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KR20110094352A - 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물 - Google Patents

헤테로사이클릭 항바이러스 화합물 Download PDF

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KR20110094352A
KR20110094352A KR1020117016526A KR20117016526A KR20110094352A KR 20110094352 A KR20110094352 A KR 20110094352A KR 1020117016526 A KR1020117016526 A KR 1020117016526A KR 20117016526 A KR20117016526 A KR 20117016526A KR 20110094352 A KR20110094352 A KR 20110094352A
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KR
South Korea
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phenyl
dihydro
oxo
methoxy
tert
Prior art date
Application number
KR1020117016526A
Other languages
English (en)
Inventor
짐 리
라이언 크레이그 쇼엔펠드
산드라 스타이너
프란시스코 자비에르 탈라마스
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 NS5b 중합효소 억제제인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCV 감염을 치료하고 HCV 복제를 억제하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00056

상기 식에서,
A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로사이클릭 항바이러스 화합물{HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 RNA-의존성 RNA 바이러스 중합효소인 화학식 I의 비-뉴클레오시드 화합물, 및 이의 특정 유도체를 제공한다. 이러한 화합물은 RNA-의존성 RNA 바이러스 감염의 치료에 항바이러스제로서 유용하다. 이들은 특히 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 중합효소의 억제제로서, HCV 복제의 억제제로서, 그리고 C형 간염 감염의 치료에 유용하다.
C형 간염 바이러스는 전세계 도처의 만성 간 질병의 주요한 원인이다(문헌[Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112]). HCV에 감염된 환자는 간경변증 및 후속적인 간암이 발병할 위험이 있고, 따라서, HCV는 간 이식에 대한 주요한 적응증이다.
HCV는 플라비바이러스(flavivirus), 페스티바이러스(pestivirus), 및 C형 간염 바이러스를 포함하는 헤파시바이러스(hapaceivirus) 속을 포함하는 바이러스 과 플라비비리다에(Flaviviridae)의 일원으로서 분류된다(문헌[Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996]). HCV는 약 9.4kb의 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피 바이러스(enveloped virus)이다. 바이러스 게놈은 고도로 보존된 5' 비번역 영역(UTR), 약 3,011개의 아미노산으로 이루어진 다단백질 전구체를 코딩하는 긴 오픈 리딩 프레임(open reading frame), 및 짧은 3' UTR로 이루어진다.
HCV의 유전자 분석은 DNA 서열의 30% 초과만큼 분기하는 6개의 주요한 유전자형을 동정하였다. 30개 초과의 아형이 분류되었다. 미국에서, 감염된 개인중 약 70%는 유형 1a 및 1b 감염을 가졌다. 유형 1b는 아시아에서 가장 유행하는 아형이다(문헌[X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716]; 문헌[J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63]). 불행하게도, 유형 1은 전염성이고 유형 2 또는 3 유전자형보다 치료법에 대해 보다 큰 내성을 갖는다(문헌[N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235]).
바이러스 구조 단백질은 뉴클레오캡시드 코어 단백질(C) 및 2개의 외피 당단백질(E1 및 E2)을 포함한다. HCV는 또한 2개의 프로테아제(NS2-NS3 영역에 의해 코딩된 아연-의존성 메탈로프로테인아제 및 NS3 영역에서 코딩된 세린 프로테아제)를 코딩한다. 이러한 프로테아제는 원숙한 펩티드로의 전구체 다단백질의 특이적 영역의 분열을 위해 필요하다. 비구조 단백질 5(NS5B)의 카복실 절반은 RNA-의존성 RNA 중합효소를 함유한다. 나머지 비구조 단백질(NS4A 및 NS4B)의 기능 및 NS5A의 기능(비구조 단백질 5의 아미노-말단 절반)은 공지되지 않았다. HCV RNA 게놈에 의해 코딩된 대부분의 비구조 단백질은 RNA 복제에 관여한다.
현재, 제한된 수의 승인된 치료법이 HCV 감염의 치료에 이용가능하다. HCV 감염을 치료하고 HCV NS5B 중합효소 활성을 억제하기 위한 신규한 치료법 및 기존 치료법이 검토되었다(문헌[R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5]; 문헌[Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85]; 문헌[G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253]; 문헌[P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723]; 문헌[M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280]; 문헌[S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881]; 문헌[J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219]).
리바비린(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아미드; 비라졸(Virazole: 등록상표))은 합성 비-인테페론-유도성 광역 항균 항바이러스 뉴클레오시드 유사체이다. 리바비린은 플라비비리다에를 비롯한 수개의 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 시험관내 활성을 갖는다(문헌[Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114]). 비록 단독요법에서 리바비린이 혈청 아미노 전이효소 수준을 40%의 환자에서 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준을 저하시키지는 않는다. 리바비린은 또한 상당한 독성을 나타내고, 빈혈을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 비라미딘은 간세포에서 아데노신 탈아미노화효소에 의해 리바비린으로 전환되는 리바비린 전구약물이다(문헌[J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9]).
인터페론(IFN)은 거의 10년 동안 만성 간염의 치료에 이용되었다. IFN은 바이러스 감염에 반응하여 면역 세포에 의해 생성된 당단백질이다. 2개의 별개 유형의 인터페론이 인정되었다: 유형 1은 수개의 인터페론 알파 및 하나의 인터페론 베타를 포함하고, 유형 2는 인터페론 감마를 포함한다. 유형 1 인터페론은 감염된 세포에 의해 주로 생성되고, 신생 감염으로부터 이웃하는 세포를 보호한다. IFN은 HVC를 비롯한 많은 바이러스의 바이러스 복제를 억제하고, C형 간염 감염의 유일한 치료법으로서 사용되는 경우, IFN는 혈청 HCV-RNA를 검출될 수 없는 수준까지 억제한다. 부가적으로, IFN은 혈청 아미노 전이효소 수준을 정상화시키고, IFN의 효과는 일시적이다. 치료의 중단은 70% 재발률을 야기하고, 단지 10 내지 15%가 정상적인 혈청 알라닌 전이효소 수준을 갖는 지속적인 바이러스 반응을 나타낸다(상기 데이비스 루크-바카라(Davis, Luke-Bakaar)의 문헌).
초기 IFN 치료법의 하나의 한계는 혈액으로부터의 단백질의 신속한 제거이다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 의한 IFN의 화학적 유도체화는 실질적으로 개선된 약동학적 특성을 갖는 단백질을 생성하였다. 페가시스(PEGASYS: 등록상표)는 접합 인터페론 α-2a이고, 40kD 분지된 모노-메톡시 PEG 및 페그-인트론(PEG-INTRON: 등록상표)은 인터페론 α-2b 및 12kD 모노-메톡시 PEG의 접합체이다(문헌[B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383]; 문헌[A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224]).
리바비린 및 인터페론-α를 사용한 HCV의 병용 요법은 현재 HCV에 대한 최적 요법이다. 리바비린 및 PEG-IFN(하기)은 유형 1 HCV를 갖는 환자의 54 내지 56%에서 지속된 바이러스 반응(SVR)을 야기한다. SVR은 유형 2 및 3 HCV에 대해서 80%에 가깝다(상기 워커(Walker)의 문헌). 불행하게도, 병용 요법은 또한 임상적인 도전을 내포하는 부작용을 야기한다. 우울증, 독감-유사 증상 및 피부 반응은 피하 IFN-α와 관련되고, 용혈성 빈혈은 리바비린에 의한 지속된 치료와 관련된다.
항-HCV 치료제로서 약물 개발을 위한 다수의 잠재적인 분자 표적, 예컨대 비제한적으로 NS2-NS3 오토프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 중합효소가 현재 동정되었다. RNA-의존성 RNA 중합효소는 절대적으로 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈의 복제에 필수적이다. 이러한 효소는 의학 화학자 사이에서 상당한 관심을 유도했다.
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 서로 조합되거나 다른 생물학적 활성제, 예컨대 비제한적으로 인터페론, 페길화된 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간보호제, 항염증제, 항생제, 항바이러스제 및 항감염성 화합물과 조합으로 사용되는 경우 살아있는 숙주내의 질병 및 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 병용 요법은 또한 본 발명의 화합물을 다른 약물 또는 약효 증강제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예를 들어 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ 등, 및 인터페론의 대체 형태, 예컨대 페길화된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 제공함을 포함할 수 있다.
리바비린 및 인터페론과의 병용 요법이 HCV 치료법을 위한 현재 표준 케어이다. 본 발명의 화합물은 인터페론 및 리바비린과의 부가적인 병용 요법으로서 투여될 수 있다. 비라미딘은 또한 가치있는 것으로 입증될 수 있는 리바비린의 새로 소개된 전구약물이다.
현재 개발중인 다른 인터페론은 알빈터페론-α-2b(알부페론(Albuferon)), IFN-ω(두로스(DUROS)), 록테론(LOCTERON; 상표) 및 인터페론-α-2b XL을 포함한다. 이러한 인터페론 및 다른 인터페론이 시판되면, 본 발명의 화합물과의 병용 용법에서의 이의 사용이 예상된다.
HCV 중합효소 억제제는 약물 개발을 위한 다른 목표이고, 개발중인 화합물은 R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554(화이자(Pfizer)), VCH-759(비로켐(ViroChem)), GS-9190(길리드(Gilead)), A-837093 및 A-848837(애봇(Abbot)), MK-3281(메르크(Merck)), GSK949614 및 GSK625433(글락소(Glaxo)), ANA598(아나디스(Anadys)) 및 VBY 708(비로베이(ViroBay))을 포함한다.
HCV NS3 프로테아제의 억제제가 또한 HCV의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 임상 실험중인 프로테아제 억제제는 VX-950(텔라프레비르(Telaprevir), 버텍스(Vertex)), SCH503034(브로셉레비르(Broceprevir), 쉐링(Schering)), TMC435350(티보텍/메디비르(Tibotec/Medivir)) 및 ITMN-191(인터뮨(Intermune))을 포함한다. 초기 개발 단계인 다른 프로테아제 억제제는 MK7009(메르크), BMS-790052(브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)), VBY-376(비로베이), IDXSCA/IDXSCB(이데닉스(Idenix)), BI12202(뵈링거(Boehringer)), VX-500(버텍스) 및 PHX1766(페노믹스(Phenomix))을 포함한다.
연구중인 항-HCV 치료법을 위한 다른 목표는 NS5b에 결합하는 RNA를 억제하는 사이클로필린 억제제, 니타조자나이드, 셀고시비르(Celgosivir)(미게닉스(Migenix)), α-글루코시다제-1의 억제제, 카스파제 억제제, 톨-유사(Toll-like) 수용체 작용제 및 면역자극제, 예컨대 자닥신(Zadaxin)(사이클론(SciClone))을 포함한다.
현재 C형 간염 바이러스(HCV)의 예방법은 존재하지 않고, HCV에 대해서만 존재하는 현재 승인된 치료법은 제한적이다. 신규한 약학 화합물의 고안 및 개발이 필수적이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일, 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일, 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일, 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일, 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일 및 4,6-다이옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼이되, 상기 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 다이알킬아미노 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
R1은 수소, 하이드록시, C1-3 하이드록시알킬, COX 또는 시아노이고;
R2는 (a) -[C(R6)2]p-Ar1, (b) CR7a=CR7bAr1, (c) C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐, (CH2)nNRcRd, 시아노, C1-6 알콕시카보닐 및 카복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 나프틸, (d) -NR5COAr1, 또는 (e) CONR5Ar1이고;
R3은 단독으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 할로겐이거나, 또는 R3 및 R4a는 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고;
R4a, R4b 및 R4c는 (i) 독립적으로 취해지는 경우, C1-3 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되거나, (ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b는 함께 C2-4 메틸렌이고, R4c는 C1-3 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알킬 또는 할로겐이거나, (iii) R8 또는 R3 및 R4a는 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고, R4b 및 R4c는 C1-3 알킬이거나, (iv) R4a 및 R4b는 함께 에틸렌이고, R4c는 수소이거나, 또는 (v) R4a, R4b 및 R4c는 이들이 결합된 탄소와 함께 C1-6 플루오로알킬이고;
R8은 수소 또는 불소이거나, 또는 R8 및 R4a는 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복시, C1-6 알콕시카보닐 또는 C1-6 하이드록시알킬이고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Ar1은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐, (CH2)nNRcRd, 시아노, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 아실, C1-6 설포닐, 설파모일, C1-3 알킬설파모일, C1-3 다이알킬설파모일, 카바모일, C1-3 알킬카바모일 또는 C1-3 다이알킬카바모일이고;
X는 OH, C1-6 알콕시 또는 NReRf이고;
Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 내지 3이다.
본 발명의 목적은 C형 간염 바이러스(HCV)의 제어 및 예방, 및 HCV의 복제의 억제를 위한 화학식 I의 화합물을 기초로 하는 약제이다. 본 발명에 따른 약제는 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 다른 항바이러스 화합물 또는 면역조절제와 조합으로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 C형 간염 바이러스(HCV) 바이러스 감염의 질병의 치료 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 다른 항바이러스 화합물 또는 면역조절제와 병용-투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 HCV를 억제하기에 효과적인 양으로 투여함으로써, 세포에서의 HCV의 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 단수 개체는 하나 이상의 이러한 개체를 지칭하고; 예를 들어, 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 용어 "하나", "하나 이상의", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기 정의된 바와 같은"은 가장 넓은 특허청구범위에 제공된 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제공된 모든 다른 양태에서, 각각의 양태에 존재할 수 있고 명백히 정의되지 않은 치환기는 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 이행구 또는 특허청구범위에서 사용되었든지 상관 없이, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 인용된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "독립적으로"는 변수가 동일한 화합물내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에서 사용된다. 따라서, R"가 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"가 둘다 탄소일 수 있거나, R"가 둘다 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"가 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.
임의의 변수(예컨대, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 사용되거나 본 발명에 청구된 화합물을 도시하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우에 이의 정의는 모든 다른 경우의 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00002
"는 각각 분자의 부분인 작용기 또는 다른 화학적 잔기의 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, R4가
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00005
이다.
고리 시스템내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된"은 선택적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 인용된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 분산만큼 인용된 값 위 및 아래로 수치 값을 변경하도록 본원에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 인용은 본 발명이 이러한 범위내의 임의의 값과 동일한 변수로 실시될 수 있음을 시사하도록 의도된다. 따라서, 본래 불연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말 점을 비롯한 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본래 연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말점을 비롯한 수치 범위의 임의의 실수 값과 동일할 수 있다. 예를 들어, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기술된 변수는 본래 불연속적인 변수의 경우 0, 1 또는 2일 수 있고, 본래 연속적인 변수의 경우 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질성을 나타낸다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자 이전 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형으로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 이의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 변한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자 이전 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure pct00006
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure pct00007
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00008
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 뒤의 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
일부 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 2개 이상의 입체이성질체 형태가 존재함이 당업자에게 인정된다. 이러한 이성질체의 라세미체, 개별적인 이성질체 및 하나의 거울상이성질체가 강화된 혼합물뿐만 아니라 2개의 키랄 중심이 존재하는 경우 부분입체이성질체, 및 특정 부분입체이성질체가 부분적으로 강화된 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 트로판 고리의 치환이 엔도- 또는 엑소-배열에 존재할 수 있고, 본 발명이 2개의 배열 모두를 포함함이 당업자에게 인정된다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개별적인 입체이성질체(예컨대, 거울상이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분적으로 용해된 혼합물, 및 적절한 경우 이의 개별적인 호변이성질체 형태를 포함한다.
라세미체는 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 이의 개별적인 이성질체에 용해될 수 있다. 용해는 입체화학적으로 순수한 화합물 또는 하나 이상의 이성질체가 강화된 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체의 분리 방법은 널리 공지되어 있고(문헌[Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971] 참고), 키랄 흡착제를 사용하는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법을 포함한다. 개별적인 이성질체는 키랄 전구체로부터 키랄 형태로 제조될 수 있다. 다르게는, 키랄 산에 의한 부분입체이성질체 염, 예컨대 10-캠퍼설폰산, 캠퍼산, 알파-브로모캠퍼산, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별적인 거울상이성질체를 형성하고, 염을 분별 결정화하고, 이어서 용해된 염기중 하나 또는 둘다를 유리하고, 선택적으로 이러한 공정을 반복함으로써 실질적으로 다른 것이 부재하는 하나 또는 둘다(즉, 95% 초과의 광학 순도를 갖는 형태로)를 수득함으로써, 개별적인 이성질체가 혼합물로부터 화학적으로 분리될 수 있다. 다르게는, 라세미체가 키랄 화합물(보조제)에 공유적으로 연결되어 부분입체이성질체를 생성할 수 있고, 이는 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이어서 키랄 보조제가 화학적으로 제거되어 순수한 거울상이성질체를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 염기성 중심을 함유하고, 적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성될 수 있다. 무기 산의 염기의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트를 포함한다. 유기 산의 염의 예는 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카본에이트, 바이카본에이트, 캄실레이트, D- 및 L-락테이트, D- 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말론에이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠론에이트, 2-납실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코틴에이트, 이세티온에이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루콘에이트, 숙신에이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위하여 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19] 및 문헌[G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665]을 참고한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참고된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)가 시판중이거나, 또는 문헌에 설명된 과정에 따라서 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원에 의해 수득가능하다. 일반적인 합성 과정은 전문서적, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 문헌[R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기술되어 있고, 당업자에게 익숙할 것이다.
본 발명의 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00009
상기 식에서,
A는 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일, 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일, 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일, 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일 및 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼이되, 상기 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 벤질옥시로 선택적으로 치환되고;
R1은 수소, 하이드록시, C1-3 하이드록시알킬, COX 또는 시아노이고;
R2는 (a) -[C(R6)2]p-Ar1, (b) CR7a=CR7bAr1, (c) -NR5COAr1, 또는 (d) CONR5Ar1이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 할로겐이거나, 또는 R3 및 R4a는 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고;
R4a, R4b 및 R4c는 (i) 독립적으로 취해지는 경우, C1-3 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되거나, (ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b는 함께 C2-4 메틸렌이고, R4c는 C1-3 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알킬 또는 할로겐이거나, 또는 (iii) R8 또는 R3 및 R4a는 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고, R4b 및 R4c는 C1-3 알킬이고;
R8은 수소 또는 불소이거나, 또는 R8 및 R4a는 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복시, C1-6 알콕시카보닐 또는 C1-6 하이드록시알킬이고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Ar1은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐, (CH2)nNRcRd, 시아노, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, 카복실, SO2NH2, C1-6 알킬설피닐 및 C1-6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 아실, C1-6 설포닐, C1-6 할로알킬설포닐, C3-7 사이클로알킬설포닐, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬설포닐, C1-6 알콕시-C1-6 알킬설포닐, 설파모일, C1-3 알킬설파모일, C1-3 다이알킬설파모일, 카바모일, C1-3 알킬카바모일 또는 C1-3 다이알킬카바모일이고;
X는 OH, C1-6 알콕시 또는 NReRf이고;
Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 내지 3이다.
본 발명의 한 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하기 제공된 모든 다른 양태에서, 각각의 양태에 존재할 수 있고 명백히 정의되지 않은 치환기는 발명의 내용에 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일이고; R1이 수소 또는 하이드록시이고; R2가 (a) -[C(R6)2]p-Ar1, (b) CR7a=CR7bAr1, 또는 (c) -NR5COAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일이고; R1이 수소 또는 하이드록시이고; R2가 (a) -[C(R6)2]p-Ar1, (b) CR7a=CR7bAr1, 또는 (c) -NR5COAr1이고; R8 또는 R3 및 R4a가 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고, R4b 및 R4c가 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일이고; R1이 수소이고; R2가 CR7a=CR7bAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일이고; R1이 수소이고; R2가 (a) -[C(R6)2]p-Ar1, 또는 (b) CR7a=CR7bAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 적어도 (CH2)nNRcRd에 의해 치환된 페닐이고; Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고, Rd가 C1-6 알킬설포닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일이고; R2가 -NR5COAr1이고; Ar1이 적어도 (CH2)nNRcRd에 의해 치환된 페닐이고, Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고, Rd가 C1-6 알킬설포닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일이고; R1이 수소 또는 하이드록시이고; R2가 (a) -[C(R6)2]p-Ar1, (b) CR7a=CR7bAr1, 또는 (c) -NR5COAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일이고; R1이 수소이고; R2가 CR7a=CR7bAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제 10 양태에서, A가 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일이고; R1이 수소 또는 하이드록시이고; R2가 (b) CR7a=CR7bAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 적어도 (CH2)nNRcRd에 의해 치환된 페닐이고, Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고, Rd가 C1-6 알킬설포닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일이고; R1이 수소 또는 하이드록시이고; R2가 (c) -NR5COAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6이 수소이고; Ar1이 적어도 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고, Rd가 C1-6 알킬설포닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일이고, R2가 선택적으로 치환된 나프틸인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일이고; R2가 선택적으로 치환된 6-((CH2)nNRcRd)-나프트-2-일이고, Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고, Rd가 C1-6 알킬설포닐 나프틸인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일이고, R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R2가 선택적으로 치환된 6-((CH2)nNRcRd)-나프트-2-일이고, Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고, Rd가 C1-6 알킬설포닐 나프틸인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일이고, R8 또는 R3 및 R4a가 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고; R2가 선택적으로 치환된 6-((CH2)nNRcRd)-나프트-2-일이고, Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고, Rd가 C1-6 알킬설포닐 나프틸인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일이고, R4a, R4b 및 R4c가 플루오로이거나, 또는 R4a가 트라이플루오로메틸이고, R4b 및 R4c가 수소이고; R2가 선택적으로 치환된 6-((CH2)nNRcRd)-나프트-2-일이고, Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고, Rd가 C1-6 알킬설포닐 나프틸인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일이고; R1이 수소 또는 하이드록시이고; R2가 (a) CR7a=CR7bAr1, 또는 (b) -NR5COAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일이고; R1이 수소이고; R2가 CR7a=CR7bAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일이고; R1이 수소 또는 하이드록시이고; R2가 선택적으로 치환된 나프틸이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고; R1이 수소이고; R2가 CR7a=CR7bAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 4,6-다이옥소-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-5-일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 선택적으로 치환된 4,6-다이옥소-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고; R1이 수소이고; R2가 CR7a=CR7bAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로서, 하기 표 1의 화합물 I-1 내지 I-43으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화합물로서, HCV 감염의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로서, 하나 이상의 면역 시스템 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제와 조합으로 또는 단독으로 HCV 감염의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로서, 인터페론, 화학적으로 유도된 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자 및 집락(colony) 자극 인자로부터 선택된 하나 이상의 면역 시스템 조절제와 조합으로 또는 단독으로 HCV 감염의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 화학식 I의 화합물로서, 인터페론 또는 화학적으로 유도된 인터페론과 조합으로 또는 단독으로 HCV 감염의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 HCV 감염의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량 및 하나 이상의 면역 시스템 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제를 병용-투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 HCV 감염의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 제 2 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량 및 인터페론, 화학적으로 유도된 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자 및 집락 자극 인자로부터 선택된 하나 이상의 면역 시스템 조절제를 병용-투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 HCV에 의해 유발된 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량 및 인터페론 또는 화학적으로 유도된 인터페론을 병용-투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 HCV 감염의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량 및 HCV 프로테아제 억제제, 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 항바이러스 화합물을 병용-투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 HCV 감염의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 전달함으로써 세포에서 HCV의 복제를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A, R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7a, R7b, R8, Ar1, Rc, Rd, Re, Rf, X, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 조성물이 제공된다.
추가의 제한 없이 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 헥실 및 옥틸을 포함한다.
본원에 기술된 정의가 덧붙어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤테로)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은, 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. C0-4 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 2가 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭하거나, 또는 C0인 경우 알킬렌 라디칼은 생략된다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 오픈 원자가(open valence) 전자가 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 정의된 "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1-10인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다. 본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 할로겐이 불소인 할로알킬 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"은 상이한 탄소 원자상의 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기로 대체된 알킬 라디칼을 나타낸다. C1-3 알콕시-C1-6 알킬 잔기는 1 내지 3개의 수소 원자가 C1-3 알콕시로 대체되고, 알콕시의 부착 지점이 산소 원자인 C1-6 알킬 치환기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐" 및 "아릴옥시카보닐"은 식 -C(=O)OR의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 삼중 결합에 의해 질소에 연결된 탄소, 즉, -C≡N을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "나이트로"는 기 -NO2를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "카복시"는 기 -CO2H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"(또는 "알칸오일")은 식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 용어 "C1-6 아실" 또는 "알칸오일"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. C1 아실 기는 폼일 기(이때, R = H)이고, C6 아실 기는 알킬 쇄가 분지되지 않은 헥산오일을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카보닐" 또는 "아로일"은 식 C(=O)R의 기(이대, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카보닐" 또는 "아로일" 기이다.
본원에 사용된 용어 "사이클릭 아민"은 상기 정의된 바와 같이 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 포화 탄소 고리, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 다이-옥소-티오모폴린, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸리딘, 아제티딘(이때, 사이클릭 탄소 원자는 할로겐, 하이드록시, 페닐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나, 탄소상의 2-수소 원자는 둘다 옥소(=O)로 대체됨)을 지칭한다. 사이클릭 아민이 피페라진인 경우, 하나의 질소 원자는 C1-6 알킬, C1-6 아실 또는 C1-6 알킬설포닐로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 식 -S(=O)2R의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "C1-3 알킬설포닐아미도"는 기 RSO2NH-(이때, R은 본원에 정의된 C1-3 알킬 기임)를 지칭한다. 용어 "C1-6 할로알킬설포닐", "C3-7 사이클로알킬설포닐", "C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬설포닐" 또는 "C1-6 알콕시-C1-6 알킬설포닐"은 R이 각각 C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬인 화합물 S(=O)2R을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "설파모일"은 라디칼 -S(O)2NH2를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "N-알킬설파모일" 및 "N,N-다이알킬설파모일"은 각각 R' 및 R"가 수소 및 저급 알킬이고, R' 및 R"가 독립적으로 저급 알킬인 라디칼 -S(O)2NR'R"를 지칭한다. N-알킬설파모일 치환기의 예는, 비제한적으로 메틸아미노설포닐, 이소-프로필아미노설포닐을 포함한다. N,N-다이알킬설파모일 치환기의 예는, 비제한적으로, 다이메틸아미노설포닐, 이소-프로필-메틸아미노설포닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카바모일"은 라디칼 -CONH2를 의미한다. 접두사 "N-알킬카바모일" 및 "N,N-다이알킬카바모일"은 각각 라디칼 CONHR' 또는 CONR'R"(이때, R' 및 R" 기는 독립적으로 본원에 정의된 알킬임)를 의미한다. 접두사 "N-아릴카바모일"은 라디칼 CONHR'(이때, R'는 본원에 정의된 아릴 라디칼임)를 나타낸다.
용어 "피리딘"("피리딘일")은 하나의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 용어 "피리미딘"("피리미딘일"), "피라진"("피라진일") 및 "피리다진"("피리다진일")은 각각 1,3, 1,4 및 1,2 관계로 배치된 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 비융합 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 각각의 라디칼 명칭은 괄호안에 있다.
임의의 애매성을 피하기 위하여, 본원에 사용된 용어 (i) 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일, (ii) 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일, (iii) 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일, (iv) 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일, (v) 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일, 및 (vi) 4,6-다이옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-5-일은 하기 잔기를 지칭한다:
Figure pct00010
어구 "적어도 (CH2)nNRcRd에 의해 치환된"은 고리가 (CH2)nNRcRd에 의해 치환되지만, 특허청구범위내의 다른 추가의 선택적인 치환기가 허용됨을 단순하게 나타낸다.
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 비제한적으로, 인터페론, 페길화된 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간 보호제, 항염제, 항생제, 항바이러스 및 항감염성 화합물로 이루어진 군을 비롯한 다른 생물학적 활성제와 조합되거나 서로 조합되어 사용되는 경우, 또한 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염, 및 살아있는 숙주내의 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 병용 요법은 또한 다른 약제 또는 강화제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예를 들어, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마 등, 및 인터페론의 교호 형태, 예컨대 페길화된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 본 발명의 화합물을 제공함을 포함한다. 리바비린 및 인터페론의 추가적인 조합은 하나 이상의 본 발명의 화합물과의 추가적인 병용 요법으로서 투여될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다른 활성 치료 성분 또는 약품과 병용으로 사용되어 HCV 바이러스 감염을 갖는 환자를 치료한다. 본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물과 병용으로 사용된 활성 치료 성분은 본 발명의 화합물과 병용으로 사용되는 경우 치료 효과를 갖는 임의의 약품일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 병용으로 사용된 활성 약품은 인터페론, 리바비린 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, HCV 중합효소의 뉴클레오시드 억제제, HCV 중합효소의 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
뉴클레오시드 NS5b 중합효소 억제제의 예는, 비제한적으로, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130(R1656), IDX184 및 IDX102(이데닉스(Idenix)) BILB 1941을 포함한다.
비-뉴클레오시드 NS5b 중합효소 억제제의 예는 비제한적으로 HCV-796(비로파마(ViroPharma) 및 와이어쓰(Wyeth)), MK-0608, MK-3281(메르크(Merck)), NM-107, R7128(R4048), VCH-759, GSK625433 및 GSK625433(글락소(Glaxo)), PF-868554(화이자(Pfizer)), GS-9190(길리드(Gilead)), A-837093 및 A848837(애봇 래보러토리스(Abbot Laboratories)), ANA598(아나디스 파마슈티칼스(Anadys Pharmaceuticals)), GL100597(GNLB/NVS), VBY 708(비로베이(ViroBay)), 벤즈이미다졸 유도체(문헌[H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000254, P. L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P. L. Beaulieu et al. US 6,448,281 B1; P. L. Beaulieu et al. WO 03/007945 A1]), 벤조-1,2,4-티아다이아진 유도체(문헌[D. Dhanak et al. WO 01/85172 A1, filed 5/10/2001; D. Chai et al., WO2002098424, filed 6/7/2002, D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2, filed 10/28/2002; K. J. Duffy et al. WO03/099801 A1, filed 5/23/2003, M. G. Darcy et al. WO2003059356, filed 10/28/2002; D.Chai et al. WO 2004052312, filed 6/24/2004, D.Chai et al. WO2004052313, filed 12/13/2003; D. M. Fitch et al., WO2004058150, filed 12/11/2003; D. K. Hutchinson et al. WO2005019191, filed 8/19/2004; J. K. Pratt et al. WO 2004/041818 A1, filed 10/31/2003]), 1,1-다이옥소-4H-벤조[1,4]티아진-3-일 유도체(문헌[J. F. Blake et al. in U. S. Patent Publication US20060252785]) 및 1,1-다이옥소-벤조[d]이소싸졸-3-일 화합물(문헌[J. F. Blake et al. in U. S. Patent Publication 2006040927])을 포함한다.
HCV NS3 프로테아제 억제제의 예는 비제한적으로 SCH-503034(쉐링(Schering), SCH-7), VX-950(텔라프레비르, 버텍스(Vertex)), BILN-2065(뵈링거-인겔하임(Boehringer-Ingelheim)), BMS-605339(브리스토 마이어스 스퀴브(Bristo Myers Squibb)) 및 ITMN-191(인터뮨(Intermune))을 포함한다.
인터페론의 예는 비제한적으로 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파(인퍼겐), 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼겐 및 악티뮨, IFN-오메가(듀로스(DUROS)), 알부페론, 록테론, 알부페론(Albuferon), 레비프(Rebif), 경구 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인퍼겐 및 페길화된 IFN-베타를 포함한다.
리바비린 유사체 및 리바비린 전구약물 비라미딘(타리바비린)은 인터페론과 함께 투여되어 HCV를 제어한다. 통상적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 수성(aq.), 대기(Atm), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), tert-부톡시카보닐(Boc), 다이-tert-부틸 피로카본에이트 또는 Boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 tert-부틸 에터(MTBE), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 포화(satd.), tert-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 정상(n-), 이소(i-), 2차(sec-), 3차(tert-) 및 네오-(neo-)를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)가 시판중이거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 단지 예시적인 것이고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 개질이 제조될 수 있고, 본원에 함유된 개시내용을 참고함으로써 당업자에게 시사될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피, 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압에서 불활성 대기하에 수행된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화된 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 지정된 명명법이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 큰 비중을 주어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 포함되고 본 발명의 범위에 속하는 대표적인 화합물의 예는 하기 표에서 제공된다. 이러한 예 및 이어지는 제조 방법은 당업자가 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실시하도록 한다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
본 발명에 포함되는 화합물은 치환된 3-페닐-1H-피리딘-2-온 유도체이다. 하기에 번호매기는 방식이 핵심 치환기상의 치환 부위를 지칭하는데 사용된다.
Figure pct00011
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Figure pct00014
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Figure pct00017
Figure pct00018
하기 반응식내의 화합물은 방법론의 일반적인 성질을 예시하기 위하여 일반화된 치환기를 사용하여 종종 도시된다. R 기의 성질이 본 발명에서 고려되는 다양한 화합물을 제공하도록 변할 수 있음이 당업자에게 신속히 인정될 것이다. 또한, 반응 조건은 예시적이고, 본원에 기술된 조건을 치환할 수 있는 선택적인 조건이 널리 공지되어 있다. 하기 실시예의 반응 순서는 특허청구범위에 제시된 본 발명의 범위를 제한함을 의미하지는 않는다.
[반응식 A]
Figure pct00019
3-아릴-1H-피라진-2-온(A-4)은 일반적으로 2-할로-3-알콕시-피라진 또는 2-할로-3-아르알콕시-피라진(A-1)과 피나콜-보론산에스터[B(OR)2 유도체, 이때 함께 취해진 2개의 OR 라디칼은 -OC(Me)2CC(Me)2O-를 나타냄](A-2)의 팔라듐-촉매화된 스즈끼(Suzuki) 커플링에 의해 제조될 수 있다. 보론산 에스터는 일반적으로 상응하는 아릴 할라이드(A-5)의 금속화 및 적절한 반응성 보론산에스터 또는 다이알콕시보론 할라이드와의 축합에 의해, 또는 비스-(핀콜라토)다이보론과의 Pd-촉매화된 커플링에 의해 제조된다. 에터 2-알콕시피라진(HBr/HOAc) 또는 2-벤질옥시-피라진(촉매적 가수소분해 또는 HBr/HOAc)의 분열은 1H-피라진-2-온을 제공한다. 스즈끼 커플링은 보론산과 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트의 팔라듐-촉매화된 커플링이다. 전형적인 촉매는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2 및 PdCl2(dppf)를 포함한다. PdCl2(dppf)를 사용하여, 1차 알킬 보란 화합물이 베타-제거 없이 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트에 커플링될 수 있다. 반응은 다양한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 다이옥산, DCE, DMF, DMSO, PhMe, MeOH 및 MeCN, 또는 수성 용매중에서, 2상(biphase) 조건하에 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 대략 실온 내지 약 150℃의 온도에서 실행된다. 첨가제(예컨대, CsF, KF, TlOH, NaOEt 및 KOH)는 종종 커플링을 촉진한다. 스즈끼 반응에 수많은 요소, 예컨대 특정 팔라듐 촉매, 리간드, 첨가제, 용매, 온도 등이 존재하지만, 수많은 프로토콜이 확인되었다. 고도 활성 촉매가 기술되어 있다(예컨대, 문헌[R. Martin and S. L. Buchwald, Acc. Chem Res. 2008 41(11):1461-73], 문헌[J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561] 및 문헌[A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028)] 참고). 당업자는 과도한 실험 없이 만족스러운 프로토콜을 확인할 수 있을 것이다.
Rb가 선택적으로 치환된 (E)-스티릴- 또는 (E)-2-헤테로아릴-비닐 라디칼인 본 발명의 화합물을 위티그(Wittig) 반응 또는 이의 변형을 이용하여 Rb가 알데하이드인 전구체로부터 제조한다. 위티그 반응은 알켄 및 트라이페닐포스핀 산화물을 제공하기 위한 알데하이드 또는 케톤과 트라이페닐 포스포늄 일라이드의 반응이다(문헌[A. Maercker, Org. React. 1965, 14, 270-490]; 문헌[A. W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1971, pp 81-90]). 위티그 반응은 알데하이드 및 케톤을 단일 치환된 포스핀 일라이드에 커플링시키는데 가장 통상적으로 사용된다. 위티그 시약은 통상적으로 포스포늄 염(이는 다시 Ph3P와 알킬 또는 아르알킬 할라이드의 반응에 의해 제조됨)으로부터 제조된다. 위티그 시약(일라이드)을 형성하기 위하여, 포스포늄 염을 용매, 예컨대 Et2O 또는 THF에 현탁하고, 강염기, 예컨대 페닐 리튬 또는 n-부틸 리튬을 첨가한다. 간단한 일라이드를 사용하는 경우, 비록 보다 적은 양의 E-이성질체가 또한 종종 형성되지만, 생성물은 통상적으로 주로 Z-이성질체이다. 이는 특히 케톤을 사용하는 경우 틀림없다. 반응이 DMF중에서 LiI 또는 NaI의 존재하에 수행되는 경우, 생성물은 거의 독점적으로 Z-이성질체이다. E-이성질체가 목적 생성물인 경우, 슐로서(Schlosser) 개질이 사용될 수 있다. 다르게는, 호르너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응(문헌[B. E. Maryanoff and A. B. Reitz, Chem Rev. 1989 89:863-927])은 주로 E-알켄을 생성하기 위한 안정화된 포스폰에이트 카바니온과 알데하이드(또는 케톤)의 화학 반응이다. 위티그 반응에 사용된 포스포늄 일라이드와는 대조적으로, 포스폰에이트-안정화된 카르바니온은 더욱 친핵성이고 더욱 염기성이다. 선택적으로 치환된 (E)-2-아릴 에틸- 또는 (E)-2-헤테로아릴-에틸 유도체는 올레핀계 연결기의 수소가 접근가능하다. 치환된 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 도입은 위티그 및 관련된 올레핀화 과정에 의해 용이하게 조정된다.
R2가 CONR5Ar1인 화학식 I의 화합물을 카복실산으로의 상응하는 알데하이드의 산화에 의해 제조한다. 알콜의 산화는 전형적으로 용매, 예컨대 DMF, NMP, DMSO, THF, 다이옥산 및 DCM중에서 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 메틸렌 클로라이드중 피리디늄 다이크롬에이트(문헌[Corey, et al., Tetrahedron Lett. 1979 399]), DCM중 DMSO/옥살릴 클로라이드(문헌[Omura, et al., Tetrahedron 1978 34:1651]), 피리딘-황 삼산화물 착물, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오딘안(문헌[D. B. Dess and J. C. Martin, J. Org. Chem. 1983 48:4155-4156]) 또는 2-요오독시벤조산(문헌[Robert K. Boeckman, Jr., et al. Organic Synthesis Collective Volume 2004 10:696])이다. 벤질 및 알릴계 알콜은 망간(IV) 이산화물에 의해 적절하게 산화된다.
아미드로의 카복실산의 변환은 활성화된 카복실산, 예컨대 산 클로라이드, 또는 대칭 또는 혼합 산 무수물을 제조하는 단계, 및 활성화된 유도체를 용매, 예컨대 DMF, DCM, THF중에서, 공-용매로서 물 등의 존재 또는 부재하에, 0 내지 60℃의 온도에서, 일반적으로 염기, 예컨대 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, DIPEA, TEA 또는 피리딘 등의 존재하에 아민과 반응시켜 아미드를 제공하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 카복실산을 당업자에게 널리 공지된 표준 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 등을 사용하여 이의 산 클로라이드로 전환시킨다. 이러한 시약은 염기, 예컨대 DIPEA, TEA 또는 피리딘의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 다이메틸폼아미드중에서 사용될 수 있다.
다르게는, 카복실산은 펩티드 커플링을 위해 개발되고 당업자에게 널리 공지된 상이한 과정에 의해 활성화된 산에 의해 동일 반응계에서 전환될 수 있다. 이러한 활성화된 산을 아민과 직접 반응시켜 아미드를 수득한다. 이러한 활성화는 0 내지 60℃의 온도에서, 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 DCM중에서, 염기, 예컨대 NMM, TEA 또는 DIPEA의 존재 또는 부재하에, 활성화제, 예컨대 EDIC, DCC, HOBt, BOP, PyBrOP 또는 2-플루오로-1-메틸피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(무카이야마(Mukaiyama) 시약)의 사용을 포함할 수 있다. 반응은, 다르게는, DMF, DCM 또는 THF중에서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAt) 및 TEA 또는 DIPEA의 존재하에 수행될 수 있다(문헌[Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411]; 문헌[R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976] 참고).
R2가 NR5COAr1인 화학식 I의 화합물을 상응하는 나이트로벤젠(A-2, Rb = NO2)으로부터 제조한다. 아민으로의 나이트로 기의 환원을 불활성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, EtOAc, THF 또는 이들의 혼합물중에서 환원제를 사용하여 전형적으로 수행한다. H2 대기하에 금속 촉매, 예컨대 니켈 촉매, 예컨대 라니(Raney) 니켈, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd/C, 플래티넘 촉매, 예컨대 PtO2, 또는 루테늄 촉매, 예컨대 RuCl2(Ph3P)3의 존재하에, 또는 수소 공급원, 예컨대 하이드라진 또는 폼산의 존재하에 수소화에 의해 환원을 수행할 수 있다. 필요에 따라, 반응은 산성 조건하에, 예컨대 HCl 또는 HOAc의 존재하에 수행한다. 또한, 적절한 하이드라이드 환원제, 예컨대 LiAlH4, LiBH4, 또는 금속, 예컨대 Fe, Sn 또는 Zn의 존재하에, 반응 불활성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, 다이글리메, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, o-다이클로로벤젠, DCM, DCE, THF, 다이옥산 또는 이들의 혼합물중에서, 또는 용매의 부재하에 환원을 수행할 수 있다. 필요에 따라, 환원제가 Fe, Sn 또는 Zn인 경우, 반응을 물의 존재하에 산성 조건하에 수행한다. 스틸벤 유도체의 제조를 위하여, Sn, Fe 또는 Zn에 의한 나이트로 기의 환원이 올레핀계 연결기를 보존하기 위하여 사용될 수 있다. 이어서, 아미드의 형성이 상기한 바와 같이 수행될 수 있다.
다르게는, R2가 NR5COAr1인 화학식 I의 화합물을 상응하는 브로모벤젠(A-2, Rb = Br)으로부터 아릴 할라이드의 구리-촉매화된 아미드화에 의해 제조한다(문헌[C. P. Jones et al., J. Org. Chem. 2007 72(21):7968-7973]; 문헌[A. Klapars et al., J. Am. Chem. Soc. 2002 124(25):7421-7428]). CuI 및 1,2-다이아민 리간드의 존재하에 아미드 및 아릴 요오다이드, 클로라이드 또는 브로마이드를 사용하여 커플링을 수행할 수 있다.
변환의 순서가 중요하지 않고, 예를 들어 Rb 치환기가 피라진 단편과의 커플링 전에 정립될 수 있음을 당업자는 인정할 것이다.
[반응식 B]
Figure pct00020
선택적으로 치환된 4,5-다이클로로-2H-피리다진-3-온(B-1)과 아릴 그리냐드(Grignard) 시약을 축합하여 5-클로로-4-아릴-2H-피리다진-3-온(B-3a)을 수득하고 환원적으로 탈염화시켜 B-3b를 수득함으로써, 4-아릴-2H-피리다진-3-온(B-3b)을 제조하고, 이어서, 브롬화하여 B-4를 수득한다. 2-(헤테로)아릴-비닐 보론에이트 에스터 B-5를 사용하는 스즈끼 커플링에 의해 2-(헤테로)아릴비닐 라디칼을 도입한다. 다르게는, 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일 보론산 또는 이의 에스터(예컨대, 108, 실시예 9)를 아릴 할라이드. 예컨대 A-5(이때, X는 브로모 또는 요오도임)와 커플링시킬 수 있다.
아릴아세토나이트릴, 폼아미드 및 암모니아를 축합하여, 수성 염산에 의해 피리미딘으로 가수분해될 수 있는 4-아미노-5-아릴-피리미딘을 수득함으로써, 5-아릴-3H-피리미딘-4-온 유도체를 제조할 수 있다(문헌[W. H. Davies and H. A. Piggott, J. Chem. Soc. 1945 347-351]). 이어서, 잔류하는 치환기의 정립이 하기한 바와 같이 수행될 수 있다. 다르게는, 2-알콕시-피리미딘-5-일 보론산 또는 이의 에스터, 예컨대 B-(4-메톡시-5-피리미딘일)-보론산(CASRN 909187-37-7)은 아릴 할라이드, 예컨대 A-5(이때, X는 브로모 또는 요오도임)와 커플링될 수 있다. 치환된 피리미딘일 보론산, 예컨대 B-(2,4-다이메톡시-5-피리미딘일)-보론산(CASRN 89641-18-9), 2-클로로-4-(페닐메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-피리미딘(CASRN 1073354-22-9)이 또한 기술되고 시판중이다.
B-(1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-다이옥소-5-피리미딘일)-보론산(CASRN 70523-22-7)을 이용하는 아릴 할라이드(A-5, X는 브로모 또는 요오도임)의 유사 팔라듐-촉매화된 반응에 의해 A가 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일인 화학식 I의 화합물을 제조한다. C-C 결합을 페닐 핵에 삽입하기 위한 다이메틸 말론에이트의 팔라듐-촉매화된 커플링 및 이어지는 다이에스터와 아세트아미딘의 축합에 의한 폐환에 의해 이성질체성 4,6-다이옥소-1,4,5,6-테트라이드로-피리미딘-5-일 잔기를 도입한다(예컨대, 실시예 26 참고).
α-아미노-아세트산 치환기를 도입하고, 이어서 다이메톡시메틸-다이메틸-아민 및 하이드라진과 순차적으로 축합하여 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진일 고리를 정립함으로써, A가 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
[반응식 C]
Figure pct00021
1-메틸-사이클로프로필 치환기를 갖는 본 발명의 화합물을 반응식 C에 도시된 바와 같이 2-(1-메틸-사이클로프로필)-페놀(CASRN 4333684-77-6)로부터 제조한다. 순차적인 폼일화 및 브롬화에 의해 C-2a를 수득하고, 염기의 존재하에 요오도메탄으로 O-알킬화하여 C-2b를 수득할 수 있고, 상기한 과정에 의해 추가로 변환할 수 있다. 5-브로모-3-(1-다이플루오로메틸-사이클로프로필)-2-메톡시-벤즈알데하이드를 5-브로모-살리실알데하이드(162a)로부터 제조한다. 페놀계 산소를 보호하고, 벤질 알콜로의 환원, 메실화, 및 나트륨 시아나이드에 의한 메실 기의 치환에 의해 폼일 치환기를 시아노 메틸로 전환시킨다. 에틸렌 다이브로마이드에 의한 메틸렌의 다이알킬화에 의해 사이클로프로필 고리를 도입한다. 목적 다이플루오로메틸로의 나이트릴의 전환을 알데하이드로의 나이트릴의 환원 및 친전자성 불화제, 예컨대 DAST에 의한 알데하이드의 불화에 의해 수행한다. 염기의 존재하에 요오도메탄에 의한 순차적인 폼일화 및 O-알킬화는 170을 제공한다. 이러한 2개의 예에서, 호르너-워즈워스-에몬스 반응, 및 이어지는 헤테로아릴 치환기를 도입하기 위한 팔라듐-촉매화된 커플링을 이용하여 스틸벤을 도입한다. 2,6-다이브로모-페놀을 3-브로모-2-메틸-프로펜으로 O-알킬화하여 148을 수득하고, 이어서, 생성된 에터를 자유-라디칼 환화시켜 4-하이드록시-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란(150)을 수득함으로써, 5,7-다이요오도-4-메톡시-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란을 제조한다. 페놀의 순차적인 다이할로겐화 및 O-알킬화는 152b를 제공한다. 108 및 156의 순차적인 팔라듐-촉매화된 커플링은 본 발명의 화합물을 제공한다. 2,6-다이브로모-페놀을 2-브로모-페놀로 대체하여 3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란을 수득하고, 이어서 다이할로겐화하여 102를 제조한 것을 제외하고는, 5,7-다이브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란을 유사하게 제조한다.
HCV 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 생체내 및 시험관내 분석에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 HCV NS5B 억제 활성은 문헌[Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118] 및 문헌[Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623]에 기술된 표준 분석 과정을 사용하여 측정될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 이러한 표준 방법으로 시험관내 HCV NS5B 억제 활성을 측정하였다. 본 발명의 화합물에 사용된 HCV 중합효소 분석 조건은 실시예 8에 기술되어 있다. HCV에 대한 세포계 레플리콘 시스템이 개발되었고, 이때 비-구조 단백질은 Huh7 세포에서 서브게놈 바이러스 RNA를 안정적으로 복제한다(문헌[V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 and K. J. Blight et al., Science 2000 290:1972] 참고). 본 발명의 화합물에 사용된 세포계 레플리콘 분석 조건은 실시예 4에 기술되어 있다. 바이러스 비-구조 및 숙주 단백질로 이루어진 정제된 기능성 HCV 복제효소의 부재하에, 본 발명자들의 플라비비리다에 RNA 합성의 이해는 활성 재조합 RNA-의존성 RNA-중합효소 및 HCV 레플리콘 시스템에서의 이러한 연구의 입증으로부터 유래한다. 시험관내 생화학 분석에서 화합물에 의한 재조합 정제된 HCV 중합효소의 억제는 중합효소가 적절한 화학량론으로 다른 바이러스 및 세포 폴리펩티드와 결합된 복제효소 착물내에 존재하는 레플리콘 시스템을 사용하여 입증될 수 있다. HCV 복제의 세포계 억제의 측정은 시험관내 생화학 분석에서의 NS5B 억제 활성의 측정보다는 생체내에서 더욱 예측될 수 있다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경우 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 본 발명의 화합물은 연속(정맥내 적하) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로로 투여되는 경우 효능이 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 적절한 일일 투여 섭생법을 사용하는 경구 투여이고, 이는 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여의 형태에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여의 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 목적 일일 투여량 범위에 적당한 활성 성분의 임의의 적절한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하는 것으로 의도되고, 당업자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 목적 투여량 및 약동학적 변수에 따라서 상이한 비율로 존재할 수 있음은 인정할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안정하고 비-독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 화합물을 지칭하고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 실무를 고려하여 선택된 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용되는"은 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안정하고 비-독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않음을 의미하고, 인간 약학 용도에 허용됨을 포함한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용되는 염" 형태는 또한 처음에 비-염 형태에서는 부재하는 바람직한 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하고, 심지어 신체에서의 치료 활성에 관해 활성 성분의 약동학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 어구는 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 산 부가 염(무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 로릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성됨); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등에 의해 배위되는 경우에 형성되는 염을 포함한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖고 목적 형태 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 적합한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분 외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 제형은 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액중에서 제조될 수 있거나, 또는 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있고(예컨대, 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의해), 앰풀, 예비-충전된 주사기, 작은 부피 유입, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기중 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함할 수 있고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-부재 물에 의한 사용 전의 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피로의 국소 투여를 위해 연고, 크림, 로션 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 구강내의 국소 투여에 적합한 제형은 향미제 기재, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트내에 활성 약품을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아내에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체내에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방 산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분이, 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 주형에 붓고, 냉각하고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분말이 당해 분야에 적절한 것으로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 분무기에 의해 비강에 직접 적용된다. 제형은 단위 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 칭량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도로의 에어로졸 투여, 예컨대 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 약 5㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체에 의해 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 적절히 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분을 무수 분말의 형태, 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 지속되거나 제어된 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속된 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법과의 환자 순응도가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템중 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 강화제, 예컨대 아존(Azone)(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산내에 화합물을 캡슐화시킨다.
적합한 제형은 약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서의 교시내의 제형을 개질하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나, 이의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다.
물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들어 당해 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당해 분야의 통상적인 기술에 속한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질병의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 관여하는 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7mg 내지 0.7g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서, 또는 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질병의 치료 분야의 당업자는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질병 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 뉴클레오시드 HCV 중합효소 억제제, 다른 HCV 비-뉴클레오시드 중합효소 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제와 병용으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 병용으로 투여되는 경우, 활성이 모 화합물보다 증가할 수 있다. 치료법이 병용 요법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오시드 유도체의 투여에 대해 동시 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에서에의 약품의 투여를 포함한다. 2개 이상의 약품의 동시 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형에 의해, 또는 단일 활성 약품을 갖는 2개 이상의 투여 형태의 실질적인 동시 투여에 의해 달성될 수 있다.
치료에 대한 본원의 언급은 기존 병태의 치료뿐만 아니라 예방까지 확대 해석되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, HCV 감염의 "치료"란 용어는 또한 HCV 감염 또는 이의 임상적인 증상과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질병의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 관여하는 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7mg 내지 0.7g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서, 또는 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질병의 치료 분야의 당업자는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질병 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료 효과량은 바이러스 로드를 완화시키거나 요법에 대한 지속된 바이러스 반응을 달성하기에 효과적인 양이다. 바이러스 로드 외의 지속된 반응에 유용한 지표는, 비제한적으로 간 섬유증, 혈청 아미노 전이효소 수준의 상승 및 간에서의 괴사염증(necroinflammatory) 활성을 포함한다. 예시적이고 비제한적인 표지자의 하나의 통상적인 예는 표준 임상 분석에 의해 측정된 혈청 알라닌 아미노 전이효소(ALT)이다. 본 발명의 일부 양태에서, 효과적인 치료 섭생법은 ALT 수준을 약 45 IU/㎖ 혈청 미만으로 감소시키는 것이다.
물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들어 당해 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당해 분야의 통상적인 기술에 속한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조 방법 및 생물학적 평가를 설명하는 것이다. 하기 실시예 및 제조 방법은 당업자가 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 설명적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예
실시예 1
N-(4-{(E)-2-[5-tert-부틸-2-하이드록시-3-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-6) 및 N-(4-{2-[5-tert-부틸-2-하이드록시-3-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드(I-5)
Figure pct00022
단계 1
0℃로 냉각된 THF(20㎖)중 15-크라운-5(1.72g)의 용액에 NaH(1.56g, 3.9mmol, 60% 광유 분산액) 및 다이에틸 (4-나이트로-벤질)-포스폰에이트(10.65g, 3.9mmol) 및 THF(20㎖)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 20(5.0g) 및 THF(30㎖)의 용액을 천천히 첨가하였다. 추가로 10분 후, 반응물을 실온까지 가온한 후, 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 1N HCl로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 5% EtOAc로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 9.5g의 22a를 수득하였다.
단계 2
EtOAc(40㎖)중 22a(0.070g, 0.19mmol)의 용액에 SnCl2·2H2O(210mg)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 빙랭 aq. NaHCO3에 천천히 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 15% EtOAc로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 22b를 수득하였다.
단계 3
0℃로 냉각된 피리딘(20㎖) 및 22b(0.042g, 0.12mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(9.4㎕, 0.12mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 생성된 용액을 1N HCl에 부었다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 25% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 22c를 수득하였다.
단계 4
22c(0.100g, 0.24mmol), 비스-(피나콜라토)다이보론(0.0901g, 0.35mmol), PdCl2(PPh3)2(0.0135g) 및 KOAc(0.070g)의 혼합물을 Ar 대기하에 다이옥산(3.0㎖)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 110℃까지 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc 및 aq. NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 25% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 24를 수득하였다.
단계 5
관을 24(0.055g, 0.12mmol), 2-벤질옥시-3-클로로-피라진(0.0386g, 0.017mmol), Pd(PPh3)4(0.0202g, 0.017mmol), Na2CO3(0.038g, 0.36mmol), MeOH(0.3㎖) 및 DCM(0.9㎖)으로 충전하였다. 상기 관 및 용액에 Ar을 살포하고, 밀봉하고, 115℃에서 35분 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 셀라이트(CELITE)를 통해 여과하고, 여액을 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 26을 수득하였다.
단계 6
EtOAc(2㎖)/MeOH(1㎖)중 26(0.034g, 0.064mmol)의 용액에 Pd(OH)2(0.0135g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 대기(볼룬)하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 50% EtOAc/헥산으로 전개하는 분취용 SiO2 TLC 플레이트상에서 정제하여 I-5를 수득하였다.
단계 7
실온의 26(0.075g, 0.14mmol) 및 HOAc(2.0㎖)의 용액에 HBr(47.5㎕)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 45분 동안 60℃까지 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 5% MeOH/DCM으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 I-6을 수득하였다.
실시예 2
N-(4-{2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드(I-1) 및 N-(4-{2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-에틸}-페닐)-아세트아미드(I-2)
Figure pct00023
5-브로모-3-tert-부틸-2-메톡시벤즈알데하이드(28)
0℃의 DCM(20㎖)중 3-tert-부틸-2-하이드록시벤즈알데하이드(CASRN 24623-65-2, 5.00g)의 용액에 30분에 걸쳐 DCM(15㎖)중 Br2(1.45㎖)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 유기 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 7.23g의 5-브로모-3-tert-부틸-2-하이드록시벤즈알데하이드(27)를 연황색 고체로서 수득하였다.
DMF(50㎖)중 27(3.83g), MeI(2.32㎖) 및 K2CO3(6.18g)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 에터 및 물로 희석하였다. 유기 층을 물 및 이어서 염수로 3회 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 3.99g의 5-브로모-3-tert-부틸-2-메톡시벤즈알데하이드(28)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 1
DME(30㎖)중 28(0.60g CASRN 417715-878), 비스-(피나콜라토)다이보론(31, 0.69g), Pd(dppf)2Cl2(54mg) 및 KOAc(542mg)의 혼합물을 아르곤 대기하에 70℃에서 14시간 동안, 이어서 90℃에서 추가로 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 물 및 에터로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 → 12% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 소량의 31로 오염된 478mg의 29를 수득하였다.
단계 2
바이알을 29(0.365g 1.48mmol), 2-클로로-3-메톡시-피라진(0.198g, 1.370mmol), Pd(Ph3)4(0.106g, 0.092mmol), Na2CO3(0.313g, 2.953mmol), MeOH(6㎖) 및 DCM(2㎖)으로 충전하고, 밀봉하고, 115℃에서 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(2 → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.275g의 30을 수득하였다.
단계 3
0℃로 냉각된 4-나이트로-벤질포스포늄 브로마이드(1.23g, 2.573mmol) 및 DMF(10㎖)의 용액에 NaH(0.211g, 5.275mmol, 60% 광유 분산액)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후, 29(0.251g, 0.857mmol) 및 DMF(5㎖)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl(8㎖)을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 생성된 용액을 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 용액을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(5 → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 317mg의 32를 수득하였다.
단계 4
수소의 스트림을 32(0.317g, 0.757mmol), Pd(OH)2(0.109g), EtOAc(15㎖) 및 MeOH(15㎖)의 혼합물을 통해 발포시켰다. 30분 후, 어떠한 출발 물질도 잔류하지 않았고, 생성된 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(15 → 30% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.210g(71%)의 34a를 수득하였다.
단계 5
0℃로 냉각된 무수 피리딘중 34a(0.0786g, 0.201mmol)의 용액에 메실 클로라이드(20㎕, 0.257mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 수성 CuSO4 및 1N HCl로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 0.102g의 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(5 → 30% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.081g의 34b를 수득하였다.
단계 7
바이알을 34b(0.081g, 0.173mmol), HBr(35㎕) 및 HOAc(4㎖)로 충전하고, 밀봉하고, 60℃에서 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, 얼음 및 수성 NaHCO3에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류하는 HOAc를 벤젠에 의한 공비 증류로 제거하여 0.0595g의 I-1을 수득하였다.
단계 6
0℃로 냉각된 무수 피리딘중 34a(0.0768g, 0.196mmol)의 용액에 아세트산 무수물(25㎕, 0.264mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 수성 CuSO4 및 1N HCl로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(25 → 50% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.074g의 34c를 수득하였다.
단계 8
관을 34c(0.074g), HBr(75㎕) 및 HOAc(4㎖)로 충전하고, 밀봉하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 냉각하고, 얼음 및 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 생성된 고체를 벤젠에 의한 공비 증류로 건조한 후, 진공중에 건조하여 0.040g의 I-2를 수득하였다.
실시예 3
N-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드(I-4)
Figure pct00024
단계 1
MeOH(4㎖) 및 H2O(4㎖)중 36(0.41g, 0.423mmol, CASRN 474554-50-2)의 용액에 NH4Cl(0.76g, 14.23mmol) 및 Fe(0.38g, 6.83mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, MeOH로 세척한 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 20% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.235g(64%)의 38을 수득하였다.
4-나이트로-벤조산에 의한 38의 아실화(단계 2)는 DMF중 DIPEA, EDCI, HOBt를 사용하여 수행된다. 40a를 수득하기 위한 나이트로 기의 환원(단계 3)은 본 실시예의 단계 1의 과정에 따라 Fe를 사용하여 수행된다. 40b의 설포닐화(단계 4)는 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같이 수행된다.
단계 5
플라스크를 40c(0.15g, 0.329mmol), 비스-(피나콜라토)다이보론(0.091g, 0.36mmol), KOAc(0.096g, 0.988mmol), PdCl2(PPh3)4(0.015g) 및 다이옥산(6㎖)으로 충전하고, 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, H2O 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 보론에이트 에스터를 EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.16g의 42를 수득하였다.
단계 6
플라스크를 42(0.167g, 0.332mmol), 2-클로로-3-메톡시-피라진(0.043g, 0.329mmol), Na2CO3(0.32g, 0.997mmol), Pd(Ph3)4(0.038g) 및 DCM/MeOH(3:1)로 충전하고, 생성된 용액을 30분 동안 110℃까지 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 42를 수득하였다.
단계 7
42(0.090g) 및 HOAc(2㎖)의 용액에 HBr(63㎕)을 첨가하고, 생성된 용액을 60℃까지 밤새 가열하였다. 온도를 추가로 24시간 동안 90℃까지 상승시키고, 냉각하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.010g의 I-4를 수득하였다.
실시예 4
N-(4-{2-[3-tert-부틸-4-플루오로-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure pct00025
단계 1
46a(4.0g, 21mmol), 벤질 브로마이드(3.50㎖, 29mmol) 및 아세톤(100㎖)의 용액에 K2CO3(7.236g, 52mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 아세톤을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(200㎖) 및 H2O(50㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O(50㎖) 및 염수(50㎖)로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 5.76g(98%)의 46b를 수득하였다.
단계 2
환저 플라스크를 46b(53.865g, 20mmol) 및 무수 THF(24㎖)로 충전하였다. 용액을 -78℃까지 냉각하고, n-부틸 리튬/헥산의 용액(9.50㎖, 24mmol, 헥산중 2.5M 용액)을 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤(1.9㎖, 26mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, H2O(30㎖)를 첨가하여 급랭시키고, 생성된 용액을 EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 수성 상을 다시 EtOAc(150㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 → 15% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 3.70g(72%)의 48을 수득하였다.
단계 3
48(3.710g. 14mmol) 및 DCM(3.0㎖)의 용액을 -78℃까지 냉각하고, Ti(IV)Cl4(3.13㎖, 29mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, Me2Zn 및 헥산(57㎖, 57mmol, 헵탄중 1.0M)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온까지 가온하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 H2O의 혼합물에 붓고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 생성된 추출물을 염수로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 생성된 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 30% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.5670g의 50 및 6-벤질-2-tert-부틸-3-플루오로페놀을 수득하였다.
단계 4
50(0.400g, 2mmol) 및 MeCN(5㎖)의 용액에 파라폼알데하이드(0.409g(14mmol), MgCl2(0.289g, 3mmol) 및 TEA(1.05㎖, 8mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM(100㎖) 및 1M HCl(20㎖) 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 DCM 용액을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 5% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.274g(62%)의 52a를 수득하였다.
단계 5
52a(0.270g, 1mmol), DCM(7.5㎖) 및 MeOH(5㎖)의 용액에 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드(0.627g, 1.05mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc(100㎖) 및 H2O(20㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(100㎖)로 추출하고, 각각의 유기 추출물을 H2O(20㎖) 및 염수(20㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 → 5% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.120g(35%)의 52b를 수득하였다.
단계 6
DMF(2㎖)중 52b(0.117g)의 용액에 K2CO3(0.147g) 및 메틸 요오다이드(40㎕)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, H2O로 급랭시켰다. 생성된 용액을 Et2O(50㎖) 및 H2O(10㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 유기 용액을 H2O(2 x 5㎖) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 합하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 후속 단계에 직접 사용하기에 충분히 순수한 0.117g의 54를 수득하였다.
단계 7
0℃로 냉각된 NaH(0.024g, 60% 광유 분산액) 및 THF(1.0㎖)의 혼합물에 15-크라운-5(0.006g)를 첨가하고, 생성된 용액을 5분 동안 교반하였다. 다이에틸 (4-나이트로벤질)포스폰에이트(0.121g, 1.1당량) 및 THF(1.0㎖)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서, 반응 온도를 0℃로 유지하면서 54(0.116g. 1.0당량) 및 THF(3.0㎖)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안, 및 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(50㎖) 및 H2O(10㎖) 사이에 분배하고, 수성 층을 회수하고, EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 2개의 유기 용액을 개별적으로 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 합하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.155g(94%)의 56을 수득하였다.
단계 8
플라스크를 56(0.100g), 비스(피나콜라토)다이보론(0.068g), PdCl2(PPh3)2(0.010g), KOAc(0.072g) 및 다이옥산(3.0㎖)으로 충전하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, EtOAc(50㎖) 및 H2O(10㎖) 사이에 분배하고, 유기 상을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(50㎖)로 재추출하고, 추출물을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 70% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.042g(32%)의 58을 수득하였다.
단계 9
마이크로파 관을 58(0.042g), 2-클로로-3-메톡시-피라진(0.015g), Pd(PPh3)4(0.009g), Na2CO3(0.025g), MeOH(1.2㎖) 및 DCM(0.4㎖)으로 충전하고, 밀봉하고, 115℃에서 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc(30㎖) 및 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 회수하고, EtOAc(30㎖)로 재추출하였다. 추출물을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 20% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.02g(52%)의 60을 수득하였다.
I-3으로의 60의 전환은 실시예 2의 단계 4, 5 및 7에 기술된 과정에 따라 수행되었다.
실시예 5
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-13)
Figure pct00026
단계 1
무수 환저 플라스크를 4-브로모-2-tert-부틸아니솔(2.933g, 0.005mmol, CASRN 14804-34-3), THF(15㎖) 및 마그네슘 터닝(0.2g)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 가열 환류하고, 45분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 용액을 4,5-다이클로로-3-하이드록시-피리다진(0.796g, CASRN 932-22-9), THF(10㎖) 및 Et2O(20㎖)의 교반된 용액에 실온에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고, 포화 NH4Cl로 급랭시키고, EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 수성 상을 회수하고, EtOAc(150㎖)로 재추출하였다. 각각의 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산(1:1)으로 마쇄하여 1.0870g(77%)의 66a를 수득하였다.
단계 2
파르 쉐이커(Parr Shaker) 병을 66a(1.080g), KOH(0.517g), H2O(11㎖) 및 DMF(1.3㎖)로 충전하였다. 10% Pd/C를 상기 혼합물에 첨가하고, 병을 파르 쉐이커에 연결하고, 수소로 3회 유수한 후, 약 50psi의 수소 대기하에 실온에서 밤새 진탕하였다. 5M KOH를 생성된 용액에 첨가하여 침전물을 용해시킨 후, 용액을 유리 마이크로파이버 필터를 통해 여과하고, 5M KOH 및 H2O로 세정하였다. 여액을 농축 HCl로 산성화시키고, 생성된 혼합물을 DCM(100㎖)으로 추출하였다. 수성 층을 회수하고, EtOAc로 재추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 0.791g(83%)의 66b를 수득하였다.
단계 3
66b(0.100g) 및 DMF(2㎖)의 용액에 NBS(0.069g)를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축하고, 잔사를 Et2O 및 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 회수하고, Et2O로 재추출하였다. 유기 층을 H2O(5㎖)로 2회 및 염수(5㎖)로 1회 세척하였다. 유기 층을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 30% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.068g(52%) 수율의 68을 수득하였다.
단계 4
Pd(OAc)2(0.076g), 트리스-(오르토-톨릴)-포스핀(0.246g, 1mmol) 및 톨루엔(16㎖)의 용액에 N-(4-요오도-페닐)-메탄설폰아미드(2.00g, 7mmol, CASRN 102294-59-7), 트라이틸 아민(1.92㎖) 및 4,4,6-트라이메틸-2-비닐-[1,3,2]다이옥사보리난(1.244g, 8mmol, 70)을 순차적으로 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, Et2O(100㎖) 및 1M HCl(20㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 회수하고, Et2O로 재추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 → 30% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.4g(58%)의 72를 수득하였다.
단계 5
마이크로파 관을 68(0.068g), 72(0.078g), Na2CO3(0.064g), Pd(PPh3)4(0.023g), MeOH(1.8㎖) 및 DCM(0.6㎖)으로 충전하였다. 상기 관을 아르곤으로 유수하고, 밀봉하고, 125℃에서 40분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM(25㎖) 및 H2O(5㎖) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수(5㎖)로 세척하였다. 수성 상을 DCM(25㎖)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 60% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.175g(18%)의 I-13을 수득하였다.
I-12는 4,5-다이클로로-3-하이드록시-피리다진 및 3-브로모-5-tert-부틸-톨루엔의 커플링에 의해 단계 1 및 2의 과정에 따라 제조될 수 있다. I-16은 4,5-다이클로로-3-하이드록시-피리다진 및 4-브로모-2-tert-부틸-아니솔의 커플링에 의해 단계 1 및 2의 과정에 따라 제조될 수 있다.
실시예 6
N-(4-{(E)-2-[5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-35)
표제 화합물을 출발 물질이 2-트라이플루오로메틸-페놀(CASRN 444-30-4)인 것을 제외하고는 실시예 31에 기술된 순서에 따라 제조하였다. 244를 MeCN중 NBS와 함께 실온에서 교반함으로써, 2-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(244)의 브롬화를 수행하였다. 나이트로 기를 환원하고 아민을 설포닐화하여 N-{4-[(E)-2-(5-브로모-2-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-비닐]-페닐}-메탄설폰아미드(246)를 수득하고, 137과의 팔라듐-촉매화된 커플링을 수행하여 I-35를 수득하였다.
실시예 7
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-11)
Figure pct00027
실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 같은 다이에틸 (4-나이트로벤질)-포스폰에이트를 이용한 호르너-워즈워스-에몬스 축합에 의해 스틸벤 84a로의 알데하이드 28의 전환을 수행하였다.
단계 2
MeOH(35㎖) 및 H2O(30㎖)중 84a(788.3g, 2.02mmol), 철(471.2mg, 8.43mmol) 및 NH4Cl(866.7mg, 16.2mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 여액을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 709mg(95%)의 84b를 황색 고체로서 수득하였다.
아민의 설포닐화(단계 3), 피나콜보란의 도입(단계 4), 2-클로로-3-메톡시-피라진과의 스즈끼 커플링(단계 5) 및 피라진 에터의 분열(단계 6)의 나머지 단계를 각각 실시예 1의 단계 3, 4 및 5, 및 실시예 2의 단계 8에 따라 수행할 수 있다.
단계 1에서, 28을 3-브로모-5-tert-부틸-벤즈알데하이드[CASRN 241155-25-1]로 대체한 것을 제외하고는, I-10을 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 8
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(5-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-18)
Figure pct00028
단계 1
THF(5㎖)중 Mg 터닝(0.313g, 0.013mmol) 및 64(3.091g, 0.013mmol)의 현탁액을 45분 동안 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 90(0.350g, 0.003mmol) 및 THF(5㎖)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 NH4Cl(20㎖)로 급랭시키고, 생성된 용액을 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 50% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.4810g의 92a를 수득하였다.
단계 2
플라스크를 92a(0.476g, 2mmol) 및 HOAc(3.0㎖)로 충전하고, Br2(0.23㎖)를 적가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 70℃까지 가열하고, 실온까지 냉각하고, 얼음 및 물(10㎖)에 붓고, DCM(10㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 합한 수성 분획을 다시 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 60% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.12g(19.7%)의 96b를 수득하였다.
단계 3을 실시예 5의 단계 5에 따라 수행하여 I-18을 수득하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 60% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 9
N-(4-{(E)-2-[3,3-다이메틸-7-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-21)
Figure pct00029
단계 1
94(2.457g, 14mmol) 및 아세톤(75㎖)의 용액에 K2CO3(4.907g, 36mmol) 및 3-브로모-2-메틸 프로펜(2.0㎖, 20mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(150㎖) 및 H2O(40㎖) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 → 5% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 3.34g(98.5%)의 96을 수득하였다.
단계 2
건조된 플라스크내의 96(3.33g, 15mmol) 및 벤젠(150㎖)의 용액에 Bu3SnH(6.625g, 22mmol) 및 AIBN(0.241g)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 10% KF 용액을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHCO3(50㎖) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 DCM/헥산 구배(0 → 10% DCM)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.855g(85%)의 98을 수득하였다.
단계 3
요오드(2.055g, 8mmol) 및 EtOH(30㎖)의 용액에 은 설페이트(2.525g, 8mmol)의 용액 및 EtOH(10㎖)중 98(1.200g, 8mmol)의 용액을 첨가하였다. 갈색 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 EtOH로 세정하고, 여액을 농축하였다. 조질 생성물을 DCM/헥산 구배(0 → 10% DCM)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 2.001g(90.5%)의 100을 수득하였다.
단계 4
건조된 플라스크내의 100(2.00g, 7mmol) 및 HOAc(18㎖)의 용액을 0℃까지 냉각하고, Br2를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 브롬을 10% aq. Na2S2O3(20㎖)으로 급랭시키고, HOAc를 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 추출하고, 유기 추출물을 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 상을 Et2O로 역추출하고, 합한 추출물을 NaHCO3(2 x 20㎖), H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 DCM/헥산 구배(0 → 10% DCM)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.5960g(71.5%)의 102를 수득하였다.
단계 5
마이크로파 바이알을 72(0.750g, 2mmol, 분석 95%), 102(0.708g, 2mmol), K3PO4(1.404g, 7mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.127g, 0.11mmol)로 충전하고, 관을 비우고, Ar로 다시 충전하고, 밀폐시켰다. DMF(10㎖)를 상기 바이알에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, Et2O(120㎖) 및 H2O(20㎖) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(2 x 20㎖) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 30% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.4260g(45.8%)의 104를 수득하였다.
단계 7
마이크로파 바이알을 104(0.120g, 0.28mmol), 108(0.069g, 0.31mmol), Pd(PPh3)4(0.033g, 0.028mmol), Na2CO3(0.090g, 1mmol), MeOH(3㎖) 및 DCM(1㎖)으로 충전하고, Ar로 유수하고, 밀봉하였다. 바이알을 115℃에서 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 잔사를 DCM(50㎖) 및 pH 4.6의 aq. 아세테이트 완충액 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 SiO2(1g)상에 흡착시키고, EtOAc/헥산 구배(0 → 70% EtOAc)에 의해 용리하는 SiO2 칼럼에 첨가하고, 회수된 고체를 1㎖의 EtOAc/헵탄(1:1)으로 마쇄하고, 수집하여 I-21을 수득하였다.
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-2H-피리다진-3-온(108)
1ℓ 환저 플라스크를 4-클로로-5-하이드라진일-3(2H)-피리다진온(8.0g, 50mmol), CuSO4·5H2O(26.12g, 10.5mmol) 및 H2O(300㎖)로 충전하고, 혼합물을 교반하고, 밤새 환류하에 가열하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고, NaOH의 수용액을 pH 4가 될 때까지 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(각각 500㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류하는 수성 상을 37% HCl로 pH 2까지 조정하고, 용액을 EtOAc로 6회 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 4.75g의 4-클로로-2H-피리다진-3-온(110)을 수득하였다.
단계 6
마이크로파 바이알을 110(0.400g, 3mmol), 비스-(피나콜라토)다이보론(0.934g, 4mmol), 다이사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-바이페닐]-2-일]-포스핀(X-Phos, 0.058g, 0.12mmol), Pd2(dba)3(0.056g, 0.061mmol) 및 KOAc(0.902g, 9mmol)로 충전하고, 플라스크를 비우고, Ar로 다시 충전하고, 밀봉하였다. 다이옥산(6㎖)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, EtOAc(120㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O(10㎖) 및 염수(10㎖)로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 Et2O로 마쇄하여 0.217g의 108을 수득하였다.
실시예 10
N-(4-{(E)-2-[3,3-다이메틸-7-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-23)
Figure pct00030
단계 1
건조된 플라스크를 104(0.250g, 1mmol), 비스-(피나콜라토)다이보론(0.165g, 1mmol), PdCl2(dppf)·DCM(0.097g, 0.12mmol), KOAc(0.174g, 1.7mmol) 및 DMSO(16㎖)로 충전하고, 플라스크를 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, H2O(10㎖) 및 EtOAc(100㎖) 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O로 5회, 및 이어서 염수로 1회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 30% EtOAc)로 용리하는 SiO2 칼럼으로 정제하여 0.108g(39%)의 110을 수득하였다.
단계 2
마이크로파 바이알을 110(0.099g, 0.211mmol), 114(0.060g, 0.27mmol), Pd(PPh3)4(0.024g, 0.12mmol), Na2CO3(0.067g, 0.631mmol), MeOH(3㎖) 및 DCM(1㎖)으로 충전하고, 플라스크를 85℃에서 밤새 가열하였다. 상기 관을 Ar로 유수하고, 밀봉하고, 115℃에서 40분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, DCM 및 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 40% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.063g(56.6%)의 112를 수득하였다.
단계 3
환저 플라스크를 112(0.081g), HOAc(2.5㎖) 및 48% HBr(50㎕)로 충전하고, 생성된 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 H2O의 혼합물에 붓고, 고체 NaHCO3을 비등이 중단될 때까지 첨가하였다. 용액을 DCM(50㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 1g의 SiO2상에 흡착시키고, SiO2 칼럼에 적용하고, MeOH/DCM 구배(0 → 10% MeOH)로 용리하여 43mg(64%)의 I-23을 수득하였다.
2-벤질옥시-3-클로로피라진(114)
2,3-다이클로로-피라진(50.0g, 0.335mol), 벤질 알콜(39.9g) 및 THF(250㎖)의 용액에 고체 KOH를 첨가하였다. 느린 발열 반응이 발생하여 온도를 약 40℃까지 상승시켰다. 반응이 완료될 때까지, 반응물을 40 내지 45℃로 유지하였다. 염을 물로 세척하고, THF를 증발시키고, 114를 간단한 증류로 정제하였다.
실시예 11
N-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-벤즈아미드(I-20)
Figure pct00031
4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-벤조산(126)
단계 a
0℃로 냉각된 TFA(10㎖)중 4-아미노-벤조산(2.9g, 21.15mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(3㎖, 21.24mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(300㎖)에 붓고, 백색 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 공기 건조하여 4.83g(98%)의 4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-벤조산(120)을 수득하였다.
단계 b
MeOH(50㎖) 및 톨루엔(75㎖)중 120(4.29g, 18.40mmol)의 용액에 트라이메틸실릴다이아조메탄(15.64㎖, 31.3mmol)을 황색이 지속될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한 후, 황색이 사라질 때까지 반응물을 HOAc의 수개의 점적으로 급랭시켰다. 용매를 증발시켜 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-벤조에이트(122)를 수득하고, 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c
바이알을 122(1.0g, 4.05mmol) 및 DCM(15㎖)으로 충전한 후, 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 50℃의 오일 욕에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM을 증발시켰다. HOAc를 H2 발생이 중단될 때까지 적가하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 묽은 NaHCO3으로 염기성이 되도록 하고, EtOAc로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 헥산으로부터 재결정화시켜 0.349g의 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-벤조에이트(124)를 수득하였다.
단계 d
124(0.349g, 1.497mmol), MeOH(3㎖) 및 H2O(1㎖)의 용액에 KOH(0.420g, 7.48mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. MeOH를 증발시키고, 잔사를 H2O(15㎖)로 희석하고, 6N HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 공기 건조하여 0.278g(85%)의 126을 수득하였다.
단계 1
HOAc(1.5㎖)중 66a(0.217g, 0.741mmol)의 용액에 농축 HNO3(0.663㎖, 14.82mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음 및 H2O의 혼합물상에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 30% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.067g(26.8%)의 116을 수득하였다.
단계 2
116(0.067g, 0.198mmol), KOH(0.014g, 0.248mmol), Pd/C(50% H2O)(0.042g) 및 MeOH(5㎖)의 혼합물을 1시간 동안 1기압의 H2하에 교반하였다. 촉매를 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 H2O 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 47mg의 118을 주황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
118(0.047g, 0.172mmol), 126(0.041g, 0.189mmol), HATU(0.078g, 0.206mmol), DIPEA(0.060㎖) 및 무수 DMF(3㎖)의 용액을 Ar하에 60℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 H2O로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 7% MeOH/DCM으로 2회 전개된 분취용 SiO2 TLC 플레이트상에서 정제하여 13mg의 I-20을 황색 포말로서 수득하였다.
실시예 12
4-아미노-N-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-벤즈아미드(I-19)
Figure pct00032
단계 1
마이크로파 바이알을 66b(0.10g, 0.297mmol), 4-나이트로-벤즈아미드(0.049g, 0.297mmol), CuI(5365mg, 0.030mmol), K2CO3(0.082g, 0.593mmol), N,N'-다이메틸-에틸렌다이아민(5.23mg, 0.059mmol) 및 톨루엔(1.5㎖)으로 충전하였다. 바이알을 Ar로 유수하고, 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, H2O로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 SiO2상에 흡착시키고, SiO2 칼럼에 적용하고, EtOAc/헥산 구배(0 → 20% EtOAc)로 용리하여 35.8mg의 128을 수득하였다.
단계 2
128(0.052g, 0.012mmol), Pd/C(26mg, 50% H2O), EtOAc(5㎖) 및 MeOH의 혼합물을 대기압에서 밤새 수소화하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 5% MeOH/DCM으로 전개하는 분취용 SiO2 TLC 플레이트상에서 정제하여 14mg의 I-19를 수득하였다.
실시예 13
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-22)
Figure pct00033
4-벤질옥시-5-브로모-피리미딘(132)
5-브로모-4(3H)-피리미딘온(1.00g, 5.6mmol, CASRN 19808-30-1), 셀라이트상 50% 은 카본에이트(3.467g, 6mmol) 및 톨루엔(30㎖)의 현탁액에 벤질 브로마이드(0.75㎖, 6mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 톨루엔으로 세정된 유리 마이크로파이버 필터를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.140g의 132를 수득하였다.
단계 1
132 및 86의 스즈끼 커플링을 실시예 1의 단계 5에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 50% EtOAc)로 정제하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 130을 수득하였다.
단계 2
130의 탈벤질화를 실시예 1의 단계 7에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 EtOAc/Et2O로 마쇄하여 I-22를 수득하였다.
실시예 14
2-{2-[3-tert-부틸-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-에틸}-5-메탄설포닐아미노-벤조산 메틸 에스터(142)
Figure pct00034
단계 1
MeOH(3㎖) 및 DCM(1㎖)중 84c(100mg, 0.23mmol), 137(53mg, 0.34mmol, CASRN 70523-22-7), Na2CO3(73mg, 0.69mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(26mg, 0.023mmol)를 첨가하였다. 용액 혼합물을 2분 동안 아르곤으로 퍼징한 후, 110℃에서 40분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 분취액의 TLC 및 LCMS 분석은 생성물 및 출발 브로마이드를 나타냈다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 조질 혼합물을 6% MeOH/DCM에 의해 전개된 분취용 TLC 플레이트상에서 정제하여 7.4mg의 I-25를 수득하였다.
실시예 15
N-(4-{(E)-2-[3-사이클로프로필-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-26)
Figure pct00035
단계 1
140a(0.438g, 3.3mmol) 및 MeCN(7㎖)의 용액에 파라폼알데하이드(0.661g 22mmol), MgCl2(0.466g, 4.9mmol) 및 TEA(1.78㎖, 12mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 7시간 동안 환류하에 교반하였다(문헌[N. Gisch et al., J. Med. Chem. 2007 50(7):1658]). 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM(100㎖) 및 1N HCl(20㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 DCM 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 5% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.3940(74.4%)의 140b를 수득하였다.
단계 2
140b의 브롬화를 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드를 사용하여 실시예 4의 단계 5에 기술된 과정에 따라 수행하여, EtOAc/헥산 구배(0 → 5% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제된 142a를 수득하였다.
단계 3
142a의 O-메틸화를 실시예 4의 단계 6에 기술된 과정에 따라 수행하여 142b를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
142b 및 다이에틸 4-나이트로-벤질-포스폰에이트의 축합을 실시예 1의 단계 1에 기술된 과정에 따라 수행하여 EtOAc/헥산 구배(0 → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제된 144a를 수득하였다.
단계 5
144a(0.630g, 1.68mmol), MeOH(12㎖) 및 H2O(12㎖)의 현탁액에 NH4Cl(0.900g, 17mmol) 및 철 분말(0.451g, 8.1mmol, <10㎛)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 밤새 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, MeOH/EtOAc/DCM으로 세정된 유리 마이크로파이버 필터를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, DCM(100㎖) 및 H2O(15㎖) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 염수를 DCM으로 역추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 0.55g(94.9%)의 144b를 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 6
설폰아미드 144c로의 144b의 전환을 실시예 1의 단계 3에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 144c를 EtOAc/헥산 구배(0 → 30% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 7
108 및 144c의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 9의 단계 7에 기술된 과정에 따라 수행하여, EtOAc/헥산 구배(0 → 80% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 I-26을 수득하였다.
실시예 16
N-(4-{(E)-2-[4-메톡시-3,3-다이메틸-7-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-27)
Figure pct00036
단계 1
3-브로모-2-메틸-프로펜에 의한 146의 알킬화를 실시예 9의 단계 1에 기술된 과정에 따라 수행하여 EtOAc/헥산 구배(0 → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제된 148을 수득하였다.
단계 2
건조된 환저 플라스크를 148(3.720g, 15mmol), 벤젠(150㎖), 트라이틸틴 하이드라이드(6.695g, 22mmol) 및 AIBN(0.251g, 2mmol)으로 충전하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 10% aq. KF 용액을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 3.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 2.53g(90.6%)의 150을 수득하였다.
단계 3
요오드(3.091g, 12mmol) 및 EtOH(40㎖)의 용액에 Ag2SO4(3.798g, 0.12mmol) 및 150(1.00g, 6mmol)을 첨가하였다. 갈색 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc/EtOH로 세척하였다. 여액을 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.71g(68%)의 152a를 수득하였다.
단계 4
152a의 O-메틸화를 실시예 4의 단계 6에 기술된 과정에 따라 수행하여 추가 정제 없이 사용되는 152b를 수득하였다.
단계 5
108 및 152b의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 9의 단계 7에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 40% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 49mg(15%)의 154를 수득하였다.
단계 6
마이크로파 바이알을 154(0.049g, 0.12mmol), 156(0.039g, 0.16mmol, CASRN 1132942-08-5), Na2CO3(0.039g, 0.37mmol), Pd(PPh3)4(0.014g, 0.012mmol), MeOH(1.4㎖) 및 톨루엔(0.7㎖)으로 충전하였다. 바이알을 아르곤으로 유수하고, 밀봉하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, DCM(50㎖) 및 pH 4.6으로 조정된 NaOAc 완충액 사이에 분배하였다. 수성 완충액을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 60% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 43mg(74.7%)의 I-27을 수득하였다.
SiO2 크로마토그래피로 정제되고 DCM 및 10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH의 용액의 구배(0 → 50%)로 용리되는 N-(4-{(E)-2-[7-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-4-메톡시-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드를 수득하기 위하여 단계 5에서 108을 137로 대체한 것을 제외하고는 I-28을 유사하게 제조하였다. 회수된 생성물을 동일한 구배를 사용하여 다시 크로마토그래피한 후, MeOH로 마쇄하여 I-28을 수득하였다.
실시예 17
N-(6-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드(I-29)
Figure pct00037
단계 1
0℃로 냉각된 DCM(40㎖)중 158a(1.0g, 6.553mmol, CASRN 36625-57-7)의 용액에 TEA(1.2㎖, 8.518mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.56㎖, 7.208mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 30분 후, 용액을 H2O로 세척하고, 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 40% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.44g(95%)의 158b를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
THF(20㎖)중 158b(1.44g, 6.218mmol)의 용액에 LiBr(0.594g, 6.840mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 THF(5㎖)에 용해된 주황색 오일을 수득하고, 트라이메틸포스파이트(5㎖)를 첨가하였다. 용액을 5시간 동안 100℃까지 가온하고, 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/MeOH 구배(0 → 5% MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.72g의 158c를 주황색 오일로서 수득하였다.
158c 및 28의 축합(단계 3)을 실시예 1의 단계 1에 기술된 과정에 따라 수행하여 160a를 수득하였다. 철 분말을 사용하여 실시예 15의 단계 5에 기술된 바와 같이 나이트로 기의 환원(단계 4)을 수행하고, 생성물을 40% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 160b를 수득하였다. 160b의 설포닐화(단계 5)를 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같이 수행하고, 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(20 → 80% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 160c를 수득하였다.
160c 및 137의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 14에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 10% MeOH/DCM으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 우라실과 같이 용리하고, 고체를 수 시간 동안 고온 H2O에서 교반하였다. 고온 슬러리를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공중에 밤새 건조하여 N-(6-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드(I-29)를 수득하였다.
실시예 18
N-(4-{(E)-2-[3-(1-다이플루오로메틸-사이클로프로필)-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-30)
Figure pct00038
단계 1
실온의 DMF(100㎖)중 5-브로모살리실알데하이드(162a, 10.0g, 49.7mmol)의 용액에 K2CO3(13.7g, 99.4mmol) 및 이어서 클로로메틸 메틸 에터(기술 등급, 5.2㎖, 54.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, H2O로 급랭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 H2O로 3회 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 11.6g(96%)의 162b를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
0℃의 MeOH(100㎖)중 162b(11.6g, 47.3mmol)의 용액에 NaBH4(1.87g, 49.6mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, H2O 및 염수로 급랭시켰다. 유기 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 11.3g(97%)의 164a를 희미한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3
0℃로 냉각된 DCM(80㎖)중 알콜 164a(10.0g, 40.5mmol)의 용액에 TEA(7.3㎖, 52.6mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.4㎖, 44.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, H2O로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. DMF(50㎖)중 상기 오일의 용액에 LiBr(3.9g, 44.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(5㎖)중 NaCN(3.0g, 60.7mmol)의 용액을, 발열 반응을 제어하기 위하여 빙 욕을 사용하면서, 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 H2O로 급랭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 H2O로 3회 세척한 후, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 10.5g의 164b를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
0℃로 냉각된 DMF(25㎖)중 164b(2.6g, 10.1mmol)의 용액에 NaH(광유중 60%, 0.89g, 22.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 1,2-다이브로모에탄(0.96㎖, 11.1mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 3회 세척한 후, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.83g(64%)의 166a를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5
-78℃로 냉각된 DCM(40㎖)중 나이트릴 166a(1.83g, 6.5mmol)의 용액에 DIBAL-H(1.27㎖, 7.1mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH(0.5㎖)로 급랭시키고, 실온까지 가온하였다. 로쉘(Rochelle) 염의 포화 용액(40㎖)을 첨가하고, 2상 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 2% EtOAc/DCM으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.49g(81%)의 166b를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 6
DCM(80㎖)중 166b(4.9g, 17.2mmol)의 용액에 (다이에틸아미노) 황 트라이플루오라이드(6.8㎖, 51.6mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 얼음에 천천히 부어서 급랭시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 4.07g(77%)의 166c를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7
0℃로 냉각된 DCM(60㎖)중 166c(4.05g, 13.2mmol)의 용액에 4Å 분말화된 분자 체(4g) 및 이어서 브로모트라이메틸실란(5.2㎖, 39.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반한 후, 여과하여 DCM으로 세정된 체를 제거하였다. 여액을 포화 aq. NaHCO3 및 H2O로 순차적으로 세척한 후, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(10% → 20% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 2.85g(82%)의 168a를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 8
무수물 MeCN(50㎖)중 168a(2.85g, 10.8mmol)의 용액에 TEA(5.6㎖, 40.5mmol), MgCl2(1.54g, 16.2mmol) 및 파라폼알데하이드(2.27g, 75.6mmol)를 첨가하였다. 연황색 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 1.0M 수성 HCl로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한 후, 합한 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(10% → 20% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.04g(33%)의 168b를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 9
DMF(15㎖)중 168b(1.04g, 3.6mmol)의 용액에 K2CO3(1.0g, 7.2mmol) 및 이어서 요오도메탄(0.27㎖, 4.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, H2O로 급랭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 H2O로 3회 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 1.06g(97%)의 170을 추가 정제가 필요 없는 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 10 내지 12
170과 다이에틸 4-나이트로-벤질-포스폰에이트의 축합(단계 10), 나이트로 기의 환원(단계 11) 및 아민의 설포닐화(단계 12)를 실시예 1의 단계 1 내지 3의 과정에 따라 수행하여 172를 수득할 수 있다. 172 및 137의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 14의 과정에 따라 수행한다.
실시예 19
N-(4-{(E)-2-[3-(1-다이플루오로메틸-사이클로프로필)-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-31)
Figure pct00039
단계 1
172(0.215g, 0.455mmol), 비스-(피나콜라토)다이보론(0.127g, 0.501mmol), KOAc(0.134g, 1.37mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.011g, 0.0137mmol), dppf(0.008g, 0.0137mmol) 및 다이옥산(3㎖)의 현탁액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, H2O로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(10 → 50% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 255mg(95%)의 174를 약 7%의 비스-(피나콜라토)다이보론을 함유하는 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
마이크로파 바이알을 174(0.236g, 0.454mmol), 2-벤질옥시-3-클로로-피라진(0.110g, 0.50mmol), Pd(PPh3)4(26mg, 0.0227mmol), Na2CO3(96mg, 0.909mmol), MeOH(2㎖) 및 DCM(0.5㎖)으로 충전하고, 밀봉하고, 115℃에서 0.5시간 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 피라진(40mg)의 추가 분취액을 첨가하고, 추가로 20분 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM으로 희석하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(10 → 50% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 190mg(60%)의 176을 백색 포말로서 수득하였다.
단계 3
176(0.190g, 0.329mmol) 및 HOAc(3㎖)의 용액에 48% HBr(0.11㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 교반하고, 1.5시간 동안 52℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 aq. NaHCO3에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여 유기 층에 침전의 형성을 야기하고, 여과하고, 포화 aq. NaHCO3으로 2회 세척하였다. 여액을 농축하여 황색 고체를 수득하고, EtOAc로 마쇄하였다. 고체를 합하여 0.111g(85%)의 I-31을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 20
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(2-클로로-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)- 메탄설폰아미드(I-32)
2-클로로-4-(페닐메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-피리미딘(149 CASRN 1073354-22-9) 및 84c의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 14에 기술된 과정에 따라 수행하여 N-(4-{(E)-2-[5-(4-벤질옥시-2-클로로-피리미딘-5-일)-3-tert-부틸-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드를 수득하였다. 벤질 기의 분열을 실시예 19의 단계 3의 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 5% MeOH/DCM에 의해 전개된 분취용 SiO2 플레이트상에서 정제하여 I-32를 수득하였다.
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(2-다이메틸아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-33)를, 단계 1에서 4-벤질옥시-2-클로로-피리미딘-5-일 보론산을 4-벤질옥시-2-다이메틸아미노-피리미딘-5-일 보론산(CASRN 205672-21-5)으로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(2-메톡시-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-34)를, 단계 1에서 4-벤질옥시-2-클로로-피리미딘-5-일 보론산을 2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일 보론산(CASRN 89641-18-9)으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.
실시예 21
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-36)
Figure pct00040
단계 1
0℃로 냉각되고 질소하에 유지된 AlCl3(4.19g, 31mmol) 및 DCM(25㎖)의 현탁액에 에틸 클로로폼에이트(4.24g, 31mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 용액을 추가로 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 180a(4.0g, 16.5mmol, CASRN 1007375-07-6)를 주사기를 통해 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온까지 가온하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 얼음(150g) 및 농축 HCl(50㎖)의 혼합물에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 묽은 NaOH로 세척한 후, 염수로 2회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 4.22g(74%)의 180b를 수득하였다.
단계 2
180b(4.2g, 12.2mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.36g, 19.6mmol), NaOAc(1.1g, 14.5mmol) 및 EtOH(65㎖)의 용액을 3시간 동안 가열 환류하고, 냉각하고, 농축하고, EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 4.5g(99%)의 180c를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
얼음-물 욕에서 냉각된 180c(4.4g, 12.3mmol) 및 MeOH(25㎖)/H2O(15㎖)/ HCO2H(15㎖)의 용액에 Zn 더스트(1.61g, 24.6mmol)를 1시간에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다(문헌[S. Kukolja, et al., J. Med. Chem. 1985 28:1886]). 용액을 0℃에서 7시간 동안 교반하고, 빙 욕으로부터 제거하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 TLC 분석은 단지 부분적인 변환이 발생했음을 나타냈고, Zn의 다른 분취액(0.8g, 1당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하고, 묽은 HCl을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 1N NaOH로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(75 → 100% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 2.9g(67%)의 182를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
182(2.7g, 8.0mmol) 및 DMF(50㎖)의 용액에 다이메톡시메틸-다이메틸-아민(1.42g, 12mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 최종적으로 2시간 동안 높은 진공을 거치게 하여 추가 정제 없이 사용되는 184를 수득하였다.
단계 5
184(3.2g, 8.0mmol) 및 EtOH(25㎖)의 용액에 하이드라진(0.5㎖, 15.9mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, 진공중에 농축하고, EtOAc/헥산 구배(50 → 100% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.7g(63%)의 186을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6
CHCl3(7.5㎖) 및 MeOH(7.5㎖)중 186(1.0g, 2.9mmol)의 용액에 NaOAc(0.29g, 3.5mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 얼음/MeOH 욕에서 냉각하였다. 브롬(0.34g, 2.2mol)을 상기 용액에 1 내지 2분에 걸쳐 적가하였다. 약 1분 후, 출발 물질이 소비된 것으로 나타났고(TLC), 반응물을 aq. Na2CO3으로 급랭시키고, CHCl3으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(50 → 100% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.58g(77%)의 188을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7
Pd(PPh3)4를 1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 188 및 156의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 16의 단계 6에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 100% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 I-36을 수득하였다.
실시예 22
N-{6-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일)-페닐]-나프탈렌-2-일}-메탄설폰아미드(I-37)
마이크로파 관을 186(0.064g, 0.19mmol), N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-나프탈렌일]-메탄설폰아미드(0.13g, 0.37mmol, CASRN 1132940-88-5), Pd(PPh3)4(0.005g, 0.004mmol), Na2CO3(0.020g, 0.19mmol), PhMe(1㎖) 및 MeOH(1㎖)로 충전하고, 115℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 조질 생성물을 CHCl3에 현탁하고, SiO2 칼럼에 흡착시키고, EtOAc/헥산 구배(1%HOAc/EtOAc의 용액에 대해 50 → 100% EtOAc)로 용리하여 고체를 수득하고, Et2O/헥산으로 마쇄하고, 여과하여 8mg의 I-37을 수득하였다.
실시예 23
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(2-메톡시-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-3-메톡시메틸-페닐)-메탄설폰아미드(I-39)
Figure pct00041
단계 1
28(4.17g, 15.39mmol), 188(2.00g, 10.26mmol), DBU(3.1㎖, 20.73mmol) 및 DMSO(10㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 1시간 동안 50℃까지 가열하였다. 1N NaOH를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 여액을 6N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 2.51g의 200a를 수득하였다.
단계 2
200a(2.00g, 4.608mmol), 요오도메탄(1.05㎖, 16.87mmol), K2CO3(1.92g, 13.89mmol) 및 DMF(10㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 1.94g(94%)의 200b를 수득하였다.
단계 3
0℃로 냉각된 THF(10㎖)중 200b(500mg, 1.12mmol)의 용액에 LiAlH4(1.7㎖, 1.7mmol, THF중 1.0M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 45분에 걸쳐 실온까지 점진적으로 가온한 후, 0℃까지 다시 냉각하고, NaHSO4 용액으로 급랭시켰다. 현탁액을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(5% → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 129mg(28%)의 {2-[(E)-2-(5-브로모-3-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-비닐]-5-나이트로-페닐}-메탄올(200c)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
DMF(5㎖)중 200c(116mg, 0.276mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(0.022, 0.550mmol, 60% 광유 분산액)를 첨가하였다. 20분 후, 메틸 요오다이드(0.040㎖, 0.643mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(5% → 15% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 81mg(68%)의 200d를 주황색 오일로서 수득하였다.
나이트로 기의 환원(단계 5)을 DMF/EtOAc중 SnCl2·2H2O를 사용하여 실시예 1의 단계 2에 기술된 과정에 따라 수행하여 202a를 수득하였다. 202b로의 아민의 설포닐화(단계 6)를 실시예 1의 단계 3에 기술된 과정에 따라 수행하였다.
단계 7
관을 202b(100mg, 0.207mmol), 2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일 보론산(207mg, 0.261mmol), Pd(PPh3)4(27mg, 0.023mmol), Na2CO3(61mg, 0.576mmol), MeOH(3㎖) 및 DCM(1㎖)으로 충전하고, 밀봉하고, 115℃에서 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(50 → 100% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 35mg(31%)의 204를 크림색 고체로서 수득하였다.
단계 8
HOAc(3㎖)중 48% HBr(0.05㎖, 0.436mmol), 204(35mg, 0.065mmol)의 용액을 밀봉된 관에서 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO3/얼음의 혼합물에 조심스럽게 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 건조하여 최종 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 206을 수득하였다.
단계 9
206(0.065mmol), 나트륨 메톡사이드(10㎖, 5mmol, 메탄올중 0.5M) 및 메탄올(10㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 6N HCl로 산성화시켰다. 합한 EtOAc 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 2:1 EtOAc/헥산에 의해 전개되는 분취용 SiO2 플레이트상에서 정제하여 12mg(34%)의 I-39를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 24
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-3-메톡시메틸-페닐)-메탄설폰아미드(I-40)
밀봉된 관을 202b(100mg, 0.207mmol), 137(45mg, 0.289mmol), Pd(PPh3)4(24mg, 0.21mmol), Na2CO3(57mg, 0.537mmol), MeOH(2㎖), DCM(1㎖) 및 DMF(1㎖)로 충전하고, 밀봉하고, 115℃에서 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. LCMS 분석은 약 60% 전환을 나타냈고, 추가 분취액의 137(52mg, 0.334) 및 Pd(PPh3)4(24mg, 0.21mmol)를 첨가하고, 115℃에서 30분 동안 계속 조사하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 2:1 EtOAc/헥산 및 3:1 EtOAc/헥산에 의한 순차적인 전개를 사용하는 분취용 SiO2 플레이트상에서 정제하여 35mg(33%)의 I-40을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 25
N-(4-{(E)-2-[5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-3-트라이플루오로메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-42)
Figure pct00042
4,6-다이브로모-2-트라이플루오로메톡시-페놀(208a)
2-트라이플루오로메톡시-페놀(1.0g, 5.6mmol, CASRN 32858-93-8), NBS(2.22g, 12mmol) 및 DMF(30㎖)의 용액을 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조하고, 진공중에 농축하여 일부 DMF를 함유하지만 추가 정제 없이 사용되는 208a를 수득하였다.
단계 1
208a(6.6g, 19.37mmol), 요오도메탄(3.35g, 23.64mmol), K2CO3(8.17g, 39.1mmol)을 2시간 동안 55℃까지 가온하고, 실온까지 냉각하고, 밀봉하고, 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O 및 이어서 염수로 2회 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 5.03g의 208b를 수득하였다.
단계 2
208b(1.1g, 3.15mmol) 및 137(0.446g, 0.286mmol)의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 14에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 80% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.577g의 210을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
210 및 156의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 16의 단계 6에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 고온 H2O에서 3회 마쇄하고, 액체를 경사분리하였다. 잔류하는 백색 고체를 여과하고, 건조하여 46mg의 I-42를 수득하였다.
실시예 26
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-41)
Figure pct00043
단계 1
25㎖ 환저 플라스크 84c(400mg, 912mmol), 0.17㎖의 다이에틸 말론에이트(183mg, 174㎕, 1.14mmol) 및 칼륨 포스페이트(581mg, 2.74mmol)를 아르곤하에 톨루엔(3㎖)중에서 합하였다. 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(18.7mg, 36.5μmol)을 혼합물에 첨가하여 황색 용액을 제조하고, 약 5분 동안 용액을 통해 아르곤을 발포시킴으로써 탈기하였다. 반응 혼합물을 오일 욕에서 70℃까지 가열하고, 불활성 대기하에 약 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25㎖)로 희석하고, 0.4M HCl(50㎖)에 부었다. 수성 층을 EtOAc(1 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 aq. NaCl(1 x 75㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 600mg의 연황색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 EtOAc/헥산 구배(40% EtOAc에 대해 5% → 20%)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 212를 수득하였다.
단계 2
MeOH(1.5㎖)중 나트륨 메톡사이드의 25% 용액을 25㎖ 환저 플라스크중에서 아세트아미딘 하이드로클로라이드(70mg, 0.74mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. MeOH(0.3㎖)중 212(110mg, 0.21mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 12시간 동안 및 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 MeOH/DCM 구배(4% → 10% MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 I-41을 백색 고체(15%)로서 수득하였다: LCMS: (M+H) = 484; (M-H) = 482; 1H NMR (DMSO) δ 7.6 (m, 3H); 7.42 (s, br, 1H); 7.7 (m, 3 H); 6.97 (d, br, 1 H); 3.74 (s, OMe); 2.99 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.36 (s, t-Bu).
실시예 27
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-43)
Figure pct00044
단계 1
214a(5g, 28mmol) 및 DMF(40㎖)의 용액에 N-요오도숙신이미드(8.2g, 36mmol)를 하나의 분획으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 214b를 추가 정제 없이 사용되는 오일로서 수득하였다.
단계 2
단계 1로부터의 생성물을 DMF(25㎖)에 용해시키고, 요오도메탄(3㎖) 및 K2CO3(3g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, H2O로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여 6g의 215를 수득하였다.
단계 3
215 및 다이에틸 (4-나이트로-벤질)포스폰에이트의 축합을 실시예 1의 단계 1에 기술된 과정에 따라 수행하여 1.8g의 1-tert-부틸-5-요오도-2-메톡시-3-[(E)-2-(4-나이트로-페닐)-비닐]-벤젠(216a)을 수득하였다.
단계 4
216a(1.8g) 및 DCM(50㎖)의 강한 현탁액에 아연 더스트(6g) 및 HOAc(4㎖)를 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 DCM으로 세척하였다. 여액을 NaHCO3상에서 교반하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 1.5g의 216b를 황색 고체로서 수득하였다.
설폰아미드로의 216b의 전환을 실시예 1의 단계 3에 기술된 과정에 따라 수행하여 216c를 수득하였다.
단계 6
마이크로파 바이알을 216c(644mg, 1.33mmol), 149(460mg, 1.33mmol), Pd(PPh3)4(150mg), Na2CO3(425mg, 4mmol), 다이옥산(1.5㎖) 및 H2O(1㎖)로 충전하고, 밀봉하고, 120℃에서 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(20 → 40% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.6g의 218a를 수득하였다.
단계 7
마이크로파 바이알을 218a(644mg, 1.33mmol), Me4Sn(200mg, 1.33mmol), Pd(PPh3)4(100mg) 및 THF(5㎖)로 충전하고, 밀봉하고, 150℃에서 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 생성된 용액을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, aq. KF 용액으로 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 20% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 80mg의 218b를 수득하였다.
단계 8
218b의 탈메틸화를 실시예 1의 단계 7의 과정에 따라 수행하여 28mg의 I-43을 수득하였다.
실시예 28
2-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-벤조산(I-9)
Figure pct00045
단계 1
215(3.58g, 0.011mol), 메틸 2-메틸-5-나이트로-벤조에이트(2g, 0.011mol), DBU(3.8g, 0.025mol) 및 DMSO(30㎖)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 4N NaOH(10㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 6N HCl, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 220을 황색 고체로서 수득하고, DMF에 용해시키고, K2CO3(13.5g) 및 요오도메탄(1㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하여 3.8g의 221a를 수득하였다.
단계 3 및 4
나이트로 기의 환원(단계 3)을 실시예 27의 단계 4의 과정에 따라 수행하여 아민 221b를 수득하였다. 설폰아미드로의 221b의 전환을 실시예 1의 단계 3에 기술된 과정에 따라 수행하여 221c를 수득하였다.
단계 5
221c 및 비스-(피나콜라토)다이보론의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 19의 단계 1에 기술된 과정에 따라 수행하여 222를 수득하였다. 보란 에스터를 EtOAc/헥산 구배(10 → 40% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 단리하여 부가적인 물질로 오염되었지만 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 222를 수득하였다.
단계 6 및 7
마이크로파 바이알을 222(100mg), 4-클로로-2H-피리다진-3-온(25mg), Pd2(dba)3(5mg), 잔트포스(Xantphos)(10mg, CASRN 161265-03-8), Na2CO3(50mg), tert-BuOH 및 H2O로 충전하고, 밀봉하고, 150℃에서 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 후처리하였다. 조질 생성물을 EtOAc/DCM 구배(0 → 30% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 10mg의 N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드를 수득하였다. 에스터를 60℃에서 1시간 동안 수성 MeOH중 LiOH로 비누화하고, 냉각하고, 6N HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 오븐중에 건조하여 6mg의 I-9를 수득하였다.
실시예 29
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(1-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-8)
Figure pct00046
단계 1
84a 및 137의 팔라듐-촉매화된 축합을 실시예 14에 기술된 과정에 따라 수행하여 224를 수득하였다. 조질 생성물을 THF/헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하였다.
단계 2
224(0.30g) 및 POCl3(6㎖)의 현탁액을 110℃에서 12.5시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, 얼음/H2O에 붓고, 교반하여, 황색 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(45분에 걸쳐 0 → 25% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 226a를 수득하였다.
단계 3
226a(0.74g, 1.62mmol), NaOMe(0.34g), MeOH(20㎖) 및 MeCN(5㎖)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 0.72g의 226b를 수득하였다.
단계 4
226b(0.112g, 0.224mmol), 요오도메탄(0.22㎖) 및 DCM(0.3㎖)의 용액을 실온에서 39시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 진공중에 제거하고, 조질 생성물을 5% MeOH/DCM에 의해 전개되는 분취용 SiO2 TLC 플레이트상에서 정제하여 0.20g의 228a를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5
228b로의 228a의 환원을 실시예 15의 단계 5에 기술된 과정에 따라 철 분말을 사용하여 수행하였다.
단계 6
228c로의 228b의 설포닐화를 실시예 2의 단계 5에 기술된 과정에 따라 수행하였다.
단계 7
I-8로의 228c의 탈메틸화를 실시예 2의 단계 8에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 5% MeOH/DCM에 의해 전개되는 분취용 TLC 플레이트상에서 정제여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
실시예 30
N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-3-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드(I-7)
Figure pct00047
단계 1
230(13.35g, 57mmol) 및 트라이에틸 포스파이트(9.8㎖, 57.0mmol)의 혼합물을 3시간 동안 150℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, SiO2 크로마토그래피로 정제하여 12.4g의 232(15%의 불순물을 함유함)를 수득하였다.
단계 2
232 및 28의 축합을 실시예 1의 단계 1의 과정에 따라 수행하여 234a를 수득하였다. 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 5% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 3
234b로의 234a의 환원을 철 분말을 사용하여 실시예 15의 단계 5에 기술된 과정에 따라 수행하였다.
단계 4
234c로의 234b의 설포닐화를 실시예 2의 단계 5에 기술된 과정에 따라 수행하였다.
단계 5
마이크로파 바이알을 234c(136.8mg, 0.3mmol), 137(56.2mg, 0.36mmol), Pd(PPh3)4(34.7mg, 0.03mmol), Na2CO3(79.5mg, 0.75mmol), MeOH(2㎖), DCM(1㎖) 및 DMF(1㎖)로 충전하고, 5분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하고, 115℃에서 1시간 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(50 → 100% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 77mg의 I-7을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 31
N-(4-{(E)-2-[5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-38)
Figure pct00048
단계 1
236(2.10g, 11.922mmol, CASRN 440659-12-1), MgCl2(1.70g, 17.88mmol), 파라폼알데하이드(2.5g, 83.45mmol), TEA(6.7㎖, 47.69mmol) 및 THF의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 2N HCl을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.678g의 238a를 방치 시 고체화되는 오일로서 수득하였다.
단계 2
실온의 238a(1.678g, 8.219mmol) 및 HOAc(8.2㎖)의 용액에 Br2(0.844㎖, 16.439mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% Na2S2O3을 첨가하고, 혼합물을 수 분 동안 교반하였다. 유기 층을 포화 aq. NaHCO3으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 → 10% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.845g의 238b를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
238b의 O-메틸화를 실시예 18의 단계 9에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 239를 수득하였다.
단계 4
239와 다이에틸 (4-나이트로-벤질)-포스폰에이트(단계 4)의 축합을 실시예 1의 단계 1에 따라 수행하였다.
단계 5
240c(0.16g, 0.364mmol) 및 137(0.085g, 0.546mmol)의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 14에 기술된 과정에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 10% MeOH/DCM으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 242a를 수득하였다.
단계 6
나이트로 잔기의 환원을 철을 사용하여 실시예 15의 단계 5에 따라 수행하고, 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 7
아민의 설포닐화를 실시예 1의 단계 3에 기술된 과정에 따라 수행하여 I-38을 수득하였다. 조질 생성물을 HPLC로 정제하였다.
실시예 32
HCV NS5B RNA 중합효소 활성
HCV 중합효소(NS5B570n-Con1)의 효소적 활성을 불용성 RNA 생성물로의 방사성표지된 뉴클레오티드 모노포스페이트의 혼입에 의해 측정하였다. 혼입되지 않은 방사성표지된 물질을 여과에 의해 제거하고, 섬광체를 방사성표지된 RNA 생성물을 함유하는, 세척되고 건조된 필터 플레이트에 첨가하였다. 반응의 종결 시 NS5B570-Con1에 의해 생성된 RNA 생성물의 양은 섬광체에 의해 방출된 광의 양에 정비례하였다.
효소 활성 분석에 사용된 HCV 중합효소는 HCV Con1 균주, 유전자형 1b(젠뱅크(GenBank) 기탁 번호 AJ242654)(NS5B570n-Con1)로부터 유래하는 21 아미노산 C-말단 결실된 전장 HCV 중합효소이었다. NS5B570n-Con1을 플라스미드 발현 구성체 pET17b의 T7 프로모터에 대해 다운스트림으로 서브클로닝하고, 단백질 발현을 위해 대장균 균주 BL21(DE3) pLysS로 형질전환하였다. 단일 집락을 37℃에서 100 μg/㎖ 암피실린 보충된 LB 배지중 10ℓ 배양균에 대한 접종원을 개시하는데 사용하였다. 단백질 발현을 600nM에서의 배양균의 광학 밀도가 0.8인 0.25mM 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)를 첨가함으로써 유도하였다. 단백질 발현의 유도를 30℃에서 16시간 동안 수행한 후, 세포를 원심분리에 의해 수확하였다. Ni-NTA, SP-세파로스(Sepharose) HP 및 수퍼덱스(Superdex) 75 수지상에서의 후속 칼럼 크로마토그래피를 비롯한 3-단계 정제 프로토콜을 사용하여 NS5B570n-Con1을 균질하게 되도록 정제하였다.
cIRES RNA 주형(섹션 0004 참고)의 존재하의 효소 반응은 20nM cIRES RNA, 20nM NS5B570n-Con1 효소, 0.5μCi의 삼중수소 UTP(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 TRK-412; 특이적 활성: 30 내지 60 Ci/mmol), 각각 1㎛의 ATP, CTP 및 GTP, 40mM 트리스-HCl pH 8.0, 40mM NaCl, 4mM DTT(다이티오트레이톨), 4mM MgCl2, DMSO중에 희석된 5㎕의 화합물 시리얼, 및 50㎕의 최종 반응 부피까지의 뉴클레아제-부재 수를 함유하였다. 폴리 A RNA 주형(섹션 0004 참고)의 존재하의 효소 반응은 예비혼합된 20nM 폴리 A:올리고(rU)16(섹션 0004 참고), 20nM NS5B570n-Con1 효소, 1μCi의 삼중수소 UTP(퍼킨 엘머 카탈로그 번호 TRK-412; 특이적 활성: 30 내지 60 Ci/mmol), 40mM 트리스-HCl pH 8.0, 40mM NaCl, 4mM DTT(다이티오트레이톨), 4mM MgCl2, DMSO중에 희석된 5㎕의 화합물 시리얼, 및 50㎕의 최종 반응 부피까지의 뉴클레아제-부재 수를 함유하였다. 반응 혼합물을 96-웰 필터 플레이트(카탈로그 번호 MADVN0B, 밀리포어 캄파니(Millipore Co.))에 모으고, 30℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 10% 최종(v/v) 트라이클로로아세트산을 첨가하여 반응을 중단시키고, 4℃에서 40분 동안 항온처리하였다. 반응물을 여과하고, 8개의 반응 부피의 10%(v/v) 트라이클로로아세트산으로 세척하고, 4개의 반응 부피의 70%(v/v) 에탄올로 세척하고, 공기 건조하고, 25㎕의 섬광체(마이크로신트(Microscint) 20, 퍼킨 엘머)를 각각의 반응 웰에 첨가하였다.
2개의 RNA 주형을 본원에 기술된 화합물을 분석하는데 사용하였다. cIRES RNA 주형은 377 뉴클레오티드 길이이고, 부분적인 상보 서열(36 뉴클레오티드)의 코어 단백질, 및 이어서 341 뉴클레오티드의 상보 서열의 내부 리보좀 도입 부위로 이루어졌다. 폴리 A RNA 주형(GE 아머샴(Amersham) 카탈로그 번호 27-4110)은 3 대 1(프리머 대 주형)의 몰 비로 올리고(rU)16 프리머에 프리어닐링(pre-annealing)된 단독중합체성 RNA였다.
섬광체로부터 방출된 광의 양을 탑카운트(Topcount; 등록상표) 플레이트 판독기(퍼킨 엘머, 에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 계수 시간: 1분, 배경 공제: 없음, 크로스 토크(Cross talk) 감소: 끔)상에서 분 당 수(CPM)로 전환시켰다.
데이터를 엑셀(Excel; 등록상표)(마이크로소프트(Microsoft; 등록상표)) 및 액티버티베이스(ActivityBase: 등록상표)(idbs(등록상표))에서 분석하였다. 효소 부재하의 반응을 배경 신호를 측정하는데 사용하고, 이를 효소 반응으로부터 공제하였다. 양성 대조군 반응을 화합물의 부재하에 수행하고, 이로부터 배경 보정된 활성을 100% 중합효소 활성으로서 설정하였다. 모든 데이터를 양성 대조군의 백분율로서 표시하였다. RNA 합성의 효소-촉매화된 속도가 50%만큼 감소되는 화합물 농도(IC50)를 하기 수학식 I을 데이터에 정합시킴으로써 계산하였다:
[수학식 I]
Figure pct00049
상기 식에서,
"Y"는 상대적인 효소 활성(%)이고;
"% Min"은 화합물 농도의 포화 시 나머지 상대 활성이고;
"% Max"는 상대적인 최대 효소 활성이고;
"X"는 화합물 농도이고;
"S"는 힐(Hill) 계수(또는 기울기)이다.
실시예 33
HCV 레플리콘 분석
본 분석은 HCV RNA 복제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력, 및 이에 따른 HCV 감염의 치료를 위한 잠재적인 유용성을 측정한다. 분석은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 단순한 판독치로서 리포터를 이용한다. 레닐라 루시퍼라제(Renilla luciferase) 유전자를 유전자형 1b 레플리콘 구성체 NK5.1(문헌[N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614])의 내부 리보좀 도입 부위(IRES) 서열 직후의 제 1 오픈 리딩 프레임에 도입하고, 직후에 족부 및 구강 질병 바이러스로부터의 자가-분열 펩티드 2A를 통해 네오마이신 포스포전이효소(NPTII) 유전자와 융합한다(문헌[M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933]). 시험관내 전사 후, RNA를 인간 간암 Huh7 세포에 전기천공하고, G418-내성 집락을 단리하고, 팽창시킨다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23은 증식성 HCV 서브게놈 RNA를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제의 활성은 세포내의 RNA 수준을 반영한다. 분석은 화학적 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 동시에 측정하기 위하여 하나는 불투명 회색이고 하나는 투명한 이중 플레이트에서 수행되었고, 이는 관찰된 활성이 감소된 세포 증식 또는 세포 사멸에 기인하지 않도록 한다.
레닐라 루시퍼라제 리포터를 발현하는 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 5% 소 태아 혈청(FBS, 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10082-147)을 갖는 둘베토(Dulbecco) MEM(인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010)에서 배양하고, 웰 당 5,000개의 세포로 96-웰 플레이트상에서 평판배양하고, 밤새 항온처리하였다. 24시간 후, 성장 배지내의 화학적 화합물의 상이한 희석액을 세포에 첨가한 후, 37℃에서 3일 동안 추가로 항온처리하였다. 항온처리의 종결 시, 백색 플레이트내의 세포를 수확하고, 루시퍼라제 활성을 R. 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가(Promega) 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 측정하였다. 하기 문단에 기술된 모든 시약은 제조사의 키트에 포함되어 있고, 제조사의 설명서에 시약의 준비를 위해 제공되었다. 세포를 웰 당 100㎕의 포스페이트 완충된 염수(pH 7.0)(PBS)로 세척하고, 20㎕의 1 x R. 루시퍼라제 분석 용해 완충액으로 용해시킨 후, 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 센트로(Centro) LB 960 마이크로플레이트 루미노미터(버톨드 테크놀로지스(Berthold Technologies))에 삽입하고, 100㎕의 R. 루시퍼라제 분석 완충액을 각각의 웰에 주사하고, 2-초 지연 2-초 측정 프로그램을 사용하여 신호를 측정하였다. IC50(레플리콘 수준을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50%만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 상기 정의된 바와 같은 루시퍼라제 활성의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 계산할 수 있다.
로슈 다이아그노스틱(Roche Diagnostic)(카탈로그 번호 1644807)으로부터의 WST-1 시약을 세포독성 분석에 사용하였다. 10㎕의 WST-1 시약을 블랭크로서 배지만을 포함하는 투명한 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 2시간 동안 항온처리하고, OD 값을 450nm에서 MRX 리벨레이션(Revelation) 마이크로티터 플레이트 판독기(랩 시스템(Lab System))를 사용하여 측정하였다(650nm에서 기준 필터). 또한, CC50(세포 증식을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50%만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 상기 정의된 바와 같은 WST-1 값의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 계산할 수 있다.
Figure pct00050
실시예 34
여러 가지 경로를 통한 투여를 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다.
경구 투여용 조성물(A)
Figure pct00051
성분을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배하였고, 하나의 캡슐이 전체 일일 투여량에 가깝다.
경구 투여용 조성물(B)
Figure pct00052
성분을 합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조하고, 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 성형하였다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure pct00053
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
비경구 제형(D)
Figure pct00054
활성 성분을 주사용 물의 일부분에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 교반하에 첨가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 용액을 나머지 주사용 물로 가중시키고, 0.2㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 포장하였다.
상기 명세서에 개시된 특징, 또는 이의 특정 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 방법의 관점에서 나타낸 하기 특허청구범위, 또는 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정은, 적절하게, 별도로, 또는 상기 특징의 임의의 조합으로, 본 발명을 이의 다양한 형태로 구현하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명을 명확성 및 이해를 위해 예시 및 예로써 다소 상세히 기술하였다. 당업자에게 변형 및 개질이 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 상기 명세서는 예시적인 것이고, 비제한적인 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재내용에 관계없이 결정되어야 하지만, 대신 첨부된 특허청구범위의 권리와 등가인 전체 범위와 함께, 하기 특허청구범위를 참고하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허출원 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 확인하는 것이고, 이에 의해 각각이 참고로서 구체적이고 개별적으로 혼입되는 것으로 지시되는 경우와 동일한 정도로 이의 전체 내용이 참고로서 혼입되어 있다. 본원에 인용된 임의의 참고 문헌과 본원의 구체적인 교시 사이의 임의의 불일치는 후자를 기준으로 해결되어야 한다. 또한, 단어 또는 어구의 당해 분야에서 이해되는 정의 및 본원에 구체적으로 교시된 단어 또는 어구의 정의 사이의 불일치는 후자를 기준으로 해결되어야 한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    A는 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일, 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일, 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일, 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일, 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일 및 4,6-다이옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼이되, 상기 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 다이알킬아미노 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R1은 수소, 하이드록시, C1-3 하이드록시알킬, COX 또는 시아노이고;
    R2는 (a) -[C(R6)2]p-Ar1, (b) CR7a=CR7bAr1, (c) C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐, (CH2)nNRcRd, 시아노, C1-6 알콕시카보닐 및 카복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 나프틸, (d) -NR5COAr1, 또는 (e) CONR5Ar1이고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 할로겐이거나, 또는 R3 및 R4a는 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고;
    R4a, R4b 및 R4c는 (i) 독립적으로 취해지는 경우, C1-3 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되거나, (ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b는 함께 C2-4 메틸렌이고, R4c는 C1-3 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알킬 또는 할로겐이거나, (iii) R8 또는 R3 및 R4a는 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고, R4b 및 R4c는 C1-3 알킬이거나, (iv) R4a 및 R4b는 함께 에틸렌이고, R4c는 수소이거나, 또는 (v) R4a, R4b 및 R4c는 이들이 결합된 탄소와 함께 C1-6 플루오로알킬이고;
    R8은 수소 또는 불소이거나, 또는 R8 및 R4a는 함께 CH2-O이고 이들이 부착된 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조푸란을 형성하고;
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복시, C1-6 알콕시카보닐 또는 C1-6 하이드록시알킬이고;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    Ar1은 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐, (CH2)nNRcRd, 시아노, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 아실, C1-6 설포닐, 설파모일, C1-3 알킬설파모일, C1-3 다이알킬설파모일, 카바모일, C1-3 알킬카바모일 또는 C1-3 다이알킬카바모일이고;
    X는 OH, C1-6 알콕시 또는 NReRf이고;
    Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 내지 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 3-옥소-피리다진-2,3-다이하이드로-4-일인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 하이드록시이고; R2가 (a) -[C(R6)2]p-Ar1, (b) CR7a=CR7bAr1, 또는 (c) -NR5COAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 수소이고; R2가 R7aCH=CR7bAr1인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Ar1이 적어도 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고; Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고; Rd가 C1-6 알킬설포닐인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R2가 -NR5COAr1이고; R5가 수소이고; Ar1이 적어도 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고; Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고; Rd가 C1-6 알킬설포닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    A가 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 하이드록시이고; R2가 (a) -[C(R6)2]p-Ar1, (b) CR7a=CR7bAr1, 또는 (c) -NR5COAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 수소이고; R2가 R7aCH=CR7bAr1인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    Ar1이 적어도 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고; Rc가 수소 또는 C1-3 알킬이고; Rd가 C1-6 알킬설포닐인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    A가 선택적으로 치환된 6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 하이드록시이고; R2가 (a) CR7a=CR7bAr1, 또는 (b) -NR5COAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    A가 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1이 수소이고; R2가 CR7a=CR7bAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    A가 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1이 수소이고; R2가 CR7a=CR7bAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    A가 4,6-다이옥소-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-5-일인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1이 수소이고; R2가 CR7a=CR7bAr1이고; R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬이고; R6, R7a 및 R7b가 수소이고; Ar1이 선택적으로 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 할로겐 및 (CH2)nNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    N-(4-{2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-에틸}-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-{2-[3-tert-부틸-4-플루오로-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
    N-(4-{2-[5-tert-부틸-2-하이드록시-3-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[5-tert-부틸-2-하이드록시-3-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-{(S)-1-[7-tert-부틸-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-벤조푸란-3-카보닐]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아미드;
    N-{4-[7-tert-부틸-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-벤조푸란-3-카보닐]-모폴린-2-일메틸}-메탄설폰아미드;
    N-{1-[7-tert-부틸-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-3-일메틸}-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    4-(3-tert-부틸-5-메틸-페닐)-2H-피리다진-3-온;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    4-[3-tert-부틸-4-메톡시-5-((E)-스티릴)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    4-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-2H-피리다진-3-온;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(6-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(5-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    4-아미노-N-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-벤즈아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3,3-다이메틸-7-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3,3-다이메틸-7-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    2-{(E)-2-[5-(2-벤질옥시-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-3-tert-부틸-2-메톡시-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-벤조산 메틸 에스터;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-사이클로프로필-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[4-메톡시-3,3-다이메틸-7-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[7-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-4-메톡시-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(6-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-(1-다이플루오로메틸-사이클로프로필)-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-(1-다이플루오로메틸-사이클로프로필)-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(2-클로로-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[5-(4-벤질옥시-2-다이메틸아미노-피리미딘-5-일)-3-tert-부틸-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(2-메톡시-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-{6-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일)-페닐]-나프탈렌-2-일}-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(2-메톡시-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-3-메톡시메틸-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-3-트라이플루오로메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-5-(4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    2-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-벤조산; 및
    N-(4-{(E)-2-[3-tert-부틸-2-메톡시-5-(1-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    활성 약학 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 면역 시스템 조절제 및/또는 C형 간염 바이러스(HCV)의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제와 조합되는, 제 20 항에서 정의된 활성 약학 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 인터페론, 화학적으로 유도된 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자 또는 집락 자극 인자와 조합되는, 제 21 항에서 정의된 활성 약학 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    HCV 프로테아제 억제제, 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항바이러스 화합물과 조합되는, 제 22 항에서 정의된 활성 약학 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  24. C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 단독으로 또는 다른 항바이러스 화합물 또는 면역조절제와 조합으로 포함하는 약제.
  26. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    하나 이상의 면역 시스템 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제를 병용-투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    면역 시스템 조절제가 인터페론, 화학적으로 유도된 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자 또는 집락 자극 인자인 치료 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    항바이러스 화합물이 HCV 프로테아제 억제제, 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 방법.
  30. 제 1 항에 따른 화합물을 전달함으로써, 세포에서 HCV의 복제를 억제하는 치료 방법.
  31. 제 1 항에 따른 화합물을 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 조성물.
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