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KR20120053027A - 페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 결정형 - Google Patents

페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 결정형 Download PDF

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KR20120053027A
KR20120053027A KR1020127005841A KR20127005841A KR20120053027A KR 20120053027 A KR20120053027 A KR 20120053027A KR 1020127005841 A KR1020127005841 A KR 1020127005841A KR 20127005841 A KR20127005841 A KR 20127005841A KR 20120053027 A KR20120053027 A KR 20120053027A
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KR
South Korea
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pesoterodine
fumarate
crystalline
ppm
solid
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KR1020127005841A
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락즈 실라 네메튼
자노스 하즈코
주디스 아론하임
차바 사보
티바다 타마스
알레스 가벤다
메제이 아드리엔 코박신
Original Assignee
테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그
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Publication date
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Abstract

페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 다형적으로 순수한 결정형을 개시하고 그 특징을 기술한다.

Description

페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF FESOTERODINE FUMARATE AND FESOTERODINE BASE}
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2009년 9월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/239,491호, 2009년 9월 7일에 출원된 제61/240,271호, 2009년 11월 5일에 출원된 제61/258,321호, 2009년 12월 16일에 출원된 제61/286,829호 및 2010년 5월 10일에 출원된 제61/333,071호를 기초로 우선권을 주장하며, 상기 출원들은 본 출원에 참고로 포함된다.
[발명의 분야]
본 발명은 페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 결정형에 관한 것이다.
페소테로딘 푸마레이트는 급뇨, 요실금 및 다뇨 증상을 갖는 과민성 방광 증후군의 치료에 지시되는 선택적 M3 항무스카린제이다.
페소테로딘 푸마레이트의 화학명은 이소부티르산 2-(3-(디이소프로필아미노)-1-(R)-페닐프로필)-4-(하이드록시메틸)페닐 에스테르 하이드로젠푸마레이트이며, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
페소테로딘 푸마레이트는 화이자(Pfizer)에 의해 상표명 TOVIAZ®로 시판된다.
페소테로딘의 염 및 그 제법은 US 6,858,650 및 특허 출원 WO 2007/140986에 보고되어 있다. 종래에 알려진 페소테로딘의 다른 형태로는 US 특허 출원 제2006/0014832호, US 특허 출원 제2010/0152483호, EP 2196452에 개시된 페소테로딘 염기 및 특허 출원 WO 2009/044278에 개시된 비결정질 페소테로딘 푸마레이트를 들 수 있다.
다양한 결정형의 발생을 일컫는 다형성은 일부 분자 및 분자 복합체의 특성이다. 단일 분자는 융점, 열적 거동(예를 들어, 열중량 분석 -"TGA", 또는 시차 주사 열량 측정법 -"DSC"에 의해 측정됨), X선 회절 패턴, 적외선 흡수 스펙트럼 및 고체 NMR 스펙트럼과 같은 상이한 결정 구조 및 물리적 특성을 갖는 다양한 다형을 발생시킬 수 있다. 상기 기법들 중 하나 이상이 화합물의 다양한 다형체를 구별하는 데 이용될 수 있다.
약물의 새로운 다형체와 용매화물의 개발은 취급 용이성, 가공 용이성, 저장 안정성 및 정제 용이성와 같은 바람직한 가공 특성, 또는 다른 다형체로의 전환을 용이하게 하는 바람직한 중간 결정형을 갖는 물질을 제공할 수 있다. 약학적으로 유용한 화합물 또는 그 염의 새로운 다형체 및 용매화물은 또한 약물의 성능 특성을 개선할 수 있는 기회를 제공할 수 있다. 이는, 예를 들어, 더 우수한 가공 또는 취급 특성, 개선된 용해 프로파일, 또는 개선된 저장 수명과 같은 다양한 특성을 갖는 제품을 제공함으로써, 제제화 기술자가 제제화 최적화에 이용할 수 있는 물질의 레퍼토리를 확대시킨다. 적어도 이러한 이유로 인해 당해 기술 분야에서는 페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 추가적인 고체형 및 페소테로딘을 효율적으로 제공하고 산업적 규모로 적용될 수 있는 페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기 결정형의 추가적인 제조 방법이 요구되고 있다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 11.5 및 11.8(이중선), 14.9 및 15.1(이중선), 24.1, 27.0 및 27.7±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절; 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 18.0, 127.1 및 140.5±0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 상기 특징적인 피크와 122.3±0.2 ppm에서의 피크 사이의 화학적 이동 차이가 각각 -104.3, 4.8 및 18.2±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 8 및 9에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 A형으로 명명된 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함하며; 상기 다형적으로 순수한 형태는 9.7, 12.2, 14.5, 18.6 및 19.5±0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 XRD 피크를 이용하여 측정할 때 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형을 포함하고, 19.2, 58.0, 135.2, 168.3 및 170.9±0.2 ppm으로부터 선택되는 하나 이상의 고체 13C NMR 피크를 이용하여 측정할 때 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 9.7, 12.2, 14.5, 18.6 및 19.5±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 3에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 18.9, 34.9, 48.0, 53.6, 122.5, 127.4, 135.4 및 148.8 ppm±0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 상기 특징적인 피크와 122.5±0.2 ppm에서의 피크 사이의 화학적 이동 차이가 각각 -103.6, -87.6, -74.5, -68.9, 4.9, 12.9 및 26.3±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 12 및 13에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 B형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함하며; 상기 다형적으로 순수한 형태는 12.8, 18.0 및 20.8±0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 XRD 피크를 이용하여 측정할 때 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형 및 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 11.8, 14.9, 16.2 및 27.4±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 실질적으로 도 17에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 19.2, 58.0, 122.4, 135.2, 168.3 및 170.9 ppm±0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 상기 특징적인 피크와 122.4±0.2 ppm에서의 피크 사이의 화학적 이동 차이가 각각 -103.2, -64.4, 12.8, 45.9 및 48.5±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 18 및 19에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 I형으로 명명된 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함하며; 상기 다형적으로 순수한 형태는 11.5, 15.1, 24.1 및 27.7±0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 XRD 피크 또는 18.0, 127.1 및 140.5±0.2 ppm으로부터 선택되는 하나 이상의 고체 13C NMR 피크를 이용하여 측정할 때 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형를 포함하고, 9.7, 12.2, 14.5, 18.6 및 19.5±0.2°2θ으로부터 선택되는 하나 이상의 XRD 피크를 이용하여 측정할 때 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형을 포함한다.
C형으로 명명된 페소테로딘 푸마레이트의 결정형은 하기 데이터: 단사정계; 공간군 P21; 단위 셀 파라미터: a, b, c: 각각 22.332(2), 9.3990(6), 23.0310(16)[Å] 및 알파, 베타, 감마: 각각 90°, 116.493(10)°, 90°[deg], 및 부피 = 4326.5(7)[
Figure pct00002
3], Z = 6을 갖는 단결정 XRD; 및 도 16에 도시된 것과 같은 단결정 데이터로부터 계산된 이론적 XRPD 패턴으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 제제의 제조를 위한 본 발명의 페소테로딘 푸마레이트의 상기에 기재된 결정형 중 어느 하나의 용도를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 페소테로딘 푸마레이트의 상기에 기재된 결정형 중 어느 하나 또는 조합과 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 의약으로서의 상기 결정형 중 어느 하나의 용도 및 급뇨, 요실금 및 다뇨 증상을 갖는 과민성 방광 증후군을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 이들 결정형 중 어느 하나의 용도를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 8.8, 10.8, 19.0, 22.5 및 25.0±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 5에 도시된 것과 같은 XPRD 패턴; 실질적으로 도 6에 도시된 것과 같은 FTIR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페소테로딘 염기의 결정형을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 페소테로딘 푸마레이트를 제조하기 위한 상기에 기재된 페소테로딘 염기의 다형체의 용도를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 상기에 기재된 페소테로딘 염기의 다형체를 제조하는 단계 및 이것을 페소테로딘 푸마레이트로 전환하는 단계를 포함하는, 페소테로딘 푸마레이트의 제조 방법을 포함한다.
도 1은 실시예 2에 따른 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형의 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 실시예 5에 따른 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 3은 실시예 13에 따른 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 4는 실시예 12에 따른 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형(B형으로부터 다형적으로 순수함)의 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 5는 실시예 1에 따른 페소테로딘 염기의 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 6은 실시예 1에 따른 결정질 페소테로딘 염기의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 단결정 XRD 데이터로부터 계산된 A형의 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 8은 실시예 2에 따른 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 9는, 100∼180 ppm 범위의, 실시예 2에 따른 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 10은 실시예 5에 따른 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 11은, 100∼180 ppm 범위의, 실시예 5에 따른 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 12는 실시예 13에 따른 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 13은, 100∼180 ppm 범위의, 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 14는 실시예 12에 따른 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형(B형으로부터 다형적으로 순수함)의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 15는, 100∼180 ppm 범위의, 실시예 12에 따른 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형(B형으로부터 다형적으로 순수함)의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 16은 단결정 XRD 데이터로부터 계산된 실시예 9에 따른 C형의 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 17은 실시예 14에 따른 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형(A형 및 B형으로부터 다형적으로 순수함)의 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 18은 실시예 14에 따른 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형(A형 및 B형으로부터 다형적으로 순수함)의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 19는, 100∼180 ppm 범위의, 실시예 14에 따른 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형(A형 및 B형으로부터 다형적으로 순수함)의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
본 발명은 페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 결정형을 포함한다.
본원에서 결정형은 도면에 "도시된 것과 같은" 그래프 데이터를 특징으로 하는 것으로 언급될 수 있다. 이러한 데이터는, 예를 들어, 분말 X선 회절도 및 고체 NMR 스펙트럼을 포함한다. 당업자는 데이터의 이러한 그래프 표시가, 예를 들어 장치 반응의 편차 및 샘플 농도 및 순도에 있어서의 편차와 같은 당업자에게 잘 알려져 있는 인자에 기인한 피크 상대 강도 및 피크 위치에 있어서의 작은 편차를 가질 수 있음을 이해할 것이다. 그러나, 당업자는 용이하게 본원의 도면의 그래프 데이터를 미지의 결정형에 대해 생성된 그래프 데이터와 비교하여 두 그래프 데이터 세트가 동일한 결정형을 특징짓는 것인지 2종의 상이한 결정형을 특징짓는 것인지를 확인할 수 있을 것이다.
본 발명은 페소테로딘 푸마레이트의 다형적으로 순수한 형태에 관한 것이며, 바람직하게는 상기 형태는 임의의 다른 다형체를 실질적으로 포함하지 않는다. 따라서, "다형적으로 순수한"이란 10% 이하, 더 바람직하게는 5% 이하, 가장 바람직하게는 2% 이하, 특히 0.2% 이하를 의미한다. 예를 들어, 0.2%∼10%, 0.2%∼5% 또는 0.2%∼2%이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본원에서 순수한 A형으로 명명된 페소테로딘 푸마레이트의 다형적으로 순수한 결정형을 포함한다.
일 실시형태에 따르면, 다형적으로 순수한 A형은 분말 X선 회절에 의해 측정할 때 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하, 더 바람직하게는 2 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형을 포함할 수 있고, 고체 13C NMR에 의해 측정할 때 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하, 더 바람직하게는 2 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형을 포함할 수 있다.
예를 들어, 페소테로딘 푸마레이트의 다형적으로 순수한 결정형 A형은 0.2∼10 중량%, 0.2∼5 중량% 또는 0.2∼2 중량%의 B형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트 및/또는 I형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함할 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형은 11.5 및 11.8(이중선), 14.9 및 15.1(이중선), 24.1, 27.0 및 27.7±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절; 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 18.0, 127.1 및 140.5±0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 상기 특징적인 피크와 122.3±0.2 ppm 사이의 화학적 이동 차이가 각각 -104.3, 4.8 및 18.2±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 8 및 9에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 다형 불순물로서 존재하는 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 존재 및 양은 9.7, 12.2, 14.5, 18.6 및 19.5±0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 XRD 피크를 이용하여 측정할 수 있다. 다형 불순물로서 존재하는 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형의 존재 및 양은 19.2, 58.0, 135.2, 168.3 및 170.9±0.2 ppm으로부터 선택되는 하나 이상의 고체 13C NMR 피크를 이용하여 측정할 수 있다.
상기와 같은 것을 특징으로 하는 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형은 10.4, 12.8, 18.0, 18.9 및 20.8±0.2°2θ에서의 추가적인 X선 회절 피크와 122.3, 134.9, 138.6, 148.6 및 168.6±0.2 ppm에서의 추가적인 고체 13C NMR 피크; 및 상기 추가적인 13C NMR 피크와 122.3±0.2 ppm에서의 13C NMR 피크 사이의 화학적 이동 차이가 각각 12.6, 16.3, 26.3 및 46.3±0.1 ppm인 고체 13C NMR을 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 데이터는, 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형은, 페소테로딘 푸마레이트 염에 상응하는 결정 구조가 1:1 비의 페소테로딘 대 푸마르산을 갖는다는 것, 즉, 단위 셀의 독립적 부분에 페소테로딘 양이온 1 분자와 하나의 푸마레이트 음이온이 존재한다는 것을 특징으로 할 수 있음을 나타낸다.
또 다른 실시형태에 따르면, 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형은 하기 데이터: 단사정계; 공간군 P21; 단위 셀 파라미터: a, b, c: 각각 7.6709(9), 9.3896(14), 20.099(4)[Å] 및 알파, 베타, 감마: 각각 90°, 96.321(15)°, 90°[deg], 및 부피 = 1438.9(4)[
Figure pct00003
3], Z = 2를 갖는 단결정 XRD; 및 도 7에 도시된 것과 같은 단결정 데이터로부터 계산된 이론적 XRPD 패턴으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시형태에 따르면, 상기 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형은 그 융점이 109℃인 것을 특징으로 할 수 있다(105.6℃에서 측정된 DSC 개시 및 109.6℃에서 측정된 DSC 피크).
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에서 순수한 B형으로서 명명된 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함한다.
일 실시형태에 따르면, 다형적으로 순수한 B형은 분말 X선 회절에 의해 측정할 때 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하, 더 바람직하게는 2 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형을 포함할 수 있고, 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하, 더 바람직하게는 2 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 페소테로딘 푸마레이트의 다형적으로 순수한 결정질 B형은 0.2∼10 중량%, 0.2∼5 중량% 또는 0.2∼2 중량%의 A형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트 및/또는 I형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함할 수 있다.
다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형은 9.7, 12.2, 14.5, 18.6 및 19.5±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 3에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 18.9, 34.9, 48.0, 53.6, 122.5, 127.4, 135.4 및 148.8 ppm±0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 상기 특징적인 피크와 122.5±0.2 ppm에서의 피크의 화학적 이동 차이가 각각 -103.6, -87.6, -74.5, -68.9, 4.9, 12.9 및 26.3±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 12 및 13에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 다형 불순물로서 존재하는 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형 및 I형의 존재 및 양은 12.8, 18.0 및 20.8±0.2°2θ에서 선택되는 하나 이상의 XRD 피크, 실질적으로 도 1, 4 및 17에 도시된 것과 같은 XRPD 회절 패턴; 및 이들의 조합을 이용하여 측정할 수 있다.
상기와 같은 것을 특징으로 하는 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형은 10.4, 17.6, 20.0, 21.4 및 26.0±0.2°2θ에서의 추가적인 X선 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에서 순수한 I형으로 명명된 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함한다.
일 실시형태에 따르면, 다형적으로 순수한 I형은 분말 X선 회절 또는 고체 13C NMR로 측정할 때 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하, 더 바람직하게는 2 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형을 포함할 수 있고, 고체 13C NMR로 측정할 때 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하, 더 바람직하게는 2 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 페소테로딘 푸마레이트의 다형적으로 순수한 결정질 I형은 0.2∼10 중량%, 0.2∼5 중량% 또는 0.2∼2 중량%의 A형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트 및/또는 B형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에 따르면, B형으로부터 순수한 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형을 제공한다. 또 다른 실시형태에 따르면, A형 및 B형으로부터 순수한 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형을 제공한다.
다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형은 11.8, 14.9, 16.2 및 27.4±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 실질적으로 도 17에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 19.2, 58.0, 122.4, 135.2, 168.3 및 170.9 ppm±0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 상기 특징적인 피크와 122.4±0.2 ppm에서의 피크 사이의 화학적 이동 차이가 각각 -103.2, -64.4, 12.8, 45.9 및 48.5±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 18 및 19에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 다형 불순물로서 존재할 수 있는 A형의 존재 및 양은 11.5, 15.1, 24.1, 27.0, 27.7±0.2°2θ에서의 하나 이상의 XRD 피크 또는 18.0, 127.1 및 140.5±0.2 ppm에서의 하나 이상의 고체 13C NMR 피크에 의해 검출될 수 있다. B형의 존재 및 양은 9.7, 12.2, 14.5, 18.6 및 19.5±0.2°2θ에서의 하나 이상의 XRD 피크; 실질적으로 도 1, 2 및 3에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 및 이들의 조합에 의해 검출될 수 있다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 A형 및 B형으로부터 순수한 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형을 포함한다. A형 및 B형으로부터 순수한 순수한 I형은 11.8, 14.9, 16.2 및 27.4±0.2°2θ에서의 전형적인 피크 및 11.5, 15.1, 24.1, 27.0 및 27.7±0.2°2θ에서의 회절 피크의 부재를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 실질적으로 도 17에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 19.2, 58.0, 122.4, 135.2, 168.3 및 170.9 ppm±0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 상기 특징적인 피크와 122.4±0.2 ppm에서의 피크 사이의 화학적 이동 차이가 각각 -103.2, -64.4, 12.8, 45.9 및 48.5±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 18 및 19에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 C형으로 명명된 페소테로딘 푸마레이트의 결정형을 추가로 제공한다. C형은 하기 데이터: 단사정계; 공간군 P21; 단위 셀 파라미터: a, b, c: 각각 22.332(2), 9.3990(6), 23.0310(16)[Å] 및 알파, 베타, 감마: 각각 90°, 116.493(10)°, 90°[deg], 및 부피 = 4326.5(7)[
Figure pct00004
3], Z = 6을 갖는 단결정 XRD; 및 도 16에 도시된 것과 같은 단결정 데이터로부터 계산된 이론적 XRPD 패턴으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 한다.
상기 데이터는 결정질 페소테로딘 푸마레이트 C형이 페소테로딘 대 푸마르산의 비가 1:1인, 즉 단위 셀의 독립적인 부분에 3개의 상이한 대칭 독립적 페소테로딘 양이온 분자와 3개의 대칭 독립적 푸마레이트 음이온 분자가 존재하는 페소테로딘 푸마레이트 염의 구조를 특징으로 한다는 것을 보여준다.
페소테로딘 푸마레이트의 상기 결정형은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 결정형 중 어느 하나와 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 제제를 포함한다.
또한, 본 발명은 의약으로서의 상기 결정형 중 어느 하나의 용도 및 급뇨, 요실금 및 다뇨 증상을 갖는 과민성 방광 증후군을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 이들 결정형 중 어느 하나의 용도를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 8.8, 10.8, 19.0, 22.5 및 25.0±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 5에 도시된 것과 같은 XPRD 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 페소테로딘 염기의 결정형을 포함한다.
상기 결정질 페소테로딘 염기는 13.7, 15.6, 16.8, 20.3, 21.7 및 23.5±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 3595, 2983, 2713, 1741, 1496, 1469, 1387, 1354, 1213, 1177, 1137, 1034, 871, 820 및 700 cm-1±4 cm-1에서 피크를 갖는 FT-IR 스펙트럼; 실질적으로 도 6에 도시된 것과 같은 FT-IR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 결정질 페소테로딘 염기는 페소테로딘 염, 바람직하게는, 페소테로딘 푸마레이트 염을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이러한 페소테로딘 염은, 예를 들어, 본 발명의 방법에 의해 상기에 기재된 페소테로딘 염기의 다형체를 제조하는 단계 및 이것을 페소테로딘 염으로 전환하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 전환은, 예를 들어, 페소테로딘 염기 다형체를 푸마르산과 같은 적절한 산과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
[실시예]
PXRD
X선 분말 회절 패턴은 Cu 방사선원 λ=1.54056
Figure pct00005
, 펠티어(Peltier) 검출기가 장착되고 백그라운드가 0인 둥근 석영 플레이트를 갖는 둥근 표준 알루미늄 샘플 홀더를 구비한 ARL X선 분말 회절계 모델 X'TRA-030을 사용하여 측정하였다. 스캔 파라미터는 다음과 같았다: 범위 2∼40°2θ, 연속 스캔, 속도 3°/min. 피크 위치의 정확도는 장치, 샘플 제조와 같은 실험적 차이로 인해 ±0.2°로서 정의된다.
상기에 언급된 피크 위치는 측정된 샘플과의 혼합물로 내부 표준으로서 규소 분말을 사용함으로써 측정하였다. 규소(111) 피크의 위치는 28.45°2θ로 보정되었다. 측정된 피크의 위치는 각각 보정되었다. 그러나, 도 1 및 2에 제시된 회절도에 대해서는 보정을 수행하지 않았다.
단결정 X선 회절
데이터는 150 K에서 통합 φ 및 ω 스캔을 이용하여 Xcalibur PX Cu Kα1(1.540598Å)에 수집하였다. 모든 비수소 원자는 비방성으로 리파이닝하였다. 셀 파라미터는 150 K에서 측정하였다. 사용된 프로그램에 대한 레퍼런스: 데이터 수집: CrysAlisPro CCD(Oxford Diffraction, 2002); 셀 리파인먼트: CrysAlisPro RED; 데이터 정리: CrysAlisPro RED; 구조를 해석하기 위해 사용된 프로그램: Superflip(Palatinus & Chapuis, 2006); 구조를 리파이닝하기 위해 사용된 프로그램 및 절대 키랄성 분석: CRYSTALS(Betteridge et al., 2003); 분자 그래픽: Mercury, DS ViewerPro. 데이터 익스포트 및 보이드 계산은 Platon(Spek, 2003)에 의해 수행하였다.
FT-IR 분광분석법
데이터는, 4,000∼400 cm-1 범위에서, 16 스캔 및 4 cm-1 해상도로 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 스펙트로미터(Perkin-Elmer Spectrum One Spectrometer)를 사용하여 수집하였다. 샘플을 KBr 펠릿으로 분석하였다. 스펙트럼은 빈 셀을 백그라운드로서 사용하여 기록하였다.
고체 13 C NMR 분광분석
브루커 아반스(Bruker Avance) II+ 500 장치를 사용하여 125 MHz에서 13C NMR 스펙트럼을 기록하였다. 4 mm 로터를 갖는 SB 프로브. 매직 앵글은 KBr을 이용하여 설정하였다. 자기장의 균일도는 아다만틴을 사용하여 체크하였다. 교차 편파(cross-polarization)에 대한 파라미터는 글리신을 이용하여 최적화하였다. 스펙트럼 레퍼런스는 저자장 카복시 신호에 대해 외부 표준으로서의 글리신(176.03 ppm)에 따라 설정하였다.
스캔 파라미터: 매직 앵글 회전 속도: 11 kHz
펄스 프로그램: 디커플링 동안 tppm 15를 갖는 cp
지연 시간: 2s
스캔 횟수: 2048
융점
USP 융점은 하기 파라미터를 이용하여 BUECHI B-545 장치로 측정하였다: 가열 속도: 1℃/min, 스캔 범위: 80∼120℃.
실시예 1: 페소테로딘 염기의 제조 방법
(R)-하이드록시메틸-톨테로딘(160.0 g, 468.5 mmol)을 20∼25℃에서 6,400 ml의 디클로로메탄(DCM)에 용해시켰다. 교반 용액에, 13.0 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20∼25℃에서 질소 하에 15분 동안 교반하였다. 이소부티릴 클로라이드(1,600 ml의 DCM에 용해된 51.0 ml)를 50분 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20∼25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 그 후, 탄산수소나트륨(증류수 1,600 ml 중 79 g)을 한 번에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 그 후, 교반을 중단하고, 유기상을 분리하고, 25∼30℃에서 20 mbar에서 농축시켜, 암황색 오일로서 생성물 199.5 g을 단리하였다.
실시예 2: 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형의 제조 방법
페소테로딘 염기(199.5 g)를 1,540 ml의 3-펜타논에 용해시켰다. 푸마르산(54.3 g) 및 증류수(4.8 ml)를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 20∼25℃에서 16시간 동안 교반한 후 여과하였다. 분리된 고체를 150 ml의 3-펜타논으로 세척하였다. 얻어진 백색 고체를 질소 하에 50시간 동안 건조시켰다(100 mbar, 40∼45℃). 얻어진 건조 백색 분말(205.3 g, 2 단계 동안 83%)을 XRPD로 분석하였다.
실시예 3: 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형의 제조 방법
13.3 g의 페소테로딘 염기를 30 ml의 아세톤 및 3.4 g의 푸마르산에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 40∼45℃에서 0.5시간 동안 교반하여 용액을 형성하였다. 이 용액에 96 ml의 3-펜타논에 첨가하였다. 이 혼합물을 40∼45℃에서 100 mbar의 진공 하에 농축시켜 용매 30 ml를 증발시켰다. 형성된 용액을 20∼25℃로 냉각시키고, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된 결정을 시딩하였다. 형성된 현탁액을 20∼25℃에서 20시간 동안 교반한 후 여과하였다. 분리된 고체를 15 ml의 3-펜타논으로 세척하고, 질소 하에(100 mbar, 40∼45℃) 40시간 동안 건조시켰다. 얻어진 건조 백색 분말(12.7 g, 74%)을 XRPD로 분석하였다.
실시예 4: 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형의 제조 방법
페소테로딘 푸마레이트(1.0 g)를 40∼45℃에서 20 ml의 3-펜타논에 용해시켰다. 형성된 용액을 20∼25℃로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 형성된 현탁액을 여과하고, 분리된 고체를 45℃에서 건조시켰다. 얻어진 건조 백색 분말(0.59 g, 59%)을 XRPD로 분석하였다.
실시예 5: 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 제조 방법
페소테로딘 푸마레이트(3 g)를, 2-부타논(2.5 ml)과 이소부틸-메틸 케톤(2.5 ml)의 혼합물 중에서 가온하여 용해시켰다. 이 혼합물에 이소부틸-메틸 케톤(20 ml)을 첨가하고, 그 후 그 혼합물을 20∼25℃로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 결정이 형성되었고 이것을 여과하여 이소부틸-메틸 케톤(5 ml)으로 세척하고 24시간 동안 공기 건조시켜 2.42 g(수율 81%)의 생성물을 얻었다.
실시예 6: 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 제조 방법
페소테로딘 푸마레이트(0.5 g)를 이소부틸-메틸 케톤(20 ml) 중에서 가온하여 용해시켰다. 용액을 20∼25℃로 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다. 결정이 형성되었고 이것을 여과하여 이소부틸-메틸 케톤(5 ml)으로 세척하고 24시간 동안 공기 건조시켜 0.21 g(수율 42%)의 생성물을 얻었다.
실시예 7: 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 제조 방법
페소테로딘 푸마레이트(0.5 g)를 DCM(5 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 에틸 아세테이트(10 ml)를 첨가한 후, DCM을 증발시켰다. 이렇게 형성된 슬러리를 20∼25℃로 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다. 결정이 형성되었고 이것을 여과하여 에틸 아세테이트(5 ml)로 세척하고 24시간 동안 공기 건조시켜 0.35 g(수율 70%)의 생성물을 얻었다.
실시예 8: 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 제조 방법
페소테로딘 푸마레이트(0.5 g)를 DCM(5 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 n-부틸 아세테이트(5 ml)를 첨가한 후 DCM을 증발시켰다. 형성된 슬러리를 20∼25℃로 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다. 결정이 형성되었고 이것을 여과하여 n-부틸 아세테이트(5 ml)로 세척하고 24시간 동안 공기 건조시켜 0.36 g(수율 72%)의 생성물을 얻었다.
실시예 9: 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형 및 C형 단결정의 혼합물의 제조 방법
페소테로딘 푸마레이트(150 mg)를 이소부틸 메틸 케톤(7 ml)과 아세톤(0.9 ml)의 혼합물 중에서 50℃로 가열함으로써 용해시켰다. 이 용액을 개방 유리 바이알에 넣어 5일 동안 정치시켰다. 이 기간 동안 용매가 부분적으로 증발되었다. 페소테로딘 푸마레이트의 일부가 오일로서 침전되었고, 일부 결정이 침전 오일의 계면 상에 형성되었다. 결정을 여과로 단리하여 결정 구조 측정에 사용하였다.
실시예 10: 페소테로딘 염기 제조를 위한 시딩 물질의 제조
페소테로딘 염기(약 0.2 g)를 디메틸카보네이트(약 0.1 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 격렬히 교반하면서 n-헵탄(약 2 ml)을 실온에서 적가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 더 교반하여 현탁액을 형성하였다.
실시예 11: 결정질 페소테로딘 염기의 제조
페소테로딘 염기(3.7 g)를 디메틸카보네이트(15 ml)에 용해시키고, 교반 용액에 n-헵탄(15 ml)을 20∼25℃에서 적가하였다. 이 혼합물에 실시예 10에서 제조된 현탁액으로부터의 결정을 시딩하였다. 이 혼합물을 20∼25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가분의 n-헵탄(10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 형성된 현탁액을 여과하고, 분리된 고체를 5 ml의 n-헵탄으로 세척하였다. 제조된 고체를 45℃에서 질소 하에 진공 하에서 1일 동안 건조시켰다. 얻어진 건조 백색 고체(0.53 g)를 XRPD로 분석하였다.
실시예 12: 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형의 제조 방법
페소테로딘 염기(31.4 g)를 20∼25℃에서 82 ml의 2-부타논에 용해시켰다. 교반 용액에 푸마르산(8.86 g)을 첨가하였다. 형성된 현탁액을 35∼40℃에서 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 사이클로헥산(10+10 ml)을 적가하였다. 각각의 10 ml의 사이클로헥산 첨가 후, 시딩 없이 동일한 방식으로 제조된 시딩 결정을 첨가하였다. 용기를 20∼25℃로 가온한 후, 20 ml의 사이클로헥산을 적가하였다. 형성된 현탁액을 20분 동안 교반하였다. 추가분의 42 ml의 사이클로헥산을 첨가하였다. 형성된 현탁액을 20∼25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 교반 현탁액에 추가분의 82 ml의 사이클로헥산을 첨가하고, 형성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 여과 전에, 현탁액을 추가분의 82 ml의 사이클로헥산으로 희석하였다. 현탁액을 G3 유리 필터를 통해 여과하고, 분리된 고체를 사이클로헥산(2×60 ml)으로 세척하였다. 얻어진 백색 고체를 질소 하에 20시간 동안 건조시켰다(40∼45℃, 100 mbar). 얻어진 건조 백색 고체(38.3 g, 95%)를 XRPD로 분석하였다.
실시예 13: 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 제조 방법
페소테로딘 푸마레이트(6 g)를 2-부타논(5.0 ml)과 이소부틸-메틸 케톤(5.0 ml)의 혼합물 중에서 가온함으로써 용해시켰다. 이 혼합물에 이소부틸-메틸 케톤(40 ml)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 20∼25℃로 냉각시키고 16시간 동안 교반하였다. 결정이 형성되었고 이것을 여과하여 24시간 동안 공기 건조시켜 5.59 g(수율 93%)의 생성물을 얻었다.
실시예 14: 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형의 제조 방법
페소테로딘 염기(8.0 g)를 36 ml의 아세톤에 용해시켰다. 교반 용액에 2.24 g의 푸마르산을 첨가하고 35∼40℃에서 용해시켰다. 그 후, 투명 용액을 완전히 증발시켰다. 얻어진 잔류물로부터 3.2 g을 10 ml의 2-부타논에 용해시켰다. 형성된 용액을 4 부분으로 나누었다. 빙수 냉각에 의해 온도를 0℃로 하면서, 교반된 한 부분에 n-헵탄(15 ml)을 적가하였다. 형성된 혼합물을 0℃에서 4∼5시간 동안 격렬히 교반하고, 2∼8℃에서 밤새 침강시킨 후, 0℃에서 2∼3시간 동안 더 격렬히 교반하였다. 그 후, 현탁액을 여과하고 n-헵탄(1∼2 ml)으로 세척하였다. 얻어진 백색 고체를 40∼45℃에서 건조시켜 430 mg의 건조 물질을 얻었다.

Claims (23)

  1. 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형.
  2. 제1항에 있어서, 다형적으로 순수한 형태가 분말 X선 회절에 의해 측정할 때 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형을 포함하고, 고체 13C NMR에 의해 측정할 때 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형을 포함하는 것인 다형적으로 순수한 A형.
  3. 제2항에 있어서, 11.5 및 11.8(이중선), 14.9 및 15.1(이중선), 24.1, 27.0 및 27.7±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절; 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 18.0, 127.1 및 140.5±0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 상기 특징적인 피크와 122.3±0.2 ppm에서의 피크 사이의 화학적 이동 차이가 각각 -104.3, 4.8 및 18.2±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 8 및 9에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하며; 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 양은 9.7, 12.2, 14.5, 18.6 및 19.5±0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 XRD 피크를 이용하여 측정되며, 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형의 양은 19.2, 58.0, 135.2, 168.3 및 170.9±0.2 ppm으로부터 선택되는 하나 이상의 고체 13C NMR 피크를 이용하여 측정되는 것인 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  4. 제2항에 있어서, 하기 데이터: 단사정계; 공간군 P21; 단위 셀 파라미터: a, b, c: 각각 7.6709(9), 9.3896(14), 20.099(4)[Å] 및 알파, 베타, 감마: 각각 90°, 96.321(15)°, 90°[deg], 및 부피 = 1438.9(4)[
    Figure pct00006
    3], Z = 2를 갖는 단결정 XRD; 및 도 7에 도시된 것과 같은 단결정 데이터로부터 계산된 이론적 XRPD 패턴으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  5. 제3항에 있어서, 10.4, 12.8, 18.0, 18.9 및 20.8±0.2°2θ에서의 추가적인 X선 회절 피크와 122.3, 134.9, 138.6, 148.6 및 168.6±0.2 ppm에서의 추가적인 고체 13C NMR 피크; 및 상기 추가적인 피크와 122.3±0.2 ppm에서의 피크 사이의 고체 13C NMR 화학적 이동 차이가 각각 12.6, 16.3, 26.3 및 46.3±0.1 ppm인 것을 추가로 특징으로 하는 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 5% 이하의 B형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트 및 5% 이하의 I형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함하는 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2% 이하의 B형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트 및 2% 이하의 I형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함하는 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  8. 제2항에 있어서, 융점이 109℃인 결정질 분말인 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  9. 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형.
  10. 제9항에 있어서, 다형적으로 순수한 형태가 분말 X선 회절에 의해 측정할 때 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형 및 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형을 포함하는 것인 다형적으로 순수한 B형.
  11. 제10항에 있어서, 9.7, 12.2, 14.5, 18.6 및 19.5±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 3에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 18.9, 34.9, 48.0, 53.6, 122.5, 127.4, 135.4 및 148.8 ppm±0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 상기 특징적인 피크와 122.5±0.2 ppm에서의 피크 사이의 화학적 이동 차이가 각각 -103.6, -87.6, -74.5, -68.9, 4.9, 12.9 및 26.3±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 12 및 13에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하며; 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형 및 I형의 양이 12.8, 18.0 및 20.8±0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 XRD 피크를 이용하여 측정되는 것인 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  12. 제11항에 있어서, 10.4, 17.6, 20.0, 21.4 및 26.0±0.2°2θ에서의 추가적인 X선 피크를 추가로 특징으로 하는 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 5% 이하의 A형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트 및 5% 이하의 I형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함하는 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 2% 이하의 A형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트 및 2% 이하의 I형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함하는 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  15. 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트 I형.
  16. 제15항에 있어서, 다형적으로 순수한 형태가 분말 X선 회절 또는 고체 13C NMR에 의해 측정할 때 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형을 포함하고 X선 분말 회절에 의해 측정할 때 10 중량% 이하의 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형을 포함하는 것인 다형적으로 순수한 I형.
  17. 제16항에 있어서, 11.8, 14.9, 16.2 및 27.4±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; 실질적으로 도 17에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 19.2, 58.0, 122.4, 135.2, 168.3 및 170.9 ppm±0.2 ppm에서 특징적인 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 상기 특징적인 피크와 122.4±0.2 ppm에서의 피크 사이의 화학적 이동 차이가 각각 -103.2, -64.4, 12.8, 45.9 및 48.5±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 18 및 19에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하며; 결정질 페소테로딘 푸마레이트 A형의 양은 11.5, 15.1, 24.1 및 27.7±0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 XRD 피크 또는 18.0, 127.1 및 140.5±0.2 ppm으로부터 선택되는 하나 이상의 고체 13C NMR 피크를 이용하여 측정되고, 결정질 페소테로딘 푸마레이트 B형의 양은 9.7, 12.2, 14.5, 18.6 및 19.5±0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 XRD 피크를 이용하여 측정되는 것인 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 5% 이하의 A형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트 및 5% 이하의 B형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함하는 것인 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2% 이하의 A형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트 및 2% 이하의 B형으로 명명된 결정질 페소테로딘 푸마레이트를 포함하는 것인 다형적으로 순수한 결정질 페소테로딘 푸마레이트.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 결정형 중 어느 하나 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 제제.
  21. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 결정형 중 어느 하나의 용도.
  22. 급뇨, 요실금 및 다뇨 증상을 갖는 과민성 방광 증후군을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 결정형 중 어느 하나의 용도.
  23. 급뇨, 요실금 및 다뇨 증상을 갖는 과민성 방광 증후군을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 결정형.
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