KR20120079111A - 헤테로환형 항바이러스성 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 NS5b 중합효소 억제제인 하기 화학식 I의 1-N-치환되는-6-(헤테로)아릴-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HCV 감염을 치료하고 HCV 복제를 억제하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

상기 식에서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로환형 항바이러스성 화합물{HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS}

본 발명은 RNA-의존성 RNA 바이러스 중합효소의 억제제인 화학식 I의 비-뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체를 제공한다. 이러한 화합물은 RNA-의존성 RNA 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 이들은 특히 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 중합효소의 억제제로서, HCV 복제의 억제제로서, 그리고 C형 간염 감염의 치료에 유용하다.

C형 간염 바이러스는 전세계에 걸쳐 만성 간 질환의 주요 원인이다(문헌[Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112]). HCV에 감염된 환자는 간경변증 및 그에 수반해서 간세포 암종이 발병할 위험이 있고, 따라서 HCV는 간 이식에 대한 주요한 징후이다.

HCV는 플라비바이러스(flavivirus), 페스티바이러스(pestivirus) 및 C형 간염 바이러스를 포함하는 헤파시바이러스(hapaceivirus) 속을 포함하는 바이러스 과 플라비비리다에(Flaviviridae)의 일원으로서 분류된다(문헌[Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996]). HCV는 약 9.4kb의 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피 바이러스(enveloped virus)이다. 상기 바이러스 게놈은 고 보존 5' 비번역 영역(UTR), 약 3,011개의 아미노산으로 이루어진 다단백질 전구체를 코딩하는 긴 해독 틀(open reading frame)과 짧은 3' UTR로 이루어진다.

HCV의 유전자 분석은 DNA 서열의 30%를 초과하여 분기하는 6개의 주요 유전자형을 규명하였다. 30개 초과의 아형이 분류되었다. 미국에서, 감염된 개인중 약 70%는 유형 1a 및 1b 감염이다. 유형 1b는 아시아에서 가장 만연하는 아형이다(문헌[X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716]; 문헌[J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63]). 불행하게도, 유형 1 감염은 유형 2 또는 3 유전자형보다 치료법에 대해 보다 큰 내성을 갖는다(문헌[N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235]).

바이러스 구조 단백질은 뉴클레오캡시드 코어 단백질(C) 및 2개의 외피 당단백질(E1 및 E2)을 포함한다. HCV는 또한 2개의 프로테아제(NS2-NS3 영역에 의해 코딩된 아연-의존성 메탈로프로테인아제 및 NS3 영역에서 코딩된 세린 프로테아제)를 코딩한다. 이러한 프로테아제는 원숙한 펩티드로의 전구체 다단백질의 특이 영역의 분열에 필요하다. 비구조 단백질 5(NS5B)의 카복실 절반은 RNA-의존성 RNA 중합효소를 함유한다. 나머지 비구조 단백질(NS4A 및 NS4B)의 기능 및 NS5A(비구조 단백질 5의 아미노-말단의 절반)의 기능은 알려져 있지 않다. HCV RNA 게놈에 의해 코딩되는 대부분의 비구조 단백질은 RNA 복제에 관여하는 것으로 생각된다.

현재, 제한된 수의 승인된 치료법이 HCV 감염의 치료에 이용가능하다. HCV 감염을 치료하고 HCV NS5B 중합효소 활성을 억제하기 위한 새로운 치료법 및 기존 치료법이 검토되었다(문헌[R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5]; 문헌[Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85]; 문헌[G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253]; 문헌[P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723]; 문헌[M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280]; 문헌[S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881]; 문헌[J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219]).

리바비린(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아마이드; 비라졸(Virazole: 등록상표)은 합성 비-인테페론-유도성 광역 항바이러스성 뉴클레오시드 유사체이다. 리바비린은 플라비비리다에를 비롯한 수개의 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 시험관내 활성을 갖는다(문헌[Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114]). 비록 단독요법에서 리바비린이 혈청 아미노 전이효소 수준을 40%의 환자에서 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준을 저하시키지는 않는다. 리바비린은 또한 상당한 독성을 나타내고, 빈혈을 유도하는 것으로 알려져 있다. 비라미딘은 간세포에서 아데노신 탈아민화효소에 의해 리바비린으로 전환되는 리바비린 전구약물이다(문헌[J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9]).

인터페론(IFN)은 거의 10년 동안 만성 간염의 치료에 이용되었다. IFN은 바이러스 감염에 반응하여 면역 세포에 의해 생성된 당단백질이다. 2개의 개별 유형의 인터페론이 인정되었다: 유형 1은 수개의 인터페론 알파 및 하나의 인터페론 베타를 포함하고, 유형 2는 인터페론 감마를 포함한다. 유형 1 인터페론은 감염된 세포에 의해 주로 생성되고, 신생 감염으로부터 이웃 세포를 보호한다. IFN은 HCV를 비롯한 많은 바이러스의 바이러스성 복제를 억제하고, C형 간염 감염의 유일한 치료법으로서 사용되는 경우, IFN는 혈청 HCV-RNA를 검출될 수 없는 수준으로 억제한다. 부가적으로, IFN은 혈청 아미노 전이효소 수준을 정상화시킨다. 불행하게도, IFN의 효과는 일시적이다. 치료의 중단은 70% 재발률을 야기하고, 단지 10 내지 15%만이 정상적인 혈청 알라닌 전이효소 수준을 갖는 지속적인 바이러스학적 반응을 나타낸다(상기 데이비스 루크-바카라(Davis, Luke-Bakaar)의 문헌).

초기 IFN 치료법의 한가지 한계는 혈액으로부터의 단백질의 신속한 제거(clearance)이다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 의한 IFN의 화학적 유도체화는 실질적으로 개선된 약동학적 특성을 갖는 단백질을 생성하였다. 페가시스(PEGASYS: 등록상표)는 접합 인터페론 α-2a이고, 40kD 분지된 모노-메톡시 PEG 및 페그-인트론(PEG-INTRON: 등록상표)은 인터페론 α-2b 및 12kD 모노-메톡시 PEG의 접합체이다(문헌[B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383]; 문헌[A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224]).

리바비린 및 인터페론-α를 사용한 HCV의 병용 요법은 현재 HCV에 대한 최적의 요법이다. 리바비린과 PEG-IFN(하기)의 조합은 유형 1 HCV를 갖는 환자의 54 내지 56%에서 지속된 바이러스성 반응(SVR)을 야기한다. SVR은 유형 2 및 3 HCV에 대해서 80%에 가깝다(상기 워커(Walker)의 문헌). 불행하게도, 상기 병용 요법은 또한 임상적인 문제를 내포하는 부작용을 야기한다. 우울증, 독감-유사 증상 및 피부 반응은 피하 IFN-α와 관련이 있고, 용혈성 빈혈은 리바비린에 의한 지속된 치료와 관련이 있다.

항-HCV 치료제로서 약물 개발을 위한 다수의 잠재적인 분자 표적, 예컨대 NS2-NS3 오토프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 중합효소가 현재 확인되었다. RNA-의존성 RNA 중합효소는 단일 가닥으로 된 양성-센스 RNA 게놈의 복제에 단연 필수적이다. 이러한 효소는 약학 화학자 사이에서 상당한 관심을 유도해 내었다.

뉴클레오시드 억제제는, 뉴클레오티드가 중합효소와 결합하는 것을 방해하는 경쟁적 억제제 또는 쇄 종결제로서 작용할 수 있다. 쇄 종결제로서 작용하기 위해, 뉴클레오시드 유사체는 생체내에서 세포에 의해 취해지고 시험관내에서 그의 트리포스페이트 형태로 전환되어 중합효소 뉴클레오티드 결합 부위에서 기질로서 경쟁한다. 트리포스페이트로의 이러한 전환은, 임의의 뉴클레오시드 상에 부가적인 구조적 한계를 부여하는 세포성 키나아제에 의해 일반적으로 매개된다. 추가로, 포스포릴화의 이러한 요구사항은 HCV 복제의 억제제로서 뉴클레오시드의 직접적인 평가를 세포계 분석법으로 한정한다(문헌[J. A. Martin et al., U.S. Patent No. 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620]; 문헌[J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050]; 및 문헌[J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005)] 참조).

본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 서로 조합되거나 다른 생물학적 활성제, 예컨대 비제한적으로 인터페론, 페길화된 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간보호제, 항염증제, 항생제, 항바이러스제 및 항감염성 화합물과 조합으로 사용되는 경우 살아있는 숙주내의 질환 및 바이러스성 감염, 특히 C형 간염 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 병용 요법은 또한 본 발명의 화합물을 다른 약물 또는 약효 증강제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예컨대 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ 등, 및 인터페론의 대체 형태, 예컨대 페길화된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 제공함을 포함할 수 있다. 추가로, 리바비린과 인터페론의 조합물이, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과 함께 부가적인 병용 치료법으로서 투여될 수도 있다.

현재 개발중인 다른 인터페론은 알빈터페론-α-2b(알부페론(Albuferon)), IFN-ω(두로스(DUROS)), 록테론(LOCTERON: 상표) 및 인터페론-α-2b XL을 포함한다. 이러한 인터페론 및 다른 인터페론이 시판됨에 따라, 본 발명의 화합물과의 병용 용법에서의 이들의 사용이 예상된다.

HCV 중합효소 억제제는 약물 개발을 위한 또 다른 목표이고, 개발중인 화합물은 R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554(화이자(Pfizer)), VCH-759(비로켐(ViroChem)), GS-9190(길리드(Gilead)), A-837093 및 A-848837(애봇(Abbot)), MK-3281(메르크(Merck)), GSK949614 및 GSK625433(글락소(Glaxo)), ANA598(아나디스(Anadys)) 및 VBY 708(비로베이(ViroBay))을 포함한다.

HCV NS3 프로테아제의 억제제가 또한 HCV의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 임상 실험중인 프로테아제 억제제는 VX-950(텔라프레비르(Telaprevir), 버텍스(Vertex)), SCH503034(브로셉레비르(Broceprevir), 쉐링(Schering)), TMC435350(티보텍/메디비르(Tibotec/Medivir)) 및 ITMN-191(인터뮨(Intermune))을 포함한다. 초기 개발 단계인 다른 프로테아제 억제제는 MK7009(메르크), BMS-790052(브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)), VBY-376(비로베이), IDXSCA/IDXSCB(이데닉스(Idenix)), BI12202(뵈링거(Boehringer)), VX-500(버텍스) 및 PHX1766(페노믹스(Phenomix))을 포함한다.

연구중인 항-HCV 치료법을 위한 다른 목표는 NS5b에 결합하는 RNA를 억제하는 사이클로필린 억제제, 니타조자나이드, 셀고시비르(Celgosivir)(미게닉스(Migenix)), α-글루코시다제-1의 억제제, 카스파제 억제제, 톨-유사(Toll-like) 수용체 작용제 및 면역자극제, 예컨대 자닥신(Zadaxin)(사이클론(SciClone))을 포함한다.

현재 C형 간염 바이러스(HCV)의 예방법은 존재하지 않고, HCV에 대해서만 존재하는 현재 승인된 치료법은 제한적이다. 신규한 약학 화합물의 고안 및 개발이 필요하다.

본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 페닐 또는 피리딘일로서, 이는 임의로, (a) C_{1 -6} 알킬, (b) C_{1 -6} 알콕시, (c) 할로겐, (d) 페닐-C_{1 -6} 알콕시(이때, 페닐은 임의로 C_{1 -3} 알콕시, 할로겐 또는 C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3}-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 독립적으로 치환됨), (e) 페닐, (f) 헤테로아릴-C_{1 -3} 알콕시(이때, 헤테로아릴 기는 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일이고, 상기 헤테로아릴은 임의로 아미노, C_{1 -6} 알킬, 할로겐 또는 C_{1 -6} 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 치환됨), (g) 페녹시메틸(이는 임의로 아미노, C_{1 -6} 알킬, 할로겐 또는 C_{1 -6} 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 치환됨), (h) 피리딘일메틸설판일, (i) 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴 기는 피리딘일, [1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 퓨로[3,2-b]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일이고, 상기 헤테로아릴은 임의로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로겐, 아미노, C_{1 -3} 알킬아미노, C_{1 -3} 다이알킬아미노 및 사이클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 독립적으로 치환됨), (j) 페닐-C_{1 -3} 알킬설판일, (k) 하이드록시, (l) 할로겐, (m) 카복실, (n) 시아노, (o) C_{1 -6} 하이드록시알킬, (p) CONR^cR^d, (q) NR^aR^b, (r) NHC(O)NR^gR^h 및 (s) 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고,

R²는 할로겐, C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3} 알콕시이고, n은 0 내지 2이고,

R^a 및 R^b는

(i) 각각 독립적으로 (a) C_{1 -6} 알콕시카본일, (b) 벤질, (c) 하이드록시-C_1-6 알칸오일, (d) C_{1 -6} 아실, (e) 페닐카본일(이때, 페닐은 임의로 C_{1 -3} 알콕시, 할로 또는 하이드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 독립적으로 치환됨), (f) 헤테로아릴카본일(이때, 헤테로아릴 기는 임의로 치환되는 피라졸, 2-메틸-퓨란-5-일-카본일, 피리미딘일-4-카본일, 옥사졸-5-일-카본일, 피라진-2-일-카본일 또는 피리딘일-카본일이고, 상기 헤테로아릴카본일은 임의로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로겐, 아미노, C_{1 -3} 알킬아미노, C_{1 -3} 다이알킬아미노, 사이클릭 아민 또는 C_{1 -6} 하이드록시알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환됨), 또는 (g) 수소이거나, 또는

(ii) 이들이 부착된 질소와 함께 사이클릭 아민을 형성하고,

R^c 및 R^d는 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬 또는 페닐이고,

R³은 페닐 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬로서, 이때 페닐은 임의로 (a) C_{1 -6} 알킬, (b) C_{1 -6} 알콕시, (c) 할로겐, (d) NR^eR^f, (e) 시아노, (f) C_{1 -3} 할로알킬 및 (g) 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되고, C_3-7 사이클로알킬은 임의로 C_{1 -4} 알킬, 할로겐 또는 C_{1 -4} 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되고,

R^e 및 R^f는 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{1 -6} 설폰일이고,

R^g 및 R^h는 독립적으로 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하고,

R⁴는 수소 또는 C_{1 -6} 알킬이다.

화학식 I의 화합물은 중성 화합물이거나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.

또한, 본 발명은, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 단일투여되거나 또는 다른 항바이러스 화합물 또는 면역계 조절제와 병용투여될 수 있다.

또한, 본 발명은, 화학식 I에 따른 화합물을 HCV를 억제하는 효과량으로 투여함으로써 세포 내의 HCV 복제를 억제하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 혀용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본원에 사용된 단수형은 하나 이상의 이러한 개체를 지칭하고; 예컨대, "화합물"은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"라는 용어들은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

어구 "상기 정의된 바와 같은"은 가장 넓은 특허청구범위에서 제공된 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제공된 모든 다른 실시양태에서, 각각의 실시양태에 존재할 수 있고 명백히 정의되지 않은 치환기는 발명의 내용에서 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.

특허청구범위의 전이부 또는 본문에서 사용되었든 상관없이, 본원에 사용된 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적인 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수도 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.

용어 "독립적으로"는 변수가 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에 사용된다. 따라서, R"이 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"은 둘 다 탄소일 수 있거나, R"은 둘 다 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"은 탄소이고 다른 하나는 질소일 수 있다.

임의의 변수(예컨대, R¹, R^4a, Ar, X¹ 또는 Het)가 본 발명에서 사용되거나 본 발명에서 청구된 화합물을 도시하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회를 초과하여 발생하는 경우, 각각의 경우에 이들의 정의는 매번 다른 경우에서의 이들의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "

"는 각각 분자의 부분인 작용기 또는 다른 화학적 잔기의 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 따라서, 예컨대, R⁴가

또는

인 MeC(=O)OR⁴는

이다.

고리 시스템 내로 도시된 결합(명확한 꼭지점에서 연결된 결합과는 달리)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 용어의 사용은 위의 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의로 치환되는"은 임의로 치환되는 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.

용어 "약"은 대략, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 개시된 수치 범위의 위 아래 경계를 확장함으로써 범위를 조절한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 편차로 수치 값을 그 기재된 값의 위 아래로 조절하도록 본원에 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 인용은 본 발명이 그 범위내의 임의의 값과 동일한 변수로 실시될 수 있음을 뜻하도록 의도된다. 따라서, 본래 불연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말 점을 비롯한 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본래 연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말점을 비롯한 수치 범위의 임의의 실수 값과 동일할 수 있다. 예컨대, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기술된 변수는 본래 불연속적인 변수의 경우 0, 1 또는 2일 수 있고, 본래 연속적인 변수의 경우 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질성 현상을 나타낸다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자이전 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 이의 화학적 및 물리적 특성이 화합물들의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 변한다. 예컨대, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자 이전 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-

-C(-OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH-

-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-

-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 뒤의 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.

일부 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 2개 이상의 입체이성질체 형태가 존재함이 당해 분야 숙련자에게 인정된다. 이들 이성질체의 라세미체, 개별적인 이성질체 및 하나의 거울상이성질체가 풍부한 혼합물뿐만 아니라 2개의 키랄 중심이 존재하는 경우 부분입체이성질체, 및 특정 부분입체이성질체가 부분적으로 풍부한 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 트로판 고리의 치환이 엔도- 또는 엑소-형태에 존재할 수 있고, 본 발명이 2개의 형태 모두를 포함함이 당해 분야 숙련자에게 인정된다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개별적인 입체이성질체(예컨대, 거울상이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분적으로 용해된 혼합물, 및 적절한 경우 이의 개별적인 호변이성질체 형태를 포함한다.

라세미체는 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 이의 개별적인 이성질체로 분리될 수 있다. 분리(resolution)는 입체화학적으로 순수한 화합물 또는 하나 이상의 이성질체가 풍부한 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체의 분리 방법은 널리 공지되어 있고(문헌[Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971] 참고), 키랄 흡착제를 사용하는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법을 포함한다. 개별적인 이성질체는 키랄 전구체로부터 키랄 형태로 제조될 수 있다. 다르게는, 키랄 산에 의한 부분입체이성질체 염, 예컨대 10-캠퍼설폰산, 캠퍼산, 알파-브로모캠퍼산, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별적인 거울상이성질체를 형성하고, 염을 분별 결정화하고, 이어서 용해된 염기중 하나 또는 둘 다를 유리하고, 임의로 이러한 공정을 반복함으로써 실질적으로 다른 것을 포함하지 않는 하나 또는 둘 다(즉, 95% 초과의 광학 순도를 갖는 형태로)를 수득함으로써, 개별적인 이성질체가 혼합물로부터 화학적으로 분리될 수 있다. 다르게는, 라세미체가 키랄 화합물(보조제)에 공유적으로 연결되어 부분입체이성질체를 생성할 수 있고, 이는 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이어서 키랄 보조제가 화학적으로 제거되어 순수한 거울상이성질체를 제공한다.

화학식 I의 화합물은 염기성 중심을 함유하고, 적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성될 수 있다. 무기 산의 염기의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트를 포함한다. 유기 산의 염의 예는 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카본에이트, 바이카본에이트, 캄실레이트, D- 및 L-락테이트, D- 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말론에이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠론에이트, 2-납실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코틴에이트, 이세티온에이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루콘에이트, 숙신에이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위하여 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19] 및 문헌[G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665]을 참고한다.

본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당해 분야 숙련자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참고된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)가 시판중이거나, 또는 문헌에 설명된 과정에 따라서 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원에 의해 수득가능하다. 일반적인 합성 과정은 전문서적, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 문헌[R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기술되어 있고, 당해 분야 숙련자에게 익숙할 것이다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되며, 이때, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기에 기재된 바와 같다.

본 발명의 제 2 실시양태에서, 화학식 Ia에 따른 화합물이 제공된다:

[화학식 Ia]

상기 식에서,

R^1a는 임의로 치환되는 p-페닐렌이고,

R^1b는 NR^aR^b이고, 이때 R^a는 수소이고, R^b는 하이드록시-C_{1 -6} 알칸오일, C_{1 -6} 아실, 임의로 치환되는 페닐카본일 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴카본일이다.

본 발명의 제 3 실시양태에서는, 화학식 Ia에서 R^1a는 임의로 수소에 의해 추가로 치환되는 p-페닐렌이고, R^1b는 NR^aR^b이고, R² 및 R⁴는 수소이고, R³은 임의로 수소 또는 C_{1 -6} 알킬에 의해 치환되는 페닐이고, R^a는 수소이고, R^b는 하이드록시-C_{1 -6} 알칸오일, C_{1 -6} 아실, 임의로 치환되는 페닐카본일 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴카본일이다.

본 발명의 제 4 실시양태에서, 화학식 Ia에 따른 화합물이 제공되며, 이때 R^1a는 임의로 수소에 의해 추가로 치환되는 p-페닐렌이고, R^1b는 NR^aR^b이고, R² 및 R⁴는 수소이고, R³은 임의로 수소 또는 C_{1 -6} 알킬에 의해 치환되는 페닐이고, R^a는 수소이고, R^b는 임의로 치환되는 페닐카본일 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴카본일인 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 5 실시양태에서는, 화학식 Ia에서 R^1a는 임의로 치환되는 p-페닐렌이고, R^1b는 임의로 치환되는 헤테로아릴이고, R² 및 R⁴는 수소인 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 6 실시양태에서는, 화학식 Ia에서 R^1a는 임의로 치환되는 p-페닐렌이고, R^1b는 임의로 치환되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일이고, R³은 임의로 수소 또는 C_{1 -6} 알킬에 의해 치환되는 페닐이고, R² 및 R⁴는 수소인 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 7 실시양태에서는, 화학식 Ia에서 R^1a는 임의로 치환되는 p-페닐렌이고, R^1b는 7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일이고, R³은 임의로 수소 또는 C_{1 -6} 알킬에 의해 치환되는 페닐이고, R² 및 R⁴는 수소인 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 R^1a는 임의로 치환되는 p-페닐렌이고, R^1b는 임의로 치환되는 피리미딘일이고, R³은 임의로 수소 또는 C_1-6 알킬에 의해 치환되는 페닐이고, R² 및 R⁴는 수소인 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 8 실시양태에서는, 화학식 Ia에서 R^1a는 임의로 치환되는 p-페닐렌이고, R^1b는 임의로 치환되는 페닐-C_{1 -3} 알콕시 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴-메톡시인 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 9 실시양태에서는, 화학식 Ia에서 R^1a는 임의로 치환되는 p-페닐렌이고, R^1b는 임의로 치환되는 벤질옥시이고, R² 및 R⁴는 수소인 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 화학식 Ia에서 R^1a는 임의로 치환되는 p-페닐렌이고, R^1b는 임의로 치환되는 벤질옥시이고, R² 및 R⁴는 수소인 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 10 실시양태에서는, 표 1의 I-1 내지 I-59로부터 선택되는 화합물이 제공된다.

본 발명의 제 11 실시양태에서는, 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨)의 HCV 감염을 치료하거나 또는 HCV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 용도가 제공된다.

본 발명의 제 12 실시양태에서는, HCV 감염 치료를 위한, 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨) 및 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제가 제공되거나, 또는 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨) 및 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제의, HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 용도가 제공된다.

본 발명의 제 13 실시양태에서는, 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨), 및 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 또는 콜로니 자극 인자로부터 선택되는 하나 이상의 면역계 조절제의, HCV에 의해 유발된 질환을 치료하거나 또는 HCV에 의해 유발된 질환 치료용 약제의 제조를 위한 용도가 제공된다.

본 발명의 제 14 실시양태에서는, 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨) 및 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론의 HCV 감염 치료용 용도, 또는 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨) 및 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론의, HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 용도가 제공된다.

본 발명의 제 15 실시양태에서는, 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨), 및 HCV 프로테아제 억제제, 또 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 항바이러스성 화합물의, HCV 감염을 치료하거나 또는 HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 용도가 제공된다.

본 발명의 제 16 실시양태에서는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨)의 세포 내 바이러스성 복제를 억제하는 용도가 제공된다.

본 발명의 제 17 실시양태에서는, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 제 18 실시양태에서는, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨)을 치료가 필요한 환자에게 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제와 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 제 19 실시양태에서는, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨)을 치료가 필요한 환자에게 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 또는 콜로니 자극 인자로부터 선택되는 하나 이상의 면역계 조절계와 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV에 의한 유발된 질환을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 제 20 실시양태에서는, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨)을 치료가 필요한 환자에게 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론과 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 제 21 실시양태에서는, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨)을 치료가 필요한 환자에게 HCV 프로테아제 억제제, 또 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 또 다른 항바이러스성 화합물과 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 제 22 실시양태에서는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 치료 효과량의 화학식 I의 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨)을 전달함에 의해 세포 내 바이러스성 복제를 억제하는 방법이 제공된다.

본 발명의 제 23 실시양태에서는, 화학식 I에 따른 화합물(이때, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의됨)과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 추가의 제한 없이 단독으로 또는 다른 기와 함께 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C_{1 -6} 알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 헥실 및 옥틸을 포함한다. 임의의 탄소-수소 결합은 본 발명의 범주로부터 출발하여 탄소-중수소 결합으로 대체될 수 있다.

본원에 기술된 정의가 덧붙어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예컨대 "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환되는 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있는 치환기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환형 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 지칭한다. 본원에 사용된 "C_{3 -7} 사이클로알킬"은 탄소환형 고리에 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 정의된 "C_{1 -10} 알콕시"는 알킬이 C_{1 -10}인 -O-알킬을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다. 본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 할로겐이 불소인 할로알킬 잔기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은, 다른 언급이 없는 한, 수소, 시아노, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 다이알킬아미노로 임의로 치환될 수 있는 페닐 고리를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "벤질"은, 다른 언급이 없는 한, 페닐 고리가 아릴에 대해 상기 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C₆H₅CH₂ 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "페녹시메틸"은, 다른 언급이 없는 한, 페닐 고리가 아릴에 대해 상기 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 PhOCH₂- 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"은 상이한 탄소 원자상의 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. C_{1 -3} 알콕시-C_{1 -6} 알킬 잔기는 1 내지 3개의 수소 원자가 C_{1 -3} 알콕시로 대체되고, 알콕시의 부착 지점이 산소 원자인 C_{1 -6} 알킬 치환기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "시아노"는 삼중 결합에 의해 질소에 연결된 탄소, 즉 -C≡N을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "니트로"는 기 -NO₂를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "카복시"는 기 -CO₂H를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아실"(또는 "알칸오일")은 식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 용어 "C_{1 -6} 아실" 또는 "알칸오일"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. C₁ 아실 기는 폼일 기(이때, R = H)이고, C₆ 아실 기는 알킬 쇄가 분지되지 않은 헥산오일을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카보닐" 또는 "아로일"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 아릴 기임)를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴카보닐" 또는 "헤테로아로일"은 C(=O)R의 기(이때, R은 헤테로아릴 기임)를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "벤조일" 또는 "페닐카보닐"은 "아릴카보닐" 또는 "아로일" 기(이때, R은 페닐임)이다.

본원에 사용된 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 -NH₂, -NHR 및 -NR₂를 지칭하고, R은 상기 정의된 알킬이다. 다이알킬 잔기에서 질소에 부착된 2개의 알킬 기는 동일하거나 다를 수 있다. 본원에 사용된 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH₂(CH₂)_n-, RHN(CH₂)_n- 및 R₂N(CH)_n-(이때, n은 1 내지 6이고, R은 상기 정의된 알킬임)을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C_{1 -10} 알킬아미노"는 알킬아미노 잔기(이때, 알킬은 C_{1 -10}임)를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "페닐아미노"는 -NHPh(이때, Ph는 임의로 치환되는 페닐 기를 나타냄)를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "환형 아민"은 상기 정의된 바와 같이 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성된 군중에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 포화 탄소 고리, 예컨대 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 다이-옥소-티오모폴린, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸리딘, 아제티딘(이때, 환형 탄소 원자는 할로겐, 하이드록시, 페닐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 탄소상의 2개의 수소 원자는 둘 다 옥소(=O)로 대체됨)을 지칭한다. 환형 아민이 피페라진인 경우, 하나의 질소 원자는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 아실 또는 C_{1 -6} 알킬설폰일로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬설폰일" 및 "아릴설폰일"은 식 -S(=O)₂R의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "C_{1 -3} 알킬설폰일아미도"는 기 RSO₂NH-(이때, R은 본원에 정의된 C_{1 -3} 알킬 기임)를 지칭한다. 용어 C_{1 -6} 할로알킬설폰일, C_3-7 사이클로알킬설폰일, C_{3 -7} 사이클로알킬-C_{1 -3} 알킬-설폰일 또는 C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬설폰일은 R이 각각 C_{1 -6} 할로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬-C_{1 -3} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬인 화합물 S(=O)₂R을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "피리딘일메틸설판일"은 잔기 (피리딘일)CH₂S-를 지칭한다. 용어 "페닐-C_{1 -3} 알킬설판일"은 잔기 PhCH₂S-를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴 C_{1 -3} 알콕시"는 본원에 정의된 알콕시 라디칼(이때, 상기 알콕시 기상의 수소는 "헤테로아릴 C_{1 -3} 알콕시" 잔기의 부착 지점이 알콕시 기의 산소 원자라는 조건 하에 헤테로아릴 기로 대체됨)을 지칭한다.

용어 "4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-"은 잔기

를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "페닐렌"은 2개의 개방 원자가를 갖는 벤젠 고리를 지칭한다. 페닐렌 잔기는 3개의 가능한 위치이성질체인 오르토-, 메타- 또는 파라-페닐렌을 갖는다. 본원에 사용된 표현 "임의로 치환되는 p-페닐렌"은 탄소에 부착된 남은 수소들 중 하나가 임의로 치환기로 대체될 수 있는 p-페닐렌 잔기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "피리딘일렌"은 2개의 개방 원자가를 갖는 피리딘 고리를 지칭한다. 용어 p-피리딘일렌 잔기는 하기 2개의 위치이성질체 (i) 및 (ii)(이때, A 및 B는 상이함)를 갖는다.

본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 인터페론, 페길화된 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간 보호제, 소염제, 항생제, 항바이러스 및 항감염성 화합물로 이루어진 군을 비롯한 다른 생물학적 활성제와 조합되거나 서로 조합되어 사용되는 경우, 또한 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염, 및 살아있는 숙주 내의 질병의 치료에 유용하다. 이러한 병용 요법은 또한 다른 약제 또는 강화제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예컨대 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마 등, 및 인터페론의 교호 형태, 예컨대 페길화된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 본 발명의 화합물을 제공함을 포함할 수 있다. 리바비린과 인터페론의 추가적인 조합은 하나 이상의 본 발명의 화합물과의 추가적인 병용 요법으로서 투여될 수 있다.

하나의 실시양태에서, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 다른 활성 치료 성분 또는 약품과 병용되어 HCV 바이러스성 감염을 갖는 환자를 치료한다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물과 병용되는 활성 치료 성분은 본 발명의 화합물과 병용되는 경우 치료 효과를 갖는 임의의 약제일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물과 병용되는 활성 약제는 인터페론, 리바비린 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, HCV 중합효소의 뉴클레오시드 억제제, HCV 중합효소의 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

뉴클레오시드 NS5b 중합효소 억제제의 예는, 비제한적으로, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130(R1656), IDX184 및 IDX102(이데닉스(Idenix)) BILB 1941을 포함한다.

비-뉴클레오시드 NS5b 중합효소 억제제의 예는 비제한적으로 HCV-796(비로파마(ViroPharma) 및 와이어쓰(Wyeth)), MK-0608, MK-3281(메르크(Merck)), NM-107, R7128(R4048), VCH-759, GSK625433 및 GSK625433(글락소(Glaxo)), PF-868554(화이자(Pfizer)), GS-9190(길리드(Gilead)), A-837093 및 A848837(애봇 래보러토리스(Abbot Laboratories)), ANA598(아나디스 파마슈티칼스(Anadys Pharmaceuticals)), GL100597(GNLB/NVS), VBY 708(비로베이(ViroBay)), 벤즈이미다졸 유도체(특허 문헌[H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000254, P. L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P. L. Beaulieu et al. US 6,448,281 B1; P. L. Beaulieu et al. WO 03/007945 A1]), 벤조-1,2,4-티아다이아진 유도체(특허 문헌[D. Dhanak et al. WO 01/85172 A1, 출원일: 5/10/2001; D. Chai et al., WO 2002/098424, 출원일: 6/7/2002, D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2, 출원일: 10/28/2002; K. J. Duffy et al. WO 03/099801 A1, 출원일: 5/23/2003, M. G. Darcy et al. WO 2003/059356, 출원일: 10/28/2002; D.Chai et al. WO 2004/052312, 출원일: 6/24/2004, D.Chai et al. WO 2004/052313, 출원일: 12/13/2003; D. M. Fitch et al., WO 2004/058150, 출원일: 12/11/2003; D. K. Hutchinson et al. WO 2005/019191, 출원일: 8/19/2004; J. K. Pratt et al. WO 2004/041818 A1, 출원일: 10/31/2003]), 1,1-다이옥소-4H-벤조[1,4]티아진-3-일 유도체(특허 문헌[J. F. Blake et al. 미국 특허출원 공개 US 2006/0252785]) 및 1,1-다이옥소-벤조[d]이소싸졸-3-일 화합물(특허 문헌[J. F. Blake et al. 미국 특허출원 공개 US 2006/040927])을 포함한다.

HCV NS3 프로테아제 억제제의 예는 비제한적으로 SCH-503034(쉐링(Schering), SCH-7), VX-950(텔라프레비르, 버텍스(Vertex)), BILN-2065(뵈링거-인겔하임(Boehringer-Ingelheim)), BMS-605339(브리스토 마이어스 스퀴브(Bristo Myers Squibb)) 및 ITMN-191(인터뮨(Intermune))을 포함한다.

인터페론의 예는 비제한적으로 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파(인퍼겐), 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼겐 및 악티뮨, IFN-오메가(듀로스(DUROS)), 알부페론, 록테론, 알부페론(Albuferon), 레비프(Rebif), 경구 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인퍼겐 및 페길화된 IFN-베타를 포함한다.

리바비린 유사체 및 리바비린 전구약물 비라미딘(타리바비린)은 인터페론과 함께 투여되어 HCV를 제어한다.

통상적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 수성(aq.), 대기(Atm), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 3급-부톡시카보닐(Boc), 다이-3급-부틸 피로카본에이트 또는 Boc 무수물(BOC₂O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학물질 요약 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et₂O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO₂-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 3급-부틸 에터(MTBE), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 포화(satd.), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe₂Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et₃N), 트라이플레이트 또는 CF₃SO₂-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA), 트라이메틸실릴 또는 Me₃Si(TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C₆H₄SO₂- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노말(n-), 이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오-(neo-)를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy 및 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).

본 발명에 포함되고 본 발명의 범주에 속하는 대표적인 화합물의 예는 하기 표 1에 제공된다. 당해 분야 숙련자들로 하여금 본 발명을 더 명확하게 이해하고 실행하도록 하기 위해서, 후술되는 실시예 및 제조방법이 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니라 단지 이를 설명 및 예시하기 위한 것으로 고려되어야만 한다.

일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 지정된 명명법이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 큰 비중을 주어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예컨대 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.

본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)가 시판중이거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명된 과정에 따라 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 방법을 단지 예시한 것이고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 본원에 함유된 개시내용을 참고함으로써 당해 분야 숙련자에게 시사될 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있다.

달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압에서 불활성 대기하에 수행된다.

하기 반응식들에서 일부 화합물은 일반화된 치환기를 사용하여 도시되었지만, 당해 분야 숙련자는, R 기의 성질은 본 발명에서 고려되는 다양한 화합물을 제공하도록 변할 수 있음을 즉시 인식할 것이다. 게다가, 반응 조건은 예시적이고, 대안의 조건들은 널리 공지되어 있다. 하기 실시예의 반응 순서는 청구범위에 개시된 바와 같이 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니다.

본원발명의 화합물에 공통적인 1-N-치환되는-6-(헤테로)아릴-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 골격은 메틸 3-아미노-5-브로모티오펜-1-카복실레이트로부터 아민을 환원적 아민화에 의해 알킬화하여 A-1b를 제공하고 이를 포름아미딘으로 환형화하여 A-2를 제공함으로써 제조된다. 팔라듐-촉매를 이용한 커플링 화학을 사용하여 C-7 잔기를 도입하여 A-3을 제공한다.

[반응식 A]

상기 식에서,

R³은 임의로 치환되는 페닐이고, R⁴는 수소이고, 단계 1은 임의로 치환되는 벤즈알데하이드에 의해 수행된다. R⁴가 알킬인 상응하는 화합물은 상응하는 알킬 페닐 케톤으로부터 제조될 수 있다. R³이 임의로 치환되는 사이클로알킬인 경우, 상기 환원적 아민화는 사이클로알킬카복스알데하이드에 의해 수행된다.

환원적 아민화는 전형적으로 실온에서 pH 1 내지 7에서 착체 금속 하이드라이드, 예컨대 NaBH₄, NaBH₃CN, Zn(BH₄)₂, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 보란/피리딘의 존재 하에, 임의로 탈수제, 예컨대 분자체 또는 Ti(IV)(O-i-Pr)₄의 존재 하에, 아민과 카본일 화합물의 조합으로 수행되어 상기 중간체 이민의 형성을 촉진한다. 다르게는, 상기 이민은 1 내지 5 바의 수소 압력에서 수소 대기 하에서 바람직하게는 20℃ 내지 사용된 용매의 비등 온도 범위의 온도에서 수소화 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 형성될 수 있다. 이는 또한 상기 반응 동안 반응성 기가 반응 후 통상적인 방법에 의해 다시 분리되는 통상적인 보호기에 의해 반응 중에 보호되는 경우에 유리할 수 있다. 환원적 아민화 과정은 문헌[R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54]에서 검토되었다.

7-(헤테로)아릴 치환기는 A-2의 팔라듐 촉매 하의 스즈키 커플링 및 임의로 치환되는 (헤테로)아릴보론산을 사용하여 도입된다. 당업계의 숙련자는 치환되는 (헤테로)아릴 보론산을 용이하게 입수할 수 있고 단계 3에서 A-3의 스즈키 커플링으로 원하는 생성물을 직접적으로 형성하거나 초기에 도입된 (헤테로)아릴 잔기가 추가로 개질될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 실시예 1에 기재된 바와 같이, 상기 보론산이 [4-(3급-부톡시카보닐아미노)-페닐]보론산인 경우, Boc 기의 제거로 예를 들면 상기 비-마스킹된 아민의 아실화 또는 알킬화에 의해 추가로 작용화될 수 있는 아민이 제공된다. 상기 스즈키 커플링 생성물의 후속적인 변형의 대표적인 예는 하기 실시예에 개시되어 있다.

스즈키 반응은 보론산(R-B(OH)₂, 이때 R은 아릴 또는 비닐임)과 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트(R'Y, 이때 R'은 아릴 또는 비닐이고; Y는 할라이드 또는 -OSO₂CF₃임)의 팔라듐-촉매 하의 커플링으로서 화합물 R-R'을 수득하는 것이다. 전형적인 촉매는 Pd(PPh₃)₃, Pd(OAc)₂ 및 PdCl₂(dppf)를 포함한다. PdCl₂(dppf)에 의해, 1차 알킬 보란 화합물이 베타-제거(beta-elimination) 없이 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트와 커플링될 수 있다. 높은 활성의 촉매가 확인되어 있다(예컨대, 문헌[J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561] 및 문헌[A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028] 참조). 상기 반응은 톨루엔, THF, 다이옥산, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO 및 아세토니트릴을 비롯한 다양한 유기용매 및 수성 용매 및 2상 조건하에서 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 대략 실온 내지 약 150℃에서 수행된다. 첨가제(예컨대, CsF, KF, TlOH, NaOEt 및 KOH)는 종종 상기 커플링을 가속화시킨다. 팔라듐 공급원, 리간드, 첨가제 및 온도를 비롯한 다수의 파라미터들이 스즈키 반응에 존재하며, 때때로 최적 조건은 주어진 한 쌍의 반응물에 대한 파라미터들의 최적화를 요구한다. 상기의 릿케(A. F. Littke) 등의 문헌은 실온에서 Pd₂(dba₃)/P(3급-Bu)₃을 이용한 아릴 보론산의 스즈키 교차 커플링에 대한 조건 및 실온에서 Pd(OAc)₂/P(C₆H₁₁)₃를 이용한 아릴- 및 비닐 트라이플레이트의 교차 커플링에 대한 조건을 개시한다. 상기 전술된 울프(J. P. Wolf) 등의 문헌은 Pd(OAc)₂/o-(다이-3급-부틸포스피노)바이페닐 또는 o-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐을 이용한 스즈키 교차 커플링에 대한 효율적인 조건을 개시한다. 당해 분야 숙련자라면 과도한 실험 없이 최적 조건을 결정할 수 있다.

아민의 아실화는 편리하게는 -20 내지 200℃의 온도에서 그러나 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 DCM, CHCl3, CCl₄, 에터, THF, 다이옥산, 벤젠, 톨루엔, MeCN, DMF, 수성 NaOH 용액 또는 설폴란 등의 용매 중의 아실 할라이드 또는 산 무수물에 의해 수행된다. 전형적인 유기 염기는 TEA, 피리딘 등을 비롯한 3급 아민을 포함한다.

그러나, 아실화는 또한 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 160℃ 범위의 온도에서 임의로 산-활성화제 또는 탈수제, 예컨대 이소부틸 클로로폼에이트, 티온일 클로라이드, 트라이메틸클로로실란, 염화수소, 황산, 메탄설폰산, p-TsOH, PCl₃, P2O5, DCC, DCC/N-하이드록시석신이미드 또는 HOBt, CDI, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트/NMM, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트/DIPEA, N,N'-티온일다이이미다졸 또는 PPh3/CCl4의 존재 하에 유리산에 의해 수행될 수 있다.

치환되는 아민 및 설판은 아민 또는 티오페놀의 알킬화에 의해 유사하게 제조될 수 있다.

R"이 페닐 에터인 본 발명에 포함되는 화합물은 적절히 치환되는 보론산(예컨대, 실시예 8)의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 페놀계 보론산, 예컨대 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페놀의 알킬화는, 본원에 기재된 화합물(예컨대, 실시예 10)을 제조하는데 사용될 수 있는 구조적으로 다양한 보론산을 제공한다.

페놀의 알킬화는 전형적으로 0 내지 100℃의 온도에서 DMF, THF, NMP, MeCN, 아세톤, DCM 및 DCE와 같은 용매에서 수행된다. 전형적으로 사용된 염기는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 및 알킬 트라이플레이트와 같은 알킬화제와 관련된 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸다이실라자이드, 나트륨 헥사메틸다이실라자이드 및 칼륨 헥사메틸다이실라자이드이다. 미츠노부 커플링과 같은 다른 절차가 당 분야에 잘 알려져 있고 유리한 경우에 사용될 수 있다. 티올 또는 아민의 유사한 알킬화는 비슷한 조건 하에 수행될 수 있다.

R"이 헤테로아릴 잔기로 치환되는 페닐 고리인 본 발명에 포함되는 화합물은 A-2의 팔라듐 촉매 하의 커플링 및 보론산 예컨대 당 분야에 공지된 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이의 유도체에 의해 제조된다.

HCV 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 당해 분야 숙련자에게 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 생체내 및 시험관내 분석에 의해 측정될 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물의 HCV NS5B 억제 활성은 문헌[Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118] 및 문헌[Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623]에 기술된 표준 분석 과정을 사용하여 측정될 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 이러한 표준 분석 방법에서 시험관내 HCV NS5B 억제 활성을 보여주고 있다. 본 발명의 화합물에 사용된 HCV 중합효소 분석 조건은 실시예 20에 기술되어 있다. HCV에 대한 세포계 레플리콘 시스템이 개발되었고, 이때 비-구조 단백질은 Huh7 세포에서 서브게놈 바이러스성 RNA를 안정적으로 복제한다(문헌[V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 및 K. J. Blight et al., Science 2000 290:1972] 참조). 본 발명의 화합물에 사용된 세포계 레플리콘 분석 조건은 실시예 21에 기술되어 있다. 바이러스성 비-구조 및 숙주 단백질로 이루어진 정제된 기능성 HCV 복제효소의 부재하에, 본 발명자들의 플라비비리다에 RNA 합성의 이해는 활성 재조합 RNA-의존성 RNA-중합효소를 사용한 연구 및 HCV 레플리콘 시스템에서의 이러한 연구의 입증으로부터 유래한다. 시험관내 생화학 분석에서 화합물에 의한 재조합 정제된 HCV 중합효소의 억제는 중합효소가 적절한 화학량론으로 다른 바이러스성 및 세포성 폴리펩티드와 결합된 복제효소 착물내에 존재하는 레플리콘 시스템을 사용하여 입증될 수 있다. HCV 복제의 세포계 억제의 입증은 시험관내 생화학 분석에서의 HCV NS5B 억제 활성의 입증보다는 생체내 기능에서 더욱 예측될 수 있다.

본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 연속(정맥내 적하) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로로 투여되는 경우 효능이 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 편리한 일일 투여 섭생법을 사용하는 경구 투여이고, 이는 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 배치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 목적 일일 투여량 범위에 적당한 활성 성분의 임의의 적절한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하는 것으로 의도되고, 당해 분야 숙련자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 목적 투여량 및 약동학적 변수에 따라서 상이한 비율로 존재할 수 있음을 인정할 것이다.

본원에 사용된 용어 "부형제"는 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안정하고 비-독성이고 생물학적으로 바람직하거나 또는 달리 바람직한 화합물을 지칭하고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 실무를 고려하여 선택된 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.

"약학적으로 허용가능한"은 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안정하고 비-독성이고 생물학적으로 바람직하거나 또는 달리 바람직한 것을 의미하고, 인간 약학 용도에 허용가능한 것을 포함한다.

활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한 처음에 비-염 형태에서는 부재하는 바람직한 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하고, 심지어 신체에서의 치료 활성에 관해 활성 성분의 약동학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 어구는 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 산 부가 염(무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 로릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성됨); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등에 의해 배위되는 경우에 형성되는 염을 포함한다.

고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖고 목적 형태 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 적합한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분 외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

경구 투여에 적합한 액체 제형은 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예컨대 프로필렌 글리콜 수용액에서 제조될 수 있거나, 또는 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있고(예컨대, 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주사에 의해), 앰풀, 예비-충전된 주사기, 작은 부피 유입, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함할 수 있고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-부재 물에 의한 사용 전의 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 표피로의 국소 투여를 위해 연고, 크림, 로션 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 구강내의 국소 투여에 적합한 제형은 향미제 기재, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아 내에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분이, 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 주형에 붓고 냉각하고 고체화시킨다.

본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기, 피펫 또는 분무기에 의해 비강에 직접 적용된다. 제형은 단위 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 성취될 수 있다. 스프레이의 경우, 칭량 분무 스프레이 펌프에 의해 성취될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 기도로의 에어로졸 투여, 예컨대 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 약 5 ㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당 분야에 공지된 수단, 예컨대 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체에 의해 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 적절히 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분을 무수 분말의 형태, 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지로 존재할 수 있다.

적합한 제형은 약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서에서 교시하는 제형을 개질하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나, 이의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다.

물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예컨대 당 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 성취될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당 분야의 통상적인 기술에 속한다.

본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질환의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 투여 형태, 및 관련 의료진의 선호도 및 경험도에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70 kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 일일 투여량은 단일 또는 분할 투여량, 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질환의 치료 분야의 통상의 숙련자는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.

본 발명의 실시양태에서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 뉴클레오시드 HCV 중합효소 억제제, 다른 HCV 비-뉴클레오시드 중합효소 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제와 병용하여 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 병용하여 투여되는 경우, 활성이 모 화합물보다 증가할 수 있다. 치료법이 병용 요법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오시드 유도체의 투여에 대해 동시 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에서의 약제의 투여를 포함한다. 2개 이상의 약제의 동시 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형에 의해, 또는 단일 활성 약제를 갖는 2개 이상의 투여 형태의 실질적인 동시 투여에 의해 성취될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질환의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 투여 형태, 및 관련 의료진의 선호도 및 경험도에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일 요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70 kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량, 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질환의 치료 분야의 당해 분야 숙련자는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물 및 임의로 하나 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료 효과량은 바이러스 부하(viral load)를 완화시키거나 요법에 대한 지속된 바이러스 반응을 성취하기에 효과적인 양이다. 바이러스 부하 외의 지속된 반응에 유용한 지표는 비제한적으로 간 섬유증, 혈청 아미노 전이효소 수준의 상승 및 간에서의 괴사염증(necroinflammatory) 활성을 포함한다. 예시적이고 비제한적인 표지자의 하나의 통상적인 예는 표준 임상 분석에 의해 측정된 혈청 알라닌 아미노 전이효소(ALT)이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 효과적인 치료 섭생법은 ALT 수준을 약 45 IU/㎖ 혈청 미만으로 감소시키는 것이다.

물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예컨대 당 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 성취될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 변화시키는 것이 또한 당 분야의 통상적인 기술에 속한다.

하기 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조 방법 및 생물학적 평가를 설명한다. 하기 실시예 및 제조 방법은 당해 분야 숙련자가 본 발명을 더욱 명백히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안 되고, 단지 설명적이고 대표적인 것으로 간주해야 한다.

하기 실험 과정에서, SiO₂ 크로마토그래피 용리액과 관련하여 사용된 용어 "매직(magic)"은 DCM/MeOH/NH₄OH의 60/10/1 용액을 지칭한다.

참조 실시예 1

6-브로모-1-(4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(30)

단계 1 - 0℃로 냉각된 DCM(20 mL) 및 HOAc(4 mL) 중의 32a(1.58 g, 6.75 mmol, CASRN 07818-553) 및 4-메틸-벤즈알데하이드(1 mL, 8.5 mmol)의 용액에 NaBH(0Ac)₃(1.6 g, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 실온으로 가온하였다. (일부 경우, 반응을 완료시키기 위해 추가로 알데하이드 및 NaBH(OAc)₃를 가했다.) 반응을 0℃로 냉각하고 2 N NaOH로 급냉하고 DCM으로 추출하고 건조(Na₂SO₄)하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(2 내지 5% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 1.65 g의 32b를 수득하였다.

단계 2 - 포름아마이드(12 mL) 중의 32b(700 mg, 2.06 mmol)의 슬러리에 KOtBu(12 mL, 12 mmol, THF 중의 1.0 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시키고 실온으로 냉각시키고 H₂O 첨가로 급냉하고 DCM으로 추출하였다. 합친 추출액을 건조(Na₂SO₄)하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 60/10/DCM/MeOH/NH₄OH 및 DCM(98 내지 85% DCM)의 용액으로 이루어진 구배로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 0.5 g의 30을 수득하였다.

일부 경우, 고리화 반응은 완료되지 않았다. 이 경우, 출발 물질과 생성물의 혼합물을 단리하고 다시 고리화 조건으로 처리하여 목적 생성물을 수득하였다.

참조 실시예 2

6-브로모-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온

환원적 아민화 단계에서 4-클로로-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 6-브로모-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(34)를 합성하였다.

참조 실시예 3

6-브로모-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실메틸)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(36)

환원적 아민화 단계에서 트랜스-4-메틸-사이클로헥산카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 6-브로모-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실메틸)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(36)을 합성하였다.

트랜스-4-메틸-사이클로헥산카브알데하이드는 트랜스-4-메틸-사이클로헥산카복실산을 출발 물질로 하여 합성하였다. TMSCHN₂로 메틸 에스터를 형성하고, 이어서 -78℃에서 DIBAL 환원시켜 트랜스-4-메틸-사이클로헥산카브알데하이드를 수득하였다.

참조 실시예 4

6-브로모-1-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2,d]피리미딘-4-온(35)

환원적 아민화 단계에서 2-플루오로-4-메틸-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 6-브로모-1-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2,d]피리미딘-4-온(35)을 합성하였다.

실시예 1

피리딘-2-카복실산{4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드(I-39)

단계 1 - DMF(5 mL) 중의 34(300 mg, 0.85 mmol), [4-(3급-부톡시카본일아미노)-페닐]보론산(260 mg, 1.1 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(125 mg)의 슬러리에 수성 포화 Na₂CO₃(3 mL)을 가하였다. 출발 물질이 소비될 때까지(약 30분) 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H₂O로 급냉하고 EtOAc로 추출하고 건조(Na₂SO₄)하고 농축하였다. 조질 생성물을 매직/CH₂Cl₂ 구배(2 내지 30% 매직)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 250 mg의 38a를 수득하였다.

일부 경우, 반응 혼합물을 급냉한 후, 반응 후 침전된 생성물을 H₂O로 급냉하였다. 이 경우, 침전물을 수집하고 상등액을 EtOAc로 추출하고 건조(Na₂SO₄)하고 SiO₂ 크로마토그래피 처리하였다.

단계 2 - 출발 물질이 소비될 때까지 38a(50 mg) 및 HCl-다이옥산(1 mL, 4.0 M 용액 다이옥산)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 38b의 하이드로클로라이드 염을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3 - DMF(1 mL) 및 TEA(0.05 mL) 중의 단계 2로부터의 38b 및 피리딘-2-카복실산(20 mg, 0.16 mmol)의 용액에 EEDQ(40 mg, 0.16 mmol)을 가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 실온으로 냉각하고, 이어서 H₂O로 급냉하였다. 생성 고체를 수집하여 10 mg의 I-39를 수득하였다: MS C₂₅H₁₇ClN₄O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 473. 실측치 473; ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ10.87 (broad s, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 3H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.46 (s, 4H), 5.49 (s, 2H).

단계 3에서 피리딘-2-카복실산을 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산(CASRN 15069-92-8)으로 대체하고 EEDQ를 HATU로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드(I-46)를 제조하였다.

단계 1에서 [4-(3급-부톡시카본일아미노)-페닐]보론산을 B-[4-[(페닐아미노)카본일]페닐]-보론산(CASRN 330793-45-8)으로 대체하고 단계 2 및 3을 생략한 것을 제외하고는 유사하게 4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-N-페닐-벤즈아마이드(I-47)를 제조하였다.

단계 1에서 [4-(3급-부톡시카본일아미노)-페닐]보론산을 B-(4-페닐-페닐) 보론산(CASRN 5122-94-1)으로 대체하고 단계 2 및 3을 생략한 것을 제외하고는 유사하게 6-바이페닐-4-일-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-13)을 제조하였다.

단계 1에서 [4-(3급-부톡시카본일아미노)-페닐]보론산을 페닐보론산(CASRN 98-80-6)으로 대체하고 34를 35로 대체하고 단계 2 및 3을 생략한 것을 제외하고는 유사하게 1-(4-클로로-2-플루오로-벤질)-6-페닐-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-21)을 제조하였다.

단계 1에서 [4-(3급-부톡시카본일아미노)-페닐]보론산을 4-클로로-페닐보론산(CASRN 1679-18-1)으로 대체하고 34를 30으로 대체하고 단계 2 및 3을 생략한 것을 제외하고는 유사하게 1-(4-클로로-벤질)-6-(4-클로로-페닐)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-22)을 제조하였다.

단계 1에서 [4-(3급-부톡시카본일아미노)-페닐]보론산을 4-펜옥시-페닐보론산(CASRN 51067-38-0)으로 대체하고 단계 2 및 3을 생략한 것을 제외하고는 유사하게 1-(4-클로로-벤질)-6-(4-펜옥시-페닐)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-24)을 제조하였다.

단계 1에서 [4-(3급-부톡시카본일아미노)-페닐]보론산을 4-부톡시-3-클로로-페닐보론산(CASRN 480438-55-9)으로 대체하고 단계 2 및 3을 생략한 것을 제외하고는 유사하게 6-(4-부톡시-3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-25)을 제조하였다.

단계 1에서 [4-(3급-부톡시카본일아미노)-페닐]보론산을 4-3급-부틸-페닐보론산(CASRN 123324-71-0)으로 대체하고 34를 30으로 대체하고 단계 2 및 3을 생략한 것을 제외하고는 유사하게 1-(4-클로로-벤질)-6-p-톨릴-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-29)을 제조하였다.

피리딘 및 DMAP의 존재하에 아세트산 무수물에 의해 38b를 아세틸화하여 N-{4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아세트아마이드(I-37)를 제조하였다.

단계 1에서 [4-(3급-부톡시카본일아미노)-페닐]보론산을 4-시아노-페닐보론산(CASRN 126747-14-6)으로 대체하고 단계 2 및 3을 생략한 것을 제외하고는 유사하게 4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤조니트릴(I-52)을 제조하였다.

I-52를 제조하는데 사용된 4-시아노-페닐보론산(CASRN 126747-14-6)과의 스즈키 커플링으로부터 4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤조산(I-56)을 단리하였다.

단계 1에서 [4-(3급-부톡시카본일아미노)-페닐]보론산을 4-(피롤리딘-1-일)-벤젠 보론산(CASRN 229009-41-0)으로 대체하고 단계 2 및 3을 생략한 것을 제외하고는 유사하게 1-(4-클로로-벤질)-6-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-56)을 제조하였다.

단계 3에서 38b를 순차적으로 DCI 및 피롤리딘으로 처리하여 우레아를 제조한 것을 제외하고는 유사하게 피롤리딘-1-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드(I-54)를 제조하였다.

실시예 2

N-{2-클로로-4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-4-하이드록시-부티르아마이드(I-30)

단계 1 - DMF(5 mL) 중의 34(500 mg, 0.85 mmol), 4-아미노-3-클로로페닐보론산 피나콜 에스터(465 mg, 1.84 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(250 mg)의 슬러리에 수성 포화 Na₂CO₃ (3.5 mL)를 가하였다. 출발 물질이 소비될 때까지 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 H₂O로 급냉하였다. 생성 침전물을 여과한 다음 순차적으로 헥산/EtOAc 및 헥산/DCM으로 세척하여 417 mg의 6-(4-아미노-3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(40)을 수득하였다: MS C₁₉H₁₃Cl₂N₃OS [M+H]⁺에 대한 계산치 402. 실측치 402.

단계 2 - DCM(0.5 mL) 중의 40(50 mg, 0.12 mmol)의 슬러리에 AlMe₃(0.25 mL, 2.0 M, 0.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 γ-부티로락톤(0.02 mL)을 가하고 이 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 1N HCl을 가하고 고체를 수집하였다. 이 고체를 30% 헥산/70% 매직으로 전개되는 분취용 SiO₂ TLC 상에서 정제하여 10 mg의 N-{2-클로로-4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-4-하이드록시-부티르아마이드(I-30)를 수득하였다: MS C₂₃H₁₉Cl₂N₃O₃S [M+H]⁺에 대한 계산치 488. 실측치 488.

¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ9.57 (broad s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.75-7.69 (m, 1H) 7.45 (s, 4H), 5.49 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H).

단계 2에서 γ-부티로락톤을 α-메틸부티로락톤으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 I-35를 제조하였다.

실시예 3

피리딘-2-카복실산 {2-클로로-4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드(I-1)

0℃로 유지된 DCM₂ 중의 40(50 mg, 0.12 mmol) 및 TEA(0.05 mL, 0.37 mmol)의 슬러리에 피리딘-2-카본일 클로라이드 하이드로클로라이드(40 mg, 0.23 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 35℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 수집하고 순차적으로 DCM, MeOH 및 H₂O로 세척하여 30 mg의 I-1을 수득하였다: MS C₂₅H₁₆Cl₂N₄O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 507. 실측치 507: ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ10.78 (broad s, 1H), 8.81-8.76 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.28-8.06 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 5.49 (s, 2H).

실시예 4

N-{4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-페닐}-벤즈아마이드(I-14)

단계 1 - DMF(3 mL) 중의 34(200 mg, 0.56 mmol), 4-Boc-아미노-3-플루오로페닐보론산(200 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(90 mg)의 슬러리에 포화 수성 NaHCO₃(1.2 mL)를 가하였다. 출발 물질이 소비될 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 교반하고 실온으로 냉각하고 H₂O로 급냉하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고 건조(Na₂SO₄)하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 매직/DCM 구배(2 내지 30% 매직)으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 200 mg의 3급-부틸 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-페닐}-카밤에이트(42)를 수득하였다: MS C₂₄H₂₁ClFN₃O₃S [M+H]⁺에 대한 계산치 486. 실측치 486.

단계 2 - 42(70 mg)에 HCl-다이옥산(1 mL, 4.0 M 용액)을 가하였다. 출발 물질이 소비될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응을 농축하여 HCl 염으로서 6-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(44)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3 - 0℃로 유지된 DCM 중의 단계 2로부터의 HCl 염(44) 및 TEA(33 μL, 0.24 mmol)의 슬러리에 벤조일 클로라이드(17 μL, 0.14 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 40% 매직/60% DCM으로 전개되는 분취용 SiO₂ TLC 플레이트 상에서 정제한 다음, 매직/DCM 구배(0 내지 20% 매직)으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 1.8 mg의 I-14를 수득하였다: MS C₂₆H₁₇ClFN₃O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 490. 실측치 490: ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ10.28 (broad s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.48 (m, 4H), 5.49 (s, 2H).

실시예 5

2-아미노-피리미딘e-4-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드(I-8)

단계 1 - 38a(70 mg)에 HCl-다이옥산(1 mL, 4.0 M)을 가하고, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 38b를 HCl 염으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2 - DMF 중의 38b의 HCl 염, 2-아미노-피리미딘-4-카복실산(30 mg, 0.22 mmol) 및 EEDQ(54 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TEA(56 μL, 0.41 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 더 많은 시약을 가하고, 38b가 모두 소비될 때까지 반응물을 65℃에서 교반하였다. 이 반응을 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 매직/DCM 구배(0 내지 20% 매직)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 약간 불순한 I-8을 얻은 다음, 이를 순차적으로 DCM 및 MeOH로 세척하여 6.3 mg의 목적 생성물을 수득하였다: MS C₂₄H₁₇ClN₆O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 489. 실측치 489: ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ10.49 (broad s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.99-7.79 (m, 5H), 7.48 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 6.95 (bs, 2H), 5.49 (s, 2H).

2-아미노-피리미딘-4-카복실산을 5-메틸-퓨란-2-카복실산(CASRN 1917-15-3)으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 5-메틸-퓨란-2-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드(I-3)을 제조하였다.

2-아미노-피리미딘-4-카복실산을 2-아미노-이소니코틴산(CASRN 13362-28-2)으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 2-아미노-N-{4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-이소니코틴아마이드(I-9)를 제조하였다.

2-아미노-피리미딘-4-카복실산을 피라진-2-카복실산(CASRN 98-97-5)으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 피라진-2-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드(I-12)를 제조하였다.

2-아미노-피리미딘-4-카복실산을 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CASRN 402-61-9)으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드(I-15)를 제조하였다.

2-아미노-피리미딘-4-카복실산을 4-메틸-5-옥사졸카복실산(CASRN 2510-32-9)으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 4-메틸-옥사졸-5-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드(I-18)를 제조하였다.

2-아미노-피리미딘-4-카복실산을 5-이소옥사졸카복실산(CASRN 21169-71-1)으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 이소옥사졸-5-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드(I-32)를 제조하였다.

실시예 6

N-{4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2,5-다이플루오로-벤즈아마이드(I-7)

단계 1 - 0℃로 유지된 DCM 중의 38b(50 mg)의 HCl 염 및 TEA(35 μL, 0.25 mmol)의 용액에 2,5-다이플루오로-벤조일 클로라이드(26 mg, 0.15 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 고체를 수집하고 DCM으로 세척하여 16 mg의 I-7을 수득하였다: MS C₂₆H₁₆ClF₂N₃O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 508. 실측치 508.¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ10.70 (broad s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.00-7.40 (m, 12H), 5.49 (s, 2H).

실시예 7

피리딘-2-카복실산 {6-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-피리딘-3-일}-아마이드(I-40)

단계 1 - DMF(5 mL) 중의 34(150 mg, 0.42 mmol), 5-아미노피리딘-2-보론산 피나콜 에스터(150 mg, 0.68 mmol; CASRN 1176723-60-6) 및 Pd(PPh₃)₄(150 mg)의 슬러리에 포화 수성 Na₂CO₃(3 mL)을 가하였다. 출발 물질이 모두 소비될 때까지 반응 혼합물을 95℃에서 교반하고 실온으로 냉각하고 H₂O로 급냉하였다. 고체를 여과하고, 순차적으로 헥산/EtOAc 및 헥산/DCM으로 세척하여 25 mg의 6-(5-아미노-피리딘-2-일)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(46)을 수득하였다: MS C₁₈H₁₃ClN₄OS [M+H]⁺에 대한 계산치 469. 실측치 469.

단계 2 - 0℃로 유지된 46(20 mg, 0.05 mmol) 및 TEA(17 μL, 0.12 mmol)의 용액에 피리딘-2-카본일 클로라이드 하이드로클로라이드(17 mg, 0.10 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 시약을 추가로 가하고, 혼합물을 35℃에서 2시간 더 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 매직/CH₂Cl₂ 구배(0 내지 20% 매직)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 약간 불순한 I-40을 제공하고, 이를 H₂O 및 DCM으로 세척하여 1 mg의 목적 생성물을 수득하였다: MS C₂₄H₁₆ClN₅O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 474. 실측치 474; ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ10.99 (broad s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.80-8.73 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53-8.45 (m, 1H), 8.22-8.02 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.48 (s, 4H), 5.49 (s, 2H).

실시예 8

피리딘-2-카복실산 {5-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-피리딘-2-일}-아마이드(I-41)

단계 1 - DMF(1.2 mL) 중의 34(100 mg, 0.45 mmol), 2-아미노-피리딘-5-보론산 피나콜 에스터(0.100 g, 0.45 mmol, CASRN 827614-64-2) 및 Pd(PPh₃)₄(70 mg)의 슬러리에 포화 수성 Na₂CO₃(0.7 mL)을 가하였다. 출발 물질이 모두 소비될 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 교반하고 실온으로 냉각하고 H₂O로 급냉하였다. 고체를 수집하고, 순차적으로 헥산/EtOAc 및 헥산/DCM으로 세척하여 70 mg의 6-(6-아미노-피리딘-3-일)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(48)을 수득하였다: MS C₁₈H₁₃ClN₄OS [M+H]⁺에 대한 계산치 369. 실측치 369.

단계 2 - 0℃로 유지된 DCM 중의 48(60 mg, 0.16 mmol) 및 Et₃N (50 μL, 0.36 mmol)의 용액에 피리딘-2-카본일 클로라이드 하이드로클로라이드(52 mg, 0.29 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 밤새 실온으로 가온하였다. 시약을 추가로 가하고, 혼합물을 10일 더 교반하였다. 고체를 수집하고, 순차적으로 DCM, MeOH 및 H₂O로 세척하여 10 mg의 피리딘-2-카복실산 {5-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-피리딘-2-일}-아마이드(I-41)를 수득하였다. MS C₂₄H₁₆ClN₅O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 474. 실측치 474: ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ10.62 (broad s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.80-8.76 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43-8.08 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 5.49 (s, 2H).

실시예 9

6-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-44)

작은 교반봉을 함유한 마이크로파 바이알을 34(142.5 mg), 4-벤질옥시-3-클로로-보론산(266 mg, ASRN 84551-44-2), K₂CO₃(372 mg) 및 Pd(dppf)Cl₂(30 mg)로 충전하였다. 다이옥산(4 mL) 및 H₂O(1 mL)를 가하고, 이 용액을 통해 아르곤을 간단히 버블링하였다. 상기 바이알을 캡핑하고 125℃에서 45분 동안 마이크로파 합성기기에서 조사하였다. 냉각 후 상기 바이알을 개봉하고 그 내용물을 염수에 붓고 그 용액을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 건조(MgSO₄)하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 단계별 구배(1/1 헥산/EtOAc 중의 5% MeOH, 그 후 EtOAc 중의 5% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 29 mg의 I-44를 황갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 10

1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (I-28)

단계 1 - 플라스크를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페놀(510 mg, CASRN 269409-70-3, 50), 피리딘-2-일 메탄올(280 mg) 및 PPh₃ (690 mg)로 충전한 다음, DCM(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(0.57 mL)를 가하고, 냉각 욕조를 제거하였다. 30분 후, 반응을 SiO₂ 패드에 통과시키고 용매를 제거하였다. 조질 생성물을 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 610 mg의 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-피리딘(52)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2 - 작은 교반봉을 함유한 마이크로파 바이알을 34(108 mg)로 충전하고, 이어서 Na₂CO₃(255 mg) 및 Pd(PPh₃)₄(15 mg)으로 충전하였다. 톨루엔(2.5 mL), EtOH(1 mL) 및 H₂O(0.5 mL)를 가하고, 용액을 통해 아르곤을 간단히 버블링시켰다. 상기 바이알을 밀봉하고 110℃에서 45분 동안 마이크로파 합성기기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, DCM으로 희석하고, 유기 추출물을 순차적으로 H₂O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(MgSO₄)하고 여과하고 농축하였다. 생성 고체를 EtOAc, MeOH 및 헥산으로 마쇄하여 91 mg의 I-28을 고체로서 수득하였다.

단계 1에서 피리딘-2-일 메탄올을 피리딘-3-일 메탄올로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-50)을 제조하였다. DCM 및 헥산으로 마쇄하여 수득된 생성물은 255 내지 257℃의 비등점을 나타내었다.

단계 1에서 피리딘-2-일 메탄올을 피리딘-4-일 메탄올로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-58)을 제조하였다. DCM 및 헥산으로 마쇄하여 수득된 생성물은 257 내지 259℃의 비등점을 나타내었다.

실시예 11

6-[4-(4-아미노-6-메틸-피리미딘-2-일메톡시)-페닐]-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-45)

단계 1 - 아세톤(40 mL) 중의 2-요오도메틸-6-메틸-피리미딘-4-일아민(580 mg, CASRN 108260-15-7) 및 50(500 mg)의 용액을 K₂CO₃(1 g)로 처리하고, 50℃에서 아르곤하에서 밤새 가열하였다. 반응을 냉각하고 1:1 EtOAc/헥산(200 mL)에 부었다. 용액을 순차적으로 H₂O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고, 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(50 내지 100% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 6-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-피리미딘-4-일아민(54)을 수득하였다.

단계 2 - 작은 교반봉을 함유한 마이크로파 바이알을 34(103 mg), 54(123 mg), Na₂CO₃(122 mg) 및 Pd(PPh₃)₄(10 mg)으로 충전한 다음, DCM(2.5 mL), MeOH(2.5 mL) 및 H₂O(0.1 mL)를 가하였다. 용액을 통해 아르곤을 간단히 버블링시키고, 상기 바이알을 밀봉하고, 105℃에서 35분 동안 마이크로파 합성기기에서 조사하였다. 반응을 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 순차적으로 H₂O 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(MgSO₄)하고 여과하고 증발시켰다. 생성 고체를 고온 DCM, MeOH 및 헥산으로 마쇄하여 74 mg의 I-45를 황색 고체로서 수득하였다: mp 272 내지 274℃.

50을 알킬화시켜 제조된 적절한 보론산을 지시된 벤질 브로마이드와 교차-커플링시켜 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다: 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(3-트라이플루오로메틸-벤질브로마이드, CASRN402-23-2), 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(4-클로로-벤질 브로마이드, CASRN 622-95-7), 1-(4-클로로-벤질)-6-(4-페녹시메틸-페닐)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(벤질 브로마이드), 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(4-클로로-3-메틸-페녹시메틸)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(CASRN 117890-58-1), 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-11, CASRN 2746-25-0), 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-5, CASRN 459-46-1), 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(1-(브로모메틸)-2-메톡시-벤젠, CASRN 52289-93-7), 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-31, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드, CASRN 237761-77-20), 1-(4-클로로-벤질)-6-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-6, 2-요오도메틸피리딘, CASRN 929876-97-1), 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피라진-2-일메톡시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-16, 2-요오도메틸-피라진, CASRN 120276-51-9), 1-(4-클로로-벤질)-6-[3-(4-플루오로-벤질옥시메틸)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-34, 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠, CASRN 459-46-1).

실시예 12

1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-2-일메틸설판일)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-48)

단계 1 - p-브로모티오페놀(380 mg, 2 mmol) 및 2-브로모메틸피리딘 하이드로브로마이드(500 mg, 2 mmol, CASRN 31106-82-8))를 DMF(10 mL) 중의 Na₂CO₃(1 g)와 함께 밤새 교반하였다. 혼합물을 Et₂O와 물 사이에서 분배하고 그 생성물을 EtOAc/헥산 구배 (0 내지 20% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-브로모-페닐설판일메틸)-피리딘(56)을 수득하였다.

단계 2 -

다이옥산 중의 56, KOAc(800 mg), bis-(피나콜라토)다이보론(1 g) 및 PdCl₂(dppf)(150 mg)의 용액을 밤새 100℃로 가열하였다. 혼합물을 Et₂O와 H₂O 사이에서 분배하였다. 보리네이트 에스터를 EtOAc/헥산 구배 (0 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐설판일메틸]-피리딘(58)을 수득하였다.

단계 3 - 실시예 11의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 58 및 34의 팔라듐-촉매하의 교차-커플링을 수행하였다.

단계 1에서 2-브로모메틸피리딘 하이드로브로마이드를 3-브로모메틸피리딘 하이드로브로마이드(CASRN 4916-55-6)로 대체하는 것을 제외하고는 유사하게 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-3-일메틸설판일)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-51)을 제조하였다.

단계 1에서 2-브로모메틸피리딘 하이드로브로마이드를 4-브로모메틸피리딘 하이드로브로마이드(CASRN 73870-24-3)으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-4-일메틸설판일)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-60)을 제조하였다.

단계 1에서 2-브로모메틸피리딘 하이드로브로마이드를 벤질 브로마이드로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 6-(4-벤질설판일-페닐)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-20)을 제조하였다.

실시예 13

6-(4-벤질아미노-페닐)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-49)

DCM(10 mL) 중의 38a 및 동일 부피의 다이옥산 중의 4 M HCl의 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 얻어진 생성물의 반을 DMF(1 mL) 중에 함유하는 용액에 벤질 브로마이드(60 μL, 1 당량) 및 DIPEA(200 μL)를 가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 생성물을 5% MeOH/DCM으로 전개된 분취용 SiO₂ TLC 플레이트 상에서 정제하여 10 mg의 60을 수득하였다.

벤질 브로마이드 대신에 2-브로모메틸-피리딘을 사용한 것을 제외하고는 유사하게 1-(4-클로로-벤질)-6-{4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 제조하였다.

실시예 14

6-[4-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-페닐]-1-(4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-38)

단계 1 - DMF(6 mL) 및 수성 포화 Na₂CO₃(3 mL) 중의 메틸 5-브로모-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-티오펜-2-카복실레이트(62, 200 mg, 0.60 mmol) 및 5-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민(64, 316 mg, 0.9 mmol, CASRN 642589-62-0)의 슬러리에 Pd(PPh₃)₄(98 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거하고, 조질 생성물을 10% MeOH/DCM으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피(Isco)로 정제하여 75 mg의 66a를 수득하였다: MS C₂₁H₁₆F₃N₅O₃S [M+H]⁺에 대한 계산치 476. 실측치 476. (일부 경우, 상기 트라이플루오로아세트아마이드 기는 (부분적으로) 가수분해되었다.)

단계 2 - MeOH 중의 66a의 용액에 수성 K₂CO₃를 가하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고, 조질 생성물(66b)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3 - 0℃로 냉각된 DCM(1 mL) 및 HOAc(21 μL) 중의 66b(75 mg, 0.2 mmol) 및 4-메틸-벤즈알데하이드(67, 25 μL, 0.36 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)₃(53 mg, 0.25 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 실온으로 가온하였다. 알데하이드 및 NaBH(OAc)₃을 추가로 가해 반응이 완료되도록 촉진하였다. 혼합물을 10% MeOH/DCM으로 전개된 분취용 SiO₂ 플레이트 상에서 정제하여 100 mg의 68을 수득하였다: MS C₂₇H₂₅N₅O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 484. 실측치 484.

단계 4 - 포름아마이드(0.06 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 68(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 NaOMe(0.15 mL, MeOH 중의 25%)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 30% MeOH/DCM으로 전개된 분취용 SiO₂ 플레이트 상에서 정제하여 5 mg의 I-38을 수득하였다: MS C₂₇H₂₂N₆OS [M+H]⁺에 대한 계산치 479. 실측치, 479. ¹H NMR (MeOH-d ₄, 300 MHz, 2 Hs not observed): δ8.49 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

실시예 15

1-(4-메틸-벤질)-6-(4-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일-페닐)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-57)

단계 1 - DMF(2 mL) 및 포화 수성 Na₂CO₃(1.3 mL) 중의 62(100 mg, 0.29 mmol) 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘(141 mg, 0.44 mmol, CASRN 642589-50-6)의 슬러리에 Pd(PPh₃)₄(47 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거하고 잔사를 매직/DCM 구배(0 내지 20% 매직)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피(Isco)로 정제하여 100 mg의 3-(4-메틸-벤질아미노)-5-(4-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일-페닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(70)를 수득하였다: MS C₂₆H₂₂N₄O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 455. 실측치 455.

단계 2 - 포름아마이드(0.06 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 70(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NaOMe(0.14 mL, MeOH 중의 25%)를 가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하고 30% 매직/DCM으로 전개되는 분취용 SiO₂ TLC 플레이트 상에서 정제하여 2 mg의 I-57을 수득하였다: MS C₂₆H₁₉N₅OS [M+H]⁺에 대한 계산치 450. 실측치 450; ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ9.15 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).

단계 1에서 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-퓨로[3,2-b]피리딘으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 6-(4-퓨로[3,2-b]피리딘-2-일-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-19)을 제조하였다.

실시예 16

1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-페닐]-1H-티에노[3,2d]피리미딘-4-온(I-33)

DMF(1 mL) 및 포화 수성 Na₂CO₃(1.4 mL) 중의 34(50 mg, 0.14 mmol) 및 2-메틸-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-[1,3,4]옥사다이아졸(43 mg, 0.15 mmol, CASRN 913835-70-8)의 슬러리에 Pd(PPh₃)₄(46 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거하고, 조질 생성물을 매직/DCM 구배(0 내지 30% 매직)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 12 mg의 I-33을 수득하였다: MS C₂₂H₁₅ClN₄O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 435. 실측치 435. ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 4H), 5.52 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).

실시예 17

6-[4-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-클로로-페닐]-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-2)

DMF(1 mL) 및 포화 수성 Na₂CO₃(0.7 mL) 중의 34(50 mg, 0.14 mmol) 및 4-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-클로로-페닐 보론산(51 mg, 0.17 mmol)의 슬러리에 Pd(PPh₃)₄(23 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거하고, 조질 생성물을 매직/DCM 구배(0 내지 20% 매직)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 16 mg의 I-2를 수득하였다: MS C₂₆H₁₈Cl₂N₆OS [M+H]⁺에 대한 계산치 533. 실측치 533. ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 7.62 (broad s, 2H), 7.48 (s, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).

34를 36으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 6-[4-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-클로로-페닐]-1-(4-메틸-사이클로헥실메틸)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 제조하여 6 mg의 I-4를 수득하였다: MS C₂₇H₂₇ClN₆OS [M+H]⁺에 대한 계산치 519. 실측치 519; ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.62 (broad s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90-0.90 (m, 10H), 0.85 (d, 3H).

34를 36으로 대체하고 4-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-클로로-페닐 보론산을 2-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-피리딘-5-일 보론산으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 6-[6-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-피리딘-3-일]-1-(4-메틸-사이클로헥실메틸)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 제조하여 13 mg의 I-43을 수득하였다: MS C₂₆H₂₇N₇OS [M+H]⁺에 대한 계산치 486. 실측치 486. ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.48-8.40 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (broad s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90-0.90 (m, 10H), 0.85 (d, 3H).

4-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-클로로-페닐 보론산을 2-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-피리딘-5-일 보론산으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 6-[6-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-피리딘-3-일]-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 제조하여 2 mg의 I-42를 수득하였다: MS C₂₅H₁₈ClN₇OS [M+H]⁺에 대한 계산치 500. 실측치 500. ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ 9.10 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37-8.25 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (broad s, 2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).

실시예 18

6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-10)

단계 1 - 다이옥산(7 mL) 중의 4-(4-브로모-페닐)-피리미딘-2-일아민(300 mg, 1 mmol), 비스(피나콜라토)다이보란(400 mg, 1.6 mmol) 및 KOAc(330 mg, 3.3 mmol)의 슬러리에 Pd(dppf)Cl₂(60 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, H₂O로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)하였다. 농축시, 침전된 생성물 중 일부를 수집하여 90 mg의 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-피리미딘-2-일아민(70)과 그 상응하는 보론산의 혼합물을 수득하였다.

단계 2 - DMF(1.2 mL) 및 포화 수성 Na₂CO₃(0.7 mL) 중의 34(60 mg, 1.2 mmol) 및 70과 그 상응하는 보론산 (50 mg)의 혼합물의 슬러리에 d(PPh₃)₄(50 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 70℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. H₂O 및 EtOAc를 가하고, 생성 침전물을 수집하여 12 mg의 I-10을 수득하였다: MS C₂₃H₁₆ClN₅OS [M+H]⁺에 대한 계산치 446. 실측치 446. ¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.48 (s, 4H), 7.19 (d, 1H), 6.71 (broad s, 2H), 5.52 (s, 2H).

실시예 19

6-(4-하이드록시메틸-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(I-53)

단계 1 - DMF(4.5 mL) 및 포화 수성 Na₂CO₃(1.9 mL) 중의 메틸 5-브로모-3-(4-메틸-벤질아미노)-티오펜-2-카복실레이트(154 mg, 0.45 mmol) 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄올(158 mg, 0.68 mmol)의 슬러리에 Pd(PPh₃)₄(73 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거하고, 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 30% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로(Isco) 정제하여 255 mg의 메틸 5-(4-하이드록시메틸-페닐)-3-(4-메틸-벤질아미노)-티오펜-2-카복실레이트(72)를 수득하였다: MS C₂₁H₂₁NO₃S [M+H]⁺에 대한 계산치 368. 실측치 368.

단계 2 - 포름아마이드(0.2 mL) 및 DMF(4 mL) 중의 72(255 mg, 0.7 mmol)의 용액에 NaOMe(0.38 mL, MeOH 중의 25%)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 30% MeOH/DCM으로 전개되는 분취용 SiO₂ TLC 플레이트 상에서 정제하여 26 mg의 I-53을 수득하였다: MS C₂₁H₁₈N₂O₂S [M+H]⁺에 대한 계산치 363, 실측치 363; ¹H NMR (MeOH-d ₄, 300 MHz, 1H 미관측): δ 8.58 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).

실시예 20

HCV NS5B RNA 중합효소 활성

방사성표지된 뉴클레오티드 모노포스페이트를 산 불용성 RNA 생성물 내로 혼입함으로써 HCV 중합효소(NS5B570n-Con1)의 효소 활성을 측정하였다. 혼입되지 않은 방사성표지된 기질은 여과에 의해 제거하고, 방사성표지된 RNA 생성물을 함유하는 세척되고 건조된 필터 플레이트에 섬광체를 첨가하였다. 반응 종결 시 NS5B570-Con1에 의해 생성된 RNA 생성물의 양은 섬광체에 의해 방출된 광의 양에 정비례하였다.

상기 효소 활성 분석에 사용된 HCV 중합효소는, HCV Con1 세포주인 유전자형 1b(진뱅크(GenBank) 수탁번호 AJ242654)(NS5B570n-Con1)로부터 유도된 21개 아미노산 C-말단 결핍된 전체 길이 HCV 중합효소이다. 상기 NS5B570n-Con1을 플라스미드 발현 구성체 pET17b의 T7 프로모터에 대한 하류로 서브-클로닝하고, 단백질 발현을 위해, 이를 이 콜라이(E. coli) 세포주 BL21(DE3) pLysS로 형질전환하였다. 단일 콜로니(colony)를 사용하여, 37℃에서 100㎍/mL 앰피실린으로 보충된 LB 배지 중의 10L 배양액에 대해 접종을 시작하였다. 600nM 배양액의 광학 밀도가 0.8이었을 때, 0.25mM 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)를 첨가하여 단백질 발현을 유도하였다. 30℃에서 16시간 동안 단백질 발현을 유도하고, 그 후 원심분리에 의해 그 세포들을 수확하였다. 순차적인 Ni-NTA, SP-세파로즈(Sepharose) HP 및 슈퍼덱스(Superdex) 75 수지상에서의 칼럼 크로마토그래피를 비롯한 3-칼럼 정제 프로토콜을 사용하여 NS5B570n-Con1가 균질할 때까지 정제하였다.

cIRES RNA 템플릿(단락 [00213] 참조) 존재하에서의 효소 반응은 50㎕의 최종 반응 부피에 대해 20nM cIRES RNA, 20 nM NS5B570n-Con1 효소, 0.5 μCi의 삼중수소화된 UTP(퍼킨 엘머 카탈로그 번호 TRK-412; 비활성: 30 내지 60 Ci/mmol), 각각 1μM의 ATP, CTP 및 GTP, 40mM의 트리스-HCl pH 8.0, 40mM NaCl, 4mM DTT(다이티오쓰레이톨), 4mM MgCl₂, 5㎕의 DMSO로 계대 희석된 화합물 및 뉴클레아제가 제거된 물을 함유하였다. 폴리 A RNA 템플릿(단락 [00213] 참조)의 존재하에서의 효소 반응은 50㎕의 최종 반응 부피에 대해 예비혼합된 20nM 폴리 A:올리고(rU)16(섹션 0004 참조), 20 nM NS5B570n-Con1 효소, 1 μCi의 삼중수소화된 UTP(퍼킨 엘머 카탈로그 번호 TRK-412; 비활성: 30 내지 60 Ci/mmol), 40mM의 트리스-HCl pH 8.0, 40mM NaCl, 4mM DTT(다이티오쓰레이톨), 4mM MgCl₂, 5㎕의 DMSO로 계대 희석된 화합물 및 뉴클레아제가 제거된 물을 함유하였다. 반응 혼합물을 96-웰 필터 플레이트(cat # MADVN0B, 밀리포어 캄파니(Millipore Co.))에서 혼합하고 30℃에서 2시간 동안 배양하였다. 10% 최종(v/v) 트라이클로로아세트산을 첨가하여 반응을 중단시키고, 4℃에서 40분 동안 배양시켰다. 반응물을 여과하고, 반응물 부피의 8배의 10%(v/v) 트라이클로로아세트산으로 세척하고, 반응물 부피의 4배의 70%(v/v) 에탄올로 세척하고, 공기 건조하고, 각각의 반응 웰에 25㎕의 섬광체(마이크로신트 20, 퍼킨-엘머)를 첨가하였다.

2개의 RNA 템플릿을 사용하여 본원에 기재된 화합물들을 분석하였다. 상기 cIRES RNA 템플릿은 377개의 뉴클레오티드로 길고, 코어 단백질의 부분 상보적 서열(36개의 뉴클레오티드)에 이어서 내부 리보좀 도입 부위의 상보적 서열 341개의 뉴클레오티드로 이루어져 있다. 폴리 A RNA 템플릿(지이 아머샴(GE Amersham) 카탈로그 번호 27-4110)은 3:1(프라이머-템플릿)의 몰비로 올리고(rU)16 프라이머에 예비-결합된 단독중합체성 RNA이었다.

섬광체로부터 방출된 광의 양을 탑카운트(Topcount: 등록상표) 플레이트 판독기(퍼킨 엘머, 에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 계수 시간: 1분, 배경 공제: 없음, 크로스 토크(Cross talk) 감소: 오프)상에서 분당 수(count per minute; CPM)로 전환시켰다.

데이터를, 엑셀(Excel: 등록상표)(마이크로소프트(Microsoft: 등록상표)) 및 액티비티베이스(ActivityBase: 등록상표)(idbs: 등록상표)로 분석하였다. 효소 부재하의 반응을 배경 신호를 측정하는데 사용하고, 이를 효소 반응으로부터 공제했다. 화합물의 부재하에 양성 대조군 반응을 수행하고, 이로부터 배경 보정된 활성을 100% 중합효소 활성으로 설정하였다. 모든 데이터를 양성 대조군의 백분율로 표시하였다. 하기 수학식 I을 데이터로 피팅함으로써, RNA 합성의 효소-촉매하의 속도가 50% 정도 감소하는 화합물 농도(IC₅₀)를 계산하였다:

[수학식 I]

상기 식에서,

"Y"는 상대적인 효소 활성(%)이고; "최소 %"은 화합물 농도 포화 시의 잔류 상대 활성이고; "최대 %"는 상대적 최대 효소 활성이고; "X"는 화합물 농도이고; "S"는 힐(Hill) 계수(또는 기울기)이다.

HCV 레플리콘 ( replicon ) 분석

이 분석은 HCV RNA 복제를 억제하는 화학식 I 화합물의 능력, 및 이에 따른 HCV 감염의 치료를 위한 잠재적인 유용성을 측정한다. 이 분석은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 단순한 판독치로서 리포터를 이용한다. 레닐라 루시퍼라제(Renilla luciferase) 유전자를, 유전자형 1b 레플리콘 구성체 NK5.1(문헌[N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614])의, 내부 리보좀 도입 부위(IRES) 서열 직후의 제 1 해독 틀에 도입하고, 족부 및 구강 질환 바이러스로부터의 자가-분열 펩티드 2A를 통해 네오마이신 포스포전이효소(NPTII) 유전자와 융합시킨다(문헌[M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933]). 시험관내 전사 후, RNA를 인간 간암 Huh7 세포에 전기천공하고, G418-내성 콜로니를 단리하여 증폭시킨다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23은 증식성 HCV 서브게놈 RNA를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제의 활성이 세포내의 RNA 수준을 반영한다. 상기 분석은, 상기 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 동시에 측정하기 위하여, 하나는 불투명 백색이고 하나는 투명한 이중 플레이트에서 수행되었고, 이는 관찰된 활성이, 감소된 세포 증식 또는 세포 사멸에 기인하지 않도록 한다.

레닐라 루시퍼라제 리포터를 발현하는 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 5% 소 태아 혈청(FBS, 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10082-147)을 갖는 둘벡코(Dulbecco) MEM(인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010)에서 배양하고, 웰 당 5,000개의 세포로 96-웰 플레이트상에서 평판배양하고, 밤새 항온처리하였다. 24시간 후, 성장 배지내의 상기 화합물의 상이한 희석액을 세포에 첨가한 후, 37℃에서 3일 동안 추가로 항온처리하였다. 항온처리의 종결 시, 백색 플레이트내의 세포를 수확하고, 알 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가(Promega) 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 하기 문단에 기술된 모든 시약은 제조사의 키트에 포함되어 있고, 제조사의 지시에 따라 시약을 준비하였다. 세포를 웰 당 100㎕의 포스페이트 완충된 염수(pH 7.0)(PBS)로 1회 세척하고, 20㎕의 알 루시퍼라제 분석 용해 완충액으로 1회 용해시킨 후, 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 센트로(Centro) LB 960 마이크로플레이트 루미노미터(버톨드 테크놀로지스(Berthold Technologies))에 삽입하고, 100㎕의 알 루시퍼라제 분석 완충액을 각각의 웰에 주사하고, 2-초 지연 2-초 측정 프로그램을 사용하여 신호를 측정하였다. 상기 정의된 바와 같은 루시퍼라제 활성의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 IC₅₀(레플리콘 수준을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50%만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 계산할 수 있다.

로슈 다이아그노스틱(Roche Diagnostic)(카탈로그 번호 1644807)으로부터의 WST-1 시약을 세포독성 분석에 사용하였다. 블랭크로서 배지만을 포함하는 투명한 플레이트의 각각의 웰에 10㎕의 WST-1 시약을 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 2시간 동안 항온처리하고, 450nm에서 MRX 리벨레이션(Revelation) 마이크로티터 플레이트 판독기(랩 시스템(Lab System))(650nm에서의 기준 필터)를 사용하여 OD 값을 측정하였다. 또한, 상기 정의된 바와 같은 WST-1 값의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 CC₅₀(세포 증식을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50%만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 계산할 수 있다.

실시예 22

여러 가지 경로를 통한 투여를 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다.

상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배시켰다(하나의 캡슐이 전체 일일 투여량에 가깝다).

상기 성분들을 합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 그 후, 제형을 건조하고, 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 성형하였다.

상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.

활성 성분을 주사용 일부의 물에 용해시켰다. 이어서, 교반하에 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 첨가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 용액에 나머지 주사용 물을 가하고, 0.2㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 포장하였다.

전술된 명세서에 개시된 특징들, 또는 이의 특정 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단에 개시된 특징들, 또는, 적절하다면, 개시된 결과를 성취하기 위한 방법 또는 공정의 관점으로 나타낸 하기 특허청구범위에 개시된 특징들은, 별도로, 또는 상기 특징들의 임의의 조합으로, 본 발명을 이의 다양한 형태로 구현하는데 이용될 수 있다.

명확성 및 이해를 위해 예시 및 예로써 본 발명을 다소 상세히 기술하였다. 당해 분야 숙련자에게는 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 변형 및 개질이 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 상기 명세서는 예시적인 것이고, 비제한적인 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재내용과는 관계없이, 하기 첨부된 특허청구범위의 권리와 균등한 전체 범위와 함께, 첨부된 특허청구범위를 참고하여 결정되어야 한다.

본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허출원 및 과학 문헌은 당해 분야 숙련자에게 공지된 것으로, 각각 구체적이고 개별적으로 참고로 인용되는 것과 같은 정도로 그 전문을 본원에 참고로 인용한다. 본원에 인용된 임의의 참고 문헌과 본원의 구체적인 교시 사이의 임의의 불일치는 후자를 기준으로 해결되어야 한다. 유사하게, 단어 또는 어구의 당해 분야에서 이해되는 정의와 본원에 구체적으로 교시된 단어 또는 어구의 정의 간의 불일치는 후자를 기준으로 해결되어야 한다.

Claims (22)

1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   [화학식 I]
   

   

   
   상기 식에서,
   R¹은 페닐 또는 피리딘일로서, 이는 임의로, (a) C_{1 -6} 알킬, (b) C_{1 -6} 알콕시, (c) 할로겐, (d) 페닐-C_{1 -6} 알콕시(이때, 페닐은 임의로 C_{1 -3} 알콕시, 할로겐 또는 C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3}-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 독립적으로 치환됨), (e) 페닐, (f) 헤테로아릴-C_{1 -3} 알콕시(이때, 헤테로아릴 기는 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일이고, 상기 헤테로아릴은 임의로 아미노, C_{1 -6} 알킬, 할로겐 또는 C_{1 -6} 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 치환됨), (g) 페녹시메틸(이는 임의로 아미노, C_{1 -6} 알킬, 할로겐 또는 C_{1 -6} 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 치환됨), (h) 피리딘일메틸설판일, (i) 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴 기는 피리딘일, [1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 퓨로[3,2-b]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일이고, 상기 헤테로아릴은 임의로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로겐, 아미노, C_{1 -3} 알킬아미노, C_{1 -3} 다이알킬아미노 및 사이클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 독립적으로 치환됨), (j) 페닐-C_{1 -3} 알킬설판일, (k) 하이드록시, (l) 할로겐, (m) 카복실, (n) 시아노, (o) C_{1 -6} 하이드록시알킬, (p) CONR^cR^d, (q) NR^aR^b, (r) NHC(O)NR^gR^h 및 (s) 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고;
   R²는 할로겐, C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3} 알콕시이고, n은 0 내지 2이고;
   R^a 및 R^b는
   (i) 각각 독립적으로 (a) C_{1 -6} 알콕시카본일, (b) 벤질, (c) 하이드록시-C_1-6 알칸오일, (d) C_{1 -6} 아실, (e) 페닐카본일(이때, 페닐은 임의로 C_{1 -3} 알콕시, 할로 또는 하이드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 독립적으로 치환됨), (f) 헤테로아릴카본일(이때, 헤테로아릴 기는 임의로 치환되는 피라졸, 2-메틸-퓨란-5-일-카본일, 피리미딘일-4-카본일, 옥사졸-5-일-카본일, 피라진-2-일-카본일 또는 피리딘일-카본일이고, 상기 헤테로아릴카본일은 임의로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로겐, 아미노, C_{1 -3} 알킬아미노, C_{1 -3} 다이알킬아미노, 사이클릭 아민 또는 C_{1 -6} 하이드록시알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환됨), 또는 (g) 수소이거나, 또는
   (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 사이클릭 아민을 형성하고;
   R^c 및 R^d는 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬 또는 페닐이고;
   R³은 페닐 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬로서, 이때 페닐은 임의로 (a) C_{1 -6} 알킬, (b) C_{1 -6} 알콕시, (c) 할로겐, (d) NR^eR^f, (e) 시아노, (f) C_{1 -3} 할로알킬 및 (g) 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되고, C_3-7 사이클로알킬은 임의로 C_{1 -4} 알킬, 할로겐 또는 C_{1 -4} 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되고;
   R^e 및 R^f는 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{1 -6} 설폰일이고;
   R^g 및 R^h는 독립적으로 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하고;
   R⁴는 수소 또는 C_{1 -6} 알킬이다.
2. 제 1 항에 있어서,
   하기 화학식 Ia의 화합물인, 화합물:
   [화학식 Ia]
   

   

   
   상기 식에서,
   R^1a는 임의로 치환되는 p-페닐렌이고,
   R^1b는 NR^aR^b이고, 이때 R^a는 수소이고, R^b는 하이드록시-C_{1 -6} 알칸오일, C_{1 -6} 아실, 임의로 치환되는 페닐카본일 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴카본일이다.
3. 제 2 항에 있어서,
   R³이 임의로 할로겐 또는 C_{1 -6} 알킬로 치환되는 페닐이고, R^1a가 임의로 할로겐에 의해 추가로 치환되는 p-페닐렌이고, R² 및 R⁴가 수소인, 화합물.
4. 제 3 항에 있어서,
   R^b가 임의로 치환되는 페닐카본일 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴카본일인, 화합물.
5. 제 1 항에 있어서,
   화학식 Ia의 화합물로서, R^1a가 임의로 치환되는 p-페닐렌이고 R^1b가 임의로 치환되는 헤테로아릴이고 R² 및 R⁴가 수소인, 화합물.
6. 제 5 항에 있어서,
   R^1b가 임의로 치환되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일이고, R³이 임의로 할로겐 또는 C_{1 -6} 알킬로 치환되는 페닐인, 화합물.
7. 제 6 항에 있어서,
   R^1b가 7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일인, 화합물.
8. 제 1 항에 있어서,
   화학식 Ia의 화합물로서, R^1a가 임의로 치환되는 p-페닐렌이고 R^1b가 임의로 치환되는 페닐-C_{1 -3} 알콕시 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴-메톡시인, 화합물.
9. 제 8 항에 있어서,
   R^1b가 임의로 치환되는 벤질옥시이고, R² 및 R⁴가 수소인, 화합물.
10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    피리딘-2-카복실산 {2-클로로-4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　6-[4-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-클로로-페닐]-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　5-메틸-퓨란-2-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　6-[4-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-클로로-페닐]-1-(4-메틸-사이클로헥실메틸)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　N-{4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2,5-다이플루오로-벤즈아마이드;
    　2-아미노-피리미딘-4-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　2-아미노-N-{4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-이소니코틴아마이드;
    　6-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-페닐]-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　피라진-2-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　6-바이페닐-4-일-1-(4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　N-{4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-페닐}-벤즈아마이드;
    　5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피라진-2-일메톡시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1,5-Di메틸-1H-피라졸-3-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　4-메틸-옥사졸-5-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　6-(4-퓨로[3,2-b]피리딘-2-일-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　6-(4-벤질설판일-페닐)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(2-플루오로-4-메틸-벤질)-6-페닐-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　6-(4-클로로-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-{4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-(4-펜옥시-페닐)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-(3-클로로-4-프로폭시-페닐)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　N-{2-클로로-4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-3-메톡시-벤즈아마이드;
    　1-(2-하이드록시-4-메틸-벤질)-6-페닐-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
    　6-(4-3급-부틸-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　N-{2-클로로-4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-4-하이드록시-부티르아마이드;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　이소옥사졸-5-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[3-(4-플루오로-벤질옥시메틸)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　N-{2-클로로-4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-4-하이드록시-2-메틸-부티르아마이드;
    　4-[1-(4-메틸-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤조산;
    　N-{4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아세트아마이드;
    　6-[4-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-페닐]-1-(4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　피리딘-2-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　피리딘-2-카복실산 {6-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-피리딘-3-일}-아마이드;
    　피리딘-2-카복실산 {5-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-피리딘-2-일}-아마이드;
    　6-[6-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-피리딘-3-일]-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　6-[6-(7-아미노-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-피리딘-3-일]-1-(4-메틸-사이클로헥실메틸)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　6-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　6-[4-(4-아미노-6-메틸-피리미딘-2-일메톡시)-페닐]-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 {4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-N-페닐-벤즈아마이드;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-2-일메틸설판일)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　6-(4-벤질아미노-페닐)-1-(4-클로로-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-3-일메틸설판일)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-벤조니트릴;
    　6-(4-하이드록시메틸-페닐)-1-(4-메틸-벤질)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　피롤리딘-1-카복실산 {2-클로로-4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아마이드;
    　N-{4-[1-(4-클로로-벤질)-4-옥소-1,4-다이하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-페닐}-이소부티르아마이드;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-메틸-벤질)-6-(4-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일-페닐)-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온; 및
    　1-(4-클로로-벤질)-6-[4-(피리딘-4-일메틸설판일)-페닐]-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온.
11. C형 간염 바이러스(HCV) 감염 치료를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
12. HCV 감염 치료를 위한, HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제와 조합된 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
13. HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
14. HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한, HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제와 조합된 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
15. 제 1 항에 따른 화합물, 및 HCV 감염 치료를 위해 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제를 포함하는 키트(kit).
16. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염의 치료 방법.
17. 제 16 항에 있어서,
    HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제를 병용 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
18. 제 17 항에 있어서,
    상기 면역계 조절제가 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 또는 콜로니(colony) 자극 인자인, 방법.
19. 제 17 항에 있어서,
    상기 면역계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인, 방법.
20. 제 17 항에 있어서,
    상기 항바이러스성 화합물이 HCV 프로테아제 억제제, 또 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
21. 제 1 항에 따른 화합물을 전달하는 것에 의해 세포 내의 HCV의 복제를 억제하는 방법.
22. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.