KR20130045239A - 3환 인다졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3환 인다졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염, 이의 용도, 이들의 제조 방법 및 이들을 제조하기 위한 중간체 및 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 3환 인다졸 화합물은 다음 화학식(I)을 가잔다:
(여기서, R1, R2, L1, L2, X1, X2, X3, X4, X5, Y, W, m 및 n은 명세서에서 설명한 의미를 가진다).
(여기서, R1, R2, L1, L2, X1, X2, X3, X4, X5, Y, W, m 및 n은 명세서에서 설명한 의미를 가진다).
Description
본 발명은 신규한 3환 인다졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 제조를 위한 중간체, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 5-HT2A 수용체들이 관여하는 일부 병변, 예를 들어, 중추 신경계의 일부 장애뿐만 아니라 위장관계 또는 심혈관계의 평활근의 장애의 치료에 유용한 5-HT2A 수용체들에 대한 선택적 친화력을 가진 신규한 3환 인다졸 화합물들에 관한 것이다. 상기 수용체들에 대한 활성은 또한 안압을 조절하는데 유용하여서, 결과적으로 녹내장의 치료에 유용하다.
2A 세로토닌 수용체(5-HT2A)는 많은 종들에 존재하고 인체에 널리 분포된 단백질 G와 결합된 수용체이다. 수용체 활성화에 의한 신호의 전달 과정은 완전히 명확하지 않다. 수용체에 결합된 단백질 G를 통한 이 수용체의 활성화는 포스포리파제 C(포스파티딜이노시톨 다이포스페이트를 결과적으로 가수분해하여 이노시톨 트라이포스페이트를 생산) 또는 포스포리파제 A2(아라키돈산의 배출을 유도)와 같은 다양한 효소의 활성화를 유도하는 것으로 알려져 있다. 또한, 수용체 반응은 칼슘 이온(Ca2 +)의 세포 속으로의 유출 및 단백질 키나아제 C와 같은 기능성 단백질의 활성화를 유도한다. 수용체는 중추 신경계, 혈관 및 위장관 평활근의 세포들 및 혈소판에 존재한다.
국제특허 공개공보 WO2008061688은 5-HT2 수용체들에 대해 선택적 활성을 가지는 2-알킬-인다졸 화합물들 및 여러 수용체 서브타입에 대해서, 5-HT2c 수용체들과 비교하여 5-HT2A 수용체들에 대해 우선적 친화력을 가지는 화합물들을 기술한다.
다른 화합물들은, 예를 들어, 파킨슨병 정신이상의 치료를 위한 단계 III 임상 실험이 진행되는 피마반세린(ACP-103) 및 불면증에 대한 단계 III 임상 실험이 진행되는 에플리반세린(SR46349) 및 볼리난셀린(M100907)과 같은 5-HT2A 수용체에 대한 우선적 친화력을 가지는 것으로 알려져 있다.
5-HT2A 수용체들은, 예를 들어, 수면 장애(Popa D. et al., J Neurosci. 2005; 25(49): 1 1231 -1 1238), 정신 분열증(Kapur S et al., Am J Psychiatry. 1996; 153: 466-476) 및 불안(Van Oekelen D et al., Life Sci. 2003; 72(22): 2429-2449)과 같은 중추 신경계의 일부 장애뿐만 아니라 위장관계의 평활근 장애(Briejer MR et al., Neurogastroenterol Motil. 1997; 9(4): 231 -237) 또는 심혈관계의 평활근 장애(Nagatomo T et al., Pharmacol Ther. 2004; 104(1): 59-81)와 관련이 있다.
5-HT2A 수용체 선택적 친화력을 가지는 화합물들은 안압을 조절하는데 효과적일 수 있어서, 결과적으로 녹내장(Jesse A. May et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306(1): 301-309)과 같은 병변의 치료에 효과적일 수 있다.
국제특허 공개공보 WO2006050803는 유용한 식물들의 재배에서 유해한 식물들과 선택적으로 싸우거나 식물들의 성장을 조절하기 위한, 2- 또는 3-환 인다졸 화합물 및 이의 염을 개시한다.
본 출원인은 5-HT2A 수용체들에 대해 선택적 친화력을 가진 신규한 3환 인다졸아마이드 화합물들을 놀랍게도 발견하였다.
또한, 본 출원인은 신규한 3환 인다졸아마이드 화합물들은 5-HT2A 수용체들과 비교하여 5-HT2C 수용체들에 대해 훨씬 낮은 선택적 친화력을 가진다는 것을 발견하였다.
이런 생물학적 활성은 공지된 3환 인다졸 화합물들의 생물학적 활성, 예를 들어, 상기한 국제특허 공개공보 WO2006050803에 기술된 생물학적 활성과 현저하게 다르다.
또한, 본 발명의 화합물들은 5-HT2A 수용체에 대한 우선적 친화력을 가진 공지된 화합물들과 현저하게 다른 구조를 가진다.
본 발명의 신규한 3환 인다졸 화합물들은 5-HT2A 수용체가 관여하는 일부 병변들, 예를 들어, 수면 장애, 정신 분열증 및 불안과 같은 중추 신경계의 장애, 과민성 장 증후군(IBS), 만성 변비, 설사 및 기능성 소화불량과 같은 위장관계 또는 고혈압, 허혈성 심질환, 뇌 허혈, 편두통, 혈전증 및 혈소판 응집과 같은 심혈관계의 평활근의 장애의 치료에 유용할 수 있다. 상기 수용체들에 대한 활성은 또한 안압을 조절하는데 유용하여서, 결과적으로 녹내장의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 제 1 양태는 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산이 첨가된 이의 염에 관한 것이다:
여기서
Y는 CH 또는 N이다;
W는 CH 또는 N이다;
Y 및 W의 적어도 하나가 질소 원자인 경우;
X1 및 X3는 독립적으로 σ결합, 1개 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬, 카본일기, -CO-(CH2)1-4- 또는 -(CH2)1-4-CO- 형태의 2가 알카노일 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 C1 -3 알킬기, 하나 이상의 C1 -3 알콕시로 치환될 수 있다;
X4는 1개 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬, 카본일기, -CO-(CH2)1-4- 또는 -(CH2)1-4-CO- 형태의 2가 알카노일 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 C1-3 알킬기, 하나 이상의 C1 -3 알콕시로 치환될 수 있다;
X2 및 X5는 독립적으로 σ결합, 또는 1개 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬이며, 상기 알킬 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 C1 -3 알킬기, 하나 이상의 C1 -3 알콕시기로 치환될 수 있다;
L1 및 L2는 독립적으로 σ결합 또는 π결합일 수 있다;
R1은 독립적으로, H, OH, 할로겐, CN, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, NRiRii, NO2, CF3, CONRiiiRiv, SO2Rv, OCF3, N(Rvi)SO2Rvii, C(NRviii)N(RixRx), N(Rxi)C(O)Rxii일 수 있다;
R2는 독립적으로, H, OH, 할로겐, CN, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 하이드록시알킬, C1 -3 아미노알킬, NRiRii, NO2, CF3, CONRiiiRiv, SO2Rv, OCF3, N(Rvi)SO2Rvii, C(NRviii)N(RixRx), N(Rxi)C(O)Rxii일 수 있다;
m과 n은 독립적으로 1 내지 3일 수 있다;
Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii, Rviii, Rix, Rx, Rxi, Rxii은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산의 전형적인 예들은 옥살산, 말레산, 메테인설폰산, 파라톨루엔설폰산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 염산, 인산 및 황산이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, X1은 카본일기, 1개 내지 3개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬, -CO-(CH2)1-3- 또는 -(CH2)1-3-CO- 형태의 2가 알카노일 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1 -3 알킬기로 치환될 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, X1은 -CO-, -CH2- 또는 -(CH2)3-일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, X3는 σ결합, 1개 내지 3개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬, -CO-(CH2)1-2- 형태의 2가 알카노일 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1 -3 알킬기로 치환될 수 있다.
본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, X3는 σ결합, -(CH2)2-, -CO-CH2-, 또는 -CH2CF2-일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, X4는 1개 내지 3개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬, -CO-(CH2)1-2- 또는 -(CH2)1-2-CO 형태의 2가 알카노일 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1 -3 알킬기로 치환될 수 있다.
본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, X4는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-CO-, 또는 -CO-CH2-일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, X2 및 X5는 1개 내지 3개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1 -3 알킬기로 치환될 수 있다.
본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, X2는 -(CH2)2-, 또는 -(CH2)3-일 수 있고 X5는 -CH2-, 또는 -(CH2)2-일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, L1 및 L2는 모두 σ결합 또는 모두 π결합일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, R1은 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, C1 -3 알킬기, C1 -3 알콕시기, NRiRii 기, NO2, CF3, CONRiiiRiv 기, SO2Rv, 및 OCF3일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, R1은 독립적으로 H, OH, F, CN, CF3 및 CONH2일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, R2는 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 하이드록시알킬, C1 -3 아미노알킬, NRiRii, NO2, CF3, CONRiiiRiv, SO2Rv, 및 OCF3일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, R2는 독립적으로 H, OH, F, CH2OH, CH2NH2, CONH2일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 상기 화학식(I)에서, m은 1이며 n은 1 또는 2일 수 있다.
본 발명의 제 2 양태는 (i) 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물 및 선택적으로 (ii) 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산이 첨가된 이의 산 첨가 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제 1 실시태양에서, 본 발명의 방법은 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물을 생성하기 위해 화학식(V)의 유도체
(여기서
R2, X1, X2, X3, X5, W, Y 및 n은 화학식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가지며, Q는 할로겐 원자, 메실레이트기(CH3SO3 -) 및 토실레이트기(p-MePhSO3 -)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기이다)로 화학식(IV)의 아마이드 유도체
(여기서
R1, L1, L2, X4 및 m은 화학식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가진다)를 (1b) 축합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, Q는 염소 원자, 브롬 원자 또는 메실레이트기이다.
또한, W가 질소 원자일 때, 본 발명의 방법은 화학식(I)의 3환 인다졸 유도체를 생성하기 위해 화학식(III)의 유도체
(여기서
X3, R2 및 n은 화학식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가지며, Q는 할로겐 원자, 메실레이트기(CH3SO3 -) 및 토실레이트기(p-MePhSO3 -)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기이다)로 화학식(II)의 아민
(여기서
X1, X2, X4, X5, Y, L1, L2, R1 및 m은 화학식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가진다)을 (1a) 축합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, Q는 브롬 원자 또는 메실레이트기이다.
원하는 경우, 화학식(I)의 3환 인다졸 유도체는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산과 반응하도록 만들어져 이의 산 첨가 염을 생성한다.
축합 단계 (1b)는 염기의 존재하에서, 통상적인 기술들에 의해 실행될 수 있다. 예를 들어, 화학식(IV)의 아마이드 유도체는 염기의 존재하에서 Q가 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 또는 메실레이트기이인 화학식(V)의 화합물과 반응한다. 염기의 전형적인 예는 수소화나트륨이다.
바람직하게는, 축합 단계 (1b)는 -20℃ 내지 용매의 용융점의 온도에서 0.5 내지 48시간으로 이루어진 시간 동안 희석제의 존재하에서 실행된다. 바람직하게는, 온도는 0℃ 내지 용매의 용융점이다. 바람직하게는, 반응 시간은 1 내지 24시간이다.
통상적으로, 사용된 희석제는 극성 비양자성 용매이다. 적절한 극성 비양자성 용매들은 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로퓨란이다.
축합 단계 (1a)는 바람직하게는 염기의 존재하에서, 통상적인 기술들에 의해 실행될 수 있다. 예를 들어, 화학식(III)의 아민은 바람직하게는 염기의 존재하에서 화학식(III)의 화합물과 반응할 수 있으며, Q는 바람직하게는 브롬 원자 또는 메실레이트기이다. 염기의 전형적인 예는 칼륨, 나트륨 또는 세슘의 탄산염 또는 중탄산염이다.
바람직하게는, 축합 단계 (1a)는 실온(20℃) 내지 160℃온도에서 1 내지 72시간 동안 희석제의 존재하에서 실행된다. 바람직하게는, 반응 온도는 실온(20℃) 내지 100℃이다. 바람직하게는, 반응 시간은 12 내지 48시간이다.
통상적으로, 사용된 희석제는 양성자성 또는 비양자성 극성 용매이다. 양자성 극성 용매들의 적절한 예는 에탄올과 같은 알코올이다. 극성 비양성자성 용매들의 적절한 예는 아세톤 또는 N,N-다이메틸포름아마이드이다.
축합 단계(1a) 또는 (1b)에서 얻은 화합물은 플래쉬 크로마토그래피 및 결정화와 같은 통상적인 기술들에 의해 정제될 수 있다.
축합 단계(1a) 또는 (1b)에 의해 얻은 화학식(I)의 3환 인다졸 유도체는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산과 반응하도록 만들어져 이의 산 첨가 염을 생성한다.
약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산에 의한 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물의 산 첨가 염의 형성은 통상적인 기술들에 의해 실행될 수 있다.
예를 들어, 산 첨가 염의 형성은 먼저 희석제에 화학식(I)의 화합물을 용해하고 이렇게 얻은 용액을 관심 산의 유기 용액 또는 수용액으로 처리하여 실행될 수 있다.
희석제의 전형적인 예들은 에탄올, 아이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 다이에틸 에터이다. 그런 후에 얻은 염은 통상적인 기술들에 분리될 수 있고 적절한 경우 결정화에 의해 정제될 수 있다.
화학식 (II) 및 (IV)의 일부 중간체들은 신규하며, 따라서 이들은 본 발명의 추가 양태를 구성한다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(II)의 중간체 화합물에 관한 것이다:
여기서
X1, X2, X4, X5, Y, L1, L2, R1 및 m은 화학식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가진다.
또 다른 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(IV)의 중간체 화합물에 관한 것이다:
여기서
R1, L1, L2, X4 및 m은 화학식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가지며,
R1이 H이며 L1 및 L2가 π결합인 경우, X4가 CH2CH2 또는 CH2CH2CH2와 다르며
R1이 H이며 L1 및 L2가 σ결합인 경우, X4가 CH2CH2와 다르다.
화학식(II)의 아민뿐만 아니라 화학식(IV)의 3환 유도체는, 예를 들어, 반응식 1에 기술된 대로, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
합성 패턴은, 제 1 단계로서, Q1은 할로겐 원자, 메실레이트기(CH3SO3 -) 및 토실레이트기(p-MePhSO3 -)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기를 나타내며, P1은 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), tert-부틸 카바메이트(Boc) 및 N-벤질리덴아민을 포함하는 그룹으로부터 선택된 말단 아민들의 보호기를 나타내는 화학식(VII)의 알킬화제에 의해 화학식(VI)의 인다졸-카복실산 에스터 유도체의 알킬화를 제공한다. 바람직하게는, Q1은 염소 원자, 브롬 원자 또는 메실레이트기이다.
이어서, 보호기 P1은 제거되고 최종 일차 아민은 에스터기와 분자내 반응하여 화학식(IV)의 사이클릭 아민을 생성한다.
화학식(IV)의 사이클릭 아민은 Q2는 할로겐 원자, 메실레이트기(CH3SO3 -) 및 토실레이트기(p-MePhSO3 -)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기를 나타내며, P2는 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc) 및 tert-부틸 카바메이트(Boc)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 말단 아민들의 보호기를 나타내는 화학식(IX)의 알킬화제와 반응하여 알킬화된다. 바람직하게는, Q2는 염소 원자, 브롬 원자 또는 메실레이트기이다.
이어서, 보호기 P2는 화학식(II)의 아민 유도체를 형성하도록 제거된다.
다음 표 1에 예시한 화합물들은 상기한 합성 패턴에 의해 제조될 수 있다.
[표 1]
5-HT2A 수용체에 대해 선택적 친화력을 가진 화학식(I)의 신규한 3환 인다졸 화합물에 의한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 병변 상태의 전형적인 예들은 수면 장애(Popa D. et al., J Neurosci. 2005; 25(49): 1 1231 -1 1238), 정신 분열증(Kapur S et al., Am J Psychiatry. 1996; 153: 466-476) 및 불안(Van Oekelen D et al., Life Sci. 2003; 72(22): 2429-2449)과 같은 중추 신경계의 일부 장애뿐만 아니라 위장관계의 평활근 장애(Briejer MR et al., Neurogastroenterol Motil. 1997; 9(4): 231 -237) 또는 심혈관계의 평활근 장애(Nagatomo T et al., Pharmacol Ther. 2004; 104(1): 59-81)이다. 또한, 상기 약학적 조성물은 안압을 조절하는데 효과적일 수 있어서, 결과적으로 녹내장(Jesse A. May et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306(1): 301 -309)과 같은 병변의 치료에 효과적일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 중추 신경계의 장애, 위장관계 또는 심혈관계의 평활근의 장애 및 안구 병변으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병변 상태의 치료용 의약의 제조를 위한 상기 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산이 첨가된 이의 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 수면 장애, 정신 불안증 및 불안으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중추신경계의 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 상기 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산이 첨가된 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과민성 장 증후군(IBS), 만성 변비, 설사 및 기능성 소화불량으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위장관계의 평활근 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식(I)의 상기 3환 인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산이 첨가된 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고혈압, 허혈성 심질환, 뇌 허혈, 편두통, 혈전증 및 혈소판 응집으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심혈관계의 평활근의 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식(I)의 상기 3환 인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산이 첨가된 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 녹내장의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식(I)의 상기 3환 인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산이 첨가된 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 화학식(I)의 적어도 하나의 3환 인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산이 첨가된 이의 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 중추 신경계의 장애, 위장관계 또는 심혈관계의 평활근의 장애 및 안구 병변을 포함하는 그룹으로부터 선택된 병변 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 중추 신경계의 장애들은 수면 장애, 정신 분열증 및 불안이다.
본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 위장관계의 평활근 장애는 과민성 장 증후군(IBS), 만성 변비, 설사 및 기능성 소화불량이다.
본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 심혈관계의 평활근 장애는 고혈압, 허혈성 심질환, 뇌 허혈, 편두통, 혈전증 및 혈소판 응집이다.
본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 안구 병변은 녹내장이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기한 화학식(I)의 적어도 하나의 3환 인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산이 첨가된 이의 염의 유효량 및 적어도 하나의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 상기한 화학식(I)의 적어도 하나의 3환 인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산이 첨가된 이의 염의 유효량 및 적어도 하나의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 적절한 제형으로 제조된다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 수면 장애, 정신 분열증 및 불안과 같은 중추 신경계의 장애, 과민성 장 증후군(IBS), 만성 변비, 설사 및 기능성 소화불량과 같은 위장관계 또는 고혈압, 허혈성 심질환, 뇌 허혈, 편두통, 혈전증 및 혈소판 응집과 같은 심혈관계의 평활근의 장애 및 녹내장과 같은 안구 병변을 포함하는 그룹으로부터 선택된 병변 상태를 치료하기 위한 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
적절한 제형의 예들은 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 용액 및 경구 투여용 시럽; 국소 투여용 용액, 포마드 및 연고; 경피 투여용 의료용 패치; 직장 투여를 위한 좌약 및 주사용 살균 용액이다.
다른 적절한 제형들은 서방형인 것들과 경구, 주사 또는 경피 투여를 위한 리포솜을 기초로 한 것들이다.
제형들은 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절 염, 유화제, 스위트너, 착색제, 향료 등과 같은 다른 전통적인 성분을 함유할 수 있다.
특별한 치료가 필요한 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 통시 투여가 유용한 다른 약리학적 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 양은 공지된 인자들, 예를 들어, 병변의 종류, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 선택된 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 일반식(I)의 선택된 3환 인다졸 화합물의 효과에 따라 넓은 범위로 변할 수 있다. 그러나, 당업자는 쉽고 일상적인 방식으로 최적량을 결정할 수 있다.
통상적으로, 약학적 조성물에서 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 양은 0.0001 내지 100mg/kg/day의 투여량을 확보할 수 있는 것이다. 바람직하게는, 투여량은 0.001 내지 50mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/day이다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형은 약학화학자에게 친숙하며 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 기술들에 의해 제조될 수 있다.
다음 설명은 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명의 추가 설명을 위한 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 아래 기술된 검사 C의 절차에 따라 생쥐에서 머리 경련 검사에 대한 복강 투여 후 검사된 화합물들의 효과를 도시하는 그래프이다. Y축 상에, X축 상에 표시된 화합물의 복강 투여 후 머리 경련의 수가 기록되었다.
실험 파트
1H-NMR 분광계: a) 바리안 제미니 200(200MHz) b) 브루커 300 아밴스(300MHz); 내부 표준 = 트라이메틸실란. [(s) = 일중항; (d) = 이중항; (t) = 삼중항; (q) = 사중항; (qn) = 오중항; (sxt) = 육중항; (spt) = 칠중항; (bs) = 넓은 일중항; (bd) = 넓은 이중항; (dd) = 이중 이중항; (dt) = 이중 삼중항; (tt) = 삼중 삼중항; (m) = 다중항; J = 결합 상수; δ = 화학적 이동(ppm)].
실시예 1
2-({1-[2-(4-
플루오로페닐
)에틸]-피페리딘-4-일}
메틸
)-3,4-
다이하이드로피라
지노[
1,2-b]인다졸
-1(2H)-온 하이드로클로라이드
1a) 메틸 2-(2- 클로로에틸 )-2H- 인다졸 -3- 카복실레이트
1-브로모-2-클로로에테인(70ml; 0.84mol)을 실온에서 교반하면서 아세토나이트릴(600ml) 속 메틸 에스터 1H(2H)-인다졸-3-카복실산(20g; 0.084mol)의 메틸 에스터, 탄산 세슘(24.4g; 0.177mol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 동일한 온도에서 교반하였고, 그런 후에 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 이렇게 얻은 원료 화합물을 용출액으로서 8:2의 비율로 헥세인:에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이렇게 대략 10g의 메틸 2-(2-클로로에틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.9 - 4.1 (m, 5H); 5.24 (t, J = 6.0 Hz; 2H); 7.2-7.4 (m, 2H); 7.79 (d; J = 9.0 Hz; 1 H); 8.02 (d; J = 9.0 Hz; 1 H).
1b) 메틸 2-(2- 아지도에틸 )-2H- 인다졸 -3- 카복실레이트
소듐 아자이드(8.8g; 0.135mol)를 실온에서 강하게 교반하면서 다이메틸 설폭사이드(DMSO)(100ml) 속 메틸 2-(2-아지도에틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(9g, 0.038mol)의 용액에 첨가하였다.
그런 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 처리하고, 물(100ml)로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다(3x100ml). 함께 수집한 유기상들을 물로 세척하고(3x25ml), NaCl의 포화 용액(30ml)로 세척하고, 마지막에 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시킴으로써 제거하여 약 6g의 메틸 2-(2-아지도에틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트를 얻었고 추가 정제 단계를 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.87 (t, J = 6.0 Hz; 2H); 4.04 (s, 3H); 5.1 1 (t, J = 6.0 Hz; 2H); 7.2 - 7.4 (m, 2H); 7.80 (t, J = 9.0 Hz; 1 H); 8.01 (d; J = 9.0 Hz; 1 H).
1c) 3,4- 다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸 -1(2H)-온
5N 하이드로클로라이드 에탄올(100ml)에 메틸 2-(2-아지도에틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(6g; 0.024mol), 10% 활성탄 위 팔라듐(0.5g; 0.5mmol)을 함유하는 현탁액을 24시간 동안 실온에서 수소 분위기하에서 수소 처리하기 위해서 파르 시스템에 놓았다.
일단 반응이 종료된 후, 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다.
이렇게 얻은 원료 생성물을 무수 에탄올(250ml)에 용해하고, 트라이에틸아민(12ml; 0.12mol)을 첨가하고 48h 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 그런 후에 감압하에서 증발시킴으로써 용매를 제거하여 반응을 종결시켰다. 잔류물을 물(100ml)로 흡수시키고 다이클로로메테인(DCM)으로 추출하였다(3x150ml). 함께 수집한 유기상들을 NaCl의 포화 용액(50ml)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 약 3g의 원료 생성물을 얻었다. 이것을 용출액으로서 8:2의 비율로 헥세인:에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게, 1.5g의 3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.6 - 3.8 (m, 2H); 4.64 (t, J = 6.0 Hz; 2H); 7.26 (t, J = 9.0 Hz; 1 H); 7.36 (t, J = 9.0 Hz; 1 H); 7.75 (d, J = 9.0 Hz; 1 H); 7.98 (d; J = 9.0 Hz; 1 H).
1d) Tert -부틸 4-[(1-옥소-3,4- 다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸 -2(1H)-일) 메틸 ] 피페리딘 -1- 카복실레이트
60% NaH(0.72g; 0.018mol)을 실온에서 교반하면서 다이메틸포름아마이드(DMF)(50ml) 속 3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온(2.7g; 0.015mol)의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 2시간30분 동안 질소 분위기하에서 동일한 온도에서 교반하였고, 그런 후에 DMF(25ml) 속 tetr-부틸 4-{[(메틸설폰일)옥시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(4.4g; 0.015mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되고, 혼합물을 6시간 동안 150℃에서 가열하였다. 그런 후에 실온에서 혼합물을 냉각하고 감압하에서 증발시킴으로써 용매를 제거하여 반응을 종료시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인으로 흡수시키고 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였고, 이렇게 추가 정제 단계 없이 후속 반응에서 사용된 3.5g의 tert-부틸 4-[(1-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-2(1H)-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.1 - 1.4 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.6 -1.8 (m, 2H); 1.9 - 2.1 (m, 1 H); 2.71 (bt, J = 13.2 Hz; 2H); 3.4 - 3.6 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 4.0 - 4.3 (m, 2H); 4.69 (t, J = 6.6 Hz; 2H); 7.2 - 7.4 (m, 2H); 7.75 (d, J = 8.7 Hz; 1 H); 8.16 (d, J = 8.7 Hz; 1 H).
1e) 2-(피페리딘-4- 일메틸 )-3,4- 다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸 -1(2H)-온 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-[(1-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-2-(1H)일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(3.5g; 0.009mol), 에틸 아세테이트(20ml) 및 3M 하이드로클로라이드 에탄올(10ml)을 함유하는 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 형성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척함으로써 정지시켰다. 이렇게, 추가 정제 단계 없이 후속 반응에서 사용된 1.5g의 2-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O) δ: 1,38 (bq, J = 9,0 Hz; 2H); 1,81 (bd, J = 12,0 Hz; 2H); 1,9 - 2,1 (m, 1H); 2,80 (bt, J = 9,0 Hz; 2H); 3,25 (bd, J = 12,0 Hz; 2H); 3,42 (d, J = 6,0 Hz; 2H); 3,81 (t, J = 6,0 Hz; 2H); 4,74 (t, J = 6 Hz; 2H); 7,27 (t, J = 9,0 Hz; 1H); 7,36 (t, J = 9,0 Hz; 1H); 7,75 (d, J = 9,0 Hz; 1H); 8,00 (d, J = 9,0 Hz; 1H).
1f) 2-({1-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]피페리딘-4-일} 메틸 )-3,4- 다이하이드로 피라지노[ 1,2-b]인다졸 -1(2H)-온 하이드로클로라이드
에탄올(10ml)에 2-(피페리딘-4-일-메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온 하이드로클로라이드(528mg; 1.64mmol), 탄산칼륨(610mg; 4.4mmol), 4-플루오로펜에틸 브로마이드(450mg; 2.2mmol)를 함유하는 용액을 24시간 동안 환류하에서 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 실온에서 냉각하고 감압하에서 용매를 농축함으로써 정지시켰다. 잔류물을 DCM(30ml)으로 흡수시키고 NaHCO3(2x20ml)의 포화 용액, 물(2x15ml) 및 NaCl(10ml)의 포화 용액으로 각각 세척하였다. 그런 후에 유기상을 로 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 얻은 고체 원료 생성물을 용출액으로서 9:1의 비율로 클로로폼:메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 정제된 생성물을 10:1(10ml)의 비의 다이에틸 에터:에탄올의 혼합물에 용해시켰고 3M 하이드로클로라이드 에탄올(0.33ml)로 실온에서 처리하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고 3:7의 비율로 혼합물 아이소프로판올:다이아이소프로필 에터로 결정화하였다. 이렇게, 250mg의 2-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,49 - 1,78 (m, 2H); 1,81 - 2,10 (m, 3H); 2,76 - 2,99 (m, 2H); 3,00 - 3,12 (m, 2H); 3,17 - 3,40 (m, 2H); 3,47 (d, J = 6,61 Hz; 2H); 3,51 - 3,67 (m, 2H); 3,93 (t, J = 6,11 Hz; 2H); 4,75 (t, J = 6,11 Hz; 2H); 7,1 1 - 7,42 (m, 6H); 7,76 (dt, J = 8,59 Hz; J = 0.99 Hz; 1 H); 8,01 (dt, J = 8,26 Hz; J = 1,16 Hz; 1H), 10,51 (bs, 1H).
실시예
2
2-({1-[2-(4-
플루오로페닐
)에틸]피페리딘-3-일}
메틸
)-3,4-
다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸
-1(2H)-온
2a) Tert -부틸-2- 브로모에틸카바메이트
트라이에틸아민(2.02g; 0.020mol)을 0℃에서 교반하면서, 다이클로로메테인(50ml) 속 2-브로모에테인아민(2.04g; 0.010mol) 및 무수 tert-부톡시카본일(1.74g; 0.010mol)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 반응을 0℃에서 15분 동안 교반하였고, 그런 후에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고(2x50ml) 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 용출액으로서 8:2의 비율로 헥세인:에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게, 1.79g의 tert-부틸-2-브로모에틸-카바메이트를 얻었다. 이 고체를 추가 정제 단계 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (s, 9H); 3,24 - 3,59 (m, 4H); 4,95 (bs, 1 H).
2b)
메틸
2-[2-(
tert
-
부톡시카본일아미노
)에틸]-2H-
인다졸
-3-
카복실레이트
탄산 세슘(19.5g; 0.06mol)을 실온에서 교반하면서, DMF(30ml) 속 메틸 1H-인다졸-3-카복실레이트(3,5g; 0.02mol) 및 tert-부틸-2-브로모에틸카바메이트(8,9g; 0.04mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 강하게 교반하면서 유지한 후, 물(50ml)을 첨가하여 처리하고, 이어서, pH 6이 얻어질 때까지 1M HCl로 처리하였다.
수상을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x50ml) 함께 수집한 유기상을 NaCl의 포화 용액(10ml)으로 세척하였고, 그런 후에 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 용출액으로서 6:4의 비율로 헥세인:에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게, 2.87g의 메틸 2-[2-(tert-부톡시카본일아미노)에틸]-2H-인다졸-3-카복실레이트를 얻었고, 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (s, 9H); 3,74 (q, 2H, J = 5,5 Hz); 4,03 (s, 3H); 4,89 - 5,07 (bs, 1H); 5,03 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 7,23 - 7,42 (m, 2H); 7,79 (dt, 1H, J = 7,5 Hz; J = 1 ,6 Hz); 8,02 (dt, 1H, J = 7,5 Hz; J = 1,6 Hz).
2c) 3,4- 다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸 -1(2H)-온
에탄올 속 1.25M HCl의 용액(48ml; 0.06mol)을 실온에서 교반하면서 에틸 아세테이트(50ml) 속 메틸 2-[2-(tert-부톡시카본일아민)에틸]-2H-인다졸-3-카복실레이트의 용액(6.38g; 0.02mol)에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하에서 유지하였다. 그런 후에 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 실온에서 에틸 아세테이트(20ml)로 처리하고 여과하였다. 이렇게 얻은 고체를 메탄올(10ml)에 용해시키고 탄산 세슘(13.0g; 0.04mol)을 얻은 용액에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하면서 유지하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물(50ml)로 흡수시키고 수상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다(5x50ml). 함께 수집한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거한 후 약 4g의 원료 생성물을 얻었다. 그런 후에 원료 생성물을 용출액으로서 8:2의 비율로 헥세인:에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게, 3.4g의 3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온을 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 3,93 (dt, 2H, J = 6,7 Hz; J = 1.7 Hz); 4,72 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 6,35 (bs, 1H); 7,27 - 7,46 (m, 2H); 7,78 (dt, 1H, J = 8,4 Hz; J = 1 ,4 Hz); 8,16 (dt, 1H, J = 8,4 Hz; J = 1 ,4 Hz).
2d) Tert -부틸 3-[(1-옥소-3,4- 다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸 -2(1H)-일)- 메틸 ]피페리딘-1- 카복실레이트
생성물을 실시예 1d)에서 기술한 방법에 따라 제조하나, 시약으로 tert-부틸 3-{[(메틸설폰일)옥시]메틸}-피페리딘-1-카복실레이트를 사용한다. 이렇게, 3.8g의 tert-부틸 3-[(1-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-2(1H)-일)-메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,20 - 1,45 (m, 1H); 1,43 (s, 3H); 1,55 - 2,10 (m, 4H); 2,65 - 3,05 (m, 2H); 3,30 - 3,75 (m, 2H); 3,75 - 4,05 (m, 2H); 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 4,72 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 7,25 - 7,45 (m, 2H); 7,76 (dt, 1H, J = 8,4 Hz; J = 1,1 Hz); 8,15 (dt, 1H, J = 8.0 Hz; J = 1,3 Hz).
2e) 2-({1-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]피페리딘-3일} 메틸 )-3,4- 다이하이드로 -피라지노[ 1,2-b]인다졸 -1(2H)-온
에탄올 속 1.25M HCl의 용액(4.8ml; 0.006mol)을 실온에서 교반하면서 에틸 아세테이트(7ml) 속 tert-부틸 3-[(1-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-2(1H)-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(0.77g; 0.002mol)를 함유하는 용액에 첨가하였다.
이렇게 얻은 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하면서 유지하며, 그런 후에 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트(5ml)로 흡수하고 여과하였다. 고체 생성물을 무수 DMF(10ml) 속 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠(0.81g; 0.004mol)으로 용해시켰다. 탄산 세슘(1.95g; 0.006mol)을 얻은 용액에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 48시간 동안 실온에서 강하게 교반하면서 유지하였고 그런 후에 물(20ml)과 에틸 아세테이트(25ml)를 첨가하여 처리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고(3x20ml) 함께 수집한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그런 후에 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출액으로서 7:3의 비율로 헥세인:에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이렇게 170mg의 2-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-3일}메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 (d, J = 8,48 Hz; 1H), 7,75 (d, J = 8,77 Hz; 1H); 7,31 - 7,41 (m, 1H); 7,18 - 7,30 (m, 3H); 6,99 - 7,11 (m, 2H); 4,70 (t, J = 6,14 Hz; 2H), 3,88 (t, J = 6,14 Hz; 2H), 3,32 - 3,56 (m, 2H); 2,63 - 2,86 (m, 4H); 2,39 - 2,47 (m, 2H); 1,79 - 2,11 (m, 3H); 1,67 (d, J = 10,23 Hz; 2H); 1 ,35 - 1 ,53 (m, 1H); 1,03 (d, J = 9,35 Hz; 1H).
실시예
5
2-({1-[2-(2-
플루오로페닐
)에틸]피페리딘-3일}
메틸
)-3,4-
다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸
-1(2H)-온 하이드로클로라이드
생성물을 실시예 2e)에서 기술된 방법을 따라 제조하였으나, 시약으로 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠을 사용하였다. 원하는 생성물을 용출액으로서 9:1의 비율로 클로로폼:메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이렇게, 350mg의 2-({1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘-3일}메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,81 (bs, 1H); 8,00 (dt, J = 1,16; 8,26 Hz; 1H); 7,76 (d, J = 8,59 Hz; 1H); 7,09 - 7,42 (m, 6H); 4,71 - 4,81 (m, 2H); 3,93 (t, J = 6,28 Hz; 2H); 3,48 - 3,70 (m, 3H); 3,06 - 3,46 (m, 5H); 2,67 - 3,00 (m, 2H); 2,36 - 2,47 (m, 1H); 1 ,66 - 2,05 (m, 3H); 1 ,05 - 1 ,39 (m, 1 H).
실시예
8
2-({1-[2-(2-
플루오로페닐
)에틸)피페리딘-4-일}
메틸
)-3,4-
다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸
-1(2H)-온
생성물을 실시예 2e)에 기술한 방법을 따라 제조하였으나, 시약으로 tert-부틸 4-[(1-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-2(1H)-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1d에서 제조) 및 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠을 사용하였다. 원하는 생성물을 용출액으로서 95:5의 비율로 클로로폼:메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이렇게 160mg의 2-({1-[2-(2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일}메틸)-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (d, J = 8,18 Hz; 1H); 7,74 (d, J = 8,48 Hz; 1H); 7,17 - 7,41 (m, 4H); 7,05 - 7,16 (m, 2H); 4,70 (t, J = 6,30 Hz, 2H); 3,90 (t, J = 6,30 Hz; 2H); 3,41 (d, J = 7,02 Hz; 2H); 2,91 (d, J = 10,52 Hz; 2H); 2,76 (t, J = 7,50 Hz; 2H), 1,86 - 2,06 (m, 2H); 1,55 - 1,83 (m, 3H); 1,12 - 1,37 (m, 2H).
실시예
10
2-({1-[2-(4-
플루오로페닐
)에틸]피페리딘-3-일}-
메틸
)-2,3,4,5-
테트라하이드로
-1H-[1,4]
다이아제피노
[1,2-b]
인다졸
-1-온 다이하이드로클로라이드
10a)
tert
-부틸-3-
브로모프로필카바메이트
생성물을 시약으로 3-브로모프로판-1-아민을 사용하여, 실시예 2a)에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물을 용출액으로서 95:5의 비율로 헥세인:에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게, 1.77g의 tert-부틸-3-브로모프로필카바메이트를 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (s, 9H); 2,02 (qn, 2H, J = 6,5 Hz); 3,24 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 3,41 (t, 2H, J = 6,5); 4,7 (bs, 1H).
10b)
메틸
2-[3-(
tert
-
부톡시카본일아민
)프로필]-2H-
인다졸
-3-
카복실레이트
생성물을 시약으로 tert-부틸-3-브로모프로필카바메이트를 사용하여, 실시예 2b)에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물을 용출액으로서 7:3의 비율로 헥세인:에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이렇게, 3.13g의 메틸 2-[3-(tert-부톡시카본일아민)프로필]-2H-인다졸-3-카복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (s, 9H); 2,16 (qn, 2H, J = 6,5 Hz); 3,10 (q, 2H, J = 6,5 Hz); 4,03 (s, 3H); 4,97 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 4,90-5,10 (bs, 1H); 7,20 - 7,40 (m, 2H); 7,76 (dt, 1H, J = 8,3 Hz; J = 1,1 Hz); 8,01 (dt, 1H, J = 7,3 Hz; J = 1,3 Hz).
10c) 2,3,4,5-
테트라하이드로
-1H-[1,4]
다이아제피노
[1,2-b]
인다졸
-1-온
생성물을 시약으로 메틸 2-[3-(tert-부톡시카본일아민)프로필]-2H-인다졸-3-카복실레이트를 사용하여, 실시예 2c)에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물을 용출액으로서 95:5의 비율로 펜테인:다이에틸 에터의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게, 3.5g의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]-다이아제피노[1,2-b]인다졸-1-온을 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2,42 (qn, 2H, J = 6,6 Hz); 3,43 (q, 2H, J = 6,6 Hz); 4,82 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 6,38 (bs, 1H); 7,20 - 7,45 (m, 2H); 7,74 (dt, 1H, J = 8,4 Hz; J = 1,2 Hz); 8,06 (dt, 1H, J = 8,4 Hz; J = 1,4Hz).
10d)
Tert
-부틸 3-[(1-옥소-4,5-
다이하이드로
-1H-[1,4]-
다이아제피노[1,2-b]인다졸
-2(3H)-일)
메틸
]피페리딘-1-
카복실레이트
생성물을 시약으로 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-1-온 및 tert-부틸 3-{[메틸설폰일)옥시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여, 실시예 1d)에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 이렇게, 3.6g의 tert-부틸 3-[(1-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,4]-다이아제피노[1,2-b]인다졸-2(3H)-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,15 - 1,40 (m, 1H); 1 ,44 (s, 3H); 1,50- 2,10 (m, 4H); 2,45 (qn, 2H, J = 6,7 Hz); 2,55 - 2,95 (m, 2H); 3,40 -3,70 (m, 1H); 3,45 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 3,80 - 4,15 (m, 3H); 4,77 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 7,15 - 7,40 (m, 2H); 7,72 (dt, 1H, J = 8,6 Hz; J = 1,0 Hz); 7,94 (dt, 1H, J = 8,3 Hz; J = 1,2 Hz).
10e) 2-({1-[2-(4-
플루오로페닐
)에틸]피페리딘-3-일}
메틸
)-2,3,4,5-
테트라하
이드로-1H-[1,4]
다이아제피노
[1,2-b]
인다졸
-1-온 다이하이드로클로라이드
생성물을 시약으로 tert-부틸 3-[(1-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2(3H)-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여, 실시예 2e)에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 아민 생성물을 용출액으로서 9:1의 비율로 클로로폼:메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 10:1(10ml)의 비율로 다이에틸 에터:에탄올의 혼합물에 용해시켰고 에탄올(0.33ml) 속 3M HCl로 실온에서 처리하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고 8:2 비의 아이소프로판올:다이아이소프로필 에터의 혼합물로 결정화하였다. 이렇게, 188mg의 2-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-3-일}메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-1-온 다이하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:11,24 (bs, 1H); 10,96 (bs, 1H); 7,79 - 7,86 (m, 1H); 7,70 (d, J = 8,59 Hz; 1H); 7,25 - 7,41 (m, 3H); 7,01 - 7,25 (m,3H); 4,64 - 4,88 (m, 2H); 3,00 - 3,85 (m, 10H); 2,67 - 2,97 (m, 2H); 2,53 - 2,65 (m, 1H); 2,24 - 2,43 (m, 1H); 1,80 - 2,04 (m, 3H); 1,14 - 1,39 (m, 1 H).
실시예
13
2-({1-[2-(2-
플루오로페닐
)에틸]피페리딘-3-일}
메틸
)-2,3,4,5-
테트라하이드
로-1H-[1,4]
다이아제피노
[1,2-b]
인다졸
-1-온 다이하이드로클로라이드
생성물을 시약으로 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 10e)에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 아민 생성물을 용출액으로서 9:1의 비율로 클로로폼:메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종 생성물을 8:2 비의 아이소프로판올:다이아이소프로필 에터의 혼합물에 의한 결정화로 정제하였다. 이렇게, 163mg의 2-({1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘-3-일}메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-1-온 다이하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11,19 (bs, 1H); 10,40 (bs, 1H); 7,83 (d, J = 8,26 Hz; 1H); 7,70 (d, J = 8,92 Hz; 1H); 7,25 - 7,45 (m, 3H); 7,11 - 7,24 (m, 3H); 4,59 - 4,91 (m, 2H); 3,04 - 3,86 (m, 10H); 2,68 - 3,04 (m, 2H); 2,54 - 2,63 (m, 1H); 2,21 - 2,44 (m, 1H); 1,79 - 2;05 (m, 3H); 1,15 - 1,37 (m, 1H).
실시예
16
2-({1-[2-(4-
플루오로페닐
)에틸]피페리딘-4-일}
메틸
)-2,3,4,5-
테트라하이드
로-1H-[1,4]
다이아제피노
[1,2-b]
인다졸
-1-온 하이드로클로라이드
16a)
Tert
-부틸 4-((1-옥소-4,5-
다이하이드로
-1H-[1,4]
다이아제피노
[1,2-b]인다졸-2(3H)-일)
메틸
)피페리딘-1-
카복실레이트
생성물을 시약으로 2,3,4,5-테트라하이드로-1H[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-1-온을 사용하여 실시예 1d)에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물을 용출액으로서 95:5 비의 펜테인:다이에틸 에터의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 생성물을 이렇게, 3.40g의 tert-부틸 4-((1-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,4]-다이아제피노[1,2-b]인다졸-2(3H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2,41 (s, 3H); 7,26 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,57 (d, 1H, J = 13,6 Hz); 7,99 (d, 1H, J = 13,6 Hz).
16b) 2-({1-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]피페리딘-4-일} 메틸 )-2,3,4,5- 테트라하 이드로-1H-[1,4] 다이아제피노 [1,2-b] 인다졸 -1-온 하이드로클로라이드
생성물을 시약으로 tert-부틸 4-[(1-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2(3H)-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 10e)에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 아민 생성물을 용출액으로서 95:5의 비로 클로로폼:메톤올의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하였다. 최종 생성물을 4:6 비의 아이소프로판올:다이아이소프로필 에터의 혼합물로 대신 정제하였다. 이렇게, 167mg의 2-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-1-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,63 (bs, 1H); 7,82 (d, J = 8,59 Hz; 1H), 7,70 (d, J = 8,92 Hz; 1H); 7,25 - 7,40 (m, 3H); 7,10 - 7,25 (m, 3H); 4,72 (t, J = 6,94 Hz; 2H); 3,45 - 3,70 (m, 4H); 3,43 (t, J = 6,44 Hz; 2H); 2,75 - 3,35 (m, 7H); 2,37 (q, J = 6,69 Hz; 2H); ,85 - 2,10 (m, 3H); 1 ,50 - 1 ,85 (m, 2H).
실시예
17
2-({1-[2-(4-
플루오로페닐
)에틸]피페리딘-4-일}
메틸
)-3,4,7,8,9,10-
헥사하이
드로피라지노[
1,2-b]인다졸
-1(2H)-온 하이드로클로라이드
17a)
Tert
-부틸 4-[(1-옥소-3,4,7,8,9,10-
헥사하이드로피라지노[1,2-b]인다졸
-2(1H)-일)
메틸
]피페리딘-1-
카복실레이트
생성물을 시약으로 3,4,7,8,9,10-헥사하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온을 사용하여 실시예 1d)에서 기술한 방법을 사용하여 제조하였다. 원료를 추가 정제 단계 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,17 - 4,28 (m, 2H); 3,92 (d, J = 12,86 Hz; 2H); 3,66 - 3,77 (m, 2H); 3,26 - 3,35 (m, 2H); 2,59 - 2,72 (m, 4H); 2,55 (t, J = 5,85 Hz, 2H); 1,77 - 1,93 (m, 1 H); 1,53 - 1,76 (m, 6H); 1,39 (s, 9H); 1,02 (dd, 2H).
17b) 2-({1-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]피페리딘-4-일} 메틸 )-3,4,7,8,9,10- 헥 사하이드로피라지노[ 1,2-b]인다졸 -1(2H)-온 하이드로클로라이드
생성물을 시약으로서 tert-부틸 4-[(1-옥소-3,4,7,8,9,10-헥사하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-2(1H)-일)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 2e)에 기술한 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물을 아이소프로판올:다이아이소프로필 에터의 혼합물로 결정화하여 정제하였다. 이렇게, 0.2g의 2-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-3,4,7,8,9,10-헥사하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,47 (bs, 1H); 7,26 - 7,40 (m, 2H); 7,10 - 7,23 (m, 2H); 4,19 - 4,32 (m, 2H); 3,73 (t, J = 5,95 Hz, 2H); 3,46 - 3,59 (m, 2H); 3,35 (d, J = 6,61 Hz; 2H); 3,12 - 3,27 (m, 2H); 2,98 - 3,11 (m, 2H); 2,77 - 2,96 (m, 2H); 2,65 (t, J = 5,78 Hz; 2H); 2,56 (t, J = 5,78 Hz; 2H); 1,44 - 2,05 (m, 9H).
실시예 20
2-[(1-펜에틸
피페리딘
-4-일)
메틸
]-3,4-
다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸
-1(2H)-온 하이드로클로라이드
생성물을 시약으로서 tert-부틸 4-[(1-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-2(1H)-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1d) 및 펜에틸 브로마이드를 사용하여, 실시예 10e)에서 기술한 방법을 사용하여 제조하였다. 아민 생성물을 용출액으로서 85:15의 비의 클로로폼:메탄올의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 생성물을 3:7의 비의 아이소프로판올:다이아이소프로필 에터의 혼합물로 결정화하여 대신 정제하였다. 이렇게 121mg의 2-[(1-펜에틸피페리딘-4-일)메틸]-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,84 (bs, 1 H); 8,01 (d, J = 8,26 Hz; 1H); 7,76 (d, J = 8,59 Hz; 1H); 7,13 - 7,44 (m, 7H); 4,75 (t, J = 6,11 Hz; 2H); 3,94 (t, J = 6,11 Hz; 2H), 3,51 - 3,67 (m, 2H); 3,47 (d, J = 6,94 Hz; 2H); 3,01 - 3,39 (m, 6H); 2,78 - 3,02 (m, 2H); 1,81 - 2,28 (m, 3H); 1,53 - 1,79 (m, 2H).
실시예
22
2-[(1-
펜에틸피페리딘
-4-일)
메틸
]-2,3,4,5-
테트라하이드로
-1H-[1,4]
다이아제피노
[
1,2-b]인다졸
-1-온
생성물을 시약으로서 tert-부틸 4-[(1-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-2(3H)-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 16a) 및 펜에틸 브로마이드를 사용하여, 실시예 2e)에서 기술한 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물을 용출액으로서 95:5의 비의 클로로폼:메탄올의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게, 223mg의 2-[(1-펜에틸피페리딘-4-일)메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-1-온을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,82 (d, J = 8,18 Hz; 1H); 7,69 (d, J = 8,48 Hz; 1H); 7,07 - 7,40 (m, 7H); 4,68 (t, J = 7,02 Hz; 2H); 3,34 - 3,55 (m, 4H); 2,94 (d, J = 11,40 Hz; 2H); 2,65 - 2,79 (m, 2H); 2,33 (qn, J = 6,65 Hz; 2H); 1,97 (t, J = 10,82 Hz; 2H); 1,59 - 1,83 (m, 3H); 1,15 - 1,37 (m, 2H).
실시예
25
2-{[1-(
페닐아세틸
)피페리딘-4-일]
메틸
}-3,4-
다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸
-1(2H)-온
생성물을 시약으로서 tert-부틸 4-[(1-옥소-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-2(1H)-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1d) 및 벤젠아세틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 2e)에서 기술한 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물을 용출액으로서 9:1의 비의 클로로폼:메탄올의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게, 104mg의 2-{[1-(페닐아세틸)피페리딘-4-일]메틸}-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온을 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,85 - 1,15 (m, 1H); 1,15 - 1,35 (m, 1H); 1,85 - 2,15 (m, 1H); 2,61 (td, 1H, J = 13,2 Hz; J = 2,8 Hz); 2,95 (td, 1 H, J = 13,2 Hz; J = 2,8 Hz); 3,39 (dd, 1 H, J = 13,7 Hz; J = 6,9 Hz); 3,54 (dd, 1 H, J = 13,7 Hz; J = 7,5 Hz); 3,73 (s, 2H); 3,75 - 4,05 (m, 2H); 3,84 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 3,86 (d, 2H, J = 6,3 Hz); 4,67 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 7,10 - 7,45 (m, 7H); 7,76 (dt, 1 H, J = 8,3 Hz; J = 1,1 Hz); 8,14 (dt, 1 H, J = 8,2 Hz; J = 1,1 Hz).
실시예
26
2-{[1-(
페닐아세틸
)피페리딘-4-일]
메틸
}-2,3,4,5-
테트라하이드로
-1H-[1,4]
다이아제피노
[
1,2-b]인다졸
-1(2H)-온
생성물을 시약으로서 tert-부틸 4-[(1-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,4]-다이아제피노[1,2-b]인다졸-2(3H)-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 16a) 및 벤젠아세틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 2e)에서 기술한 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물을 용출액으로서 9:1의 비의 클로로폼:메탄올의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 141mg의 2-{[1-(페닐아세틸)피페리딘-4-일]메틸}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온을 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,85 - 1,45 (m, 2H); 1 ,85 - 2,15 (m, 1 H); 2,39 (qn, 2H, J = 6,7 Hz); 2,64 (td, 1 H, J = 12,5 Hz; J = 2,2 Hz); 2,98 (td, 1 H, J = 12,5 Hz; J = 2,2 Hz); 3,25 - 3,45 (m, 4H); 3,50 - 3,70 (m, 1 H); 3,75 (s, 2H); 3,89 (bd, 2H, J = 14,2 Hz); 4,50 - 4,80 (m, 2H); 4,67 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 7,10 - 7,45 (m, 7H); 7,72 (dt, 1 H, J = 8,6 Hz; J = 1,1 Hz); 7,93 (dt, 1 H, J = 8,2 Hz; J = 1,1 Hz).
실시예
28
2-[3-(4-
페닐피페리딘
-1-일)프로필]-3,4-
다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸
-1(2H)-온 하이드로클로라이드
28a) 1-(3- 클로로프로필 -4- 페닐피페리딘 )
고체 탄산 세슘(195g; 0.6mmol)을 실온에서 교반하면서, 무수 DMF(300ml) 속 4-페닐피페리딘(32g; 0.2mol), 1-브로모-3-클로로프로페인(40ml; 0.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 물(1000ml)과 에틸 아세테이트(500ml)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 상들을 분리한 후, 수상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다(3x500ml). 함께 수집한 유기상들을 물(100ml)과 NaCl의 포화 용액(100ml)로 각각 세척하고 그런 후에 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출액으로서 1:1의 비의 헥세인:에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게, 29.5g의 1-(3-클로로프로필)-4-페닐피페리딘을 무색 오일로 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,75 - 1,90 (m, 2H); 1,90 - 2,15 (m, 6H); 2,35 - 2,65 (m, 3H); 3,02 (bd, 2H, J = 6,4 Hz); 3,64 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 7,05 - 7,45 (m, 5H).
28b) 2-[3-(4- 페닐피페리딘 -1-일)프로필]-3,4- 다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸 -1(2H)-온 하이드로클로라이드
1:1의 비의 테트라하이드로퓨란:다이메틸포름아마이드(DMF)의 혼합물(4ml) 속 3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온(375mg; 2.0mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에서 실온에서 교반하면서, 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 속 미네랄 오일(104mg; 2.4mmol)에 NaH 55%의 현탁액에 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 불활성 분위기하에서 동일한 온도에서 교반하였고; 그런 후에, DMF(25ml) 속 1-(3-클로로프로필)-4-페닐피페리딘(4.4g; 0.015mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 6시간 동안 환류하에서 가열하였다. 그런 후에 반응을 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(10ml)를 첨가함으로써 정지시켰다. 그런 후에 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 9:1의 비의 클로로폼:메탄올의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 정제된 생성물을 10:1의 비의 다이에틸 에터:에탄올의 혼합물(10ml)에 용해시키고 에탄올(0.33ml) 속 3M HCl로 실온에서 처리하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고 1:1의 비의 아이소프로판올:다이아이소프로필 에터의 혼합물로 결정화하였다. 이렇게, 197mg의 2-[3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필]-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-b]인다졸-1(2H)-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,88 (bs, 1 H); 8,02 (dt, J = 1,16 Hz; J = 8,26 Hz; 1 H); 7,77 (dt, J = 0,93 Hz; J = 8,55 Hz; 1 H); 7,18 - 7,42 (m, 7H); 4,74 - 4,81 (m, 2H); 3,89 - 4,03 (m, 2H); 3,65 (t, J = 6,44 Hz; 2H); 3,57 (d, J = 11,72 Hz; 2H); 2,92 - 3,18 (m, 4H); 2,70 - 2,87 (m, 1 H); 2,01 - 2,26 (m, 4H); 1,94 (d, J = 12,55 Hz; 2H).
실시예
31
2-[3-(4-
페닐피페리딘
-1-일)프로필]-2,3,4,5-
테트라하이드
-1H-[1,4]
다이아제
피노[
1,2-b]인다졸
-1-온 하이드로클로라이드
생성물을 시약으로서 2,3,4,5-테트라하이드-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-1-온(실시예 10c)을 사용하여, 실시예 28b)에서 기술한 방법을 사용하여 제조하였다. 아민 생성물을 용출액으로서 85:15의 비의 클로로폼:에탄올의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 생성물을 1:1의 비의 아이소프로판올:다이아이소프로필 에터의 혼합물로 결정화하여 대신 정제하였다. 이렇게 317mg의 2-[3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필]-2,3,4,5-테트라하이드-1H-[1,4]다이아제피노[1,2-b]인다졸-1-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,94 (bs, 1 H); 7,84 (dt, J = 1,1 1 Hz; J = 8,34 Hz; 1 H); 7,71 (dt, J = 0,97 Hz; J = 8,63 Hz; 1 H); 7,29 - 7,40 (m, 3H); 7,16 - 7,29 (m, 4H); 4,73 (t, J = 7,02 Hz; 2H); 3,55 - 3,73 (m, 5H); 3,44 (t, J = 6,36 Hz; 2H); 2,97 - 3,21 (m, 4H); 2,83 (tt, J = 3,63 Hz; J = 12,14 Hz; 1 H); 2,42 (qn, J = 6,65 Hz; 2H); 2,04 - 2,26 (m, 4H); 1,96 (d, J = 13,87 Hz; 2H).
약리학
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물들의 약리학적 특성들을 다음 부분의 검사 A, B 및 C에 기술된 방법들에 의해 평가하였다.
검사 A(생체 외)
인간 재조합 5-HT2A 세로토닌 수용체에 대한 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물들의 친화력은 Bonhaus DW, Bach C, DeSouza A, Rich Salazar FH, Matsuoka BD, Zuppan P, Chan HW and Eglen RM (1995) in "The pharmacology and distribution of human 5- hydroxytryptamine 2B (5- HT 2 B ) receptor gene products : comparison with 5- HT 2A and 5- HT 2C receptors". Br. J. Pharmacol. 115: 622 - 628.에 의한 표준 방법에 의해 입증하였다.
특히, 인간 5-HT2A 세로토닌 수용체에 대한 결합은 출발 재료로서 인간 5-HT2A 수용체를 발현하는 안정한 재조합 CHO-K1 세포주로부터의 막들의 제제를 사용하여 실행하였다.
치환 연구는 방사성리간드로서 0.5nM[3H]-케탄세린을 사용하여 수행하였다. 이 농도는 0.51 pmol/mg 단백질의 Bmax 및 0.2nM의 Kd를 얻게 하는 포화 연구들을 기초로 선택하였다.
비특이적 결합은 1μM 미안세린의 존재하에서 측정하였다. 평가는 Tris-HCl 50mM 버퍼(pH 7.4, 37℃)에서, 25℃에서 1시간 동안 배양하면서 수행하였다. 검사 화합물들을 DMSO에 용해시킨 후, 버퍼(최종 DMSO 농도 0.01%)에 희석하고 96-웰 플레이트에 놓았다. 화합물들을 8-점 농도 반응 곡선(10-12 내지 10-5M의 Log 스케일로)에서 이중으로 검사하였다. 케탄세린을 참조 화합물로 사용하였다.
배양 후에, 막을 0.5% 폴리에틸렌이민으로 처리한 유리-섬유 필터(GF/B)(유니필터, 팩카드)에 여과하였다. 그런 후에 필터를 버퍼 용액으로 세척하고 45℃에서 30분 동안 가마-건조하였다. 섬광 액체를 각 웰에 첨가하고 적어도 16시간 후 방사능을 탑카운트(팩카드)를 사용하여 1분 동안 측정하였다.
각 화합물에 대한 IC50 값들은 비선형 회귀 분석(GraphPad PRISM 소프트웨어)을 사용하여 계산하였고 억제 상수 Ki는 Cheng Y. and Prussof W.H. (1973) "Relationship between the inhibition constant ( Ki ) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition ( I50 ) of an enzyme reaction." Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108에 개시된 방정식을 사용하여 측정하였다.
5-HT2A 수용체들에 대한 본 발명에 따른 화학식(I)의 대표적 화합물들의 친화력의 값은 2에 도시되며, 친화력은 pKi의 더 높은 값보다 더 크다.
[표 2]
검사 B(생체 외)
5-HT2C 세로토닌 수용체에 대한 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물들의 친화력은 Wolf W.A. and Schutz J.S. (1997) in "The serotonin 5- HT 2 c receptor is a prominent serotonin receptor in basal ganglia : evidence from functional studies on serotonin - mediated phosphoinositide hydrolysis." J. Neurochem. 69: 1449-1458에 의해 기술된 표준 방법을 사용하여 입증하였다.
특히, 인간 세로토닌 5-HT2C 수용체에 대한 결합은 출발 재료로서 인간 5-HT2C 수용체를 발현하는 안정한 재조합 CHO-K1 세포주로부터의 막들의 제제를 사용하여 실행하였다.
치환 연구는 방사성리간드로서 1nM[3H]-메술러진을 사용하여 수행하였다. 이 농도는 4.9 pmol/mg 단백질의 Bmax 및 1.1 nM의 Kd를 얻게 하는 포화 연구들을 기초로 선택하였다.
비특이적 결합은 1μM 미안세린의 존재하에서 측정하였다. 평가는 Tris-HCl 50mM 버퍼(pH 7.4, 37℃), 0.1% 아스코르브산, 10μM 파르글린에서, 25℃에서 1시간 동안 배양하면서 수행하였다. 검사 화합물들을 DMSO에 용해시킨 후, 버퍼(최종 DMSO 농도 0.01%)에 희석하고 96-웰 플레이트에 놓았다. 화합물들을 8-점 농도 반응 곡선(10-12 내지 10-5M의 Log 스케일로)에서 이중으로 검사하였다. SB 242084를 참조 화합물로 사용하였다. SB 242084는 다음 구조식을 가진 시그마-알드리치에 의해 제조되고 판매된 선택적 5-HT2C 세로토닌 수용체 길항제이다:
배양 후에, 막을 0.5% 폴리에틸렌이민으로 처리한 유리-섬유 필터(GF/B)(유니필터, 팩카드)에 여과하였다. 그런 후에 필터를 버퍼 용액으로 세척하고 45℃에서 30분 동안 가마-건조하였다. 섬광 액체를 각 웰에 첨가하고 적어도 16시간 후 방사능을 탑카운트(팩카드)를 사용하여 1분 동안 측정하였다.
각 화합물에 대한 IC50 값들은 비선형 회귀 분석(GraphPad PRISM 소프트웨어)을 사용하여 계산하였고 억제 상수 Ki는 Cheng Y. and Prussof W.H. (1973) "Relationship between the inhibition constant ( Ki ) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition ( I50 ) of an enzyme reaction." Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108에 개시된 방정식을 사용하여 측정하였다.
인간 재조합 세포들의 5-HT2C 수용체들에 대한 본 발명에 따른 화학식(I)의 대표적 화합물들의 친화력의 값은 표 3에 도시되며, 친화력은 pKi의 더 높은 값보다 더 크다.
[표 3]
상기 표 2와 3에 보고된 친화력의 값들 사이의 비교는 5-HT2C 수용체들과 비교하여 5-HT2A 수용체들에 대해 더 높은 선택적 친화력을 가진다는 것을 보여준다.
검사 C(생체 내)
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물들과 세로토닌성 시스템의 상호작용은 Sztanke K., Fidecka S., Kedzierska E., Karczmarzyk Z., Pihlaja K., Matosiuk D. (2005) in "Antionociceptive activity of new imidazole carbonyl derivatives . Part 4. Synthesis and pharmacological activity of 8- aryl -3,4- dioxo -2H,8H-6,7-dihydrimidazo[2, 1c][1,2,4]triazine" Eur. J. Med. Chem. 40: 127-134, and in Corne S.J., Pickering R.W., Warner B.T. (1963) "A method for assessing the effects of drugs on the central actions of 5- hydroxytryptamine." Br. J. Pharmacol. Chemother. 20: 106-120에 기술된 표준 방법에 따라, 생쥐에서 "머리 경련" 모델을 따라 검사하였다.
"머리 경련"은 세로토닌의 중앙 수준을 증가시킴으로써 동물들에서 일어나는 특징적인 머리 흔들기이다.
25-30g 나가는 수컷 CD-1 생쥐를 "머리 경련" 검사에 사용하였다. 분자들을 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액(MTC)에 현탁하고 동물들을 5mg/kg(10ml/kg 체중)의 복용량으로 검사 화합물들로 복강내로 처리하였다. 대조군 동물들은 동일한 경로로 부형제(MTC) 만을 제공받았다. 세로토닌성 뉴론의 활성화에 대한 특이적 행동 모델로 생각되는 머리 경련들은 0.5% MTC 용액에 용해되어 약물 투여 이후 300mg/kg 30min으로 제공된 세로토닌의 전구체(5-HT)인 5-하이드록시트립토판(5-HTP)의 복강 투여에 의해 유발되었다.
세로토닌성 반응의 측정을 위한 변수를 구성하는 머리 경련의 횟수를 5-HTP의 투여 후 24분 내지 26분 간격으로 측정하였다.
검사된 화합물들에 의한 "머리 경련" 검사에서 관찰된 억제 값들은 도 1과 다음 표 4에 도시된다.
[표 4]
특히, 도 1에 도시된 대로, 본 발명의 화합물들은 부형제 처리 그룹에 대해 계산된 32 내지 70 퍼센트의 머리 경련의 횟수 감소를 유도하여서, 5-HTP의 투여에 의해 유도된 세로토닌성 효과의 길항작용에 대한 능력을 증명하였다.
Claims (15)
- 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산이 첨가된 이의 염:
(여기서
Y는 CH 또는 N이다;
W는 CH 또는 N이다;
Y 및 W의 적어도 하나가 질소 원자인 경우;
X1 및 X3는 독립적으로 σ결합, 1개 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬, 카본일기, -CO-(CH2)1-4- 또는 -(CH2)1-4-CO- 형태의 2가 알카노일 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 C1 -3 알킬기, 하나 이상의 C1 -3 알콕시기로 치환될 수 있다;
X4는 1개 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬, 카본일기, -CO-(CH2)1-4- 또는 -(CH2)1-4-CO- 형태의 2가 알카노일 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 C1-3 알킬기, 하나 이상의 C1 -3 알콕시로 치환될 수 있다;
X2 및 X5는 독립적으로 σ결합, 또는 1개 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬이며, 상기 알킬 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 C1 -3 알킬기, 하나 이상의 C1 -3 알콕시로 치환될 수 있으며, X2 및 X5의 적어도 하나는 σ결합과 다르다;
L1 및 L2는 독립적으로 σ결합 또는 π결합일 수 있다;
R1은 독립적으로, H, OH, 할로겐, CN, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, NRiRii, NO2, CF3, CONRiiiRiv, SO2Rv, OCF3, N(Rvi)SO2Rvii, C(NRviii)N(RixRx), N(Rxi)C(O)Rxii일 수 있다;
R2는 독립적으로, H, OH, 할로겐, CN, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 하이드록시알킬, C1 -3 아미노알킬, NRiRii, NO2, CF3, CONRiiiRiv, SO2Rv, OCF3, N(Rvi)SO2Rvii, C(NRviii)N(RixRx), N(Rxi)C(O)Rxii일 수 있다;
m과 n은 독립적으로 1 내지 3일 수 있다;
Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii, Rviii, Rix, Rx, Rxi, Rxii은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다). - 제 1 항에 있어서,
X1은 카본일기, 1개 내지 3개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬, -CO-(CH2)1-3- 또는 -(CH2)1-3-CO- 형태의 2가 알카노일 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1 -3 알킬기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X3는 σ결합, 1개 내지 3개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬, -CO-(CH2)1-2- 형태의 2가 알카노일 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1 -3 알킬기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
X4는 1개 내지 3개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬, -CO-(CH2)1-2- 또는 -(CH2)1-2-CO 형태의 2가 알카노일 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1 -3 알킬기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
X2 및 X5는 1개 내지 3개 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬 사슬일 수 있으며, 상기 알킬 및 알카노일 사슬의 수소 원자들은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1 -3 알킬기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
L1 및 L2는 모두 σ결합 또는 모두 π결합일 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, C1 -3 알킬기, C1 -3 알콕시기, NRiRii 기, NO2, CF3, CONRiiiRiv 기, SO2Rv, 및 OCF3일 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 하이드록시알킬, C1 -3 아미노알킬, NRiRii, NO2, CF3, CONRiiiRiv, SO2Rv, 및 OCF3일 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산은 옥살산, 말레산, 메테인설폰산, 파라톨루엔설폰산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 염산, 인산 및 황산을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물을 생성하기 위해 화학식(V)의 유도체
(여기서
R2, X1, X2, X3, X5, W, Y 및 n은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가지며, Q는 할로겐 원자, 메실레이트기(CH3SO3 -) 및 토실레이트기(p-MePhSO3 -)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기이다)로 화학식(IV)의 아마이드 유도체
(여기서
R1, L1, L2, X4 및 m은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다)를 (1b) 축합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물을 제조하는 방법. - 화학식(I)의 3환 인다졸 유도체를 생성하기 위해 화학식(III)의 유도체
(여기서
X3, R2 및 n은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가지며, Q는 할로겐 원자, 메실레이트기(CH3SO3 -) 및 토실레이트기(p-MePhSO3 -)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기이다)로 화학식(II)의 아민
(여기서
X1, X2, X4, X5, Y, L1, L2, R1 및 m은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다)을 (1a) 축합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물을 제조하는 방법. - 화학식(II)의 중간체:
(여기서
X1, X2, X4, X5, Y, L1, L2, R1 및 m은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다). - 화학식(IV)의 중간체:
(여기서
R1, X4 및 m은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가지며,
R1이 H이며, X4가 CH2CH2와 다른 경우, L1 및 L2는 σ결합이다). - 적어도 하나의 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산이 첨가된 이의 염의 유효량 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
(여기서, Y, W, X1, X2, X3, X4, X5, L1, L2, R1, R2, m 및 n은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다). - 수면 장애, 정신 분열증 및 불안과 같은 중추 신경계의 장애, 과민성 장 증후군(IBS), 만성 변비, 설사 및 기능성 소화불량과 같은 위장관계 및 고혈압, 허혈성 심질환, 뇌 허혈, 편두통, 혈전증 및 혈소판 응집과 같은 심혈관계의 평활근의 장애, 및 녹내장과 같은 안구 병변으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병변 상태의 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식(I)의 3환 인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산이 첨가된 이의 염의 용도:
(여기서, Y, W, X1, X2, X3, X4, X5, L1, L2, R1, R2, m 및 n은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다).
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