KR20120092152A - 타액선 기능장애의 치료 - Google Patents
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Abstract
구강건조증의 치료를 위해 베탄에콜이 국소적으로 투여(사용)된다.
Description
본 발명은 구강점막에 베탄에콜의 국소 적용을 통한 타액선 기능장애의 치료에 관한 것이다.
구강건조증(xerostomia)은 입 안의 주관적인 건조감으로 정의될 수 있다. 이것은 보통 분비되는 타액의 양이 감소되어 나타난 결과이지만, 또한 타액의 조성의 변화 때문일 수도 있다. 타액선 기능부전은 전체 또는 개별적 타액선 분비율 중 하나의 눈에 띄는 감소로 정의된다. 타액선 기능장애는 구강건조증 및/또는 타액선 기능부전을 갖는 환자를 기술하기 위한 포괄적인 용어로 사용되어져 왔다. 일반 대중의 구강건조증 발병률은 22~26%이고 만성 질환이 있는 환자들에게는 더욱 보편적이며, 예를 들어, 완화 치료 환자들에게서 발병률은 82~83%이다. 타액선 기능부전의 가장 보편적인 원인은 약물 치료다; 또 다른 원인은 쇼그렌 증후군이다.
구강건조증은 암 환자들에게 중요한 질환이다. 두경부암 환자의 경우, 구강건조증은 부차방사(collateral radiation)에 의한 타액선 손상에 의해 발생한다. 두경부암 환자는 모든 암 환자의 5% 미만을 차지하지만, 두경부암 환자 중 무려 95%가 심각한 구강건조증을 앓는다. 구강건조증은 또한 다양한 암 환자들에게도 역시 문제이다. 이들 환자들은 주로 그들이 처방받은 약물의 결과로 구강건조증을 앓는다. 그와 같은 약물들은 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 백금 화합물 및 부설판과 같은 세포독성 화학요법제, 아나트로졸 및 비칼루타미드를 포함하는 항종양성 호르몬제; 일반적으로 암 치료에 처방되지는 않으나 후기 암 환자에게 특히 보편적인, 항우울제, 아편유사 진통제, 항히스타민제, 부신피질호르몬제, H2 차단제, 최면제 및 기타 여러 약물과 같은 병용 약물(concomitant medications)을 포함할 수 있다. 구강건조증은 화학요법의 4번째로 가장 흔한 부작용이고, 3번째로 심한 고통이라고 보고된 바 있다(Zanni, Pharmacy Times August, 2007). 보조 화학요법을 받는 유방암 환자들에 대한 한 연구에서, 44%가 타액선의 유의미한 기능부전을 갖고, 39%가 화학요법을 받고 1년 후 구강건조증을 호소한다는 것이 밝혀졌다(Jensen et al., 2008. Oral Oncology 44:162-173). 골수이식환자들의 경우, 이식 한 달 후 타액 분비의 급진적인 감소와 함께 타액선 기능의 손상이 나타났고, 4개월 후 오직 일부만이 회복되었다(Jacobson et al . 1996, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 81:38-43). 화학요법제는 타액선 세포를 손상시킴으로, 생성되는 타액의 양과 그것의 조성 둘 다에 영향을 미칠 수 있다.
말기 암 환자의 경우, 즉 치료불능으로 여겨지는 암 환자의 경우, 삶의 질을 개선하고 생존기간을 늘기기 위해 완화 화학요법이 종종 사용된다. 그와 같은 환자들은 화학요법에 의한 구강건조증뿐만 아니라, 여러 복합적인 구강건조증 유발 약물들과, 그 자체로 타액 분비의 최대 40%의 감소에 기여하는 노화의 영향과 싸워야할 것이다. 120명의 말기 암 환자의 연구에서, 117명이 구강건조증을 일으키는 것으로 알려진 기타 약물들을 처방받고 있었고, 환자 1인당 그와 같은 약물의 평균 개수는 4개였다(Davies et al. 2002, Oral Oncology, 38:680-685). 이와 같은 연구에서, 82%는 비정상적으로 낮은 무자극성 타액 분비율을 나타냈고, 78%는 구강건조증을 보고하였다. 연이은 99명의 말기 암 환자의 또 다른 공개된 연구에서는 88%가 구강건조증를 보고하였다(Oneschuk et al. 2000, Support Care Cancer 8:372-376).
타액선 기능 부전의 관리는 원인의 치료, 증상의 치료 및 합병증의 치료를 포함한다. 증상 치료는 타액 대체물 또는 타액 자극제의 사용을 포함한다.
요힘빈 및 니코틴아미드를 포함한 수많은 약리학제가 타액 자극제로 사용되어 왔다. 가장 널리 사용되는 것은 부교감신경억제제, 콜린 에스테르 또는 항콜린에스테라아제이다. 가장 잘 알려진 것은 주로 무스카린성 수용체에 작용하는 필로카르핀이다. 무스카린성 수용체는 체계적으로 투여될 경우 발한 및 심혈관계의 변화를 포함하는 부작용을 초래하는 경향이 있다.
베탄에콜 염화물은 카르브아밀-메틸콜린 염화물이라고도 불리는데, 오랜 세월 임상에서 사용되어 온 잘 알려진 약물이다. 정제로 그리고 주사주입으로 사용 가능하고, 소화관과 특히 방광의 평활근의 자극제로 사용된다. 이것은 또한 수술후 복부팽대 및 위마비의 특정 경우에 가치가 있을 수 있다. 이것은 경구 투여되고, 바람직하기는 메슥거림 및 구토를 최소화하기 위해 빈속에 투여된다. 수술후 또는 산후 비폐쇄성 급성 요정체(urinary retention) 또는 정체가 있는 방광의 신경원성 긴장감퇴성의 치료를 위해, 베탄에콜 염화물을 10~50mg의 용량으로 1일 3~4회 경구 투여하는 것이 권장된다.
베탄에콜 염화물을 25mg씩 1일 4회 복용하면, 쥐어짜는 듯한 복통, 시야 흐려짐, 피로 및 소변횟수의 증가와 같은 유의미한 부작용이 일어날 수 있다는 점이 보고된 바 있다. 상기 약물은 또한 피하 주사에 의해 투여된 바 있으나, 미국의 경우 비경구성 투여 형태는 더 이상 사용 불가하다. 베탄에콜 염화물을 정맥 주사 또는 근육 주사로 투여할 경우 심각한 콜린성 반응이 발생할 가능성이 있음이 보고된 바 있다. 피하 주사에 의한 주입 이후에도 심각한 반응들이 보고되었다. 베탄에콜은 갑상선 기능 항진증, 소화성 궤양, 잠복성 또는 활동성 기관지 천식, 관상동맥질환, 소화관 또는 방광목의 기계적 폐쇄, 눈에 띄는 미주 신경 긴장증, 간질, 파킨슨증, 뇌성마비의 소화기계 장애, 복막염 또는 소화관의 급성 염증 질환, 확연한 서맥 또는 저혈압 또는 혈관운동 불안정(vasomotor instability)이 있는 환자에게는 사용이 금지된다. 소아 환자의 경우 베탄에콜의 안전성 및 효능은 아직까지 입증되지 않았다.
적은 수의 임상 연구에서 구강건조증의 치료에 경구 투여되는 베탄에콜이 테스트되었다. 약물은 타액 분비를 증가시키는 것으로 보고되었다. 사용가능한 데이터에 따르면, 타액 분비에 대한 약물의 효과는, 경구 투여로 안전하게 투여될 수 있는 최대 용량 이하에서, 용량-의존적인 것으로 보인다. 두경부암과 연관된 구강건조증을 가진 환자들을 대상으로 한 한 연구에서, 등록이 고려된 총 55명의 환자 중에서, 12명(22%)은 신체의 상태 때문에 경구 베탄에콜을 투여할 수 없었다고 보고된 바 있다(Jham et al . 2007, Oral Oncol. 43:137-142).
효능은 높이면서 추가적인 부작용을 피하는 한 가지 가능한 방법은 직접적으로 기저부의 소타액선을 겨냥할 수 있게 구강점막에 국소 적용으로 약물을 투여하는 것이다. 이 방법이 효과가 있으려면, 약물이 구강점막의 막을 통과할 있어야 한다. 협강 약물 전달의 개념은 잘 알려져 있고, 이 주제에 대한 수많은 보고서가 공개된 바 있다; 예를 들어 Buccal Drug Delivery by John Smart (2005), Expert Opin. Drug Deliv., 2(3):507-517를 참조할 수 있다. 상기 보고서는 요약에서 협강점막이 1차 통과 효과(first pass effects)를 회피하여 약물 흡수에 강력한 장벽이라는 결론을 내린다. 그리고 마지막에 "최근에 이 방법은 쉽게 협강 점막을 통과하는 제한된 숫자의 작은 지용성 분자들의 전달에 한정된다"고 결론짓는다. 일반적으로, 협강 조직 전반에 걸친 약물 투과도는 친유성(lipophilicity), 분자량 및 생리적 pH에서의 이온화도와 같은 약물의 물리화학적 특성에 따라 달라진다. 구강 점막의 중층편평상피를 통한 흡수는 두 가지 방식이 가능한데, 세포 횡단(transcellular)(세포내, 세포를 통과하는) 방식과 세포간극(paracellular)(세포 사이, 세포를 우회하는) 방식이 있다. 투과는 주로 막을 코팅하는 과립들에 의해 생성된 세포내 지질을 통과하는 세포간극 방식에 의해 이루어지는 것으로 보고된 바 있다; 그러나, 채택되는 방식은 약물의 물리화학적 특성에 따라 좌우된다. 일반적으로 Log P 값의 범위가 1.6~3.3이고 주로 친유성인 작은 분자들이 가장 빨리 흡수되고, 협강 또는 설하선을 통해 가장 성공적으로 전달되는 약물은 친유성이다. Log P 값이 0 미만 또는 1 미만인 화합물은 보통 상당히 친수성이라서 약물 후보 명단에 오를 수 없는데, 특히 약물의 활성을 위해 친유성 생물학적 막을 통과해야 할 경우에 그렇다.
화학적으로, 베탄에콜 염화물은 4차 암모늄 화합물로, 자연 상태에서 매우 극성을 띠며, 수성 용해도가 높고(친수성) 계산된 log P 값이 약 -4.0이다. 이것은 임상에 사용되는 약제에 대한 문헌에 보고된 것들 중 아주 낮은 값이다. 이와 같은 물리화학적 특성들과 일관되게, 베탄에콜은 치료 용량으로는 중추신경계에 유의미하게 침투하지 않고 단지 소화관에서 약하게 흡수된다.
본 발명은 구강건조증의 치료를 위해, 바람직하기는 사람에게, 예를 들면 염화물로서, 구강 점막에 국소적으로 투여되는, 베탄에콜의 용도에 관한 것이다. 뜻밖에도 베탄에콜 염화물은 특정 제형으로, 게다가 경구 투여 시 부작용을 일으킨다고 알려진 용량보다 적은 용량으로, 질환을 효과적으로 치료하는 제제임이 밝혀졌다. 베탄에콜 염화물의 물리화학적 특성상, 활성을 위해 점막의 막 전체에서 약물이 투과되어야 할 상황이라서 국소 적용을 위해 상기 약물을 사용하는 것을 고려하는 일이 결코 용이하지 않다는 점을 감안할 때, 이와 같은 사실은 특히 놀랍다. 이것은 특히 상기 약물이 기저부의 타액선에 도달하기 위해서 베탄에콜이 협강 점막의 막 전체에 침투할 필요가 있는 구강건조증 치료에서의 국소적 사용이라서 놀랍다.
본 발명의 추가적인 면에서, 새로운 제형은 베탄에콜을 포함하는 액체 또는 반-고체 제형을 함유하는, 그리고 그로부터 분배(dispense)될 수 있는, 포장 형태이다.
본 발명의 목적에 따라, 베탄에콜은 전형적으로 협강을 통해 투여되어, 타액선에 직접적인 작용을 제공하고, 그럼으로써 구강건조증과 연관된 질환의 개선을 초래하는 의도를 갖는다. 본 발명의 한 구현예에서, 베탄에콜의 투여량은 소타액선에 대한 국소 작용을 촉진하기 위해 일정 시간 동안 협강 안에 체류한다. 그러고 나서 협강에 있던 내용물이 삼켜져서, 협강 점막을 통해 흡수되지 않는 모든 약물은 소화관 흡수를 통해 체내 순환으로 진입할 수 있는 기회를 얻고, 그래서 이것은 대타액선으로부터의 타액 분비의 2차 자극을 달성한다. 제형을 삼키기 전에 입 안에 체류하는 시간은 30초~5분, 바람직하기는 1~3분, 더욱 바람직하기는 2분일 수 있다.
본 발명의 제형은 전형적으로 단일 단위 용량 형태이다. 1회분 봉지, 유리병, BFS(blow-fill seal) 용기, 예를 들면 주사기를 사용하여 손으로 직접 투여되는 별개의 용량을 갖는 다회 포장용기(multidose container), 예를 들면 정량 펌프(unidose pump) 또는 분무기와 같은 단위 용량 분배기(unit dose dispenser)가 달린 다회 포장용기, 튜브형 반-고체(여기서 적절한 양이 추출될 수 있음)로서 포장될 수 있다. 치료용으로서 전형적으로 살균될 것인 제형은, 바람직하기는 자가-방부 체계(예를 들면 에탄올 또는 기타 알코올)를 포함하고 그리고/또는 적절한 방부제를 포함한다.
베탄에콜이 협강에서 일정 시간의 체류 후 삼켜지도록 고안된 경우, 액체 또는 반고체 제형을 위한 주입 부피는 전형적으로 0.1~1.0ml이고, 바람직하기는 0.25~0.75ml이고, 더욱 바람직하기는 0.3~0.6ml이다.
베탄에콜이 소타액선에 도달하도록 촉진하기 위해, 베탄에콜은 포화 용액의 제형으로 존재할 수 있다.
약물의 협강점막 전달을 위한 다양한 전달 체계들이 있다(Smart 2005 참조; 상기 참고문헌은 전체 내용이 본 명세서에 병합되었다). 그런 것들에는 정제, 패치, 필름, 반고체, 액체 및 입자일 수 있는 협강 바이오접착 시스템(bioadhesive systems)을 포함한다. 반고체 제형은 겔과 연고를 포함한다. 적절한 투여량 수준은 통상의 기술자들에게 알려진 모든 적절한 방법에 의해 결정될 수 있다. 베탄에콜 염화물의 바람직한 용량(1회 투여)은 1~50mg이고, 바람직하기는 2~25mg이고 더욱 바람직하기는 3~9mg이다. 1일 1회 이상 투여할 수 있다. 본 발명의 생성물을 다른 클래스의 약물과 병합하거나 또는 공동-투여하는 것이 이로울 수 있다. 공동-투여될 수 있는 약물들은 아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함하는데, 이것에 한정되지는 않는다.
하기 연구들은 본 발명의 활용을 위한 증거들을 제공할 것이다.
임상전 연구
아래 서술된 실험에서, PEG 400, 글리세롤, 에탄올 및 인산나트륨 완충용액을 포함하는 용매 혼합물로 협강 투여용 베탄에콜 염화물을 포화 용액으로 제조하였다. 구체적인 용매 조성은 PEG 400 30%, 글리세롤 30%, 에탄올 20%, 그리고 인산염 완충용액(0.1M 제1인산나트륨(1수화물) 50ml에 pH 5.5를 달성할 때까지 0.1M 제2인산나트륨(7수화물)을 충분히 첨가하여 혼합함으로써 형성) 20%였다. 베탄에콜 염화물은 최대 33%로 존재하였다.
베탄에콜 염화물의 포화 용액을 제조하기 위해, 하기 방법을 사용하였다. 자석 교반기를 20ml 신틸레이션 바이알에 넣고, 둘의 중량을 기록하였다. pH 5.5 완충용액 정확히 0.8g을 상기 용기에 담았다. 베탄에콜 염화물이 완충 용액에 용해되어 포화 용액이 될 때까지, 베탄에콜 염화물을 상기 용기에 서서히 첨가하였다. 베탄에콜의 이동상 현탁액의 형성을 확실히 하기 위해 완충액을 추가로 0.235g 첨가할 필요가 있음을 발견하였다. 포화 용액(용해되지 않은 베탄에콜 함유)이 생성되자, 바이알을 저울에 올려놓고 총중량을 기록하였다. 총중량에서 자석 교반기와 빈 바이알의 중량을 차감하여 포화 용액의 최종 중량을 얻었다. 상기 중량은 최종 제형의 20%를 차지한다. 에탄올, 글리세롤 및 PEG 400의 양은 PEG 400 30%, 글리세롤 30%, 에탄올 20% 그리고 완충액과 베탄에콜 20%를 함유하는 용액을 만들 수 있게 계산하였다. 그러고 나서 자석 교반기를 이용하여 실온에서 30분 동안 용액을 혼합하였다. 포화를 확실히 하기 위해, 베탄에콜 염화물의 2가지 분취량(aliquots)을 첨가하고 추가로 교반하여, 용해되지 않은 베탄에콜이 적은 양 존재하는 투명한 점성 용액을 생성하였다. 최종 제형의 pH값은 6.7이었다.
효능 연구에서, 수컷 Sprague-Dawley 래트들(350-400g)을 펜토바르비톤 40mg/kg i.p로 마취시켰다. 15~30분 후, 파라필름 뭉치(Parafilm ball) 한 개를 구강 뒤쪽에 삽입하여 용액과 타액이 식도와 기도로 빠져나가는 것을 방지하였다. T-10에, 솜뭉치(cotton wool ball)을 구강 안에 넣고, 다시 10분 후 솜뭉치를 빼내서 과잉 타액을 닦아냈다. T=0분에서, 피펫을 사용하여 약물 또는 담체를 구강에 주입하였다. 입안의 한쪽면에 10 마이크로리터를 주입하고, 반대편에 10 마이크로리터를 주입하였다. T+20분에, 또 다른 솜뭉치를 구강에 삽입하고, 10분 후 빼내서 과잉 타액을 닦아냈다. 다음 솜뭉치를 삽입하고 10분 후 빼냈고, 이와 같은 절차를 최대 70분 동안 반복하였다. 솜뭉치에 있는 타액의 양은 협강에서 빼낸 후 솜뭉치의 최종 중량에서 처음 솜뭉치의 중량을 뺌으로써 계산하였다.
연구 결과는 베탄에콜이 국소적으로 적용될 경우 최대 70분 동안 타액 생산량의 지속적이고 유의미한 증가를 야기함을 나타내었다. 타액 생산량 데이터를 반복 측정 이원분산분석(two-way ANOVA)에 이어 Bonferronis 사후검정에 의해 분석하였다(GraphPad Prism version 5.0, GraphPad Software, San Diego, California, USA). 총 타액 생산량 데이터와 타액 생산량 곡선 아래의 면적을 일원 ANOVA에 이어서 Dunnett 다중 비교 검증 또는/및 짝짓지 않은 Student t-검정(GraphPad Prism)에 의해 분석하였다. 베탄에콜은 70분 수집 기간 동안 담체와 비교하여 총 타액 생산량을 72% 증가시켰고, 이것은 P < 0.01(n=4)에서 유의미하였다.
별도의 실험에서, 래트의 협강에 적용할 경우, 심혈관 및 호흡기 파라미터에 대한 베탄에콜(포화 용액, 상기 참조)의 영향과 피소스티그민(식염수 중의 1% 용액)의 영향을 비교하였다. 동물에게 우레탄(1.75 g/kg, i.p.로 주입)과 함께 마취제를 주입하였다. 각 동물에게 Fleisch (크기00) 호흡유량계 및 압력 센서(압력 범위 ±2cm H2O)에 연결된 기관 삽관을 통해 인위적으로 공기를 불어넣었다. 폐 기능 데이터 수집 장치(Powerlab, AD Instruments)를 사용하여 폐 팽창압의 변화들을 기록하여, 실시간으로 개인 컴퓨터에 나타내었다. 혈압 및 심박수를 기록하기 위해 왼쪽 경동맥에 삽관을 삽입하였고, 약물 투여를 위해 왼쪽 경정맥에 삽관을 삽입하였다. 국소 투여를 위해, 15~30 분 후, 파라필름 뭉치를 구강 뒤쪽에 삽입하여 용액이 식도와 기도로 흘러가지 않도록 했다. T-10분에, 솜뭉치를 구강에 삽입하고, 10분 후 솜뭉치를 빼내서 과잉 타액을 닦아냈다. T=0분에, 피펫을 사용하여 피소스티그민(1%, 왼쪽 및 오른쪽 측면 각각에 10 마이크로리터) 또는 베탄에콜(왼쪽 및 오른쪽 측면 각각에 10 마이크로리터)을 주입하였다. T=10분에, 또 다른 솜뭉치를 구강에 삽입하고, 10분 후 솜뭉치를 빼내서 과잉 타액을 닦아냈다. 90분에 걸쳐 기초선 심혈관 및 호흡계 파라미터에 대한 영향들을 기록하였다. 모든 측정한 파라미터에서 피소스티그민에 의해 생성된 변화들의 경우, 관찰 기간 동안 보여진 평균 최대 효과들을 보면, 폐 팽창압은 44% 증가하고, 평균 동맥압은 17% 감소하고 심박수는 9.3% 감소하였다(모두 n=2). 이와 대조적으로, 이들 파라미터에 대한 베탄에콜에 의해 야기된 최소의 영향들(유의미하지 않음)의 경우, 평균 최대 변화는 폐 팽창압은 변화가 0%이고, 평균 동맥압은 3% 감소, 그리고 심박수는 1% 감소하였다(n=3).
추가적인 비교를 위해, 래트에서 정맥주사로 용량 범위 0.3~300㎍/kg으로 투여된 베탄에콜(식염수로 제조, 투여부피 0.1ml)의 영향을 연구하였다. 각각의 래트(n=3)에게 오름차순으로 용량을 늘려가며 투여한 뒤, 5분에 걸쳐 또는 기록된 파라미터가 기초선으로 회복할 때까지(어느 쪽이든 그 이후까지), 심혈관계 및 순환계에 미치는 영향을 모니터링하였다. 최소 용량인 0.3㎍/kg의 베탄에콜은 평균 동맥압과 심박수에서 유의미한 감소(각각, 31% 및 6% 감소)를 초래한 한편, 3㎍/kg 이상을 투여한 경우, 폐 팽창압의 증가가 나타났다. 베탄에콜을 300㎍/kg 투여한 경우에 관찰된 영향들은 평균 동맥압의 72% 감소, 심박수 69% 감소 및 폐 팽창압의 30% 증가였다. 이와 같은 데이터는 앞서 나타낸 효능 관련 데이터와 함께, 국소적으로 적용된 베탄에콜이 협강 흡수로 인해 몸에 부작용을 일으키지 않으며 타액분비를 자극할 수 있음을 시사한다. 이와 대조적으로, 상기 데이터는 피소스티그민이 협강 점막으로 충분히 흡수되어 부작용을 일으킴을 시사한다.
임상 실험
구강건조증을 앓는 대략 20명의 환자를 임의로 추출하여 위약 또는 베탄에콜 제형을 복용하게 하거나, 또는 치료 일정 사이에 적어도 3일의 휴약기(washout)를 두고 두 약을 번갈아 주었다. 적은 양(대략 0.5ml)의 용액으로 치료제를 제공하여, 협강 점막에 1~2분 동안 체류시켰다가 그런 다음 삼키게 하였다. 임상 실험에서 조사 대상은 생명징후, 혈액/화학 및 협강 점막의 겉모양을 포함한다. 효능 측정은 표준 기법(Ferguson 1999, Archives of Oral Biol., 44:S11-S14; Boros et al., Archives of Oral Biol., 44:S59-S62 참조)을 사용하여 대타액선 및 소타액선의 타액분비 및 조성, 그리고 입증된 수단(Chainani-Wu et al., 2006, Spec. Care Dentist 26(4):164-170 참조)을 사용한 주관적 구강 마름증/편안함의 평가를 포함한다. 베탄에콜은 타액 분비를 증가시키고 주관적인 구강 마름증/편안함의 지수를 개선시키는 것으로 나타났다.
Claims (12)
- 구강건조증 치료를 위한 베탄에콜의 국소 투여용 제제.
- 제1항에 있어서, 구강건조증이 두경부암(head and neck cancer)과 연관된 것인 베탄에콜의 국소 투여용 제제.
- 제1항에 있어서, 구강건조증이 약물 치료와 연관인 것인 베탄에콜의 국소 투여용 제제.
- 제1항에 있어서, 구강건조증이 암 화학치료 요법과 연관된 것인 베탄에콜의 국소 투여용 제제.
- 제1항에 있어서, 구강건조증이 쇼그렌 증후군과 연관된 것인 베탄에콜의 국소 투여용 제제.
- 제1항에 있어서, 구강건조증이 말기 암과 연관된 것인 베탄에콜의 국소 투여용 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 베탄에콜이 염화물 형태인 것인 베탄에콜의 국소 투여용 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 베탄에콜이 S-이성질체 형태인 것인 베탄에콜의 국소 투여용 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 삼키기 전에 일정 시간 동안 협강(buccal cavity)에 체류되는 제형으로 투여되는 것인 베탄에콜의 국소 투여용 제제.
- 베탄에콜을 포함하는 액체 또는 반-고체 제형을 함유하는 포장 형태의, 그리고 그로부터 분배(dispense)될 수 있는, 단위 용량.
- 제10항에 있어서, 상기 제형이 방부제를 포함하는 것인 단위 용량.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 제형이 살균된 것인 단위 용량.
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