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KR20110022608A - Ｉａｐ 저해물질에 의한 면역조절 - Google Patents

Ｉａｐ 저해물질에 의한 면역조절 Download PDF

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KR20110022608A
KR20110022608A KR1020107028375A KR20107028375A KR20110022608A KR 20110022608 A KR20110022608 A KR 20110022608A KR 1020107028375 A KR1020107028375 A KR 1020107028375A KR 20107028375 A KR20107028375 A KR 20107028375A KR 20110022608 A KR20110022608 A KR 20110022608A
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KR
South Korea
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alkyl
aryl
cells
substituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020107028375A
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English (en)
Inventor
레이 자웰
크리스토퍼 에스 스트라우브
브랜트 지. 파이어 스톤
글렌 드랜오프
마이클 도우건
Original Assignee
노파르티스 아게
다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
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Publication date
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Application filed by 노파르티스 아게, 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. filed Critical 노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 Smac 모방체 (mimetic)를 비롯한 IAP 저해물질을 포함하는 면역 어쥬번트에 관계한다. 또한, 본 발명은 IAP 저해물질 및 항원을 포함하는 제약학적 조성물과 백신을 제공한다. 또한, IAP 저해물질의 투여에 의한 면역 반응을 증강시키는 방법, 암을 치료 또는 예방하는 방법, 감염을 치료 또는 예방하는 방법, 자가면역 질환을 치료하는 방법, 및 사이토킨 또는 항체 생산을 강화시키는 방법이 제공된다.

Description

ＩＡＰ 저해물질에 의한 면역조절{IMMUNOMODULATION BY IAP INHIBITORS}
본 발명은 Smac 모방체 (mimetic)를 비롯한 IAP 저해물질을 포함하는 면역 어쥬번트(immune adjuvants)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 IAP 저해물질 및 항원을 포함하는 제약학적 조성물 및 백신에 관한 것이다. 그 외에, IAP 저해물질의 투여에 의한 면역 반응을 증강시키는 방법, 암을 치료 또는 예방하는 방법, 감염을 치료 또는 예방하는 방법, 자가면역 질환을 치료하는 방법, 및 사이토킨 또는 항체 생산을 강화시키는 방법에 관한 것이다.
면역화(immunization)는 면역 반응을 발생시키거나, 또는 인위적으로 증가시키기 위하여 항원 물질 (예, 백신)을 투여하는 과정이다. 한 가지 빈번하게 직면하게 되는 문제점은 면역화에 이용되는 많은 항원이 장래 공격에 대한 보호를 제공할 만큼 충분한 항체 역가(antibody titer)를 발생시킬 만큼 충분한 면역원성을 나타내지 못한다는 점이다. 약한 항원 역시 세포-매개된 면역 (cell-mediated immunity)을 유도하는 데는 부족할 수 있다. 항원에 대한 체액 (humoral) 및/또는 세포 면역 반응을 강화시키기 위하여, 어쥬번트와 함께 항원을 투여하는 것이 일반적이다. 어쥬번트는 항원에 대한 면역 반응을 증강시키는 물질이다. 항원과 함께 어쥬번트의 투여는 어쥬번트가 부재하면 반응하지 않는 항원에 개체가 반응하도록 유발할 수 있다. 통상적으로 이용되는 어쥬번트에는 Freund 어쥬번트, 키홀 림펫 헤모시아닌 (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH), 및 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)가 포함된다. 공지된 어쥬번트의 면역-증강 특성에도 불구하고, 이들 어쥬번트는 개체에서 많은 임상적으로 중요한 항원, 예를 들면, 종양 연관된 항원에 대한 면역 반응을 유도하는데 여전히 불충분하다.
따라서 신규한 어쥬번트 조성물이 요구된다.
본 발명은 향상된 면역원성 특성을 갖는 어쥬번트에 관한 것이다. 이들 면역 어쥬번트는 면역 세포 활성화를 폭넓게 증강시킬 수 있다. 적어도 하나의 구체예에서, 본 발명은 IAP (아폽토시스의 저해물질) 단백질 패미리의 저해물질이 면역 세포의 다양한 계통(lineage)에서 생리학적으로 적절한 활성화 신호를 증강시킬 수 있는 강력한 면역 어쥬번트로서 작용한다는 예상치 못한 발견에 기초한다.
따라서 본 발명은, 첫 번째 측면에서, 면역 활성을 조절할 수 있는 IAP 저해물질을 포함하는 면역 어쥬번트에 관계한다. 한 구체예에서, LAP 저해물질은 화학식 I의 화합물이다. 다른 구체예에서, IAP 저해물질은 화학식 II의 화합물이다. 예시적인 구체예에서, IAP 저해물질은 (N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 면역원성 양의 항원 및 어쥬번트를 포함하는 제약학적 조성물에 관계하고, 여기서 상기 어쥬번트는 IAP 저해물질을 포함한다. 관련된 측면에서, 본 발명은 면역원성 양의 항원 및 어쥬번트를 포함하는 백신에 관계하며, 여기서 상기 어쥬번트는 IAP 저해물질을 포함한다. 이들 측면의 한 가지 구체예에서, IAP 저해물질은 화학식 I의 화합물이다. 이들 측면의 다른 구체예에서, IAP 저해물질은 화학식 II의 화합물이다. 예시적인 구체예에서, IAP 저해물질은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이다.
본 발명은 또한, 개체에 IAP 저해물질의 면역 증강량을 투여함으로써 개체의 면역 반응을 증강시키는 방법에 관계한다. 바람직한 구체예에서, IAP 저해물질의 면역 증강량은 치료학적 유효량이다. 한 구체예에서, 면역 반응은 수상돌기 세포, B 세포, T 세포 (예, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NKT 세포 등), NK 세포, 그리고 대식세포로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 이상의 면역 세포 유형에 의해 매개된다. 또 다른 측면에서, 개체에서 면역 반응을 증강시키기 위한 약제의 제조에서 IAP 저해물질의 용도가 제공된다.
관련된 측면에서, 본 발명은 (a) 개체에 면역원성 양의 항원을 투여하는 단계; 그리고 (b) IAP 저해물질의 면역 증강량을 투여하는 단계를 포함하는, 항원에 대한 개체의 면역 반응을 증강시키는 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서, 면역 반응은 수상돌기 세포, B 세포, T 세포 (예, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 NKT 세포), NK 세포, 및 대식세포로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 이상의 면역 세포 유형에 의해 매개된다. 이러한 측면의 다른 구체예에서, 항원 및 IAP 저해물질은 순차적으로 투여된다. 대안적 구체예에서, 항원과 IAP 저해물질은 동시에 투여된다. 항원 및 IAP 저해물질은 단일 조성물로서, 또는 별개의 조성물로서 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 항원은 종양-유래된 항원 또는 종양 항원이다. 다른 구체예에서, 항원은 병원균, 약독화된 병원균, 또는 이의 일부분을 포함한다. 다른 구체예에서, 항원은 포유동물, 식물, 바이러스, 세균 또는 진균류 항원을 포함한다. 한 구체예에서, 항원은 폴리펩티드 분자이다. 다른 구체예에서, 항원은 핵산 분자이다. 또 다른 측면에서, 항원에 대한 개체의 면역 반응을 증강시키기 위한 약제의 제조에서 IAP 저해물질로서 용도가 제시된다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 IAP 저해물질 및 면역원성 양의 항원을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IAP 저해물질 및 항원의 투여가 암에 대한 개체의 면역 반응을 증강시키는 것인, 개체에서의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서, 암은 고형 종양이다. 다른 구체예에서, 암은 혈액 종양이다. 한 구체예에서, 항원은 암 세포를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 암 세포는 개체로부터 수득된다. 다른 예시적인 구체예에서, 암 세포는 증식 무능력이다. 이러한 측면의 한 가지 구체예에서, 항원과 IAP 저해물질은 순차적으로 투여된다. 대안적 구체예에서, 항원과 IAP 저해물질은 동시에 투여된다. 항원과 IAP 저해물질은 단일 조성물로서, 또는 별개의 조성물로서 투여될 수 있다. 또 다른 측면에서, 개체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 IAP 저해물질의 용도가 제공된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 IAP 저해물질 및 면역원성 양의 항원을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IAP 저해물질 및 항원의 투여가 상기 감염체에 대한 개체의 면역 반응을 증강시키는 것인, 감염체에 의해 유발된 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 감염체는 세균, 바이러스, 원생동물, 진균류, 및 기생충으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 항원과 IAP 저해물질은 순차적으로 투여된다. 대안적 구체예에서, 항원과 IAP 저해물질은 동시에 투여된다. 항원과 IAP 저해물질은 단일 조성물로서, 또는 별개의 조성물로서 투여될 수 있다. 또 다른 측면에서, 개체에서 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 IAP 저해물질의 용도가 제공된다.
본 발명은 또한, 자가면역 질환이 치료되도록, IAP 저해물질을 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 측면의 한 가지 구체예에서, 자가면역 질환은 반응성 관절염 (reactive arthritis) 또는 HIV와 연관된 자가면역이다. 또 다른 측면에서, 개체에서 자가면역 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 IAP 저해물질의 용도가 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성화된 면역 세포를 IAP 저해물질과 접촉시키는 단계를 포함하는, 활성화된 면역 세포의 면역 활성을 증강시키는 방법에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 면역 활성은 증식 강화를 포함한다. 다른 구체예에서, 면역 활성은 사이토킨 생산 강화를 포함한다. 이들 구체예의 한 측면에서, 활성화된 면역 세포는 수상돌기 세포, B 세포, T 세포 (예, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 NKT 세포), NK 세포, 및 대식세포로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, 면역 활성은 항체 생산 강화를 포함한다. 이러한 구체예의 한 측면에서, 활성화된 면역 세포는 B-세포, 혈장 세포, 및 하이브리도마 세포로 구성된 군에서 선택된다. 한 구체예에서, 활성화된 면역 세포를 IAP 저해물질과 접촉시키는 것은 IAP 저해물질을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 활성화된 면역 세포의 면역 활성을 증강시키기 위한 약제의 제조에서 IAP 저해물질의 용도가 제공된다.
본 발명의 이들 각 측면의 구체예에서, IAP 저해물질은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이다. 본 발명의 전술한 각 측면의 다른 구체예에서, IAP 저해물질은 화학식 II의 화합물이다. 예시적인 구체예에서, IAP 저해물질은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이다.
본 발명에서는 또한, IAP 저해물질을 포함하는 키트를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 (a) IAP 저해물질 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물; (b) 상기 제약학적 조성물을 둘러싸는 포장 재료; 그리고 (c) 개체의 면역 반응의 증강을 위한 상기 제약학적 조성물의 사용설명서를 포함하는 키트에 관계한다. 한 구체예에서, 사용설명서는 제약학적 조성물이 항원과 함께 개체에 투여된다는 것을 지시한다. 다른 구체예에서, 키트는 항원을 더욱 포함한다. 한 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 암의 치료에서 상기 제약학적 조성물의 사용설명서를 포함한다. 이러한 측면의 예시적인 구체예에서, IAP 저해물질은 화학식 I 또는 II의 화합물이다. 다른 예시적인 구체예에서, IAP 저해물질은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은, 적어도 부분적으로는, IAP 저해물질이 면역 세포의 다양한 계통에서 생리학적으로 적절한 활성화 신호를 증강시킬 수 있는 강력한 면역 어쥬번트로서 기능한다는 놀라운 발견에 기초한다. 이들 화합물은 휴지기 면역 세포의 기능을 변화시키지 않지만, 자극의 상황에서 면역 세포 활성화를 증강시켰다. 이러한 활성화는 예를 들면 증가된 확장과 사이토킨 생산에 의해 입증된다. IAP 저해물질의 이러한 특징은 이들 화합물을 다수의 임상적 적용을 갖는, 면역 증진을 위한 이상적인 작용제로서 위치한다.
본 발명의 다양한 측면은 아래의 하위 섹션에서 더욱 상세하게 기술된다. 달리 정의되지 않으면, 본 명세서에 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 서로 모순되는 경우에는, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선한다. 비록 본 명세서에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 방법과 물질이 본 발명의 실시에 이용될 수 있긴 하지만, 적절한 방법과 물질의 실례가 하기에 기술된다. 본 명세서에 기술된 물질, 방법, 및 실례는 예시적인 것에 불과하고 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 문헌은 본 명세서에서 전적으로 참조로서 포함된다.
I. IAP 저해물질
예정된 세포 사멸 (programmed cell death)의 과정인 아폽토시스 (apoptosis)는 일련의 분자 현상 (molecular event)에 의해 엄격하게 조직화된다. 아폽토시스 세포 사멸의 핵심적인 작동체 (effector)는 아스파라진산염 잔기에 인접하는 표적 펩티드를 우선적으로 절단하는 일군의 시스테인 프로테아제 (cysteine protease)인 카스파제 (caspase)이다. 비-아폽토시스 세포에서, 카스파제는 비활성 상태로 유지된다. 친-아폽토시스 자극은 계층적 카스파제 캐스케이드의 활성화를 유발하고, 필수 세포 단백질 (essential cellular protein)의 단백분해 절단 (proteolytic cleavage) 및 궁극적으로 세포 사멸로 이어진다.
카스파제의 활성화는 다수의 세포 인자에 의해 엄격하게 제어된다. IAP (아폽토시스의 저해물질) 단백질 패미리의 구성원은 카스파제에 직접적으로 결합하고, 그리고 이러한 결합은 카스파제 활성을 억제한다. 카스파제에 결합은 IAP BIR (배큘로바이러스 IAP 반복) 도메인에 의해 매개되는데, 이들 도메인은 IAP의 항-아폽토시스 활성에 필수적이다. 이러한 IAP 패미리에는 원형적 패미리 구성원 XIAP, clAP-1과 cIAP-2가 포함되고, 또한 예를 들면, NAIP (뉴런 아폽토시스 저해물질 단백질), ML-IAP (흑색종 IAP), ILP-2 (IAP-유사 단백질 2) 및 Op-IAP (배큘로바이러스 IAP)가 포함된다.
IAP의 활성을 억제함으로써 아폽토시스 경로를 더욱 매개하는 다수의 인자가 확인되었다. 이들 중에서 가장 두드러진 인자는 Smac (카스파제의 이차 미토콘드리아 활성제) 및 뮤린 Smac 오르토로그 (ortholog) DIABLO (낮은 pi를 갖는 직접적인 IAP 결합 단백질)인데, 이들은 미토콘드리아 (mitochondria)로 국소화하고 아폽토시스 자극에 대응하여 시토졸 (cytosol) 내로 방출된다. Smac/DIABLO는 IAP에 직접적으로 결합하고 IAP와 카스파제의 상호작용을 방지함으로써 IAP 단백질의 활성을 저해한다. IAP 패미리 구성원이 다양한 유형의 암에서 과다발현된다는 발견으로부터, 연구자들은 IAP 저해물질이 암 세포에서 친-아폽토시스 신호전달을 증진함으로써, 항암제로서 임상적 유의성 (clinical significance)을 갖는다고 가정하였다. 본 발명은, 적어도 부분적으로는, IAP 저해물질이 면역 반응을 증강시킬 수 있는 면역 어쥬번트로서 또한 유용하다는 예상치 못한 발견에 기초한다.
Smac 모방체를 비롯하여, 유사하게 IAP와 상호작용하고 이들의 활성을 저해하는 다수의 IAP 저해물질이 개발되었다. 따라서 "IAP 저해물질"은 IAP 패미리의 구성원의 활성을 저해하는 임의의 화합물을 지칭한다. 이런 화합물에는 예를 들면, 소형 분자, 폴리펩티드 (즉, Smac 모방체 펩티드), IAP 단백질을 표적화하는 RNA 간섭 분자 (예, siRNA 또는 안티센스 RNA), 및 항-IAP 항체가 포함된다.
특정한 구체예에서, 본 발명의 IAP 저해물질은 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변체, 부분입체이성질체, 또는 라세미체이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
;
여기서
R1은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 R1은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
R2는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 R2는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
R3은 H, CF3, C2F5, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, CH2-Z이고, 또는 R2와 R3은 그들이 부착된 질소 원자와 결합하여, 헤테로환형 고리를 형성하며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 기 또는 het 고리는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고;
R4는 C1 -10 알킬, C1 -10 알케닐, C1 -10 알키닐, C3-C10 시클로알킬이며, 여기서 C1-10 알킬, 또는 시클로알킬 기는 치환되지 않거나 치환되고;
A는 het이고, 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
D는 C1-C7 알킬렌 또는 C2-C9 알케닐렌, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10 알킬, O-C1-C10 알킬, S(O)r-C1-C10 알킬, C(O)C0-C10 아릴알킬, OC0-C10 아릴알킬, 또는 S(O)r-C0-C1O 아릴알킬이며, 여기서 상기 알킬 및 아릴 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
r은 0, 1 또는 2이고;
A1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 het이고, 여기서 상기 아릴 및 het 상의 치환기는 할로, 알킬, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고;
각각의 Q는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 C1-C10 알콕시, OH, O-C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-C10 알킬, 0-(CH2)0-6 아릴, (CH2)1-6 het, het, 0-(CH2)1-6 het. -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12), 또는 NR11-S(O)2-(R12)이고, 여기서 알킬, 시클로알킬과 아릴은 치환되지 않거나 치환되고;
n은 O, 1, 2 또는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
R11과 R12는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(0)-C1-C10 알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(O)-0-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R15, C(O)NR15R16, C(O)OR15, S(O)mR15, S(O)mNR15R16, m = 1 또는 2, C(S)R15, C(S)NR15R16, C(S)OR15이고, 여기서 알킬, 시클로알킬과 아릴은 치환되지 않거나 치환되고; 또는 R11과 R12는 세포 막을 교차하여 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기이고, 또는
R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고,
여기서 R11 및 R12의 알킬 치환기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C10 알킬, 할로겐, OH, 0-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬, CF3 또는 NR15R16에서 선택되는 한 가지 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C2-C1O 알켄; C1-C6 알킬; 할로겐; OH; 0-C1-C6 알킬; S-C1-C6 알킬, CF3; 또는 NR15R16에서 선택되는 한 가지 이상의 치환기에 의해 치환되고, 그리고
R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CNO-C(O)-C1-C4알킬과 C(O)-O-C1-C4알킬에서 선택되는 한 가지 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 저급 알킬, C(O)R15, S(O)R15, C(O)OR15, C(O)NR15R16이고; 그리고
R1, R2, R3, R4, Q, 및 A와 A1 기 상의 치환기는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 이중저급알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카브알콕시, 저급 알카노일, 아릴로일, 저급 아릴알카노일, 카바모일, N-모노- 또는 N,N-이중저급 알킬 카바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 메르캅토, 설포, 저급 알킬티오, 설포아미노, 설폰아미드, 벤조설폰아미드, 설포네이트, 설파닐 저급 알킬, 아릴 설폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 설포네이트, 저급 알킬설피닐, 아릴설피닐; 아릴-저급 알킬설피닐, 저급 알킬아릴설피닐, 저급 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-저급 알킬설포닐, 저급 아릴 알킬 저급 알킬아릴설포닐, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 할로겐-저급 알킬설포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 이중-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(0)-NR1OR13, 저급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이고, 여기서
R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 또는
R8 및 R14는 N 원자와 함께, 질소 헤테로 고리 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로환형 고리를 형성하고 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 추가적인 헤테로 고리 원자를 선택적으로 함유할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로환형 고리는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 이중저급알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카바모일, N-저급 또는 N,N-이중저급 알킬 카바모일, 메르캅토, 또는 저급 알킬티오로 치환될 수 있고;
R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 저급 알킬이고; 그리고
het는 N, O와 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로 고리 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 단일환형 헤테로환형 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 고리 원자를 함유하는 하나의 5- 내지 7-원 단일환형 헤테로환형 고리를 포함하는 8- 내지 12-원 융합된 고리 시스템이며, 여기서 het는 치환되지 않거나 치환된다.
다른 구체예에서, IAP 저해물질은 화학식 II의 화합물, 및 이의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변체, 부분입체이성질체, 또는 라세미체이다:
[화학식 II]
Figure pct00002
;
여기서
R1'는 H이고;
R2'는 C1-C4 알킬이고; 이는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
R3'는 C1-C4 알킬이고;
R4'는 -C3-C10시클로알킬이고; 이는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
R5'는 H; C1-C10-알킬; 아릴; 페닐; C3-C7시클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C1-C1O알킬-아릴; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-페닐)2; -(CH2)0-6-CH(페닐)2; -인다닐; -C(O)-C1-C10알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-시클로알킬; -C(O)-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-6-C(O)-페닐; -(CH2)0-6-het; -C(O)-(CH2)1-6-het이고; 또는 R5'는 아미노산의 잔기이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 아릴 치환기는 치환되지 않거나 치환되고;
U는 화학식 III에서 나타낸 바와 동일하고:
[화학식 III]
Figure pct00003
여기서
R5'는 Rc 또는 Rd에 부착되고;
각각의 n은 독립적으로, 0-5이고;
X는 C 또는 N이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 O, S, 또는 N 원자 또는 C0 -8 알킬이고, 여기서 알킬 사슬 내에 탄소 원자 중에서 하나 이상이 O, S 또는 N에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, 또한 상기 알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
Rd는
(a) -Re - Q - (Rf)P(Rg)q; 또는
(b) Ar1-D-Ar2에서 선택되고;
Rc는 H이고, 또는 Rc와 Rd는 함께 시클로알킬 또는 het을 형성할 수 있고; 여기서 Rd와 Rc가 시클로알킬 또는 het을 형성하면, R5'는 C 또는 N 원자에서 형성된 고리에 부착되고;
p와 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
Re는 C1 -8 알킬 또는 알킬리덴이고, 또한 Re는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
Q는 N, O, S, S(O), 또는 S(O)2이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 het이고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H; -C1-C10알킬; C1-C10알킬아릴; -OH; -O-C1-C10알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -0-(CH2)0-6-아릴; 페닐; 아릴; 페닐-페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12; S-C1-C10알킬; 아릴-C1-C4알킬; het-C1-C4-알킬이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, het와 아릴은 치환되지 않거나 치환되고; -SO2-C1-C2알킬; -SO2-C1-C2알킬페닐; -O-C1-C4알킬이고; 또는 Rg와 Rf는 het 또는 아릴에서 선택되는 고리를 형성하고;
D는 -CO-; -C(O)-C1-7 알킬렌 또는 아릴렌; -CF2-; -0-; -S(0)r (여기서 r은 0-2); 1,3-디옥솔란; 또는 C1-7 알킬-OH이고; 여기서 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로 치환될 수 있고; 또는 D는 -N(Rx)- (여기서 Rx는 H); C1-7 알킬 (치환되지 않거나 치환된); 아릴; -O(C1-7시클로알킬) (치환되지 않거나 치환된); C(0)-C1-C10알킬; C(0)-C0-C10알킬-아릴; C-O-C1-C10알킬; C-O-C0-C10알킬-아릴 또는 SO2-C1-C10-알킬; S02-(C0-C10-알킬아릴)이고;
R6", R7", R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 H; -C1-C10 알킬; -C1-C1O 알콕시; 아릴-C1-C10 알콕시; -OH; -O-C1-C10알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -0-(CH2)0-6-아릴; 페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11'; -C(O)-R11'; -C(O)-N(R11')(R12'); -N(R11')(R12'); -S-R11'; -S(O)-R11'; -S(O)2-R11'; -S(O)2-NR11'R12'; -NR11'-S(O)2-R12'이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되지 않거나 치환되고; 그리고 R6", R7", R6' 및 R7'은 결합되어 고리 시스템을 형성할 수 있고;
R11' 및 R12'는 독립적으로 H; C1-C10 알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2; -C(O)-C1-C10알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-0-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(O)-NH-(CH2)0_6-아릴; -C(O)-(CH2)O-6-아릴; -C(O)-(CH2)1-6-het; -C(S)-C1-C10알킬; -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬: -C(S)-0-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-0-플루오레닐: -C(S)-NH-(CH2)O-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)1-6-het이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되지 않거나 치환되고; 또는 R11' 및 R12'는 세포 막을 교차하여 분자의 수송을 촉진하는 치환기이고; 또는 R11' 및 R12'는 질소 원자와 함께 het를 형성하고; 여기서 R11' 및 R12'의 알킬 치환기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C10알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에서 선택되는 한 가지 이상의 치환기로 치환되고;
R11' 및 R12'의 치환된 시클로알킬 치환기는 C1-C10 알켄; C1-C6알킬; 할로겐; OH; -O-C1-C6알킬; -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R11' 및 R12'의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐; 히드록시; C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; 니트로; -CN; -0-C(O)-C1-C4알킬과 -C(O)-O-C1-C4-아릴에서 선택되는 한 가지 이상의 치환기에 의해 치환되고; 그리고 여기서
het는 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로환형 고리, 또는 N, O와 S에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 보유하는 적어도 하나의 5- 내지 7-원 헤테로환형 고리를 포함하는 8- 내지 12-원 융합된 고리 시스템이고, 상기 헤테로환형 고리 또는 융합된 고리 시스템은 치환되지 않거나, 또는 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환된다.
화학식 II의 한 구체예에서, U-R5는
Figure pct00004
이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3이고, 또한 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 het이다. 한 구체예에서, Ar은 페닐이다.
화학식 II의 다른 구체예에서,
R1'은 H이고;
R2'는 C1-C4 알킬이고;
R3'은 C1-C4 알킬이고;
R4'는 -C3-C10시클로알킬이고;
R5'는 H 또는 C1-C10-알킬이고;
또한 U는
Figure pct00005
또는
Figure pct00006

이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3이고, 또한 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 het이고 (예, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 het이고); 그리고
R17은 Ar1-D-Ar2이고;
여기서 Ar1과 Ar2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 het이고; 또한
D는 -CO-; 또는 -O-이고; 또는 D는 -N(Rx)-이고, 여기서 Rx는 H 또는 C1-7 알킬이다.
IAP 저해물질 및 이들을 제조하는 방법은 WO 2005/097791과 WO 2008/016893에 기술되어 있고, 이들 두 개의 문헌은 본 명세서에서 전반으로 참조로서 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지된 또는 분지되지 않은 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1개 내지 20개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 1개 내지 16개의 탄소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자, 1개 내지 7개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 실례에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 게다가, 표현 "Cx-Cy-알킬"(여기서 x는 1-5이고 또한 y는 2-10임)은 특정한 탄소 범위의 특정한 알킬 기 (직쇄 또는 분지쇄)를 지시한다. 예를 들면, 표현 C1-C4-알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸 및 이소부틸이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 단독으로 또는 공동으로, 적어도 하나의 올레핀 결합 및 지정된 숫자의 탄소 원자를 포함하는 직쇄, 환형 또는 분지된 탄화수소 잔기를 지칭한다. 바람직한 알케닐 기는 최대 8개, 바람직하게는, 최대 6개, 특히 바람직하게는 최대 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐 기의 실례는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-시클로헥세닐, 1-시클로펜테닐이다.
용어 "알키닐"은 앞서 기술된 알킬과 길이에서 유사하는 불포화 지방족기를 포함하지만, 이 기는 적어도 하나의 삼중 결합을 함유한다. 예를 들면, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐 기 (예, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐 기, 그리고 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐 기를 포함한다. 용어 알키닐은 탄화수소 골격의 한 가지 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐 기를 더욱 포함한다. 특정한 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기는 골격 내에 6개 또는 그 미만의 탄소 원자를 보유한다 (예, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 C2-C6은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 알키닐 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3-12개 탄소 원자, 바람직하게는 3-9개, 또는 3-7개 탄소 원자의 포화된 또는 포화되지 않은 단일환형, 이중환형 또는 삼중환형 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 단일환형 탄화수소 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실과 시클로헥세닐 등이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 예시적인 이중환형 탄화수소 기에는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.l]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등이 포함된다. 예시적인 삼중환형 탄화수소 기에는 아다만틸 등이 포함된다.
용어 "시클로알케닐"은 1개 내지 3개의 고리 및 고리당 4개 내지 8개의 탄소를 보유하는 부분적으로 불포화된 환형 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 기에는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐이 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 또한, 고리 중에서 적어도 하나가 부분적으로 불포화된, 탄소-보유 고리이고 두 번째 또는 세 번째 고리가 탄소환형 또는 헤테로환형일 수 있는 이중환형과 삼중환형 기를 포함하고, 단서로써 부착점 (point of attachment)이 시클로알케닐 기에 위치한다.
"알콕시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 보유하는 알킬 기를 지칭한다. 1-8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기가 바람직하다. 알콕시의 알킬 부분은 선형, 환형, 또는 가지형, 또는 이들의 조합일 수 있다. 알콕시 기의 실례에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 시클로펜틸옥시 등이 포함된다. 알콕시 기는 또한, 아래의 화학식: -ORi으로 표시될 수 있는데, 여기서 Ri는 알콕시 기의 "알킬 부분"이다.
용어 "헤테로알킬"은 자체적으로, 또는 다른 용어와 공동으로, 달리 명시되지 않으면, 명시된 숫자의 탄소 원자 및 O, N, Si와 S로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는, 1개 내지 3개의 헤테로원자로 구성되는, 안정된 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화 (quaternization)될 수 있다. 헤테로알킬 기는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
용어 "알킬카르보닐"은 화학식 -C(O)-Rii을 갖는 기를 언급하며, 여기서 Rii은 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기이고, 여기서 탄소 원자의 총수는 결합된 알킬과 카르보닐 모이어티를 지칭한다. "알킬카르보닐" 기는 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다 (즉, -알킬-C(O)-Rii).
용어 "알콕시카르보닐"은 식 -C(O)O-Riii를 갖는 기를 지칭하는데, 여기서 Riii은 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기이고, 여기서 상기 탄소 원자의 총수는 결합된 알킬 및 카르보닐 모이어티를 언급한다. "알콕시 카르보닐" 기는 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다 (즉, -알킬-C(O)O-Riii).
용어 "헤테로알킬 카르보닐"은 화학식 -C(O)Riv를 갖는 기를 언급하는데, 여기서 Riv는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로알킬 기이며, 여기서 상기 탄소 원자의 총수는 결합된 알킬 및 카르보닐 모이어티를 지칭한다. "헤테로알킬카르보닐" 기는 알킬 또는 헤테로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다 (즉, -알킬-C(O)O-Riv 또는 -헤테로알킬-C(O)O-Riv).
용어 "아릴"은 단지 수소와 탄소로만 구성되고 6개 내지 19개의 탄소 원자, 또는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 보유하는 방향족 단일환형 또는 다중환형, 예를 들면, 삼중환형, 이중환형, 탄화수소 고리 시스템을 포함하고, 여기서 이들 고리 시스템은 부분적으로 포화될 수 있다. 아릴 기에는 페닐, 톨릴, 자일릴, 안트릴, 나프틸과 페난트릴과 같은 기가 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 아릴 기는 또한, 방향족이 아닌 지환형 또는 헤테로환형 고리와 융합되거나 가교되어 다중환 (예, 테트랄린 (tetralin))을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 각 고리 내에 최대 7개 원자의 안정된 단일환형 또는 이중환형 고리를 나타내며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 보유한다. 이러한 정의의 범위 내에 헤테로아릴 기에는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 하기 헤테로환의 정의에서처럼, "헤테로아릴"은 또한, 임의의 질소-보유 헤테로아릴의 N-산화물 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 이중환형이고 하나의 고리가 비-방향족이거나, 또는 헤테로원자를 보유하지 않는 경우에, 부착은 각각, 방향족 고리 또는 헤테로원자 보유 고리를 통해 달성되는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로환" 또는 "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, O, S 또는 N을 함유하는 5-원 내지 10-원, 완전 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비-방향족 헤테로환형 기를 언급한다. 가장 빈번한 실례는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피라지닐이다. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 달성될 수 있다.
게다가, 앞서 기술된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 그리고 헤테로환 기는 치환되지 않거나, 또는 치환될 수 있다. 용어 "치환된"은 분자의 한 가지 이상의 원자, 예를 들면, C, O 또는 N 상에서 수소를 대체하는 치환기를 보유하는 모이어티를 기술하는 것으로 의도된다. 이런 치환기에는 독립적으로, 예로써 선형 또는 분지형 알킬 (바람직하게는, C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는, C3-C8), 알콕시 (바람직하게는, C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는, C1-C6), 알케닐 (바람직하게는, C2-C6), 알키닐 (바람직하게는, C2-C6), 헤테로환형, 탄소환형, 아릴 (예, 페닐), 아릴옥시 (예, 페녹시), 아르알킬 (예, 벤질), 아릴옥시알킬 (예, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 다른 이와 같은 아실 기, 헤테로아릴카르보닐, 또는 헤테로아릴 기, (CR'R")0-3NR'R" (예, -NH2), (CR'R")0-3CN (예, -CN), -NO2, 할로겐 (예, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(0)0-3R' (예, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-30(CR'R")0-3H (예, -CH2OCH3과 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예, -SH와 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환되거나 치환되지 않은 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-3C02R' (예, -CO2H), 또는 (CR'R")0-3OR' 기, 또는 임의의 자연 발생 아미노산의 측쇄 중에서 하나 이상이 포함될 수 있다; 여기서 R'과 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 또는 아릴 기이다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 당분야에서 통상적으로 이해되는 바와 같이, 분자, 또는 모이어티 또는 기능기 둘 모두에 폭넓게 적용되는 것으로 이해되어야 하고, 그리고 일차, 이차, 또는 삼차일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 적어도 하나의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 이들 용어에는 예로써, "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도", 그리고 "아미노카르보닐"이 포함된다. 용어 "알킬 아미노"는 질소가 적어도 하나의 추가적인 알킬 기에 결합되는 기와 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 적어도 2개의 추가적인 알킬 기에 결합되는 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각, 적어도 하나의 또는 두 개의 아릴 기에 결합되는 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", 또는 "아릴아미노알킬"은 적어도 하나의 알킬 기와 적어도 하나의 아릴 기에 결합되는 아미노 기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 알킬 기에 결합된 질소 원자에 결합되는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "아미드," "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합되는 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐 기에 결합된 아미노 기에 결합되는 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 보유하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노 기에 결합되는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 보유하는 아릴아미노카르보닐과 아릴카르보닐아미노 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노", 그리고 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한, 요소 기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 식 N(R8)R9, CH2N(R8)R9, 및 CH(CH3)N(R8)R9의 치환기를 지칭하고, 여기서 R8과 R9는 각각 독립적으로, H와 (C1-C4-알킬)0-1G로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 G는 COOH, H, PO3H, SO3H, Br, Cl, F, O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, 아릴, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-C4-알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, 및 C(O)-아릴로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물 중에서 일부의 화학구조는 비대칭 탄소 원자를 포함하는 것으로 언급된다. 따라서 이런 비대칭으로부터 발생하는 이성질체 (isomer) (예, 모든 거울상 이성질체와 부분입체이성질체)는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이런 이성질체는 고전적인 분리 기술 (classical separation technique) 및 입체화학적으로 제어된 합성 (stereochemically controlled synthesis)에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 더 나아가, 본 출원에서 논의된 이들 화학구조 및 기타 화합물과 모이어티는 그들의 전체 호변체 역시 포함한다. 본 명세서에서 기술된 화합물은 기술 인지된 합성 전략을 통해 수득할 수 있다.
바람직한 구체예에서, IAP 저해물질은 LBW 242 (N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드)이다:
Figure pct00007
아래는 본 출원에서 IAP 저해물질로서 이용될 수 있는 화합물을 대표한다:
Figure pct00008
Figure pct00009

II. IAP 저해물질의 면역조절 특성
개체에서 면역 반응을 유발하기 위하여, 면역 어쥬번트와 공동으로 면역 자극물, 면역원 또는 항원을 투여하는 것이 일반적이다. 어쥬번트는 면역 자극물, 면역원 또는 항원에 대한 면역 반응을 증강시키는 물질이다. 본 발명에 따라서, Smac 모방체를 비롯한 IAP 저해물질은 강력한 면역 어쥬번트이다. IAP 저해물질은 면역 세포의 다양한 계통에서 생리학적으로 적절한 활성화 신호를 증강시킬 수 있다. IAP 저해물질은 휴지기 면역 세포의 기능을 변화시키지 않지만, 자극의 상황에서 면역 세포 활성화를 증강시킨다. 면역 세포 활성화는 예를 들면 증가된 확장, 사이토킨 생산, 및 세포 표면 마커의 발현에서 변화에 의해 입증된다. IAP 저해물질에 반응하는 세포 유형에는 수상돌기 세포, B 세포, T 세포 (예, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포와 NKT 세포), NK 세포, 대식세포, 혈장 세포, 및 하이브리도마가 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 질환 또는 질병, 예를 들면, 암으로 고통받을 수 있거나, 또는 면역 반응의 증강이 요구되는 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 개체의 실례에는 포유동물, 예를 들면, 인간, 생쥐, 토끼, 쥐, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 원숭이, 및 유전자도입 비-인간 동물이 포함된다. 일정한 구체예에서, 개체는 인간, 예를 들면, 질환 또는 질병, 예를 들면, 암으로 고통받고 있거나, 암으로 고통받을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 고통받을 수 있거나, 또는 면역 반응의 증강이 요구되는 인간이다.
IAP 저해물질에 의해 증강된 면역 신호의 범위는 현재 공지된 어쥬번트의 범위를 초과한다. 그 외에, IAP 저해물질은 현재 공지된 어쥬번트보다 더욱 폭넓게 다양한 계통의 면역 세포를 자극할 수 있다. 이들 특성은 IAP 저해물질을 면역 증진을 위한 이상적인 작용제로서 위치한다. 약한 면역 신호를 증폭함으로써, IAP 저해물질은 백신 어쥬번트로서 작용할 수 있고, 또한 만성 감염 또는 종양에 대한 면역을 증강시키는데 이용될 수 있다. IAP 저해물질은 또한, 면역 자극이 질병 소멸 (disease resolution)을 진전시키는 일정한 자가면역 질환 (autoimmune disease)에서 유용하다. 특정 구체예에서, IAP 저해물질은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들면, LBW 242 (N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드)이다. IAP 저해물질의 추가적인 치료 적용은 하기에 더욱 상세하게 기술된다.
III. 치료 조성물과 방법
(A) 어쥬번트와 백신
IAP 저해물질의 면역조절 특성은 IAP 저해물질을 이상적인 어쥬번트로 만든다. 따라서 본 발명은 IAP 저해물질을 포함하는 면역 어쥬번트에 관계한다. 이런 면역 어쥬번트는 단독으로, 또는 항원 또는 면역원과 공동으로 개체에 투여될 수 있다. 항원 또는 면역원은 백신 또는 백신의 한 가지 성분일 수 있다. 본 발명은 또한, 항원과 IAP 저해물질을 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다. 그 외에, 본 발명은 항원과 IAP 저해물질을 포함하는 백신에 관계한다.
이런 제약학적 조성물 및/또는 백신에 제공되거나, 또는 항원과 공동으로 투여되는 IAP 저해물질의 양은 전형적으로, 면역 증강량 (immune enhancing amount)이다. 본 명세서에서, IAP 저해물질의 "면역 증강량"은 면역 반응의 임의의 지시자를 촉진하거나 증강시킬 수 있는 IAP 저해물질의 양을 지칭한다. 예시적인 구체예에서, IAP 저해물질의 면역 증강량은 질병을 치료하거나 예방하는데 치료학적으로 효과적이다. 본 명세서에서, 면역 반응의 증강은 본 발명의 IAP 저해물질의 부재에서 나타나는 면역 반응의 수준과 비교하여 면역 반응의 증강을 지칭한다.
이런 제약학적 조성물 및/또는 백신에 제공되거나, 또는 IAP 저해물질과 공동으로 투여되는 항원의 양은 바람직하게는, 면역원성 양이다. 항원은 단독으로 투여될 때 면역원성이거나, 또는 어쥬번트, 예를 들면, IAP 저해물질과 공동으로 투여될 때에만 면역원성일 수 있다. 항원의 양은 전형적으로, 현저한 부작용을 유발하지 않으면서 개체에서 면역 반응을 유도하는 양이다. 단독으로 투여될 때 면역원성인 항원의 양은 본 발명의 면역 어쥬번트와 공동으로 투여될 때, 또는 본 발명의 제약학적 조성물 또는 백신의 한 가지 성분으로서 투여될 때 감소될 수 있다. 개체에서 면역 반응을 촉진하는데 필요한 항원의 양의 감소가 바람직한데, 그 이유는 이것이 현재 사용되고 있는 일부 항원과 연관된 원치 않는 부작용의 개연성 (probability)을 감소시키기 때문이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항원"은 면역 반응의 임의의 지시자를 촉진 또는 증강시킬 수 있는 임의의 분자 또는 조성물을 지칭한다. 면역 반응의 지시자에는 아래의 면역 활성: 사이토킨 생산, 항체 생산, 면역 세포 활성화, 면역 세포 확대, 면역 세포 증식, 면역 세포 매개된 세포독성, 및 면역 세포 표면 마커의 발현에서 변화가 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 용어 "항원"은 용어 "면역원"과 동의어로서 이용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 항원의 "면역원성 양"(immunogenic quantity)은 면역 반응의 임의의 지시자를 촉진 또는 증강시킬 수 있는 항원의 양을 지칭한다.
면역 반응의 자극 또는 증강은 사이토킨 생산, 항체 생산, 면역 세포 활성화, 면역 세포 확대, 면역 세포 매개된 세포독성, 및 면역 세포 표면 마커의 발현에서 변화를 검출하는 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는, 당해 분야에 공지된 임의의 적절한 방법을 이용하여 결정할 수 있다. 면역 반응을 유도할 수 있는 면역 세포에는 수상돌기 세포, B 세포, T 세포 (가령, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포와 NKT 세포), NK 세포, 대식세포, 혈장 세포, 및 하이브리도마가 포함되지만, 이들에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "백신"은 면역을 유도하기 위하여 이용되는 항원성 물질의 임의의 제제를 폭넓게 지칭한다.
(B) 면역 반응을 증강시키는 방법
본 발명은 IAP 저해물질을 개체에 투여함으로써 상기 개체에서 면역 반응을 증강시키는 방법을 제공한다. 이런 면역 반응은 전형적으로, 수상돌기 세포, B 세포, T 세포 (가령, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및 NKT 세포), NK 세포, 대식세포, 혈장 세포, 및 하이브리도마가 포함되지만 이들에 제한되지 않는 하나 이상의 면역 세포 유형에 의해 매개된다. 이러한 방법은 증강된 면역 반응을 필요로 하는 개체를 선택하는 단계를 수반할 수 있다. 이와 같은 면역 반응을 증강시키는 방법을 위하여 선택된 개체는 항원, 예를 들면, 종양 항원 또는 바이러스 항원에 대한 낮은 수준의 면역 반응을 나타내는 개체일 수 있다.
본 발명에서는 또한, IAP 저해물질과 공동으로 항원을 개체에 투여함으로써 항원에 대한 상기 개체의 면역 반응을 증강시키는 방법을 제공한다. 특정한 구체예에서, IAP 저해물질은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들면, LBW 242 (N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드)이다. 항원은 단독으로 투여될 때 면역원성이거나, 또는 어쥬번트, 예를 들면, IAP 저해물질과 공동으로 투여될 때에만 면역원성일 수 있다. 이런 면역 반응은 전형적으로, 수상돌기 세포, B 세포, T 세포 (예, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및 NKT 세포), NK 세포, 대식세포, 혈장 세포, 및 하이브리도마가 포함되지만, 이들에 제한되지 않는, 하나 이상의 면역 세포 유형에 의해 매개된다. 항원과 IAP 저해물질은 별개의 조성물로 투여되거나, 또는 단일 조성물의 성분일 수 있다. 항원 및 IAP 저해물질이 별개의 조성물로서 투여되는 경우에, 이들 조성물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 항원 및/또는 IAP 저해물질은 단일 용량으로, 또는 복수 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 실시에 이용하기에 적합한 항원에는 포유동물 항원, 식물 항원, 종양 항원, 미생물 항원, 바이러스 항원, 및 진균류 항원이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 이들 항원은 분리되거나, 또는 달리 정제될 수 있고, 또는 다른 화합물의 혼합물 내에 존재할 수 있다. 적절한 항원에는 예를 들면 포유동물 단백질, 식물 단백질, 종양 단백질, 미생물 단백질, 바이러스 단백질, 및 진균류 단백질이 포함된다. 적절한 항원에는 또한, 종양 세포, 미생물 세포, 바이러스로 감염된 세포, 및 진균류 세포를 비롯한 생존, 약독화, 또는 사멸된 세포 또는 세포 단편이 포함된다. 추가적인 적절한 항원에는 면역 반응을 유도할 수 있는 핵산 분자 (예, DNA, RNA 등)가 포함된다.
(C) 암을 치료하는 방법
용어 "치료된", "치료하는", 또는 "치료"는 치료되는 질환과 연관된 적어도 한 가지 또는 여러 가지 감소 또는 경감을 포함한다. 예를 들면, 치료는 암 등의 질환의 한 가지 이상의 증상의 감소, 또는 이러한 질환의 완전한 소멸일 수 있다.
암 세포와 종양 항원에 대한 면역계 반응은 일반적으로 미약하기 때문에, 백신접종은 암을 치료하는데 문제가 있는 접근법이다. IAP 저해물질 (예, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물)에 의해 증강되는 면역 신호의 효능과 범위로 인하여, IAP 저해물질 (그리고 이들을 포함하는 어쥬번트, 조성물, 및 백신)은 암에 대한 면역 반응을 향상시키는데 특히 유용하다. 이런 이유로, IAP 저해물질을 포함하거나, 또는 IAP 저해물질과 공동 투여되는 암 백신은 암을 치료 및/또는 예방하는데 유익하다. 따라서 본 발명에서는 치료학적 유효량의 IAP 저해물질 및 항원을 암을 앓는 개체에 투여함으로써 상기 개체에서 암의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 IAP 저해물질과 항원은 암에 대한 개체의 면역 반응을 증강시켜 암이 치료되도록 한다. 본 발명에서는 또한, 암이 발병할 위험이 있는 개체에 치료학적 유효량의 IAP 저해물질 및 항원을 투여함으로써 상기 개체에서 암을 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 항원에 대한 개체의 면역 반응이 증강되고, 상기 개체에서 암의 발달이 예방된다. 항원은 단독으로 투여될 때 면역원성일 수 있거나, 또는 어쥬번트, 예를 들면, IAP 저해물질과 공동으로 투여될 때에만 면역원성일 수 있다. 이런 면역 반응은 전형적으로, 수상돌기 세포, B 세포, T 세포 (예, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및 NKT 세포), NK 세포, 대식세포, 혈장 세포, 및 하이브리도마가 포함되지만 이들에 제한되지 않는 하나 이상의 면역 세포 유형에 의해 매개된다. 항원 및 IAP 저해물질은 별개의 조성물로 투여되거나, 또는 단일 조성물의 성분일 수 있다. 항원과 IAP 저해물질이 별개의 조성물로서 투여되는 경우에, 이들 조성물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 항원 및/또는 IAP 저해물질은 단일 용량으로, 또는 복수 용량으로 투여될 수 있다.
개체에서 암의 증상을 치료 또는 감소시키는 전술한 방법에서 이용하기에 적합한 항원에는 상기 개체의 암과 연관된 임의의 항원이 포함된다. 이런 항원은 암 세포 내에 존재하고 비-암성 세포로부터 부재할 수 있다. 대안적으로, 이런 항원은 비-암성 세포에 비하여 암 세포에서 상승된 수준으로 존재할 수 있다. 차별적으로 발현된 항원은 노던 블롯법 (Northern blot), 웨스턴 블롯법 (Western blot), 정량적 RT-PCR, 인사이튜 하이브리다이제이션(in situ hybridization), 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석 (oligonucleotide microarray analysis), 항체 어레이 분석 (antibody array analysis), 차별 디스플레이 (differential display), 섭트랙티브 하이브리다이제이션 (subtractive hybridization), 그리고 유전자 발현의 연속 분석 (serial analysis of gene expression, SAGE)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 당분야에 공지된 임의의 적절한 기술을 이용하여 확인될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 항원은 세포-표면 항원이다. 항원은 비-암성 세포에 비하여, 암 세포에서 차별적으로 발현되는 것으로 알려져 있는 항원일 수 있다. 대안적으로, 항원은 암을 앓는 개체로부터 수득된 암 세포 또는 세포 샘플 및 개체로부터 획득된 정상 세포 또는 세포 샘플의 비교에 의해 확인할 수 있다. 이들 항원은 분리되거나, 또는 달리 정제될 수 있고, 또는 혼합물의 성분으로서 존재할 수 있다.
적절한 항원에는 또한, 생존, 사멸된, 또는 약독화된 암 세포 또는 암 세포 단편이 포함된다. 암 세포는 증식 무능력이 되도록, 항원으로서 이용하기 전에 방사선-조사되거나, 또는 달리 처리될 수 있다. 세포는 또한, 항원으로서 이용하기 전에 파괴되거나, 전단되거나, 초음파처리되거나, 또는 융해될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 항원으로서 이용되는 암 세포는 본 명세서에 기술된 방법에 따라 항원이 투여되는 개체로부터 수득된 자기조직 (autologous) 세포이다. 다른 구체예에서, 항원으로서 이용되는 암 세포는 동종 (allogeneic) 세포이다.
개체에서 암을 예방하는 전술한 방법에서 이용하기에 적합한 항원에는 특정한 유형의 암 세포에서 빈번하게 존재하는 것으로 알려져 있고 비-암성 세포로부터 부재하는 임의의 항원, 또는 비-암성 세포에 비하여 암 세포에서 상승된 수준으로 빈번하게 존재하는 것으로 알려져 있는 임의의 항원이 포함된다. 이런 항원에는 뮤신 (mucin)-1 (MUC-I), 전립선 특이적 항원 (prostate specific antigen, PSA), 암배아 항원 (carcinoembryonic antigen, CEA), 전립선 산성 인산분해효소 (prostatic acid phosphatase, PAP), 그리고 흑색종 항원 유전자 일족 (melanoma antigen gene family, MAGE)이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 일정한 바이러스에 의한 감염은 개체에서 암 발생의 가능성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이런 바이러스와 연관된 항원 역시, 암을 예방하는 이들 방법에 이용하기 적합하다. 이런 항원은 분리되거나, 또는 달리 정제될 수 있고, 또는 생존, 사멸된, 또는 약독화된 바이러스 입자의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 암에 대한 개체의 감수성 (susceptibility)을 증강시키는 것과 연관된 바이러스에는 인간 유두종바이러스 (human papillomavirus, HPV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 헤르페스바이러스 (herpesvirus), 엡스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus), 인간 T-세포 림프영양성 바이러스 (lymphotropic virus), 및 HIV-1이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이들 항원에 대한 개체의 면역 반응의 증강은 개체가 항원을 포함하는 바이러스 또는 암 세포로 차후 공격에 저항할 수 있도록 하고, 따라서 개체에서 암의 발병을 예방한다.
암에 대한 면역 반응을 비롯한 면역 반응의 증강을 평가하는데 적합한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 이런 방법에는 항체 역가 (antibody titer), 사이토킨 생산의 측정, 제한 희석 분석 (limiting dilution assay), ELISA (사이토킨 생산 측정), 사합체 분석 (tetramer assay), 예로써 FastImmuneTM 분석 (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)을 이용한 면역아형검사 (immunophenotyping), 및 ELISPOT (enzyme-linked immunosorbent spot) 분석이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 암 치료에 대한 반응을 측정하는데 유용한 임상적 종점 (clinical endpoint) 역시 당해 분야에 공지되어 있고, 여기에는 종양 용적에서 감소, 전반적인 생존, 질병 없는 생존, 및 질병 진행까지의 시간이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 IAP 저해물질이 면역 반응을 폭넓게 증강시키기 때문에, 앞서 기술된 방법은 모든 고형 종양 및 혈액암을 비롯한 넓은 스펙트럼의 종양을 치료하는데 유용하다. 이런 종양의 실례에는 백혈병 (leukemia), 림프종 (lymphoma), 골수종 (myeloma), 암종 (carcinoma), 전이성 암종 (metastatic carcinoma), 육종 (sarcoma), 선종 (adenoma), 신경계 암 (nervous system cancer), 그리고 비뇨생식기 암 (geritourinary cancer)이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 예시적인 구체예에서, 이들 방법은 성인과 소아 급성 림프모구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia), 부신피질 암종 (adrenocortical carcinoma), AIDS-관련된 암, 항문 암 (anal cancer), 충수 암 (cancer of the appendix), 별아교세포종 (astrocytoma), 기저 세포 암종 (basal cell carcinoma), 담도 암 (bile duct cancer), 방광 암 (bladder cancer), 골 암 (bone cancer), 골육종 (osteosarcoma), 섬유성 조직구종 (fibrous histiocytoma), 뇌 암 (brain cancer), 뇌간 신경교종 (brain stem glioma), 소뇌 별아교세포종 (cerebellar astrocytoma), 악성 신경교종 (malignant glioma), 뇌실막세포종 (ependymoma), 수질아세포종 (medulloblastoma), 천막상부 원시 신경외배엽 종양 (supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 시상하부 신경교종 (hypothalamic glioma), 유방 암 (breast cancer), 남성 유방 암 (male breast cancer), 기관지 선종 (bronchial adenoma), 버킷 림프종 (Burkitt lymphoma), 카르시노이드 종양 (carcinoid tumor), 근원 불명 암종 (carcinoma of unknown origin), 중추신경계 림프종 (central nervous system lymphoma), 소뇌 별아교세포종 (cerebellar astrocytoma), 악성 신경교종 (malignant glioma), 자궁경부 암 (cervical cancer), 소아 암 (childhood cancer), 만성 림프성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia), 만성 골수증식 질환 (chronic myeloproliferative disorder), 결장직장암 (colorectal cancer), 피부 T-세포 림프종, 자궁내막 암 (endometrial cancer), 뇌실막세포종 (ependymoma), 식도 암 (esophageal cancer), 유잉 가족 종양 (Ewing family tumor), 두개강외 생식 세포 종양 (extracranial germ cell tumor), 고환외 생식 세포 종양 (extragonadal germ cell tumor), 간외 담관 암 (extrahepatic bile duct cancer), 안구내 흑색종 (intraocular melanoma), 망막모세포종 (retinoblastoma), 담낭 암 (gallbladder cancer), 위 암 (gastric cancer), 위장관 간질 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 두개강외 생식 세포 종양 (extracranial germ cell tumor), 고환외 생식 세포 종양 (extragonadal germ cell tumor), 난소 생식 세포 종양 (ovarian germ cell tumor), 임신성 융모성 종양 (gestational trophoblastic tumor), 신경교종 (glioma), 모상 세포 백혈병 (hairy cell leukemia), 두경부 암 (head and neck cancer), 간세포 암 (hepatocellular cancer), 호지킨 림프종 (Hodgkin lymphoma), 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin lymphoma), 하인두 암 (hypopharyngeal cancer), 시상하부 (hypothalamic)와 시로 (visual pathway) 신경교종 (glioma), 안구내 흑색종 (intraocular melanoma), 도세포 종양 (islet cell tumor), 카포시 육종 (Kaposi sarcoma), 신장 암 (kidney cancer), 신장 세포 암 (renal cell cancer), 후두 암 (laryngeal cancer), 입술과 구강 암, 소세포 폐 암 (small cell lung cancer), 비-소세포 폐 암 (non-small cell lung cancer), 원발성 중추신경계 림프종 (primary central nervous system lymphoma), 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 (Waldenstroms macroglobulinemia), 악성 섬유성 조직구종 (malignant fibrous histiocytoma), 수질아세포종 (medulloblastoma), 흑색종 (melanoma), 메르켈 세포 암종 (Merkel cell carcinoma), 악성 중피종 (malignant mesothelioma), 편평 목 암 (squamous neck cancer), 다발성 내분비 종양 증후군 (multiple endocrine neoplasia syndrome), 다발성 골수종 (multiple myeloma), 균상식육종 (mycosis fungoide), 골수이형성 증후군 (myelodysplastic syndrome), 골수증식 질환 (myeloproliferative disorder), 만성 골수증식 질환 (chronic myeloproliferative disorder), 비강 (nasal cavity)과 부비동 (paranasal sinus) 암, 코인두 암 (nasopharyngeal cancer), 신경모세포종 (neuroblastoma), 구인두 암 (oropharyngeal cancer), 난소 암 (ovarian cancer), 췌장 암 (pancreatic cancer), 부갑상선 암 (parathyroid cancer), 음경 암 (penile cancer), 인두 암 (pharyngeal cancer), 크롬친화세포종 (pheochromocytoma), 송과체모세포종 (pineoblastoma)과 천막상부 원시 신경외배엽 종양 (supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 뇌하수체 암 (pituitary cancer), 혈장 세포 신생물, 흉막폐모세포종 (pleuropulmonary blastoma), 전립선 암 (prostate cancer), 직장 암 (rectal cancer), 횡문근 육종 (rhabdomyosarcoma), 타액선 암 (salivary gland cancer), 연부 조직 육종 (soft tissue sarcoma), 자궁 육종 (uterine sarcoma), 세자리 증후군 (Sezary syndrome), 비-흑색종 피부 암 (non-melanoma skin cancer), 소장 암 (small intestine cancer), 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma), 편평 목 암 (squamous neck cancer), 천막상부 원시 신경외배엽 종양 (supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 고환 암 (testicular cancer), 인후 암 (throat cancer), 흉선종 (thymoma)과 흉선 암종 (thymic carcinoma), 갑상선 암 (thyroid cancer), 전이 세포 암 (transitional cell cancer), 융모성 종양 (trophoblastic tumor), 요도 암 (urethral cancer), 자궁 암 (uterine cancer), 자궁 육종 (uterine sarcoma), 질 암 (vaginal cancer), 외음부 암 (vulvar cancer), 그리고 윌름 종양 (Wilms tumor)을 치료하는데 유용하다.
또한, 생체 외에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법에 따라서, 면역 세포의 집단이 암을 앓는 개체로부터 분리되고, 그리고 이들 면역 세포가 항원 및 치료학적 유효량의 IAP 저해물질로 자극되고, 따라서 이들 면역 세포가 상기 항원에 대하여 활성화된다. 이들 면역 세포는 이후, 상기 개체로 환원된다. 이들 면역 세포는 이후, 암에 대한 개체의 면역 반응을 증강시킨다. 앞서 기술된 바와 같은, 개체에서 암을 치료하거나, 암을 예방하거나, 또는 암의 증상을 감소시키는 방법에 적합한 항원은 탈체에서 암을 치료하는 방법에도 적합하다. 당해분야에 공지된 여러 실험적 치료 프로토콜은 수용자의 종양에 대한 항원-특이적 T 세포를 제공하기 위하여, 항원 특이적 T 세포의 생체외 활성화 (ex vivo activation)와 확대, 그리고 수용자 내로 이들 세포의 입양 전이 (adoptive transfer)를 수반한다 (참조: Greenberg, R. and Riddell, S. (1999) Science 285:546-551). 이들 방법은 또한, 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 개체에서 암 발병의 가능성을 증가시키는 감염체를 비롯한 감염체에 대한 T 세포 반응을 활성화시키는데 이용될 수 있다. 본 발명의 IAP 저해물질의 존재에서 생체외 활성화는 입양 전이된 T 세포의 빈도와 활성을 증가시킬 수 있다. 수상돌기 세포 백신의 생산 동안 수상돌기 세포의 성숙을 증강시키기 위한 IAP 저해물질의 용도 역시 고려된다.
(D) 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법
IAP 저해물질 (예, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물)에 의해 증강된 면역 신호의 효능과 범위로 인하여, IAP 저해물질 (그리고 이들을 포함하는 어쥬번트, 조성물, 및 백신)은 감염체에 대한 개체의 면역 반응을 증강시키는데 특히 유용하다. IAP 저해물질은 백신에 통합되거나, 또는 백신과 공동으로 투여되고, 백신 항원의 면역원성을 향상시킬 수 있다. 이런 이유로, IAP 저해물질을 포함하거나, 또는 IAP 저해물질과 공동으로 투여되는 백신은 감염체에 의해 유발된 감염을 예방하는데 유용하며, 또한 감염이 발생한 이후에 투여되면 이런 감염을 치료하는데 더욱 유용하다. 따라서 본 발명은 치료학적 유효량의 IAP 저해물질 및 항원을 개체에 투여함으로써 감염체에 의해 유발된 감염을 치료하는 방법에 관계하며, 여기서 상기 IAP 저해물질 및 항원은 감염체에 대한 개체의 면역 반응을 증강시켜 감염이 치료되도록 한다. 본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 IAP 저해물질 및 항원을 개체에 투여함으로써 감염체에 의해 유발된 감염을 예방하는 방법에 관계하며, 여기서 상기 IAP 저해물질 및 항원은 감염체에 대한 개체의 면역 반응을 증강시켜 감염이 예방되도록 한다. 이런 면역 반응은 전형적으로, 수상돌기 세포, B 세포, T 세포 (예, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및 NKT 세포), NK 세포, 대식세포, 및 혈장 세포가 포함되지만 이들에 제한되지 않는 하나 이상의 면역 세포 유형에 의해 매개된다. 항원과 IAP 저해물질은 별개의 조성물로 투여되거나, 또는 단일 조성물의 성분일 수 있다. 항원과 IAP 저해물질이 별개의 조성물로서 투여되는 경우에, 이들 조성물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 항원 및/또는 IAP 저해물질은 단일 용량으로, 또는 복수 용량으로 투여될 수 있다.
전술한 방법을 이용하여 치료 또는 예방될 수 있는 감염성 질환에는 감염체, 예를 들면, 세균, 바이러스, 원생동물, 진균류와 기생충에 의해 유발된 감염성 질환이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 적절한 항원에는 감염체와 연관된 임의의 항원이 포함된다. 이들 항원은 분리되거나, 또는 별도로 정제될 수 있고, 또는 혼합물의 성분으로서 존재할 수 있다. 적절한 항원에는 또한, 완전, 생존, 사멸된, 또는 약독화된 감염체 입자, 예를 들면, 세균 세포, 바이러스, 원생동물, 진균류, 또는 기생충, 또는 이들의 단편이 포함된다. 이들 감염체는 증식 무능력이 되도록, 복제 무능력이 되도록, 또는 달리 활성 감염을 발생시킬 수 없도록, 항원으로서 이용하기 전에 방사선-조사되거나, 또는 달리 처리될 수 있다. 감염체는 또한, 항원으로서 이용하기 전에 파괴되거나, 전단되거나, 초음파처리되거나, 또는 융해될 수 있다.
항원에 대한 면역 반응의 증강을 평가하는데 적합한 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 여기에는 예를 들면 항체 역가 (antibody titer), 제한 희석 분석 (limiting dilution assay), ELISA (사이토킨 생산 측정), 사합체 분석 (tetramer assay), 예를 들면 FastImmuneTM 분석 (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)을 이용한 면역아형검사 (immunophenotyping), 그리고 ELISPOT (enzyme-linked immunosorbent spot) 분석이 포함된다. 감염체의 치료에 대한 반응을 측정하는데 유용한 임상적 종점(clinical endpoint) 역시 당해 분야에 공지되어 있고, 여기에는 세균 역가 (bacterial titer)에서 감소, 바이러스 역가 (viral titer)에서 감소, 및 감염성 질환과 연관된 증상의 경감이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
(E) 면역 세포 증식 및/또는 사이토킨 분비를 증강시키는 방법
면역 활성화는 면역 세포 계통의 증식과 확대를 유도한다. 면역 세포 활성화를 증강시킴으로써, 본 발명의 IAP 저해물질 (예, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물)은 수상돌기 세포, B 세포, T 세포 (예, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및 NKT 세포), NK 세포, 및 대식세포가 포함되지만 이들에 제한되지 않는 다양한 범위의 면역 세포의 증식과 확대를 증가시킨다. 따라서 본 발명은 면역 세포를 포함하는 세포 집단을 IAP 저해물질과 접촉시킴으로써 면역 세포 증식을 강화시키는 방법에 관계한다. 바람직한 구체예에서, 세포는 면역 세포 증식을 증강시키기 위하여, IAP 저해물질과 공동으로 추가적인 면역 활성화 자극물과 접촉된다. 이러한 구체예에서, IAP 저해물질 및 추가적인 면역 활성화 자극물과 접촉된 세포는 그들이 IAP 저해물질의 부재에서 면역 활성화 자극물과 접촉될 때 나타내는 것보다 더욱 큰 확대를 나타낸다. 면역 활성화를 유발하는 자극물은 당해 분야에 공지되어 있고, 여기에는 α-Galcer, 항-CD3, 항-CD28, 항-IgM, 및 항-CD40이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 추가적인 면역 자극물은 예를 들면 Advanced Methods in Cellular Immunology, Fernandez-Botran et al., CRC; Spi edition (May 26, 2000)에서 기술된다.
면역 활성화는 또한, 면역 세포에서 사이토킨의 발현과 분비를 유도한다. 면역 세포 활성화를 증강시킴으로써, 본 발명의 IAP 저해물질은 면역 세포에서 사이토킨의 생산과 분비를 증가시킨다. 이런 사이토킨에는 IFN-γ, IFN-α, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα, TNFβ, TGFβ, 및 GM-CSF가 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 따라서 본 발명은 면역 세포를 포함하는 세포 집단을 IAP 저해물질과 접촉시킴으로써 사이토킨 생산을 강화시키는 방법에 관계한다. 바람직한 구체예에서, 세포는 사이토킨 생산을 증강시키기 위하여, IAP 저해물질과 공동으로 추가적인 면역 활성화 자극물과 접촉된다. 이러한 구체예에서, IAP 저해물질 및 추가적인 면역 활성화 자극물과 접촉된 세포는 그들이 IAP 저해물질의 부재에서 면역 활성화 자극물과 접촉될 때 나타내는 것보다 더욱 큰 사이토킨 생산을 나타낸다. 면역 활성화를 유발하는 자극물은 당해 분야에 공지되어 있고, 여기에는 α-Galcer, 항-CD3, 항-CD28, 항-IgM, 및 항-CD40이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 추가적인 면역 자극물은 예를 들면 앞서 기술된 바와 같은 Advanced Methods in Cellular Immunology, Fernandez-Botran et al., CRC; Spi edition (May 26, 2000)에서 기술된다.
(F) 항체 생산을 향상시키는 방법
많은 상업적으로 중요한 항원은 면역원성이 불량하고, 그리고 전통적으로, 이들 항원을 인식하는 항체를 획득하는 것이 어렵다. 강력한 면역 어쥬번트로서 기능하는 본 발명의 IAP 저해물질의 능력은 IAP 저해물질을 다중클론 및/또는 단일클론 항체 생산의 효율을 증강시키는데 특히 적합하게 만든다. IAP 저해물질은 불량한 면역원성 항원을 인식하는 항체를 생산하는데 특히 유용하다. 따라서 본 발명은 포유동물을 항원 및 IAP 저해물질로 면역화시킴으로써 항체 생산을 증강시키는 방법에 관계한다. 면역화 이후에 단일클론 및/또는 다중클론 항체를 분리하는데 유용한, 당해 분야에 공지된 방법이 본 발명을 실시하는데 적합하다. 항원 단독으로 면역화된 동물로부터 단일클론 항체가 분리될 때 생산되는 것보다 항원 및 IAP 저해물질로 면역화된 동물로부터 단일클론 항체가 분리될 때, 항원을 인식하는 더욱 많은 수의 하이브리도마가 생산된다. 유사하게, 항원 및 IAP 저해물질로 면역화된 동물의 항혈청 (antiserum)으로부터 분리된 다중클론 항체의 반응성 (reactivity)은 항원 단독으로 면역화된 동물의 항혈청으로부터 분리된 다중클론 항체의 반응성보다 크다. 따라서 단일클론 및/또는 다중클론 항체 생산을 증강시키기 위한 IAP 저해물질의 용도는 상업적 분야에서 항체 생산의 효율을 향상시킬 수 있다. 목적 항체를 생산하는 하이브리도마의 분리 이후에, 상기 하이브리도마를 IAP 저해물질과 접촉시킴으로써 항체 생산이 증강될 수 있다. 따라서 IAP 저해물질은 하이브리도마로부터 단일클론 항체 생산을 증대시키는데 유용하다. 특정 구체예에서, IAP 저해물질은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들면, LBW 242 (N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드)이다.
(G) 제제 및 투여 방법
제약학적 조성물
본 발명에서는 또한, 제약학적 조성물을 제공한다. 이런 조성물은 치료적으로 (또는 예방적으로) 유효량의 IAP 저해물질, 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 적절한 제약학적으로 허용되는 담체에는 염수, 완충된 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 이들의 조합이 포함된다. 담체 및 조성물은 무균일 수 있다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다.
표현 "제약학적으로 허용되는 담체"는 당해 분야에서 인지되고, 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는데 적합한 제약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반제를 포함한다. 담체에는 목적 물질을 신체의 장기, 또는 일부분으로부터 신체의 다른 장기, 또는 일부분으로 운반하거나 수송하는데 관여하는 액상 또는 고형 충전제(filler), 희석제, 부형제 (excipient), 용매 또는 캡슐화 물질 (encapsulating material)이 포함될 수 있다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 개체에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 제약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 실례에는 당, 예를 들면, 락토오스, 글루코오스, 덱스트로스 및 수크로오스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스와 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트래거캔스 (tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 기름, 예를 들면, 땅콩 기름, 면실 기름 (cottonseed oil), 잇꽃 기름 (safflower oil), 참 기름 (sesame oil), 올리브 기름, 옥수수 기름, 피마자 기름 (castor oil), 테트라글리콜 (tetraglycol), 및 콩 기름 (soybean oil); 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레산염, 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산염, 트리에틸아놀라민 (triethylanolamine), 아세테이트, 락테이트, 구연산칼륨 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 (pyrogen)-없는 물; 등장성 염수(isotonic saline); 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 제약학적 제제에 이용되는 다른 비-독성 상용성 물질이 포함된다.
습윤제, 유화제 및 윤활제(lubricant), 예를 들면, 라우릴 황산 나트륨 (sodium lauryl sulfate) 및 스테아린산마그네슘 (magnesium stearate), 그리고 착색제 (coloring agent), 방출제 (release agent), 코팅제, 감미료 (sweetening), 풍미제 (flavoring agent)와 방향제 (perfuming agent), 보존제 (preservative)와 항산화제 역시 조성물 내에 존재할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 항산화제의 실례에는 물 가용성 항산화제, 예를 들면, 아스코르빈산, 시스테인 염산염 (cysteine hydrochloride), 중황산나트륨 (sodium bisulfate), 메타이아황산 나트륨 (sodium metabisulfite), 아황산나트륨 (sodium sulfite) 등; 지용성 항산화제, 예를 들면, 아스코르빌 팔미테이트 (ascorbyl palmitate), 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴 (lecithin), 프로필 갈산염 (propyl gallate), α-토코페롤과 유도체, 예를 들면, 비타민 E 토코페롤 등; 및 금속 킬레이트화제 (metal chelating agent), 예를 들면, 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 구연산나트륨 등이 포함된다.
적절한 제약학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액 (예, NaCl), 알코올, 아라비아 검, 식물성 기름, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예를 들면, 락토오스, 아밀로오스 또는 전분, 시클로덱스트린, 스테아린산마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 향수 오일 (perfume oil), 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 제약학적 조제물은 멸균될 수 있고, 원하는 경우에, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예를 들면, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 풍미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체에는 또한, 긴장-조절제 (tonicity-adjusting agent), 예를 들면, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨과 염화나트륨이 포함될 수 있다.
필요한 경우에, 본 조성물은 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 포함할 수 있다. 본 조성물은 액상 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 서방 제제, 또는 분말일 수 있다. 본 조성물은 전통적인 결합제 및 담체, 예를 들면, 트리글리세리드로 좌약으로 조제될 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예를 들면, 제약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아린산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 사카린나트륨 (sodium saccharine), 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다.
본 조성물은 통상적인 절차에 따라서, 인간에 경구, 피하, 또는 정맥내 투여에 적합한 제약학적 조성물로서 조제될 수 있다. 전형적으로, 피하 또는 정맥내 투여용 조성물은 무균 등장성 수용성 완충액에 담긴 용액이다. 필요한 경우에, 본 조성물은 주사 부위에서 통증을 감소시키기 위하여, 용해제 (solubilizing agent) 및 국소 마취제 (local anesthetic)를 또한 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 성분은 별개로 제공되거나, 또는 활성 성분의 양이 표시된 밀봉 용기, 예를 들면, 앰풀 또는 향낭 내에 단위 투약 형태 (unit dosage form)에서, 예를 들면, 건성 동결 건조된 분말 (dry lyophilized powder) 또는 물-불함유 농축액으로서 서로 혼합된다. 조성물이 주입으로 투여되는 경우에, 이는 무균 제약학적 등급 물, 염수 또는 덱스트로스/물을 포함하는 주입 병(infusion bottle)으로 제공될 수 있다. 본 조성물이 주사로 투여되는 경우에, 투여에 앞서 성분들이 혼합되도록 주사용 무균수 또는 염수의 앰풀이 제공될 수 있다.
본 발명의 제제에는 피하, 정맥내, 경구, 코, 국소, 점막, 경피, 경구점막, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구(parenteral) 투여에 적합한 것들이 포함된다. 제제는 단위 투약 형태로 편리하게 제공되며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 제형 (single dosage form)을 생산하기 위하여 담체 물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 발생시키는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 % 중에서, 이러한 양은 약 1 % 내지 약99 %, 바람직하게는, 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게는, 약 10 % 내지 약 30 % 범위의 활성 성분일 것이다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 선택적으로, 한 가지 이상의 보조 성분을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이들 제제는 본 발명의 화합물을 액상 담체, 또는 미세하게 분열된 고형 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시키며, 또한 필요한 경우에, 생성물을 형성함으로써 제조된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카세제(cachet), 알약, 정제, 로렌지(풍미있는 기제 (flavored basis), 일반적으로, 수크로오스와 아카시아 또는 트래거캔스 이용), 분말, 과립, 또는 수성 또는 비-수성 액체에 담긴 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 (oil-in-water) 또는 유중수 (water-in-oil) 액상 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 방향제 (불활성 기제, 예를 들면, 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로오스와 아카시아 이용) 및/또는 구강 세척액 (mouth wash) 등의 형태일 수 있고, 이들 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 볼러스(bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고형 투여제형 (캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 한 가지 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘 (dicalcium phosphate), 및/또는 충전제 또는 증량제 (extender), 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산; 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; 흡습제, 예를 들면, 글리세롤; 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일정한 규산염, 및 탄산나트륨; 용해 지연제 (solution retarding agent), 예를 들면, 파라핀; 흡수 촉진제, 예를 들면, 4가 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예를 들면, 카올린 (kaolin) 및 벤토나이트 클레이 (bentonite clay); 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산 나트륨, 및 이들의 혼합물; 및 착색제 중에서 한 가지와 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 제약학적 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한, 락토오스 또는 유당과 같은 부형제, 그리고 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용한 연성과 경성-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용할 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 (compression) 또는 몰딩 (molding)에 의해 만들 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 교차-결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적절한 기계 내에서, 불활성 액상 희석제로 축축해진 분말 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 만들어질 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물의 정제, 및 다른 고형 제형, 예를 들면, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립은 선택적으로, 코팅과 외피, 예를 들면, 장용 코팅 (enteric coating) 및 제약학적 조제 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 획득되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예로써 원하는 방출 프로필 (release profile)을 제공하는 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체 (microsphere)를 이용하여, 그 내부에서 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다. 이들은 예를 들면 세균-보유 필터를 통한 여과로, 또는 사용 직전에 무균수 또는 기타 무균 주사가능 매체에 용해될 수 있는 무균 고형 조성물의 형태로 멸균화제(sterilizing agent)를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한, 불투명화제 (opacifying agent)를 선택적으로 포함할 수 있고, 또한 선택적으로, 지연된 방식으로 위장관의 일정한 부분에서 유일하게 또는 우선적으로, 활성 성분을 방출하는 조성물일 수 있다. 이용될 수 있는 내입(embedding) 조성물의 실례에는 중합체 물질과 왁스가 포함된다. 또한, 활성 성분은 적절한 경우에, 앞서 기술된 한 가지 이상의 부형제로 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액상 제형에는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액상 제형은 당분야에서 통상적으로 이용되는 비활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 용해제와 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 기름 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 종자 (germ), 올리브, 피마자와 참깨 기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜과 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
비활성 희석제 이외에, 본 경구 조성물은 습윤제, 유화제와 현탁제, 감미료, 풍미제, 착색제, 방향제와 보존제와 같은 어쥬번트를 또한 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨과 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 메타수산화알루미늄 (aluminum metahydroxide), 벤토나이트, 한천-한천과 트래거캔스, 그리고 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약학적 조성물의 제제는 좌약으로 제공될 수 있는데, 이는 예로써, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 한 가지 이상의 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체와 한 가지 이상의 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 그리고 이는 실온에서 고형이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강 (vaginal cavity) 내에서 용해되고 활성 화합물을 방출하게 된다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제에는 또한, 당분야에 공지된 적절한 담체를 포함하는 페서리(passaries), 탐폰(tampons), 크림, 겔, 연고, 거품 또는 스프레이 제제가 포함된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치와 흡입제가 포함된다. 본 활성 화합물은 무균 조건 하에, 제약학적으로 허용되는 담체, 그리고 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물과 식물성 지방, 기름, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석과 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
분말과 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 (calcium silicate)과 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 부가적으로, 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오르히드로탄소와 휘발성 치환되지 않은 탄화수소, 예를 들면, 부탄과 프로판을 포함할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가적인 이점을 갖는다. 이런 제형은 적절한 매체에서 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 만들어질 수 있다. 피부를 가로질러 화합물의 유동을 증가시키기 위하여 흡수 증강제 (absorption enhancer)가 이용될 수도 있다. 이런 유동의 속도는 속도 제어 막 (rate controlling membrane)을 제공하거나, 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에서 활성 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과 제제 (ophthalmic formulation), 눈 연고 (eye ointment), 분말, 용액 등도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약학적 조성물은 한 가지 이상의 제약학적으로 허용되는 무균 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 무균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말과 공동으로 본 발명의 한 가지 이상의 화합물을 포함하고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostat), 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질 (solute), 또는 현탁제 또는 농후화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물에 이용될 수 있는 적절한 수성과 비-수성 담체의 실례에는 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 그리고 이들의 적절한 혼합물, 식물성 기름, 예를 들면, 올리브 기름, 그리고 주사가능 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레산염이 포함된다. 적절한 유동성 (fluidity)은 예로써, 코팅 물질, 예를 들면, 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한, 어쥬번트, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항생제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장할 수 있다. 또한, 등장화제(isotonic agent), 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 조성물 내로 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 그 외에, 주사가능 제약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴의 포함에 의해 달성될 수 있다.
약간의 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 물 용해도가 불량한 결정성 (crystalline) 또는 무정형 (amorphous) 물질의 액상 현탁액을 이용함으로써 달성할 수 있다. 이후, 약물의 흡수 속도는 이의 분해 속도에 좌우되고, 분해 속도는 다음에, 결정 크기와 결정성 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 운반제에서 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능 저장 형태 (depot form)는 생물분해성 중합체 (biodegradable polymer), 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 목적 화합물의 미세캡슐 매트릭스(microencapsule matrix)를 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비율, 그리고 이용되는 특정한 중합체의 특성에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생물분해성 중합체의 실례에는 폴리(오르토에스테르)와 폴리(무수물)이 포함된다. 저장 주사가능 제제는 또한, 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획함으로써 제조된다.
키트
유리하게는, 본 발명에서는 또한, 질병을 치료 또는 예방하기 위하여, 소비자에 의해 이용되는 키트를 제공한다. 이들 키트는 a) IAP 저해물질 (예, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들면, LBW 242)과 제약학적으로 허용되는 담체, 운반제 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물; 그리고, 선택적으로, b) 특정한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약학적 조성물을 이용하는 방법을 기술하는 사용설명서를 포함한다. 예시적인 구체예에서, 사용설명서에서는 면역 반응을 증강시키기 위하여 제약학적 조성물을 이용하는 방법을 기술한다. 다른 예시적인 구체예에서, 사용설명서에서는 암을 치료 또는 예방하기 위하여 제약학적 조성물을 이용하는 방법을 기술한다. 다른 예시적인 구체예에서, 사용설명서에서는 면역 세포의 면역 활성을 증강시키는 방법을 기술한다. 본 발명의 키트는 제약학적 조성물과 공동으로 투여되거나, 또는 달리 이용되는 항원을 더욱 포함할 수 있다.
본 출원에서 이용되는 바와 같은 "키트"는 별개의 단위 투약 형태를 보유하는 용기, 예를 들면, 분할된 병 (divided bottle) 또는 분할된 포일 패킷 (divided foil packet)을 포함한다. 상기 용기는 제약학적으로 허용되는 물질로 만들어진 당해 분야에 공지된 바와 같은 임의의 통상적인 형상 또는 형태, 예를 들면, 종이 또는 마분지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 항아리, 재-밀봉가능 봉지 (예를 들면, 상이한 용기 내로 배치를 위한 정제의 "새보충물 (refill)"을 수용하기 위하여), 또는 치료 일정에 따라 팩의 짜내기를 위한 개별 투여량을 갖는 블리스터 팩(blister pack)일 수 있다. 이용된 용기는 관련하는 정확한 투약 형태에 좌우될 수 있다, 가령 전통적인 마분지 상자는 일반적으로, 액상 현탁액을 수용하는데 이용되지 않을 것이다. 단일 투여 제형을 시판하기 위하여 단일 포장 내에 하나 이상의 용기가 함께 이용되는 것이 가능하다. 예를 들면, 정제는 병 내에 포함되고, 상기 병은 차례로, 상자 내에 포함될 수 있다.
이런 키트의 실례는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 업계에서 널리 공지되어 있고, 제약학적 단위 투약 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 폭넓게 이용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 가급적 투명한 플라스틱 물질의 포일로 덮인 비교적 딱딱한 물질의 시트 (sheet)로 구성된다. 포장 과정 동안, 리세스(recess)가 플라스틱 포일에서 형성된다. 이들 리세스는 포장되는 개별 정제 또는 캡슐의 크기와 형상을 갖거나, 또는 포장되는 복수 정제 및/또는 캡슐을 수용하는 크기와 형상을 가질 수 있다. 그 다음, 정제 또는 캡슐은 이들 리세스에 배치되고, 그리고 비교적 딱딱한 물질의 시트는 리세스가 형성된 방향으로부터 마주보는 방향으로 플라스틱 포일의 표면에서 상기 포일에 대하여 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 포일과 시트 사이에 리세스에서 개별적으로 밀봉되거나, 또는 원하는 경우에, 집단적으로 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 리세스에 손으로 압력을 가하여 시트 내에 리세스의 위치에서 구멍(opening)이 형성되도록 함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 이동될 수 있을 만큼 충분하다. 다음에, 정제 또는 캡슐은 상기 구멍을 통해 이동될 수 있다. 서면 기억 보조 (written memory aid)를 제공하는 것이 바람직할 수 있는데, 여기서 서면 기억 보조는 예를 들면 정제 또는 캡슐 다음에 번호 (여기서 번호는 특정된 정제 또는 캡슐이 복용되는 섭생(regimen)의 일자에 해당한다), 또는 동일한 유형의 정보를 담고 있는 카드의 형태로, 의사, 약사 또는 개체를 위한 정보 및/또는 사용설명서를 포함하는 유형이다. 이런 기억 보조의 다른 실례는 예를 들면 "첫 번째 주, 월요일. 화요일" ...등 ..."두 번째 주, 월요일, 화요일,..." 등과 같이 카드 상에 인쇄된 일람이다. 기억 보조의 기타 변형물은 용이하게 확인될 것이다. "일일 용량 (daily dose)"은 정해진 일자에 복용되는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 복수 정제 또는 캡슐일 수 있다.
키트의 다른 특정한 구체예는 일일 용량을 하나씩 시약하도록 설계된 디스펜서 (dispenser)이다. 바람직하게는, 디스펜서는 섭생과의 순응도 (compliance)를 더욱 조장하기 위하여, 기억 보조가 구비된다. 이런 기억 보조의 실례는 기계적 계수기 (mechanical counter)인데, 이는 시약된 일일 용량의 숫자를 지시한다. 이런 기억 보조의 다른 실례는 예를 들면 마지막 일일 용량이 복용된 일자를 무선송신하고 및/또는 차기 용량이 복용되어야 하는 일자를 상기시키는 액정 무선송신 (liquid crystal readout), 또는 가청 암시 신호 (audible reminder signal)와 결부된 배터리-동력 마이크로칩 메모리 (battery-powered micro-chip memory)이다. 본 발명은 아래의 실시예에 의해 더욱 예시되는데, 이들은 본 발명을 한정하는 것으로 간주되지 않는다.
도면의 간단한 설명
도 1에서는 태아 흉선 장기 배양액 (FTOC)에서 NKT 세포 발달이 IAP 저해물질로 처리에 의해 차단된다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 2에서는 IAP 일족 구성원의 저해가 성숙 CD4+ T 세포를 아폽토시스 (apoptosis)에 감작시키지 않는다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 3에서는 IAP 일족 구성원의 저해가 활성화된 T 세포로부터 사이토킨 분비를 증강시킨다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 4에서는 IAP 일족 구성원의 저해에 의해 유발된 활성화된 T 세포로부터 증강된 사이토킨 분비가 NKT 세포 독립성이라는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 5에서는 활성화된 CD8+ T 세포로부터 사이토킨 생산이 IAP 저해에 의해 강화된다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 6에서는 인간 CD4+ T 세포가 IAP 저해물질에 반응한다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 7에서는 T 세포 활성화 동안 IAP 일족 구성원의 저해가 JNK와 NF-κB 경로를 통해 증강된 신호전달을 유발한다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 8에서는 IAP 저해물질이 면역 세포 활성화를 폭넓게 증강시킨다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 9에서는 IAP 일족 구성원의 저해가 동종-반응성 (allo-reactivity)을 증강시킨다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 10에서는 IAP 저해가 재자극된, 동종-반응성 T 세포에서 급속하게 반전된다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 11에서는 CD4+ T 세포에서 SMAC 결합 단백질 MLIAP의 과다-발현이 자극 이후에 IL-2의 감소된 생산을 유발한다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 12에서는 XIAP 적중 (KO) T 세포가 SMAC-모방체 처리에 저항한다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
도 13에서는 IAP 저해물질이 생체내에서 면역 활성화를 증강시키고, 백신접종 이후에 보호 면역을 향상시킨다는 것을 지시하는 데이터를 도시한다.
실시예
실시예 1 : 태아 흉선 장기 배양액 (fetal thymic organ culture, FTOC)에서 NKT 세포 발달은 IAP 저해물질로 처리에 의해 차단된다.
NKT 세포 발달에서 IAP 패미리 구성원의 역할을 조사하기 위하여, 내인성 IAP 저해물질 아폽토시스의 이차 미토콘드리아 활성제 (second mitochondrial activator of apoptosis, SMAC)의 약리학적 모방체가 획득되었다. 3가지 화학적으로 상이한 저해물질이 대부분의 실험에 이용되었다. 이와 같은 한 가지 저해물질, LBW-242는 서브마이크로몰 (submicromolar) 농도 (IC50 = 28OnM)에서 XIAP BIR 도메인에 결합하는 IAP 일족 구성원의 강력한 저해물질이다. LBW-242는 대부분의 반복 실험에 이용되었다.
NKT 세포 발달은 태아 흉선 장기 배양액 (FTOC)을 이용하여 조사되었다. 16.5 배아 일자 (embryonic day)에, C57BL/6 생쥐로부터 배아는 3가지 상이한 IAP 저해물질, 대조 화합물, 또는 운반제 (PBS)의 존재에서 배양되었다. 14일후, 배양액은 수확되고 유세포분석법으로 분석되었다. 도 1에 도시된 바와 같이, 태아 흉선 장기 배양액 (FTOC)에서 NKT 세포 발달은 IAP 저해물질로 처리에 의해 차단된다. 도 1A에서는 14일 동안 IAP 저해물질 (SMAC 모방체)로 처리된 FTOC에서 흉선 집단의 정량을 도시한다. 도 1A에서 지시된 바와 같이, IAP 저해물질로 FTOC의 처리는 CD4+ T 세포에서 온건한 감소를 유발하고, 배양 크기, 또는 CD8+과 이중 양성 T 세포에 대한 지속적인 영향을 주지 않았다. 다중 실험에서, FTOC 배양 동안 IAP 일족 구성원의 저해는 도 1B-D에 도시된 바와 같이, 용량-의존성 방식으로 NKT 세포 발달을 완전하게 예방하였다. 도 1B에서는 LBW-242 농도의 함수로서 14일 시점에 단일 양성 흉선세포 발달을 도시한다. 도 1C에서는 α-Galcer 적하된 CD1d 사합체와 항-CD3을 이용한 14일 FTOC의 유세포분석 결과를 제공한다. 각 배양액에 대하여 이용된 처리는 상응하는 플롯 (plot) 위에 기재된다. 데이터는 4가지 독립된 실험의 대표물이다. 도 1D에서는 IAP 저해물질을 이용한 여러 독립된 실험으로부터 NKT 세포 발달의 정량을 도시한다. 도 1E에서는 LBW-242 용량의 함수로서 14일 FTOC로부터 회수된 NKT 세포의 비율을 도시한다. IAP 패미리 구성원의 저해는 CD1d 발현, 또는 FOXP3 양성 T 세포 또는 γδ T 세포의 발달에 대한 지속적인 영향을 주지 않았다. 도 1에서 이용된 바와 같이, SMAC 모방체 3은 LBW-242이다; SMAC 모방체 1과 2는 LBW-242보다 높은 효능을 갖는 추가의 IAP 저해물질 화합물이다. LBW-242 및 대조 화합물은 500 nM로 이용되었다. SMAC 모방체 1과 2는 100 nM로 이용되었다. 16.5 배아 일자에, C57BL/6 배아가 모든 배양액에 이용되었다.
실시예 2: IAP 패미리 구성원의 저해는 성숙 CD4 + T 세포를 아폽토시스에 대해 감작시키지 않는다.
성숙 NKT 세포 생존에서 IAP 패미리 구성원의 역할이 평가되었다. BALB/c 생쥐로부터 비장-유래된 CD4+ T 세포는 24시간 동안 항-CD3과 항-CD28로 활성화되고, 이후 유세포분석법으로 분석되었다. 도 2에 도시된 바와 같이, IAP 패미리 구성원의 저해는 성숙 CD4+ T 세포를 아폽토시스에 대해 감작시키지 않는다. 2x106개 BALB/c 비장 CD4+ T 세포는 RPMI에서 항-CD3과 항-CD28로 자극되었다. 24시간 후, 생존 세포는 트립판 블루 배제 (trypan blue exclusion)에 의해 정량되고, 그리고 수득된 세포 수치는 도 2A에 도시된다. 아폽토시스 세포는 아넥신 V 및 7-AAD를 이용한 유세포분석법으로, 도 2A로부터 배양액에서 정량되었다 (결과는 도 2B에 도시된다). LBW-242와 대조 화합물 둘 모두 500 nM로 이용되었다. IAP 저해물질로 CD4+ T 세포의 처리는 도 2A-B에 도시된 바와 같이, T 세포의 총수를 변화시키지 않았고, 또한 아폽토시스에 기여하지 않았다. NKT 세포는 항-CD3과 α-Galcer 적하된 CD1d 사합체를 이용하여, 도 2A로부터 배양액에서 확인되었다. NKT 세포는 도 2C에 도시된 바와 같이, 배양액 내에서 여전히 정상 빈도로 검출되었다. 자극의 부재에서, IAP 일족 구성원의 저해 역시 아폽토시스에 대한 인식가능한 영향을 주지 않았다.
실시예 3: IAP 패미리 구성원의 저해는 활성화된 T 세포로부터 사이토킨 분비를 증강시킨다 .
NKT 세포에서 IAP 저해의 기능적 결과를 결정하기 위하여, BALB/c 생쥐로부터 비장 세포는 NKT 세포 특이적 작동약 α-갈락토실세라미드 (α-Galcer)로 자극되었다. 놀랍게도, IAP 저해물질로 처리되고 α-Galcer 자극된 비장 세포는 도 3A-B에 도시된 바와 같이, IFN-γ (인터페론 γ)와 IL-2 (인터류킨-2) 둘 모두의 증가된 분비를 나타냈다. 3 마리 별개의 생쥐로부터 5x105개 BALB/c 비장 세포는 LBW-242 또는 대조 화합물의 존재에서 α-Galcer과 함께 RPMI에서 배양되었다. 48시간후, 사이토킨 수준은 배양 상층액에서 ELISA에 의해 측정되며, 또한 이의 결과는 도 3A (IFNγ) 및 도 3B (IL-2)에 도시된다. IL-2 생산에 대한 유사한 용량-의존성 효과가 도 3C-D에 도시된 바와 같이, 항-CD3과 항-CD28로 자극된 분별되지 않은 BALB/c 또는 C57BL/6 CD4+ T 세포에서 관찰되었다. BALB/c 생쥐로부터 105개 비장 CD4+ T 세포는 LBW-242 또는 대조 화합물의 존재에서, 항-CD3과 항-CD28 또는 아이소타입 대조와 함께 RPMI에서 48시간 동안 배양되었다. IL-2 수준은 도 3C에 도시된 바와 같이, 배양 상층액에서 ELISA로 측정되었다. 도 3C에 기술된 조건을 이용한 LBW-242에 대한 용량 반응 곡선 (dose response curve)은 도 3D에 도시된다. LBW-242와 대조 화합물은 500 nM로 이용되었다. 자극의 부재에서, IAP 저해로부터 어떤 효과도 관찰되지 않았다. 중요하게는, CD4+ T 세포의 SMAC 모방체 처리는 범-카스파제 (pan-caspase) 저해물질 ZVAD-FMK의 존재에서도 증강된 사이토킨 생산을 유발하였는데, 이러한 결과는 상기 관찰된 효과가 카스파제 방출 저해의 결과가 아니라는 것을 나타냈다. T 세포에서 IAP 저해의 관찰된 효과가 NKT 세포 기능에서 변화에 여전히 좌우될 수 있기 때문에, IAP 저해의 결과는 NKT 세포 결함성 CD1d 적중 (knockout) C57BL/6 생쥐에서 평가되었다. IAP 저해물질의 존재에서 항-CD3과 항-CD28로 CD1d 적중 CD4+ T 세포의 자극은 WT 동물에서와 구별되지 않는 IL-2 생산으로 이어졌는데, 이는 IAP 일족 구성원의 저해에 의해 유발된 활성화된 T 세포로부터 증강된 사이토킨 분비가 NKT 세포 독립성이라는 것을 나타냈다 (도 4). 야생형 (WT)과 CD1d 적중 (KO) C57BL/6 생쥐의 비장으로부터 CD4+ T 세포는 LBW-242, M2, 또는 대조 화합물의 존재에서 항-CD3과 항-CD28, 또는 아이소타입 대조와 함께 RPMI에서 48시간 동안 배양되었다. IL-2 수준은 도 4에 지시된 바와 같이, 배양 상층액에서 ELISA로 측정되었다. IAP 저해의 효과는 CD4+ T 세포에 국한되지 않았는데, 그 이유는 CD8+ T 세포가 IAP 저해물질의 존재에서 자극 이후에 과량의 IFN-γ와 IL-2를 유사하게 생산했기 때문이다 (도 5). C57BL/6 생쥐로부터 CD8+ T 세포는 LBW-242 또는 대조 화합물의 존재에서 항-CD3과 항-CD28, 또는 아이소타입 대조와 함께 RPMI에서 48시간 동안 배양되었다. 사이토킨 수준은 배양 상층액에서 ELISA로 측정되었다. 도 5에 도시된 바와 같이, 활성화된 CD8+ T 세포로부터 사이토킨 생산은 IAP 저해에 의해 증폭된다.
실시예 4: 인간 CD4+ T 세포는 P 저해물질에 반응한다.
IAP 패밀의 구성원의 대부분은 생쥐와 인간 간에 고도로 보존되는데, 이는 생쥐에서 관찰 결과가 활성화된 인간 세포에도 적용될 수 있음을 암시한다. 이러한 가능성을 다루기 위하여, CD4+ T 세포는 여러 건강한 지원자의 말초혈로부터 정제되고 IAP 저해물질의 존재에서 항-CD3과 항-CD28로 자극되었다. 생쥐에서 관찰된 바와 같이, IAP 패미리 구성원의 저해는 활성화된 CD4+ T 세포로부터 IL-2 분비에서 용량-의존성 증가를 유발하였다; 또한, 생쥐에서 관찰된 바와 같이, IAP 저해는 휴지기 (resting) 세포에 명백한 효과를 나타내지 않았다 (도 6A-B). 105개 CD4+ T 세포는 건강한 공여자의 말초혈로부터 정제되고 IAP 저해물질 (M2, M3 및 M4) 또는 대조 화합물 (M1)의 존재에서 항-CD3과 항-CD28, 또는 아이소타입 대조 항체로 48시간 동안 자극되었다, IL-2는 도 6A에서 지시된 바와 같이, ELISA로 측정되었다. M1과 M4 (LBW-242)는 500 nM로 이용되었다. M2 및 M3은 100 nM로 이용되었다. 도 6B에서는 상이한 공여자로부터 CD4+ T 세포 및 도 6A에서 기술된 장치를 이용한, LBW-242에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다.
시클로스포린으로 칼시뉴린 (calcineurin)의 약리학적 차단은 IAP 저해와 연관된 증강된 IL-2 생산을 차단할 수 있었다. 대조적으로, 라파마이신으로 Akt 경로의 저해는 전체 IL-2 생산을 낮출 수 있지만, IAP 저해 동안 IL-2 생산의 증강을 예방하지 못하였다 (도 6C). 인간 CD4+ T 세포는 IAP 저해물질 또는 대조 화합물의 존재에서 시롤리무스 (라파마이신) 또는 시클로스포린으로 자극되고, 그리고 결과의 IL-2 수준은 도 6C에 도시된다.
실시예 5: T 세포 활성화 동안 IAP 패미리 구성원의 저해는 JNK 와 NF -κB 경로를 통해 증강된 신호전달을 유발한다.
IAP 저해를 증강된, 활성화-의존성 사이토킨 생산에 결부시키는 기전을 조사하기 위하여, 자극된 CD4+ T 세포에서 JNK 포스포릴화와 IκB 분해에 대한 IAP 저해의 효과는 웨스턴 블롯법 (Western blot)으로 평가되었다. JNK 경로와 NF-κB 경로 둘 모두 도 7에 도시된 바와 같이, IAP 저해된 T 세포에서 더욱 급속하게 활성화되었다. 2x106개 CD4+ T 세포의 복제 배양액은 500 nM LBW-242 또는 대조 화합물 (LCV-843)의 존재에서 항-CD3과 항-CD28로 지정된 기간 동안 자극되었다. 복제물은 모아지고, 그리고 세포 용해물은 지정된 단백질에 대하여 웨스턴 블롯법으로 분석되었다. PDI는 적하 대조 (loading control)로서 이용되었다. cIAP2가 bcl-10에 대한 유비퀴틴 리가아제 (ubiquitin ligase)인 것으로 보고되었다. IAP 저해는 활성화된 T 세포 내에 bcl-10 수준에서 검출가능 변화를 유발하지 않았다. JNK 포스포릴화와 IKB 분해에서 변화는 자극의 부재에서 IAP 저해물질로 처리된 T 세포에서 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 6: IAP 저해물질은 면역 세포 활성화를 폭넓게 증강시킨다.
JNK와 NF-κB 경로가 광범위한 면역 수용체 (immune receptor)의 하류에서 신호전달에서 중요한 역할을 수행하기 때문에, 여러 부가적인 면역 집단에서 IAP 저해물질의 효과를 분석하였다. IAP는 항-IgM으로 자극된 B 세포를 저해하고, 그리고 생산된 항-CD40은 도 8A에서 도시된 바와 같이, 대조 세포와 비교하여 IL-6을 증가시켰다. 2x106개 B 세포는 LBW-242 또는 대조 화합물의 존재에서 항-IgM과 항-CD40과 함께 96시간 동안 배양되었다. IL-6은 배양 상층액에서 ELISA로 측정되었다. 이에 더하여, 부분적으로 활성화된 (즉, 클러스 붕괴 (cluster disruption)에 의해) 골수 유래된 수상돌기 세포 (DC)는 IAP 저해후 증가된 IL-12 p40을 생산하였다; 이러한 효과는 LPS 또는 CpG로 자극된 IAP 저해된 DC에서도 관찰되었다 (도 8B). 4x1O4개 부분적으로 활성화된 골수 유래된 수상돌기 세포는 LBW-242 또는 대조 화합물의 존재에서, 도 8B에 지시된 자극물과 함께 24시간 동안 배양되었다. p40은 배양 상층액에서 ELISA로 측정되었다. 도 8에 도시된 양쪽 실험을 위하여, LBW-242와 대조 화합물은 500 nM로 이용되었다. LPS로 처리된 복막 대식세포 역시 IAP 저해물질로 공동-처리될 때, 증가된 IL-6을 분비하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 7: IAP 패미리 구성원의 저해는 동종이형 반응성 ( alloreactivity )을 증강시킨다.
면역 세포의 활성화를 증강시키는 IAP 저해의 폭넓은 능력을 고려할 때, 동종이형 반응 (allotypic response)에 대한 IAP 저해물질의 효과가 조사되었다. BALB/c 생쥐로부터 4x105개 비장 세포는 LBW-242 또는 대조 화합물 (LCV-843)의 존재에서 8x105개 방사선-조사된 C57BL/6 비장 세포와 함께 배양되었다. 6일후, 배양액은 수확되고, 사이토킨 생산과 비장 세포 증식이 분석되었다. LBW-242로 처리된 배양액은 현저하게 증강된 IFN-γ 분비를 보였다; 하지만, IL-2 수준은 도 9A에 예시된 바와 같이, 현저하게 감소하였다. 사이토킨은 세포 상층액에서 ELISA로 측정되었다. LBW-242와 대조 화합물 둘 모두 500 nM로 이용되었다. 도 9A에 기술된 배양의 종결 시점에서, 전체 생존 세포는 트립판 블루 배제 (trypan blue exclusion)에 의해 계수되고, 그리고 면역 세포 부분집합은 도 9B에 지시된 마커를 이용한 유세포분석법으로 확인되었다. 도 9A에 기술된 배양 역시 현저한 CD4 T 세포 증식 (도 9B)을 보였다는 점을 고려하면, IL-2에서 감소는 사이토킨의 소비에 기인할 가능성이 높다. 실질적인 B 세포 증식은 IAP 저해된 배양액에서 발생하였다 (도 9B).
IAP 저해의 이러한 활성화 증강 효과는 용이하게 반전되었다; 동종-반응성 T 세포에서, 저해물질의 부재에서 항-CD3으로 이차 자극은 이전 배양 조건에 상관없이, 동등한 반응을 유발하였다 (도 10). 6일간 혼성 림프구 반응 (mixed lymphocyte reaction)에서 자극된 세포는 회수되고 항-CD3으로 48시간 동안 재자극되었다. 사이토킨은 배양 상층액에서 ELISA로 측정되었다. 도 10에 지시된 샘플 라벨은 일차 자극 동안 이용된 처리를 지칭한다.
실시예 8: CD4+ T 세포에서 SMAC 결합 단백질 MLIAP의 과다-발현은 자극 이후에, IL-2의 감소된 생산으로 이어진다.
내인성 SMAC 결합 단백질인 ML-IAP의 과다발현이 활성화 자극에 대한 T 세포의 반응을 변화시킬 수 있는지의 여부가 또한 조사되었다. ML-IAP에 대한 유전자도입 BALB/c T 세포는 항-CD3과 항-CD28 자극에 대응하여 감소된 수준의 IL-2를 분비하고, 그리고 이러한 효과는 도 11에 도시된 바와 같이, IAP 저해를 통해 조절될 수 있다. BALB/c WT 또는 MLIAP 유전자도입 (IAP) 생쥐로부터 105개 CD4+ T 세포는 LBW-242 또는 대조 화합물의 존재에서 항-CD3과 항-CD28과 함께 RPMI에서 48시간 동안 배양되었다. IL-2 수준은 배양 상층액에서 ELISA로 측정되었다.
실시예 9: XIAP 적중 (KO) T 세포는 SMAC-모방체 처리에 저항한다.
T 세포 활성화에 대한 IAP-의존성 효과의 특이성을 확립하기 위하여, XIAP 결함성 생쥐로부터 T 세포는 LBW-242 또는 대조 화합물 LCV-843의 존재에서 활성화되었다. 기준선 (baseline)에서, XIAP 결함성 T 세포는 WT 동물에 필적하는 수준으로 IL-2를 분비하였다; 하지만, XIAP 결함성 세포는 SMAC-모방체 처리에 저항하고, LBW-242로 처리 이후에 사이토킨 분비에서 작은 증가만을 나타냈다 (도 12). 도 12A에 도시된 바와 같이, C57BL/6 WT 또는 XIAP KO 생쥐로부터 105개 CD4+ T 세포는 LBW-242 또는 대조 화합물 LCV-843의 존재에서 항-CD3과 항-CD28과 함께 RPMI에서 48시간 동안 배양되었다. IL-2 수준은 배양 상층액에서 ELISA로 측정되었다. 도 12B에서는 LCV-843과 비교하여 LBW-242의 존재에서 자극된 CD4+ T 세포로부터 생산된 IL-2의 비율을 도시한다. 이들 결과는 XIAP가 T 세포를 SMAC 모방체 처리에 감작시키는데 중요한 역할을 수행한다는 것을 지시한다.
실시예 10: IAP 저해물질은 면역 활성화를 증강시키고 생체내에서 백신접종후 보호 면역을 향상시킨다.
생체내에서 면역 활성화에 대한 IAP 저해물질의 효과를 조사하기 위하여, LBW-242는 차후 공격접종 (challenge)에 앞서 백신과 공동으로, 생쥐에 투여되었다. 방사선-조사된 B16 생쥐 흑색종 세포 (백신)는 LBW-242 (150 ㎎/㎏)의 단일 경구 투약과 함께, 또는 이러한 투약 없이, -14일과 -7일 시점에 생쥐에 투여되었다. 생존 B16 종양 세포는 0일에 생쥐 내로 이식되었다 (공격접종). 종양 용적 (tumor volume)은 생존 세포 이식후 7, 10, 13과 16일 시점에 측정되었다. 도 13에 도시된 바와 같이, B16 백신과 공동으로 IAP 저해물질 LBW-242가 투여된 생쥐는 LBW-242 또는 B16 백신 단독이 투여된 생쥐와 비교하여, 생존 B16 세포로 공격접종 이후에 감소된 종양 부담 (tumor burden)을 나타냈다. 이러한 데이터는 항원과 공동으로 IAP 저해물질의 투여가 면역 활성화를 향상시키고, 보호 면역을 증강시킨다는 것을 지시한다.
실시예 11: 본 발명의 IAP 저해물질의 합성
아래에는 LBW 242 (N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드)에 대한 합성 절차가 기술된다. 본 발명의 다른 IAP 저해물질을 제조하기 위하여 유사한 합성 절차가 이용될 수 있다.
Figure pct00010
Figure pct00011

부트 -3- 에닐 -((S)-1- 페닐 -에틸)-아민 (A): 0℃에서 150 ㎖의 DMF에 녹인 S-(-)-1-페닐 에틸아민 (15.75 g, 130 mmol)의 용액에 K2CO3 (53.9 g, 390 mmol)을 소량으로 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 이후, 4-브로모부텐 (13.5 g, 100 mmol)을 방울방울 첨가하고, 그 이후에 NaI (58.5 g, 390 mmol)를 소량으로 첨가한다. 백색 현탁액인 반응 혼합물을 95℃로 가열하고 하룻밤/16시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 RT로 냉각하고, 200 ㎖의 에테르로 희석하고, 그리고 3 x 100 ㎖의 물로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축한다. 가공되지 않은 산물을 증류 (높은 진공 하에 65~70℃)로 정제하여 무색 액체 (13.5g, 76.7%)를 수득한다.
[부트-3-에닐-((S)-1-페닐-에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (B): 0℃에서 150 ㎖의 DMF에 녹인 부트-3-에닐-((S)-1-페닐-에틸)-아민 (6.37 g, 36.4 mmol)의 용액에 K2CO3 (10.0 g, 72.8 mmol)을 소량으로 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 이후, 에틸브로모아세테이트 (8.35 g, 54.6 mmol)를 천천히 첨가한다. 백색 현탁액인 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤/16시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 200 ㎖의 에테르로 희석하고 3 x 100 ㎖의 물로 세척한다. 가공되지 않은 산물을 크로마토그래피 (핵산/CH2Cl2: 50/50)로 정제하여 연한 액체 (8.5 g, 94.5%)를 수득한다.
(2S,3R)-3- 부트 -3- 에닐 -1-((S)-1- 페닐 -에틸)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 에틸 에스테르 (C): -40℃에서 THF(80 ㎖)에 녹인 디이소프로필아민(3.6 g, 35.7 mmol)의 용액에 BuLi (14.28 ㎖, 35.7 mmol, 헥산에서 2.5 M)를 천천히 첨가한다. 생성된 용액을 0℃로 가온하고 30분 동안 교반하여 LDA 용액을 형성한다. LDA 용액을 -70℃로 냉각하고 THF (80 ㎖)에 녹인 [부트-3-에닐-((S)-1-페닐-에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (7.8 g, 29.8 mmol)의 용액에 -70℃에서 천천히 첨가한다. 밝은 황색을 띤 반응 용액을 -2O℃에서 30분 동안 교반하여 짙은 황색 용액이 되도록 하고, 이후 -70℃로 냉각한다. 생성된 용액에, 에테르 (50 ㎖)에서 ZnBr2 (16.76 g, 74.5 mmol)를 -70℃에서 방울방울 첨가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 이후, 반응 용액을 0℃로 냉각하고 THF (80 ㎖)에 녹인 CuCN (3.47 g, 38.74 mmol)과 LiCl (3.29 g, 77.48 mmol)의 용액을 천천히 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 이후, 알릴 브롬화물 (7.26 g, 60 mmol)을 상기 반응 용액에 방울방울 첨가하고, 실온으로 매우 천천히 가온한다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 이후, 60 ㎖의 포화된 NH4Cl의 첨가로 반응물을 진정시키고 3 X 150 ㎖의 에테르로 추출한다. 모아진 유기 층을 농축한다. 가공되지 않은 산물을 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 85/15)로 정제하여 무색 액체 (7.4g, 82.6%)로서 수득한다. (ZnBr2는 사용전 1시간 동안 높은 진공 하에 150℃에서 건조된다).
(2S,3R)-1-((2E,4Z)-(S)-1)2-디메틸- 헥사 -2,4- 디에닐 )-3-(3-옥소-프로필) 피롤리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르 (D): (2S,3R)-3-부트-3-에닐-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.32 mmol)는 EtOH(IO ㎖)에서 HCl (0.5 ㎖, 37%)로 용해되고, -70℃로 냉각된다. 오존 가스를 대략 10분 동안, 또는 생성된 용액이 매우 밝은 푸른색으로 변할 때까지, 상기 용액 전반에 발포한다. 질소 가스를 15분 동안 상기 용액 전반에 발포하여, 용액 내에 과량의 오존을 제거한다. 생성된 차가운 용액에 Zn 분말 (0.43 g, 6.6 mmol) 및 HCl (0.5 ㎖, 37%)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반한다. 여과 후, 생성된 용액을 50 ㎖의 CH2Cl2로 희석하고 포화된 NaHCO3 (10 ㎖)과 2 x 20 ㎖의 물로 세척한다. 건조시키고 농축한 이후에, 무색 액체 (1.0 g)를 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 이용된다.
(2S,3R)-3-(3-펜에틸아미노-프로필)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (E): EtOH (1O ㎖)에 녹인 (2S,3R)-1-((2E,4Z)-(S)-1,2-디메틸-헥사-2,4-디에닐)-3-(3-옥소-프로필) 피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1g, 미가공)의 용액에 실온에서 펜에틸아민 (0.44 g, 3.65 mmol)을 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 이후, NaBH3CN (O.3 g, 4.87 mmol)을 한 번에 첨가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 이후, 반응 용액을 50 ㎖의 에테르로 희석하고 20 ㎖의 염수로 세척한다. 에테르 층을 농축하고, 그리고 미가공 생성물을 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 97/3)로 정제하여 연한 액체 (405 ㎎, 30.0%)를 수득한다.
(3aS,57aS)-6-펜에틸-1-((S)-1-페닐-에틸)-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온 (F): (2S,3R)-3-(3-펜에틸아미노-프로필)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (340 ㎎, 0.83 mmol)를 20 ㎖의 MeOH/KOH/H2O (10 ㎖/5 g/5 ㎖)에 용해시킨다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 이후, 생성된 용액을 O℃로 냉각하고 HCl (37%)의 첨가로 pH = 5로 중화시킨다. 농축후, 미가공 생성물을 1 ㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 플러그 (silica gel plug)를 통해 여과하고, CH2Cl2/MeOH(93/7)로 용리하여 창백한 유리질 고체 (250 ㎎, 78.9%)를 산으로서 제공한다.
실온에서 DMF에 녹인 산 (1 당량)의 용액 (0.05-0.1 M)에 디이소프로필에틸아민 (5 당량)을 첨가한다. 실온에서 20분 동안 교반한 이후, DMF에 녹인 HOBT (1.2 당량)와 HBTU (1.2 당량)의 용액 (0.05~0.1 M)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반한다 (또는 TLC로 모니터한다). 반응 용액을 에테르 (상기 용액의 용적으로 1X5~10배)로 희석하고, 물 (상기 용액의 용적으로 2X3)로 세척한다. 모아진 유기 용액을 농축한다. 미가공 생성물을 CH2Cl2로 희석하고, Na2SO4에서 건조시키고, 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH:97/3)로 정제하여 순수한 생성물 (70-95% 수율)을 수득하였다.
2-히드록실 피리딘을 이용한 화합물 F에 대한 절차: THF (1O ㎖)에 녹인 (2S,3R)-3-(2-펜에틸아미노-에틸)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2 카르복실산 메틸 에스테르 (400 ㎎, 1.05 mmol)와 2-히드록실 피리딘 (100 ㎎, 1.05 mmol)의 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응물을 50 ㎖의 에테르로 희석하고 2 x 120 ㎖의 물로 세척한다. 건조시키고 농축한 이후에, 연한 액체 (350 ㎎)를 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 이용된다.
(3aR,8aS)-7-펜에틸-1-((S)-1-페닐-에틸)-데카히드로-피롤로[2,3-c]아제핀 (G): -2O℃에서 THF에 녹인 락탐 (1 당량)의 용액 (0.02M)에, THF에 녹인 LiAlH4 (2 당량)의 용액 (0.02M)을 천천히 첨가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 이후, 생성된 용액을 에테르 (상기 용액의 용적으로 1x5배)로 희석하고, 물 (상기 용액의 용적으로 2X2)로 세척하고, 건조시키고, 농축한다. 미가공 생성물을 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H:97/3)로 정제하여 생성물 (수율 70-90%)을 수득한다.
(3aR,8aS)-7-펜에틸-데카히드로-피롤로[2,3-c]아제핀 (H): 1000 ㎖ 원형 플라스크 내에 MeOH (10 ㎖, 2 방울의 아세트산 포함)에서 반응물질 (<1 g) 및 탄소에서 Pd 10% (20 중량%)의 용액/현탁액을 풍선으로부터 수소 가스 (대기압에서) 하에 실온에서 4-8시간 동안 활발하게 교반한다. 10분 동안 하우스 진공 (house vacuum)으로 탈기 (degassing)한 이후, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 농축한다. 미가공 생성물을 CH2Cl2/H2O (8/2, 합리적인 양)로 희석하고 10% NH4OH로 pH = 7-8로 중화시킨다. 건조시키고 농축한 이후, 생성물 (80% -정량적 수율)을 수득하고, 이는 정제 없이 다음 단계 반응에 이용된다.
LBW 242: 하기에 기술된 반응도식을 이용하여 화합물 H로부터 제조됨:
Figure pct00012

화합물 (7): 디클로로메탄 (25 ㎖)에 녹인 화합물 6의 용액에 디이소프로필에틸아민 (4.17 ㎖, 24 mmol), t-Boc-1-시클로헥실글리신 (1.54 g, 6 mmol), 그리고 DMF에 녹인 0.45 M HOBt/HBTU (16 ㎖, 7.19 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 그 이후 EtOAc (200 ㎖)로 희석하고 1 M aq. 구연산 (50 ㎖), 물 (50 ㎖), aq. Sat. NaHCO3 (50 ㎖)과 염수 (2x50 ㎖)로 순차적으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 진공 하에 농축한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/EtOAc 1:9)로 정제하여 황색 오일을 제공한다. 황색 오일을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시키고 TFA (10 ㎖)를 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 디클로로메탄 (100 ㎖)에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3x50 ㎖)으로 추출한다. 유기 추출물을 모으고, 건조시키고, 진공 하에 농축하여 1.75 g (79% 2 단계)의 표제 화합물을 수득하고, 이는 추가 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 이용된다.
LBW 242: 디클로로메탄 (25 ㎖)에 녹인 화합물 7 (1.75 g, 4.74 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.30 ㎖, 19 mmol), t-Boc-N-메틸-L-알라닌 (0.97 g, 4.74 mmol), 그리고 DMF에 녹인 0.45 M HOBt/HBTU (13 ㎖, 5.691 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)로 희석하고 1 M 구연산 (50 ㎖), 물 (50 ㎖), aq. Sat. NaHCO3 (50 ㎖)과 염수 (2x50 ㎖)로 순차적으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 진공 하에 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시키고 TFA (10 ㎖)를 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 디클로로메탄 (100 ㎖)에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3x50 ㎖)으로 추출한다. 유기 추출물을 모으고, 건조시키고, 진공 하에 농축한다. 잔류물을 HPLC (C-18 실리카 겔, 0.5% TFA에서 20% CH3CN/H2O)로 정제하여 g (36% 2 단계)의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득한다.
등가물
본 발명은 특정한 실시예 및 구체예에 관련하여 기술되었다. 본 발명의 모든 가능한 실시예 및 구체예를 철저하게 기술하기 위한 시도는 이루어지지 않았다. 실제로, 당업자는 아래의 특허청구범위에서 열거된 바와 같은 본 발명의 의도된 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않고, 전술한 실시예 및 구체예에 대해 다양한 부가, 결실, 변형 및 기타 변화가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 이와 같은 모든 부가, 결실, 변형 및 기타 변화는 아래의 특허청구범위 내에 포함되어야 하는 것으로 의도된다.
참고로 포함
본 명세서에 언급된 모든 특허, 공개된 특허 출원, 웹사이트, 및 다른 문헌의 전체 내용은 본 명세서에서 전적으로 참고로 포함된다.

Claims (54)

  1. 면역 활성을 조절할 수 있는 IAP 저해물질을 포함하는 면역 어쥬번트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변체, 부분입체이성질체, 또는 라세미체인 면역 어쥬번트:
    [화학식 I]
    Figure pct00013
    ;
    여기서
    R1은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 R1은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
    R2는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 R2는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
    R3은 H, CF3, C2F5, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, CH2-Z이고, 또는 R2와 R3은 그들이 부착된 질소 원자와 결합하여, 헤테로환형 고리를 형성하며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 기 또는 het 고리는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
    Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고;
    R4는 C1 -10 알킬, C1 -10 알케닐, C1 -10 알키닐, C3-C10 시클로알킬이며, 여기서 상기 C1 -10 알킬, 또는 시클로알킬 기는 치환되지 않거나 치환되고;
    A는 het이고, 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    D는 C1-C7 알킬렌 또는 C2-C9 알케닐렌, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10 알킬, O-C1-C10 알킬, S(O)r-C1-C10 알킬, C(O)C0-C10 아릴알킬, OC0-C10 아릴알킬, 또는 S(O)r-C0-C1O 아릴알킬이며, 여기서 상기 알킬 및 아릴 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    A1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 het이며, 여기서 상기 아릴 및 het 상의 치환기는 할로, 알킬, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고;
    각각의 Q는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 C1-C10 알콕시, OH, O-C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-C10 알킬, 0-(CH2)0-6 아릴, (CH2)1-6 het, het, 0-(CH2)1-6 het. -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12), 또는 NR11-S(O)2-(R12)이고, 여기서 알킬, 시클로알킬과 아릴은 치환되지 않거나 치환되고;
    n은 O, 1, 2 또는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(0)-C1-C10 알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(O)-0-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R15, C(O)NR15R16, C(O)OR15, S(O)mR15, S(O)mNR15R16, m = 1 또는 2, C(S)R15, C(S)NR15R16, C(S)OR15이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되지 않거나 치환되고; 또는 R11과 R12는 세포 막을 교차하여 분자의 수송을 촉진하는 치환기이고, 또는
    R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고,
    여기서 상기 R11과 R12의 알킬 치환기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C10 알킬, 할로겐, OH, 0-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬, CF3 또는 NR15R16에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C2-C1O 알켄; C1-C6 알킬; 할로겐; OH; 0-C1-C6 알킬; S-C1-C6 알킬, CF3; 또는 NR15R16에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 그리고
    R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CNO-C(O)-C1-C4알킬 및 C(O)-O-C1-C4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 저급 알킬, C(O)R15, S(O)R15, C(O)OR15, C(O)NR15R16이고; 그리고
    R1, R2, R3, R4, Q, 및 A와 A1 기 상의 치환기는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 이중저급알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카브알콕시, 저급 알카노일, 아릴로일, 저급 아릴알카노일, 카바모일, N-모노- 또는 N,N-이중저급 알킬 카바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 메르캅토, 설포, 저급 알킬티오, 설포아미노, 설폰아미드, 벤조설폰아미드, 설포네이트, 설파닐 저급 알킬, 아릴 설폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 설포네이트, 저급 알킬설피닐, 아릴설피닐; 아릴-저급 알킬설피닐, 저급 알킬아릴설피닐, 저급 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-저급 알킬설포닐, 저급 아릴 알킬 저급 알킬아릴설포닐, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 할로겐-저급 알킬설포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 이중-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(0)-NR1OR13, 저급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이고, 여기서
    R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 또는
    R8 및 R14는 N 원자와 함께, 질소 헤테로 고리 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로환형 고리를 형성하고 질소, 산소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 추가적인 헤테로 고리 원자를 선택적으로 함유할 수 있고, 여기서 상기 헤테로환형 고리는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 이중저급알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카바모일, N-저급 또는 N,N-이중저급 알킬 카바모일, 메르캅토, 또는 저급 알킬티오로 치환될 수 있고;
    R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이고;
    R15 및 R16은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 저급 알킬이고; 그리고
    het는 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로 고리 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 단일환형 헤테로환형 고리, 또는 N, O와 S에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 고리 원자를 함유하는 하나의 5- 내지 7-원 단일환형 헤테로환형 고리를 포함하는 8- 내지 12-원 융합된 고리 시스템이며, 여기서 het는 치환되지 않거나 치환된다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 화학식 II의 화합물, 및 이의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변체, 부분입체이성질체, 또는 라세미체인 면역 어쥬번트:
    [화학식 II]
    Figure pct00014
    ;
    여기서
    R1'는 H이고;
    R2'는 C1-C4 알킬이고; 이는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
    R3'는 C1-C4 알킬이고;
    R4'는 -C3-C10시클로알킬이고; 이는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
    R5'는 H; C1-C10-알킬; 아릴; 페닐; C3-C7시클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C1-C1O알킬-아릴; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-페닐)2; -(CH2)0-6-CH(페닐)2; -인다닐; -C(O)-C1-C10알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-시클로알킬; -C(O)-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-6-C(O)-페닐; -(CH2)0-6-het; -C(O)-(CH2)1-6-het이고; 또는 R5'는 아미노산의 잔기이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 아릴 치환기는 치환되지 않거나 치환되고;
    U는 화학식 III에서 도시된 바와 동일하고:
    [화학식 III]
    Figure pct00015

    여기서
    R5'는 Rc 또는 Rd에 부착되고;
    각각의 n은 독립적으로, 0-5이고;
    X는 C 또는 N이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 O, S, 또는 N 원자 또는 C0 -8 알킬이며, 여기서 상기 알킬 사슬 내에 탄소 원자 중에서 하나 이상이 O, S 또는 N에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, 또한 상기 알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
    Rd는
    (a) -Re - Q - (Rf)P(Rg)q; 또는
    (b) Ar1-D-Ar2에서 선택되고;
    Rc는 H이고, 또는 Rc와 Rd는 함께 시클로알킬 또는 het을 형성할 수 있고; 여기서 상기 Rd와 Rc가 시클로알킬 또는 het을 형성하면, R5'는 C 또는 N 원자에서 형성된 고리에 부착되고;
    p와 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
    Re는 C1 -8 알킬 또는 알킬리덴이고, 또한 Re는 치환되지 않거나 치환될 수 있고;
    Q는 N, O, S, S(O), 또는 S(O)2이고;
    Ar1과 Ar2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 het이고;
    Rf와 Rg는 각각 독립적으로 H; -C1-C10알킬; C1-C10알킬아릴; -OH; -O-C1-C10알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -0-(CH2)0-6-아릴; 페닐; 아릴; 페닐-페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12; S-C1-C10알킬; 아릴-C1-C4알킬; het-C1-C4-알킬이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, het 및 아릴은 치환되지 않거나 치환되고; -SO2-C1-C2알킬; -SO2-C1-C2알킬페닐; -O-C1-C4알킬이고; 또는 Rg와 Rf는 het 또는 아릴에서 선택되는 고리를 형성하고;
    D는 -CO-; -C(O)-C1-7 알킬렌 또는 아릴렌; -CF2-; -0-; -S(0)r (여기서 r은 0-2); 1,3-디옥솔란; 또는 C1 -7 알킬-OH이고; 여기서 상기 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로 치환될 수 있고; 또는 D는 -N(Rx)- (여기서 Rx는 H); C1-7 알킬 (치환되지 않거나 치환된); 아릴; -O(C1-7시클로알킬) (치환되지 않거나 치환된); C(0)-C1-C10알킬; C(0)-C0-C10알킬-아릴; C-O-C1-C10알킬; C-O-C0-C10알킬-아릴 또는 SO2-C1-C10-알킬; S02-(C0-C10-알킬아릴)이고;
    R6", R7", R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 H; -C1-C10 알킬; -C1-C1O 알콕시; 아릴-C1-C10 알콕시; -OH; -O-C1-C10알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -0-(CH2)0-6-아릴; 페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11'; -C(O)-R11'; -C(O)-N(R11')(R12'); -N(R11')(R12'); -S-R11'; -S(O)-R11'; -S(O)2-R11'; -S(O)2-NR11'R12'; -NR11'-S(O)2-R12'이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬과 아릴은 치환되지 않거나 치환되고; 또한 R6", R7", R6'과 R7'은 결합되어 고리 시스템을 형성할 수 있고;
    R11' 및 R12'는 독립적으로 H; C1-C10 알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2; -C(O)-C1-C10알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-0-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(O)-NH-(CH2)0_6-아릴; -C(O)-(CH2)O-6-아릴; -C(O)-(CH2)1-6-het; -C(S)-C1-C10알킬; -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬: -C(S)-0-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-0-플루오레닐: -C(S)-NH-(CH2)O-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)1-6-het이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되지 않거나 치환되고; 또는 R11'과 R12'는 세포 막을 교차하여 분자의 수송을 촉진하는 치환기이고; 또는 R11'과 R12'는 질소 원자와 함께 het를 형성하고; 여기서 R11'과 R12'의 알킬 치환기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C10알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R11' 및 R12'의 치환된 시클로알킬 치환기는 C1-C10 알켄; C1-C6알킬; 할로겐; OH; -O-C1-C6알킬; -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R11' 및 R12'의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐; 히드록시; C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; 니트로; -CN; -0-C(O)-C1-C4알킬과 -C(O)-O-C1-C4-아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; 또한 여기서
    het는 N, O 및 S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로환형 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 적어도 하나의 5- 내지 7-원 헤테로환형 고리를 함유하는 8- 내지 12-원 융합된 고리 시스템이고, 상기 헤테로환형 고리 또는 융합된 고리 시스템은 치환되지 않거나, 또는 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환된다.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드인 면역 어쥬번트.
  5. 면역원성 양의 항원 및 IAP 저해물질을 포함하는 어쥬번트를 포함하는 제약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 화학식 I의 화합물인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 화학식 II의 화합물인 제약학적 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드인 제약학적 조성물.
  9. 면역원성 양의 항원 및 IAP 저해물질을 포함하는 어쥬번트를 포함하는 백신.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 화학식 I의 화합물인 백신.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 화학식 II의 화합물인 백신.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드인 백신.
  13. IAP 저해물질의 면역 증강량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 면역 반응을 증강시키는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 면역 반응이 수상돌기 세포, B 세포, T 세포, NK 세포, NKT 세포, 대식세포, CD4+ T 세포, 및 CD8+ T 세포로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 이상의 면역 세포 유형에 의해 매개되는 것인 방법.
  15. (a) 개체에 면역원성 양의 항원을 투여하는 단계; 및 (b) 면역 증강량의 IAP 저해물질을 투여하는 단계를 포함하는, 항원에 대한 개체의 면역 반응을 증강시키는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 면역 반응이 수상돌기 세포, B 세포, T 세포, NK 세포, NKT 세포, 대식세포, CD4+ T 세포, 및 CDS+ T 세포로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 면역 세포 유형에 의해 매개되는 것인 방법.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 항원 및 IAP 저해물질이 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  18. 제 15항에 있어서, 상기 항원 및 IAP 저해물질이 동시에 투여되는 것인 방법.
  19. 제 15항에 있어서, 상기 항원 및 IAP 저해물질이 단일 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  20. 제 15항에 있어서, 상기 항원이 종양 항원인 것인 방법.
  21. 제 15항에 있어서, 상기 항원이 병원균, 약독화된 병원균, 또는 이의 일부분을 포함하는 것인 방법.
  22. 치료학적 유효량의 IAP 저해물질 및 면역성 양의 항원을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IAP 저해물질 및 항원의 투여가 암에 대한 개체의 면역 반응을 증강시키는 것인, 개체에서의 암을 치료하는 방법
  23. 제 22항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인 것인 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 상기 암이 혈액 종양 (hematologic malignancy)인 것인 방법.
  25. 제 22항에 있어서, 상기 항원이 암 세포를 포함하는 것인 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 암 세포가 개체로부터 수득되는 것인 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 암 세포가 증식 무능력인 것인 방법.
  28. 제 22항에 있어서, 상기 항원 및 IAP 저해물질이 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  29. 제 22항에 있어서, 상기 항원 및 IAP 저해물질이 동시에 투여되는 것인 방법.
  30. 제 22항에 있어서, 상기 항원 및 IAP 저해물질이 단일 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  31. 치료학적 유효량의 IAP 저해물질 및 면역원성 양의 항원을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 IAP 저해물질 및 항원의 투여가 감염체에 대한 개체의 면역 반응을 증강시키는 것인, 감염체에 의해 유발된 감염을 치료하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 감염체가 세균, 바이러스, 원생동물, 진균류, 및 기생충으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  33. 제 31항에 있어서, 상기 항원 및 IAP 저해물질이 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  34. 제 31항에 있어서, 상기 항원 및 IAP 저해물질이 동시에 투여되는 것인 방법.
  35. 제 31항에 있어서, 상기 항원 및 IAP 저해물질이 단일 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  36. 자가면역 질환이 치료되도록, IAP 저해물질을 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  37. 활성화된 면역 세포를 IAP 저해물질과 접촉시키는 단계를 포함하는,활성화된 면역 세포의 면역 활성을 증강시키는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 면역 활성이 강화된 증식을 포함하는 것인 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 활성화된 면역 세포가 수상돌기 세포, B 세포, T 세포, NK 세포, NKT 세포, 대식세포, CD4+ T 세포, 및 CD8+ T 세포로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  40. 제 37항에 있어서, 상기 면역 활성이 강화된 사이토킨 생산을 포함하는 것인 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 활성화된 면역 세포가 수상돌기 세포, B 세포, T-세포, NK 세포, NKT 세포, 대식세포, CD4+ T 세포, 및 CD8+ T 세포로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  42. 제 37항에 있어서, 상기 면역 활성이 강화된 항체 생산을 포함하는 것인 방법.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 활성화된 면역 세포가 B-세포, 혈장 세포, 및 하이브리도마 세포로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  44. 제 37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접촉이 상기 화합물을 개체에 투여하는 것인 방법.
  45. 제 13항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 화학식 I의 화합물인 것인 방법.
  46. 제 13항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 화학식 II의 화합물인 것인 방법.
  47. 제 45항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드인 것인 방법.
  48. (a) IAP 저해물질 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물;
    (b) 상기 제약학적 조성물을 둘러싸는 포장 재료; 및
    (c) 개체의 면역 반응의 증강을 위한 상기 제약학적 조성물의 사용설명서를 포함하는 키트.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 사용설명서가 제약학적 조성물이 항원과 함께 개체에 투여된다는 것을 지시하는 것인 키트.
  50. 제 49항에 있어서, 항원을 더욱 포함하는 키트.
  51. 제 48항에 있어서, 이를 필요로 하는 개체에서의 암의 치료에서 제약학적 조성물의 사용설명서를 포함하는 것인 키트.
  52. 제 48항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 화학식 I의 화합물인 것인 키트.
  53. 제 48항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 화학식 II의 화합물인 것인 키트.
  54. 제 52항에 있어서, 상기 IAP 저해물질이 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드인 것인 키트.
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