물 및 화학식 G³-CH₂CH₂CO-G⁴, V-OCOCO-X, H₂N-NH-R², R²-X, 모포린 유도체 D, D*, R³-X 및 R⁴-X의 반응제는 상업적인 공급처로부터 입수될 수도 있고, 당업자에게 잘 알려진 통상적인 절차 또는 이후 실시예에서 기술되는 바와 같은 절차를 사용하여 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 일련의 일반적 제조 방법이 화학식(I)의 화합물 및/또는 화학식(I)의 화합물의 제조에 필요한 중간체를 제조하는데 적절하지 않다면, 당업자에게 알려져 있는 적합한 제조 방법을 사용해야 한다.

본 발명의 화합물은 용매 분자와 관련하여 적합한 용매로부터의 결정화 또는 적합한 용매의 증발에 의해 분리될 수 있다.

염기 중심을 가지는 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물의 약학적으로 허용가능한 음이온성 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기의 용액을 그대로 또는 적합한 용액 속에서 적합한 산으로 처리하고, 이렇게 하여 생성된 염은 반응 용매의 진공 하에 증발 또는 여과에 의해 분리될 수 있다.

따라서 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물은 가용매분해제(solvolysing agent) 또는 가수소분해제(hydrogenolysing agent) 처리에 의해 이들의 기능성 유도체 중 하나로부터 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물을 유리(liberating)시킴으로써 제조될 수 있다.

가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발물질은 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식에 합치되지만 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 수산기 대신에 해당 보호 아미노기 및/또는 수산기를 함유하는 물질, 바람직하게는 N 원자에 H 원자 대신 아미노 보호기가 결합된 물질, 특히 HN기 대신에 R*-N기(이 식에서 R*는 아미노 보호기를 나타냄)를 가지는 물질; 및/또는 수산기의 H원자 대신에 수산 보호기를 가지는 물질, 예를 들어 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식에 합치되지만 -COOH기 대신에 -COOR** 기(이 식에서 R**는 수산 보호기를 나타냄)를 가지는 물질이다.

또한 출발물질의 분자 내에 다수의 - 같은 또는 다른 - 보호 아미노기 및/또는 수산기가 존재하는 것이 가능하다. 만일 존재하는 보호기가 서로 다르다면, 대부분의 경우 이들 기는 선택적으로 절단(cleaved off)된다.

"아미노 보호기"라는 용어는 일반적인 용어로 알려져 있으며, 화학 반응으로부터 아미노기를 보호하기에 적합하지만 분자내 어느 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 후에는 제거하기가 용이한 기를 의미한다. 이러한 기의 전형적인 예는 특히 비치환 또는 치환 아실, 아릴, 아랄콕시메틸 또는 아랄킬기이다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 반응 시퀀스) 후에 제거되기 때문에, 그 종류 및 크기는 크게 중요하지 않다. 그러나, 1 ~ 20개, 특히 1 ~ 8개의 탄소 원자를 가지는 것이 바람직하다.

"아실기"라는 용어는 본 발명의 공정과 관련하여 넓은 의미로 이해될 것이다. 아실기는 지방족, 방향지방족(araliphatic), 방향족 또는 헤테로사이클릭 카복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기, 특히 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 및 아랄콕시카보닐기를 포함한다. 이러한 아실 기의 예를 들면, 알카노일, 예컨데 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아랄카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨데 벤조일 및 톨일; 아릴옥시알카노일, 예컨데 POA; 알콕시카보닐, 예컨데 메톡시-카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, BOC(tert-부톡시카보닐) 및 2-요도에톡시카보닐; 아랄콕시카보닐, 예컨데 CBZ("카보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카보닐 및 FMOC; 및 아릴술포닐, 예컨데 Mtr 등이 있다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC 및 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.

"수산 보호기"라는 용어는 마찬가지로 일반적인 용어로 알려져 있으며, 화학 반응으로부터 수산기를 보호하기에 적합하지만 분자 내 어느 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 후에는 제거하기가 용이한 기를 의미한다. 이러한 기의 전형적인 예는 앞서 언급한 비치환 또는 치환 아릴, 아랄킬 또는 아실기, 또한 알킬기이다. 수산 보호기는 원하는 반응 또는 반응 시퀀스 후에 제거되기 때문에, 그 특성 및 크기는 크게 중요하지 않다. 그러나 1 ~ 20개, 특히 1 ~ 10개의 탄소 원자를 가지는 것이 바람직하다. 수산 보호기의 예를 들면, 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸 등이 있으며, 이중 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.

화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물은 - 사용된 보호기에 따라서 - 그 기능성 유도체, 예를 들면 강한 무기산, 예컨데 염산, 퍼클로릭 애시드 또는 황산; 강한 유기 카복실산, 예컨데 트리클로로아세틱 애시드, TFA 또는 술포닉 애시드, 예컨데 벤젠- 또는 p-톨루엔술포닉애시드로부터 유리된다. 추가적인 불활성 용매가 존재하는 것도 가능하지만, 항상 필수적인 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 유기 용매, 예를 들어 카복실산(예컨데, 아세틱 애시드), 에테르(예컨데, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 아미드(예컨데, DMF), 할로겐화 탄화수소(예컨데, 디클로로메탄), 또한 알코올(예컨데, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 및 물이다. 또한 상기 언급한 용매의 혼합물도 적합하다. TFA는 추가적인 용매의 첨가없이 과량으로 사용되는 것이 바람직하고, 퍼클로릭 애시드는 아세틱 애시드와 70％ 퍼클로릭 애시드의 9:1 혼합물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 절단을 위한 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃(실온)인 것이 유리하다.

바람직하게 BOC, OtBut 및 Mtr기는 예를 들어 15℃ ~ 30℃에서 클로로메탄 중의 TFA 또는 디옥산 중의 약 3 ~ 5N HCl을 사용하여 절단될 수 있고, FMOC기는 15℃ ~ 30℃에서 DMF 중의 약 3 ~ 50％ 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 용액을 사용하여 절단될 수 있다.

가수소분해에 의해 제거될 수 있는 보호기(예를 들어, CBZ, 벤질 또는 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기의 유리)는 예를 들어, 촉매(예컨데, 탄소와 같은 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속)의 존재하에 수소로 처리함으로써 절단될 수 있다. 적합한 용매는 상기 언급한 용매, 특히 알콜, 예컨데 메탄올 또는 에탄올, 혹은 아미드, 예컨데 DMF이다. 일반적으로 가수소분해는 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 200 바 사이의 압력하에 수행되며, 바람직하게는 20 ~ 30℃, 1 ~ 10 바에서 수행된다. CBZ기의 가수소분해는 예를 들어, 20 ~ 30℃의 온도에서 메탄올 중의 5 ~ 10％ Pd/C 또는 메탄올/DMF 중의 Pd/C의 암모늄 포르메이트(수소 대신)를 사용하여 성공적으로 수행된다.

에스테르는 예를 들어, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 물, 물/THF, 물/THF/에탄올 또는 물/디옥산 중의 HCl, H₂SO₄, 혹은 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하여 가수분해될 수 있다.

또한 유리 아미노기는 -60℃ ~ +30℃ 사이의 온도에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 및/또는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 속에서 아실 클로라이드 또는 안하이드라이드를 사용하여 통상적인 방식으로 아실화되거나, 비치환 또는 치환 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있다.

또한 화학식(I) 및 관련 화학식의 화합물은 이들 화합물의 광학적 활성 형태(입체이성질체), 에난티오머, 라세미체, 부분입체이성질체, 수화물 및 용매화물을 포함한다.

"화합물의 용매화물"이라는 용어는 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물 상으로 불활성 분자가 내전(adduction)된 것을 의미한다. 예를 들어, 용매화물은 일- 또는 이수화물 또는 알코올레이트이다.

"화합물의 수화물"이라는 용어는 화학식(I)의 화합물이 1, 2, 3 또는 4개 분자의 물이 결합된 형태를 의미한다. 바람직하게 수화물은 일- 또는 이수화물이다.

또한 본 발명에서는 그 자체로서 알려져 있는 변형체를 사용할 수 있으나, 본 명세서에서는 상세하게 언급하지 않는다. 또한, 필요하다면 반응 물질로부터 분리시키지 않고, 대신에 즉시 화학식(I)의 화합물로 전환되도록 그 자리에서 출발물질을 생성시킬 수 있다.

화학식(I) 및 관련 화학식의 화합물의 제조에 사용되는 출발 화합물은 일반적으로 알려져 있는 물질이다. 그러나, 출발 물질이 신규한 물질인 경우, 자체적으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

반응은 불활성 용매 속에서 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 불활성 용매의 예로는 탄화수소, 예컨데 헥산, 페트롤리움 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소화 탄화수소, 예컨데 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에타, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨데 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨데 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨데 에틸렌 글리콜 모노에틸 또는 모노에틸 에테르 혹은 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글리메); 케톤, 예컨데 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨데 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF); 니트릴, 예컨데 아세토니트릴; 술폭사이드, 예컨데 디메틸 술폭사이드(DMSO); 카본 디술파이드; 카복실산, 예컨데 포르믹 애시드 또는 아세틱 애시드; 에스테르, 예컨데 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물 등이 있다.

또 다른 특징으로, 본 발명은 수개의 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물의 혼합물, 바람직하게는 2 내지 10개의 화합물의 혼합물, 보다 바람직하게는 2 또는 3개의 화학식(I)의 화합물의 혼합물에 관한 것이다. 또 다른 특징으로, 본 발명은 또한 화학식(I) 또는 (1*)의 화합물의 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 에난티오머 뿐만 아니라 기하학적 이성질체도 포함한다. 본 발명은 또한 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물의 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 에난티오머 및 기하학적 이성질체의 혼합물도 포함한다. 또 다른 특징으로, 본 발명은 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체를 제공한다.

따라서, 본 발명은 특히 상기 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물의 약제로서의 사용에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 특히 상기 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물을 염증성 질환 또는 자가 면역질환, 다발성 경화증, 암 및 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 대사산물(metabolite)도 포함한다.

상기 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물은 그 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 다른 한편으로, 본 발명은 또한 당해 분야에 알려진 방법에 의해 여러 가지 유기 및 무기 산으로부터 유도될 수 있는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 상기 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 통상적인 방법에 의해 제조된다. 상기 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물이 카복실기와 같은 산성 중심을 가지고 있다면, 이에 대응하는 염기-첨가 염을 생성하기에 적합한 염기와 상기 화합물을 반응시킴으로써 적합한 염 중의 하나가 생성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예컨데 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨데 수산화 바륨 및 수산화 칼륨; 알칼리금속 알콕사이드, 예컨데 소디움- 또는 포다시움 메톡사이드 및 소디움- 또는 포타시움 프로폭사이드; 알칼리하이드라이드, 예컨데 소디움- 또는 포다시움 하이드라이드; 및 여러 가지 유기 염기, 예컨데 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루타민, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 베네타민, 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물의 알루미늄 염도 포함된다. 상기 화학식(I) 및 관련 화학식의 화합물이 염기 중심을 가지고 있는 경우, 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산으로 처리함으로써 적합한 산-첨가 염이 생성될 수 있다. 이러한 유기 및 무기 산의 예를 들면 수소 할라이드, 예컨데 염화 수소, 브롬화 수소 또는 요오드화 수소; 다른 무기산 및 그 대응 염, 예컨데 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트; 알킬- 및 모노아릴-술포네이트, 예컨데 에탄술포네이트, 톨루엔 술포네이트 및 벤젠-술포네이트; 및 다른 유기산 및 그 대응 염, 예컨데 아세테이트, 트리플루오로-아세테이트, 타르테이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등이 있다. 따라서, 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-첨가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠-술포네이트(베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르-술포네이트, 캅릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로-펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하드로겐-포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실-술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트(무식 애시드로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미-숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로-클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄-술포네이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노-하이드로겐-포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모-에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 두 타입의 염은 바람직하게 이온-교환 수지 방법을 사용하여 생성되거나 상호전환될 수 있다.

또한, 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물의 염기성 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 언급한 염들 중 암모늄; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속염; 및 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도되는 화학식(I)의 화합물의 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민(천연 치환아민도 포함), 사이클릭 아민; 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질-에틸렌-디아민(벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올-아민, 디에틸-아민, 2-디에킬-아미노-에탄올, 2-디메틸-아미노-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모포린, N-에틸-피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필-아민, 리도-카인, 리신, 메글루민(N-메틸-D-글루카민), 모포린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로마인, 트리에탄올-아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필-아민 및 트리스(하이드록시-메틸)-메틸아민(트로메타민)의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

염기성 질소-함유기를 가지는 본 발명의 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물은 작용제를 사용하여 4급화(quaternized)될 수 있다. 이러한 작용제의 예를 들면, (C₁ - C₄)-알킬 할라이드, 예컨데 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디(C₁ - C₄)알킬 술페이트, 예컨데 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C₁₀ - C₁₈)알킬 할라이드, 예컨데 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 및 아릴-(C₁ - C₄)알킬 할라이드, 예컨데 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드 등이 있다. 이러한 염을 사용하여 수용성 및 지용성 화학식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 언급한 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메-글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소디움 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이즈 및 트로메타민을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상술한 바와 같이, 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-첨가 염은 금속 또는 아민, 예컨데 알칼리금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 생성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물이 이러한 형태의 약학적으로 허용가능한 염을 생성할 수 있는 기를 하나 이상 함유하는 경우, 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물은 또한 다중 염(multiple salts)을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태는 예를 들어 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소디움 및 트리하이드로클로라이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상술한 내용에서, 본 발명과 관련하여 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물을 그 염의 형태로 함유하는 활성 성분을 의미하며, 특히 이러한 염 형태가 유리 형태의 활성 성분이나 앞서 사용된 다른 염 형태의 활성 성분과 비교할 때 그 활성 성분의 약동학적 특성(pharmacokinetic properties)을 개선시키는 경우에 해당한다. 또한 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 활성 성분에 이전에 가지지 않았던 바람직한 약동학적 특성을 부여할 수 있으며, 신체의 치료적 효능 면에서 활성 성분의 약역학(pharmacodynamics)에 긍정적 영향을 줄 수 있다.

"이탈기" 라는 용어는 반응제로 용이하게 절단, 가수분해 또는 치환되는 원자 또는 원자단을 나타낸다. 바람직한 이탈기는 할로겐, 알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 알코올레이트 또는 활성화 에스테르이다.

"환원제"라는 용어는 전자를 공여할 수 있는 물질을 의미한다. 바람직한 환원제는 보란, 카테콜보란, 코퍼 하이드라이드, 코퍼(낮은 이온가), 크롬(낮은 이온가), 데카보란, DIBAL-H, 디보란, 디에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실레이트, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 디메틸술파이드 보란, DMSB, Fe, 포름알데히드, 포믹 애시드, 한쯔쉬 에스테르(Hantzsch Ester), 하이드라진, 수소, 인듐(낮은 이온가), 철, 이소프로판올, LAH, 리튬, 리튬 암모늄 하이드라이드, 리튬 테트라하이드리도알루미네이트, LiBH4, 마그네슘, 망간, 3-메르캅토프로피오닉 애시드, 3-MPA, 네오디늄(낮은 이온가), 니켈, 니켈 보로하이드라이드, 니오븀(낮은 이온가), 페닐실란, PMHS, 폴리메틸하이드로실록산, 칼륨, 2-프로판올, 레드-Al, 롱갈라이트(Rongalite), 사마륨(낮은 이온가), 실란, 나트륨, 소디움 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드, 소디움 시아노보호하이드라이드, 소디움 디티오나이트, 소디움 하이드로술파이트, 소디움 하이드록시메탄술피네이트, 소디움 테트라하이드로보레이트, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드, 스토늄, 테트라메틸디실록산, 틴 하이드라이드, 티타늄(낮은 이온가), TMDSO, 트리부틸스탄난, 트리부틸틴 하이드라이드, 트리클로로실란, 트리페닐포스파인, 트리페닐포스파이트, 트리에틸실란, 트리스(트리메킬실릴)실란, TTMSS, 아연 등이다.

"전구약물(prodrug) 유도체" 또는 "전구약물"이라는 용어는 화학식(I)의 화합물이 예를 들어 알킬기 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드에 의해 변형된 것으로, 유기체 내에서 신속하게 절단됨으로써 활성 화합물로 생성되는 물질을 의미한다. 이에는 또한 예를 들어 문헌('Int. J. Pharm.' 115, 61-67 (1995))에 기술되어 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화합물의 생분해가능한 폴리머 유도체가 포함된다.

"대사산물"이라는 용어는 화학식(I) 또는 (I*)의 화합물이 신체에서 자연 발생되는 반응을 통해 유기체 내에서 변형된 물질을 의미한다.

화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물은 그 분자 구조로 인해 키랄성 화합물일 수 있으며, 따라서 다양한 에난티오머 형태로 형성될 수 있다. 그러므로 라세미체 또는 광학적 활성 형태가 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성은 다를 수 있기 때문에, 에난티오머를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 최종 산물 또는 심지어 중간체는 당해 분야의 수련자에 알려져 있거나 제조에 사용되는 화학적 또는 물리적 수단에 의해 에난티오머 화합물로 분리될 수 있다.

라세믹 아민의 경우, 부분입체이성질체는 혼합물을 광학적 활성 분할제(resolving agent)와 반응시킴으로써 형성된다. 적합한 분할제의 예를 들면, 광학적 활성 산, 예컨데 R 및 S 형태의 타르타릭 애시드, 디아세틸타르타릭 애시드, 디벤조일타르타릭 애시드, 만델릭 애시드, 말릭 애시드, 락틱 애시드, 적합한 N-보호 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 여러가지 광학적 활성 캄포술포닉 애시드 등이 있다. 또한 광학적 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 다른 탄수화물 유도체 혹은 실리카겔 상에서 고정화되는 키랄성 유도화 메타크릴레이트 폴리머)를 이용한 크로마토그래피 에난티오머 분할도 유리하다. 이러한 목적에 적합한 용리액(eluent)은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들어 혼합비 82:15:3의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합물이다.

본 발명은 또한 화학식(I) 또는 (1*)의 화합물을 포스포이노시티드 3-키나제 장애와 관련된 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다.

또한 본 발명은 화학식(I) 또는 (1*)의 화합물을 염증성 질환, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 암 및 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 화학식(I) 또는 (1*)의 화합물을 류마티스성 관절염, 천식 및 급성 파종뇌척수염(Acute disseminated encephalomyelitis; ADEM)으로부터 선택되는 다른 자가면역 질환, 애디슨병(Addison's disease), 원형탈모증, 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 항인지질 항체 증후군(APS), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 수포성 유천포창(Bullous pemphigoid), 베체트병(Behcet's disease), 셀리악병(Coeliac disease), 항트랜스글루타미나제, 샤가스병(Chagas disease), 만성 폐쇄성 폐질환, 크론병(Crohns Disease), 피부근염, 제 1 형 당뇨병(Diabetes mellitus type 1), 자궁내막증, 굿파스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome; GBS), 하시모토병(Hashimoto's disease), 화농성 한선염(Hidradenitis suppurativa), 가와사키병(Kawasaki disease), IgA 신병증(IgA nephropathy), 특발성 혈소판 감소성 자반증(Idiopathic thrombocytopenic purpura), 간질성 방광염, 홍반성 루프스(Lupus erythematosus), 혼합성 결합조직 질환, 반상 경피증(Morphea), 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증(Myasthenia gravis), 기면증(Narcolepsy), 신경근육긴장증(Neuromyotonia), 심상성 천포창(Pemphigus vulgaris), 악성 빈혈, 건선, 건선성 관절염(Psoriatic Arthritis), 다발성근염(Polymyositis), 원발성 담즙성 간경변, 류마티스성 관절염, 정신분열증(Schizophrenia), 경피증(Scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신 근강직 증후군(Stiff person syndrome), 측두동맥염(Temporal arteritis), 궤양성 대장염, 혈관염, 백반증, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물을 근위축성 축삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 전신성 홍반성 루프스, 만성 류마티스성 관절염, 루푸스, 피부근염(dermatomyositis), 자가면역 신경병증(autoimmune neuropathies), 혈소판감소성 자반증(immune thrombocytopenic purpura), 용혈성 빈혈(haemolytic anaemia), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 건선(psoriasis), 자가면역 근육염(autoimmune myositis), 베네거 육아종증, 어린선(ichthyosis), 골수 또는 기관 이식 거부반응, 또는 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 포도막염(uveitis), 후방 포도막염, 류마티스성 열 염증성 및 이상증식성 피부 질환, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 탈모증, 각막결막염(Epidemic keratoconjunctivitis), 자가면역 용혈성빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 무과립구증(agranulocytosis), 피부 T 세포 림프종(Cutaneous T Cell Lymphoma), 만성림프성 백혈병, 동맥경화증(arteriosclerosis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 대동맥염증후군, 결절성 다발동맥염(Polyarteritis nodosa), 폐암, 발암현상(carcinogenesis), 암종 전이 및 저기압병증(Hypobaropathy), 히스타민 또는 류코트리엔-C₄ 방출로 인해 발생하는 질환, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 파킨슨병(Parkinson diseases)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식(I), (1*) 및 관련 화학식의 화합물을 하나 이상의 추가적 약제 활성 성분, 바람직하게는 염증성 질환 또는 면역 질환의 치료에 사용되는 약제와 함께, 또는 면역조절제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. 상기 추가적 약제의 예를 들면 메토트렉세이트, 레플루노미드, 리툭산 또는 항TNF계 엔브렐(에타너셉트; etanercept), 레미케이드(인플릭시맙; infliximab), 휴미라(아달리무맙; adalimumab) 등이 있으며, 면역조절제의 예를 들면 핑골리모드(Fingolimod), 사이클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신 또는 면역억제성 유사체, 예컨데 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신 등; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌; 미조리빈(mizoribine); 마이코페놀릭 애드; 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil); 15-데록시스퍼구알린; 디플루코르톨론 발레레이트; 디플루프레드네이트; 알클로메타손 디프로피오네이트; 암시노니드; 암사크린; 아스파파기나제; 마자티오프린; 바실릭시맙; 베클로메타손 디프로피오네이트; 베타메타손(betamethasone); 베타메타손 아세테이트; 베타메타손 디프로피오네이트; 베타메타손 포스페이트 소디크; 베타메타손 발레레이트; 부데소니드, 캅토프릴; 클로르메틴 클로르하이드레이트; 클라드리빈; 클로베타솔 프로피오네이트; 코르티손 아세테이트; 코르티바졸; 사이클로포스파미드; 사이타라빈; 다클리주맙; 닥티노마이신; 데소나이드; 데속시메타손; 덱사메타손(dexamethasone); 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 이소니코티네이트; 덱사메타손 메타술포벤조에이트 소디크; 덱사메타손 포스페이트; 덱사메타손 테부테이트; 디클로리손 아세테이트; 독소루비신 클로르하이드레이트; 에피루비신 클로르하이드레이트; 플루클로론 아세토니드; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루드록시코르티드; 플루메타손 피발레이트; 플루니솔리드; 플루오시놀론 아세토니드; 플루오시노니드; 플루오코르톨론(fluocortolone); 플루오코르톨론 헥사노에이트; 플루오코르톨론 피발레이트; 플루오로메톨론; 플루프레드니덴 아세테이트; 플루티카손 프로피오네이트; 겜시타빈 클로르하이드레이트; 할시노니드; 하이드로코르티손(hydrocortisone); 하이드로코르티손 아세테이트; 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 에미숙시네이트; 멜팔란; 메프레드니손; 메르캅토퓨린; 메틸프레드니솔론(methylprednisolone); 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미숙시네이트; 미소프로스톨; 뮤로모납-cd3; 마이코페놀레이트 모페틸; 파라메타손 아세테이트; 프레드나졸린, 프레드니솔론(prednisolone); 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 카프로에이트; 프레드니솔론 메타술포벤조에이트 소디크; 프레드니솔론 포스페이트 소디크; 프레드니손; 프레드닐리덴; 리팜피신; 리팜피신 소디크; 타크로리무스; 탈리도미드; 티오테파; 틱소코르톨 피발레이트; 트리암시놀론(triamcinolone); 트리암시놀론 아세토니드 헤미숙시네이트; 트리암시놀론 베네토나이드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토나이드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토나이드; 면역억제성 모노클론 항체, 예를 들어 백혈구 수용체에 대한 모노클론 항체, 예컨데 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 또는 CD58 또는 그 리간드; 혹은 다른 면역조절 화합물, 예컨데 CTLA41g, 또는 다른 유착 분자 억제제(adhesion molecule inhibitors), 예컨데 셀렉틴 길항제(Selectin antagonists) 및 VLA-4 길항제를 포함한 mAbs 또는 저분자 억제제 등이 있다. 바람직한 조성물은 사이클로스포린 A, FK506, 라파마이신 또는 40-(2-하이드록시)에틸-라파마이신 및 핑골리모드를 사용한다. 인터페론 베타와 같은 이러한 추가적인 약제는 예를 들어 피하, 근육내 또는 경구 경로를 통해 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식(I) 및 관련 화학식의 화합물을 하나 이상의 추가적 약제 활성 성분, 바람직하게는 상기 항종양성 화합물이 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려진 물질로부터 선택되는 암 치료에 사용되는 약제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다.

이러한 조성물은 인간용 약제 및 동물용 약제로서 사용될 수 있다.

다른 구현예(other embodiments)

구현예 1: 하기의 화학식(I)의 화합물; 그리고 약학적으로 허용가능한 이의 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염, 수화물, 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물:

(이 식에서,

R²는 H, Ar, Het, A, Cyc를 나타내며,

R³,R⁴는 서로 독립적으로 H, Y, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nCyc, (CH₂)_nHet를 나타내고,

R⁵는 H, Y 또는 Ar을 나타내고,

T는 S, SO 또는 SO₂를 나타내며,

r은 0, 1 또는 2를 나타내고,

Ar은 6 내지 14개의 탄소 원자를 가지는 단일환 또는 융합된 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 고리로서, 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, COHet, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂Ar, -NHSO₂-N(R⁶)₂, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이며,

Het는 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 단일환 또는 이환 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리로서, 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂-R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, COHet, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이며,

Cyc는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 포화 카보사이클릭 고리로서, 비치환되거나 혹은 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -COOR⁶, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_p-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶에 의해 일치환, 이치환, 삼치환된 것이며,

A는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 가지형 또는 일자형 알킬(이 때, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7개의 수소 원자가 Hal, Ar, Het, Cyc, OR⁶, -CN, -CO₂Y 또는 N(R⁶)₂로 대체될 수도 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7개의 비인접 CH₂-기가 O, NR⁶, CONR⁶으로, 및/또는 -CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해 치환될 수도 있음), 혹은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타내며,

R⁶는 H, A 또는 Ar이며,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,

q는 0 또는 1이며,

m은 0, 1 또는 2이고,

n은 1, 2, 3 또는 4임)

구현예 2: 포스포이노시티드 3-키나제 장애와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 구현예 1에 따르는 화학식(I)의 화합물.

구현예 3: 질환이 염증성 질환, 자가면역 질환, 암 또는 다발성 경화증 및 관련 질환인 구현예 2에 따르는 화합물.

구현예 4: 자가면역 질환이 천식, 류마티스성 관절염 및 급성 파종뇌척수염(ADEM), 애디슨병, 원형탈모증, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군(APS), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 수포성 유천포창, 베체트병, 셀리악병, 항트랜스글루타미나제, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐질환, 크론병, 피부근염, 제 1 형 당뇨병, 자궁내막증, 굿파스튜어 증후군, 드레이브스병, 길랑-바레 증후군(GBS), 하시모토병, 화농성 한선염, 가와사키병, IgA 신병증, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 간질성 방광염, 홍반성 루프스, 혼합성 결합조직 질환, 반상 경피증, 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증, 기면증, 신경근육긴장증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 건선, 건선성 관절염, 다발성근염, 원발성 담즙성 간경변, 류마티스성 관절염, 정신분열증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신 근강직 증후군, 측두동맥염(Temporal arteritis), 궤양성 대장염, 혈관염, 백반증, 베게너 육아종증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 구현예 3에 따르는 화합물.

구현예 5: (a) 유효량의 화학식(I)의 화합물 및/또는 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물, 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물, 및 (b) 유효량의 추가적 약제 활성 성분으로 된 별도의 팩들을 포함하는 키트.

구현예 6: 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 따르는 화학식(I)의 화합물을 하나 이상 함유하는 약학적 조성물.

구현예 7: 화학식(I)의 화합물이 염증성 질환 또는 면역 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 약제와 함께 배합되는 구현예 6에 따르는 약학적 조성물.

구현예 8: 화학식(I)의 화합물이 하나 이상의 면역조절제와 함께 배합되는 구현예 7에 따르는 약학적 조성물.

구현예 9: R³ 및 R⁴ 둘 다 H인 구현예 1 내지 5에 따르는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기의 화학식(IIb)의 화합물을

(이 식에서 V는 H 또는 Y이고, R², T, Y 및 U₁, U₂, U₃ 및 U₄는 구현예 1에서 정의한 바와 같음)

하기의 모포린 유도체 D와 반응시키거나; 또는

(이 식에서 R⁵는 구현예 1에서 정의한 바와 같음)

하기의 화학식(Ia)의 화합물을

(이 식에서 R⁵, r, T 및 U₁, U₂, U₃ 및 U₄는 구현예 1에서 정의한 바와 같음)

화학식 R²-X(이 식에서 R²는 구현예 1에서 정의한 바와 같으며 X는 이탈기임)와 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법.

구현예 10: 구현예 9에 있어서 하기의 화학식(Ib)의 화합물을

(이 식에서 R⁵, R²,r, T 및 U₁, U₂, U₃ 및 U₄는 구현예 1에서 정의한 바와 같음)

화학식 R³-X 및 R⁴-X(여기서 X는 이탈기이고 R³ 및 R⁴는 구현예 1에서 정의한 바와 같음)와 반응시키는 단계를 추기로 포함하는 제조방법.

약학적 조성물은 투여 단위(dosage unit) 당 미리 정해진 양의 활성성분을 함유하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 예를 들어, 본 발명의 화합물을 0.5mg 내지 1g, 바람직하게는 1mg 내지 700mg, 특히 바람직하게는 5mg 내지 100mg을 함유할 수 있으며, 치료가 요구되는 질환 상태, 투여 방법, 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라진다. 약학적 조성물은 투여 단위 당 미리정해진 양의 활성성분을 함유하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 조성물은 앞서 기술한 바와 같이 1일 투여량 또는 부분 투여량, 혹은 활성 성분의 해당 분율을 함유한다. 또한 이러한 형태의 약학적 조성물은 약학 분야에 일반적으로 알려져 있는 공정을 사용하여 제조될 수 있다.

약학적 조성물은 바람직한 적합한 방법, 예를 들면 경구(볼측 또는 혀밑 포함), 직장, 코, 국소(볼측, 혀밑 또는 경피 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함)에 의한 투여용으로 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어 약학 분야에서 알려진 모든 공정을 사용하여 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)와 배합하여 제조될 수 있다.

경구 투여용 약학적 조성물은 분리 단위로서, 예를 들어 캡슐이나 정제(tablet); 분말이나 과립; 용액이나 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액; 식용 폼(foam)이나 폼 식품; 또는 수중유적형 에멀젼이나 유중수적형 에멀젼으로서 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 성분은 경구성, 비독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예컨데 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄 (comminuting)한 후에 여기에 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예컨데 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 마찬가지로 향미제, 보존제, 분산제 및 염료를 첨가할 수 있다.

캡슐은 상술한 바와 같이 분말 혼합체를 준비하고 이것으로 성형된 젤라틴 쉘에 충진함으로써 제조될 수 있다. 충진 공정 이전에, 분말 혼합체에 예를 들어 고분산 실리식 애시드(silicic acid), 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜(고체 형태)와 같은 유동화제 또는 윤활제를 첨가할 수 있다. 캡슐이 형성된 후의 약제의 가용성을 개선시키기 위해서, 예를 들어 한천, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨과 같은 붕해제(disintegrant) 또는 용해화제를 첨가할 수 있다.

또한, 원하거나 필요하다면, 혼합체에 염료 뿐만 아니라 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제를 혼입할 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨데 포도당 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 수득된 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨데 아카시아, 트라가칸스(tragacanth) 또는 알긴산 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 있다. 상기 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 소디움 올레에이트, 소디움 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 벤조에이트, 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드 등이 있다. 붕해제로는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검(xanthan gum) 등이 있다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합체를 준비하고 이 혼합체를 과립화 또는 건조-압착(dry-pressing)한 후에, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 난 다음, 이 전체 혼합체를 정제가 되도록 압착함으로써 형성된다. 분말 혼합체는 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을 상술한 바와 같이 희석제 또는 베이스와 혼합하고 임의선택적으로 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 알킨산염, 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈; 용해지연제(dissolution retardant), 예를 들어 파라핀; 흡수 촉진제, 예를 들어 4급염; 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트를 추가로 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합체의 과립화는 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액(acadia mucilage), 혹은 셀룰로오스 또는 폴리머 물질의 용액으로 분말 혼합체를 습윤화한 후에 체(sieve)를 통해 압축시킴으로써 달성될 수 있다. 또 다른 과립화 방법으로서, 분말 혼합체를 타정기(tableting machine)에서 작동시킴으로써 일정하지 않은 모양의 덩어리를 형성시키고 이를 분쇄함으로써 과립이 형성될 수 있다. 정제 주형에 과립이 고착되는 것을 방지하기 위해 스테아릭 애시드, 스테아레이트 염, 활석 또는 광유를 첨가함으로써 과립을 윤활하게 할 수 있다. 그 다음 윤활 혼합물을 정제 형태로 형성되도록 압축시킬 수 있다. 또한 활성 성분을 자유-유동 불활성 부형제와 배합한 후에 정제 형태가 형성되도록 직접 압축시킴으로써 과립 또는 건조-압착 단계를 거치지 않고 정제를 형성시킬 수 있다. 셀락 밀봉층(shellac sealing layer), 당 또는 폴리머 물질 층 및 왁스 광택층으로 구성되는 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 서로 다른 투여 단위를 구별할 수 있도록 하기 위해 이러한 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)와 같은 경구용 액체는 일정량이 화합물의 미리정해진 양을 포함하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 속에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 비독성 알코올성 운반체를 사용하여 제조될 수 있다. 현탁액은 화합물을 비독성 운반체 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 또한 용해제 및 유화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 에테르; 보존료; 향미제, 예를 들어 페퍼민트유 또는 천연 감미료 또는 사카린, 혹은 다른 인공 감미료 등이 첨가될 수 있다.

경구 투여용 투여 단위의 조성물은 원한다면 마이크로캡슐내에 내포되도록 조성될 수 있다. 또한 상기 조성물은 입자 물질을 폴리머, 왁스 등으로 코팅하거나 그 내부에 삽입시킴으로써 방출이 연장되거나 지연되도록 제조될 수 있다.

또한 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물, 그 염, 수화물 및 생리적 기능성 유도체와 기타 다른 활성 성분은 예를 들어, 소형 단일층 소포(small unilamellar vesicle), 대형 단일층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아미드 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

또한 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물, 그 염, 수화물 및 생리적 기능성 유도체와 기타 다른 활성 성분은 화합물 분자가 결합되는 개별적인 운반체로서 모노클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 또한 화합물은 표적 약제 운반체로서 수용성 폴리머에 결합될 수 있다. 이러한 폴리머에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필-메타클아미도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미도-페놀 또는 폴리에킬렌옥사이드 폴리리신(팔미토일기로 치환됨) 등이 있다. 또한 화합물은 약제의 방출을 제어하는데 적합한 생분해가능한 폴리머와 결합될 수 있으며, 이러한 폴리머의 예를 들면 폴리락틱 애시드, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드로부티릭 애시드, 폴리-오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교결합 또는 양친매성(amphipathic) 하이드로겔 블록 코폴리머 등이 있다.

경피 투여용 약학적 조성물은 투여받는 대상의 표피에 더 오래 밀접하게 접촉하기 위해 독립적인 플라스터(plaster)로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 활성 성분은 문헌('Pharmaceutical Research', 3(6), 318 (1986))의 일반적 용어에서 기술한 바와 같이 이온영동법(iontophoresis)에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.

국소 투여용 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로솔 또는 오일로서 조성될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예컨데 입 및 피부의 치료를 위한 경우, 조성물은 국소 연고 또는 크림 형태로 도포되는 것이 바람직하다. 연고 형태로 제조되는 조성물의 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성(water-miscible) 크림 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대체 방법으로, 활성 성분은 수중유적형 또는 수중유적형 크림 베이스를 함유하는 크림 형태로 형성되도록 조성될 수 있다.

눈에 사용되는 국소 도포용 약학적 조성물에는 활성 성분이 적합한 운반체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안액(eye drops)이 포함된다.

입에 사용되는 국소 도포용 약학적 조성물에는 로젠지(lozenge), 파스틸(pastille) 및 구강양치액 등이 포함된다.

직장 투여용 약학적 조성물은 좌약 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.

운반체 물질이 고체 상태인 코 투여용 약학적 조성물은 입자 크기가 예를 들어 20 내지 500미크론의 범위인 굵은 분말로 되어 있는데, 이 조성물은 코로 들이마시면 신속한 흡입에 의해 분말이 용기로부터 비도(nasal passage)를 통해 코에 밀착되는 방식으로 투여된다. 운반체 물질로서 액체를 함유하는 비강 스프레이 또는 점비액(nose drop) 형태로 투여하기에 적합한 조성물은 수중 또는 유중 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입에 의한 투여용으로 사용되는 약학적 조성물은 에어로솔, 네뷸라이저(nebuliser), 인서플레이터(insufflator)와 같은 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 분사될 수 있는 미립자 더스트 또는 미스트를 포함한다.

질 투여용 약학적 조성물은 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 조성물로서 투여될 수 있다.

비경구 투여용 약학적 조성물은 조성물이 치료받아야 하는 투여 대상의 혈액과 등장성이 되게 하는 산화방지제, 완충액, 정균제(bacteriostatics) 및 용질을 함유하는 수성 및 비수성 살균 주사액; 및 현탁 매개물과 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액을 포함한다. 조성물은 1회 투여량 또는 수회 투여량의 용기형태, 예컨데 밀봉 앰플 및 약병 형태로 조성되거나 냉동 건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있으며, 예를 들어 주사를 위해서는 사용 직전 살균 운반체 액체(예컨데 물)의 첨가만을 필요로 한다.

레시피에 따라 제조되는 주사액 및 현탁액은 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

말할 나위도 없이, 본 조성물은 또한 상기 특별하게 언급한 구성성분 이외에도, 조성물에 특정 유형에 따라서 당해 분야에서 통상적인 다른 작용제도 함유할 수 있다. 그러므로, 예를 들어 경구 투여에 적합한 조성물은 향미제를 함유할 수 있다.

화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물의 치료학적 유효량 및 다른 활성 성분의 치료학적 유효량은 여러 가지 인자, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정밀한 질병 상태 및 중증도, 조성물의 성질 및 투여 방법 등에 따라 달라지며, 최종적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 일반적으로 화합물의 유효량은 1일에 투여대상(포유동물)의 체중 1kg 당 0.1 내지 100mg, 특히 1일에 체중 1kg 당 1 내지 10mg의 범위 내이다. 따라서, 체중이 70kg인 성인 포유동물의 1일 유효량은 일반적으로 약 70 내지 700mg이며, 이 양은 1일에 개인적 투여량으로서, 또는 일반적으로 수회의 부분 투여량(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)으로서 총 1일 투여량은 동일하도록 투여될 수 있다. 화합물의 염 또는 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체의 유효량은 화합물 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다.

또한 본 발명은 PI3K 관련 질환이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 유효량의 화학식(I) 및 관련 화학식의 화합물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게 본 발명은 PI3K 관련 질환이 자가면역 질환 또는 과활동 면역 반응 또는 암과 관련한 질환인 경우의 치료 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 면역조절 이상이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 면역조절 이상에 효과적인 양의 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게 본 발명은 면역조절 이상이 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환인 경우의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환은 알레르기 질환, 근위축성 축삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 전신성 홍반성 루프스, 만성 류마티스성 관절염, 제 1 형 당뇨병, 염증성 장질환, 담즙성 간경변, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 수포성 유천포창, 유육종증(sarcoidosis), 건선, 자가면역 근육염, 베네거 육아종증, 어린선(ichthyosis), 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy) 및 천식으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 면역조절 이상이 골수 또는 기관 이식 거부반응, 또는 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease)인 경우의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 면역조절 이상이 기관 또는 조직의 이식, 이식으로 인해 유발되는 이식편-대-숙주 질환, 자가면역 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택되는 경우의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 자가면역 증후군의 예를 들면 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제 1 형 당뇨병, 포도막염, 후방 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염(glomerulonephritis), 전염후 자가면역 질병(류마티스 열 및 감염후 사구체신염 포함), 염증성 및 이상증식성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선(lichen planus), 천포창(pemphigus), 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부성 호산구증가증(cutaneous eosinophilia), 홍반성 루프스, 여드름, 원형탈모증, 각막결막염(keratoconjunctivitis), 춘계 결막염(vernal conjunctivitis), 베체트병과 관련한 포도막염, 각막염, 헤르페스성 각막염, 원추각막(conical cornea), 각막 상피 변성(dystrophia epithelialis corneae), 각막백반(corneal leukoma), 눈 유천포창, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 공막염, 그레이브스 안병증(Graves' opthalmopathy), 복트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome), 유육종증(sarcoidosis), 꽃가루 알레르기, 가역성 폐쇄기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 상습성 천식, 후기 천식, 기도 과민성(airway hyperresponsiveness), 기관지염, 소화성 궤양, 허혈성 질환 및 혈전증으로 인해 유발되는 혈관 손상, 허혈성 장질환, 염증성 장질환, 괴사성 소장결장염(necrotizing enterocolitis), 화상으로 인한 내장 손상, 셀리악병, 직장염, 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿파스튜어 증후군, 용혈성 요독 증후군(Hemolytic-Uremic Syndrome), 당뇨병성 신병증(diabetic nephropathy), 다발성 근육염, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 메니에르병(Meniere's disease), 다신경염, 다발성 신경염, 단신경염, 신경근병증(radiculopathy), 갑상선기능항진증(hyperthyroidism), 바제도병(Basedow's disease), 순수적혈구무형성증 (Pure red cell aplasia), 재생불량성 빈혈, 발육부전성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립세포증(agranulocytosis), 악성 빈혈, 거대적아구성 빈혈(Megaloblastic Anemia), 홍색비후증(erythroplasia), 골다공증, 유육종증, 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonia), 피부근염(dermatomyositis), 백피증, 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris), 광알레르기성 민감증, 피부 T 세포 림프종(Cutaneous T Cell Lymphoma), 만성림프성 백혈병, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 대동맥염증후군, 결절성 다발동맥염(Polyarteritis nodosa), 미오카도시스(myocardosis), 경피증(scleroderma), 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 비만증, 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis), 치은, 치주조직, 치조골의 병소, 섭스탄티아 오세아 덴티스(substantia ossea dentis), 사구체신염, 발모 또는 모발 생장 촉진 및/또는 모발 생성 및 모발 성장 촉진의 방해로 인한 남성형 탈모 또는 노인성 탈모, 근이영양증(Muscular Dystrophy), 괴저성 및 세자리 증후군(Sezary Syndrome), 애디슨병, 보존이나 이식 또는 허혈성 질환으로 인해 발생하는 허혈성 재관류 기관손상(ischemic reperfusion injury of organs), 엔도톡신-쇼크, 위막성 대장염(Pseudomembranous colitis), 약물이나 방사선으로 인해 유발되는 대장염, 허혈성 급성 신기능부전증, 만성 신기능부전증, 폐산소 또는 약물로 인해 유발되는 톡시노시스, 폐암, 폐기종(pulmonary emphysema), 백내장(cataracta), 철침착증(siderosis), 망막색소변성증(retinitis pigmentosa), 노인성 황반변성(senile macular degeneration), 유리체 손상(vitreal scarring), 각막 알칼리 화상, 피부염 다형 홍반, 선형 IgA 수포성 피부염(linear IgA bullous dermatitis) 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염(periodontitis), 패혈증, 췌장염, 환경오염으로 인해 발생하는 질병, 노화, 발암현상, 암종 전이 및 저기압병증, 히스타민 또는 류코트리엔-C₄ 방출로 인해 발생하는 질환, 베체트병, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 부분적 간절제술(Partial Hepatic Resection), 급성 간괴사, 독소로 인해 발생하는 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크, 또는 저산소증, B형-바이러스 간염, 비-A형/비-B형 간염, 간경변, 알코올성 간경변, 간부전, 전격성 간부전(fulminant hepatic failure), 후발성 간부전, 급성 만성 간부전(acute-on-chronic liver failure), 화학치료적 영향의 증대, 사이토메갈로바이러스 감염(Cytomegalovirus infection), HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 파킨슨병, 트라우마, 및 만성 세균 감염 등이 있다.

바람직한 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물은 PI3K에의 결합에 대한 IC₅₀이 약 5μM 이하, 바람직하게는 약 1μM 이하, 보다 바람직하게는 약 0.100μM 이하이다.

바람직한 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물은 하기의 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수할 수 있는 출발물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응제의 몰수, 용매 등)이 주어지는 경우, 별도의 설명이 없는 한, 다른 실험 조건도 사용될 수 있다는 사실은 충분히 인식될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응제 또는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차를 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

일반적으로, 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물 각각의 제조 공정은 각 분자의 특정 치환기 및 중간체의 용이한 이용가능성에 따라 달라질 것이며, 이러한 인자는 당업자에 의해 인지될 것이다.

본 발명의 화합물은 용매 분자와 관련하여 적정 용매의 증발로 인한 결정화에 의해 분리될 수 있다. 염기 중심을 가지는 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산첨가 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기의 용액을 그대로 또는 적합한 용액 속에서 적합한 산으로 처리하고, 이렇게 하여 생성된 염은 반응 용매의 진공 하에 증발 또는 여과에 의해 분리될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기첨가 염은 산 중심을 가지는 화학식(I), (I*) 및 관련 화학식의 화합물의 용액을 적합한 염기로 처리함으로써 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 두 타입의 염은 이온교환수지 기법을 사용하여 생성되거나 상호전환될 수 있다.

이후 본 발명은 몇몇 실시예에 의해 설명될 것이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것으로 해석되지 않아야 한다.

실험 파트

¹H NMR는 400 MHz의 분광광도계에서 기록되었다. 잔류 용매 시그널(DMSO-d6 중의 ¹H NMR에 대해 δ = 2.49 ppm)에 비교하여 ppm 단위의 화학적 여기(δ)가 보고된다. ¹H NMR 데이터는 다음과 같이 보고된다. 즉, 화학적 여기(다중도, 커플링 상수, 및 수소의 수). 다중도는 다음과 같이 약기된다. 즉, s(단일), d(이중), t(삼중), q(사중), m(다중), br(광역).

이후 기술되는 실시예에서 제공되는 NMR, HPLC 및 MS 데이터는 등록되어 있다. NMR: Bruker DPX-300, 내부 기준으로서 중수소화 용매의 잔류 시그널 사용, HPLC: Waters Alliance 2695, 컬럼 Waters XBridge C8 3.5μm 4.6 × 50 mm, 조건: 용매 A (0.1％ TFA 함유 H₂O), 용매 B (0.05％ TFA 함유 ACN), 구배; 8분간 5％ B에서 100％ B, PDA Water 996(230-400 nm)를 이용한 UV 검출.

LCMS 방법: H₂O 중의 0.1％ TFA, B: ACN 중의 0.1 ％ TFA, 유속: 2.0 mL/min, 컬럼: Xbridge C8 (50 ×4.6 mm, 3.5μ).

UPLC/MS: Waters Acquity, 컬럼 Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 × 50 mm, 조건: 용매 A (물 + 5％ ACN 중의 10mM 암모늄 아세테이트), 용매 B (ACN), 구배; 3분간 3％ B에서 100％ B, UV 검출(PDA, 230-400 nm) 및 MS 검출(SQ 검출기, 포지티브 및 네가티브 ESI 모드, 콘 전압 30V)

오토프렙(Autoprep) 정제: 별도로 보고되지 않는 한, 준비된 HPLC 정제는 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼(19 × 100 mm, 5μm)를 구비한 질량에 의한 자동정제 Fractionlynx(Waters 제품)을 사용하여 수행된다. 모든 HPLC 정제는 ACN/H₂O 또는 ACN/H₂O/HCOOH (0.1％)의 구배를 이용하여 수행되었다.

키랄 분석 HPLC: Waters Alliance 2695, 컬럼 Waters chiralcel OJ-H, OB-H, OD-H, OZ-H 또는 Chirapak AD-H, AS, IA-3, IB, IC-3, AY-H 또는 (SS)Whelk 01, (RR) Whelk 01, Chiralcel OJ-H, OB-H, OD-H, OZ-H 또는 Chiralpak AD-H, AS, IA-3, IB, IC-3, AY-H(Chiral Technologies 제품) 또는 (SS) Whelk -01(Regis Technologies on a Alliance system (Waters 제품), 유속 1 ml/min, PDA Water 996(230 - 400nm)를 사용하여 UV 검출.

키랄 크로마토그래피 분리는 Fraction lynx 소프트웨어로 작동되는 Waters Fraction 콜렉터 및 Waters 2487 듀얼 디텍터를 사용하여 2777C Sample Manager PAL, Prep LC 4000 상에서, 혹은 Hipersep 80 (공급처; NOVASEP) 상에서, Chiralcel OJ-H, OD-H 또는 Chirapak AD-H, IC-3, AY-H 또는 Welk 01로부터 선택되는 고정상을 사용하여 수행된다. 검출 파장; 305 ~ 320nm

Alpha D는 소프트웨어로서 Spectra Manager를 사용하여 25℃에서 Polarimeter Jasco P-2000에서 결정되었다.

에난티오머가 강화된 물질의 키랄 중심은 임의대로 도시된다. 분리된 에난티오머는 임의로 "에난티오머(A)" 및 "에난티오머(B)"로 명명된다.

중간체

중간체 A.0: 4-클로로니코티닉 애시드

4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(25g)을 수성 Na₂CO₃(10％)로 중화시키고 DCM으로 추출한다. 유기층을 분리하고 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압하에 농축시킴으로써 4-클로로피리딘(19g)이 생성되도록 한다. -78℃에서 질소 기류하에서 디이소프로필아민(31mL, 217.6 mmol)을 포함하는 건조 THF 용액에 n-부틸리튬(115mL, 184.1 mmol)을 한 방울씩 가한다. 30분 후에, 질소 하에서 4-클로로피리딘(19g, 167.4 mmol)을 포함하는 건조 THF 용액을 서서히 가한다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 더 교반한 후에 고체 CO₂를 첨가하고, 실온으로 온도가 올라가도록 한 다음, 실온에서 질소 하에 12시간 동안 교반 한다. 그 후에, 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고 얼음-냉각 조건하에 수성 HCl 용액(1.5N)으로 산성화시킨다. 감압하에 침전물을 여과하고 진공하에 밤새 건조시킴으로써 5g의 표제의 화합물이 생성된다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 13.83 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66-7.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H).

제조 공정 A

중간체 A.1: 3-[(2-메톡시페닐)티오]프로파노익 애시드

60℃ 에서 질소 하에 2-메톡시티오페놀(5.0g, 3.56 mmol)을 포함하는 THF(125 mL) 용액에 탄산칼륨(14.76g, 10.69 mmol, 3Eq)을 가한다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 브로모프로피오닉 애시드(6.0g, 3.92 mmol, 1.1Eq)를 첨가하고, 이렇게 하여 생성된 혼합물을 60℃ 에서 질소 하에 90분 동안 교반 한다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 물 속에 넣은 후에 EtOAc로 세척한다. 수성층을 수성 HCl 용액으로 산성화하고 난 후에 이 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압하에 농축시킴으로써 황색 오일로서 5.7g(75％)의 표제의 화합물이 생성된다.

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.23-7.16 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H).MS (ESI+): 213.0. HPLC (max plot) 99.5％; Rt 3.59 min

하기의 중간체는 제조 공정 A에 따라 제조된다.

제조 공정 B

중간체 B.1: 8-메톡시-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온

0℃ 에서 3-[(2-메톡시페닐)티오]프로파오닉 애시드(5.0g, 23.6 mmol)를 포함하는 건조 DCM(50 mL) 용액에 옥살일 클로라이드(6.01g, 4.09 mL, 47.2 mmol, 2Eq)를 가한 후에 DMF를 몇 방울 가한다. 이 반응 혼합물을 0℃ 에서 30분 동안 교반 한다. 30분 후에 감압 하에 용매를 제거한다. 0℃ 에서 애시드 클로라이드를 포함하는 DCM(150 mL) 용액에 틴(IV) 클로라이드를 포함하는 DCM(26 mL, 1M, 26.0 mmol, 1.1Eq) 용액을 가하고 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반 한다. 이 반응은 물을 첨가함으로써 중단 시킨 다음, 이 생성물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조한 다음 감압하에 농축시킨다. 이렇게 하여 생성된 미정제 잔류물(crude residue)을 플래시 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 4/6)에 의해 정제함으로써 백색 고체로서 3.2g의 표제의 화합물이 생성된다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 7.59-7.57 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H). MS (ESI+): 196.0. HPLC (max plot) 89.4％; Rt 3.36 min.

하기의 중간체는 제조 공정 B에 따라 제조된다.

제조 공정 C

중간체 C.1: 2,3-디하이드로-4H-티오피라노[3,2-c]피리딘-4-온

제조 공정 C에 따라서, 4-[(2-카복시에틸)티오]니코티닉 애시드로부터 2,3-디하이드로-4H-티오피라노[3,2-c]피리딘-4-온(티오크로마논)이 생성되며 이는 갈색 고체로서 1.4g의 표제의 화합물이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 8.41-8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H).

제조 공정 D

중간체 D.1: 6-니트로-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온

60℃ 에서 질소 하에 4-니트로트리페놀(5.0g, 3.22 mmol)을 포함하는 40mL DCM 용액에 탄산 칼륨(13.4g, 9.69 mmol, 3Eq)를 가한 후에 30분 동안 교반하였다. 여기에 브로모프로피오닉 애시드(5.43g, 3.54 mmol, 1.1Eq)를 가하고 60℃에서 질소 하에 90분 동안 더 교반하였다. 반응 완료시 진공하에 용매를 제거하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 비극성 불순물을 제거하였다. 그런 후에, 수성층을 진한 HCl로 산성화하고 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조한 다음, 진공하에 농축시킴으로써 황색을 띠는 오일(7.3g)을 수득하였다. 이 황색을 띠는 오일(1.0g, 4.44 mmol)에 폴리포스포닉 애시드(15.0g)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후에 용매를 고진공 하에 제거하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(1:7 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제함으로써 백색 고체로서 표제의 화합물이 생성되었다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H). MS (ESI+): 210.0. HPLC (max plot) 99.7％; Rt 5.44 min.

중간체 D.2: tert-부틸-1,3-티아졸-2-일카바메이트

실온에서 30분 동안 2-아미노티아졸(50g, 499 mmol, 1eq) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.1g)을 포함하는 아세토니트릴(125mL) 현탁액에 boc 안하이드라이드(130.6g, 599 mmol, 1.2eq)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이 반응물(reaction mass)을 농축시키고, 고체가 침전될 때까지 EtOAc와 물 사이에서 분할한 후에 여과시킴으로써 40g의 생성물이 수득된다. 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고 분리한 다음, 황산 나트륨으로 건조하고 농축시킴으로써 생성물(50g)이 수득되며, 이로써 초기에 수득된 생성물과 혼합하여 90g(90％)의 표제의 화합물이 생성된다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.41 (bs, 1H), 7.34-7.33 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 7.13-7.12 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).

중간체 D.3: tert-부틸(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바메이트

tert-부틸-1,3-티아졸-2-일카바메이트(90g, 449.8mmol, 1eq)를 THF(1.4L)에 가하고, N-브로모숙신이미드(88.06g, 494.8mmol, 1.1eq)를 일부씩 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. THF를 제거하기 위해 이 반응물을 농축시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.73 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).

중간체 D.4: 메틸-3-[{2-[ter-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}티오) 프로파노에이트

압력관 내의 탈가스된 1,4-디옥산(200mL) 속에 tert-부틸-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카바메이트(12g, 43.17mmol, 1eq), 3-메르캅토 프로피오닉 애시드 메틸에스테르(5.7g, 47.4mmol, 1.1eq), 트리그(디벤질리덴 아세톤)디 Pd(0)(1g, 1.07mmol, 0.025eq), 9,9'-디메틸-4,5-비스(디페닐 포스피노)크산텐(1.24g, 2.15mmol, 0.05eq) 및 N,N'-디이소프로필에틸 아민(11.15g, 86.34mmol, 2eq)을 넣은 다음, 125℃에서 밀폐 조건하에 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 9.5g의 생성물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.64 (bs, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.90-2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59-2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).

중간체 D.5: 3-({2-[tert-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}티오)프로 파노익 애시드

THF/H₂O(3:1) 및 LiOH(1.87g, 44.75mmol, 1.5eq) 속에 메틸-3-({2-[tert-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}티오)프로파노에이트(9.5g, 29.8mmol, 1eq)를 넣은 후에, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 난 다음, 진공하에서 증발시키고 물로 희석한 후, pH 5 ~ 6이 되도록 시트르산으로 산성화하고, 이렇게 하여 형성된 고체를 여과하여 물로 세척한 다음 건조시킴으로써 8g(92％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.82 (bs, 2H), 7.38 (s, 1H), 2.86-2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48-2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).

중간체 D.6: 2-아미노-5,6-디하이드로-7H-티오피라노[3,2-d][1,3]티아졸--7-온

폴리포스포릭 애시드(80g) 속에 3-({2-[tert-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-일}티오)프로파노익 애시드(8g, 26.31mmol, 1eq)를 넣고 60℃ 에서 1시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 얼음-냉각수로 희석시키고 NaHCO₃로 중화시킨 후에, 이렇게 하여 생성된 고체를 여과시킨다. 이 고체를 EtOAc에 용해시키고 나서 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 후에 농축시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.21 (bs, 2H), 3.39-3.35 (m, 3H), 2.72-2.69 (m, 3H).

중간체 D.7: tert-부틸-(7-옥소-6,7-디하이드로-5H-티오피라노[3,2-d][1,3] 티아졸-2-일)카바메이트

2-아미노-5,6-디하이드로-7H-티오피라노[3,2-d][1,3]티아졸--7-온(3g, 16.1mmol, 1eq)를 포함하는 DMF(60mL) 용액에 디메틸아미노 피리딘(0.075g)을 가한다. 이 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, boc 안하이드라이드(7.02g, 32.2mmol, 2eq)를 가한 다음, 실온에서 48시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔류물을 EtOAc 속에 넣고 물로 세척한 후에, Na₂SO₄로 건조한 후에 농축시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.80 (bs, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.81-2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI+): 287.0. HPLC (max plot): 96.63％; Rt 3.95 min.

제조 공정 E

중간체 E.1: 에틸 옥소(4-옥소-3,4-디하이드로-2H-티오크로멘-3-일)아세테이트

0℃에서 소디움 에톡사이드(9.87g, 182.67mmol, 2eq)를 포함하는 톨루엔(250 mL) 용액을 디에틸옥살레이트(30.9mL, 228.341mmol, 1.5eq)를 21％w/w 로 포함하는 EtOH 용액에 한 방울씩 가한다. 0℃에서 티오크로만-4-온(25g, 152.23mmol, 1eq)을 포함하는 톨루엔(250 mL) 용액을 한 방울씩 가하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 높아지도록 한다. 밤새 교반 후에, 용매를 제거하고 DCM(200 mL) 및 물(200mL)를 가한다. 수성층을 DCM으로 세척한 다음, pH가 1 ~ 2가 되도록 5N HCl(~50 mL)으로 산성화시킨다. 생성물을 EtOAc(2 ×200mL)로 추출한다. 유기층을 혼합하고, Na₂SO₄로 건조한 후에 용매를 증발시킴으로써 오렌지색 오일로서 39.4g(98％)의 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 265.9.

하기의 중간체는 제조 공정 E에 따라 제조된다.

제조 공정 F

중간체 F.1: tert-부틸(3E)-3-[(tert-부톡시카보닐)하이드라조노]피페리딘-1-카복실레이트

톨루엔(250 mL) 속에 1-Boc-3-피페리돈(25g, 125.47mmol, 1.00eq)을 용해시키고, 여기에 tert-부틸-카바제이트(16.58g, 125.47mmol, 1.00eq)를 가한 후에 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한다. 그런 후에, 반응 혼발물을 증발 건조시키고 에틸 아세테이트(100 mL) 및 헵탄(100 mL) 속에 넣은 후에 이 현탁액을 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 이 현탁액을 여과한 후에 건조시킴으로써 베이지색 고체로서 15g(95％)의 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI-): 311.9.

하기의 중간체는 제조 공정 F에 따라 제조된다.

제조 공정 G

중간체 G.1: tert-부틸-4-[(tert-부톡시카보닐)하이드라지노]피페리딘-1-카복실레이트

tert-부틸(3E)-3-[(tert-부톡시카보닐)하이드라조노]피페리딘-1-카복실레이트(15.7g; 50.1 mmol; 1 eq.)를 포함하는 물(78.5 mL) 및 글라시알 아세틱 애시드(78.5 mL)에 소디움 시아노보로하이드라이드(3.15g, 50.1mmol, 1eq.)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거하여 거의 건조시킨 후에, 이 생성물을 AcOEt로 추출한다. 혼합 유기층을 NaOH(1M)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조한 후에 농축시킴으로써 14.1g(89％)의 표제의 화합물을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.22 (s, 1H), 4.61-4.14 (m, 1H), 3.81-3.55 (m, 2H), 3.08-2.67 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 18H), 1.22-0.98 (m, 2H).

하기의 중간체는 제조 공정 G에 따라 제조된다.

중간체 G.6: 2-(4-요도페닐)-2-메틸프로판올

-78℃에서 2-(4-요도페닐)-2-메틸프로판니트릴(19g, 0.066 mol)을 포함하는 톨루엔(150 mL) 용액에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(THF 중 1.0M, 200mL, 0.199mol)를 한 방울씩 가한다. 이 반응 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안, 그리고 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 포화 황산 나트륨(100mL)로 급냉하고 EtOAc(200mL)로 추출한다. 유기층을 물(100mL), 브라인(50mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시킴으로써 갈색 액체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.48 (s, 1H), 7.74-7.72 (t, J = 4 Hz, 2H), 7.11-7.09 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H). MS (ESI+): 276.0

중간체 G.7: 2-(4-요도페닐)프로판-2-올

-78℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(59mL, THF 중의 3M, 17mmol)를 포함하는 THF(100 mL) 용액에 메틸-4-요도벤조에이트(20g, 76.2mmol)를 포함하는 THF(100 mL)를 한 방울씩 가한다. 이 반응 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후에, -78℃에서 두번째 분량의 마그네슘 브로마이드(59mL, THF 중의 3M, 17mmol)를 한 방울씩 가한다. 이렇게 하여 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고 포화 암모늄 클로라이드 용액(100mL)로 정지시킨 후에, EtOAc(200mL)로 추출한다. 혼합 유기층을 물(100mL), 브라인(50mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시킴으로써 연황색 액체로서 18g(90％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.63-7.617 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.27-7.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.071 (s, 1H), 1.37 (s, 6H).

중간체 G.8: 1-(1-클로로-1-메틸에틸)-4-요도벤젠

0℃에서 질소 분위기 하에 2-(4-요도페닐)프로판-2-올(15g, 0.075mol)을 포함하는 건조 DCM(150 mL) 교반 용액에 티오닐 클로라이드(8.4mL, 7mmol)를 한 방울씩 가한다. 이 혼합물을 12시간 동안 40℃로 가열한다. 반응 완료 후, DCM(100mL)으로 희석시키고 10％ 중탄산 나트륨, 브라인으로 세척한 다음, 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 10％ EtOAc)에 의해 더 정제시킴으로써 갈색 고체로서 15g(95％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.73-7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41-7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.92 (s, 6H).

중간체 G.9: 4-[2-(4-요도페닐)-2-메틸프로필]모포린

0℃에서 2-(4-요도페닐)-2-메틸프로파날(7g, 0.025 mol)을 포함하는 1,2-디클로로 에탄(100 mL) 용액에 모포린(4.4mL, 0.051 mol)을 한 방울씩 가한다. 10분 후에, 0℃에서 NaBH₃CN (2 g, 30 mmol)을 일부씩 가한 다음 아세틱 애시드(500μL)를 가한다. 이 반응 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 10시간 동안 교반한다. 그런 후에, 반응 혼합물을 10％ 중탄산 나트륨(50mL)으로 중단시키고 EtOAc로 추출한다. 혼합 유기층을 물, 브라인으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후에 증발시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 및 EtOAc)에 의해 정제시킴으로써 연황색 액체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.61-7.59 (q, J = 1.8, 6.6 Hz, 2H), 7.19-7.17 (q, J = 1.9, 6.6 Hz, 2H), 3.42-3.40 (m, 4H), 2.38-2.36 (d, 2H), 2.17-2.15 (m, 4H), 1.21 (s, 6H). MS (ESI+): 346.0.

중간체 G.10: 4-[1-(4-요도페닐)-1-메틸에틸]모포린

1-(1-클로로-1-메틸에틸)-4-요도벤젠(2g, 7 mmol)을 포함하는 모포린(10mL) 용액에 Kl(0.5g)을 가한다. 이 혼합물을 160℃에서 20분 동안(×6) 마이크로파로 조사한다. 혼합되어 있는 반응 혼합물을 EtOAc(200mL) 속에서 용해시키고 물, 브라인으로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시킨다. 이 용매를 진공하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 10％ EtOAc)에 의해 더 정제시킴으로써 밝은 갈색 액체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.65-7.63 (dd, J = 2, 6.8 Hz, 2H), 7.30-7.28 (dd, J = 2, 6.8 Hz, 2H), 3.53-3.65 (t, 4H), 2.33-2.31 (t, 4H), 1.22 (s, 6H).

중간체 G.11: tert-부틸-1-[4-(1-메틸-1-모포린-4-일에틸)페닐]히드라진카복실레이트

실온에서 아르곤 하에 4-[1-(4-요도페닐)-1-메틸에틸]모포린(3.4g, 10 mmol)을 포함하는 DMSO(35 mL) 용액에 탄산 세슘(5.1g, 15 mmol) 및 tert-부틸 카바제이트(1.5g, 11 mmol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 요오드화 구리(I)(0.1g, 0.5 mol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 그런 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음 MTBT로 추출한다. 혼합 유기층을 진공 하에 농축시키고, 10％ 시트르산, 중탄산 나트륨 및 MTBT를 사용하여 산-염기 워크업에 의해 정제시킴으로써 연갈색 액체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 737 (s, 4H), 5.00 (bs, 2H), 3.54-3.521 (m, 4H), 2.35-2.33 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (s, 6H). MS (ESI+): 249.0. HPLC (max plot): 96.0％; Rt 2.57 min.

중간체 G.12: tert-부틸-1-[4-(1,1-디메틸-2-모포린-4-일에틸)페닐]히드라진카복실레이트

실온에서 아르곤 하에 4-[2-(4-요도페닐)-2-메틸프로필]모포린(3.2g, 0.092 mol)을 포함하는 DMSO(30 mL) 용액에 탄산 세슘(4.6g, 0.013 mol) 및 tert-부틸 카바제이트(1.35g, 0.010 mol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 요오드화 구리(I)(0.09g, 0.4 mol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 50℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음 EtOAc로 추출한다. 혼합 유기층을 물, 브라인으로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 나서 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, 석유 에테르 및 EtOAc)에 의해 정제시킴으로써 연갈색 액체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 7.34-7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.25 (t, J= 4 Hz, 2H), 4.98 (bs, 2H), 3.42-3.40 (m, 4H), 2.36 (s, 2H), 2.17-2.15 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.24 (s, 6H). MS (ESI+): 350.0. HPLC (max plot): 91％, Rt 6.38 min

중간체 G.13: [2-(4-요도페닐)-2-메틸프로필]디에틸아민

0℃에서 2-(4-요도페닐)-2-메틸프로파날(7g, 0.025 mol)을 포함하는 1,2-디클로로 에탄(100 mL) 용액에 디메틸아민(THF 중의 2M, 46mL, 92 mmol)을 한 방울씩 가한다. 10분 후에, 0℃에서 NaBH₃CN (1.8g, 27 mmol)을 일부씩 가한 다음, 아세틱 애시드(500μL)를 가한다. 이 반응 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 10시간 동안 교반한다. 그런 후에, 반응 혼합물을 10％ 중탄산 나트륨으로 중단시키고 EtOAc로 추출한다. 혼합 유기층을 물, 브라인으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후에 증발시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 및 EtOAc)에 의해 정제시킴으로써 갈색 액체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.62-7.60 (q, J1=4 Hz, J2=8 Hz, 2H), 7.17-7.15 (d, J =8 Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.20 (s, 6H).

중간체 G.14: tert-부틸-1-{4-[2-(디에틸아미노)-1,1-디메틸에틸]페닐}히드라진카복실레이트

실온에서 아르곤 하에 [2-(4-요도페닐)-2-메틸프로필]메틸아민(5g, 0.01 mol)을 포함하는 DMSO(50 mL) 용액에 탄산 세슘(3.6g, 0.01 mol) 및 tert-부틸 카바제이트(2.4g, 0.018 mol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 요오드화 구리(I)(0.16g, 0.8 mmol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 50℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음 EtOAc로 추출한다. 혼합 유기층을 물, 브라인으로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 나서 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, 석유 에테르 및 EtOAc)에 의해 정제시킴으로써 연갈색 액체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.34-7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25-7.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.99 (bs, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (s, 6H). MS (ESI+): 350.0. HPLC (max plot): 89％; 2.66 min.

중간체 G.15: 1-(4-요도페닐)사이클로프로판카발데히드

-78℃에서 2-(4-요도페닐)-2-메틸프로판니트릴(9g, 0.033 mol)을 포함하는 톨루엔(250 mL) 용액에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(THF 중 1.0M, 66mL, 66 mmol)를 한 방울씩 가한다. 이 반응 혼합물을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 포화 황산 나트륨(100mL)로 중단시키고 EtOAc(200mL)로 추출한다. 유기층을 물(100mL), 브라인(50mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시킨다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 7％ EtOAc)에 의해 정제시킴으로써 연황색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (s,1H) 7.69-7.67 (m, 2), 7.09-7.07 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H).

중간체 G.16: 4-{[1-(4-요도페닐)사이클로프로필]메틸}모포린

0℃에서 1-(4-요도페닐)사이클로프로판카발데히드(7g, 0.025 mol)를 포함하는 1,2-디클로로 에탄(100 mL) 용액에 모포린(4.5mL, 0.051 mol)을 한 방울씩 가한다. 10분 후에, 0℃에서 NaBH₃CN (3.2g, 30 mmol)을 일부씩 가한 다음, 아세틱 애시드(500μL)를 가한다. 이 반응 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 10시간 동안 교반한다. 그런 후에, 반응 혼합물을 10％ 중탄산 나트륨으로 중단시키고 EtOAc로 추출한다. 혼합 유기층을 물, 브라인으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후에 증발시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 및 EtOAc)에 의해 정제시킴으로써 무색 액체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.60-7.56 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.34 (bs, 4H) .0.80-0.77 (m, 2H),0.72-.0.69 (m, 2H ).

중간체 G.17: tert-부틸-1-{4-[1-(모포린-4-일메틸)사이클로프로필]페닐}히드라진카복실레이트

실온에서 아르곤 하에 4-{[1-(4-요도페닐)사이클로프로필]메틸}모포린(4g, 11 mmol)을 포함하는 DMSO(40 mL) 용액에 탄산 세슘(5.3g, 16 mmol) 및 tert-부틸 카바제이트(1.59g, 0.012 mol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 요오드화 구리(I)(0.1g, 0.5 mmol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 50℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음 EtOAc로 추출한다. 혼합 유기층을 물, 브라인으로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 나서 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, 30％ 석유 에테르 및 EtOAc)에 의해 정제시킴으로써 무색 액체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 7.30-7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21-7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.00 (bs, 2H), 3.47-3.44 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.76-0.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.68-0.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H). MS (ESI+): 348.0. HPLC (max plot): 90.3％; Rt 5.72 min.

제조 공정 H

중간체 H.1: 에틸 6-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

-78℃에서 디이소프로필아민(0.67g, 0.9 mmol, 1.3Eq)을 포함하는 THF(8 mL) 용액에 n-부틸 리튬(3.8mL, 헥산 중의 1.6M) 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 8-메톡시-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온(1.0g, 5.1 mmol)을 포함하는 THF(15 mL) 용액을 40분 동안 서서히 가한 후에 디에틸 옥살레이트(1.05g, 7.21 mmol, 1.4Eq)를 포함하는 THF(15 mL) 용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 0℃에 도달되도록 한다. 25℃에서 감압 하에 용매를 제거한다. 이렇게 하여 생성된 황색 고체(1.3g, 4.4 mmol)를 아세틱 애시드/메탄올의 1:1 혼합물(40 mL) 속에 용해시킨 후에 페닐 히드라진(0.7mL, 6.6 mmol, 1.5Eq)을 가한다. 이렇게 하여 생성된 혼합물을 90℃에서 질소 하에 교반한다. 이 용매를 감압 하에 제거시킨다. 잔류물에 NaHCO₃ 10％ 수용액을 가하고, 15분 동안 교반한 후에, 이렇게 하여 생성된 고체를 여과하고 나서 에틸 에테르로부터 재결정화함으로써 연황색 고체로서 1.2g(74％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.58-7.53 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 6.93 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 6.30 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.12 Hz, 3H). MS (ESI+): 367.0. HPLC (max plot) 96.7％; Rt 5.29 min.

중간체 H.2: 에틸 6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

상기 제조 공정 H에 기술된 프로토콜에 따라, 8-메톡시-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 메틸 하이드라진으로부터 에틸 6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.48-7.46 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.12 Hz, 3H). MS (ESI+): 305.0. HPLC (max plot) 97.0％; Rt 4.28 min

중간체 H.3: 에틸 7-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

상기 제조 공정 H에 기술된 프로토콜에 따라, 7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 메틸 하이드라진으로부터 에틸 7-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz,) δ = 7.78 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 305.0. HPLC (max plot) 99.4％; Rt 4.51 min.

중간체 H.4: 에틸 1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 메틸 하이드라진으로부터 에틸 1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 7.59-7.57 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.04 Hz, 2H) 4.24 (s, 2H), 1.31 (d, J = 7.08 Hz, 3H). MS (ESI+): 337.0. HPLC (max plot) 98.7％; Rt 6.64 min.

중간체 H.5: 에틸 1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 메틸 하이드라진으로부터 에틸 1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 7.85 (dd, J = 7.1 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 275.0. HPLC (max plot) 98.9％; Rt 4.50 min.

중간체 H.6: 에틸 1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 메틸 하이드라진으로부터 에틸 1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 백색 고체로서 0.87g(80％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.0 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23 (brs, 2H), 4.35-4.21 (m, 4H), 1.34-1.29 (m, 3H). MS (ESI+): 261.0. HPLC (max plot) 98.2％; Rt 4.34 min.

중간체 H.7: 에틸 7-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 페닐 하이드라진으로부터 에틸 7-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 1.32g (81％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.56 (m, 3H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.58 (m, 2H), 4.31 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 367.0. HPLC (max plot) 98.9％; Rt 5.46 min.

중간체 H.8: 에틸 1-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 3-메틸 페닐 하이드라진으로부터 에틸 1-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.21- 7.18 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.37 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 351.0. HPLC (max plot) 99.2％; Rt 5.84 min.

중간체 H.9: 에틸 1-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 4-메틸 페닐 하이드라진으로부터 에틸 1-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.41 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 351.0. HPLC (max plot) 99.7％; Rt 5.79 min.

중간체 H.10: 에틸 1-(5-플루오로-2--메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 (5-플루오로-2-메틸페닐-하이드라진으로부터 에틸 1-(5-플루오로-2--메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.52-7.42 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 369.0. HPLC (max plot) 99.2％; Rt 5.76 min.

중간체 H.11: 에틸 1-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 3-메톡시 페닐 하이드라진으로부터 에틸 1-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.48-7.44 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 367.0. HPLC (max plot) 97.5％; Rt 5.55 min.

중간체 H.12: 에틸 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 4-메톡시 페닐 하이드라진으로부터 에틸 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 1.38g(71％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 367.0. HPLC (max plot) 98.6％; Rt 5.51 min.

중간체 H.13: 에틸 1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 4-메톡시 페닐 하이드라진으로부터 에틸 1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.51 (dd, J = 4.8 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), .4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 338.0. HPLC (max plot) 98.5％; Rt 4.81 min.

중간체 H.14: 에틸 1-사이클로헥실-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 사이클로헥실 하이드라진으로부터 에틸 1-사이클로헥실-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 343.0. HPLC (max plot) 99.5％; Rt 5.98 min.

중간체 H.15: 에틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 8-브로모-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 메틸 하이드라진으로부터 에틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.86 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 354.0. HPLC: RT 5.03 min (HPLC 순도 98.6 ％, 97.6 ％).

중간체 H.16: 에틸 1-메틸-8-니트로-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 6-니트로-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 메틸 하이드라진으로부터 에틸 -메틸-8-니트로-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.12 Hz, 3H). MS (ESI+) 320.0. HPLC (max plot) 98.3％; Rt 4.53 min.

중간체 H.17: 에틸 6-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 8-플루오로-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 메틸 하이드라진으로부터 에틸 6-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 293.0. HPLC (max plot) 98.2％; Rt 4.61 min.

중간체 H.18: 에틸 6-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 8-플루오로-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 페닐 하이드라진으로부터 에틸 6-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.60-7.55 (m, 3H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 355.0.

중간체 H.19: 에틸 8-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 6-플루오로-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 메틸 하이드라진으로부터 에틸 8-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.72 (dd, J = 10.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS (ESI+): 293.0. HPLC (max plot) 98.8％; Rt 3.79 min.

중간체 H.20: 에틸 8-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 6-플루오로-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 페닐 하이드라진으로부터 에틸 8-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.63-7.59 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 10.3 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 355.0. HPLC (max plot) 98.7％; Rt 5.67 min.

중간체 H.21: 에틸 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 8-브로모-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 페닐 하이드라진으로부터 에틸 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.58-7.51 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 416.0. HPLC (max plot) 98.4％; Rt 5.96 min.

중간체 H.22: 에틸 8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 6-니트로-2,3-디하이드로-4H-티오크로멘-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 페닐 하이드라진으로부터 에틸 8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.01 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 382.0. HPLC (max plot) 90.6％; Rt 7.10 min.

중간체 H.23: 에틸 1-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 2-메틸 페닐 하이드라진으로부터 에틸 1-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.56-7.42 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 351.0. HPLC (max plot) 98.0％; Rt 7.27 min.

중간체 H.24: 에틸 1-(2-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 2-브로모페닐 하이드라진으로부터 에틸 1-(2-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.90 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 416.0

중간체 H.25: 에틸 1-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 2-플루오로페닐 하이드라진으로부터 에틸 1-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 0.77g(73％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 355.0. HPLC (max plot) 97.7％, Rt 6.99 min.

중간체 H.26: 에틸 1-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 2-클로로페닐 하이드라진으로부터 에틸 1-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 0.8g (73％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.76-7.67 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 4.35-4.30 (m, 2H), 4.28-4.23 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 370.0. HPLC (max plot) 99.2％; Rt 7.12 min.

중간체 H.27: 에틸 1-[2-(메틸티오)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 [2-(메틸티오)페닐]하이드라진으로부터 에틸 1-[2-(메틸티오)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.63-7.61 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 415.0. HPLC (max plot) 97.6％; Rt 5.55 min.

중간체 H.28: 에틸 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일하이드라진으로부터 에틸 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 6H), 4.21 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 427.0. HPLC (max plot) 99.2％; Rt 5.39 min.

중간체 H.29: 에틸 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 6-하이드라지노-2-메틸-1,3-벤조티아졸로부터 에틸 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 408.0. HPLC (max plot) 97.1％; Rt 7.30 min.

중간체 H.30: 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 (3-브로모페닐)하이드라진으로부터 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 0.55g(70％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 416.0. HPLC (max plot) 98.4％; Rt 7.56 min.

중간체 H.31: 에틸 1-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 (3-클로로페닐)하이드라진으로부터 에틸 1-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 0.56g(79％)의 표제의 화합물을 수득한다.¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.68-7.66 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+): 370.0. HPLC (max plot) 98.7％; Rt 7.51 min.

중간체 H.32: 에틸 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 (4-브로모페닐)하이드라진으로부터 에틸 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 1.1g(70％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.77 (dd, J = 6.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 416.0. HPLC (max plot) 99.6％; Rt 5.94 min.

중간체 H.33: 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 (4-플루오로페닐)하이드라진으로부터 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 0.35g(82％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.53-7.40 (m, 5H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 355.0. HPLC (max plot) 99.5％; Rt 7.26 min.

중간체 H.34: 에틸 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 (4-클로로페닐)하이드라진으로부터 에틸 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.64 (dd, J = 6.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 371.0. HPLC (max plot) 99.4％; Rt 7.48 min.

중간체 H.35: 에틸 1-(4-이소프로필페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 (4-이소프로필페닐)하이드라진으로부터 에틸 1-(4-이소프로필페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.49-7.42 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI+): 379.0. HPLC (max plot) 98.5％; Rt 7.80 min.

중간체 H.36: 에틸 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 3-하이드라지노-4-메틸피리딘으로부터 에틸 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 352.0. HPLC (max plot) 98.6％; Rt 5.11 min.

중간체 H.37: 에틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AA에 기술된 프로토콜에 따라, 2,3-디하이드로-4H-티오크로만-4-온, 디에틸 옥살레이트 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일하이드라진으로부터 에틸 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.51 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 345.0. HPLC (max plot) 98.0％; Rt 4.79 min.

하기 중간체는 이후 기술되는 제조 공정 AA에 따라 제조된다.

제조 공정 I

중간체 I.1: 4-[3-(에톡시카보닐)티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤조익 애시드

에틸옥소(4-옥소-3,4-디하이드로-2H-티오크로멘-3-일)아세테이트(10.1g, 38.21 mmol, 1.3Eq) 가 용해된 EtOH(100 mL) 및 아세틱 애시드(6.56 mL) 용액에 4-하이드라지노벤조익 애시드 97％(8.39g, 53.5 mmol, 1.4eq)를 가한다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류되도록 가열한다. 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 이 여과물을 증발 건조시킨다. 여기에 물을 한 가하고, 이 혼합물을 초음파처리한 후에 여과하고 물(×3)로 세척한 다음, 감압 하에 건조시킴으로써 오렌지색 고체가 생성된다. 2가지 고체 잔류물을 배합하고 이것을 MTBE(250ml) 속에 넣고 30분 동안 환류되도록 가열한다. 침전물을 여과하고, MTBE(×2)로 세척한 후에 감압 하에 건조시킴으로서 19.05g의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 13.30 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC (max plot) 61.0％; Rt 4.15 min. MS (ESI+): 380.9.

하기 중간체는 제조 공정 I에 따라 제조된다.

제조 공정 J

중간체 J.1: 에틸 1-피페리딘-3-일-7-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

에틸 옥소[4-옥소-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-티오크로멘-3-일]아세테이트(3.00g, 8.61 mmol, 1eq) 및 tert-부틸 3-[2-(tert-부톡시카보닐)하이드라지노]피페리딘-1-카복실레이트(4.08g, 12.92 mmol, 1.50eq)을 포함하는 EtOH(80 mL) 용액에 HCl(디옥산 중의 4M, 42.38mL)을 한 방울씩 가한다. 이 반응 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열한 후에, 진공하에 농축시키고 NaHCO₃ sat(pH 7 ~ 8)와 EtOAc 사이에 파티션한다. 유기층을 NaHCO₃ sat 및 브라인으로 세척하고 MgSO₄로 건조시킴으로써 3.1g(88％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.77 (d, J = 9.43 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H).

하기 중간체는 제조 공정 J에 기술되어 있는 프로토콜에 따라 제조된다.

제조 공정 K

중간체 K.1: 에틸 1-[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

DCM(29.5 mL) 속에 에틸-피페리딘-4-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(2.95g, 8.59 mmol, 1eq), 디- tert-부틸 디카보네이트(2.25g, 10.31 mmol, 1.2eq) 및 트리에틸아민(1.2ml, 10.31 mmol, 1.2eq)을 용해시키고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 여기에 DCM을 가하고, 이렇게 하여 생성된 유기상을 물로 세척한 후에, MgSO₄로 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 이 잔류물을 실리카 상에서 사이클로헥산 중의 5 ~ 15％ EtOAc로부터 용출함으로써 정제시킨 후에, 원하는 분율로 농축시킴으로써 베이지색 폼으로서 3.05g(80％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz): 7.56 (dd, 1H, J = 7.5 Hz): 7.43-7.30 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.1 (q, 2H, J = 7.7 Hz): 4.10 (s, 2H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.31 (t, 3H, J = 7.7 Hz). HPLC (max plot) 85.2％; Rt 5.79 min.

하기 중간체는 제조 공정 K에 따라 제조된다.

일반적 프로토콜 L

중간체 L.1: 에틸 1-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

질소 하에서 3-[3-(에톡시카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일벤조익 에시드(100mg, 0.24 mmol)를 포함하는 EtOAc 용액에 메틸아미독심(17mg, 0.24 mmol)을 가한 후에, 0℃에서 질소 하에서 TEA(0.1mL, 0.73 mmol) 및 프로판 포스포닉 애시드 사이클릭 안하이드라이드를 가한다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 환류시키고 난 후에, EtOAc를 가한다. 유기층을 Na₂CO₃ 10％수용액으로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 감압 하에 농축시킨다. 이렇게 하여 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 1.5％ MeOH)에 의해 정제시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다.

중간체 L.2: 에틸 1-[3-(3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 L에 기술된 프로토콜에 따라, 3-[3-(에톡시카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤조익 애시드 및 (1Z)-2-(디메틸아미노)-N'-하이드록시에탄이미다미드로부터 에틸 1-[3-(3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 494.0.

중간체 L.3: 에틸 1-{3-[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 L에 기술된 프로토콜에 따라, 3-[3-(에톡시카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤조익 애시드 및 (1Z)-N'-하이드록시-2-메톡시에탄이미다미드로부터 에틸 1-{3-[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38-8.36 (d, J = 6.8 Hz,1H), 8.24 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J = 7.7 Hz , 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.68-7.56 (m, 2H), 6.98-6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.01-4.97 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.36-1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 481.2.

중간체 L.4: N'-하이드록시-3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4)-일]벤젠카복시미다미드

3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤조니트릴(0.3g, 0.69 mmol)이 용해된 EtOH(20 mL) 용액에 하이드록실아민 50％ 수용액(0.14 mL, 2.07 mmol)을 가한다. 이 반응물을 12시간 동안 85℃로 가열한다. 감압 하에 용매를 완전히 제거함으로써 백색 고체로서 150mg(89％)의 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 468.0.

중간체 L.5: 에틸 1-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

질소 하에서 3-[3-(에톡시일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤조익 애시드(200 mg, 0.485 mmol)가 용해된 EtOH(20 mL) 용액에 아세틱 하이드라지드(35 mg, 1.45 mmol)을 가한다. 0℃에서 질소 하에 이 반응 혼합물에 TEA(0.2 mL, 1.45 mmol) 및 프로판 포스포닉 애시드 사이클릭 안하이드라이드(0.7 mL, 1.2 mmol)을 가한다. 그 다음 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 환류한 후에, EtOAc로 희석시키고 Na₂CO₃ 10％ 수용액으로 세척한다. 유기층을 분리한 후, MgSO₄로 건조시키고 감압 하에 농축시킨다. 이 고체 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 1.5％ MeOH)에 의해 정제시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 451.2.

중간체 L.6: 에틸 1-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

질소 하에 3-[3-(에톡시일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤조익 애시드(0.4 g, 0.97 mmol)이 용해된 EtOAc 용액에 아세틱 하이드라지드(72 mg, 0.97 mmol)을 가한다. 0℃에서 질소 하에 이 반응물에 로웨슨 시약(Lawesson's reagent; 0.6g, 1.46 mmol) 및 프로판 포스포닉 애시드 사이클릭 안하이드라이드(2 mL, 2.93 mmol)을 가한다. 그 다음 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 환류한 후에, EtOAc를 가한다. 유기층을 Na₂CO₃ 10％ 수용액으로 세척한 후에 MgSO₄로 건조시키고 감압 하에 농축시킨다. 이렇게 하여 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 1.5％ MeOH)에 의해 정제시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 467.0.

제조 공정 M

중간체 M.1: 에틸 1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티에노[3',2':5,6]티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

질소 하에 실온에서 에틸 1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티에노[3',2':5,6]티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(200 mg, 0.535 mmol) 및 요오드화 나트륨(80 mg, 0.535 mmol)을 포함하는 건조 ACN 현탁액에 트리메틸실릴클로라이드(200 mg, 0.535 mmol)를 가한다. 이 반응물을 질소 하에 80℃에서 48시간 동안 가열한 후에, 0℃로 냉각시킨다. 이 반응 혼합물을 Na₂CO₃ 수용액 및 포화 황산 나트륨으로 희석시킨 후에, 0.5시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 진공 하에 여과한 후에 물로 세척하고 밤새 건조시킴으로써 190 mg(98％)의 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 360.0.

중간체 M.2: 에틸 1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 AN에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(6-메틸옥시피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트로부터 에틸 1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 230mg(69％)의 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 354.2

제조 공정 N

중간체 N.1: 에틸 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티에노[3',2':5,6]티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

에틸 1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티에노[3',2':5,6]티오피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(75 mg, 0.208 mmol)을 포함하는 물/DCM(1:2) 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.135 g, 0.417 mmol), 수산화 나트륨(17 mg, 0.417 mmol) 및 메틸 아이오다이드(0.13 mL, 2.08 mmol)를 가한다. 이 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 나서 물로 세척한다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시시킨 후에 감압하에 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 5％ MeOH)에 의해 정제시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 374.0.

중간체 N.2: 에틸 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

제조 공정 N에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트로부터 에틸 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.25 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.50-6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.32-1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 368.2.

중간체 O.1: 에틸 1-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

질소 하에서 3-[3-(에톡시일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤조익 애시드(500 mg, 1.21 mmol)를 포함하는 tert-부탄올:DMF(8:2) 용액에 TEA(0.68 mL, 1.82 mmol)을 가한 후에 디페닐포스포닐아지드(0.4 mL, 1.82 mmol)을 가한다. 그런 후에 20분 동안 60℃로 가열하고 서서히 100℃로 증가시키고, 이 온도에서 2시간 동안 가열한다. 그런 후에, 감압 하에 용매를 증발시키고 물로 희석시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척한 후에 MgSO₄로 건조시키고 감압 하에 농축시킨 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20％ MeOAc, 석유 에테르)에 의해 정제시킴으로써 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 484.0

중간체 O.2: 에틸 1-{3-[(페녹시카보닐)아미노]페닐}-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

1-(3-아미노페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드 하이드로클로라이드(100 mg, 0.243 mmol)가 용해된 THF(10 mL) 용액에 2,4,6 콜리딘(0.66 mL, 0.487 mmol), 페닐클로로메이트(0.04mL, 0.365 mmol)을 가한 후에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 그런 후에 감압 하에 이 반응 혼합물을 농축시키고 물로 희석시킨 후에 EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척한 후에 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 하에 농축시킴으로써 100 mg의 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 504.0

중간체 O.3: 에틸 1-{3-[(모포린-4-일카보닐)아미노]페닐}-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

55℃에서 15분 동안 마이크로파 조사하에 N-메틸-2-피롤리돈 중의 에틸 1-{3-[(페닐옥시카보닐)아미노]페닐}-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드(100 mg, 0.198 mmol), 모포린(0.03 mL, 0.3 mmol), 트리에틸아민(0.03 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 가열한다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 더 교반한다. 이 침전물을 여과하여 진공하에 건조시킴으로써 80 mg(81％)의 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 497.2.

중간체 O.4: 에틸 6-시아노-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트

밀폐관 속에 에틸 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(200 mg, 0.483 mmol)를 포함하는 DMF/물(10:1, 4.4 mL)을 넣고 10분 동안 질소로 퍼지(purge)시킨다. 그 다음, 아연 시아나이드(64mg, 0.545 mmol), Pd₂(dba)₃(18mg, 0.019 mmol) 및 s-phos(20mg, 0.019 mmol)를 가하고 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 그런 후에, 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 아셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음, 감압 하에 농축시킴으로써 200 mg의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.91-6.89 (dd, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.36-4.31 (m, 2H), 1.33-1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 362.2

제조 공정 P

중간체 P.1: 에틸 6-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

질소 하에 100℃에서 에틸 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(0.30g, 0.81 mmol)를 포함하는 아세틱 애시드(5 mL) 용액을 가열한다. 여기에 과산화수소 30％(0.5 mL, 3.6 mmol, 4.5Eq) 수용액을 가하고 이 반응 혼합물을 30분 동안 가열한다. 30분 후에, 감압 하에 용매를 제거한다. 이 잔류물에 NaHCO₃ 10％ 수용액을 가한다. 15분 교반 후에, 이렇게 하여 생성된 소체를 여과한 다음 건조시킴으로써 0.26g(79％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.63-7.58 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.08 Hz, 3H). MS (ESI+): 399.0. HPLC (max plot) 94.0％; Rt 4.17 min.

중간체 P.2: 에틸 6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.78 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.12 Hz, 3H). MS (ESI+): 337.0. HPLC (max plot) 96.5％; Rt 4.01 min.

중간체 P.3: 에틸 1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.59-7.52 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 369.0. HPLC (max plot) 96.9％; Rt 4.42 min.

중간체 P.4: 에틸 1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07-8.02 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.29 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 307.0. HPLC (max plot) 96.6％; Rt 3.25 min.

중간체 P.5: 에틸 1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 1.0g(90％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.6 (s, 1H), 8.06-7.93 (m, 2H), 7.88-7.78 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 3H). MS (ESI+): 293.0 HPLC (max plot) 93.1％; Rt 3.19 min.

중간체 P.6: 에틸 7-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 7-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 7-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.49g(87％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.20 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 337.0. HPLC (max plot) 98.7％; Rt 3.55 min.

중간체 P.7: 에틸 7-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 7-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 7-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 1.01g(85％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.65-7.62 (m, 3H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 399.0. HPLC (max plot) 98.0％; Rt 4.63 min.

중간체 P.8: 에틸 1-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 1.08g(97％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 383.0. HPLC (max plot) 97.3％; Rt 4.85 min.

중간체 P.9: 에틸 1-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 1.1g(92％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 383.0. HPLC (max plot) 97.5％; Rt 4.77 min.

중간체 P.10: 에틸 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.7g(92％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.03 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 401.0. HPLC (max plot) 98.4％; Rt 4.71 min.

중간체 P.11: 에틸 1-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.625g(88％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 399.0. HPLC (max plot) 92.3％; Rt 4.55 min.

중간체 P.12: 에틸 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 1.0g(82％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.02-8.00 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 399.0. HPLC (max plot) 95.4％; Rt 4.49 min.

중간체 P.13: 에틸 1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.55-8.54 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.57 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 370.0. HPLC (max plot) 97.9％; Rt 3.76 min

중간체 P.14: 에틸 1-사이클로헥실-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-사이클로헥실-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-사이클로헥실-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 1.1g(92％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02-1.82 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 375.0. HPLC (max plot) 98.5％; Rt 4.91 min.

중간체 P.15: 에틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6, 400MHz) δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 386.0. HPLC (max plot) 98.7％; Rt 3.80 min.

중간체 P.16: 에틸 6-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 6-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 6-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.94-7.85 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 325.0. HPLC (max plot) 98.7％; Rt 3.45 min.

중간체 P.17: 에틸 6-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 6-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 6-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.65-7.57 (m, 4H), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 387.0. HPLC (max plot) 97.9％; Rt 4.55 min.

중간체 P.18: 에틸 8-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 8-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 8-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.2 (brs, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 9.9 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 325.0

중간체 P.19: 에틸 8-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 8-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 8-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.71g(73％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.12-8.09 (m, 1H), 7.70-7.49 (m, 1H), 6.42 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 387.0. HPLC (max plot) 98.6％; Rt 4.71 min.

중간체 P.20: 에틸 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.4g(79％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 448.0. HPLC (max plot) 99.2％; Rt 4.84 min.

중간체 P.21: 에틸 1-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.62g(88％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.01 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 6H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.37-4.34 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 383.0. HPLC (max plot) 96.7％; Rt 5.85 min.

중간체 P.22: 에틸 1-(2-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(2-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.55g(82％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.03 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.58 (m, 4H), 6.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.08-4.97 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 448.0. HPLC (max plot) 97.6％; Rt 4.61 min.

중간체 P.23: 에틸 1-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.65g(78％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.04 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.53 (m, 6H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 387.0. HPLC (max plot) 97.4％; Rt 4.43 min.

중간체 P.24: 에틸 1-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.74g(90％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 3H), 7.70-7.56 (m, 3H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 403.0. HPLC (max plot) 99.1％; Rt 5.94 min.

중간체 P.25: 에틸 1-[2-(메틸술포닐)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-[2-(메틸술포닐)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.5g(71％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H), 7.64-7.56 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 447.0. HPLC (max plot) 97.7％; Rt 3.98 min.

중간체 P.26: 에틸 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.2g(93％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.01 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 4.38-4.33 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 427.0. HPLC (max plot) 96.3％; Rt 4.45 min.

중간체 P.27: 에틸 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 440.0. HPLC (max plot) 95.5％; Rt 4.31 min.

중간체 P.28: 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.417g(86％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88-7.87 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.39-4.36 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+): 448.0. HPLC (max plot) 96.9％; Rt 4.91 min.

중간체 P.29: 에틸 1-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.39g(79％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.05-8.03 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.50-7.47 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+): 403.0. HPLC (max plot) 97.7％; Rt 4.84 min

중간체 P.30: 에틸 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.3g(85％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 448.0. HPLC (max plot) 99.7％; Rt 4.90 min.

중간체 P.31: 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.38g(94％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.03 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 387.0. HPLC (max plot) 98.6％; Rt 4.54 min..

중간체 P.32: 에틸 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.32g(84％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.04-8.02 (m, 2H), 7.71-7.57 (m, 5H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 403.0. HPLC (max plot) 97.3％; Rt 4.82 min.

중간체 P.33: 에틸 1-(4-이소프로필페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-이소프로필페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(4-이소프로필페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.6g(79％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.02 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 4H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI+): 411.0. HPLC (max plot) 98.2％; Rt 6.79 min.

중간체 P.34: 에틸 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.3g(83％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 384.0. HPLC (max plot) 96.1％;Rt 4.13 min.

중간체 P.35: 에틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

제조 공정 P에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 및 과산화수소로부터 에틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.6g(91％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.06-8.04 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 377.0. HPLC (max plot) 94.4％; Rt 3.61 min.

하기 중간체는 제조 공정 P에 따라 제조된다.

중간체 P.80: 에틸 1-피리딘-3-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

질소 하에 에틸 1-(1-옥시도피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드(300 mg, 0.78 mmol)의 글라시알 아세틱 애시드(15 mL) 용액에 철분말(175 mg, 3.12 mmol)을 가한다. 이 반응물을 질소 하에 85℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 진행은 TLC에 의해 모니터한다. 감압 하에 용매를 제거한다. 이렇게 하여 생성된 조생성물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨을 사용하여 건조한 후에, 감압 하에 농축시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.85-8.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.79-8.78 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 3H), 6.87-6.85 (d, J = 7.84 Hz , 1H), 5.00 (s, 2H), 4.40-4.35 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, J = 7.12 Hz, 3H). MS (ESI+): 370.2. HPLC (max plot): 97.29％; Rt 3.24 min.

중간체 P.81: 에틸 1-페닐-1,4-디하이드로피라졸로[3,4:4,5]티오피라노[3,2-c]피리딘-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

질소 하에 에틸 1-페닐-1,4-디하이드로피라졸로[3,4:4,5]티오피라노[3,2-c]피리딘-3-카복실레이트 5,5,8-트리옥사이드(0.1g, 0.259 mmol)의 글라시알 아세틱 애시드 용액에 철분말(58 mg, 1.038 mmol)을 가하고, 이 반응물을 85℃에서 1시간 동안 가열한다. 감압 하에 반응물을 완전히 농축시키고 물과 에틸아세테이트 사이에 파티션한다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨을 사용하여 건조한 후에, 감압 하에 농축시킴으로써 80 mg(83％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.85-8.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.61 (m,1H), 5.12 (s, 2H), 4.38-4.36 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, J = 7.12 Hz, 3H). MS (ESI+): 370.0.

제조 공정 Q

중간체 Q.1: 에틸 1-[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

0℃에서 에틸 1-[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(3.05g, 6.88 mmol, 1eq)를 포함하는 DCM 용액에 3-클로로퍼옥시벤조익 애시드(2.97g, 17.19 mmol, 2.5eq)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 여기에 DCM을 가하고 나서, 유기상을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 3회 세척하고 MgSO₄로 건조시킨 다음, 농축시킴으로써 2.8g(86％)의 표제의 화합물을 수득한다. HPLC (max plot) 64.9％; Rt 4.90 min. MS (ESI-): 474.3

하기 중간체는 제조 공정 Q에 기술된 프로토콜에 따라 제조된다.

중간체 Q.25: 에틸 7-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]티오피라노[3,2-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

DCM(540 μl) 중의 에틸 7-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]티오피라노[3,2-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드(182 mg, 0.37 mmol, 1.00eq)의 미세 현탁액에 TFA(180μl, 2.34 mmol, 6.40eq)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 이 반응 혼합물에 물을 가한다. 이 침전물을 물로 세척한 후에, 진공 하에 건조시킴으로써 회백색 분말로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO) δ 8.34 (bs, 2H), 5.61-5.43 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 2H), 3.20-1.87 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC (max plot) 95.1％; Rt 2.28 min. MS (ESI+): 398.7.

제조 공정 R

중간체 R.1: 에틸 1-[4-(하이드로메틸)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

0℃에서 질소 하에서 4-[3-(에톡시카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1-4(H)-일]벤조익 애시드(21.88g, 53.05 mmol, 1eq)를 용해시킨 THF(350 mL) 용액에 트리에틸아민(14.71 mL, 106.11 mmol, 2eq)을 가한 후에 이소부틸 클로로포르메이트(13.83 mL, 106.11 mmol, 2eq)을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 냉각한다. 여기에 소디움 보로하이드라이드(10g, 265.27 mmol, 5eq)을 일부씩 가한다. 5시간 후에, THF를 가하고, 이 반응 혼합물을 35℃에서 1일 동안, 그 다음 실온에서 2일 동안 가온한다. 여기에 소디움 보로하이드라이드(1eq)를 가하고, 6시간 동안 교반한 후에 0℃ 에서 2시간 동안 물을 한 방울씩 가함으로써 반응을 종료시킨다. 이 생성물을 EtOAc로 추출한 후에, 유기층을 HCl 1M(2 ×) 및 브라인으로 세척하고 나서 MgSO₄로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 이 잔류물을 DCM 및 HCl 1M 속에 넣는다. 이렇게 하여 생성된 침전물을 여과시키고 DCE 속에서 재결정화시킴으로써 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. . ¹H NMR (DMSO-d6) δ 8.05-8.02 (m, 1H), 7.68-7.48 (m, 6H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC (max plot) 68.2％; Rt 3.02 min. MS (ESI+): 398.9.

하기 중간체는 제조 공정 R에 기술된 프로토콜에 따라 제조된다.

제조 공정 S

중간체 S.1: 6-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

0℃에서 질소 하에서 6-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드(0.23g, 0.57 mmol)를 포함하는 THF(10 mL) 용액에 NaOH(2.8 mL, 1 Mol, 2.85 mmol, 5Eq) 수용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 HCl 1M 수용액을 가한다. 이 생성물을 EtOAc(2 ×)로 추출한다. 유기층을 브라인으로 세척한 후에 MgSO₄로 건조시키고 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체로서 0.2g(70％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.5 (brs, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI+): 371.0. HPLC (max plot) 98.9％; Rt 3.30 min.

중간체 S.2: 6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.3 (bs, 1H), 7.78 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.52 (t, J =7.76 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). MS (ESI+): 309.0. HPLC (max plot) 96.3％; Rt 2.12 min.

중간체 S.3: 1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 백색 고체로서 0.47g(quant.)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.5 (brs, 1H), 8.01 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 5H), 7.55-7.51 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI+): 341.0. HPLC (max plot) 97.0％; Rt 3.48 min.

중간체 S.4: 1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 백색 고체로서 0.69g(94％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.32 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.27 (s, 3H). MS (ESI+): 279.0. HPLC (max plot) 95.4％; Rt 2.3 min.

중간체 S.5: 1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 회백색 고체로서 0.32g(71％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H). MS (ESI+): 265.0. HPLC (max plot) 93.5％; Rt 2.32 min.

중간체 S.6: 7-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 7-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 7-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.34g(89％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.26 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). MS (ESI+): 309.0. HPLC (max plot) 99.4％; Rt 2.63 min.

중간체 S.7: 7-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 7-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 7-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.49g(87％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.64-7.61 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI+): 371.0. HPLC (max plot) 97.9％; Rt 3.72 min.

중간체 S.8: 1-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 회백색 고체로서 0.70g(83％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.01 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI+): 355.0. HPLC (max plot) 97.9％; Rt 3.85 min.

중간체 S.9: 1-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.88g(95％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.55 (brs, 1H), 8.01 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI+): 355.0. HPLC (max plot) 98.0％; Rt 3.84 min.

중간체 S.10: 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.54g(96％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.62 (brs, 1H), 8.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.47 (m, 5H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.77 (s, 3H). MS (ESI+): 373.0. HPLC (max plot) 97.6％; Rt 3.84 min.

중간체 S.11: 1-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 회백색 고체로서 0.35g(75％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.01 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). MS (ESI+): 371.0. HPLC (max plot) 93.5％; Rt 3.62 min.

중간체 S.12: 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 회백색 고체로서 0.83g(99％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.54 (brs, 1H), 8.00 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.4 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI+): 371.0. HPLC (max plot) 92.3％; Rt 3.57 min.

중간체 S.13: 1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 회백색 고체로서 0.22g(95％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.68 (brs, 1H), 8.54 (dd, J = 4.7 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.56 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H). MS (ESI+): 342.0. HPLC (max plot) 98.0％; Rt 2.79 min.

중간체 S.14: 1-사이클로헥실-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-사이클로헥실-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-사이클로헥실-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 회백색 고체로서 0.88g(95％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.34 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.72 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 8H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H). MS (ESI+): 347.0. HPLC (max plot) 98.8％; Rt 3.89 min.

중간체 S.15: 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.3 (brs, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.20 (s, 3H). MS (ESI+): 357.0. HPLC (max plot) 99.2％; Rt 2.89 min.

중간체 S.16: 1-메틸-8-니트로-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-메틸-8-니트로-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-메틸-8-니트로-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 백색 고체로서 0.088g(72％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ 13.1 (brs, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.22 (s, 2H). MS (ESI+): 292.0. HPLC (max plot) 96.8％; Rt 3.55 min.

중간체 S.17: 6-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 6-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 6-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.24g(77％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.3 (brs, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.24 (s, 3H). MS (ESI+): 297.0. HPLC (max plot) 96.3％; Rt 2.46 min.

중간체 S.18: 6-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 6-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 6-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.29g(78％)의 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 359.0.

중간체 S.19: 8-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 8-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 8-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (ESI+): 297.0.

중간체 S.20: 8-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 8-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 8-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.12-8.08 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.43-6.40 (m, 1H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI+): 359.0.

중간체 S.21: 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.6 (brs, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.9 Hz, 3H). MS (ESI+): 420.0. HPLC (max plot) 97.8％; Rt 3.96 min.

중간체 S.22: 8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트로부터 8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드가 생성됨으로써 0.7g(71％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.3 (brs, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.40 (s, 2H). MS (ESI+): 354.0. HPLC (max plot) 93.2％; Rt 4.33 min.

중간체 S.23: 1-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.4g(85％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.6 (brs, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63-7.48 (m, 6H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.85 (s, 3H). MS (ESI+): 355.0. HPLC (max plot) 96.9％; Rt 3.74 min.

중간체 S.24: 1-(2-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(2-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.3g(71％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.6 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.58 (m, 4H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.06-4.95 (m, 2H). MS (ESI+): 420.0. HPLC (max plot) 98.0％; Rt 3.70 min.

중간체 S.25: 1-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.6 (brs, 1H), 8.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H). MS (ESI+): 359.0. HPLC (max plot) 99.0％; Rt 3.48 min.

중간체 S.26: 1-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.6 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83-7.56 (m, 6H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06-4.95 (m, 2H). MS (ESI+): 375.0. HPLC (max plot) 97.6％; Rt 3.65 min.

중간체 S.27: 1-[2-(메틸술포닐)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-[2-(메틸술포닐)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-[2-(메틸술포닐)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.35g(74％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.29 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 3H), 7.65-7.54 (m, 3H), 6.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). MS (ESI+): 419.0. HPLC (max plot) 96.6％; Rt 3.09 min.

중간체 S.28: 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.15g(97％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.5 (brs, 1H), 8.00 (dd, J = 7.2 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.35-4.34 (m, 4H). MS (ESI+): 399.0. HPLC (max plot) 96.4％; Rt 3.35 min.

중간체 S.29: 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.090g(79％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.6 (brs, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.86 (s, 3H). MS (ESI+): 412.0. HPLC (max plot) 95.9％; Rt 3.24 min.

중간체 S.30: 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.29g(88％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.6 (brs, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 4H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI+): 420.0. HPLC (max plot) 98.7％; Rt 3.95 min.

중간체 S.31: 1-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.28g(97％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.6 (brs, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI+): 375.0. HPLC (max plot) 98.0％; Rt 5.87 min.

중간체 S.32: 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.6 (brs, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.96 (s, 2H). MS (ESI+): 420.0. HPLC (max plot) 96.4％;Rt 4.03 min.

중간체 S.33: 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.6 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 4H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 4.96 (m, 2H). MS (ESI+): 359.0. HPLC (max plot) 99.0％; Rt 3.57 min.

중간체 S.34: 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.63 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.71-7.56 (m, 6H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.96 (s, 2H). MS (ESI+): 343.0. HPLC (max plot) 98.5％, Rt 3.93 min.

중간체 S.35: 1-(4-이소프로필페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-이소프로필페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(4-이소프로필페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.45g(88％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.5 (brs, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI+): 383.0. HPLC (max plot) 95.2％; Rt 4.56 min.

중간체 S.36: 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR ((DMSO-d6, 400MHz) δ 13.65 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.95 (s 2H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI+): 356.0. HPLC (max plot) 97.4％; Rt 3.22 min.

중간체 S.37: 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 S에 기술된 프로토콜에 따라, 에틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드로부터 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.35g(75％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.3 (brs, 1H), 8.04 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.74 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 2H). MS (ESI+): 349.0. HPLC (max plot) 94.6％; Rt 2.69 min.

하기 중간체는 제조 공정 S에 따라 제조된다.

중간체 S.118: 6-(아미노카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

100℃에서 에틸 6-시아노-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드(100mg, 0.245 mmol)를 용해시킨 EtOH (10 mL) 용액에 NaOH(10％, 1 mL) 및 30％ 과산화수소(2 mL)의 수용액을 가하고 2시간 더 계속해서 가열한다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고 HCl(1.5N)로 산성화한 후에 EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리하고 MgSO₄로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 384.0.

제조 공정 T

중간체 T.1: 1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-8-니트로-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸

1-메틸-8-니트로-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드(0.088g, 0.30 mmol)를 용해시킨 THF 용액에 트리에틸아민(0.13 mL, 0.9 mmol, 3Eq)을 가한 후, EtOAc 중의 50％ T3P(프로판 포스포닉 애시드 안하이드라이드)를 가한다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에, 모포린(0.38 mL, 0.60 mmol, 2Eq)을 가하고 이 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 그런 후에, 진공 하에 용매를 제거하고, 이 잔류물을 EtOAc로 희석시킨다. 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시킴으로써 0.084g(77％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.95 (brs, 2H), 3.63 (brs, 6H). MS (ESI+): 359.0. HPLC (max plot) 96.9％; Rt 3.78 min.

중간체 T.2: 3-(모포린-4-일카보닐)-8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸

제조 공정 G에 기술된 프로토콜에 따라, 8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 및 모포린으로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드가 생성됨으로써 0.628g(79％)의 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 423.0.

하기 중간체는 제조 공정 T에 따라 제조된다.

하기 중간체는 후술하는 제조 공정 AA에 따라 제조된다.

하기 중간체는 후술하는 제조 공정 AC에 따라 제조된다.

제조 공정 W

중간체 W.1: 4-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤질 메탄술포네이트

0℃에서 질소 하에 {4-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]페닐}메탄올(300mg, 0.68 mmol, 1eq)을 용해시킨 DCM (10 mL) 용액에 트리에틸아민(190.28 μl, 1.37 mmol, 2eq) 및 메탄술포닐 클로라이드(105.67μl, 1.37 mmol, 2eq)을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 반응에 물을 첨가함으로써 종료시키고, 이 생성물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킴으로써 베이지색 오일로서 400mg(quant)의 표제의 화합물을 수득한다. 이 화합물은 추가적 정제과정없이 다음 단계에서 사용된다. MS (ESI+): 518.0.

중간체 W.2: 3-[3-(모포린-4-일카보닐)]-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤질 메탄술포네이트

제조 공정 W(신규: 메실레이트 생성)에 기술된 프로토콜에 따라, {4-[3-(모포린-4-일카보닐)]-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]페닐}메탄올로부터 3-[3-(모포린-4-일카보닐)]-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤질 메탄술포네이트가 생성됨으로써 1.85g(quant)의 표제의 화합물을 수득한다. HPLC (max plot) 62.6％; Rt 3.69 min. HPLC (max plot) 78.4％; Rt 3.66 min. MS (ESI+): 517.9.

하기 화합물은 후술하는 제조 공정 AM에 기술된 프로토콜에 따라 제조된다.

제조 공정 Y

중간체 Y.1: 4-하이드라지노피페리딘 (하이드로클로라이드)

tert-부틸 4-[2-(tert-부톡시카보닐)하이드라지노]피페리딘-1-카복실레이트(15g, 47.56 mmol, 1eq)을 포함하는 DCM(100 ml)에 1,4-디옥산(30 ml, 4M, 120 mmol, 2.52eq) 중의 염화수소 용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시킨다. 이렇게 하여 생성된 고체를 진공 하에 건조시킴으로써 백색 분말로서 9.1g(100％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.26-9.06 (m, 2H), 7.95 (bs, 5H), 3.39-3.05 (m, 3H), 3.02-2.69 (m, 2H), 2.21-1.95 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 2H).

하기 화합물은 제조 공정 Y에 기술된 프로토콜에 따라 제조된다.

제조 공정 Z

중간체 Z.1: 1-{1-(2-클로로에틸)피페리딘-4-일]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

DCE(4.2 ml) 중의 3-(모포린-4-일카보닐)-1-피페리딘 4-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 하이드로클로라이드(100 mg, 0.23 mmol, 1eq), 클로로아세트알데히드(31.13 mg, 0.24 mmol, 1.1eq)의 현탁액에 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(229.27 mg, 1.08 mmol, 1.4eq)를 가하고, 이 반응물을 65℃에서 밤새 교반한다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 유기층을 Na₂CO₃포화 수용액으로 세척한 후에, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 이 잔류물을 100％ 내지 30％ AcOEt 및 MeOH로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 갈색 오일로서 원하는 분율의 표제의 화합물을 수득한다. HPLC (max plot) 89.6％; Rt 2.33 min.

하기 화합물은 제조 공정 Z에 기술된 프로토콜에 따라 제조된다.

중간체 Z.19: 3-[3-(모포린-4-일카보닐)]-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]페놀

1-[3-(벤질옥시)페닐]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드(8g, 155 mmol)를 용해시킨 MeOH(500 mL) 용액에 10％ Pd/C(0.5g)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 오토클레이브(autoclave) 내에서 12 Kg/cm²의 수소 압력하에 수소화시킨다. 그 다음, 아연 시아나이드(64mg, 0.545 mmol), Pd₂(dba)₃(18mg, 0.019 mmol) 및 s-phos(20mg, 0.019 mmol)를 가하고 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 그런 후에, 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 아셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한 다음, 감압 하에 농축시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. 이 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 이 여과액을 농축시킴으로써 갈색 고체로서 4.9g(89％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 8.02-8.00 (dd, J = 2.4, 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.42-7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H),3.56 (s, 2H). MS (ESI+): 426.0. HPLC (max plot): 96％; Rt 3.25 min.

중간체 Z.20: 에틸 1-{6-[(아세틸옥시)메틸]피리딘-3-일}-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

질소 하에서 에틸 1-(1-옥시도피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드(637 mg)를 용해시킨 아세틱 안하이드라이드(30 mL) 용액을 2시간 동안 130℃로 가열한다. 반응 완료후, 이 반응물을 감압 하에 농축시키고 물 속에서 분말화(triturated)한 후에 여과시킨 다음 건조시킴으로써 700 mg의 표제의 화합물을 수득한다. MS (ESI+): 442.0.

중간체 Z.21: 3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]아닐린

DMF 에 1-(3-브로모페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드(0.15g, 0.308 mmol), 코퍼 아세테이트(6 mg, 0.03 mmol), 세슘 카보네이트(200 mg, 0.616 mmol) 및 아세틸 아세톤(13 μL, 0.123 mmol)을 넣고 NH₃ 가스로 퍼지시킨다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 90℃로 가열한다. 그런 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(100％ EtOAc)에 의해 정제시킴으로써 연갈색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99-7.97 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.24-7.20 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.75-6.73 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 6.58-6.56 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.66 (m, 6H), MS (ESI+): 425.0. HPLC (max plot): 94.69％; Rt 2.65 min.

중간체 Z.22: 에틸 7-(아세틸아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]티오피라노[3,2-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드

0℃에서 DCM(710 μL) 중의 에틸 7-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]티오피라노[3,2-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드(71 mg, 0.18 mmol, 1eq) 및 트리에틸아민(98.8μL, 0.71 mmol, 4eq)의 현탁액에 아세틸클로라이드(30μL, 0.46 mmol, 2.5eq). 이 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1일 동안 100℃까지 가열한다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 이 생성물을 DCM(×2)으로 추출한다. 혼합된 유기층은 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시킴으로써 베이지색 고체 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 분말화한 후에, Et₂O 속에서 초음파처리한 다음, 이 고체를 여과함으로써 표제의 화합물을 수득한다. HPLC (max plot) 98.8％; Rt 3.28 min. MS (ESI+): 441.1.

중간체 Z.23: 4-[(4-니트로-1H-피라졸-3-일)카보닐]모포린

제조 공정 AD(후술함)에 기술된 프로토콜에 따라, 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실릭 애시드 및 모포린으로부터 4-[(4-니트로-1H-피라졸-3-일)카보닐]모포린이 제조됨으로써 백색 고체로서 3.0g(41％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR 14.22 (brs, 1H), 8.92 (brs, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), MS (ESI+): 226.9.

중간체 Z.24: 4-[(4-니트로-1-니닐-1H-피라졸-3-일)카보닐]모포린

실온에서 4-[(4-니트로-1H-피라졸-3-일)카보닐]모포린(1.50g, 6.63 mmol, 1.00eq) 및 코퍼 아세테이트(1 204.49 mg; 6.63 mmol; 1.00 eq.)를 포함하는 DCM(5 mL) 용액을 18시간 동안 교반한 후에, 페닐보로닉 애시드(808.58 mg, 6.63 mmol, 1.00eq) 및 TEA(1.83 mL)를 가하고 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 그런 후에, 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO₃ 포화 수용액, 그 다음 브라인으로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후에, 짧은 플러그의 실리카를 통해 여과하고 진공 중에 농축시킴으로써 연황색 오일로서 생성된다. 그 다음, 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 DCM 중의 15％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 MTBE로부터 결정화시킴으로써 백색 고체로서 60mg의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO) 9.76 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H). MS (ESI+): 303.0.

중간체 Z.25: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-아민

4-[(4-니트로-1-페닐-1H-피라졸-3-일)카보닐]모포린(376 mg, 1.24 mmol, 1.00eq)을 용해시킨 AcOEt(10 mL) 용액에 Pd/C 10％(~50％ H₂O)(13.24 mg, 0.12 mmol, 0.10eq)를 가하고 H₂ Atm(1기압) 하에 있게 한다. 18시간 후에, 이 반응 혼합물을 셀라이트 베드에서 여과하고, AcOEt로 세척함으로써 보라색 고체로서 310 mg(92％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO): δ 7.85 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.14-4.90 (m, 2H), 4.31-4.14 (m, 2H), 3.73-3.58 (m, 4H), 3.43-3.23 (m, 2H). HPLC (max plot) 95.6％; Rt 2.01 min. MS (ESI+): 272.9.

중간체 Z.26: 2-브로모-N-[3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드

3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-아민(260 mg, 0.95 mmol, 1eq)을 용해시킨 DCM(10 mL) 용액에 피리딘(151μL, 1.91 mmol, 2.00eq) 및 2-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드(317 mg, 1.24 mmol, 1.30eq)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, NH₄Cl 포화 용액으로 세척한 후에, MgSO₄로 건조시키고 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헵탄 4:1)에 의해 정제시킴으로써 백색 고체로서 440 mg(94％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO) δ. 9.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.67-3.49 (m, 6H) HPLC (max plot) 94.6％; Rt 4.83 min. MS (ESI+): 493.2.

중간체 Z.27: 2-브로모-N-(메톡시메틸)-N-[3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드

2-브로모-N-[3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드(200 mg, 0.41 mmol, 1.00eq)를 용해시킨 THF(30 mL) 용액에 NaH(24mg, 0.61 mmol, 1.50eq)를 일부씩 가하고, 이렇게 하여 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 여기에 클로로메틸 메틸 에테르(82μl, 0.81 mmol, 2.00eq)를 한 방울씩 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, NaHCO₃ 포화 수용액으로 반응을 종료시킨다. 에틸 아세테이트(2×)로 추출한 후에, 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시킴으로써 무색 오일로서 240 mg(quant)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 7.93-7.8 (m, 4H), 7.64-7.46 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 4H), 3.15-3.06 (m, 2H). MS (ESI+): 505.2.

중간체 Z.28: 2-브로모-N-메틸-N-[3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드

2-브로모-N-[3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드(30 mg, 0.06 mmol, 1.00eq)를 용해시킨 THF(6 mL) 용액에 소디움 하이드라이드(3 mg, 0.071 mmol, 1.20eq)를 가하고, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, 요도메탄(4μL, 0.07 mmol, 1.10eq)을 가한다. 12시간 후에, 이 반응 혼합물에 DCM을 가하고 물(×2)로 세척한 다음, MgSO₄로 유기상을 건조시킴으로써 백색 고체로서 30 mg(97％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.41-7.32 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 6H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). HPLC (max plot) 89.7％; Rt 3.98 min. MS (ESI+): 507.2.

중간체 Z.29: 에틸 5-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트

페닐 할라진(10g, 92.6 mmol)을 포함하는 무수 에탄올(100 mL) 용액에 건조 K₂CO₃(15.3g, 111 mmol)를 가하고, 디에틸아세틸렌 디카복실레이트(10.6g, 62.03 mmol)를 서서히 가한 후에, 이 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열한다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여기에 38 mL의 6N HCl을 한 방울씩 가한다. 이 반응 혼합물을 150 mL의 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 2회 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨 후에 진공 하에 농축시킨다. 이 잔류물을 MTBE로 분말화하고, 이렇게 하여 생성된 고체를 여과한 후에, MTBE로 세척하고 건조시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.12 (bs, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.26 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 233.2.

중간체 Z.30: 에틸 5-브로모-4-포르밀-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트

5-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(6.47g, 27.52 mmol)를 포함하는 DCE(70 mL) 용액에 포스포러스 옥시 브로마이드(13.86g, 48.16 mmol) 및 DMF(4mL, 51.46 mmol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 환류시킨다. 여기에 포스포러스 옥시 브로마이드(34.8g, 121.38 mmol)를 더 가하고 이 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 얼음에 붓고 DCM으로 2회 추출한다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시킨 후에 진공 하에 농축시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 5H), 4.38 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+): 325.0, HPLC (max plot) 97.37％, Rt 4.42 min.

중간체 Z.31: 에틸 5-브로모-4-(하이드로메틸)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트

5-브로모-4-포르밀-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(3.82g, 11.86 mmol, 1eq)를 포함하는 THF:EtOH 1:1 혼합물의 얼음 냉각 용액에 소디움 보로하디드라이드(0.5g, 13.04 mmol, 1.1eq)를 일부씩 가한다. 이 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액으로 종료시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시킨 후에 진공 하에 농축시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 2.91g(75％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.60-7.56 (m, 5H), 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.60-4.58 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.7 Hz, 3H). HPLC (max plot) 96.75％; Rt 3.69 min.

중간체 Z.32: 에틸 5-브로모-4-(브로모메틸)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트

-10℃로 냉각시킨 에틸 5-브로모-4-(하이드록시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.91g, 8.98 mmol, 1eq)를 포함하는 Et₂O 용액에 포스포러스 트리브로마이드(1.02 mL, 10.77 mmol, 1.2eq)를 일부씩 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 얼음에 붓고 MTBE로 추출한다. 유기층을 브라인으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨 후에 농축시킴으로써 2.1g(60％)의 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.65-7.57 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.6 Hz, 3H). HPLC (max plot) 83.30％; Rt 5.33 min.

중간체 Z.33: 에틸 5-브로모-4-[(1H-이미다졸-2일티오)메틸]-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트

에틸 5-브로모-4-(브로모메틸)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.1g, 5.44 mmol, 1eq) 및 2-머캅토이미다졸(0.6g, 5.98 mmol, 1.1eq)을 포함하는 ACN(30 mL) 용액에 건조 K₂CO₃(2.25g, 16.32 mmol, 3eq)를 가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 가열한다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 여과한다. 이 여과액을 농축시키고, 이 잔류물을 DCM/물 사이에 파티션한다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시킨 후에 농축시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.29 (bs, 1H), 7.59-7.53 (m, 5H), 7.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.7 Hz, 3H).

중간체 Z.34: 에틸 1-페닐-1,4-디하이드로이미다조[2,1-b]피라졸로 [3,4-d][1,3]티아진-3-카복실레이트

에틸-5-브로모-4-[(1H-이미다졸-2일티오)메틸]-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트(0.3g, 0.74 mmol, 1eq), Cul(14 mg, 0.074 mmol, 0.1eq), N,N-디메틸글리신(15 mg, 0.147 mmol, 0.2eq)를 DMSO(6 mL) 에 용해시키고 180℃에서 0.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열한다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과시킨다. 이 여과액을 DCM과 물 사이에 파티션한다. 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후에 농축시킨다. 이 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.67-7.59 (m, 5H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.7 Hz, 3H). MS (ESI+): 313.2. HPLC (max plot) 97.73％; Rt 2.73 min.

중간체 Z.35: 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온

40 mL의 에탄올 속에 920 mg의 나트륨 금속을 용해시킴으로써 소디움 메톡사이드를 제조한 다음, 여기에 5g의 오르토-아미노티오펜올을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 다음, 4.8 mL의 에틸 브로모아세테이트를 한 방울씩 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 여과시키고, 이 여과액을 농축시킨 다음, 에테르로 분말화하고 이렇게 하여 생성된 고체를 여과한 후에 물 및 헥산으로 세척하고 건조시킨다. 그리고 나서 이 고체를 톨루엔으로 공비혼합(azeotroped)시킨 후에 다음 단계를 위해 취한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.55 (bs, 1H), 7.31-7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 3.49 (s, 2H). MS (ESI+): 166.0.

중간체 Z.36: 에틸 4H-이미다조[5,1-c][1,4]벤조티아진-3-카복실레이트

2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.7g, 4.24 mmol, 1eq)을 용해시킨 DMF(20 mL) 용액에 포타시움 tert-부톡사이드(0.50g, 4.49 mmol, 1.06eq)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 여기에 디에틸 클로로포스포네이트(1.1 mL, 7.63 mmol, 1.8eq)를 가한 후에, 이 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 여기에 DMF 중의 에틸 이소시아노 아세테이트(0.65 mL, 5.94 mmol, 1.4eq) 용액 및 포타시움 tert-부톡사이드(0.66g, 5.93 mmol, 1.4eq)를 차례로 가한 후에, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이 반응 혼합물을 10 mL의 아세틱 애시드로 산성화시키고, 물로 희석시킨 후에 얼음 속에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시킨 후에 농축시킨다. 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.50 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.6 Hz, 3H). MS (ESI+): 261.2. HPLC (max plot) 95.13％; Rt 3.62 min.

중간체 Z.37: 에틸 1-페닐-4H-이미다조[5,1-c][1,4]벤조티아진-3-카복실레이트

압력관 속에 요도 벤젠(0.15 mL, 1.15 mmol, 2eq), 팔라듐(II) 아세테이트(6.4 mg, 0.03 mmol, 0.05eq) 및 Cul(0.22g, 1.15 mmol, 2eq)을 넣고 여기에 에틸 4H-이미다조[5,1-c][1,4]벤조티아진-3-카복실레이트(0.15g, 0.576 mmol, 1eq)를 포함하는 탈가스처리된 DMF(6 mL)를 가하고, 이 내용물을 140℃에서 12시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과한다. 이 여과액을 농축시키고, 실리카겔 플러그를 통과시킨 후에 농축시킴으로써 다음 단계에서 그 자체로 취해지는 60 mg의 미정제 생성물을 수득한다. MS (ESI+): 337.2.

실시예

제조 공정 AA

실시예 1: 6-메톡시-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3c]피라졸 5,5-디옥사이드

6-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 (0.20 g, 0.54 mmo을 포함하는 THF (20 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.63 mmol)에 첨가하고, 50％ 프로판 포스포닉 애시드 언하이드라이드를 포함하는 EtOAc (0.70 mL, 0.347 g, 1.09 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨후, 모포린 (0.049 g, 0.59 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물은 EtOAc로 희석한다. 유기물층은 10％ NaHCO₃, 이후 브라인으로 씻어주고, MgSO₄ 로 건조시킨 후 감압하에서 농축한다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액 1 내지 2 ％ MeOH 를 포함하는 DCM) 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 7.59-7.58 (m, 3H) 7.46-7.42 (m, 3H) 7.25 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.95 (br, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (br, 4H), 3.59 (br, 2H). MS (ESI+): 440.0. HPLC (max plot) 96.0％; Rt 4.81 min.

실시예 2: 6-메톡시-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 6-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로 티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 6-메톡시-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물 0.15 g (98％)을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 7.77 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 378.0. HPLC (max plot) 97.0％; Rt 2.51 min.

실시예 3: 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린 으로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노 [4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 7.99-7.94 (m, 2H), 7.83 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.57 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.82-3.54 (m, 8H). MS (ESI+): 334.0. HPLC (max plot) 97.5％; Rt 2.32 min.

실시예 4: 7-메톡시-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 7-메톡시-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 7-메톡시-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.95 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 378.0. HPLC (max plot) 99.0％; Rt 2.94 min.

실시예 5: 7-메톡시-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 7-메톡시-1-페닐-1,4-디하이드로 티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 7-메톡시-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물 0.13 g (74％)을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.63-7.61 (m, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 440.0. HPLC (max plot) 98.8％; Rt 4.04 min.

실시예 6: 1-(3-메틸페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오 크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(3-메틸페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물 0.14 g (78％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.00 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.66-3.32 (m, 6H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI+): 424.0. HPLC (max plot) 98.8％; Rt 4.18 min.

실시예 7: 1-(4-메틸페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오 크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(4-메틸페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 6.5 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI+): 424.0. HPLC (max plot) 98.3％; Rt 4.18 min.

실시예 8: 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노 [4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물 0.15 g (89％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.45 (m, 5H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97-4.86 (m, 2H), 3.92 - 3.90(m, 2H), 3.70-3.60 (m, 6H), 1.79 (s, 3H). MS (ESI+): 442.0. HPLC (max plot) 99.3％; Rt 4.13 min.

실시예 9: 1-(3-메톡시페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(3-메톡시페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물 0.13 g (73％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.00 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.93-3.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 440.0. HPLC (max plot) 98.7％; Rt 3.94 min.

실시예 10: 1-(4-메톡시페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(4-메톡시페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.01-7.99 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 440.0. HPLC (max plot) 97.1％; Rt 3.90 min.

실시예 11: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로티오크로메노 [4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-피리딘-2-일-1,4-디하이드로 티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.53 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.92 - 3.91 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 411.0. HPLC (max plot) 98.4％; Rt 3.11 min.

실시예 12: 1-사이클로헥실-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-사이클로헥실-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-사이클로헥실-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로 티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.73-4.68 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.64 (m, 6H), 2.03-1.81 (m, 6H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 1H). MS (ESI+): 416.0. HPLC (max plot) 99.0％; Rt 4.31 min.

실시예 13: 6-브로모-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라 6-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터, 6-브로모-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물 0.13 g (73％)을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.96 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 427.0. HPLC (max plot) 97.6％; Rt 3.05 min.

실시예 14: 6-플루오로-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라 6-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터, 6-플루오로-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.92-7.83 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.94 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 366.0. HPLC (max plot) 97.2％; Rt 2.67 min.

실시예 15: 6-플루오로-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 6-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 6-플루오로-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.63-7.56 (m, 4H), 7.52-7.43 (m, 3H), 6.64-6.62 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 428.0. HPLC (max plot) 97.95％; Rt 3.83 min.

실시예 16: 8-플루오로-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 8-플루오로-1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 8-플루오로-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.08 (dd, J = 8.7 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.0 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.92 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 366.0. HPLC (max plot) 98.0％; Rt 2.85 min.

실시예 17: 8-플루오로-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라 8-플루오로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터, 8-플루오로-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.09 (dd, J = 8.7 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 10.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 428.0. HPLC (max plot) 96.1％; Rt 4.11 min.

실시예 18: 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터, 6-브로모-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.82 (dd, J = 8.0 Hz, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 488.0. HPLC (max plot) 98.2％; Rt 4.24 min.

실시예 19: 1-(2-메틸페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(2-메틸페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.00 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63-7.45 (m, 5H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 6H), 1.88 (s, 3H). MS (ESI+): 424.0. HPLC (max plot) 97.2％; Rt 4.11 min.

실시예 20: 1-(2-브로모페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(2-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(2-브로모페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.01 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69-7.56 (m, 4H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98-4.87 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 488.0. HPLC 8max plot) 98.7％; Rt 4.01 min.

실시예 21: 1-(2-플루오로페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(2-플루오로페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c] 피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물 0.104 g (73％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.67-7.49 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 2H), 3.90 (brs, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 428.0. HPLC (max plot) 99.0％; Rt 3.75 min.

실시예 22: 1-(2-클로로페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(2-클로로페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.74-7.55 (m, 4H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98-4.86 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 6H). MS (ESI+): 444.0. HPLC (max plot) 99.3％; Rt 3.89 min.

실시예 23: 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황색 고체로서 표제의 화합물 0.103 g (77％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.05-8.02 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.34-4.33 (m, 4H), 3.95 (brs, 2H), 3.65-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 468.0. HPLC (max plot) 98.3％; Rt 3.85 min.

실시예 24: 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물 0.03 g (76％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 -3.94 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 6H), 2.86 (s, 3H). MS (ESI+): 481.0. HPLC (max plot) 97.2％; Rt 3.70 min.

실시예 25: 1-(3-브로모페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(3-브로모페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 옅은 갈색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 488.0. HPLC (max plot) 96.7％; Rt 4.29 min.

실시예 26: 1-(3-클로로페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(3-클로로페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물 0.12 g (78％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 4H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 444.0. HPLC (max plot) 97.8％; Rt 4.22min.

실시예 27: 1-(4-브로모페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(4-브로모페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 6.7 Hz, J = 1.7 Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 6H). MS (ESI+): 488.0. HPLC (max plot) 98.3％; Rt 3.85 min.

실시예 28: 1-(4-플루오로페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(4-플루오로페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물 0.1 g (70％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ-8.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 428.0. HPLC (max plot) 99.0％; Rt 3.89 min.

실시예 29: 1-(4-클로로페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(4-클로로페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 444.0. HPLC (max plot) 98.9％; Rt 4.25 min.

실시예 30: 1-(4-이소프로필페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(4-이소프로필페닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(4-이소프로필페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.00 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.95-3.94 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H), 3.06-2.99 (m, 1H). 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI+): 452.0. HPLC (max plot) 96.0％; Rt 4.91 min.

실시예 31: 1-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 1-(4-메틸피리딘-3-일)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 6H), 2.49 (s, 3H). MS (ESI+): 425.0. HPLC (max plot) 98.4％; Rt 3.50 min.

실시예 32: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AA에 서술된 프로토콜에 따라, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물 0.05 g (86％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.98-3.95 (m, 4H), 3.66-3.65 (m, 6H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.18-2.11 (m 2H), 2.09-1.99 (m, 2H). MS (ESI+): 418.0. HPLC (max plot) 97.7％; Rt 3.03 min.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AA에 따라 수득된 것이다.

하기에 기재한 실시예들은 상술한 제조 공정 T에 따라 제조된 것이다:

제조 공정 AC

실시예 141: {3[3(모포린4일카보닐)5,5디옥시도티오크로메노[4,3c]피라졸1 (4H)일]페닐}메탄올

4°C 에서 25분 동안 교반한 염화알루미늄 (5.13 g; 38.49 mmol; 4.93 eq.)을 포함하는 THF (30 mL) 용액에 모포린 (5.40 ml; 61.36 mmol; 7.86 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물은 4°C 에서 1 시간 동안 교반한다. 에틸 1[3(하이드록시메틸)페닐]1,4디하이드로티오 크로메노[4,3c]피라졸3카복실레이트 5,5디옥사이드 (3.11 g; 7.81 mmol; 1 eq.)을 첨가하고 얻어지는 반응 혼합물을 실온으로 높인다. 22 시간 후에, 반응 혼합물은 0°C 로 냉각하고 물을 천천히 가한다 (총 부피 25 mL). 30 분 동안 교반한 후, 생성물은 DCM 으로 추출한다. 유기물층은 로첼염(Rochelle salts)의 수용액(~0.7 m; pH= 5) 및 브라인으로 세정하고, 이후 MgSO4를 사용하여 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 옅은 황색 고체로서 표제의 화합물 3.39 g (99％) 을 수득한다. HPLC (max plot) 95.6％; Rt 3.08 min. MS (ESI+): 440.0.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AC에 따라 수득된 것이다.

제조 공정 AD

실시예 33:3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 (150.00 mg; 0.44 mmol; 1.00 Eq)를 DCM (4.00 ml)에 분산시키고 2 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (3 mL)를 방울 방울 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반 한다. 용액을 증발시켜 건조시킨다. 잔류물은 DCM (4.00 ml) 에 분산시키고 모포린 (350.00 ; 4.02 mmol; 9.12 Eq)을 방울 방울 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 HCl 0.05 M 수용액으로 희석한다. 두 층은 분리한다. 수용액층은 DCM (2x)으로 추출한다. 유기물층을 NaHCO₃ 포화 용액 및 브라인으로 세정한 후 MgSO₄ 로 건조하고 증발시켜 발포체를 수득한다. 발포체를 EtOH 로 재결정하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,300MHz) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.67-7.53 (m, 7H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 6H). UPLC/MS: (ES+): 410.1, (ES): 408.1. HPLC (max plot) 100.0％; Rt 3.36 min.

실시예 34: 1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AD에 기재된 프로토콜에 따라서, 1-메틸-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드, 옥살릴 클로라이드 및 모포린으로부터 1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물 0.62 g (83％)을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,300MHz) δ 8.07-8.02 (m, 2H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 6H). UPLC/MS: (ES+): 347.9, (ES): 346.1. HPLC (max plot) 99.9％; Rt 2.15 min.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AD에 따라 수득된 것이다:

제조 공정 AE

실시예 250: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-6-카복사아마이드 5,5-디옥사이드

6-시아노-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트 5,5-디옥사이드 (50 mg, 0.135 mmol) 를 포함하는 무수 DCM (10 mL) 용액에 모포린 (0.02 mL, 0.156 mmol) 및 TEA (0.03 mL, 0.196 mmol)를 첨가하고 이후 반응 혼합물을 0℃로 냉각 한다. EDC.HCl (38 mg, 0.196 mmol) 및 HOBt (2 mg, 0.013 mmol)를 이후 반응 혼합물에 첨가하고 질소 기류하, 실온에서 12 시간 동안 교반 한다. 이후, DCM 을 첨가하고 유기물층은 포화 Na₂CO₃ 로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시킨후 감압하에서 농축한다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3％ MeOH를 포함하는 DCM) 로 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 4H), 6.84-6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 6H). MS (ESI+): 453.0. HPLC (max plot) 96.54％; Rt 3.98 min.

제조 공정 AF

실시예 35: 1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-8-니트로-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-8-니트로-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 (0.084 g, 0.23 mmol) 을 포함하는 아세트산 용액을 질소하에서 100℃ 로 가열한다. 30％ 과산화수소수 수용액 (0.5 mL, 3.6 mmol, 15 Eq) 을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 가열한다. 30분 후, 용매는 감압하에서 제거한다. 10％ NaHCO₃ 수용액을 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 몇 분 동안 교반하고 이후 DCM 으로 추출한다. 유기물층은 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (J = 11.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.94 (brs, 2H), 3.663.63 (m, 6H). MS (ESI+): 393.0. HPLC (max plot) 90.8％; Rt 3.08 min.

실시예 36: 3-(모포린-4-일카보닐)-8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AF에 기재된 프로토콜에 따라서, 3-(모포린-4-일카보닐)-8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 및 과산화수소로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-8-니트로-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.38 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m, 5H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 6H). MS (ESI+): 455.0. HPLC (max plot) 95.5％; Rt 4.18 min.

제조 공정 AG

실시예 37: 1-에틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 (0.400 g, 1.2 mmol) 를 포함하는 아세토니트릴 (10 mL) 용액에 탄산칼륨 (0.49 g, 3.6 mmol) 을 첨가하고 이후 요오드화에틸 (0.56 g, 3.6 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 60℃ 로 가열한다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 여과물은 감압하에서 농축한다. 잔류물은 프레파라티브 HPLC 로 정제하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8.02 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.57 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.94 (brs, 2H), 3.66-3.63 (m, 6H), 1.46 (t, J = 7.16 Hz, 3H). MS (ESI+): 362.0. HPLC (max plot) 95.0％; Rt 2.99 min.

실시예 38: 1-(4-메톡시벤질)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 4-메톡시벤질 브로마이드로부터 1-(4-메톡시벤질)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 6H) UPLC/MS: (ES+): 454.0, (ES): 452.1. HPLC (max plot) 100.0％; Rt 3.40min.

실시예 39: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-프로필-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오 크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 프로필 브로마이드로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-프로필-1,4-디하이드로티오 크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 6H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+): 376.0. HPLC (max plot) 99.0％; Rt 3.39 min.

실시예 40: 1-벤질-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오 크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 벤질 브로마이드로부터 1-벤질-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로 티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 424.0. HPLC (max plot) 99.0％; Rt 3.92 min.

실시예 41: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(2-페닐에틸)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 (2-브로모에틸)벤젠으로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(2-페닐에틸)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.03-7.98 (m, 2H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.61-3.29 (m, 8H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H). MS (ESI+): 438.0. HPLC (max plot) 98.4％; Rt 4.02 min.

실시예 42: N,N-디메틸-2-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]에탄아민

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄아민으로부터 N,N-디메틸-2-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]에탄아민을 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.05-8.01 (m, 2H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (br, 2H), 3.65-3.63 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.13 (s, 6H). MS (ESI+): 405.0. HPLC (max plot) 97.9％; Rt 2.00 min.

실시예 43: tert-부틸 4-{[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 tert-부틸 4-{[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.03-7.98 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.65-3.63 (m, 6H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.04 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.14-1.08 (m, 2H). MS (ESI+): 431.0. HPLC (max plot) 96.8％; Rt 4.41 min.

실시예 44: 1-(3-메톡시프로필)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 1-브로모-3-메톡시프로판으로부터 1-(3-메톡시프로필)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.03-7.98 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 6H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.09 (t, J = 6.28 Hz, 2H). MS (ESI+): 406.0 HPLC (max plot) 97.2％; Rt 3.07 min.

실시예 45: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1,4-디하이드로티오 크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란으로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84-4.80 (m, 2H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.92 (brs, 2H), 3.69-3.56 (m, 8H), 2.49 (m, 2H), 2.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H). MS (ESI+): 418.0. HPLC (max plot) 95.0％; Rt 3.14 min.

실시예 46: 2-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]에탄올

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로 티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 2-브로모에탄올로부터 , 2-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오 크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]에탄올을 제조하여 옅은 갈색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.66-3.62 (m, 6H). MS (ESI+): 378.0. HPLC (max plot) 93.9％; Rt 2.32 min.

실시예 47: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 2-(브로모메틸)피리딘으로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(피리딘-2-일메틸)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 옅은 갈색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.82-7.67 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 6H). MS (ESI+): 425.0. HPLC (max plot) 97.5％; Rt 2.55 min.

실시예 48: 1-부틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 1-브로모부탄으로부터 1-부틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H), 1.97-1.81 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+): 376.0. HPLC (max plot) 99.0％; Rt 3.39 min.

실시예 49: 1-(사이클로펜틸메틸)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 (브로모메틸)사이클로펜탄으로부터 1-(사이클로펜틸메틸)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.01 (dd, J = 7.7 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 2H). MS (ESI+): 376.0. HPLC (max plot) 982％; Rt 4.29 min.

실시예 50: 1-이소부틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 1-브로모-2-메틸프로판으로부터 1-이소부틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5_-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.92 (brs, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H), 2.15-2.08 (m, 1H), 0.82 (d, J = 7.4 Hz, 6H). MS (ESI+): 390.0. HPLC (max plot) 98.3％; Rt 3.74 min.

실시예 51: 1-(사이클로헥실메틸)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 (브로모메틸)사이클로헥산으로부터 1-(사이클로헥실메틸)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz)δ 8.027.98 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 6H), 1.50-1.47 (m, 3H), 1.09-0.99 (m, 2H). MS (ESI+): 430.0. HPLC (max plot) 97.4％; Rt 4.56 min.

실시예 52: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란으로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90-3.89 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 6H), 3.18 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 3H). MS (ESI+): 432.0. HPLC (max plot) 97.1％; Rt 3.04 min.

실시예 53: 1-(2-메톡시에틸)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 1-(2-메톡시에틸)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz)δ 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.21 (s, 3H). MS (ESI+): 392.0. HPLC (max plot) 94.2％; Rt 2.97 min.

실시예 54: 3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]프로판-1-올

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 3-브로모프로판-1-올로부터 3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]프로판-1-올을 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6, 400MHz)δ 8.03 8.01 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.74 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92 (brs, 2H), 3.65-3.63 (m, 6H), 3.49-3.48 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H). MS (ESI+): 392.0. HPLC (max plot) 99.0％; Rt 2.45 min.

실시예 55: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(2-피리딘-2-일에틸)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AG에 기재된 프로토콜에 따라, 3-(모포린-4-일카보닐)-2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 2-(2-브로모에틸)피리딘으로부터 13-(모포린-4-일카보닐)-1-(2-피리딘-2-일에틸)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6, 400MHz)δ 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 6H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H). MS (ESI+): 439.0. HPLC (max plot) 98.7％; Rt 2.12 min.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AG에 따라 수득된 것이다.

제조 공정 AH

실시예 348: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-[1-(2-모포린-4-일에틸)피페리딘-3-일]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드의 에난티오머 A

1-[1-(2-클로로에틸)피페리딘-3-일]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드의 에난티오머 (274 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.), 모포린 (199 ㎕ ; 2.29 mmol; 4.00 eq.), 요오드화나트륨 (85 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.) 및 K₂CO₃ (237 mg; 1.72 mmol; 3.00 eq.) 를 ACN (6 mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 밤색 60℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석시키고 물, 브라인으로 세정한 후 MgSO₄ 로 건조하고 용매를 증발시킨다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 0 to 5％) 로 정제하고 ACN에 용해시킨다 : 동결 건조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8.05 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 5.05-4.62 (m, 3H), 4.05-3.79 (m, 2H), 3.79-3.58 (m, 6H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.32-3.08 (m, 3H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.46-2.22 (m, 8H), 2.20-1.60 (m, 6H). MS (ESI+): 530.46. HPLC (max plot) 99.4％; Rt 1.56 min. [α]²⁵D +4.20 (c 1.09, DCM),

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AH에 따라 수득된 것이다.

제조 공정 AJ

실시예 360: 1-{3-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1 (4H)-일]페놀 (206.5 mg; 0.49 mmol; 1 eq.), 탄산 칼륨 (401.6 mg; 2.91 mmol; 5.99 eq.) 및 요오드화나트륨 (11.7 mg; 0.08 mmol; 0.16 eq.)을 포함하는 DMF(4 ml) 분산액에 N-(2-클로로에틸)-이미다졸 하이드로클로라이드 (158.4 mg; 0.95 mmol; 1.95 eq.)를 첨가한다. 분산액을 80℃ 에서 2 일 동안 교반하고 120℃ 에서 30 분 동안 마이크로파를 조사한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 얻어지는 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기물층은 물 및 브라인으로 세정하고 MgSO4 로 건조한다. 진공하에서 용매를 제거하여 갈색 잔류물을 얻는다. 플라스크 크로마토그래피 (실리카; DCM/MeOH 98/2 내지 0/100)로 정제하여 솜털 모양의 황색 분말로서 표제의 화합물을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.07-7.98 (m, 1H), 7.73-7.55 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.28-7.13 (m, 3H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.44-4.22 (m, 4H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 6H). HPLC (max plot) 93.5％; Rt 2.48 min. MS (ESI+): 520.4.

실시예 340: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-{3-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]페닐}-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AJ에 기재된 프로토콜에 따라, 3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1 (4H)-일]페놀 및 1-(2-브로모 에틸)-1H-피라졸로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-{3-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]페닐}-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 분말로서 표제의 화합물을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07-7.97 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.70-7.54 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.26-6.18 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.76-3.56 (m, 6H). HPLC (max plot) 96.2％; Rt 4.14 min. MS (ESI+): 520.3.

실시예 341: 1-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AJ에 기재된 프로토콜에 따라, 3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]페놀 및 2-브로모에틸 메틸에테르로부터 1-[3-(2-메톡시에톡시) 페닐]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.09-7.96 (m, 1H), 7.71-7.56 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 1H), 7.29-7.11 (m, 2H), 7.11-6.97 (m, 1H), 6.97-6.82 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.25-4.08 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.79-3.53 (m, 8H), 3.29 (s, 3H). HPLC (max plot) 99.5％; Rt 3.53 min. MS (ESI+): 484.3. m.p. = [142-144]℃ on Optimelt.

제조 공정 AK :

실시예 168 : 1-{4-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

4-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1 (4H)-일]벤질메탄설포네이트 (230 mg; 0.44 mmol; 1 eq.)를 포함하는 DMF (10 mL) 용액에 K₂CO₃ (184 mg; 1.33 mmol; 3 eq.) 및 4-메톡시피페리딘 (102 mg; 0.89 mmol; 2 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 85℃ 에서 30 분 동안 교반하고 물로 희석한 후, EtOAc로 추출하고, 브라인으로 세정한 후 MgSO₄로 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔류물을 MD-Autoprep 으로 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.07-8.04 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 6H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 8H), 3.27 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H). HPLC (max plot) 100％; Rt 2.23 min. MS (ESI+): 537.0.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AK에 따라 수득된 것이다.

제조 공정 AL

실시예 357: 1-{4-[(3-메틸모포린-4-일)메틸]페닐}-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

{4-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]페닐}메탄올 (123 mg; 0.28 mmol; 1 eq.) 및 DIEA (330 ; 1.93 mmol; 2.56 eq.) 를 포함하는 DCM (13 mL) 용액에 0℃ 에서 메탄설포닐 클로라이드 (75 ㎕; 0.97 mmol; 1.3 eq.)를 첨가한다. 용액을 30분 동안 교반하고 실온이 되도록 둔다. 이후, 요오드화나트륨 (32 mg; 0.21 mmol; 0.28 eq.), K₂CO₃ (336 mg; 2.43 mmol; 3.22 eq.) 및 3-메틸모포린 (166 ㎕; 1.51 mmol; 2 eq.) 을 포함하는 DMF (50 mL) 분산액을 설포닐 클로라이드 혼합액에 첨가한다. 얻어지는 분산액을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하고 이후 실온으로 된 후에 물을 첨가한다. 생성물을 DCM 으로 추출하고 결합된 유기물층을 브라인으로 세정한 후 MgSO₄ 로 건조한다. MD-Autoprep 으로 정제하고 DCM 및 펜탄의 혼합물로 분말화하여 오렌지색 분말로서 표제의 화합물을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.69-7.43 (m, 6H), 6.87-6.79 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.18-4.03 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.79-3.56 (m, 8H), 3.56-3.41 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H). HPLC (max plot) 98.1％; Rt 2.09 min. HPLC (max plot) 76.8％; Rt 2.15 min. MS (ESI+): 523.4.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AL에 따라 수득된 것이다.

실시예 137: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-[4-(모포린-4-일메틸)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 (5.29 g; 14.29 mmol; 1 eq.) 를 포함하는 DCE (212 mL) 분산액에 0℃ 에서 티오닐 클로라이드 (3.17 mL; 42.88 mmol; 3 eq.) 를 15 분에 걸쳐서 방울 방울 첨가하고 이후 DMF (2 mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃ 에서 6 시간 동안, 이후 실온에서 밤새 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물은 DCE (106 mL)에 녹인다. 얻어지는 용액을 모포린 (26 mL) 을 포함하는 DCE (106 mL) 용액에 0℃ 에서 30분 동안 방울 방울 첨가한다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 온도를 높이고 이후 4 시간 30분 동안 50℃로 가열한다. 감압하에서 용매를 제거한다. 잔류물은 DCM 에 녹인후 물, 브라인으로 세정하고 MgSO₄ 로 건조시키고 진공하에서 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에테르 내에서 분말화한 후 필터하여 버리고 황백색 고체로서 표제의 화합물 5.77 g (79％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.66-7.48 (m, 6H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 12H), 2.43-2.40 (m, 4H). HPLC (max plot) 99.4％; Rt 1.94 min; MS (ESI+): 509.0. CHN analysis: [C26H28N4O5S] Corrected: C61.40％, H5.55％, N11.02％; Found: C61.27％, H5.62％, N10.95％.

제조 공정 AM

실시예 56: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

tert-부틸 4-{[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트 (0.1 g, 0.21 mmol) 를 포함하는 DCM (2.0 mL) 용액에 TFA (0.119 g, 1.05 mmol, 5 Eq) 를 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 미정제 반응 혼합물을 탄산나트륨 및 브라인으로 세정하고 MgSO₄로 건조한다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 옅은 갈색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 8.03-7.98 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.66-3.63 (m, 6H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.00 (brs, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 3H). MS (ESI+): 431.0. HPLC (max plot) 97.2％; Rt 2.16 min.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AM에 따라 수득된 것이다.

제조 공정 AN

실시예 57: 4-벤질-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 (100 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) 를 포함하는 THF (4.0 mL) 용액에 NaH (광유 내에서 55％ w/w) (12.79 mg; 0.29 mmol; 1.2 Eq.)를 첨가한다. 15분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (34.81 ㎕; 0.29 mmol; 1.2 eq.) 를 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하여 반응을 정지시키고 생성물은 EtOAc로 추출한다. 결합된 유기물층을 브라인으로 세정하고 MgSO₄ 로 건조한 후 감압하에서 농축한다. 미정제 잔류물은 EtOH 로 재결정하고 진공하에서 건조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 5H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H). UPLC/MS: (ES+): 500.2, (ES-): 498.3. HPLC (max plot) 97.6％; Rt 4.32 min.

실시예 58: 4-(사이클로프로필메틸)-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오 크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AN에 기재된 프로토콜에 따라서, 3-(모포린-4-일 카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 4-(사이클로프로필메틸)-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. UPLC/MS: (ES+): 464.1. HPLC (max plot) 98.1％; Rt 4.01 min.

실시예 59: 4-에틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AN에 기재된 프로토콜에 따라서, 3-(모포린-4-일 카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 이오도에탄으로부터 4-에틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,300MHz) δ 8.03-8.00 (m, 1H), 7.67-7.53 (m, 7H), 6.84-6.81 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 6H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC (max plot) 99.8％; Rt 3.67 min.

실시예 60: 4,4-디메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AN에 기재된 프로토콜에 따라서, 3-(모포린-4-일 카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 이오도메탄으로부터 4,4-디메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d_6,300MHz) δ 8.06-8.03 (m, 1H), 7.67-7.56 (m, 5H), 7.51-7.48 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 4H), 1.60 (s, 6H). HPLC (max plot) 100％; Rt 3.40 min.

실시예 112 : 4-(3-메톡시프로필)-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로 티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AN에 기재된 프로토콜에 따라서, 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 1-브로모-3-메톡시프로판으로부터 4-(3-메톡시프로필)-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로 티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. HPLC (max plot) 98.4％; Rt 3.64 min. MS (ESI+): 482.0.

실시예 111: 4-벤질-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오 크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AN에 기재된 프로토콜에 따라서, 1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 벤질 브로마이드로부터 4-벤질-1-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오 크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.05-8.02 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.20 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.39-3.18 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H). HPLC (max plot) 100.0％; Rt 3.35 min. MS (ESI+): 438.2.

실시예 316: 4-플루오로-3-(모포린-4-일카보닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

제조 공정 AN에 기재된 프로토콜에 따라서, 3-(모포린-4-일카보닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 N-플루오로-N'-클로로메틸-트리에틸렌디아민-비스(테트라플루오로보레이트)로부터 4-플루오로-3-(모포린-4-일카보닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. HPLC (max plot) 90.0％; Rt 3.12 min. MS (ESI+): 435.8.

제조 공정 AO

중간체 AO : tert- 부틸 {3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-4-일]프로필}카바메이트

3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 (150 mg; 0.37 mmol; 1 eq.) 를 포함하는 THF (3 mL) 용액에 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드 (879.19 ㎕; 0.5 M; 0.44 mmol; 1.2 eq.) 를 첨가하고 이후 3-(boc-아미노)프로필 브로마이드 (104.68 mg; 0.44 mmol; 1.20 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한다. 3-(boc-아미노)프로필 브로마이드 2 당량을 첨가한 후에도 반응은 완료되지 않는다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨다. 생성물을 EtOAc 로 추출하고 결합된 유기물층은 브라인으로 세정한 후 MgSO4 로 건조시키고 감압하에서 농축시켜, 표제의 화합물 217 mg (정량) 을 수득한다. HPLC (max plot) 83.1％; Rt 4.08 min. MS (ESI-): 565.5.

제조 공정 AP

실시예 123: 1-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

3-(모포린-4-일카보닐)-1-피페리딘-4-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 (30 mg, 0.066 mmol) 를 포함하는 THF (10 mL) 용액에 트리에틸아민 (40 l, 0.26 mmol) 을 첨가하고 반응물을 0℃ 로 냉각한다. 그 후, 메탄설포닐 클로라이드 (0.01 mL, 0.099 mmol) 를 천천히 첨가한다. 반응 혼합물은 천천히 실온으로 온도를 높이고 이후 12 시간 동안 교반한다. 다음에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 이후 EtOAc로 추출한다. 유기물층을 분리하고 황산나트륨으로 건조시킨후 감압하에서 농축한다. 이후 화합물은 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피 (0.2％ MeOH를 포함하는 클로로포름) 로 정제하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8.20-8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 4.70 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.99-2.94 (t , J = 11.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H). MS (ESI+): 495.0. HPLC (max plot) 93.19％; Rt 3.18 min.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AP에 따라 수득된 것이다.

일반 제조 공정 AQ

실시예 152: N,N -디메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-7-아민 5,5-디옥사이드

7-브로모-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 (100 mg, 0.20 mmol, 1eq.), NaOtBu (280 mg, 0.29 mmol, 1.4 eq.) 를 밀봉된 튜브내의 탈가스 톨루엔에 녹인다. 이후 트리스(디벤일리덴 아세톤)디팔라듐(0) (5 mg, 0.005 mmol, 0.025 eq.), 2-디터셔리 부틸 포스피노-2' ,4' ,6' -트리스이소프로필 비페닐 (3.5 mg, 0.008 mmol, 0.04 eq.) 을 첨가하고 디메틸아민을 포함하는 THF (3 mL, 2 M) 를 첨가한다. 이후, 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열한다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 용매를 증발시키고 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 옅은 갈색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 7.61-7.59 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.81-6.79 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.61-6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.97 (s, 6H). MS (ESI+): 453.0. HPLC (max plot) 91.39％; Rt 4.20 min.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AQ에 따라 수득된 것이다.

제조 공정 AR

실시예 129: 8-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

8-브로모-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 (160 mg, 0.32 mmol) 을 1,4-다이옥산:물 (4:2) 에 녹이고, 여기에 메틸트리플루오로보레이트 포타슘 솔트 (80 mg, 0.65 mmol) 및 K₂CO₃ (90 mg, 0.65 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물로부터 5분 동안 가스를 제거하고 S-phos (6.5 mg, 0.016 mmol) 를 첨가한 후 팔라듐 아세테이트 (3.6 mg, 0.016 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물에 마이크로웨이브를 조사하면서 120℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 이후, 반응물을 농축하고 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 7.90-7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.43-6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI+): 424.0. HPLC (max plot) 91.94％; Rt 4.17 min.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AR에 따라 수득된 것이다.

제조 공정 AS

실시예 114: 8-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

8-브로모-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 (200 mg, 0.4 mmol) 을 포함하는 톨루엔 (10 mL) 용액에 Na₂CO₃ (65 mg, 0.6 mmol) 및 N-메틸 피페리딘 (961 mg, 0.6 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물은 질소로 15분 동안 깨끗하게 하고 이후 일산화 탄소로 깨끗하게 하고, 팔라듐 아세테이트 (4.4 mg, 0.02 mmol) 및 크샨트포스(Xantphos, 11 mg, 0.02 mmol)를 첨가 한다. 반응 혼합물을 110℃ 로 가열하고 일산화탄소 분위기하에서 12 시간 동안 환류 한다. 그 후, 감압하에서 용매를 제거하고 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다.¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8.08-8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 4H), 7.57-7.55 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 6H), 3.45 (bs, 2H), 3.00 (bs, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (bs, 2H). MS (ESI+): 536.0. HPLC (max plot) 95.74％; Rt 2.45 min.

실시예 115: N,N- 디메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-8-카복사아마이드 5,5-디옥사이드

새로운 제조 공정 AS에 따라서, 8-브로모-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 N,N-디메틸아민으로부터 N,N-디메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-8-카복사아마이드 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8.08-8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 6H), 6.75 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS (ESI+): 481. HPLC (max plot) 95.16％; Rt 3.19 min.

실시예 116: 3,8-비스(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

새로운 제조 공정 AS에 따라서, 8-브로모-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 모포린으로부터 3,8-비스(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8.09-8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.3 (m, 2H), 3.03 (m, 2H). MS (ESI+): 523.0. HPLC (max plot) 95.86％; Rt 3.17 min.

실시예 117: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-8-(피페리딘-1-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

새로운 제조 공정 AS에 따라서, 8-브로모-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 피페리딘으로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-8-(피페리딘-1-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드를 제조하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8.07-8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.94 (m,2H), 3.66 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.22 (m, 2H). MS (ESI+): 521.0. HPLC (max plot) 93.95％; Rt 3.89 min.

제조 공정 AT

실시예 157: 1-비페닐-3-일-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

1-(3-브로모페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 (100 mg, 0.20 mmol), 페닐보로닉 애시드 (37 mg, 0.31 mmol), 불화세슘 (124 mg, 0.82 mmol)을 다이옥산-물 (2:1) 에 용해시키고 5분 동안 질소를 버블링한다. 이후 비스(트리페닐 포스핀)디클로로 팔라듐(II) (21 g, 0.03 mmol) 을 첨가하고 반응물을 마이크로파 조사하에서 1 시간 동안 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 감압하에서 농축한 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.03-8.01 (m,1H), 7.95-7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.83 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 4H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.62-3.61 (m, 2H). MS (ESI+): 486.0. HPLC (max plot) 98.53％; Rt 4.84 min.

하기에 나타낸 화합물들은 제조 공정 AT에 따라 수득된 것이다.

제조 공정 AU

실시예 164: {3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1 (4H)-일]페닐}아민

1-(3-브로모페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 (150 mg, 0.31 mmol), 쿠프릭 아세테이트 (6.1 mg, 0.031 mmol), 세슘 카보네이트 (200 mg, 0.616 mmol) 및 아세틸 아세톤 (13 L, 0.123 mmol) 을 밀봉된 튜브에 넣고 NH₃ 가스로 깨끗하게 된 DMF 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 90℃ 로 가열한다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100％ EtOAc) 로 정제하여 옅은 갈색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 7.99-7.97 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.24-7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.75-6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58-6.56 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.66 (m, 6H). MS (ESI+): 425.0.; HPLC (max plot) 94.69％; Rt 2.65 min.

실시예 165: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-7-아민 5,5-디옥사이드

제조 공정 AU에 기재된 프로토콜에 따라서, 7-브로모-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 NH₃ 가스로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-7-아민 5,5-디옥사이드를 제조하여 옅은 갈색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 7.60-7.58 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.59 (m, 2H). MS (ESI+): 425.0. HPLC (max plot) 95.93％; Rt 3.36 min.

실시예 65: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-8-아민 5,5-디옥사이드

제조 공정 AU에 기재된 프로토콜에 따라서, 8-브로모-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 및 NH3 가스로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-8-아민 5,5-디옥사이드를 제조하여 옅은 갈색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.61-7.58 (m, 4H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 6.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (bs, 2H), 3.65-3.59 (m, 6H). MS (ESI+): 425.0. HPLC (max plot) 94.64％; Rt 3.11 min.

하기에 기재하는 실시예들은 상기 제조 공정 Z에 기재된 프로토콜에 따라서 얻은 것이다:

제조 공정 AW: 상기에 기술한 제조 공정에 이어 카이랄 크로마토그래피에 의해 라세미 혼합물을 분리하여 다음 화합물을 얻었다. 카이랄 중심은 임의적으로 상하 표시를 하였다. 에난티오머는 임의적으로 "에난티오머 A" 또는 "에난티오머 B" 로 명명하였다.

제조 공정 AX

실시예 418: 1-[1-(3-퓨로일)피페리딘-3-일]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드의 에난티오머 B

3-(모포린-4-일카보닐)-1-[피페리딘-3-일]-1,4-디하이드로티오크로메노 [4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드의 에난티오머 B (30 mg; 0.07 mmol; 1 eq.)를 포함하는 DCM (0.45 mL) 용액에 N, N-디이소 프로필에틸아민 (25 ㎕; 0.14 mmol; 2 eq.) 을 첨가하고 3-퓨로일 클로라이드 (14 mg; 0.11 mmol; 1.5 eq.) 를 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용출액 MeOH/EtOAc 0 내지 10％) 로 정제하여 백색 발포체로서 표제의 화합물 20 mg (54％) 을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.64 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 2.26 (s, 2H), 1.95-1.61 (m, 2H). HPLC (max plot) 99.4％; Rt 3.02 min. MS (ESI+): 511.30.

하기에 기재된 화합물들은 제조 공정 AX에 기재된 프로토콜에 따라 얻어진 것이다.

실시예 276: N- 사이클로헥실-3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]피롤리딘-1-카복사아마이드

3-(모포린-4-일카보닐)-1-피롤리딘-3-일-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 하이드로클로라이드 (50 mg; 0.11 mmol; 1 eq.) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (21.59 ㎕; 0.13 mmol; 1.10 eq.) 을 포함하는 DCM (0.5 ml) 용액에 사이클로헥실 이소시아네이트 (15.68 mg; 0.13 mmol; 1.1 eq.) 를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 아미노메틸 수지를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 수지는 여과하고 용매는 감압하에서 제거한다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0 내지 10％ EtOAc 를 포함하는 MeOH 로부터 용출) 로 정제하고 원하는 부분(fraction)을 농축하여 백색 고체로서 표제의 화합물 45 mg (75％)을 수득한다. HPLC (max plot) 99.7％; Rt 3.68 min. MS (ESI+): 528.3.

실시예 189: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-[3-(1,3-티아졸-2-일)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

1-(3-브로모페닐)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드 (100 mg, 0.20 mmol, 1eq.) 을 THF 에 녹이고 질소로 5분 동안 버블링한다. 여기에, 티아졸릴 징크 브로마이드 (2 mL), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0) (12 mg, 0.010 mmol, 0.05 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉 조건으로 65℃ 에서 4 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하고, 감압하에서 농축한 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 핑크색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.18-8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.87-7.86 (d , J = 3.2 Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 3H), 6.98-6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.62-3.61 (m, 2H). MS (ESI+): 493.0. HPLC (max plot) 98.44％; Rt 4.02 min.

실시예 199: 1-[3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

N'-하이드록시-3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤젠카복시미다마이드 (150 mg, 0.32 mmol) 를 포함하는 무수 EtOAc 용액에 질소 분위기하에서 프로피온산 (13 ㎕, 0.32 mmol) 을 첨가하고, 이후, TEA (0.13 mL, 0.963 mmol) 및 프로판 포스포닉 애시드 사이클릭 언하이드라이드 (0.51 mL, 0.80 mmol)를 질소 분위기하, 0℃ 에서 첨가한다. 반응 혼합물을 질소 기류하에서 80℃ 로 12 h 동안 가열하고 진공하에서 농축한다. 고체 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1.2％ MeOH 를 포함하는 DCM)로 정제하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.24-8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 2H),7.64 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 6.93-6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.61-3.60 (m, 2H), 3.02-3.0 (m, 2H), 1.33-1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI+): 506.0. HPLC (max plot) 97.13％; Rt 4.34 min.

실시예 200: 1-[3-(5-메틸-1 H- 1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드

3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]벤조니트릴 (100 mg, 0.23 mmol) 을 포함하는 무수 톨루엔 용액에 질소 분위기하에서 아세틱 아자이드 (34 mg, 0.46 mmol) 및 K₂CO₃ (158 mg, 0.115 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 질소 기류하에서 110℃ 로 12 시간 동안 가열하고 진공하에서 농축한다. 고체 잔류물을 프레파라티브 HPLC 로 정제하여 황백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 8.21-8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 6.92-6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.93 (m, 2H),3.75-3.67 (m, 4H), 3.62-3.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI+): 491.0. HPLC (max plot) 98.76％; Rt 2.96 min.

실시예 238: 1-[4-(모포린-4-일메틸)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드

1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실릭 애시드 5,5-디옥사이드 (30 mg; 0.08 mmol; 1 eq.) 를 포함하는 DCE (2 ml) 분산액에 0℃ 에서 티오닐 클로라이드 (15 ㎕; 0.2 mmol; 2.5 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 용매를 제거한 후, 모포린 (300 ㎕; 10 V) 을 포함하는 DCE (2 mL) 용액을 첨가한다. 밤새 교반하고, 용매를 제거한 후, 미정제 잔류물을 오토프렙(Autoprep) 을 이용하여 정제하여 백색 솜털 모양 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.02 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.41 (m, 5H), 6.93-6.72 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.76-3.53 (m, 5H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 3H). HPLC (max plot) 91.4％; Rt 2.26 min. MS (ESI+): 439.98.

실시예 212: N- 메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-6-아민 5,5-디옥사이드

N-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸-6-아민 (90 mg, 0.22 mmol)을 포함하는 THF: H₂O (1:1, 10 mL) 용액에 옥손 (545 mg, 0.88 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이후, EtOAc 를 반응 혼합물에 첨가하고 물로 세정한다. 유기물층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 고체 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (40％ EtOAc 를 포함하는 pet.ether) 로 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆ _, 400 MHz): δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.26-7.22 (t, J = 8.1 Hz,1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.98-5.96 (d, J = 7.6 Hz,1H), 4.87 (s, 2H), 3.95-3.94 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 2H), 2.83-2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H). MS (ESI+): 439.0. HPLC (max plot) 95.63％; Rt 4.39 min.

실시예 440: 1-(2-{3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일]피페리딘-1-일}에틸)피롤리딘-2-온의 에난티오머 B

2-피롤리돈 (35 mg; 0.42 mmol; 2 eq.) 및 NaH (10 mg; 0.42 mmol; 2 eq.) 를 포함하는 ACN 용액을 0℃ 에서 1-[1-(2-클로로에틸)피페리딘-3-일]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드의 에난티오머 B (100 mg; 0.21 mmol; 1 eq.) 및 NaI (31 mg; 0.21 mmol; 1 eq.) 를 포함하는 ACN (2 mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 가열하고 이후, DCM 을 첨가한다. 유기물층은 물 및 브라인으로 세정한다. MgSO₄ 를 사용하고 건조시킨 후 MD-Autoprep 으로 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물 11 mg (9％) 을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00-7.82 (m, 2H), 7.81-7.67 (m, 1H), 4.89-4.64 (m, 3H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.83-3.56 (m, 8H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.67-2.34 (m, 4H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.15-1.54 (m, 8H). MS (ESI+): 528.5. HPLC (max plot) 97.6％; Rt 1.86 min.

실시예 454: 1-(1-{2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]에틸}피페리딘-3-일)-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드의 에난티오머 B

1-[1-(2-클로로에틸)피페리딘-3-일]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드의 에난티오머 B (100 mg; 0.21 mmol; 1 eq.) 및 NaH (18 mg; 0.42 mmol; 2 eq.) 를 포함하는 아세토니트릴 (2 mL) 용액에 0℃ 에서 1-메틸-4-피페리딘올 (49 ㎕; 0.42 mmol; 2 eq.) 및 NaI (31 mg; 0.21 mmol; 1 eq.) 를 포함하는 ACN (2 mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 가열하고 이후, DCM 을 첨가한다. 유기물층을 물 및 브라인으로 세정한다. MgSO₄ 를 사용하여 건조시키고 MD-Autoprep 을 사용하여 정제하여 황색 오일로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98-7.87 (m, 1H), 7.86-7.70 (m, 2H), 4.87-4.70 (m, 3H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 6H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.37-3.16 (m, 3H), 3.15-2.93 (m, 4H), 2.91-2.70 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.30-1.59 (m, 10H). MS (ESI+): 558.3. HPLC (max plot) 75.1％; Rt 1.74 min

실시예 452: 2-{3-[3-(모포린-4-일카보닐)-5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-1(4 H )-일]피페리딘-1-일}에탄아민의 에난티오머 B

1-[1-(2-클로로에틸)피페리딘-3-일]-3-(모포린-4-일카보닐)-1,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸 5,5-디옥사이드의 에난티오머 B (90 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)를 포함하는 CH3CN (0.90 ml) 용액에 암모니아 수용액 (181.88 ㎕; 2.82 mmol; 15.00 eq.) 을 첨가하고 반응물에 마이크로파를 조사하면서 135℃ 에서 15분 동안 교반한다. 그후, MD-Autoprep을 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 16.2 Hz, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.15 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 13.0 Hz, 3H), 2.73-2.53 (m, 2H), 2.27-2.02 (m, 2H), 2.00-1.59 (m, 3H). MS (ESI+): 460.3. HPLC (max plot) 55.4％; Rt 2.09 min.

제조 공정 AY

실시예 487: 4-(메톡시메틸)-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로피라졸로[4,3-c][1,2]벤조티아진 5,5-디옥사이드

2-브로모-N-(메톡시메틸)-N-[3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]벤젠설폰아마이드 (240 mg; 0.45 mmol; 1.00 eq.), 팔라듐 아세테이트 (20 mg; 0.09 mmol; 0.20 eq.), 트리페닐포스핀 (94 mg; 0.36 mmol; 0.80 eq.) 및 Cs₂CO₃ (584 mg; 1.79 mmol; 4.00 eq.)의 혼합물을 N2 로 10 분 동안 세척한다. 톨루엔 (50 mL)을 첨가하고 얻어지는 혼합물을 2시간 동안 환류하면서 교반한다. 이 후, 반응 혼합물은 짧은 셀라이트 플러그를 사용하여 여과하고 에틸 아세테이트로 세정한다. 혼합된 유기물층은 NaHCO₃ 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공에서 농축한다. 이후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득한다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.03 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.88-7.46 (m, 7H), 7.04-6.94 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). HPLC (max plot) 83.4％; Rt 3.71 min. MS (ESI+) 423.2.

실시예 488: 4-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로피라졸로[4,3-c][1,2]벤조티아진 5,5-디옥사이드

제조 공정 AY에 기재된 프로토콜에 따라서, 2-브로모-N-메틸-N-[3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일]벤젠설폰아마이드로부터 4-메틸-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로피라졸로[4,3-c][1,2]벤조티아진 5,5-디옥사이드를 제조하여 백색 고체로서 표제의 화합물 4 mg (19％) 을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.04-7.98 (m, 1H), 7.76-7.55 (m, 7H), 7.00-6.92 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 6H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), HPLC (max plot) 100.0％; Rt 3.45 min. MS (ESI+) 425.3.

실시예 489: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로피라졸로[4,3-c][1,2]벤조티아진 5,5-디옥사이드

4-(메톡시메틸)-3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-1,4-디하이드로피라졸로[4,3-c][1,2]벤조티아진 5,5-디옥사이드 (85 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)를 포함하는 1,4-다이옥산 (3 mL) 용액에 HCl (0.75 mL; 1 M; 0.75 mmol; 4.00 eq.)을 첨가하고 이후, 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에서 100℃ 에서 90 분 동안 교반한다(*2). DCM 을 첨가하고 반응 혼합물을 NaHCO₃ 를 사용하여 pH 6 으로 중화시킨다. DCM 으로 추출하고 MgSO₄ 로 건조시킨후, MD-Autoprep 으로 정제하여 황백색 고체로서 표제의 화합물 8 mg (10％) 을 수득한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.71-7.50 (m, 7H), 6.99-6.86 (m, 1H), 3.83-3.55 (m, 8H). HPLC (max plot) 97.4％; Rt 3.27 min. MS (ESI+) 411.2.

실시예 486: 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-4 H- 이미다조 [5, 1-c] [1, 4] 벤조티아진 5,5-디옥사이드

제조 공정 Q 에 기재된 프로토콜에 따라서, 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-4H- 이미다조 [5, 1-c] [1, 4] 벤조티아진으로부터 3-(모포린-4-일카보닐)-1-페닐-4H- 이미다조 [5, 1-c] [1, 4] 벤조티아진 5,5-디옥사이드를 제조하여 표제의 화합물 16 mg (73％) 을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.04-8.02 (m,1H),7.61-7.58 (m, 2H),7.55-7.52 (m, 3H),7.50-7.43 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.63 (m, 6H). MS (ESI+): 410.0, HPLC (max plot) 94.7％; Rt 3.73 min.

실시예 600: 생화학적 분석

Pi3K 알파

본 발명에 따른 화합물이 PI3K 유도 지질 인산화를 억제하는 효능은 다음 결합 측정법에 따라 테스트할 것이다. 상기 분석은 섬광 근접 분석 기술 (SPA, Amersham) 및 네오마이신(폴리양이온성 항생제)이 인지질과 높은 친화력으로 특이적으로 결합한다는 특성을 조합한 것이다. 섬광 근접 분석 기술은 약하게 방사하는 동위원소 (³H, ¹²⁵I, ³³P 등)의 특성에 기초한 것이다. SPA 비드를 네오마이신으로 코팅하면, 재조합 PI3K 및 방사성 ATP를 동일한 웰에서 배양한 후 인산화된 지질 기재의 검출이 가능하다. 이는 방사성 인지질의 네오마이신에 대한 특이 결합성으로 인하여 SPA 비드에 포획하는 것에 의해 가능하다. 화학식 (I)의 테스트 화합물 (2％ DMSO 에 용해되어 테스트 화합물의 최종 농도 20, 5, 1.25, 0.3125, 0.0781, 0.0195, 0.0049, 0.0012, 0.0003 및 0.00075 μM 수득) 5㎕ 를 포함하는 384 개의 웰 MTP에, 다음 분석 성분을 첨가한다: 1) 지질 미셀 5㎕ 2) 키나제 완충액 5 ㎕ ([³³P]γATP 30 μM/200 nCi, MgCl₂10 mM, DTT 1 mM, Na₃VO₄ 100 μM, 콜릭산 나트륨염 0.1％, 베타 글리세로포스페이트 1mM 를 포함하는 Hepes 40 mM, pH 7.4) 및 3) 인간 재조합 GST-PI3K (Hepes 40mM 내, pH 7.4) 5 ㎕ (30ng). 부드럽게 저으면서 30℃ 에서 120 분 동안 배양한 후, 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드 75㎍, ATP 5 mM 및 EDTA 5 mM 를 포함하는 PBS 용액 60 ㎕ 를 첨가하여 반응을 중단한다. 부드럽게 저으면서 30℃ 에서 60 분 동안 더 배양하여 인지질이 네오마이신-SPA 비드에 결합되도록 한다. 5 시간 동안 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드를 침전시킨 후, Wallac MicroBeta ^TM 플레이트 계수기 내에서 섬광 계수하여 방사성 PtdIns(3)P 의 양을 측정한다.

Pi3K 베타

본 발명에 따른 화합물이 PI3K 유도 지질 인산화를 억제하는 효능은 다음 결합 측정법에 따라 테스트할 것이다. 상기 분석은 섬광 근접 분석 기술 (SPA, Amersham) 및 네오마이신(폴리양이온성 항생제)이 인지질과 높은 친화력으로 특이적으로 결합한다는 특성을 조합한 것이다. 섬광 근접 분석 기술은 약하게 방출하는 동위원소 (³H, ¹²⁵I, ³³P 등)의 특성에 기초한 것이다. SPA 비드를 네오마이신으로 코팅하면, 재조합 PI3K 및 방사성 ATP를 동일한 웰에서 배양한 후 인산화된 지질 기재의 검출이 가능하다. 이는 방사성 인지질의 네오마이신에 대한 특이 결합성으로 인하여 SPA 비드에 포획하는 것에 의해 가능하다. 화학식 (I)의 테스트 화합물 (2％ DMSO 에 용해되어 테스트 화합물의 최종 농도 20, 5, 1.25, 0.3125, 0.0781, 0.0195, 0.0049, 0.0012, 0.0003 및 0.00075 μM 수득) 5 ㎕ 를 포함하는 384 개의 웰 MTP에, 다음 분석 성분을 첨가한다: 1) 지질 미셀 5 ㎕ 2) 키나제 완충액 5 ㎕ ([³³P]γATP 70 μM/300 nCi, MgCl₂4 mM, DTT 1 mM, Na₃VO₄ 0.1 μM, 콜릭산 나트륨염 0.2％ 를 포함하는 Hepes 40 mM, pH 7.4) 및 3) 인간 재조합 GST-PI3K (Hepes 40mM 내, pH 7.4) 5 ㎕ (12ng). 부드럽게 저으면서 30℃ 에서 120 분 동안 배양한 후, 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드 75 ㎍, ATP 5 mM 및 EDTA 5 mM 를 포함하는 PBS 용액 60 ㎕ 를 첨가하여 반응을 중단한다. 부드럽게 저으면서 30℃ 에서 60 분 동안 더 배양하여 인지질이 네오마이신-SPA 비드에 결합되도록 한다. 5 시간 동안 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드를 침전시킨 후, Wallac MicroBeta ^TM 플레이트 계수기 내에서 섬광 계수하여 방사성 PtdIns(3)P 의 양을 측정한다.

Pi3K 델타

본 발명에 따른 화합물이 PI3K 유도 지질 인산화를 억제하는 효능은 다음 결합 측정법에 따라 테스트할 것이다. 상기 분석은 섬광 근접 분석 기술 (SPA, Amersham) 및 네오마이신(폴리양이온성 항생제)이 인지질과 높은 친화력으로 특이적으로 결합한다는 특성을 조합한 것이다. 섬광 근접 분석 기술은 약하게 방출하는 동위원소 (³H, ¹²⁵I, ³³P 등)의 특성에 기초한 것이다. SPA 비드를 네오마이신으로 코팅하면, 재조합 PI3K 및 방사성 ATP를 동일한 웰에서 배양한 후 인산화된 지질 기재의 검출이 가능하다. 이는 방사성 인지질의 네오마이신에 대한 특이 결합성으로 인하여 SPA 비드에 포획하는 것에 의해 가능하다. 화학식 (I)의 테스트 화합물 (2％ DMSO 에 용해되어 테스트 화합물의 최종 농도 20, 5, 1.25, 0.3125, 0.0781, 0.0195, 0.0049, 0.0012, 0.0003 및 0.00075 μM 수득) 5㎕ 를 포함하는 384 개의 웰 MTP에, 다음 분석 성분을 첨가한다: 1) 지질 미셀 5 ㎕ 2) 키나제 완충액 5 ㎕ ([³³P]γATP 260 μM/300 nCi, MgCl₂4 mM, DTT 4 mM, Na₃VO₄ 0.4 μM을 포함하는 Hepes 40 mM, pH 7.4) 및 3) 인간 재조합 GST-PI3K (Hepes 40mM 내, pH 7.4) 5 ㎕ (50ng). 부드럽게 저으면서 실온에서 120 분 동안 배양한 후, 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드 75 ㎍, ATP 6.5 mM 및 EDTA 6.5 mM 를 포함하는 PBS 용액 60 ㎕ 를 첨가하여 반응을 중단한다. 부드럽게 저으면서 실온에서 60 분 동안 더 배양하여 인지질이 네오마이신-SPA 비드에 결합되도록 한다. 5 시간 동안 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드를 침전시킨 후, Wallac MicroBeta ^TM 플레이트 계수기 내에서 섬광 계수하여 방사성 PtdIns(3)P 의 양을 측정한다.

Pi3K 감마

본 발명에 따른 화합물이 PI3K 유도 지질 인산화를 억제하는 효능은 다음 결합 측정법에 따라 테스트할 것이다. 상기 분석은 섬광 근접 분석 기술 (SPA, Amersham) 및 네오마이신(폴리양이온성 항생제)이 인지질과 높은 친화력으로 특이적으로 결합한다는 특성을 조합한 것이다. 섬광 근접 분석 기술은 약하게 방출하는 동위원소 (³H, ¹²⁵I, ³³P 등)의 특성에 기초한 것이다. SPA 비드를 네오마이신으로 코팅하면, 재조합 PI3K 및 방사성 ATP를 동일한 웰에서 배양한 후 인산화된 지질 기재의 검출이 가능하다. 이는 방사성 인지질의 네오마이신에 대한 특이 결합성으로 인하여 SPA 비드에 포획하는 것에 의해 가능하다. 화학식 (I)의 테스트 화합물 (2％ DMSO 에 용해되어 최종 농도 20, 5, 1.25, 0.3125, 0.0781, 0.0195, 0.0049, 0.0012, 0.0003 및 0.00075 의 테스트 화합물 수득) 5 를 포함하는 384 개의 웰 MTP에, 다음 분석 성분을 첨가한다: 1) 지질 미셀 5 2) 키나제 완충액 5 ([³³P]γATP 30 /200 nCi, MgCl₂10 mM, DTT 1 mM, Na₃VO₄ 100 , 콜릭산 나트륨염 0.1％, 베타 글리세로포스페이트 1mM 를 포함하는 Hepes 40 mM, pH 7.4) 및 3) 인간 재조합 GST-PI3K (Hepes 40mM 내, pH 7.4) 5 (30ng). 부드럽게 저으면서 30°C 에서 120 분 동안 배양한 후, 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드 75, ATP 5 mM 및 EDTA 5 mM 를 포함하는 PBS 용액 60 를 첨가하여 반응을 중단한다. 부드럽게 저으면서 30°C 에서 60 분 동안 더 배양하여 인지질이 네오마이신-SPA 비드에 결합되도록 한다. 5 시간 동안 네오마이신-코팅된 PVT SPA 비드를 침전시킨 후, Wallac MicroBeta ^TM 플레이트 계수기 내에서 섬광 계수하여 방사성 PtdIns(3)P 의 양을 측정한다.

하기 표 1에 나타난 값은 상술한 네 개의 PI3K 이성질체에서 얻어진 최상의 IC₅₀ (M)을 나타낸다. 즉, 상기 목표의 50％ 억제를 달성하는 데 필요한 양을 나타낸다.

실시예 512: 표적 세포 분석에 대한 메커니즘

실시예의 셀 활성을 라모스 B-림프구 세포주(Ramos B-lymphocyte cell line)를 사용하여 유동 세포측정 분석 형식(Flow Cytometry assay format)으로 측정하였다 (ATCC #CRL-1923). 이 세포들을 5％ 혈청 내에서 하루밤 배양하고 다음날은 혈청이 결핍되게 하여 AKT 인산화의 배경을 감소시키고, 테스트 화합물과 20분 동안 사전 배양하고, 이후, 항인 IgM 항체 (JacksonImmunoResearch ＃ 109 006 129) (10ug/ml 최종)로 15분 동안 자극하였다. 실온에서 10분 동안 파라포름알데히드 4％ (최종)로 세포를 고정하는 것으로 반응을 중단하였다. 세포를 인산염 완충 식염수 (PBS)로 한 번 세척하고 PBS-트리톤 X-100 0.2％로 실온에서 15분 동안 투과가능하게 하고, PBS 로 두 번 세척하고 PBS-4％ 혈청으로 한 번 세척하였다. 세포들은 PBS-4％ 혈청 내에서 실온에서 한 시간 동안 안티 p-AKT (Ser 473) (Cell Signalling ＃4058L) (1/70 희석) 배양되었다. PBS-4％ 혈청으로 두 번 세척한 후, 세포를 마우스 항인 IgM APC (BD Pharmingen ＃ 551062) (1:50), 안티 래빗 IgG-Alexa 488 (Invitrogen Ref. A-45558A) (1:200) 및 고트 IgG (5mg/ml, 10 mg) (Zymed ＃02-6202) (1:200)의 혼합물로 30 분 동안 4℃에서 염색하였다. 세포들을 PBS 로 두 번 세척한 후 PBS 내에 재분산 시켰다. 세포 현탁액을 FC500 유세포 분석기 (Beckman Coulter)에 통과시키고, IgM에 양성인 세포들을 지정하여 AKT 인산화를 측정하였다.

본 발명에 따른 화합물들의 억제 활성 실시예들이 하기 표 1에 나타나 있다.

실시예 511: 약제학적 제형의 제조

제형 1 - 정제

화학식 (I) 의 화합물을 건조 분말 상태로 건조 젤라틴 결합제와 약 1:2의 중량비로 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트 소량을 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스를 사용하여 240-270 mg 정제 (정제당 본 발명의 활성 화합물 80-90 mg) 로 제조한다.

제형 2 - 캡슐

화학식 (I) 의 화합물을 건조 분말 상태로 전분 희석제와 약 1:1의 중량비로 혼합한다. 혼합물을 250 mg 캡슐 내에 채운다 (캡슐당 본 발명의 활성 화합물 125 mg).

제형 3 - 액체

화학식 (I)의 화합물 (1250 mg), 수크로스 (1.75 g) 및 잔탄 검 (4 mg) 을 혼합하고, No. 10 메쉬 U.S. 시브에 통과시키고, 미리 제조한 마이크로크리스탈린 셀룰로즈 및 소듐 카복시메틸 셀룰로즈 (11:89, 50 mg) 를 포함하는 물과 혼합한다. 소듐 벤조에이트 (10 mg), 향미제, 그리고 착색제를 물에 첨가하여 교반하면서 희석한다. 이후, 충분한 양의 물을 첨가하여 총부피 5 mL 가 되도록 한다.

제형 4 - 정제

화학식 (I) 의 화합물을 건조 분말 상태로 건조 젤라틴 결합제와 약 1:2의 중량비로 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트 소량을 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스를 사용하여 450-900 mg 정제 (정제당 본 발명의 활성 화합물 150-300 mg) 로 제조한다.

제형 5 - 주사

화학식 (I) 의 화합물을 완충 멸균 식염수 주사용 수성 매체에 용해시켜 약 5 mg/mL의 농도로 제조한다.

Claims

화학식 (I*)의 화합물, 그리고 다음 화학식 (B1)의 화합물은 배제하는, 약학적으로 허용가능한 이의 유도체, 용매화물, 호변이성질체(tautomer), 염, 수화물, 입체 이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물;

여기서
X₁은 질소 원자 또는 CR³를 나타내고,
X₂, X₅는 서로 독립적으로 질소 또는 탄소 원자를 나타내고,
U는 임의선택적으로 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖고 X₅를 포함하는 방향족 6-원소 고리를 나타내거나, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 X₅의 의미를 포함하는 불포화 또는 방향족 5-원소 고리를 나타내고,
Z는 2개의 질소 원자를 포함하고 X₂의 의미를 포함하는 불포화 또는 방향족 5-원소 헤테로사이클릭 고리를 나타내고,
T는 S, SO 또는 SO₂를 나타내고,
R¹은 H, A, Hal, CN, NO₂, N(R⁶)₂, OR⁶, Ar, Het, Y, NR⁶COR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COAr, NR⁶COHet, COHet, -NR⁶SO₂R⁶, CO₂R⁶(CO₂Y를 포함)를 나타내고,
R²는 H, Ar, Het, A, Cyc 를 나타내고,
R³은 H, Y를 나타내고,
R⁴는 H, Y, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nCyc, (CH₂)_nHet, (CH₂)_nOY, (CH₂)_nNHY, (CH₂)_nNH₂를 나타내거나, X₁ 이 CR³인 경우에는 Hal을 나타내고,
R⁵는 H, Y 또는 Ar을 나타내는데, 이 때 R⁵ 가 Y 이고 r 이 2인 경우, 두 개의 R⁵ 기가 서로 연결되어 이들 기가 연결된 모포린기와 함께 가교 시스템을 제공하고,
R⁶는 H, A, Cyc 또는 Ar 이고,
u는 0, 1, 2, 3, 또는 4 이고,
r은 0, 1 또는 2 이고,
g는 1 또는 2 이고,
Ar은 6 내지 14개의 탄소원자를 포함하는 단일환 또는 융합된 이환(fused bicyclic), 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 고리이며, 이는 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, COHet, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂Ar, -NHSO₂-N(R⁶)₂, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het², -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이며;
Het 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 포함하며 최종적으로 SO₂ 또는 CO 기를 포함하는 단일환 또는 이환의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 이는 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, COHet, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_nN-(R⁶)SO₂R⁶, Het²,-(CH₂)_n-Het²; -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이며;
Het²는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
를 나타내고;
Cyc는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 카보사이클릭 고리를 나타내며, 이는 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -COOR⁶, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_p-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het²; -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이며;
A는 1 내지 12개의 C-원자를 갖는 가지형 또는 일자형 알킬 (여기서, 하나 이상, 바람직하게 1 내지 7개의 H-원자가 Hal, Ar, Het, Cyc, OR⁶, -CN, -CO₂Y, CO₂H 또는 N(R⁶)₂ 에 의해 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게 1 내지 7개의 비인접 CH₂-기가 O, NR⁶,CO,CONR⁶, NR⁶CO, OCO 에 의해, 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C- 기에 의해 치환될 수 있으며); 또는 3 내지 7개의 고리 C-원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타내며;
Y는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 가지형 또는 일자형 알킬을 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내며,
q는 0 또는 1 이고,
m은 0, 1 또는 2 이고,
n은 1, 2, 3, 또는 4 이다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I*) 에서 다음 부분이

하기의 군에서 선택된 어느 하나를 나타내거나:

,
,
,
,
,
,

(여기서, R¹, R², R³, R⁴, T 는 앞에서 정의한 것과 동일하고,
U¹, U², U³, 및 U⁴ 는 CR¹ 을 나타내거나 U¹, U², U³ 및 U⁴ 중에서 하나 또는 두 가지는 독립적으로 N이고, 나머지는 CR¹ 이거나, U¹ 및 U⁴ 중 하나는 S, U²-U³ 는 함께 작용기 CR¹ 을 형성하고 나머지는 CR¹ 이거나, U¹ 및 U⁴ 중 하나는 S, U²-U³ 는 함께 작용기 CR¹ 을 형성하고 나머지는 N 임)
또는 다음 군을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.

(여기서, U¹은 N을 나타내고, U²-U³ 는 함께 작용기 CR¹을 형성하고, U⁴ 는 CR¹이고, X₅ 는 N 이고, 그리고 Z, X¹, X², R², T, 는 상기 정의한 바와 동일)
제1항 또는 2항에 있어서, 상기 화학식 (I*)의 R²가 H, 가지형 또는 일자형 C₁-C₆-알킬 또는 다음 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I*)의 화합물이 다음 화학식 (I)의 화합물, 그리고 다음 화학식 (B1)의 화합물은 배제하며, 약학적으로 허용가능한 이의 유도체, 용매화물, 호변이성질체(tautomer), 염, 수화물, 입체 이성질체 및 이들간의 모든 혼합비의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

R²는 H, Ar, Het, A, Cyc 를 나타내고,
R³, R⁴ 는 서로 독립적으로 H, Y, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nCyc, (CH₂)_nHet 를 나타내고,
R⁵는 H, Y 또는 Ar 을 나타내고,
U¹, U², U³, 및 U⁴ 는 CR¹ 을 나타내거나, U¹, U², U³ 및 U⁴ 중에서 하나 또는 두 가지는 독립적으로 N을 나타내고, 나머지는 CR¹을 나타내고,
R¹은 H, A, Hal, CN, NO₂, N(R⁶)₂, OR⁶, Ar, Het, Y, -NR⁶COR⁶, CON(R⁶)₂를 나타내고,
T는 S, -SO 또는 SO₂를 나타내고,
r은 0, 1 또는 2를 나타내고,
Ar은 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 단일환 또는 융합된 이환(fused bicyclic), 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 고리이며, 이는 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, COHet, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂Ar, -NHSO₂-N(R⁶)₂, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het², -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이며;
Het는 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 포함하는 단일환 또는 이환의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 이는 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, COHet, -SO₂Het, -(CH₂)_nN-(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het²,-(CH₂)_n-Het²; -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이며;
Cyc는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 카보사이클릭 고리를 나타내며, 이는 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -COOR⁶, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_pN(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het²; -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이며;
A는 1 내지 12개의 C-원자를 갖는 가지형 또는 일자형 알킬 (이는 하나 이상, 바람직하게 1 내지 7개의 H-원자가 Hal, Ar, Het, Cyc, OR⁶, -CN, -CO₂Y 또는 N(R⁶)₂ 에 의해 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게 1 내지 7개의 비인접 CH₂-기가 O, NR⁶,CONR⁶- 에 의해, 및/또는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 기에 의해 치환될 수 있음), 또는 3-7개의 고리 C 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타내며;
Y는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 가지형 또는 일자형 알킬을 나타내고,
R⁶는 H, A, Cyc 또는 Ar 이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
q는 0 또는 1 이고,
m은 0, 1 또는 2 이고,
n은 1, 2, 3, 또는 4 이다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I*)의 화합물이 다음 군에서 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:
약제로 사용하기 위한, 다음 화학식 (I*)의 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 이의 유도체, 용매화물, 호변이성질체(tautomer), 염, 수화물, 입체 이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물:

여기서
X₁은 질소 원자 또는 CR³를 나타내고,
X₂, X₅는 서로 독립적으로 질소 또는 탄소 원자를 나타내고,
U는 임의선택적으로 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖고 X₅를 포함하는 방향족 6-원소 고리를 나타내거나, N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 X₅의 의미를 포함하는 불포화 또는 방향족 5원소 헤테로사이클릭 고리를 나타내고,
Z는 2개의 질소 원자를 포함하고 X₂의 의미를 포함하는 불포화 또는 방향족 5-원소 헤테로사이클릭 고리를 나타내고,
T는 S, SO 또는 SO₂를 나타내고,
R¹은 H, A, Hal, CN, NO₂, N(R⁶)₂, OR⁶, Ar, Het, Y, -NR⁶COR⁶, CON(R⁶)₂, -NR⁶COAr, NR⁶COHet, COHet, -NR⁶SO₂R⁶, CO₂R⁶(CO₂Y를 포함) 를 나타내고,
R²는 H, Ar, Het, A, Cyc 를 나타내고,
R³는 H, Y를 나타내고,
R⁴는 H, Y, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nCyc, (CH₂)_nHet, (CH₂)_nOY, (CH₂)_nNHY, (CH₂)_nNH₂를 나타내거나 X₁ 이 CR³인 경우에는 Hal을 나타내고,
R⁵는 H, Y 또는 Ar을 나타내고 (이 때, R⁵ 가 Y 이고 r 이 2인 경우, 두 개의 R⁵ 기가 서로 연결되어 이들 기가 연결된 모포린기와 함께 가교 시스템을 제공),
R⁶는 H, A, Cyc 또는 Ar 이고,
u는 0, 1, 2, 3, 또는 4 이고,
r은 0, 1 또는 2 이고,
g는 1 또는 2 이고,
Ar은 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 단일환 또는 융합된 이환(fused bicyclic), 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 고리이며, 이는 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, COHet, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂Ar, -NHSO₂-N(R⁶)₂, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(R⁶)₂, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het², -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이며;
Het는 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 포함하며 최종적으로 SO₂ 또는 CO 기를 포함하는 단일환 또는 이환의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 이는 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, -CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, COHet, -SO₂Het, -(CH₂)_n-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_nN-(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het²,-(CH₂)_n-Het²; -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이며;
Het²는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
를 나타내고
Cyc는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 카보사이클릭 고리를 나타내며, 이는 비치환되거나 Hal, OCF₃, NO₂, CN, 퍼플루오로알킬, A, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, CON(R⁶)₂, -NHCOR⁶, -NHSO₂A, -NHSO₂R⁶, -NHSO₂-N(H)_2-m(A)_m, N(H)_1-qA_qCOR⁶, N(H)_1-qA_qSO₂-N(H)_2-m(A)_m, -N(H)_1-qA_qCON(H)_2-m(A)_m, -COOR⁶, -SO₂A, -SO₂Ar, -SO₂N(H)_2-m(A)_m, -SO₂Het, -(CH₂)_p-N(H)_2-m(A)_m, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂A, -(CH₂)_n-N(R⁶)SO₂R⁶, Het², -(CH₂)_n-Het²; -(CHY)_n-Het²에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이며;
A는 1 내지 12개의 C-원자를 갖는 가지형 또는 일자형 알킬 (이는 하나 이상, 바람직하게 1 내지 7개의 H-원자가 Hal, Ar, Het, Cyc, OR⁶, -CN, -CO₂Y, CO₂H 또는 N(R⁶)₂ 에 의해 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게 1 내지 7개의 비인접 CH₂-기가 O, NR⁶,CO,CONR⁶, NR⁶CO, OCO- 에 의해, 및/또는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 기에 의해 치환될 수 있음), 또는 3-7개의 고리 C 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타내며;
Y는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 가지형 또는 일자형 알킬을 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
q는 0 또는 1 이고,
m은 0, 1 또는 2 이고,
n은 1, 2, 3, 또는 4 이다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I*)의 화합물이 포스포이노시티드 3-키나아제 장애와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 화합물.
제7항에 있어서, 상기 질병이 염증성 질환, 자가 면역 질환, 암 또는 다발성 경화증 및 관련 질환 중에서 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, 상기 자가 면역 질환이 천식, 류마티스 관절염, 급성 산재성 뇌척수염 (ADEM; Acute disseminated encephalomyelitis), 애디슨병(Addison's disease), 원형 탈모증(Alopecia areata), 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 항인지질 항체 증후군 (APS; Antiphospholipid antibody syndrome), 자가 면역 용혈성 빈혈, 자가 면역 간염, 자가 면역 내이 질환, 수포성 유천포창(Bullous pemphigoid), 베체트병, 셀리악병(Coeliac disease), 항트랜스글루타미나제, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐질환, 크론병, 피부근염, 제1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿파스튜어 증후군, 그레이브스병, 길량 바레 증후군 (GBS), 하시모토병, 화농성 한선염(Hidradenitis suppurativa), 가와사키병, IgA 신병증(IgA nephropathy), 특발성 혈소판 감소성 자반증(Idiopathic thrombocytopenic purpura), 간질성 방광염, 홍반성 루프스, 혼합 결합 조직병(Mixed Connective Tissue Disease), 반상 경피증, 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증(Myasthenia gravis), 기면증, 신경근육긴장증, 심상성 천포창(Pemphigus volgaris), 악성 빈혈, 건선, 건선성 관절염, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변(Primary biliary cirrhosis), 류마티스성 관절염, 정신 분열증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신 근강직 증후군(Stiff person syndrome), 측두동맥염, 궤양성 대장염, 혈관염(Vasculitis), 백반증(Vitiligo) 및 베게너 육아종증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
분리된 다음 팩들을 포함하는 키트:
(a) 유효량의 화학식 (I*)의 화합물 및/또는 약학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 수화물 및 입체 이성질체 및 이들의 모든 혼합비의 혼합물, 및
(b) 유효량의 그외 약제 활성 성분.
제 1 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 상기 화학식 (I*)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제11항에 있어서, 상기 화학식 (I*)의 화합물이 염증성 질환 또는 면역 질환의 치료에 사용되는 적어도 하나의 약제와 결합된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 화학식 (I*)의 화합물이 적어도 하나의 면역조절제(immunomodulating agents)와 결합된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
화학식 (II*)의 화합물 (여기서, X₁, X₂, X₅, R¹, R², R⁴, T, U, Z 및 u 는 제1항에서 정의된 것과 동일하고, V 는 H 또는 Y 임), 및

화합물 D*를 (여기서, R⁵, g 및 r 은 제1항에서 정의된 것과 동일) 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 5항에 따른 화학식 (I*) 의 화합물 제조방법.
T 는 S 인 화학식 (I*)의 화합물이 T 는 SO₂인 화학식 (I*)의 화합물로 산화되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 5항에 따른 화학식 (I*) 의 화합물 제조방법.