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KR20130036280A - 5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체의 제조 방법 - Google Patents

5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20130036280A
KR20130036280A KR1020137001296A KR20137001296A KR20130036280A KR 20130036280 A KR20130036280 A KR 20130036280A KR 1020137001296 A KR1020137001296 A KR 1020137001296A KR 20137001296 A KR20137001296 A KR 20137001296A KR 20130036280 A KR20130036280 A KR 20130036280A
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South Korea
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크리슈티안 바이어
다비 베르니에
삐에르-이브 꼬께롱
필리쁘 데스보르드
크리스토쁘 뒤보스뜨
노르베르트 루이
세르기 파제노크
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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
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Abstract

본 발명은 5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED 1-ALKYLTETRAZOLYL OXIME DERIVATIVES}
본 발명은 5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체는 활성 성분 제조에서 중요한 중간체 화합물이거나 또는 이미 살진균적으로 유효한 화합물이다 (예, WO 2010/000841 참조). 5-치환된 1-알킬테트라졸은 -70℃ 에서 1-메틸테트라졸의 리튬치환반응 (lithiation) 에 의해 제조될 수 있다는 것이 이미 공지되어 있다 (Can. J. Chem. 1971, 49, 2139-2142 참고). 그러나, 5-벤조일-1-메틸테트라졸의 예를 이용한 수율은 오로지 41% 이다. 사용된 1-메틸테트라졸은 또한 다단계 합성 순서로 제조되어야 한다. 산업적 반응을 위한 저온 및 부틸리튬의 값비싼 사용료도 불리하다. 5-벤조일-1-메틸테트라졸의 제조의 또 다른 방법은 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 1963, 85, 2967-2976] 에 공지되어 있다. 벤질 시아나이드를 암모늄 아지드와 반응시켜 5-벤질테트라졸을 제공하고 그 다음 크로뮴 트리옥시드로 산화시켜 5-벤조일테트라졸을 제공한다. 5-벤조일-1-메틸테트라졸의 메틸화는 디아조메탄으로 일어난다. 상기 합성 경로도 마찬가지로 안전성 및 경제적인 관점에서 불리하다. 아세틸 클로라이드의 시클로헥실 이소시아나이드를 통한 반응 이후, 히드라조산과의 후속 반응으로써 1-시클로헥실-5-아세틸테트라졸을 제조하는 것 또한 공지되어 있다 (Chem. Ber. 1961, 94, 1116-1121 참조). 히드라조산은 불안정하고, 극히 폭발적이며 매우 독성이 큰 액체로 산업 규모로 사용될 수 없다.
5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체의 제조를 위한 공지된 방법에서부터 출발해, 이제 본 목적을, 5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체의 산업적 제조에 사용될 수 있도록 이들을 안전하고 비용 효율적으로 제조할 수 있는 방법으로 한다. 이제, 상술된 단점들을 극복하는 5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체를 제공하는 방법을 발견하였다.
따라서, 본 발명은,
(1) 제 1 단계에서, 하기 화학식 (II) 의 옥심:
Figure pct00001
[식 중, R1 및 R2 는 하기에 나타낸 의미를 지님]
을, 하기 화학식 (III) 의 화합물:
Figure pct00002
[식 중,
R3 은 하기에 나타낸 의미를 지니고,
Y 는 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트 또는 토실레이트임]
과 반응시키고, 이런 방식으로 수득한 하기 화학식 (IV) 의 옥심 에테르:
Figure pct00003
[식 중, R1, R2 및 R3 은 하기에 나타낸 의미를 지님]
를,
(2) 제 2 단계에서 퍼플루오로알킬술폰산 에스테르 (R4-SO2-O알킬) 또는 무수물 [(R4-SO2)2O] 과 반응시키고, 이런 방식으로 수득한 하기 화학식 (V) 의 화합물:
Figure pct00004
[식 중,
R1, R2 및 R3 은 하기에 나타낸 의미를 지니고,
R4 는 퍼플루오로알킬임]
을,
(3) 제 3 단계에서 화학식 R5-N3 의 아지드와 반응시키는 것
을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I) 의 5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00005
[식 중,
R1 은 알킬, 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸 또는 아릴로 임의 단일치환된 페닐이고,
R2 은 C1-C12-알킬, C1-C12-할로알킬 또는 화학식 -[A-O]m-B 의 알콕시알킬이고,
A 는 C2-C4-알칸디일 (알킬렌) 이고,
B 는 C1-C6-알킬이고,
m 은 1 또는 2 이고,
R3 은 하기 피리디닐기 (Het1) 또는 티아졸릴기 (Het2):
Figure pct00006
[식 중,
R 은 수소 또는 할로겐이고,
Z 는 수소, 할로겐, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 또는 기 -N(Ra)C(=O)Q 이고,
Q 는 수소, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐-C1-C8-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C3-C8-할로시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알케닐, C2-C8-알케닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐, C2-C8-알키닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알키닐, C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시알킬, C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C3-C8-할로알키닐옥시, C1-C8-알킬아미노, (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, C1-C8-알킬술페닐, 아릴술페닐, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴옥시, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 아릴, 페녹시, 페녹시알킬, 벤질옥시, 헤테로시클릴, C5-C12-바이시클로알킬, C5-C12-바이시클로알케닐, 벤조-융합된 C5-C12-카르보시클릴이고,
Ra 는 수소, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 아릴, 헤테로시클릴임] 임].
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식으로 설명할 수 있다:
Figure pct00007
본 발명에 따른 방법을 수행시 출발 재료로서 이용된 옥심은 일반적으로 하기인 화학식 (II) 로 정의된다.
R1 은 바람직하게 C1-C8-알킬, 또는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸 또는 페닐 또는 나프틸로 임의 단일치환된 페닐이다.
R1 은 특히 바람직하게 C1-C6-알킬, 또는 플루오르, 염소, C1-C4-알킬 또는 C1-C3-알콕시로 임의 단일치환된 페닐이다.
R1 은 매우 특히 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸이거나, 또는 플루오르, 염소, 메틸, t-부틸, 메톡시 또는 에톡시로 임의 단일치환된 페닐이고,
R1 은 특히 바람직하게 미치환된 페닐이다.
R2 은 바람직하게 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬 또는 화학식 -[A-O]m-B 의 알콕시알킬을 나타낸다.
R2 은 특히 바람직하게 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 화학식 -[A-O]m-B 의 알콕시알킬을 나타낸다.
R2 는 매우 특히 바람직하게 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 또는 화학식 -[A-O]m-B 의 알콕시알킬을 나타낸다.
R2 는 특히 바람직하게 메틸이다.
A 는 바람직하게 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)- 또는 -CH(CH3)CH2- 이다.
A 는 특히 바람직하게 -(CH2)2- 또는 -CH(CH3)CH2- 이다.
A 는 매우 특히 바람직하게 -(CH2)2- 이다.
B 는 바람직하게 C1-C6-알킬이다.
B 는 특히 바람직하게 C1-C4-알킬이다.
B 는 매우 특히 바람직하게 메틸 또는 에틸이다.
m 은 바람직하게 1 이다.
화학식 (II) 의 옥심은 공지되어 있고, 예를 들어 시판 중이거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (WO 99/50231 참고).
본 발명에 따른 방법을 실시하기 위한 출발 재료로서 추가 사용된 화합물은 하기인 화학식 (III) 으로 정의된다.
R3 은 바람직하게 피리디닐기 (Het1) 이다:
Figure pct00008
.
R3 은 또한 바람직하게 티아졸릴기 (Het2) 이다:
Figure pct00009
.
R 은 바람직하게 수소, 플루오르, 염소 또는 브롬이다.
R 은 특히 바람직하게 수소이다.
Z 는 바람직하게 수소, 할로겐, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 또는 기 -N(Ra)C(=O)Q 이다.
Z 는 특히 바람직하게 플루오르, 염소, 브롬, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C4-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 또는 기 -N(Ra)C(=O)Q 이다.
Z 는 매우 특히 바람직하게 플루오르, 염소, 브롬, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 또는 기 -N(Ra)C(=O)Q 이다.
Q 는 바람직하게 수소, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C2-C8-알케닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐, C2-C8-알키닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알키닐, C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시알킬, C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C3-C8-할로알키닐옥시, 아릴, 페녹시, 페녹시알킬, 벤질옥시, 헤테로시클릴, C5-C12-바이시클로알킬, C5-C12-바이시클로알케닐, 벤조-융합된 C5-C12-카르보시클릴이다.
Q 는 특히 바람직하게 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C2-C8-알케닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐, C2-C8-알키닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알키닐, C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시, C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C3-C8-할로알키닐옥시이다.
Q 는 매우 특히 바람직하게 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시, C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C3-C8-할로알키닐옥시이다.
Q 는 특히 바람직하게 tert-부틸옥시 또는 부트-3-인-1-일옥시이다.
Ra 는 바람직하게 수소, 또는 치환되거나 또는 미치환된 C1-C6-알킬이다.
Ra 는 특히 바람직하게 수소이다.
Y 는 바람직하게 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트이다.
Y 는 특히 바람직하게 염소, 브롬, 메실레이트, 토실레이트이다.
Y 는 매우 특히 바람직하게 염소 및 브롬이다.
화학식 (III) 의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행시 출발 재료로서 추가로 사용된 퍼플루오로알킬술폰산 에스테르 또는 무수물은 일반적으로 화학식 R4-SO2-O알킬 또는 (R4-SO2)2O 로 기재된다.
R4 는 바람직하게 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 퍼플루오로부틸 또는 퍼플루오로옥틸이다.
R4 는 특히 바람직하게 트리플루오로메틸이다.
바람직한 것은 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 이용하는 것이다.
퍼플루오로알킬술폰산 에스테르 및 무수물은 공지되어 있고, 예를 들어 시판 중이다.
본 발명에 따른 방법을 수행시 출발 재료로서 추가 사용된 아지드는 일반적으로 화학식 R5-N3 로 고안된다.
R5 는 바람직하게 나트륨, 칼륨, 테트라부틸암모늄, 트리메틸실릴, 디페닐포스포릴이다.
R5 는 특히 바람직하게 나트륨 또는 트리메틸실릴이다.
R5 는 매우 특히 바람직하게 나트륨이다.
화학식 R5-N3 의 아지드는 공지되어 있고, 예를 들어 시판중이거나 또는 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 순수 형태로 또는 상이한 가능한 이성질체 형태들, 특히 입체이성질체, 예컨대 E 및 Z, 트레오 및 에리트로, 및 나아가 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 이성질체 또는 회전장애이성질체, 그러나 일부 경우 나아가 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. E 와 Z 이성질체 모두, 나아가 트레오 및 에리트로, 및 광학 이성질체, 이들 이성질체들의 임의의 바람직한 혼합물, 및 가능한 호변이성질체 형태는 본 출원에 포함된다. 특히, E 및 Z 이성질체의 옥심기의 이중 결합 상 가능성이 언급될 수 있다.
상기 화학식에 나타낸 기호들 정의에서, 일반적으로 하기 치환기를 대표적으로 나타내는 하기 총칭이 사용된다:
할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
헤테로원자는 질소, 산소 또는 황일 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 기 또는 치환 라디칼이 하기 기 또는 원자 중 하나 이상으로 치환될 수 있고, 다치환의 경우에 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다: 할로겐, 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, 술페닐, 펜타플루오로-λ6-술페닐, 포르밀, 카르브알데히드-O-(C1-C8-알킬) 옥심, 포르밀옥시, 포르밀아미노, 카르바모일, N-히드록시카르바모일, 포르밀아미노, (히드록시이미노)-C1-C6-알킬, C1-C8-알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C3-C8-할로시클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-시클로알케닐, C2-C8-알키닐, C2-C8-알케닐옥시, C2-C8-알키닐옥시, C1-C8-알킬아미노, 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시, C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로n알킬술페닐, C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C3-C8-할로알키닐옥시, C1-C8-알킬카르보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알킬카르보닐, C1-C8-알킬카르바모일, 디-C1-C8-알킬카르바모일, N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, C1-C8-알콕시카르바모일, N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, C1-C8-알콕시카르보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알킬카르보닐옥시, C1-C8-알킬카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알킬카르보닐아미노, C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시카르보닐아미노, C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, C1-C8-알킬옥시카르보닐옥시, C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알킬술페닐, C1-C8-알킬술피닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알킬술피닐, C1-C8-알킬술포닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알킬술포닐, C1-C8-알킬아미노술파모일, 디-C1-C8-알킬아미노술파모일, (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (벤질옥시-이미노)-C1-C6-알킬, C1-C8-알콕시알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 벤질옥시, 벤질술페닐, 벤질아미노, 페녹시, 페닐술페닐 또는 페닐아미노.
아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로시클릴은 포화 또는 불포화, 4 개 이하의 헤테로원자를 갖는, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-고리-원-포함 고리이다.
제 1 반응 단계 (1) 은 바람직하게 염기의 존재 하에서 일어난다. 적합한 염기는 이러한 반응에서 통상 사용되는 유기 및 무기 염기이다. 바람직한 것은, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 알코올레이트, 아세테이트, 플루오라이드, 포스페이트, 카르보네이트 및 수소 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 이용하는 것이다. 또한 바람직한 것은 3차 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, 알킬피리딘, 예컨대 2-메틸-5-에틸피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO), 디아자바이시클로노넨 (DBN) 및 디아자바이시클로운데센 (DBU) 이다. 특히 바람직한 것은 여기서 나트륨 메탄올레이트, 칼륨-tert-부탄올레이트, 세슘 카르보네이트, 나트륨 히드라이드이다.
사용된 화학식 (II) 의 화합물에 대한 염기의 몰비는 예를 들어, 0.8 - 10, 바람직하게 0.9 - 6, 특히 바람직하게 1.0 - 3 이다. 대량의 염기 사용이 원칙상 가능하나, 어떠한 바람직한 구현예도 도출하지 않으며, 이는 비용 측면에서 불리하다.
사용된 화학식 (II) 의 옥심 대 사용된 화학식 (III) 의 화합물의 비는 가변적일 수 있다. 바람직하게, 화학식 (II) 의 옥심 대 화학식 (III) 의 화합물의 비는 0.6 : 1 내지 1 : 2 의 범위, 특히 0.8 : 1 내지 1 : 1.5 의 범위, 특별히 0.9 : 1.1 내지 1 : 1.4 의 범위이다.
단계 (1) 에서 수득된 화학식 (IV) 의 옥심 에테르는 단리되거나 또는 직접 제자리에서 (in situ) 추가 반응될 수 있다.
단계 (1) 에서, 본 발명에 따르면 용매 없이, 즉 희석 없이, 또는 적절한 용매 중에서 화학식 (II) 의 옥심을 초기 전하로서 도입한 다음, 임의로는 적절한 용매 중에 용해되어 있는 화학식 (III) 의 화합물을 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 (III) 의 화합물을 초기 전하로서 도입하고 염으로서 화학식 (II) 의 옥심 중 계량하는 것이 가능하다. 두 성분들의 평행 계량된 첨가도 또한 가능하다.
단계 (1) 에서, 반응은 바람직하게 용매 중에서 실시된다. 반응 혼합물이 전체 과정 동안 내내 용이하게 교반가능한 상태가 되는 양으로 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 방법을 실시하기 위한 적합한 용매는 반응 조건 하에서 불활성인 모든 유기 용매이다. 본 발명에 따르면, 용매는 또한 순수 용매의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 적절한 용매는 특히 에테르 (예, 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 폴리에테르); 화합물, 예컨대 테트라히드로티오펜 디옥시드 및 디메틸 술폭시드, 테트라메틸렌 술폭시드, 디프로필 술폭시드, 벤질 메틸 술폭시드, 디이소부틸 술폭시드, 디부틸 술폭시드, 디이소아밀 술폭시드; 술폰, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디부틸, 디페닐, 디헥실, 메틸에틸, 에틸프로필, 에틸이소부틸 및 펜타메틸렌 술폰; 지방족, 지환족, 또는 방향족 탄화수소 (예, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 예컨대 예를 들어 40℃ 내지 250℃ 범위의 비등점을 갖는 성분을 가진 소위 "화이트 스피릿", 시멘, 70℃ 내지 190℃ 의 비등 간격 내 벤진 분획, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 페트롤륨 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌); 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에스테르 (예, 메틸, 에텔, 부틸, 이소부틸 아세테이트, 디메틸, 디부틸 또는 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트); 아미드 (예, 헥사메틸렌 포스포르트리아미드, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피페라진); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 케톤, 예컨대 아세톤 또는 이의 혼합물이다.
본 발명에 따른 반응을 위해, 사용된 용매는 바람직하게 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 아미드, 니트릴, 에테르, 특히 톨루엔, 아세토니트릴, THF, 메틸렌 클로라이드이다.
본 발명에 따른 반응은 일반적으로 진공 하에서, 대기압 또는 초대기압에서 실시할 수 있다.
단계 (1) 에서 본 발명에 따른 방법은 -20 내지 +150℃, 바람직하게 -10 내지 +70℃ 의 온도에서 일어난다.
제 2 및 제 3 반응 단계 (2 및 3) 는 임의로는 염기의 존재 하에서 실시된다. 그러나, 이 단계들은 또한 염기 부재 하에서 실시될 수도 있다. 반응은 바람직하게 염기의 존재 하에서 일어나는 것이다. 적합한 염기는 이러한 반응에서 통상 사용되는 유기 및 무기 염기이다. 바람직한 것은 예를 들어 3차 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, 알킬피리딘, 예컨대 2,6-디메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO), 디아자바이시클로노넨 (DBN) 및 디아자바이시클로운데센 (DBU) 의 군으로부터 선택된 염기를 이용하는 것이다.
단계 (2) 에서 수득된 화학식 (V) 의 화합물은 단리되는 것이 아닌, 제자리에서 직접 추가 반응된다.
사용된 화학식 (IV) 의 화합물에 대한 염기의 몰비는 예를 들어 0.8 - 10, 바람직하게 0.9 - 6, 특히 바람직하게 1.0 - 3 이다. 대량의 염기 사용이 원칙상 가능하나, 바람직한 구현을 도출하지 못하고, 비용 측면에서 불리하다.
화학식 (V) 의 옥심 에테르 대 화학식 R5-N3 의 아지드의 비는 가변적일 수 있다. 유의한 과량은 반응에서 중요한 것이 아니지만 비경제적인 것이다. 바람직하게, 화학식 (IV) 의 옥심 에테르 대 화학식 R5-N3 의 아지드의 비는 1 : 1 내지 1 : 3, 특히 1 : 1 내지 1 : 2, 특별히 1 : 1.0 내지 1 : 1.3 범위이다.
제 2 및 제 3 단계에서 (2 및 3), 반응은 바람직하게 용매 중에서 실시된다. 용매는 반응 혼합물이 전체 과정에 걸쳐 용이하게 교반가능한 상태가 되도록 하는 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 적절한 용매는 반응 조건 하에서 불활성인 모든 유기 용매이다. 본 발명에 따르면, 용매는 또한 순수 용매의 혼합물을 의미하는 것으로서 이해된다.
본 발명에 따른 적합한 용매는 특히, 에테르 (예, 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 폴리에테르); 화합물, 예컨대 테트라히드로티오펜 디옥시드 및 디메틸 술폭시드, 테트라메틸렌 술폭시드, 디프로필 술폭시드, 벤질 메틸 술폭시드, 디이소부틸 술폭시드, 디부틸 술폭시드, 디이소아밀 술폭시드, 술폰, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디부틸, 디페닐, 디헥실, 메틸에틸, 에틸프로필, 에틸이소부틸 및 펜타메틸렌 술폰; 지방족, 지환족, 또는 방향족 탄화수소 (예, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 예컨대 예를 들어 40℃ 내지 250℃ 범위의 비등점을 갖는 성분을 가진 소위 "화이트 스피릿", 시멘, 70℃ 내지 190℃ 의 비등 간격 내 벤진 분획, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 페트롤륨 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌); 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에스테르 (예, 메틸, 에텔, 부틸, 이소부틸 아세테이트, 디메틸, 디부틸 또는 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트); 아미드 (예, 헥사메틸렌 포스포르트리아미드, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피페라진); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 또는 이의 혼합물이다.
본 발명에 따른 반응을 위해, 바람직하게 사용된 용매는 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 아미드, 니트릴, 에테르, 특히 톨루엔, 아세토니트릴 THF, 메틸렌 클로라이드 또는 이의 혼합물이다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 진공 하, 대기압 또는 초대기압에서 실시될 수 있다.
단계 (2 및 3) 에서 본 발명에 따른 반응은 -30 내지 +100℃, 바람직하게 -10 내지 +70℃ 의 온도에서 실시된다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더 자세히 설명되나, 이들에 본 발명을 한정하지는 않는다.
제조예
출발 재료: 2-(히드록시이미노)-N-메틸-2-페닐아세트아미드의 제조
Figure pct00010
히드록실아민 히드로클로라이드 (5.96 g, 2.5 eq.) 를, N-메틸-2-옥소-2-페닐아세트아미드 (5.6 g, 34.3 mmol) 의 피리딘 (25 ml) 중 용액에 첨가하였다. 10 시간 동안 실온에서 교반한 후, 과량의 피리딘을 진공 하 제거하고, 잔사를 250 ml 의 디클로로메탄 중에 녹였다. 유기상을 200 ml 의 물로 세정한 다음 다시 수성 염산 (0.1 M, 250 ml) 으로 세정했다. 침전된 고체를 여과해내어, 2-(히드록시이미노)-N-메틸-2-페닐아세트아미드를 황색 고체로서 수득했다 (2.31 g, 순수 Z 이성질체). 여과물을 진공 하 증발로 농축했다. 이로써, 4.50 g 의 2-(히드록시이미노)-N-메틸-2-페닐아세트아미드 (Z/E = 이성질체들의 혼합물) 을 황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/DMSO-d5 = 2.50, δ = 3.33 에서 물 신호; 간소화를 위해, 단지 주된 부분입체이성질체의 신호들만 나타냈다): δ = 11.51 (s, 1H), 8.40 (br. q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.55-7.35 (m, 5H), 2.74 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
실시예 1: tert-부틸 {6-[({[2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸리덴]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트의 제조
Figure pct00011
37.4 g (114 mmol) 의 세슘 카르보네이트 및 0.91 g, (5.47 mmol) 의 칼륨 요오다이드를, 10.7 g (60.1 mmol) 의 2-(히드록시이미노)-N-메틸-2-페닐아세트아미드 (Z 와 E 부분입체이성질체들의 81:19 혼합물) 및 13.3 g (54.7 mmol) 의 tert-부틸 [6-(클로로메틸)피리딘-2-일]카르바메이트의 100 ml 의 아세토니트릴: DMF (75 : 25) 중 용액에 첨가하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하 증발로 농축하고 잔사를 250 ml 의 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 이어서, 500 ml 의 물을 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성상을 다시 250 ml 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 증발 농축시켰다. 이로써 16.8 g (95% 순도; Z 및 E 이성질체의 89:11 혼합물) 의 tert-부틸 {6-[({[2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸리덴]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트를 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS, δ = 1.56 에서 물 신호; 간소화를 위해, 주요 부분입체이성질체의 신호만을 나타냈다): δ = 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.18 (br. s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.36 (br. q., J = 5.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H).
실시예 2: 부트-3-인-1-일 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트
Figure pct00012
-10℃ 에서, 트리플루오로메탄술폰 무수물 (42 μl, 1.5 eq.) 을, 63 mg (0.16 mmol) 의 tert-부틸 {6-[({[2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸리덴]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 (Z 및 E 부분입체이성질체의 36:64 혼합물) 및 피리딘 (53 μl, 4 eq.) 의 아세토니트릴 (1.6 ml) 중 용액에 첨가했다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 추가 1 시간 동안 50℃ 에서 교반한 다음, 다시 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 32 mg 의 나트륨 아지드를 첨가하고, 혼합물을 다시 50℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 샘플을 LCMS 를 이용해 분석했다. 샘플은 87% 의 기대되는 tert-부틸 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 (Z 및 E 부분입체이성질체의 36:64 혼합물) 을 포함한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/DMSO-d5 = 2.50, δ = 3.33 에서 물 신호): δ = 9.84 (s, 1H), 7-80-7.70 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 5H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
실시예 3: 부트-3-인-1-일 {6-[({[2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸리덴]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트
Figure pct00013
49 mg (1.22 mmol) 의 나트륨 히드라이드를, 200 mg (1.12 mmol) 의 2-(히드록시이미노)-N-메틸-2-페닐아세트아미드 (오로지 Z 부분입체이성질체) 의 5 ml 의 DMF 중 용액에 첨가하고, 현탁액을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 268 mg (1.12 mmol) 의 부트-3-인-1-일 [6-(클로로메틸)피리딘-2-일]카르바메이트의 5 ml DMF 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 교반한 다음 70 ml 의 물에 붓고, 50 ml 의 AcOEt 와 혼합했다. 유기상을 분리해내고 MgSO4 로 건조했다. 용매 제거 후, 388 mg (95% 순도, Z 및 E 부분입체이성질체의 88:12 혼합물) 의 부트-3-인-1-일 {6-[({[2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸리덴]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트를 수득했다.
이성질체 분리: Z 및 E 입체이성질체의 100 mg 혼합물 (91:9 혼합물) 을 1 ml 의 아세토니트릴 중에서 재결정화하였다. 이로써, 여과 후 순수 Z 이성질체를 수득했다 (58 mg, 100% Z 이성질체, 용융점 = 154-156℃).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS, δ = 1.56 에서 물 신호; 간소화를 위해, 주 부분입체이성질체의 신호만을 나타냈다): δ = 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.59 (m, 3H), 7.55-7.30 (m, 4H), 7.18 (br. s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz 1H), 6.29 (br. q., J = 5.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.59 (td, J = 6.7 and 2.6 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 2.6 Hz, 1H).
실시예 4: 부트-3-인-1-일 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트
Figure pct00014
빙냉 하, 85 ㎕ 의 트리플루오로메탄술폰 무수물을 100 mg (0.25 mmol) 의 부트-3-인-1-일 (Z)-{6-[({[2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸리덴]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 (오로지 Z 부분입체이성질체) 및 피리딘 (81 ㎕, 4 eq.) 의 아세토니트릴 (2 ml) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 49 mg 의 나트륨 아지드를 첨가하고, 혼합물을 다시 50℃ 에서 2 시간 교반했다. 이어서, 균질의 오렌지색 용액을 실온으로 냉각시키고 실리카 겔 상에서 여과하고 실리카 겔 필터층을 50 ml 의 EtOAc 로 세정했다. 조합된 유기상들을 진공 하 증발로 농축하여, 87 mg (84% 순도) 의 (Z)-부트-3-인-1-일 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트를 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/DMSO-d5 = 2.50, δ = 3.33 에서 물 신호): δ = 10.30 (s, 1H), 7-84-7.76 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 5H), 7.08-7.02 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.91 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.56 (td, J = 6.5 및 2.6 Hz, 2H).

Claims (8)

  1. (1) 제 1 단계에서, 하기 화학식 (II) 의 옥심:
    Figure pct00015

    [식 중, R1 및 R2 는 하기에 나타낸 의미를 지님]
    을, 하기 화학식 (III) 의 화합물:
    Figure pct00016

    [식 중,
    R3 은 하기에 나타낸 의미를 지니고
    Y 는 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트 또는 토실레이트임]
    과 반응시키고, 이런 방식으로 수득한 하기 화학식 (IV) 의 옥심 에테르:
    Figure pct00017

    [식 중, R1, R2 및 R3 은 하기에 나타낸 의미를 지님]
    를,
    (2) 제 2 단계에서, 퍼플루오로알킬술폰산 에스테르 (R4-SO2-O알킬) 또는 무수물 [(R4-SO2)2O] 과 반응시키고, 이런 방식으로 수득한 하기 화학식 (V) 의 화합물:
    Figure pct00018

    [식 중,
    R1, R2 및 R3 은 하기에 나타낸 의미를 지니고,
    R4 는 퍼플루오로알킬임]
    을,
    (3) 제 3 단계에서 화학식 R5-N3 의 아지드와 반응시키는 것
    을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I) 의 5-치환된 1-알킬테트라졸릴 옥심 유도체의 제조 방법:
    Figure pct00019

    [식 중,
    R1 은 알킬, 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸 또는 아릴로 임의 단일치환된 페닐이고,
    R2 은 C1-C12-알킬, C1-C12-할로알킬 또는 화학식 -[A-O]m-B 의 알콕시알킬이고,
    A 는 C2-C4-알칸디일 (알킬렌) 이고,
    B 는 C1-C6-알킬이고,
    m 은 1 또는 2 이고,
    R3 은 하기 피리디닐기 (Het1) 또는 티아졸릴기 (Het2):
    Figure pct00020

    [식 중,
    R 은 수소 또는 할로겐이고,
    Z 는 수소, 할로겐, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 또는 기 -N(Ra)C(=O)Q 이고,
    Q 는 수소, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐-C1-C8-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C3-C8-할로시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알케닐, C2-C8-알케닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐, C2-C8-알키닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알키닐, C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시알킬, C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C3-C8-할로알키닐옥시, C1-C8-알킬아미노, (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, C1-C8-알킬술페닐, 아릴술페닐, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴옥시, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 아릴, 페녹시, 페녹시알킬, 벤질옥시, 헤테로시클릴, C5-C12-바이시클로알킬, C5-C12-바이시클로알케닐, 벤조-융합된 C5-C12-카르보시클릴이고,
    Ra 는 수소, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 아릴, 헤테로시클릴임] 임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화학식 (II) 의 옥심 및 화학식 (III) 의 화합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [식 중,
    R1 은 C1-C8-알킬, 또는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸 또는 페닐 또는 나프틸로 임의 단일치환된 페닐이고,
    R2 은 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬 또는 화학식 -[A-O]m-B 의 알콕시알킬이고,
    A 는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)- 또는 -CH(CH3)CH2- 이고,
    B 는 C1-C6-알킬이고,
    m 은 1 이고,
    R3 은 하기 피리디닐기 (Het1) 또는 티아졸릴기 (Het2)
    Figure pct00021

    [식 중,
    R 은 수소, 플루오르, 염소 또는 브롬이고,
    Z 는 수소, 할로겐, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 또는 기 -N(Ra)C(=O)Q 이고,
    Q 는 수소, 각 경우에서 치환되거나 또는 미치환된 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C2-C8-알케닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐, C2-C8-알키닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알키닐, C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C1-C8-할로알콕시알킬, C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C2-C8-할로알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가진 C3-C8-할로알키닐옥시, 아릴, 페녹시, 페녹시알킬, 벤질옥시, 헤테로시클릴, C5-C12-바이시클로알킬, C5-C12-바이시클로알케닐, 벤조-융합된 C5-C12-카르보시클릴이고,
    Ra 는 수소, 또는 치환되거나 또는 미치환된 C1-6-알킬임] 이고,
    Y 는 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트임].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 (1) 이 염기의 존재 하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 사용된 화학식 (II) 의 옥심에 대한 염기의 몰비가 0.8 - 10 인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (1) 이 용매 중에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2) 및 (3) 이 염기의 존재 하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 사용된 화학식 (IV) 의 화합물에 대한 염기의 몰비가 0.8 - 10 인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2) 에서 수득된 화학식 (V) 의 화합물이 단리되는 것이 아닌, 제자리에서 추가 반응되는 것을 특징으로 하는 방법.
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