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KR20110022586A - 인돌리논 유도체의 즉시 방출용 약제학적 투여형 - Google Patents

인돌리논 유도체의 즉시 방출용 약제학적 투여형 Download PDF

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KR20110022586A
KR20110022586A KR1020107027313A KR20107027313A KR20110022586A KR 20110022586 A KR20110022586 A KR 20110022586A KR 1020107027313 A KR1020107027313 A KR 1020107027313A KR 20107027313 A KR20107027313 A KR 20107027313A KR 20110022586 A KR20110022586 A KR 20110022586A
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KR
South Korea
Prior art keywords
active substance
methyl
dosage form
pharmaceutical dosage
indolinone
Prior art date
Application number
KR1020107027313A
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English (en)
Inventor
로만 메쎄르슈미트
페터 라흐
토르슈텐 소콜리쓰
페터 스톱퍼
디르크 트롬메샤우저
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Publication date
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Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 함유하는 즉시 방출 프로파일을 전달하는 약제학적 투여형에 관한 것이다.

Description

인돌리논 유도체의 즉시 방출용 약제학적 투여형{Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative}
본 발명은 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 함유하는 즉시 방출 프로파일을 전달하기 위한 약제학적 투여형에 관한 것이다.
활성 물질 또는 활성 잔기가 약제학적 투여형으로부터 흡수되어 작용 위치에서 이용가능해지는 속도 및 한도는 생체이용률로서 정의된다(참조: Chen, M. L. et al., Bioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview, Pharm. Res. 2001, 18, 1645-1648).
그러나, 작용 위치에서 약물을 측정하는 것은 드물게 가능하다. 따라서, 생체이용률은 일반적 순환에서 약물 농도를 기준으로 하여 평가된다. 전신 노출은 약물 투여 후 다수 시점에서 활성 약물의 혈액 또는 혈장 농도를 측정하고 및 농도-시간 곡선하의 면적(AUC)을 계산함으로써 결정된다. 혈액/혈장 약물 농도 시간 프로파일은 용해, 용해도, 흡수, 대사, 분포 및 제거의 동력학에 의해 영향을 받는다.
투여 후 고체 투여형으로부터 약물 흡수는, 위장관의 장관벽을 가로지르는 이의 침투성 이외에, 완제의약품(drug product)으로부터 약물 물질의 방출, 생리학적 조건하에 약물의 용해 또는 가용화에 좌우된다. 제형의 고 용해율은 일반적으로 투여형의 유리를 최대 정도까지 증가시키며, 이는 성분 또는 활성 잔기의 적당한 생체이용률에 대한 필요조건이다. 이 단계의 중요한 특성 때문에, 시험관내 용해는 생체내 혈장 농도의 예측 및 따라서 생체이용률에 관련될 수 있다(참조: Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 1997). 약물의 흡수율 및 흡수 정도에서 관찰된 생체내 차이는 생체내에서 약물의 용해 속도에 좌우된다(참조: Amidon, G. L. et al., A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995)).
이러한 일반적인 연구를 토대로 하여, 즉시 방출 고체 경구 투여형, 예를 들면, 정제 및 캡슐제의 시험관내 용해 시험을 사용하여 완제의약품의 품질을 평가한다. 즉시 방출 제품은 약물의 용해 또는 흡수의 임의의 지연 또는 연장을 일으키지 않고 활성 물질이 위장관에서 용해되도록 한다. 즉시 방출 제품의 용해 시험에 대한 요건은 문헌[참조: the Guidance for Industry (CDER 1997) Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms, (CDER 1997) Immediate release solid oral dosage forms-Scale up and Postapproval Changes, ICH Guidance Q6A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products]에 초점을 맞춘다. 유럽 약전 6.2(6판)에 기술된 가장 통상적으로 사용되는 용해 시험 방법은 바스켓 방법(장치 1) 및 패들 방법(장치 2)이다. 기술된 방법은 간단하고, 확고하고 충분히 표준화되고, 전세계적으로 사용된다. 이들은 각종 완제의약품에 대한 용해 시험을 허용하기에 충분히 탄력적이다. 확립된 규제 지침(예: 유럽 약전 6.2, 6판)에 일치하여, 용해 거동에 영향을 미치는 후속되는 변수가, 예를 들면, 즉시 방출 고체 경구 제품에 대한 적합한 시험관내 용해 시험 조건: 장치, 교반 속도, 용해 매질 및 온도를 선택하는데 관련될 수 있다.
3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트는, 특히 종양학적 질환, 면역학적 성분을 수반하는 면역학적 질환 또는 병리학적 상태 또는 섬유증 질환을 치료하기 위한 귀중한 약리학적 특성을 갖는 혁신적인 물질이다.
이 물질의 화학적 구조는 이하 화학식 I로서 묘사된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
이 물질은, 국제공개공보 제WO 01/27081호에서 염기로서, 국제공개공보 제WO 2004/013099호에서 모노에탄설포네이트 염 형태로서, 국제공개공보 제WO 2004/017948호에서 면역학적 성분을 수반하는 면역학적 질환 또는 병리학적 상태를 치료하기 위한 이의 용도, 국제공개공보 제WO 2004/096224호에서 종양학적 질환을 치료하기 위한 이의 용도, 국제공개공보 제WO 2006/067165호에서 섬유증 질환을 치료하기 위한 이의 용도 및 국제공개공보 제WO 2007/141283호에서 기타 염 형태로서 기술된다.
본 발명의 목적은, 상기 약물 물질에 대해 목적하는 표적 투여 범위에 대한 적당한 생체이용률 요건을 충족시키고, 추가로 활성 성분의 적합한 혈장 농도-시간 프로파일을 제공하는 특이한 즉시 방출 프로파일 범위를 특징으로 하는 약제학적 투여형을 수득하는 것이다. 이러한 특이한 방출 프로파일 특징은 이 약물 물질에 대해 종래 기술로부터 공지되지 않았다.
본 발명의 요약
본 발명의 제1 목적은, 활성 물질의 70%(Q65%) 이상이 37℃의 온도에서 유럽 약전 6.2에 따르는 시험관내 용해 조건: 장치 2(패들), 0.1M HCl(pH 1)을 사용하는 용해 매질 및 교반 속도 50 내지 150rpm 하에 시험관내에서 60분 이내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 조건하에, 활성 물질의 75%(Q70%) 이상이 시험관내에서 60분 이내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 전달하는 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 조건하에, 활성 물질의 85%(Q80%) 이상이 시험관내에서 60분 이내에, 바람직하게는 활성 물질의 85%(Q80%) 이상이 시험관내에서 45분 이내에, 가장 바람직하게는 활성 물질의 85%(Q80%) 이상이 시험관내에서 30분 이내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 전달하는 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 조건하에, 활성 물질의 5 내지 1000mg, 바람직하게는 활성 물질의 25 내지 300mg의 투여 강도와 무관한 필적할 만한 시험관내 용해 프로파일을 나타내는 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 정상 상태에서 혈장 중의 분석 물질/활성 물질의 최대 농도(Cmax , ss)가, 바람직하게는 활성 물질의 용량 범위가 50 내지 300mg일 경우, 용량-비례 방식으로 증가하는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 정상 상태에서 혈장 중의 분석 물질/활성 물질의 용량-표준화된 최대 농도(Cmax , ss , norm)가, 바람직하게는 활성 물질의 용량 범위가 50 내지 300mg일 경우, 상이한 용량에 대해 유사한 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 투여 간격 τ에 대한 정상 상태에서 혈장 중의 분석 물질/활성 물질의 혈장 농도-시간 곡선하의 면적(AUCτ, ss)이, 바람직하게는 활성 물질의 용량 범위가 50 내지 300mg일 경우, 용량-비례 방식으로 증가하는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 투여 간격 τ에 대한 정상 상태에서 혈장 중의 분석 물질/활성 물질의 혈장 농도-시간 곡선하의 용량-표준화된 면적(AUCτ, ss , norm)이, 바람직하게는 활성 물질의 용량 범위가 50 내지 300mg일 경우, 상이한 용량에 대해 유사한 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 0.75 내지 6시간 미만 내에, 바람직하게는 평균값 2시간에 사람 대상의 혈액 중의 최대 혈장 농도에 도달함을 특징으로 하는, 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 150mg(3x 50mg)의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 포함하는 투여형이 투여될 경우, 사람 대상의 혈장 중의 최대 혈장 농도가 적어도 4ng/ml 내지 32ng/ml의 범위 내이고, 기하 평균 값이 14ng/ml인 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은 경구로 전달가능한 투여형인 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은 정제, 캡슐제, 경구 용액, 엘릭시르, 에멀젼, 펠릿, 산제 또는 과립 형태인 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은 활성 물질의 현탁액을 포함하는 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 활성 물질의 현탁액이 담체 및 증점제를 포함하는 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액인, 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 담체가 지질(친유성) 담체인 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은 유럽 약전 6.2에 따르는 후속되는 시험관내 용해 조건: 장치 2(패들), 0.1M HCl(pH 1)을 사용하는 용해 매질 및 교반 속도 50 내지 150rpm, 37℃의 온도하에 지질 현탁액이 소적으로 분산되는, 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 캡슐 제형이 활성 물질의 상기 현탁액임을 특징으로 하는, 캡슐 쉘 및 캡슐 제형을 포함하는 캡슐제 형태의 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은 캡슐 쉘이 시험관내에서 신속하게 붕해됨을 특징으로 하고, 이는 또한 생체내에서 활성 물질의 신속한 유리에 필요조건인, 캡슐제 형태의 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은 약제로서 사용하기 위한 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은 항증식성 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은 종양학적 질환, 면역학적 성분을 수반하는 면역학적 질환 또는 병리학적 상태 및 섬유증 질환으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 종양학적 질환, 면역학적 성분을 수반하는 면역학적 질환 또는 병리학적 상태 및 섬유증 질환으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 약제학적 투여형의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 규정된 약제학적 투여형의 유효량이 환자에게 1일 1회 또는 수회 경구 투여됨을 특징으로 하는, 종양학적 질환, 면역학적 성분을 수반하는 면역학적 질환 또는 병리학적 상태 및 섬유증 질환으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은, 활성 물질을 상기 조성물의 0.01 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 양으로 포함하는 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 활성 물질의 5 내지 1000mg, 바람직하게는 활성 물질의 25 내지 300mg의 용량-범위 값을 포함하는, 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은 체중-비의존적(BWI; body-weight-independent) 투여로 사용되는 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 체중 1kg당 활성 물질 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 체중 1kg당 활성 물질 0.5 내지 5mg의 투여 범위로 사용하기 위한 상기 약제학적 투여형이다.
도면에 대한 설명
도 1- 연질 젤라틴 캡슐제(A) 및 지질 현탁액 제형(B)에 대한 상이한 상대 습도 조건(r.H, %)하에 흡습에 의한 질량 증가(Dm, %).
도 2- 시험관내 용해 거동에 대한 150mg의 연질 젤라틴 캡슐제에 사용된 레시틴 양의 효과. 장치 2(패들), 100rpm, 900mL pH 1.0(0.1M HCl) 용해 매질, 37℃에 의한 용해 시험: (A) 30% 레시틴의 바람직한 양, (B) 75% 레시틴의 바람직한 양, (C) 90% 레시틴의 바람직한 양, (D) 바람직한 양의 레시틴(100%와 동일), (E) 200% 레시틴의 바람직한 양, (F) 0% 레시틴.
도 3- 연질 젤라틴 캡슐제의 시간(분)에 대한 시험관내 용해 거동(용해, %)에 대한 경질 지방의 융점 범위의 효과. 장치 2(패들), 100rpm, 900mL pH 1.2 용해 매질, 37℃에 의한 용해 시험: (A) 융점 범위: 33℃ 내지 40℃, (B) 융점 범위: 40℃ 내지 44℃.
도 4- 활성 물질의 수용액(S) 대 상이한 담체 시스템(P1, P2 및 P3)에 대해 24시간에 걸쳐 래트에서 시험된 절대 생체이용률(BA, %)의 비교- 에러 바는 표준 편차를 지시한다.
도 5- 연질 젤라틴 캡슐제의 시험관내 용해 거동에 대한 범위 50 내지 150mg의 활성 물질(화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트)에서의 투여 강도의 영향. 장치 2(패들), 100rpm, 900mL pH 1.0(0.1M HCl) 용해 매질, 37℃에 의한 용해 시험: (A) 50mg 활성 물질, (B) 75mg 활성 물질, (C) 100mg 활성 물질, (D) 125mg 활성 물질, (E) 150mg 활성 물질.
도 6- 150mg의 연질 젤라틴 캡슐제의 시험관내 용해 거동에 대한 용해 매질 pH 및 계면활성제의 존재의 영향. 계면활성제의 존재 및 부재하에 용해 매질 pH 1.0 및 pH 3.0에서 150mg의 연질 젤라틴 캡슐제의 용해 프로파일 비교. 장치 2(패들), 100rpm, pH 범위 1.0 내지 6.8의 900mL의 용해 매질, 37℃에 의한 용해 시험: (A) pH 1.0, (B) pH 2.0, (C) pH 3.0, (D) pH 4.0, (E) pH 6.8, (F) pH 1.0 및 0.5% 크레모포르, (G) pH 1.0 및 0.5% 트윈(Tween) 80, (H) pH 3.0 및 0.5% 트윈 80.
도 7- 신속한 및 느린 시험관내 용해 프로파일을 나타내는, 도 8의 연구에 사용된 상이한 50mg의 연질 젤라틴 캡슐제 배치의 용해 곡선. 장치 2(패들), 100rpm, 900mL pH 1.0(0.1M HCl) 용해 매질, 37℃에 의한 용해 시험: (A) 신속함, (B) 느림.
도 8- 사람 생체이용률 연구에서 보다 느린 시험관내 방출(A, 3x50mg의 연질 젤라틴 캡슐제) 및 보다 빠른 시험관내 방출(B, 3x50mg의 연질 젤라틴 캡슐제)을 갖는 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트 제형의 기하 평균 혈장 농도-시간 프로파일. 혈장 농도는 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논을 의미한다.
도 9- 연질 젤라틴 캡슐제 투여형에서의 활성 물질을 투여한 후, 암 환자에게서 3개의 상이한 상 I 시험(Phase I trial)으로부터 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 정상 상태에서 개별적 및 기하학적 평균 용량-표준화된 최대 혈장 농도.
도 10- 연질 젤라틴 캡슐제 투여형에서의 활성 물질을 투여한 후, 암 환자에게서 3개의 상이한 상 I 시험으로부터 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 정상 상태에서 개별적 및 기하 평균 용량-표준화된 곡선하 면적(AUC) 값.
본 발명의 상세한 설명
본 발명에 따라서 용해율을 측정하는 방법은 유럽 약전 6.2에 따르고 이후 기술된다.
용해 시험은 37℃에서 스핀들 회전 속도 100rpm 및 0.1M HCl, pH 1.0의 첨가제가 없는 용해 매질과 함께 유럽 약전 6.2에 따르는 장치 2(패들)를 사용한다. 당해 방법은 매질 용적에서의 변화로 조정가능하다. 추가의 방법은 50 내지 150rpm의 교반 속도, 유럽 약전 6.2, pH 1 내지 6.8의 용해 매질, 500 내지 2000ml의 용적에 따르는 장치 1 또는 2를 사용하고, 임의로 계면활성제 및/또는 효소의 존재하에 및 임의로 유기 용매의 존재하에 임의로 싱커(sinker)를 사용하거나 통상 자극된 장액 또는 위액을 사용함을 포함한다. 기타 조건에서, 예를 들면, 도 6에 도시된 바와 같이 용해 매질의 pH를 변화시킬 경우, 용해율은 상이할 수 있다. 따라서, 도 6의 결과에 따라, 용해율은 pH가 증가함에 따라 감소될 수 있다. 이는 활성 물질의 pH 의존 용해도의 변화에 기인할 수 있다. 또한, 계면활성제의 존재하에 용해율은 증가할 수 있다. 용해 시험 조건, 예를 들면, 온도, 회전 속도, 용적 또는 장치에 대한 추가의 변동도 또한 용해율에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따라서, 장치 2(패들), 100rpm, 900mL pH 1.0(0.1M HCl) 용해 매질 및 37℃에 의한 용해 시험은 제형 중의 레시틴 양이, 레시틴이 없는 제형과 대조적으로, 용해율을 증가시킬 수 있다는 것을 나타낸다(도 2).
추가로, 본 발명에 따라서, 완제의약품의 용해 거동이 투여 강도와 무관하다는 것을 나타낼 수 있다. 도 5는 연질 젤라틴 캡슐제 투여형에 대해 이를 도시한다.
또한, 계면활성제의 존재 및 부재하에 용해 매질 pH 1.0 및 pH 3.0에서의 연질 젤라틴 캡슐제의 용해 프로파일 비교는 이 활성 물질을 갖는 제형의 용해가 계면활성제의 존재하에 향상될 수 있음을 나타낸다(도 6).
일부 예에서, 장치 2(패들), 100rpm, 900mL pH 1.0(0.1M HCl) 용해 매질 및 37℃에 의해 측정된 용해율은 연질 젤라틴 캡슐제 약제학적 투여형의 상이한 배치의 용해 거동에서 상당한 차이를 나타낼 수 있다. 이는 상 I 사람 생체이용률 연구(도 8)에 사용된 2개의 상이한 배치에 대해 도 7에 도시된다. 보여주는 바와 같이, 60분 이하의 방출 시간에 측정된 값의 경우, 배치 A는 배치 B보다 신속한 방출을 나타낸다. 그러나, 100rpm으로 관찰된 60분 이하 약물 방출된 상이한 배치들의 용해 프로파일 사이의 이러한 차이는 도 8에서 보여주는 바와 같이, 즉시 방출 제형을 기본으로 하는 활성 물질의 생체내 약동학적 거동과는 관련되지 않는다.
상 I 연구(도 9 참조)에서, 활성 물질의 혈장 농도는 소수의 대상에게는 약물 투여 후 0.5시간 내에 이미 측정가능했고, 대부분의 대상에게서는 약물 투여 후 1시간 내에 측정가능했다. 활성 물질의 혈장 농도는 건강한 대상에게 소정의 용량 150mg에서 캡슐제의 투여 후 약 2 내지 4시간까지 약 9ng/mL(g평균 값 = 기하 평균 값)로 증가한다. 일부 대상은 약 4 내지 6시간에 활성 물질의 혈장 농도에서 제2의 증가 또는 안정기(plateau)를 나타냈다. 이후, 혈장 농도는 최소 이중 지수 방식으로 감소된다. 활성 물질의 혈장 농도는 투여 24시간 후에 약 15%의 최대 혈장 농도였고 투여 48시간 후에 약 7 내지 8%였다. 대상의 약 2/3은 약물 투여 48시간 후에 활성 물질의 측정가능한 혈장 농도를 나타냈다. 상이한 시점에서 활성 물질의 혈장 농도의 가변성은 2시간까지 높았지만(gCV: 100 내지 250%), 이후 시점에서는 완만했다(gCV: 30 내지 45%).
지금까지, 활성 물질의 혈장 농도는 모든 시험에서 PK 변수에서 높은 환자간 가변성을 나타냈고, 이는 용량-비례의 정규 통계적 시험을 방해했다. 그러나, 다수의 진행된 고형 종양을 갖는 암 환자에게서 3개의 상 I 시험에서, 1일 1회 투여 및 2회 투여에 대해 육안 검사를 통해 관찰된 활성 물질의 AUC 및 Cmax의 용량 비례 증가로부터의 일탈에 대한 징후는 단일 투여 후에도 정상 상태에서도 존재하지 않았다(도 9 및 10). 결과적으로, 암 환자에게서 활성 물질의 g평균 Cmax , ss 및 AUCτ, ss는 1일 1회 및 1일 2회 투여에 대한 단일 투여 후 및 정상 상태에서 용량-비례 방식으로 증가되었다. 육안 검사를 통해 밝혀진, 각종 임상 시험중인 암 환자에서 약물 투여 전 정상 상태에서 측정된 약물 혈장 농도(Cpre , ss)에 대해 관찰된 용량-비례성으로부터 벗어나지 않았다.
또한, 비 소세포 폐암(NSCLC) 또는 호르몬 불응성 전립선 암(HRPC) 환자에게서 연질 젤라틴 캡슐제 투여형으로서 투여된 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트에 의한 단일 요법의 2개의 상 2 시험(Phase 2 trial)에서, 정상 상태에서 시험된 두 용량 그룹(활성 물질 150 및 250mg의 1일 2회)의 활성 물질의 예비-투여 혈장 농도에서 용량 비례 증가로부터 명백하게 벗어나지 않았다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 적합한 제제는, 예를 들면, 정제, 캡슐제 또는 경구 용액, 엘릭시르, 에멀젼, 펠릿, 산제 또는 과립을 포함한다. 약제학적 활성 화합물/활성 물질, 즉 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 비율은 전체적으로 상기 조성물의 0.01 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위 내, 즉 치료 효과를 달성하는데 필요한 투여량을 달성하기에 충분한 양으로 존재해야 한다. 필요할 경우, 구체화된 용량은 1일 수회 투여될 수 있다.
적합한 정제는, 예를 들면, 활성 물질을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석 및/또는 방출 지연용 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 당해 정제는 또한 수개의 층을 포함할 수 있다.
피복정은 따라서 정제와 유사하게 생성된 코어를 정제 피복용으로 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 셀락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복시킴으로써 제조될 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 부적합성을 예방하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피복물은 가능하게는 정제용으로 상기 언급된 부형제를 사용하여 지연 방출을 달성하기 위해 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질, 즉 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 함유하는 시럽 또는 엘릭시르는 추가로 감미제, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향미 증강제, 예를 들면, 향미제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들면, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질, 즉 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고, 이들을 젤라틴 캡슐에 충전시킴으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석유 분획), 식물성 오일(예: 땅콩 또는 참깨 오일), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 무기 분말(예: 카올린, 점토, 활석, 초크), 합성 무기 분말(예: 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수, 락토스 및 글루코스), 유화제(예: 리그닌, 아황산염 폐액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구 투여용 정제는 물론 상기 언급된 담체 이외에, 첨가제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 각종 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석을 정제화 공정에 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 상기 언급된 부형제 이외에, 각종 향미 증가제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
사람의 경우 경구 투여용 투여량은 1일 1회 이상 투여로 투여당 5 내지 1000mg, 바람직하게는 25 내지 300mg이다.
그러나, 때로는 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개별적 반응, 이의 제형의 특성 및 활성 물질이 투여되는 시간 또는 간격에 따라 구체화된 양으로부터 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 상기 제시된 최소량 미만으로 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 기타 경우에 상한치가 초과되어야 할 수 있다. 다량을 투여할 경우, 이들을 하루에 분배되는 다수의 적은 용량으로 분배하는 것이 바람직할 수 있다.
약제학적 투여형의 다음 추가의 예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.
활성 성분/물질 또는 활성 잔기는 친유성 또는 친수성 담체 시스템 중의 액체 형태로, 용액 또는 현탁액으로서, 단일 담체 부형체와 혼합되거나 다수의 성분으로 구성된 복합 담체 매질과 혼합되어 편리하게 투여될 수 있다. 연질(젤라틴) 또는 경질(젤라틴-) 캡슐인 캡슐에 이러한 액체 제형의 캡슐화는 잠재적으로 이러한 약리학적 활성 물질을 투여하는 매우 편리한 방식을 제공한다.
용액
용액계 시스템을 제형화하기 위해, 담체는 활성 물질을 용해시켜야 한다. 불량하게 흡수가능한 약물의 향상된 위장(GI) 흡수는 담즙산의 존재하에 약물의 용해율을 증가시킴으로써 달성될 수 있다. 위장관 내에서, 담즙염은, 인지질과 혼합될 경우, 열역학적으로 안정한 혼합 미셀을 형성하는 생물학적 용제로서 작용한다. 다수의 예에서, 제형의 선택은 용매 용량에 의해 제한되고, 기타의 경우, 약물은 임의의 지질 제형에 충분히 가용성이지 않을 것이다.
담체 매질은 위에서 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 자발적으로 형성하여 약리학적 활성 물질의 흡수를 촉진시키도록 고안될 수 있다. 이들 시스템은 통상적으로 자체(마이크로-) 유화 약물 전달 시스템(SEDDS 또는 SMEDDS)으로서 공지되었다. 이들은 정밀하게 제조되어야 하고, 시스템을 비가역적으로 역전시키지 않고 이의 이로운 특성을 파괴하지 않으면서 조성에서 약간의 편차조차 허용될 수 없다. 예를 들면, 활성 물질은 캡슐 제형의 가용화 특성의 변화 결과로서 침전될 수 있다. 이 침전 공정은 비가역적일 수 있고, 환자의 투여량 이하 투여를 유도할 수 있다. 캡슐 제형의 유화성은 또한 변화될 수 있고, 투여시, 에멀젼이 위에서 형성되지 않을 수 있다. 결과적으로, 약리학적 활성 물질은 올바르게 또는 재현가능하게 흡수될 수 없다.
현탁액
현탁액이 열역학적 불안정한 다상 시스템을 나타냄에 따라, 이들 시스템의 개발 동안 각종 특성이 고려되어야 한다. 현탁액 제형의 물리적 안정성은 입자 성장의 관점으로부터 뿐만 아니라 상이한 용해도를 가질 수 있는 잠재적인 다형 형태로의 재결정화 관점으로부터 또는 침전물의 케이킹(caking)과 관련되는 침강의 관점으로부터 보장되어야 한다. 이들 인자는 투여형으로부터 활성 물질의 유리에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 생성물의 보존 기간 동안 환자의 노출 정도를 변경시킬 수 있다. 따라서, 단일 담체 부형체 또는 담체 시스템에서 활성 물질의 어떠한 용해도도 물리적으로 안정한 시스템의 필요조건이 아닐 것이다.
친유성 담체 시스템
친유성 부형제는 통상적으로 화학적으로 불안정한 물질을 보호하기 위한 수분 장벽 시스템으로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 상이한 형태의 지방 또는 왁스가 주위 수증기 또는 산소의 이동을 예방하고 활성 물질의 화학적 안정성을 향상시키기 위해 고체 투여형 상에 또는 이들의 제조 중간체 상에 도포될 수 있다. 약물의 친유성 결합제로의 핫-멜트(hot-melt) 함유는 또한 수분과의 접촉을 예방할 수 있다. 고체 소수성 시스템이 불량하게 붕해되기 때문에, 이들 시스템 중의 약물 방출은 저점성 액체 지질 제형에서의 약물 방출과 대조적으로, 지연된다. 이러한 지연된 약물 방출은 변형된 약물 전달 시스템의 활성 물질의 특이한 혈장 프로파일에 의해 반영된다(참조: Ritschel W. et al., Die Tablette, 2002, 2nd ed., ECV, Aulendorf, p. 267f). 따라서, 액체 시스템의 점도는 중요한 변수이고, 적합한 약물 방출을 보장하기 위해 조심스럽게 조정되어야 한다.
실제 친유성 또는 '지질' 제형은 광범위한 특성을 갖는 다양한 그룹의 제형이다. 이는 순수한 트리글리세라이드 오일로부터 혼합된 글리세라이드, 친유성 계면활성제, 친수성 계면활성제 및 수용성 공용매에 이르는 5개 이하 부류의 부형제의 블렌딩으로부터 생성된다.
품질의 평가
제형의 성능은 이의 상대적 생체이용률을 측정하여, 즉 이의 생체이용률과 활성 물질의 수용액의 생체이용률을 비교하여 평가할 수 있다. 따라서, (지질) 현탁액은 또한 생리학적 조건 내에서 활성 물질의 적당한 용해도에 기인하는 환자의 만족스러운 노출을 나타낼 수 있다.
다른 점에 있어서, 계면활성제의 존재하에 완제의약품의 약물 방출의 증가가 관찰될 경우, 완제의약품의 약물 방출이 위장관 중의 텐사이드(tenside)가 존재할 경우 생체내 조건하에서도 또한 향상된다고 기대될 수 있다.
중쇄 트리글리세라이드, 경질 지방 및 레시틴 중의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐제는 약물 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트에 의한 치료에 맞는 목적하는 투여량 범위에 적당한 생체이용률 조건을 충족시킨다. 이 액체 제형은 활성 물질의 지질 현탁액으로 이루어진다. 이 제형은 추가로 본 발명의 목적인 활성 성분의 적합한 혈장 농도-시간 프로파일을 제공하는 특이한 즉시 방출 프로파일 범위를 충족시킨다.
액체 현탁액을 함유하는 이러한 연질 젤라틴 캡슐제의 이점은 제형으로의 물 흡수 가능성이 매우 낮다는 것이다. 투여형은 3개의 상이한 구획으로, 즉 친수성 캡슐 쉘(a) 및 활성 물질의 약간 흡습성 분말(c)이 현탁되는 소수성 담체 시스템(b)으로 구분된다. 주위 습도에 기인하여, 함수량은 이들 상이한 구획내에서 가변적일 수 있다. 이는 평형 상태에 도달할 때까지 확산에 의해 이동될 것이다. 함수량은 완제의약품의 상이한 특성, 예를 들면, 활성 물질의 화학적 안정성(주로 가수분해를 통해), 활성 물질의 용해 또는 캡슐 쉘의 탄성에 영향을 미칠 수 있다. 존재하는 시스템에서의 물 흡수는 주로 캡슐 쉘에서이다. 이는 수증기 수착 실험 뿐만 아니라 질량 증가와 캡슐의 연화의 상관관계(도 1에 도시됨)에 의해 제시될 수 있다. 물 흡수는 약물 물질의 화학적 안정성에 추가로 영향을 미치지 않는다. 이는, 예를 들면, 본 발명에 따르는 시스템에 대한 70℃에서 1개월의 스트레스 안정성 연구 및 장기간(3년) 및 촉진된(6개월) 안정성 연구 결과로 확인된다.
추가로, 연구는 30℃ 이하의 꽉 닫힌 포장제 중에 저장시 본 발명에 따르는 캡슐에 대한 관련된 질량 증가 또는 고착 문제가 존재하지 않음을 나타내었다. 따라서, 이러한 캡슐용으로 권장된 포장은, 예를 들면, 유리 용기 또는 가요성/경질 플라스틱 용기(예: HDPE 병), 알루미늄 블리스터(예: alu/alu 블리스터), 임의로 알루미늄 파우치가 과잉 포장된 플라스틱 블리스터(예: PVC, PVDC 또는 AclarR), 또는 알루미늄 파우치 또는 이중 폴리 백이다.
일반적으로, 연질 젤라틴 캡슐제는 젤라틴, 하나 이상의 가소제, 특히 글리세롤, 임의로 추가의 보조 물질, 예를 들면, 염료, 착색성 안료, 향미제, 당, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드로 제조된 캡슐 쉘, 및 용매, 보조제 및 하나 이상의 약리학적 활성 물질을 함유하는 캡슐 제형(또는 캡슐 충전제)를 갖는다. 본원에서 사용된 용어 젤라틴은 유럽 약전에서와 같이 변형되지 않은 젤라틴 뿐만 아니라 변형된 젤라틴, 예를 들면, 석신화 젤라틴을 포함한다.
활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 상기 언급된 지질 현탁액 제형은 지질 담체, 증점제 및 활택제/가용화제 중의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액을 포함한다.
3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 양은 바람직하게는 지질 현탁액 제형의 1 내지 90중량% 범위내, 가장 바람직하게는 10 내지 50중량% 범위내로 포함된다.
상기 언급된 물리적 안정성 문제, 예를 들면, 재결정화 또는 입자 성장을 피하기 위해, 활성 물질은 담체에 완전히 불용성이거나 담체에 용해되어야 한다. 친유성 친수성 및 양친매성 부형제 및 혼합물의 용해도 스크리닝은 상기 언급된 지질 현탁액을 제형화하기 위한 각종 잠재적인 담체를 나타냈다.
따라서, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트에 적합한 담체 또는 담체 성분은 아세틸화 모노글리세라이드, 옥수수 오일 글리세라이드, 에틸 올레에이트, 글리세롤 모노/디올레에이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 마크로골글리세롤 카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤 리놀레에이트, 중쇄 부분 글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 카프릴산-카프르산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산/리놀레산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산/석신산 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 올레산 폴리옥실 피마자유, 폴리옥실 수소화 피마자유, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 정제된 동물 유도된 오일, 정제된 대두 오일, 정제된 식물성 오일, 소르비탄 모로스테아레이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 또는 이의 혼합물이다.
안정성 문제, 예를 들면, 활성 물질의 가수분해 열화가 또한 친수성 담체 성분에 의해 유발될 수 있다. 따라서, 친수성 폴리에틸렌 글리콜을 기본으로 하는 담체 시스템은 일반적으로 보다 소수성인 담체, 예를 들면, 지질 담체보다 열등한 안정성을 나타낸다.
상기 언급된 지질 현탁액 제형에서, 가장 바람직한 지질 담체는 중쇄 트리글리세라이드이다. 이는 액체 현탁액 제형의 1 내지 90중량%의 범위내, 바람직하게는 10 내지 70중량%의 범위내로 포함된다. 적합한 중쇄 트리글리세라이드는 시판되는 제품 미글리올(Miglyol) 812R, 미글리올 810R, 미글리올 818R, 미글리올 829R 또는 미글리올 840R일 수 있다.
증점제는 현탁액의 점도를 조정한다. 이는 현탁 시스템을 안정화시키고, 최적의 처리를 보장하고, 특히 함량 균일성 또는 용해도 거동이 관련되는 한, 적당한 캡슐 품질을 보증한다. 상기 언급된 현탁액 제형용으로 사용되는 적합한 증점제는 올레오겔 형성 부형제, 예를 들면, 콜로이드성 실리카 또는 벤토나이트, 또는 고점도의 친유성 또는 양친매성 부형제, 예를 들면, 밀랍, 글리세롤 모노스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 부분적으로 수소화된 식물성 오일 또는 경질 지방이다.
상기 언급된 현탁액 제형에서, 가장 바람직한 증점제는 경질 지방이다. 이는 바람직하게는 현탁액 제형의 1 내지 30중량%의 범위 내, 가장 바람직하게는 10 내지 30중량%의 범위 내로 포함된다. 가장 적합한 경질 지방의 융점 범위는 30℃ 내지 44℃, 가장 바람직하게는 33℃ 내지 40℃이다. 적합한 시판 제품은 겔루시르(GelucireR) 33/01, 위텝솔(WitepsolR) W35 또는 소프티잔(SoftisanR) 378이다. 경질 지방에 대한 가장 적합한 융점 범위의 측정은 경시적 시험관내 용해 거동에 대한 경질 지방의 융점 범위의 효과를 측정함으로써 도 3에 도시된 바와 같이 수행할 수 있다.
레시틴은 연질 젤라틴 캡슐제 중의 담체 시스템을 위한 통상적인 부형제이다. 이는 캡슐화 동안 고농축 현탁액의 활택제로서 사용되어 도관 및 펌프의 차단을 방지하고, 캡슐화 제형의 고질량 균일성을 보장한다. 또한, 레시틴은 계면활성제로서 작용하고, 이는 시험관내 용해 시험(도 2와 비교) 뿐만 아니라 생체내 약물 재흡수 동안 제형-소적의 분포를 향상시킬 수 있다. 또한, 이는 또한 활성 물질 결정의 습윤성을 향상시킬 수 있다. 적합한 레시틴은 시판 제품 탑시틴(TopcithinR)일 수 있다.
특정 함량 이하의 레시틴은 완성된 캡슐제의 용해 거동을 향상시키는데 유용하다. 초과량은, 도 2에 도시된 바와 같이, 시험관내 용해 시험 동안 추가의 이점을 나타내지 않는다.
상기 언급된 지질 현탁액 제형에서, 레시틴의 양은 지질 현탁액 제형의 0.1 내지 10중량%의 범위 내, 가장 바람직하게는 0.25 내지 2.5중량%의 범위 내로 포함된다.
또는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 지질 현탁액 제형은 중쇄 트리글리세라이드, 경질 지방, 레시틴 및 하나 이상의 마크로골글리세롤, 예를 들면, 마크로골글리세롤-하이드록시스테아레이트(예를 들면, 상품명 유물진(EumulginR) HRE 40 PH하에 매매됨) 또는 마크로골글리세롤-리시놀레에이트(또한 폴리옥실 피마자유로서 공지되고, 예를 들면, 상품명 크레모포르(CremophorR) EL, 크레모포르R RH40 또는 유물진R RO 35 PH하에 매매됨) 중의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액을 포함한다.
상기 언급된 지질 현탁액 제형에서, 마크로골글리세롤(들)의 양은 지질 현탁액 제형의 0.1 내지 50중량% 범위 내, 가장 바람직하게는 0.3 내지 10중량% 범위 내로 포함된다.
3개의 담체 시스템(친수성 P3, 친유성 P1 및 상기에서 기술된 계면활성제 P2 반-고체 현탁액 제형을 갖는 친유성)을 비임상적 연구에서 생체이용률에 대해 시험했고, 이들 모두는 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 경구 투여 제형에 대해 적합한 옵션인 것으로 확인되었다.
그러나, 생체이용률의 이유로, 도 4에 도시된 결과로부터 입증된 바와 같이, 중쇄 트리글리세라이드, 경질 지방 및 레시틴 중의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액을 포함하는 지질(친유성) 현탁액 제형이 바람직하다.
따라서, 도 4는 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 수용액(S) 대 상이한 담체 시스템(P1, P2 및 P3)에 대해 24시간에 걸쳐 래트에게 시험된 절대 생체이용률(BA, %)의 비교 결과를 도시한다. 실험은 다음과 같이 기술된다.
이하 표는 시험된 담체 시스템의 조성(반-고체 현탁액 제형)을 나타낸다
Figure pct00002
반고체 현탁액을 경질 젤라틴 캡슐제(캡슈겔(Capsugel), 제Y0303490호)에 충전시킨다. 각 캡슐제는 약 15 내지 20mg의 제형을 함유한다. 캡슐제는 위관영양(gavage)과 유사한 특별한 장치로 래트에게 적용된다. 비교를 위해, 0.5% 나트로졸(Natrosol) 250 HX를 함유하는 수용액을 위관영양을 통해 적용한다. 절대 생체이용률을 계산하기 위해, 추가 그룹의 래트에게 5% 글루코스 용액(수용액(S))에 용해된 화합물을 정맥내 투여한다. 그룹당 5마리의 웅성 한 위스타(Han Wistar) 래트(균주: CrlGlxBrlHan:WI)를 사용한다. 혈액 샘플링 시간은 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간이었고, 혈장은 검증된 HPLC/MS/MS 방법으로 분석했다. 혈장 수준 시간 곡선으로부터, 곡선하 면적(AUC)을 선형 사다리꼴 규칙(linear trapezoidal rule)으로 계산했다. 경구 제형의 용량 표준화된 AUC는 절대 생체이용률의 계산을 위해 정맥내 제형의 용량 표준화된 AUC로 나눈다. 도 4에 도시된 실험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 생체이용률은 활성 물질의 수용액(S: 11%) 및 상이한 담체 시스템(P1: 14%, P2: 10% 및 P3: 10%)과 유사하지만, 개체간 편차(생체이용률의 표준편차)는 담체 시스템(P2) 및 (P3)과 비교할 경우, 수용액(S) 및 담체 시스템(P1)이 더 작고(2.8 및 4.1 대 7.4 및 7.1), 이는 시험된 제형(P1, P2 및 P3) 대 용액(S)에 대한 실제로 완전한 상대적 생체이용률을 나타내지만, 담체 시스템(P2) 및 (P3)에서는 높은 편차를 나타낸다.
상기 기술된 지질 현탁액 제형은 캡슐 쉘 및 캡슐 제형(또는 캡슐 충전물)으로 이루어진 캡슐 약제학적 투여형의 일부일 수 있고, 여기서 캡슐 제형(또는 캡슐 충전물)은 상기 기술된 지질 현탁액 제형을 포함한다. 캡슐 약제학적 투여형은 연질 젤라틴 캡슐제, 경질 젤라틴 캡슐제 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐제, 폴리비닐 알콜 중합체 캡슐제 또는 풀루란 캡슐제일 수 있다.
경질 젤라틴 캡슐제 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐제, 폴리비닐 알콜 중합체 캡슐제 또는 풀루란 캡슐제의 경우, 캡슐 중의 충전물은 추가로 밀봉시키거나 밴딩(banding)될 수 있다.
바람직하게는, 캡슐제는, 캡슐 제형(또는 캡슐 충전물)이 상기 기술된 지질 현탁액 제형을 포함함을 특징으로 하는, 젤라틴, 하나 이상의 가소제 및 임의로 추가의 보조 물질을 포함하는 캡슐 쉘 및 캡슐 제형(또는 캡슐 충전물)으로 이루어진 연질 젤라틴 캡슐제이다.
캡슐 약제학적 투여형, 및 특히 연질 젤라틴 캡슐제는 적합한 유리 용기 또는 가요성/경질 플라스틱 용기, 바람직하게는 비-PVC 물질계 용기 또는 임의로 알루미늄(알루미늄 파우치)의 과잉 포장된 플라스틱(예: PVC, PVDC 또는 AclarR) 블리스터 또는, 예를 들면, PA/Al/PVC의 바닥 호일 및 알루미늄 뚜껑 호일로 이루어진 알루미늄 블리스터에 저장될 수 있고, 후자는 최고의 수분 보호를 제공한다. 따라서, 용기는 캡슐 약제학적 투여형, 특히 연질 젤라틴 캡슐제에 특별한 보호를 제공하도록, 예를 들면, 광, 산소 또는 물로부터 이들을 보호하도록 고안될 수 있다. 가요성 플라스틱 용기는 추가의 보호물을, 예를 들면, 추가의 알루미늄 포장 형태로 함유할 수 있다.
캡슐 약제학적 투여형은 문헌으로부터 공지된 캡슐제를 생산하는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제는 문헌으로부터 공지된 연질 젤라틴 캡슐제를 생산하는 통상의 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp 269 ff or in Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2nd Edition, pages 404-419, 1976]에 기술된 "회전 다이 절차" 또는 기타 절차, 예를 들면, 문헌[참조: Jimerson R. F. et al., "Soft gelatin capsule update", Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 12, No. 8-9, pp. 1133-44, 1986]에 기술된 것들로 제조할 수 있다.
지질 현탁액 제형은 문헌으로부터 공지된 제형을 생성하는 통상의 방법, 즉 소정의 온도에서 소정의 순서로 성분을 혼합하여 균질화 현탁액을 수득함으로써 제조할 수 있다.
또는, 지질 현탁액 제형은 실시예 10에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.
활성 물질의 지질 현탁액 제형, 이를 함유하는 완성된 연질 젤라틴 캡슐제 및 완성된 연질 젤라틴 캡슐제를 포장하기 위한 포장재는 이후 실시예 및 도면에 의해 예시된다. 실시예는 순수하게 예시로서 제공하고 용량을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
담체 시스템(제형), 연질 젤라틴 캡슐제, 포장재 및 활성 물질의 지질 현탁액 제형의 제제의 제조방법의 예
모든 실시예에서 활성 물질은 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트이다.
실시예 1
지질계 담체 시스템
Figure pct00003

실시예 2
추가의 계면활성제를 갖는 지질계 담체 시스템
Figure pct00004

실시예 3
친수성 담체 시스템
Figure pct00005

실시예 4
50mg의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제
Figure pct00006

실시예 4a
75mg의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제
Figure pct00007

실시예 5
100mg의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제
Figure pct00008
실시예 6
125mg의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제
Figure pct00009

실시예 7
150mg의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제
Figure pct00010

실시예 8
200mg의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제
Figure pct00011

실시예 9
상기 실시예 4 내지 8의 연질 젤라틴 캡슐제를 포장하기 위한 포장재는 유리 용기, 가요성/경질 플라스틱 용기 또는 임의로 알루미늄 파우치 내의 PVC/PVDC 블리스터 또는 alu/alu 블리스터일 수 있다.
실시예 10
이하에서, 활성 물질의 지질 현탁액 제형 제제의 제조방법 및 캡슐화 방법이 기술된다.
a. 경질 지방 및 중쇄 트리글리세라이드의 일부를 처리 장치에서 예비혼합시킨다. 후속적으로, 레시틴, 중쇄 트리글리세라이드의 나머지 및 활성 물질을 첨가한다. 현탁액을 혼합하고, 균질화하고, 탈기시키고, 최종적으로 체질하여 제형(필믹스)을 생성한다.
b. 젤라틴 기본 질량 성분(글리세롤, 물 및 젤라틴)을 혼합하고 승온에서 용해시킨다. 이어서, 상응하는 착색제를 첨가하고 혼합하여 착색된 젤라틴 질량을 생성한다.
c. 캡슐화 장치를 조정한 후, 필믹스 및 착색된 젤라틴 질량을 회전 다이 공정을 사용하여 연질 젤라틴 캡슐로 처리한다. 이 공정은, 예를 들면, 문헌(참조: Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp 269 ff)에 기술된다.
d. 초기 건조는 회전 건조기를 사용하여 수행한다. 최종 건조 단계를 위해, 캡슐을 트레이 상에 위치시킨다. 건조는 15 내지 26℃ 및 낮은 상대습도에서 수행한다.
e. 변형되거나 누출된 캡슐을 분리시키 위해 캡슐의 100% 육안 검사 후, 캡슐을 크기 정렬시킨다.
f. 최종적으로, 캡슐은 오프셋 인쇄 기술 또는 잉크-젯 인쇄 기술을 사용하여 각인시킨다. 또는, 캡슐 각인은 젤라틴 밴드가 캡슐화 단계 c. 이전에 각인되는 기술인 리본 인쇄 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예 11
이하 표는 본 발명에 따르는 대안의 약제학적 조성물을 제시한다. D, E 및 F는 정제이고, G는 활성 물질을 가열된/냉각된 고전단 혼합기에서 미세결정성 셀룰로스 마크로골 6000과 함께 핫 멜트 과립화 후 압축시켜 정제를 형성할 수 있다. 수득된 과립과 기타 부형제와의 추가의 혼합 단계 후, 정제를 통상의 정제 프레스 상에서 생성한다. 또는, 이는 경구 과립으로서 사쉐에 직접 분배할 수 있다.
정제 D 및 F는 성분의 직접 블렌딩에 이어, 통상의 정제 프레스 상에서 압축시킴으로써 생성될 수 있다. 또는, 이는 펠릿으로 압출시켜 경질 캡슐에 충전시킬 수 있다.
정제 E는 코포비돈의 수용액에 의한 락토스 일수화물 및 미세결정성 셀룰로스와 함께 약물 물질의 습식 과립화로 생성될 수 있다. 크로스포비돈, 콜로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트와의 추가의 블렌딩 단계 후, 정제를 통상의 정제프레스 상에서 압축시킨다.
추가의 고체 경구 제형의 예시적 조성
Figure pct00012
제형 H는 현탁된 활성의 액체 필믹스로서 제조된다. 균질화 후, 이를 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 제형 I는 경구 분말이다.

Claims (19)

  1. 활성 물질의 70%(Q65%) 이상이 유럽 약전 6.2에 따르는 시험관내 용해 조건: 장치 2(패들), 0.1M HCl(pH 1)을 사용하는 용해 매질 및 교반 속도 50 내지 150rpm, 37℃의 온도하에 시험관내에서 60분 이내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 물질의 75%(Q70%) 이상이 시험관내에서 60분 이내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 약제학적 투여형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 활성 물질의 85%(Q80%) 이상이 시험관내에서 60분 이내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 약제학적 투여형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 활성 물질의 85%(Q80%) 이상이 시험관내에서 45분 이내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 약제학적 투여형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 활성 물질의 85%(Q80%) 이상이 시험관내에서 30분 이내에 용해되는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 약제학적 투여형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질의 5 내지 1000mg의 투여 강도와 무관한 필적할 만한 시험관내 용해 프로파일을 나타내는, 약제학적 투여형.
  7. 정상 상태에서 혈장 중의 분석 물질/활성 물질의 최대 농도(Cmax , ss)가 용량-비례 방식으로 증가하는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형.
  8. 투여 간격 τ에 대한 정상 상태에서 혈장 중의 분석 물질/활성 물질의 혈장 농도-시간 곡선하의 면적(AUCτ, ss)이 용량-비례 방식으로 증가하는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형.
  9. 0.75 내지 6시간 미만 내에 사람 대상의 혈액 중의 최대 혈장 농도에 도달함을 특징으로 하는 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형.
  10. 150mg(3x 50mg)의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 포함하는 투여형이 투여될 경우, 기하 평균 값 14ng/ml와 함께, 사람 대상의 혈장 중의 최대 혈장 농도가 적어도 4ng/ml 내지 32ng/ml의 범위 내인 즉시 방출 프로파일을 전달하는, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 약제학적 투여형.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구로 전달가능한 투여형인, 약제학적 투여형.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제, 캡슐제, 경구 용액, 엘릭시르, 에멀젼, 펠릿, 산제 또는 과립 형태인, 약제학적 투여형.
  13. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질의 현탁액을 포함하는, 약제학적 투여형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 활성 물질의 현탁액이 담체 및 증점제를 포함하는 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액인, 약제학적 투여형.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 약제학적 투여형.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질을 상기 조성물의 0.01 내지 90중량%의 양으로 포함하는, 약제학적 투여형.
  17. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질의 5 내지 1000mg의 용량-범위 값을 포함하는, 약제학적 투여형.
  18. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 체중-비의존적(BWI; body-weight-independent) 투여로 사용되는, 약제학적 투여형.
  19. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 투여형의 유효량이 환자에게 1일 1회 또는 수회 경구 투여됨을 특징으로 하는, 종양학적 질환, 면역학적 성분을 수반하는 면역학적 질환 또는 병리학적 상태 및 섬유증 질환으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법.
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