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KR20100132489A - 난소암을 치료하기 위하여 파클리탁셀을 포함하는 조합 - Google Patents

난소암을 치료하기 위하여 파클리탁셀을 포함하는 조합 Download PDF

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Publication number
KR20100132489A
KR20100132489A KR1020107018516A KR20107018516A KR20100132489A KR 20100132489 A KR20100132489 A KR 20100132489A KR 1020107018516 A KR1020107018516 A KR 1020107018516A KR 20107018516 A KR20107018516 A KR 20107018516A KR 20100132489 A KR20100132489 A KR 20100132489A
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KR
South Korea
Prior art keywords
paclitaxel
pharmaceutically acceptable
formula
compound
acceptable salt
Prior art date
Application number
KR1020107018516A
Other languages
English (en)
Inventor
마틴 클로젤
울스 레게나쓰
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 엔도텔린 수용체 길항물질과 파클리탁셀의 조합(combination), 그리고 특히, 난소암의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 장기간 동안 치료적 용도를 위한 이러한 조합에 관계한다.
[화학식 I]

Description

난소암을 치료하기 위하여 파클리탁셀을 포함하는 조합{COMBINATION COMPRISING PACLITAXEL FOR TREATING OVARIAN CANCER}
본 발명은 난소암의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 장기간 동안, 치료적 용도를 위한, 화학식 (I)의 엔도텔린 수용체 길항물질과 파클리탁셀(paclitaxel)의 조합에 관계한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
난소암은 여성에서 가장 흔한 암 중의 한 가지이다. 난소암의 일반적인 합병증(complication)은 복수(ascites) 형성이다. 현재, 난소암 또는 이의 합병증, 예를 들면, 복수 형성에 대한 만족스러운 치료제가 존재하지 않는다.
PCT 공보 WO 02/053557에서는 화학식 (I)의 화합물(이의 국제 일반명(International Nonproprietary Name)은 마시텐탄(macitentan)이다)을 포함하는 엔도텔린 수용체 길항물질 및 전반적인 암을 비롯한 다양한 질환의 치료에서 상기 엔도텔린 수용체 길항물질의 용도를 기술한다.
파클리탁셀(미국에서 Taxol® 상표로 판매되는 약제의 활성 원소)은 태평양 주목(Pacific yew tree, Taxus brevifolia)의 잎(needle)과 나무껍질(bark)로부터 추출된 항-미세소관제(anti-microtubule agent)이다. 상기 화합물은 현재, 유럽 연합과 미국에서 특히, 난소(ovary)의 진전된 암(advanced cancer)의 치료용으로 승인되었다.
난소암의 치료에서 엔도텔린 수용체 A(ETAR) 길항물질과 파클리탁셀의 조합은 기존 문헌에서 이미 제안되었다.
가령, L. Rosano et al (Cancer Res . (2003), 63, 2447-2453)에서는 파클리탁셀과 조합된 선별적 ETAR 길항물질 ABT-627(아트라센탄(atrasentan))이 부가적인 항종양 효과(antitumor effect), 아폽토시스 효과(apoptotic effect) 및 혈관신생억제 효과(antiangiogenic effect)를 산출한다는 것을 교시한다.
게다가, L. Rosano et al (Mol . Cancer Ther . (2007), 6(7), 2003-2011)에서는 ZD4054, 특이적 ETAR 길항물질이 종양 성장(tumor growth)을 저해하고, 인간 난소 암종(ovarian carcinoma)에서 파클리탁셀 활성을 시험관내와 생체내에서 강화시킨다는 것을 개시하였다.
다른 한편, L. Rosano et al (Mol . Cancer Ther . (2006), 5(4), 833-842)에서는 BQ, 선별적 엔도텔린 수용체 B(ETBR) 길항물질이 ETAR 길항물질에 대조적으로, 시험관내에서 난소 종양 세포의 세포 부착력(cell adhesiveness)을 저해하는데 무효하다는 것을 증명하였다.
본 출원인은 ETAR과 ETBR 길항물질인 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀과 조합될 때, 난소암의 여러 생체내 모형에서 놀랍도록 높은 효과를 산출한다는 것을 확인하였다. 게다가, 이들 생체내 모형 중에서 한 가지에서, 본 출원인은 화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀의 조합의 이용이 복수 형성을 예방 또는 치료한다는 것을 확인하였다. 결과적으로, 파클리탁셀과 조합된 화학식 (I)의 화합물은 약제의 제조에 이용될 수 있고, 난소암의 치료 및/또는 난소암과 연관된 복수 형성의 예방 또는 치료에 적합하다.
따라서 본 발명은 먼저, 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과의 조합으로, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 산물:
[화학식 I]
Figure pct00002
,
그리고 난소암의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 장기간 동안 치료적 용도를 위한 상기 산물에 관계한다.
아래의 단락에서는 본 특허 출원에 이용되는 다양한 용어의 정의를 제공하며, 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서 및 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용되도록 의도된다.
용어 “제약학적으로 허용되는 염”은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다.
치료적 이용을 지칭할 때, “동시에” 또는 “동시”는 본 출원에서, 관련된 치료적 이용이 동일한 시점에, 그리고 동일한 경로에 의한 2가지 이상의 활성 성분의 투여에 있음을 의미한다.
치료적 이용을 지칭할 때, “개별적으로” 또는 “개별”은 본 출원에서, 관련된 치료적 이용이 대략 동일한 시점에, 그리고 최소한 2가지 상이한 경로에 의한 2가지 이상의 활성 성분의 투여에 있음을 의미한다.
“장기간 동안” 치료적 투여는 본 출원에서 상이한 시점에 2가지 이상의 성분의 투여, 특히 활성 성분 중에서 한 가지의 전체 투여가 다른 성분 또는 성분들의 투여가 시작되기 이전에 완결되는 투여 방법을 의미한다. 이러한 방식으로, 다른 활성 성분 또는 성분들을 투여하기에 앞서, 수개월 동안 활성 성분 중에서 한 가지를 투여하는 것이 가능하다. 이러한 사례에서, 동시 투여는 발생하지 않는다. “장기간 동안” 치료적 투여는 또한, 활성 성분들이 동일한 주기성(periodicity)으로 제공되지 않는 상황(가령, 한 가지 성분이 1일 1회 제공되고, 다른 성분이 주 1회 제공되는 상황)을 포괄한다.
“복수 형성의 예방” 또는 “복수 형성을 예방하는”은 본 출원에서, 본 발명에 따른 적절한 예방적 치료제의 투여 이후에, 복수 형성이 회피되거나, 또는 이러한 형성이 감소되거나, 또는 대안으로, 그럼에도 불구하고 형성된 복수가 소멸되거나 감소되는 것을 의미한다.
“복수 형성의 치료” 또는 “복수 형성을 치료하는”은 본 출원에서, 본 발명에 따른 적절한 치료제의 투여 이후에, 환자 내에 존재하는 복수가 소멸되거나 감소되는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과의 조합으로, 상기한 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 산물은 난소암 환자에서 복수 형성의 예방 또는 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 장기간 동안 치료적 용도에 이용될 것이다.
본 발명의 한 이형에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 정맥내(intravenous) 또는 복막내(intraperitoneal) 경로에 의해 투여되도록 의도될 것이다.
본 발명의 다른 이형에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구(oral) 경로에 의해 투여되도록 의도될 것이다.
파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 바람직하게는, 정맥내 또는 복막내 경로에 의해 투여될 것이다.
본 발명에 따른 산물의 정확한 투여량이 치료 주치의에 의해 결정되어야 하지만, 일일 환자 체중 ㎏당 0.1 내지 10 ㎎(바람직하게는, 1 내지 3㎎) 용량의 파클리탁셀과 조합된, 일일 환자 체중 ㎏당 0.01 내지 10 ㎎(바람직하게는, 0.1 내지 5 ㎎, 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 1 ㎎) 용량의 화학식(I)의 화합물이 적절할 것으로 예상된다.
이에 더하여, 본 발명은 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 최소한 한 가지 비-독성 부형제와의 조합으로, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다.
바람직하게는, 이런 제약학적 조성물은 정맥내 또는 복막내 투여에 적합한 액상 형태(liquid form)로 존재할 것이다. 특히, 상기 제약학적 조성물은 폴리옥시에틸화 피마자유(polyoxyethylated castor oil)(가령, Cremophor® EL)와 에탄올의 혼합물(이러한 혼합물은 예로써, 에탄올에서 40 내지 60% 부피의 폴리옥시에틸화 피마자유를 포함한다)에서 용해 상태로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
대안으로, 화학식 (I)의 화합물은 WO/031933에서 기술된 바와 같이 정제(tablet)로서 제제화(formulation)될 수 있는 반면, 파클리탁셀은 폴리옥시에틸화 피마자유(가령, Cremophor® EL)와 에탄올의 혼합물에서 용액으로서 제제화될 수 있다.
이들 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 비활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우에, 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
더 나아가, 본 발명은 난소암을 치료하도록 의도되는 약제의 제조를 위한, 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과의 조합으로, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다. 또한, 본 발명은 난소암 환자에서 복수 형성을 예방하거나 치료하도록 의도되는 약제의 제조를 위한, 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과의 조합으로, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.
더 나아가, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과의 조합을 난소암 환자에 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법에 관계한다. 또한, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과의 조합을 난소암 환자에 투여함으로써 상기 환자에서 복수 형성을 예방하거나 치료하는 방법에 관계한다.
그 밖에, 본 발명에 따른 산물에 대하여 지시된 선호(preference)는 본 발명의 제약학적 조성물과 용도에 필요에 따라 변경 적용된다.
본 발명의 특정 구체예가 아래의 섹션에서 기술되는데, 상기 섹션은 범위의 제한 없이, 본 발명을 더욱 상세하게 예시하는 역할을 한다.
본 발명의 산물의 약리학적 특성
생쥐에서 인간 SKOV3ip1 종양 성장 저해 분석
실험 방법:
운반제 용액
적절한 양의 물에서 적절한 양의 메틸셀룰로오스를 4시간 동안 교반함으로써, 메틸셀룰로오스의 수성 0.5%(중량으로) 용액을 제조한다. 상기 용액은 최대 3일 전에 제조될 수 있다. 실험 당일에, 앞서 획득된 메틸셀룰로오스 용액에 0.05%(부피로)의 Tween 80을 용해시켜 운반제 용액을 산출한다.
실험 절차
43마리 생쥐에 106개 SKOV3ip1 세포를 i.p. 주입한다. 10일후, 3마리의 생쥐에서 종양 중량을 평가한다. 운반제 용액에 담긴 화학식(I)의 화합물의 현탁액(10마리 생쥐), i.p. 주사를 위하여 인산염 완충액(PBS)에서 1:6 희석된 파클리탁셀(Mead Johnson, Princeton, NJ, USA)(10마리 생쥐), 운반제 용액에 담긴 화학식(I)의 화합물의 현탁액 및 추가적인 희석과 i.p. 주사를 위하여 PBS에서 1:6 희석된 파클리탁셀(10마리 생쥐), 또는 앞서 기술된 바와 같은 운반제 용액 단독(10마리 생쥐)으로 치료를 아래의 용량, 빈도 및 경로를 이용하여 이들 생쥐에 제공한다:
- 파클리탁셀: 5㎎/㎏ (생쥐당 200 ㎕ PBS에서 125㎍ 파클리탁셀), 주 1회, i.p. 경로;
- 화학식(I)의 화합물: 100㎎/㎏ (최대 25 ㎎/㎖의 농도로 운반제 용액에 담긴 현탁액으로서), 1일 1회, 경구 경로.
1개월간 치료후, 각 생쥐에서 종양 발생률(tumor incidence) 및 종양 중량(tumor weight)을 측정한다. 이와 동시에, 복수 발생률(ascites incidence) 및 복수 체적(ascites volume)을 측정한다.
결과:
종양 발생률(tumor incidence) 및 종양 중량(tumor weight)과 관련하여, 아래의 결과가 획득되었다:
치료군 체중 (g)
평균 ± S.D. 		종양 발생률 종양 중량 (g)
중앙값 (범위) 		p
대조 23.1 ± 2.5 8/10 1.1 (0-1.8)
파클리탁셀 23.6 ± 1.9 9/9 0.4 (0.1-0.5) 0.01
CF(I) 25.5 ± 2.6 7/10 2.3 (0-4.6) 0.08
파클리탁셀 + CF(I) 23.3 ± 2.3 5/9 0.1 (0-0.3) 0.001
S.D. = 표준 편차 CF(I) = 화학식 (I)의 화합물
복수 발생률(ascites incidence) 및 복수 체적(ascites volume)과 관련하여, 아래의 결과가 획득되었다:
치료군 체중 (g)
평균 ± S.D. 		복수 발생률 복수 (㎖)
중앙값 (범위) 		p
대조 23.1 ± 2.5 8/10 0.4 (0-0.9)
파클리탁셀 23.6 ± 1.9 4/9 0.1 (0-0.2) 0.005
CF(I) 25.5 ± 2.6 7/10 0.4 (0-4.7) 0.27
파클리탁셀 + CF(I) 23.3 ± 2.3 0/9 0 0.002
S.D. = 표준 편차 CF(I) = 화학식 (I)의 화합물
관찰되는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀의 조합은 파클리탁셀 치료 단독에 대한 반응을 현저하게 증가시켰다:
- 조합 치료후 9마리 생쥐 중에서 4마리에서 종양이 관찰되지 않는 반면, 파클리탁셀-치료된 생쥐군에서는 종양이 여전히 존재하였다;
- 파클리탁셀-치료된 군에서 종양 크기가 조합 치료된 군에서보다 평균적으로 4배 컸다; 그리고
- 조합으로 치료된 생쥐는 비록 9마리 생쥐 중에서 5마리에서 종양이 여전히 존재하긴 했지만 복수가 발생하지 않은 반면, 파클리탁셀 단독으로 치료된 9마리 생쥐 중에서 4마리, 그리고 화학식(I)의 화합물 단독으로 치료된 10마리 생쥐 중에서 7마리에서 복수가 존재하였다.
생쥐에서 인간 IGROV 종양 성장 저해 분석
실험 방법:
운반제 용액
운반제 용액은 “생쥐에서 인간 SKOV3ip1 종양 성장 저해 분석”(상기 참조)에서 기술된 바와 동일하다.
실험 절차
43마리 암컷 누드 생쥐에 106개 IGROV 세포를 복강(peritoneal cavity) 내로 i.p. 주입한다. 10일후, 3마리의 생쥐에서 종양 중량을 평가한다. 운반제 용액에 담긴 화학식(I)의 화합물의 현탁액(10마리 생쥐), i.p. 주사를 위하여 인산염 완충액(PBS)에서 1:6 희석된 파클리탁셀(10마리 생쥐), 운반제 용액에 담긴 화학식(I)의 화합물의 현탁액 및 i.p. 주사를 위하여 PBS에서 1:6 희석된 파클리탁셀(10마리 생쥐), 또는 앞서 기술된 바와 같은 운반제 용액 단독(10마리 생쥐)으로 치료를 아래의 용량, 빈도 및 경로를 이용하여 이들 생쥐에 제공한다:
- 파클리탁셀: 5㎎/㎏ (생쥐당 200 ㎕ PBS에서 125㎍ 파클리탁셀), 주 1회, i.p. 경로;
- 화학식(I)의 화합물: 50㎎/㎏ (최대 25 ㎎/㎖의 농도로 운반제 용액에 담긴 현탁액으로서), 1일 1회, 경구 경로.
4주간 치료후, 각 생쥐에서 종양 발생률(tumor incidence) 및 종양 중량(tumor weight)을 측정한다.
결과:
종양 발생률(tumor incidence) 및 종양 중량(tumor weight)과 관련하여, 아래의 결과가 획득되었다:
치료군 체중 (g)
평균 ± S.D. 		종양
발생률 		종양 중량 (g)
중앙값 (범위) 		p
대조 28.0 ± 3.2 10/10 1.1 (0.4-2.1)
파클리탁셀 28.5 ± 2.4 9/10 0.5 (0-0.9) 0.057
CF(I) 31.0 ± 4.4 10/10 0.7 (0.4-1.3) 0.195
파클리탁셀 + CF(I) 29.4 ± 6.1 9/10 0.3 (0-0.6) 0.0006
S.D. = 표준 편차 CF(I) = 화학식 (I)의 화합물
관찰되는 바와 같이, 최대 종양 크기 감소는 인간 IGROV 종양 모형에서, 화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀의 조합을 이용한 생쥐에서 달성되었다.
생쥐에서 다제내성 ( multi - drug resistant ) 인간 난소 HeyA8 - MDR 종양 성장 저해 분석
실험 방법:
운반제 용액
운반제 용액은 “생쥐에서 인간 SKOV3ip1 종양 성장 저해 분석”(상기 참조)에서 기술된 바와 동일하다.
실험 절차
43마리 암컷 누드 생쥐에 106개 HeyA8-MDR 세포를 복강(peritoneal cavity) 내로 i.p. 주입한다. 10일후, 3마리의 생쥐에서 종양 중량을 평가한다. 생쥐군 및 이들 생쥐군에 대한 치료(용량, 빈도 및 경로)는 “생쥐에서 인간 IGROV 종양 성장 저해 분석”(상기 참조)에 대한 실험 절차에서 기술된 것들과 동일하다. 4주간 치료후, 각 생쥐에서 종양 발생률(tumor incidence) 및 종양 중량(tumor weight)을 측정한다.
결과:
종양 발생률(tumor incidence) 및 종양 중량(tumor weight)과 관련하여, 아래의 결과가 획득되었다:
치료군 체중 (g)
평균 ± S.D. 		종양
발생률 		종양 중량 (g)
중앙값 (범위) 		p
대조 28.5 ± 2.8 10/10 1.1 (0.1-3.2)
파클리탁셀 27.7 ± 3.7 10/10 1.0 (0.5-2.3) 0.52
CF(I) 27.0 ± 2.2 6/10 0.1 (0-0.3) 0.004
파클리탁셀 + CF(I) 27.0 ± 3.0 5/10 0.025 (0-0.7) 0.0005
S.D. = 표준 편차 CF(I) = 화학식 (I)의 화합물
관찰되는 바와 같이, 최대 종양 크기 감소는 다제 내성 인간 난소 HeyA8-MDR 종양 모형에서, 화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀의 조합을 이용한 생쥐에서 달성되었다. 이러한 조합을 이용하면, 치료의 종결 시점에서 치료된 생쥐 중에서 절반에서 종양이 관찰되지 않았다.

Claims (12)

  1. 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과의 조합으로, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 산물:
    [화학식 I]
    Figure pct00003
    ,
  2. 청구항 1에 있어서, 난소암의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 장기간 동안 치료적 용도에 이용되는 것을 특징으로 하는 산물.
  3. 청구항 1에 있어서, 난소암 환자에서 복수 형성의 예방 또는 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 장기간 동안 치료적 용도에 이용되는 것을 특징으로 하는 산물.
  4. 청구항 2 또는 3에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 정맥내(intravenous) 또는 복막내(intraperitoneal) 경로에 의해 투여되도록 의도되는 것을 특징으로 하는 산물.
  5. 청구항 2 또는 3에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구(oral) 경로에 의해 투여되도록 의도되는 것을 특징으로 하는 산물.
  6. 청구항 2 내지 5중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 정맥내 또는 복막내 경로에 의해 투여되도록 의도되는 것을 특징으로 하는 산물.
  7. 활성 성분으로서 청구항 1의 산물, 그리고 최소한 한 가지 비-독성 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 정맥내 또는 복막내 투여에 적합한 액상 형태(liquid form)로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 폴리옥시에틸화 피마자유(polyoxyethylated castor oil)와 에탄올의 혼합물에서 용해 상태로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 폴리옥시에틸화 피마자유와 에탄올의 혼합물은 에탄올에서 40 내지 60% 부피의 폴리옥시에틸화 피마자유를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 난소암을 치료하도록 의도되는 약제의 제조를 위한, 청구항 1의 산물의 용도.
  12. 난소암 환자에서 복수 형성을 예방하거나 치료하도록 의도되는 약제의 제조를 위한, 청구항 1의 산물의 용도.
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