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KR20130031296A - 신규한 피리미딘 유도체 - Google Patents

신규한 피리미딘 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20130031296A
KR20130031296A KR1020127033533A KR20127033533A KR20130031296A KR 20130031296 A KR20130031296 A KR 20130031296A KR 1020127033533 A KR1020127033533 A KR 1020127033533A KR 20127033533 A KR20127033533 A KR 20127033533A KR 20130031296 A KR20130031296 A KR 20130031296A
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KR
South Korea
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alkyl
indol
aryl
heteroaryl
heterocyclyl
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Application number
KR1020127033533A
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English (en)
Inventor
마리타 회그버그
토미 요한손
엠마 달슈테트
올로프 슈미트
Original Assignee
케밀리아 에이비
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from EP10163597A external-priority patent/EP2395001A1/en
Application filed by 케밀리아 에이비 filed Critical 케밀리아 에이비
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Abstract

The 본 발명은 화학식 I의 신규한 피리미딘 유도체, 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 의약 조성물 및 이러한 화합물을 암을 비롯한 질병을 치료하는데 사용하는 방법에 관한 것이다;
Figure pct00082

식 중, R1, R2, R3, R4, R5, L, A, D, E, Z, 및 Y는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 피리미딘 유도체{NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 I의 신규한 피리미딘 유도체, 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 의약 조성물 및 이러한 화합물을 암을 포함하는 질병을 치료하는데 사용하는 방법에 관한 것이다.
암은 주요하고 종종 치명적인 질병이다. 따라서, 암에 대한 새로운 치료법의 개발은 지속적으로 진행되는 가장 중요한 과제이다. 대부분의 암은 예컨대 폐암, 유방암 및 전립선암과 같은 고형 종양으로서 존재하는 반면, 다른 암들은 백혈병 및 림프종과 같은 악성 혈액암 및 악성 림프종으로 나타난다.
최근 십여년간 특이적인 표적 분자에 지향된 약물에 대하여 지대한 관심이 쏟아져 왔다. 세포 증식 및 사멸을 조절하는 분자들, 예컨대 성장 인자에 대한 티로신 키나아제 수용체(RTKs)가 이러한 유형의 치료적 접근법의 표적들 중 하나이다. RTKs를 겨냥하는 2가지 부류의 화합물들이 현재 임상적으로 사용되고 있는데; 모노클로날 항체와 티로신 키나아제 억제제가 그들이다. 최초로 승인된 표적화 치료법은 전이성 유방암의 치료를 위한 HER2에 대한 모노클로날 항체인 트라스투주맙과, 만성 골수성 백혈병에서 BCR-Abl을 표적화하기 위한 작은 티로신 키나아제 억제제인 이마티닙이다. 우수한 치료 결과에도 불구하고, 치료된 환자들 중 다수는 종종 대체적인 RTKs 경로의 활성화로 인해 약물 내성을 경험하게 된다. 현재, 복수개의 RTKs를 동시에 방해하는 분자들이 단일 표적 약물보다 더 효과적이리라는 것이 일반적인 인식이다. 현재 승인된 약물은 소라페닙과 수니티닙과 같이 몇 개 되지 않는데, 이들은 명백히 복수개의 경로를 표적화하는 것들로서, 신세대 항암약물로서 주목받고 있다 (예컨대 Gossage 및 Eisen, Targeting multiple kinase pathways: a change in paradigm. Clin Cancer Res (2010) vol. 16(7) pp. 1973-8).
암의 화학적 치료법의 또 다른 중요한 표적의 예는 튜불린이다. 이 치료법에서 표적 약물은 마이크로튜불 스핀들-매개형 염색체 분리를 간섭하여, 유사분열에서 종양 세포의 분할을 속박하여, 결국 세포자멸사를 유도한다. 기존의 약물들은 2가지 주요 메카니즘을 통해 마이크로튜불을 표적화하는데, 예컨대 탁산 클래스 (튜불린을 안정화시킴)과 몇몇 빈카 알칼로이드 (불안정화제) 분자들이 그들이다. 예컨대 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 백혈병 및 림프종과 같은 다양한 암에 있어서 천연물 기원의 이러한 약제의 잠재능, 효능, 및 광범위한 임상 용도는 암 성장에 있어서 튜불린의 중요성과 그의 역할에 대한 증거가 되고 있다. 이들 식물성 화합물의 유도체와 유사체는 보다 효과적인 항암제를 찾아내기 위해 끊임없이 분리되거나 합성되고 있다. 새로운 튜불린 중합 억제제의 예가 예컨대 WO 2009/070645 및 US 2010/0279410에 설명되어 있다.
임상에서는 질병을 치유 또는 완화시키려는 시도로 암의 화학요법이 사용된다. 대부분의 경우 이러한 치료는 복합 화학요법의 형태로 실시되며, 즉, 암세포에 대한 효과를 최적화하고 부작용을 최소화하기 위하여, 작용 모드가 서로 다른 2종 이상의 약물을 사용한다. 화학요법으로 얻어진즌 결과는 종양의 종류에 따라 다르다. 어떤 종양들은 매우 민감해서 치료에 의해 질병이 완치되는 것을 비롯하여 이로운 치료 결과로 이어질 가능성이 높다. 이러한 유형의 종양의 예로는 급성 백혈병, 악성 림프종, 고환암, 융모막 암종 및 빌름 종양을 들 수 있다. 암 화학요법의 또 다른 유형은 증상을 효과적으로 완화시켜 수명을 연장시킬 수 있다. 이러한 종양의 예로는 유방암, 대장암, 난소암, 소세포 폐암, 방광암, 다발성 골수종, 및 림프형과 골수형 두가지 모두의 만성 백혈병을 들 수 있다. 전통적인 화학요법에 대한 반응성이 낮은 일차적인 약물 내성 종양들의 예로는 악성 신경교종, 흑색종, 전립선암, 육종 및 대장암을 제외한 위장관 종양을 들 수 있다. (예컨대 DeVita, Hellman, 및 Rosenberg: Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition 978-0-7817-7207-5 참조).
어떤 피리미딘 화합물들 및 그들의 암 치료에 있어서의 잠재적인 용도가 예컨대 WO2003/030909, WO2003/063794, WO2004/056807, WO2004/056786, US2004/220177, WO2005/013996, WO2006/133426, WO2007/085833, WO2008/128231 및 WO2009/063240에 개시되어 있다.
현재 본 발명이 속한 기술분야에서는 종양 생존 및 발달과 연관된 세포의 서브파퓰레이션을 특이적인 방식으로 선택적으로 제거함으로써 작동하는, 표적화된 약물이 필요하다. 본 발명은 놀랍게도 효과적이고 선택적인 항증식 활성을 갖는 신규한 피리미딘 화합물을 제공한다. 그러므로, 이들 신규한 화합물들은 암과 같은 증식성 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 에스테르, 아미드, 용매화합물 또는 염을 제공한다
Figure pct00001
식 중,
Z는 탄소 또는 질소를 나타내고;
Y는 탄소 또는 질소를 나타내며; 여기서 Z 및 Y 중 하나는 질소이고;
A, D 및 E는 탄소 및 질소로부터 선택되는데, 여기서 A는 질소를 나타내고 D 및 E는 탄소를 나타내며; 또는 A 및 D는 질소를 나타내고 E는 탄소를 나타내거나; 또는 A 및 E는 질소를 나타내고 D는 탄소를 나타내거나; 또는 E는 질소를 나타내고 A 및 D는 탄소는 나타내는 것이다;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬를 나타내고;
R1는 D가 탄소일 때 수소 또는 메틸을 나타내고,
R2는 Y 또는 Z가 탄소일 때 수소 또는 아미노를 나타내며;
R3는 수소, (C1-C3)알킬, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 (C0-C1)알킬아릴을 나타내고;
R4는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내며; 및
R5는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 첫번째 측면에서, 화학식 I 또는 약학적으로 허용가능한 그의 에스테르, 아미드, 용매화합물 또는 염이 제공된다:
Figure pct00002
식 중,
Z는 탄소 또는 질소를 나타내고;
Y는 탄소 또는 질소를 나타내며; 여기서 Z 및 Y 중 하나는 질소이고;
A, D 및 E는 탄소 및 질소로부터 선택되는데, 여기서 A는 질소를 나타내고 D 및 E는 탄소를 나타내거나; 또는 A 및 D는 질소를 나타내고 E는 탄소를 나타내거나; 또는 A 및 E는 질소를 나타내고 D는 탄소를 나타내거나; 또는 E는 질소를 나타내고 A 및 D는 탄소를 나타내며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬을 나타내고;
R1은 D가 탄소인 경우 수소 또는 메틸을 나타내고;
R2는 Y 또는 Z가 탄소인 경우 수소 또는 아미노를 나타내며;
R3는 수소, (C1-C3)알킬, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 (C0-C1)알킬아릴을 나타내고;
R4는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내며; 및
R5는 수소 또는 메틸을 나타내는데,
단, 화합물 N 2,N 4-비스(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민은 제외된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, Z, D 및 E는 탄소를 나타내고; Y 및 A는 질소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 화합물은 화학식 Ia로 표시되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00003
본 발명의 또 다른 측면에서, Z 및 E가 탄소를 나타내고; Y, D 및 A는 질소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 화합물은 화학식 Ib로 표시되며, 여기서 R2, R3, R4, R5 및 L은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00004
본 발명의 또 다른 측면에서, Z 및 D가 탄소를 나타내고; Y, E 및 A는 질소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 화합물은 화학식 Ic로 표시되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00005
본 발명의 또 다른 측면에서, Z, A 및 D는 탄소를 나타내고; Y 및 E는 질소를 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 화합물은 화학식 Id로 표시되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00006
본 발명의 또 다른 측면에서, Y, D 및 E는 탄소를 나타내고; Z 및 A는 질소를 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 화합물은 화학식 Ie로 표시되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00007
본 발명의 또 다른 측면에서, Y 및 E는 탄소를 나타내고; Z, D 및 A는 질소를 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 화합물은 화학식 If로 표시되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00008
본 발명의 또 다른 측면에서, Y 및 D는 탄소를 나타내고; Z, E 및 A는 질소를 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 화합물은 화학식 Ig로 표시되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00009
본 발명의 또 다른 측면에서, Y, A 및 D는 탄소를 나타내고; Z 및 E는 질소를 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 화합물은 화학식 Ih로 표시되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00010
본 발명의 또 다른 측면에서, R4는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 이러한 치환기의 비제한적인 예로는, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C6-C10)아릴, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C6-C10)아릴, 및 CF3를 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R4는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 이러한 치환기의 비제한적인 예로는 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1-3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3를 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R4는 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R4는 히드록시, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, L은 결합이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, L은 C1-알킬 (메틸렌)이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, L은 C2-알킬 (에틸렌)이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, L-R4가 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
식 중, R6는 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH로부터 선택되며;
R8은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C6-C10)아릴, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C6-C10)아릴, CF3, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH로부터 선택되고;
R9은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, 및 (C6-C10)아릴로부터 선택되며;
R10은 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 및
R11은 수소, 히드록시, (C1-C4)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, L-R4가 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
식 중, R6는 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH로부터 선택되며;
R8는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C6-C10)아릴, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C6-C10)아릴, CF3, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH로부터 선택되고;
R9은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, 및 (C6-C10)아릴로부터 선택되며;
R10은 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 및
R11은 수소, 히드록시, (C1-C4)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, L-R4가 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure pct00015
식 중,
R6는 수소를 나타내고;
R7은 수소 및 (C1-C4)알킬, 좋기로는 메틸을 나타내며;
R8, R9 및 R10은 수소를 나타내고; 및
R11은 수소, 히드록시, (C1-C4)알킬, 좋기로는 메틸, 및 O(C1-C4)알킬, 좋기로는 메톡시를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면에서, L-R4가 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure pct00016
식 중, R6는 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R7 은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH로부터 선택되며;
R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬, 좋기로는 메틸로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, OCF3, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C6-C10)아릴, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C6-C10)아릴, CF3, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH로부터 선택되고;
R9은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, 및 (C6-C10)아릴로부터 선택되며; 및
R11은 수소, 히드록시, (C1-C4)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, L-R4가 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure pct00017
식 중
R6 및 R8은 수소를 나타내고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬, 좋기로는 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R5가 메틸인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R2가 아미노인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R2가 수소이고; 및 R3가 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 벤질인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Z, D 및 E는 탄소를 나타내고;
Y 및 A는 질소를 나타내며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1는 수소 또는 메틸을 나타내며;
R2는 수소이고;
R3는 수소 또는 메틸이며;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기에 의해 임의치환되며;
R5는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라,
Z 및 E는 탄소이고;
Y, D, 및 A는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R2는 수소이고;
R3는 수소 또는 메틸이며;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되며; 및
R5는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라,
Z 및 D는 탄소이고;
Y, E 및 A는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1는 수소이며;
R2는 수소이고;
R3는 수소 또는 메틸이며;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 ㄷ두두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5는 수소 또는 메틸.
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Z, A 및 D는 탄소이고;
Y 및 E는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1는 수소 또는 메틸이며;
R2는 수소이고;
R3는 수소 또는 메틸이며;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Y, D 및 E는 탄소이고;
Z 및 A는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1은 수소 또는 메틸이며;
R2는 수소이고;
R3는 수소 또는 메틸이며;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Y 및 E는 탄소이고;
Z, D, 및 A 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬;
R2 는 수소이고;
R3 는 수소 또는 메틸이며;
R4 는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Y 및 D는 탄소이고;
Z, E 및 A는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1 는 수소;
R2 는 수소;
R3 는 수소 또는 메틸이고;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Y, A 및 D는 탄소이고;
Z 및 E 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1 는 수소;
R2 는 수소;
R3 는 수소 또는 메틸이며;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3 , OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Z, D 및 E는 탄소를 나타내고;
Y 및 A는 질소를 나타내며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1 는 수소 또는 메틸;
R2 는 수소;
R3 는 수소 또는 메틸;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 히드록시, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Z 및 E는 탄소이고;
Y, D, 및 A는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R2 는 수소;
R3 는 수소 또는 메틸이고;
R4 인돌릴, 인다졸릴, 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 히드록시, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Z 및 D는 탄소이고;
Y, E 및 A는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1 는 수소;
R2 는 수소;
R3 는 수소 또는 메틸이며;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 히드록시, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Z, A 및 D는 탄소이고;
Y 및 E는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1 는 수소 또는 메틸이며;
R2 는 수소;
R3 는 수소 또는 메틸이며;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 히드록시, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 한개또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서,
Y, D 및 E는 탄소이고;
Z 및 A는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1 는 수소 또는 메틸;
R2 는 수소;
R3 는 수소 또는 메틸이며;
R4 는 인돌릴, 인다졸릴, 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 히드록시, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기로 임의 치환되고; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서,
Y 및 E는 탄소이고;
Z, D, 및 A는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R2 는 수소;
R3 는 수소 또는 메틸;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 히드록시, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서,
Y 및 D는 탄소이고;
Z, E 및 A는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1 는 수소;
R2 는 수소;
R3 는 수소 또는 메틸이며;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 히드록시, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서,
Y, A 및 D는 탄소이고;
Z 및 E는 질소이며;
L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1 는 수소;
R2 는 수소;
R3 는 수소 또는 메틸이며;
R4는 인돌릴, 인다졸릴, 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 optionally substituted with one 또는 two substituents selected from the group consisting of 히드록시, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Z, D 및 E는 탄소이고;
Y 및 A는 질소이며;
R1 는 수소 또는 메틸이고;
R2 는 수소이며;
R3 는 수소 또는 메틸이고;
L-R4는:
Figure pct00018
로부터 선택되고;
R7 는 수소 또는 메틸;
R6 는 수소 또는 메틸;
R8 는 수소, 메틸, 플루오로, 메톡시, 에톡시 및 OCF3로부터 선택되고;
R11은 수소, 메틸, 및 메톡시로부터 선택되며; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Y, D 및 E는 탄소;
Z 및 A 는 질소;
R1, R2, 및 R3 는 수소이고;
L-R4는 다음으로부터 선택되며:
Figure pct00019
R6 는 수소 또는 메틸;
R8 는 수소;
R7은 수소, 메틸, (C1-C4)알킬-OH, 및 COOCH3로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되며; 및
R5 는 수소 또는 메틸
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Z 는 탄소 또는 질소;
Y 는 탄소 또는 질소이며, Z 및 Y 중 하나는 질소이고;
A, D 및 E는 탄소 및 질소로부터 선택되는데, 여기서 A는 질소이고 D 및 E 는 탄소이거나; 또는 A 및 D는 질소이고 E 는 탄소이거나; 또는 A 및 E 는 질소이고 D 는 탄소이거나; 또는 E는 질소이고 A 및 D는 탄소를 나타내며;
R1 는 D가 탄소인 경우 수소 또는 메틸이고;
R2 는 수소 또는 아미노이며;
R3 는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 (C0-C1)알킬아릴이고;
R5 는 수소 또는 메틸이며;
L-R4는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00020
Figure pct00021
R6는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R7 은 수소, 메틸, (C1-C4)알킬-OH 및 (CO)OCH3로부터 선택되며;
R7a 및 R7b는 독립적으로 수소, 및 메틸로부터 선택되고;
R8는 할로겐, 수소, 히드록시, (CO)OH, (CO)OCH3, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, 및 OCF3로부터 선택되고;
R9 및 R10 는 수소이고;
R11 은 수소, 메틸, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
Z 는 탄소 또는 질소;
Y 는 탄소 또는 질소이며, 여기서 Z 및 Y 중 하나는 질소이고;
A, D 및 E는 탄소 및 질소로부터 선택되는데, 여기서 A는 질소이고 D 및 E 는 탄소이거나; 또는 A 및 D는 질소이고 E 는 탄소이거나; 또는 A 및 E 는 질소이고 D 는 탄소이거나; 또는 E는 질소이고 A 및 D는 탄소이며;
R1 는 D가 탄소일 때 수소 또는 메틸이고;
R2 는 수소 또는 아미노이며;
R3 는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 (C0-C1)알킬아릴이고;
R5 는 수소 또는 메틸;
L-R4 는 다음으로부터 선택되며;
Figure pct00022
R6는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R7 은 수소, 메틸, (C1-C4)알킬-OH, 및 (CO)OCH3로부터 선택되며
R7a 및 R7b는 독립적으로 수소, 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 할로겐, 수소, 히드록시, (CO)OH, (CO)OCH3, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, 및 OCF3로부터 선택되며; 및
R11 은 수소, 메틸, 및 O(C1-C4)알킬
로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, L은 결합 또는 (C2)알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-6-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
3-{2-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]에틸}-1H-인돌-5-올;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-4-일)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2,N 4-비스-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(2-(1H-인돌-3-일)-에틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-4-일)-N 4-(1H-인다졸-5일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-6-일메틸)-N 2 -(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-6-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2,N 4-비스-(1H-인돌-6-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
3-{2-[2-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-피리미딘-4-일아미노]에틸}-1H-인돌-5-올;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-4-일)-N 4-(1H-인돌-5일메틸)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 2,N 4-비스(1H-인돌-5-일메틸)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
3-{2-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-2-일아미노]-에틸}-1H-인돌-5-올;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-6-트리플루오로메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 2,N 4-비스-(1H-인돌-5-일메틸)-6-트리플루오로메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-6-트리플루오로메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 2,N 4-비스(1H-인돌-5-일메틸)-6-벤질피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4,5-트리아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4,5-트리아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-6-일)피리미딘-2,4,5-트리아민; 및
N 2,N 4-비스(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4,5-트리아민.
본 발명의 또 다른 측면에서, 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
5-{[2-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-4-일아미노]메틸}인돌린-2-온;
N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-6-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-6-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(2-모르폴리노에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[(9H-카르바졸-3-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-[(9H-카르바졸-3-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
메틸 4-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민; 및
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-6-벤질-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민.
본 발명의 또 다른 측면에서, 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
메틸 5-[2-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-4-일아미노]-1H-인돌-2-카르복실레이트;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인다졸-4-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
4-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-6-카르복실산;
N 2-(1H-인돌-4-일)-6-메틸-N 4-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
{5-[2-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-4-일아미노]-1H-인돌-2-일}메탄올;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-N 4-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-메틸피리미딘-2,4-디아민; 및
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-메틸피리미딘-2,4-디아민.
본 발명의 바람직한 측면에서, 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
3-{2-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]에틸}-1H-인돌-5-올;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-4-일)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(2-(1H-인돌-3-일)-에틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-4-일)-N 4-(1H-인다졸-5일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-6-일메틸)-N 2 -(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
3-{2-[2-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-피리미딘-4-일아미노]에틸}-1H-인돌-5-올;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-4-일)-N 4-(1H-인돌-5일메틸)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
3-{2-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-2-일아미노]-에틸}-1H-인돌-5-올;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-6-트리플루오로메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-6-트리플루오로메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4,5-트리아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4,5-트리아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-6-일)피리미딘-2,4,5-트리아민;
N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-6-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-6-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(2-모르폴리노에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
메틸 4-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-6-벤질-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
메틸 5-[2-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-4-일아미노]-1H-인돌-2-카르복실레이트;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인다졸-4-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
4-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-6-카르복실산;
N 2-(1H-인돌-4-일)-6-메틸-N 4-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
{5-[2-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-4-일아미노]-1H-인돌-2-일}메탄올;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-N 4-메틸피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-메틸피리미딘-2,4-디아민; 및
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-메틸피리미딘-2,4-디아민.
본 발명의 또 다른 측면에서, 질병 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 암 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 암 치료용 약제 및 의약 조성물의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용가능한 희석제 및 담체를 포함하는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 암의 치료방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하되, 화학식 I의 다른 화합물과 병용하거나, 방사능 요법과 병용하거나, 또는 알킬화제, 항대사제, 항암 캄토테신 유도체, 식물-유래의 항암제, 항생제, 효소, 백금배위 화합물, 티로신 키나아제 억제제, 호르몬, 호르몬 길항제, 모노클로날 항체, 인터페론 및 생물학적 반응 변형제로부터 선택된 다른 항암제와 병용하는 것인, 암의 치료방법이 제공된다.
모든 목록과 실시예에서, 화합물 명칭은 IUPAC 지침에 따라 ChemBioDraw Ultra version 11.0에 의거하여 명명하였다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 다음으로부터 선택되는 몇몇 중간체 화합물이 제공된다:
N-(1H-인돌-5-일메틸)-2-클로로-피리미딘-4-아민;
N-(1H-인돌-5-일메틸)-4-클로로-피리미딘-2-아민;
N-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)-2-클로로-피리미딘-4-아민;
N-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-클로로-피리미딘-4-아민;
N-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-2-클로로-피리미딘-4-아민;
N-(1H-인돌-6-일메틸)-2-클로로-피리미딘-4-아민;
N-(1H-인돌-6-일메틸)-4-클로로-피리미딘-2-아민;
N-(1H-인돌-5-일메틸)-2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-아민;
N-(1H-인돌-5-일메틸)-4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-아민;
N-(1H-인다졸-5-일메틸)-2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-아민;
N-(1H-인돌-5-일메틸)-2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리미딘-4-아민;
N-(1H-인돌-5-일메틸)-6-벤질-2-클로로-피리미딘-4-아민;
N-(1H-인돌-5-일메틸)-2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-아민;
N-(1H-인돌-4-일)-2-클로로-피리미딘-4-아민;
N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-클로로-피리미딘-4-아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-5-일)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-6-일)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민;
N 2,N 4-비스(1H-인돌-5-일메틸)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민;
N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-2-클로로-피리미딘-4-아민;
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,2-디메틸-1H-인돌-5-아민;
메틸 5-(2-클로로피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-아민;
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-아민;
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-아민;
2-클로로-6-메틸-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-[(3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸]-N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-아민;
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,2-디메틸-1H-인돌-5-아민;
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,1,2-트리메틸-1H-인돌-5-아민;
4-클로로-N-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2-아민; 및
4-클로로-N-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-N-메틸피리미딘-2-아민.
이들 중간체 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 이 중간체 화합물들은 일반적으로 그 자체로 치료시에도 활성이 있을 수 있고 본 발명에 설명된 방법에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 치환기에 따라, 이 화합물들은 에스테르, 아미드 및/또는 염을 형성할 수 있으며 이들 역시 본 발명의 범위에 속한다. 약제에 사용하는데 적합한 화학식 I의 화합물의 염 및 용매화합물은 카운터이온 또는 관련 용매가 약학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 약학적으로 불허되는 카운터이온 또는 관련 용매 역시도, 예컨대, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 생리적 기능성 유도체의 제조시 중간체로서 사용될 용도로, 본 발명의 범위에 포함된다. "생리적 기능성 유도체"라는 용어는 화학식 I의 화합물과 동일한 생리적 기능을 갖는, 예컨대, 체내에서 화학식 I의 화합물로 변환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 화학적 유도체를 의미한다.
수혜자에게 투여시, 전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있거나 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔기로 변환될 수 있는 화합물은 "전구약물(prodrug)"으로서 알려져 있다. 전구약물은 체내에서, 예컨대 혈액 중 가수분해에 의해 의약 효과를 갖는 그의 활성 형태로 변환된다. 약학적으로 허용가능한 전구약물은 문헌 [T. Higuchi 및 V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987]에 설명되어 있으며 이들 문헌은 본 발명에 모두 참고 병합되었다.
본 발명에 따른 적절한 염은 유기 또는 무기산 또는 염기에 의해 형성된 것들을 포함한다. 특히, 본 발명에 따라 산과 형성된 적절한 염으로는 무기산, 예컨대 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자 1 내지 4개의 알칸카르복실산과 같은 강유기 카르복실산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예컨대 히드록시-카르복실산, 예컨대 아미노산, 또는 유기설폰산, 예컨대 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)알킬- 또는 아릴-설폰산과의 염을 들 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 퍼클로르산, 푸마르산, 말레산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 이세티온산, 아스코르브산, 말산, 프탈산, 아스파르트산, 및 글루탐산, 라이신 및 아르기닌으로부터 형성된 것들이 포함된다. 옥살산과 같이, 그 자체로는 약학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 얻는데 중간체로서 유용한 다른 산들도 있다.
약학적으로 허용가능한 염기염은 암모늄염, 예컨대 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토 금속염, 및 유기염기, 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예컨대 에틸-, 3차-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예컨대, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민과의 염을 들 수 있다. 대응하는 내염(internal salts)도 형성될 수 있다.
유기화학 분야의 당업자라면 많은 유기 화합물들이 그 안에서 반응하거나 그로부터 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있다는 것을 알고 있다. 이 복합체들은 "용매화합물"로 알려져 있다. 예컨대 물과의 복합체는 "수화물"로 알려져 있다.
달리 특별한 경우로 한정되지 않는 한, 본 명세서에서 각 용어들은 다음의 정의에 따른 의미를 갖는다.
본 발명에서 "알킬"이라는 용어는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸기를 들 수 있다. 비분지성 알킬기 중, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 n-부틸기가 바람직하다. 분지상 알킬기로는, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸기를 들 수 있다.
본 발명에서, "알콕시"라는 용어는 O-알킬기를 의미하며, 여기서 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다. 알콕시기의 비제한적인 예로는 메톡시 및 에톡시기를 들 수 있다 다른 예로는 프로폭시 및 부톡시가 있다.
본 발명에서, "아릴"이라는 용어는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸이 있다. 나프틸기는 1 또는 2 위치를 통해 부착될 수 있다. 바이시클릭 방향족기에서는 고리들 중 하나가 예컨대 부분적으로 포화될 수 있다. 이러한 기의 예로는 인다닐 및 테트라히드로나프틸이 있다. 특히, 본 발명에서 (C6-C10)아릴이라는 용어는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족기 중 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 기를 의미한다. 특히 바람직한 (C6-C10)아릴기는 페닐이다.
본 발명에서 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 특히 바람직하다.
본 발명에서, "헤테로아릴"이라는 용어는 1개 내지 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자에 의해 치환된 방향족 시클릭기를 의미한다. 헤테로아릴기는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다.
모노시클릭 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다질, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴 및 피리미디닐을 들 수 있다.
바이시클릭 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 피리도피리미디닐, 및 이소퀴놀리닐을 들 수 있다.
트리시클릭 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 카르바졸, 디벤조퓨란, 잔탄 및 아크리딘을 들 수 있다.
본 발명에서, "헤테로시클릴"이라는 용어는 탄소 원자들의 시클릭기를 의미하는데, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자들이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자에 의해 치환된 것을 의미한다. 헤테로시클릴기의 비제한적인 예로는 테트라히드로퓨라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 디옥사닐을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 예방 및 치료에 사용될 수 있고, 또는 좋기로는 의약 조성물 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은 단독 투여될 수도 있지만, 의약 포뮬레이션 또는 조성물 중에 존재시켜 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물과 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체 (이하에서 집합적으로 "담체" 물질이라 부른다)를 포함하는 의약 포뮬레이션을 제공한다. 본 발명의 의약 조성물은 후술하는 의약 포뮬레이션의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 적어도 1개를 통상적인 부형제와 함께 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
경구 투여용의 예시적인 조성물로는 기술 분야에 알려진 바와 같은, 벌크성 부여를 위한 미정질 셀룰로스, 현탁제로서의 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스 및 감미료 또는 풍미제를 함유할 수 있는 현탁제; 및 기술 분야에 알려진 바와 같은, 예컨대 미정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 설페이트, 소르비톨, 글루코스 및/또는 락토스 및/또는 기타 부형제, 결합제, 익스텐더, 붕괴제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉방형 정제를 들 수 있다. 적절한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연당류, 예컨대 글루코스 또는 β-락토스, 옥수수 감미료, 천연 또는 인공 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있다. 붕괴제의 비제한적인 예로는 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이드, 잔탄검 등을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물은 설하 및 또는 구강(buccal) 투여를 통해 구강을 통해 전달 될 수도 있다. 성형된 정제, 압착 정제 또는 동결건조 정제들이 사용가능한 형태의 예이다. 예시적인 조성물로는 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린과 같은 급속 용해형 희석제와 본 발명과의 화합물이 조성된 것들을 들 수 있다. 이러한 포뮬레이션에는 셀룰로스 (avicel) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량의 부형제가 포함될 수 있다. 이러한 포뮬레이션은 또한 히드록시 프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스 (SCMC), 무수 말레산 코폴리머(예컨대, Gantrez)와 같은, 점막 부착 증진을 위한제 및 폴리아크릴 코폴리머(예컨대 Carbopol 934)와 같은 방출 조절제를 포함할 수도 있다. 윤활제, 활택제, 풍미제, 착색제 및 안정화제 역시도 조립 및 사용의 편의성을 위해 첨가될 수 있다. 이와 같은 투여 형태에 사용되는 윤활제로는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 들 수 있다. 액체 형태의 경구 투여를 위해서, 경구용 약물 성분을 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용의 비독성 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합시켜 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 의약 포뮬레이션은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 [볼러스 또는 관류], 및 동맥내), 흡입 (측량형 도즈 가압 에어로졸과 같은 다양한 수단에 의해 발생될 수 있는 미립 분진 또는 미스트), 네불라이저 또는 취입기, 직장, 복강 및 국소 (피부, 구강, 설하 및 눈) 투여에 적합한 것들을 포함할 수 있으며, 가장 적합한 경로는 예컨대 환자의 상태와 질병에 따라 달라질 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 포뮬레이션은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카시에, 알약 또는 정제로서; 분말 또는 과립제로서; 예컨대 엘릭시르, 팅쳐, 현탁액 또는 시럽과 같이 수성 용액 또는 비수성 용액 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형 액상 에멀젼 또는 유중수형 액상 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 환제(bolus), 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
정제는 필요에 따라 1가지 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 성형하여 만들 수 있다. 압착 정제는 적절한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동형태의 활성 성분을 임의로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 표면활성 또는 분산제와 함께 혼합 및 압착시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤된 분말형 화합물의 혼합물을 적절한 장치에서 성형함으로써 만들 수 있다. 정제는 필요에 따라 코팅할수도 눈금을 매길 수도 있으며 내부의 활성 성분을 서서히 또는 조절 방출시키도록 조성할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 예컨대 즉방형 또는 서방형에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉방형 또는 서방형은 본 발명의 화합물을 포함하는 적절한 의약 조성물을, 특히 서방형 투여의 경우, 예컨대 피하 이식물 또는 삼투압 펌프와 같은 장치를 사용하여 제공함으로써 달성할 수 있다. 본 발ㄹ명의 화합물은 또한 리포좀을 이용하여 투여될 수도 있다.
바람직한 단위 투여 포뮬레이션은 전술한 바와 같은 활성성분의 유효 투여량 또는 적절한 그의 분획을 함유하는 것들이다.
전술한 성분들에 더해, 본 발명의 포뮬레이션은 목적하는 유형의 포뮬레이션에서 통상적인 다른 제제들을 함유할 수 있고, 예컨대 경구 투여에 적합한 포뮬레이션은 풍미제를 함유할 수 있다.
포뮬레이션은 간편하에 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 제약 분야의 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 모든 방법들은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 포뮬레이션은 활성성분을 액상 담체 또는 미분형 고체 담체 또는 양자 모두와 균일하고 밀접하게 통합시킨 다음, 필요에 따라 원하는 포뮬레이션이 되도록 성형하는 단계에 의해 제조된다.
본 발명의 화합물은 또한 소형 유니라멜라 베지클, 대형 유니라멜라 베지클 및 멀티라멜라 베지클과 같은 리포좀 전달계의 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민 (세팔린), 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 디포스파티딜글리세롤 (카르디올리핀) 또는 포스파티딜콜린 (레시틴)으로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 포뮬레이션은 항산화제, 완충액, 정균제 및 포뮬레이션을 의도된 환자의 혈액과 등장성으로 만들어주는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사용액; 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 포뮬레이션은 단위 투여용 용기 또는 다회 투여용 용기, 예컨대 밀봉형 앰플 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예컨대 염수 또는 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조(냉동건조) 조건에서 보관될 수 있다. 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 즉석 주사용액 및 현탁액을 제조할 수 있다. 비경구 투여용 조성물의 예로는 예컨대 적절한 비독성, 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 기타 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예컨대 모노- 또는 디글리세라이드, 및 지방산, 예컨대 올레산 또는 Cremaphor를 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 들 수 있다.
코, 에어로졸 또는 흡입용 투여를 위한 조성물의 예로는 염수 중 용액을 들 수 있으며 이것은 기술 분야에 알려진 것들, 예컨대 벤질 알코올 또는 기타 적절한 보존제, 생체이용성 증진을 위한 흡수 촉진제, 및/또는 기타 가용화제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
직장 투여용 포뮬레이션은 코코아버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상적인 담체를 포함하는 좌제로서 제공될 수 있다. 이러한 담체는 일반적으로 통상의 온도에서는 고체이나, 직장강 내에서는 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출할 수 있는 것들이다.
입으로 투여되는 국소 투여용 포뮬레이션, 예컨대 구강 내 또는 설하 투여되는 포뮬레이션으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미형 베이시스에 활성 성분을 함유하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 베이시스에 활성 성분을 포함하는 캔디형 알약(pastilles)을 들 수 있다. 예시적인 어떤 국소 투여용 조성물은 Plastibase (폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)과 같은 국소형 담체를 포함한다.
치료 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분의 양은 물론 특정 화합물, 투여경로, 종류, 종별, 연령, 체중, 성별과 같은 료 대상 환자의 상세, 및 대상자의 의학적 상태 및 대상자의 신장 및 간 기능, 치료하고자 하는 특정 질병 또는 장애, 및 그의 위중도에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 의사, 수의과의사 또는 임상의라면 병태를 예방, 역전 또는 진행을 막는데 필요한 약물의 효과적인 양을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다.
본 발명의 경구 투여량은 지시된 효과에 사용될 경우, 인간 성인에 있어서, 1일 체중 1 kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/1일) 내지 약 100 mg/kg/1일, 좋기로는 1일 체중 1 kg 당 0.01 mg (mg/kg/1일) 내지 10 mg/kg/1일, 및 가장 좋기로는 0.1 내지 5.0 mg/kg/1일의 범위이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량을 증상에 따라 조절하기 위해 활성 성분을 불연속 단위 중에 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 밀리그램의 양으로 제공하는 정제 또는 기타 투여 형태로서 제공되는 것이 바람직하다. 약제는 일반적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 좋기로는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥 투여의 경우, 가장 바람직한 투여량은 일정 속도의 인퓨젼 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위인 것이 좋다. 본 발명의 화합물은 하루 1회 투여될 수 있어 유리하며, 또는 1일 총 투여량을 하루에 2회, 3회 또는 4회 나누어 투여할 수도 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 바람직한 화합물은 적절한 코 투여용 담체의 국소적 사용을 통해 토로 투여하거나 또는 당업자에게 잘 알려진 경피용 피부 팻치 형태를 이용하여 경피 경로로 투여될 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여될 경우, 투여량은 투여 레지멘 전반에 걸쳐 간헐적인 방식보다는 연속적으로 전달될 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방을 n이한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물 및 의약 조성물은 암과 같은 질환, 기생충에 기인하는 질환, 알레르기성 질환, 크론씨병, 류마티스성 질환, 결핵, 당뇨병, 알츠하이머병, 염증성 질환, 다발경화증(MS), 근위축증(ALS), 파킨슨씨병 및 세균, 바이러스 및 진균에 기인하는 질병에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뼈, 유방, 호흡기관, 뇌, 생식기, 골수, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 머리, 목, 갑상선, 부갑상선의 암 및 이들의 전이 형태를 비롯한 다양한 유형의 암으 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 유방의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 침습성 관(ductal) 암종, 침습성 소엽암종, 관암종, 소엽암종 in situ 및 전이성 유방암을 들 수 있다. 피부의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 기조세포암종, 편평상피세포 암종, 악성 흑색종 및 카포시 육종을 들 수 있다. 호흡기관의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 폐암, 독소루비신 내성 폐암, 소세포 및 비소세포 폐암종, 기관지선종, 흉막폐장모세포종 및 악성 중피종을 들 수 있다. 뇌의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 뇌간 및 시상하부의 신경교종, 소뇌 및 뇌 별아교세포종, 수모세포종, 뇌실막 종양, 올리고덴드로글라이얼 종양, 수막종 및 신경외배엽 및 송과체 종양을 들 수 있다. 남성 생식기의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 전립선암, 고환암 및 음경암이 있다. 여성 생식기의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 자궁, 자궁경부, 난소, 질, 음문암, 자궁 육종, 난소 생식세포 종양, 난소암, 독소루비신 내성 난소암 및 시스플라틴 내성 난소암을 들 수 있다. 소화관의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 항문, 결장, 직장, 식도, 담당, 위장, 췌장, 직장, 소장 및 침샘암을 들 수 있다. 간의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 간세포 암종, 담관암종 및 일차 간암을 들 수 있다. 눈의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 안내 흑색종, 망막망막아종 및 횡문근종을 들 수 있다. 머리의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 후두, 하인두강, 비인두, 구강인두, 입술, 구내 및 전이성 부비동암을 들 수 있다. 림프종의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 T 세포및 B 세포 림프종, 비호지킨씨 림프종, 피부의 T 세포 림프종, 호지킨씨병, 빈크리스틴 내성 림프종, 및 중추신경계의 림프종을 들 수 있다. 백혈병의 비제한적인 예로는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 테포니사이드 내성 백혈병, 및 모세포 백혈병을 들 수 있다. 갑상선의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 갑상선암, 흉선종 및 악성 흉선종을 들 수 있다. 골수의 증식성 질병의 비제한적인 예로는 골수종, 및 독수로비신 내성 골수종을 들 수 있다. 요로의 증식성 질환의 비제한적인 예로는 신장암, 방광암을 들 수 있다. 육종의 비제한적인 예로는 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있지만, 다른 화합물과 병용될 수 있고, 방사능요법과 조합적으로 사용될 수 있으며, 또는 다른 항암제와 조합하여 사용될 수 있다. 다양한 종류의 항암제 및 항신생물 화합물의 비제한적인 예로는 알킬화제, 항대사제, 항암성 캄토테신 유도체, 식물-기원의 항암제, 항생제, 효소, 백금 배위 착화합물, 티로신 키나아제 억제제, 호르몬 및 호르몬 길항제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 조절제 및 기타 항암제를 들 수 있다. 알킬화제의 비제한적인 예로는 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 미토브로니톨, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 및 카르무스틴을 들 수 있다; 항대사제의 비제한적인 예로는 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 시트라빈, 겜시타빈, 플루다라빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌 및 아자티오프린을 들 수 있다; 캄토테신의 비제한적인 예로는 이리노테칸, 토포테칸 및 캄토테신을 들 수 있다; 식물-기원의 약제의 비제한적인 예로는 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 및 빈크리스틴, 탁산, 예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀 및 콜히친을 들 수 있다; 항생제의 비제한적인 예로는 악티노마이신 D, 다우노루비신 및 블레오마이신을 들 수 있다. 항신생제로서 효과적인 효소의 예로는 L-아스파라기나제를 들 수 있다. 배외화합물의 비제한적인 예로는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 들 수 있다; 티로신 키나아제 억제제의 비제한적인 예로는 게피티닙, 이마티닙, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 엘로티닙 및 파조파닙을 들 수 있다; 호르몬 및 호르몬 관련 화합물의 비제한적인 예로는 프레드니손, 덱사메타손, 포르메스탄, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 및 타목시펜을 들 수 있다; 인터페론의 비제한적인 예로는 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a, 및 인터페론 γ-n1을 들 수 있다; 생물학적 반응 조절제의 비제한적인 예로는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 및 우베니멕스를 들 수 있다. 기타 항암제의 비제한적인 예로는 미토잔트론, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 트레티노인, 류프로렐린, 플루타미드 및 아델스류킨을 들 수 있다.
당업자라면 본 발명의 화합물의 수많은 합성 경로를 창안할 수 있을 것이며 이하에 제시되는 가능한 몇가지 합성 경로로 본 발명의 범위가 한정되지 않는다.
일반 화학식 I의 화합물의 합성 방법
적절한 아민 (II)을 이소-프로판올 (0.2 g/mL)에 용해시켰다. 1.1 Eq의 피리미딘 (III) 및 1.2 eq의 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 첨가하고 혼합물을 50-120℃에서 1-3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH 5:1에 용해시키고 NaHCO3 포화수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 용리액으로서 헵탄/EtOAc 또는 EtOAc/MeOH를 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메이저 중간체(IV')와 마이너 중간체 (IV")를 얻었다.
이들 중간체 (IV' 또는 IV")를 에틸렌 글리콜 (0.2 g/mL)에 용해시키고 1.1 eq의 아민 (V)을 첨가하였다. 혼합물을 100-50℃에서 1-3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH 5:1에 용해시키고 NaHCO3 포화수용액 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 용리액으로서 헵탄/EtOAc 또는 EtOAc/MeOH/TEA를 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 I의 화합물을 얻었다. 이 방법을 반응식(Scheme) 1에 예시하였다.
반응식 1
Figure pct00023
상기 일반법 (반응식 1에 도시된 것)에 따라 실시예 1-22, 24, 26-28, 30- 37, 62, 64, 66, 68, 69, 71-91, 97-103, 및 109의 화합물들을 합성하였다. 실시예 102의 화합물은 메탄올 중 수산화칼륨을 이용하는 최종 에스테르 가수분해 단계에 의해 수득하였다. A, D, E, R1 내지 R5, 및 L은 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
화학식 VI 의 화합물로부터 출발하여 화학식 VII 로 나타내지는 일반 화학식
I의 화합물을 합성하는 일반적인 방법
반응식 1의 일반법에 의해 합성된 중간체 VI을 MeOH (1.5 mg/mL)에 용해시키고 10 % Pd/C (20 mol %)를 첨가하였다. 아르곤 및 이어서 수소를 이용하여 플라스크를 펌프-퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실온의 수소 분위기 하에서 20 시간 동안 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 순수한 생성물 VII를 반응식 2에 도시된 바와 같이 수득하였다.
반응식 2
Figure pct00024
이 일반 반응법 (반응식 2에 도시된 바와 같음)에 따라 실시예 38 - 41의 화합물들을 합성하였다. A, D, E, R1, R4, R5, 및 L은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
일반 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 별법
몇가지 경우에 있어서, 적절한 아민을 역순으로 도입하여 중간체 VIII을 경유하여 화학식 I의 화합물을 보다 효과적으로 제조하였다. 이 공정의 조건은 반응식 1에 설명된 것과 유사하며 반응식 3에 예시되어 있다.
반응식 3
Figure pct00025
반응식 3에 설명된 공정을 이용하여 실시예 23, 25, 29, 63, 65, 67, 70, 92 - 96, 및 104 - 108의 화합물을 합성하였다. 실시예 104의 화합물은 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 작용에 의해 최종 탈실릴화 단계에 의해 수득하였다. A, D, E, R1 내지 R5, 및 L은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
R 5 = Me 및/또는 R 6 = Me 인 일반 화학식 IX 의 중간체의 합성 방법
소정의 메틸화된 유사체들에 억세스하기 위해, 적절한 일치환 피리미딘 (VIII)을 디메틸포름아미드 (0.1 g/mL)에 용해시켰다. 2 Eq의 Cs2CO3 및 2 Eq의 요오도메탄을 첨가하고 혼합물을 20-40℃에서 2-5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 용리액으로서 헵탄/EtOAc를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (IX)를 수득하였다. 이 과정을 반응식 4에 나타내었다.
이들 반응 조건 하에서 모노메틸화 화합물 IX'a (중간체 117)를 메이저 생성물로서 수득하였고 이를 실시예 105의 합성에 사용하였다. 마이너 성분은 인돌 질소를 부가적으로 메틸화시켜 얻었다. 이 디메틸화 화합물 IX'b (중간체 118)를 실시예 106의 합성에 사용하였다.
동일한 반응 조건 하에서, 인돌 질소를 모노메틸화시켜 IX"a (중간체 119)를 얻고 이를 실시예 107의 합성에 사용하였다. 마이너 생성물로서, 디메틸화 화합물 IX"b (중간체 120)를 얻고 이를 실시예 108의 합성에 이용하였다.
Figure pct00026
중간체 화합물s 117 - 120을 이 반응 조건 (반응식 4에 도시된 것)에 따라 합성하였다. R1 - R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
실시예 73, 74, 및 87의 합성에서 사용된 바와 같은, 화학식 XIII 의 알킬화
세로토닌 유도체의 합성 방법
단계 1: 세로토닌 히드로클로라이드 (X)를 물 (20 mg/mL)에 용해시켰다. 3 Eq의 포타슘 카보네이트 및 1 Eq의 디-3차-부틸 디카보네이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 수성 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 물, 1 M HCl (aq) 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 용리액으로서CH2Cl2/MeOH를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)에틸카바메이트 (XI)를 얻었다.
단계 2: 3차-부틸 2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)에틸카바메이트 (XI), 3-9 eq 포타슘 카보네이트, 및 0.1-1 eq NaI를 2-부탄온 (25 mg/mL)에서 예비혼합하였다. 5분 후, 3-5 eq 알킬 할라이드 (R'-X = 4-(2-클로로에틸)모르폴린*HCl 또는 2-브로모에틸 메틸 에테르 또는 브로모에탄)을 첨가하고 90℃에서 3-5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 포화수용액으로 세척하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 CH2Cl2/아세톤을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알킬화 유도체 (XII)를 얻었다.
단계 3: 알킬화 유도체 (XII)를 CH2Cl2/트리플루오로아세트산 2:1 (25 mg/mL)에 용해시키고 실온에서 30-90분간 유지하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 톨루엔으로 공증발시킨 다음 잔사를 용리액으로서 EtOAc/MeOH/TEA를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 아민 (XIII)을 수득하였다.
이 공정을 반응식 4에 도시하였다.
반응식 4
Figure pct00027
알킬화 세로토닌 유도체 (XIIIa를 실시예 73의 합성에, XIIIb를 실시예 74의 합성에 그리고 XIIIc를 실시예 87의 합성에 이용하였다)를 이 반응법(반응식 4에 도시된 것)에 따라 합성하였다.
이하에 본 발명의 비제한적인 실시예를 제시한다.
Figure pct00028

Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
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Figure pct00071
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Figure pct00073

생물학적 분석
플루오로메트릭 마이크로컬쳐 세포독성 분석법, FMCA는 시험관내에서 화합물들의 세포독성 및/또는 세포증식억제 효과를 측정하는데 사용되는, 3일에 걸친 비-클론형성 마이크로플레이트계 세포 생존능 분석법이다 (Lindhagen, E., 외 Nat Protoc, 2008. 3(8): p. 1364-9). FMCA (Larsson, R. 및 P. Nygren, Anticancer Res, 1989. 9(4): p. 1111-9)는 환자로부터의 일차 세포와 세포주의 양자 모두의 몇몇 세포 형태의 세포독성을 측정하는 훌륭한 방법이다 (Larsson, R., 외, Int J Cancer, 1992. 50(2): p. 177-85; Fridborg, H., 외, Eur J Cancer, 1999. 35(3): p. 424-32; Dhar, S., 외, Br J Cancer, 1996. 74(6): p. 888-96).
FMCA는, 살이있는 세포의 혈장막에서 플루오레신 디아세테이트 (FDA)가 에스테르자에 의해 형광 프로브 플루오레신으로 전환된다는 원리에 기초한다. 실험을 위해, 화합물과 함께 96 또는 384-웰 마이크로플레이트를 준비하여 이를 사용 전까지 -70℃에서 보관하였다. 이어서 세포들을 약물-조제 플레이트 내로 접종하고 인큐베이터에서 72 시간 동안 정치시켰다. 인큐베이션 최종일에, 플레이트를 세척하고 FDA를 함유하는 완충액을 첨가하여 세포와 함께 45분간 인큐베이션시켰다. 마지막으로, 웰 당 형광을 형광측정기로 측정하고 각각 화합물-처리된 웰의 생존지수(Survival Index) % (SI)를 다음 방정식에 따라 구하였다: 화합물-처리세포 마이너스 블랭크 / 대조군 세포 마이너스 블랭크. SI 값이 높을수록 살아있는 세포의 백분율이 많다는 뜻이고 그 값이 낮으면 반대를 의미한다.
본 발명의 화합물을 이용한 실험을 위하여, 96-웰 플레이트를 다음과 같이 ㅈ주준비하였다:
화합물들을 DMSO에 10 mM가 되도록 용해시켜 -20℃에서 보관하였다. 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 297 ㎕의 멸균 PBS를 첨가하였다. 테스트 화합물들을 해동시키고, 광보호 하여 혼합하고, 3 ㎕의 스톡 용액을 이 96-웰 플레이트에 첨가하여 100 μM의 농도로 하였다. 이어서, 20 ㎕의 화합물 용액을 V-형 바닥의 96-웰 플레이트에 옮겨서 분석 플레이트를 준비하였다. 100 μM의 화합물들을 PBS를 이용하여 10 μM으로 희석하여, 20 ㎕를 함유하는 분석 플레이트를 만들었다. 이 플레이트들을 사용전까지 - 70℃에서 보관하였다.
세포 접종 당일, 180 ㎕의 세포 현탁액을 2개의 분석 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 시험된 화합물의 최종 농도는 따라서 10 μM 및 1 μM이었다.
후속 실험에서, 화합물들을 전술한 바와 같은 키나아제 억제제(다사티닙, 파조파닙, 소라페닙, 및 수니티닙)과 함께 테스트하였다. 먼저, 급성 림프모구성 백혈병 세포주 CCRF-CEM (예컨대 Foley GE, 외 Cancer 1965, 18, 522-529 참조)를 실험 전체에 사용하였다. 분석 플레이트에서 배지를 6개의 빈 웰(블랭크 웰)에 첨가하고 웰을 PBS 및 세포 현탁액으로 충전한 다음 이를 대조군 웰로 하였다. 이어서 전술한 바와 같이 각 화합물로 처리된 웰에 대해 SI-값을 구하였다. 모든 실험은 2회 실시하였고 각 실험마다 새로운 뱃치의 플레이트를 준비하여 사용하였다. 얻어진 데이터는 대조 화합물과 비교된 실시예의 화합물의 활성을 보여주었다.
투여량-반응 실험에서, 384-웰 플레이트를 다음과 같이 제조하였다:
본 발명의 화합물과 키나아제 억제제인 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 및 파조파닙 (레퍼런스 화합물)을 PBS를 이용하여, 목적하는 출발 농도보다 10배 더 높은 농도로 희석하였다. 이어서, Biomek 2000 액체 핸들링 시스템을 이용하여 화합물들을 딥-웰 384-웰 플레이트에서 계단희석하였다. 이 플레이트로부터, 웰 당 5 ㎕ 화합물을 함유하는 분석 플레이트를 Biomek 2000과 함께 제조하였다. 어떤 화합물들은 PBS로 희석시 침전되었으므로, 이들 화합물들은 PBS 대신 배양 배지 RPMI 1640을 이용하여 전술한 바와 같이 수동으로 96-웰 플레이트에서 준비하였다.
화합물들을 또한 5가지 농도에서, 다음의 세포 종류에 대하여 5배 계단희석시켜 테스트하였다; CCRF-CEM, hTERT-RPE1 (정상적인 망막상피세포), hRPTEpiC (정상적인 신장 세포) 및 PBMC (말초혈액 단핵구 세포). 각각의 실험을 3회 실시하였으나, 단 PBMC 및 hRPTEpiC의 경우에는 2회 실시하였다. SI-값을 구하고, GraphPadPrism 5.0 (GraphPad Software Inc. La Jolla, CA)을 이용하여 그래프를 플로팅하여, 각 세포및 화합물에 대한 EC50-값을 곡선으로부터 구하였다.
본 발명의 예시적인 화합물들은 CCRF-CEM 세포 측정에서 활성적이었으며, EC50 값은 10 mM 미만이었다. 본 발명의 바람직한 화합물들은 EC50 값이 1 mM 미만이었다. 더욱 바람직한 본 발명의 화합물들은 EC50 값이 0.1 mM 미만이었으며, 레퍼런스 화합물들인, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 및 파조파닙은, 이 분석에서 EC50 값이 각각 8.3 mM, 14.1 mM, 9.7 mM, 및 25.9 mM이었다. 본 발명의 화합물의 대부분은 레퍼런스 화합물보다 낮은 EC50 값을 나타내었으며, 이에 관한 데이터를 다음 표 1에 나타내었다.
Figure pct00074
Figure pct00075
tbt.ndy는 "검사 예정(to be tested), 아직 데이터 없음(no data available yet)"을 의미한다.
Ref.1은 레퍼런스 화합물 소라페닙을 의미한다.
Ref.2는 레퍼런스 화합물 수니티닙을 의미한다.
Ref.3은 레퍼런스 화합물 다사티닙을 의미한다.
Ref.4는 레퍼런스 화합물 파조파닙을 의미한다.
또한, 주요 결과로부터, 본 발명의 화합물들이 시험된 hTERT-RPE1 (정상적인 망막상피 세포), hRPTEpiC (정상적인 신장 세포), 및 말초혈액 단핵구 세포(PBMC)에 비해, CCRF-CEM 세포에 비해 개선된 선택성을 나타내었다는 것도 알 수 있다.
본 발명의 화합물들을 또한 결장암 (HCT116; 예컨대 Brattain MG, 외 Cancer Res. 1981, 41, 1751-1756 참조), 유방암 (MCF7; 예컨대 Soule HD, 외 J. Natl. Cancer Inst. 1973, 51, 1409-1416 참조), 테니포사이드-내성 백혈병 (CEM/VM1; 예컨대 Danks MK 외 Cancer Res. 1987, 47, 1297-1301 참조), 폐암 (H69; 예컨대 Gazdar AF, 외 Cancer Res. 1980, 40, 3502-3507 참조), 독소루비신-내성 폐암 (H69AR; 예컨대 Mirski SE, 외 Cancer Res. 1987, 47, 2594-2598 참조), 골수종 (RPMI 8226; 예컨대 Matsuoka Y, 외 Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1967, 125, 1246-1250 참조), 독소루비신-내송 골수종 (8226/Dox40; 예컨대 Dalton WS 외 Blood 1989, 15,747-752 참조), 림프종 (U-937, 예컨대 Sundstroem C, 외 Int. J. Cancer 1976, 17, 565-577 참조), 빈크리스틴-내성 림프종 (U-937-vcr; 예컨대 Botling J, 외 Int J Cancer 1994, 15;58 (2), 269-274 참조), 난소암 (A2780; 예컨대 Hamilton TC, 외 Semin Oncol. 1984, 11, 285-298 참조), 독소루비신-내성 난소암 (A2780/Adr), 시스플라틴-내성 난소암 (A2780/Cis; 예컨대 Behrens BC, 외 Cancer Res. 1987, 47, 414-418 참조), 신장암 (ACHN; 예컨대 Borden EC, 외 Cancer Res. 1982, 42(12), 4948-4953 참조), 췌장암 (PANC-1, BxPC-3, 및 MIA PaCa-2; 예컨대 Lieber M, 외 Int. J. Cancer 1975, 15, 741-747; Loor R, 외 Clin. Lab. Med. 1982, 2, 567-578; 및 Yunis AA, 외 Int. J. Cancer 1977, 19, 128-135 참조)와 관련된 추가의 암 세포주에 대해서도 시험하였다. 이들 시험의 대표적인 결과를 하기 표 2 및 표 3에 나타내었다.
Figure pct00076
Figure pct00077
본 발명의 예시적인 화합물들을 Cytoskeleton Inc (Denver, CO, USA)사의 튜불린 중합 분석 키트를 이용하여 추가 검사하였다. 중합이 일어남에 따라 마이크로튜불 내로 형광 리포터가 통합되기 때문에, 중합 후에 형광이 증강된다. 튜불린 중합 억제 및 안정화에 대한 양성 대조군으로서 각각 빈크리스틴과 파클리탁셀을 3 μM의 농도로 사용하였다. 모든 화합물들을 용매 대조군으로서 사용된 DMSO에 용해시켰다. 실험을 위해, 실시예 화합물과 대조군 화합물을 무세포 환경에서 소의 튜불린 단백질과 함께 인큐베이션시키고 이어서 총 60분 동안 매분마다 360/450 nm에서 형광측정기(Fluostar Optima, BMG Labtech, Offenburg, Germany)를 이용하여 형광을 측정하였다. 몇몇의 선택된 실시예 화합물들은 튜불린 중합에 대해 억제 효과를 나타내었다.
본 발명의 실시예 화합물들을 또한 살아있는 세포 이미징 셋업을 이용하여 세포자멸사의 유도에 대해서도 검사하였다. 살아있 세포에 대해 NucViewTM 488 Caspase-3 Assay Kit를 이용하였다 (Biotium, Inc. Hayward, CA, USA) HCT116 세포를 시험 전날 바닥이 흑유리로 된 PerkinElmer 플레이트에 도말하고, 이어서 선택된 농도의 화합물들을 첨가하였다. 마지막으로, DEVD-NucView488 Caspase-3 기질을 첨가하고 플레이트를 살아있는 세포의 이미징을 위해 IncuCyteFLR에 위치시켰다. 활성화된 카스파제-3에 의해 기질이 분해도면, 염료가 방출되고, 이것은 DNA에 결합하게 될 경우 형광을 발하게 된다 (Cen H 외, DEVD-NucView488: 살아있는 세포에서 카스파제-3의 활성의 실시간 검출을 위한 효소기질의 새로운 부류). 세포자멸사에 대한 양성 대조군으로서 1 μM의 스타우로스포린을 사용하였다. 선택된 실시예 화합물들을 검사하자, 이들 모두 여러 시점에서 주어진 농도에서 세포자멸사를 유도하였다.

Claims (31)

  1. 다음 화학식 I을 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 에스테르, 아미드, 용매화합물 또는 염:
    Figure pct00078

    식 중,
    Z는 탄소 또는 질소를 나타내고;
    Y는 탄소 또는 질소를 나타내며; 여기서 Z 및 Y 중 하나는 질소이고;
    A, D 및 E는 탄소 및 질소로부터 선택되는데, 여기서 A는 질소를 나타내고 D 및 E는 탄소를 나타내며; 또는 A 및 D는 질소를 나타내고 E는 탄소를 나타내거나; 또는 A 및 E는 질소를 나타내고 D는 탄소를 나타내거나; 또는 E는 질소를 나타내고 A 및 D는 탄소는 나타내는 것이다;
    L은 결합 또는 (C1-C2)알킬를 나타내고;
    R1는 D가 탄소일 때 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R2는 Y 또는 Z가 탄소일 때 수소 또는 아미노를 나타내며;
    R3는 수소, (C1-C3)알킬, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 (C0-C1)알킬아릴을 나타내고;
    R4는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내며; 및
    R5는 수소 또는 메틸을 나타내며,
    단, N 2,N 4-비스(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민은 화학식 I의 화합물로부터 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, Z, D 및 E는 탄소이고; Y 및 A는 질소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z 및 E는 탄소이고; Y, D 및 A는 질소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z 및 D는 탄소이고; Y, E 및 A는 질소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z, A 및 D는 탄소이고; Y 및 E는 질소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y, D 및 E는 탄소이고; Z 및 A는 질소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y 및 E는 탄소이고; Z, D 및 A는 질소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y 및 D는 탄소이고; Z, E 및 A는 질소인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Y, A 및 D는 탄소이고; Z 및 E는 질소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, L-R4는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00079

    Figure pct00080

    식 중,
    R6는 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH로부터 선택되며;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬, 좋기로는 메틸로부터 선택되고;
    R8는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, OCF3, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C6-C10)아릴, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C6-C10)아릴, CF3, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, 및 (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH로부터 선택되며;
    R9은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, 및 (C6-C10)아릴로부터 선택되고; 및
    R11은 수소, 히드록시, (C1-C4)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 메틸인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 아미노인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 수소이고; R3는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 벤질인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    Z, D 및 E는 탄소이고;
    Y 및 A 는 질소이며;
    L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
    R1는 수소 또는 메틸이며;
    R2는 수소이고;
    R3는 수소 또는 메틸이며;
    R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
    R5는 수소 또는 메틸
    인 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    Z 및 E는 탄소이고;
    Y, D, 및 A는 질소이며;
    L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
    R2는 수소이며;
    R3는 수소 또는 메틸이고;
    R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
    R5는 수소 또는 메틸
    인 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    Z 및 D는 탄소이고;
    Y, E 및 A는 질소이며;
    L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
    R1는 수소이며;
    R2는 수소이고;
    R3는 수소 또는 메틸이며;
    R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
    R5는 수소 또는 메틸
    인 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    Y, D 및 E는 탄소이고;
    Z 및 A 는 질소이며;
    L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
    R1 는 수소 또는 메틸이며;
    R2 는 수소이고;
    R3 는 수소 또는 메틸이며;
    R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의치환되며; 및
    R5는 수소 또는 메틸
    인 것인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    Y 및 E는 탄소이고;
    Z, D, 및 A 는 질소이며;
    L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
    R2 는 수소이며;
    R3 는 수소 또는 메틸이고;
    R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되며; 및
    R5는 수소 또는 메틸
    인 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    Y 및 D는 탄소이고;
    Z, E 및 A는 질소이며;
    L은 결합 또는 (C1-C2)알킬이고;
    R1는 수소이며;
    R2는 수소이고;
    R3는 수소 또는 메틸이며;
    R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 인돌리노닐로부터 선택된 헤테로아릴인데, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-O(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)-알킬], (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬(CN), (C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)OH, (CO)O(C1-C4)알킬, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)NH(C1-C4)알킬(CO)OH, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C1-C9)헤테로아릴, (CO)(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C2-C9)헤테로시클릴, (CO)(C6-C10)아릴, (CO)(C1-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴-할로겐, (C6-C10)아릴-OH, (C6-C10)아릴-NH2, (C6-C10)아릴-O(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로아릴-할로겐, (C1-C9)헤테로아릴-OH, (C1-C9)헤테로아릴-NH2, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-O(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, (C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-NH2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C6-C10)헤테로아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴(C1-C4)알킬-OH, O(EtO)1-3H, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, O(C6-C10)아릴, O(CO)(C1-C4)알킬, O(CO)(C1-C4)알킬-NH2, O(CO)(C6-C10)아릴, OCF3, OSO2(C1-C4)알킬, OSO2OH, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬][(C1-C4)알킬], NH(CO)(C1-C4)알킬, NH(CO)(C1-C4)알킬-NH2, NH(CO)(C6-C10)아릴, NHSO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환기에 의해 임의 치환되고; 및
    R5는 수소 또는 메틸
    인 것인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    Z는 탄소 또는 질소이고;
    Y 는 탄소 또는 질소이며, 여기서 Z 및 Y중 하나는 질소이고;
    A, D 및 E는 탄소 및 질소로부터 선택되는데, 여기서 A는 질소이고 D 및 E 는 탄소이거나; 또는 A 및 D는 질소이고 E는 탄소이거나; 또는 A 및 E는 질소이고및 D는 탄소이거나; 또는 E는 질소이고 A 및 D는 탄소이며;
    R1는 D가 탄소이면 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소 또는 아미노이며;
    R3는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 (C0-C1)알킬아릴이고;
    R5는 수소 또는 메틸이며;
    L-R4는 다음으로부터 선택되고;
    Figure pct00081

    R6는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R7은 수소, 메틸, (C1-C4)알킬-OH, 및 (CO)OCH3로부터 선택되며;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 수소, 및 메틸로부터 선택되고;
    R8는 할로겐, 수소, 히드록시, (CO)OH, (CO)OCH3, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C6-C10)아릴, O(C1-C4)알킬(C2-C9)헤테로시클릴, O(EtO)1- 3(C1-C4)알킬, 및 OCF3로부터 선택되며;
    R11은 수소, 메틸, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, L은 결합 또는 (C2)알킬을 나타내는 것인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화합물들로부터 선택되는 것인 화합물:
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
    3-{2-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]에틸}-1H-인돌-5-올;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-4-일)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-(1H-인돌-3-일)-에틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-4-일)-N 4-(1H-인다졸-5일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-6-일메틸)-N 2 -(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
    3-{2-[2-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-피리미딘-4-일아미노]에틸}-1H-인돌-5-올;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-4-일)-N 4-(1H-인돌-5일메틸)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    3-{2-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)-6-메틸-피리미딘-2-일아미노]-에틸}-1H-인돌-5-올;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-6-트리플루오로메틸피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-6-트리플루오로메틸피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4,5-트리아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4,5-트리아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인돌-6-일)피리미딘-2,4,5-트리아민;
    N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일메틸)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-6-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-6-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(2-모르폴리노에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    메틸 4-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-6-카르복실레이트;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-6-벤질-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-{2-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    메틸 5-[2-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-4-일아미노]-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-(1H-인다졸-4-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인다졸-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    4-[4-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-2-일아미노]-1H-인돌-6-카르복실산;
    N 2-(1H-인돌-4-일)-6-메틸-N 4-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
    {5-[2-(1H-인돌-5-일메틸아미노)피리미딘-4-일아미노]-1H-인돌-2-일}메탄올;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-(1H-인돌-5-일메틸)-N 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-N 4-메틸피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-메틸피리미딘-2,4-디아민; 및
    N 4-(1H-인돌-5-일메틸)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-메틸피리미딘-2,4-디아민.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료에 사용되는 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암치료에 사용되는 것인 화합물.
  28. 암 치료용 약제 및 의약 조성물의 제조에 사용되기 위한 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 용도.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물과 약학적으로 허용가능한 희석제 및 담체를 포함하여 이루어지는 의약 조성물.
  30. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 암의 치료방법.
  31. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하되, 상기 제1항에 따른 다른 화합물과 병용하거나, 방사능 요법과 병용하거나, 또는 알킬화제, 항대사제, 항암 캄토테신 유도체, 식물-유래의 항암제, 항생제, 효소, 백금배위 화합물, 티로신 키나아제 억제제, 호르몬, 호르몬 길항제, 모노클로날 항체, 인터페론 및 생물학적 반응 변형제로부터 선택된 다른 항암제와 병용하는 것인 암의 치료방법.
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