KR20100126441A

KR20100126441A - 칸나비노이드 수용체 결합 화합물 및 아편유사제를 포함하는 조합물

Info

Publication number: KR20100126441A
Application number: KR1020107021410A
Authority: KR
Inventors: 도날드 존스; 토마스 조지 에반스
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2008-02-28
Filing date: 2009-02-26
Publication date: 2010-12-01
Also published as: WO2009106574A2; EP2257281A2; WO2009106574A3; MX2010009507A; CN101945650A; BRPI0907805A2; AU2009218456A1; US20090281194A1; EA201001363A1; CA2716405A1; JP2011513278A

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 칸나비노이드 수용체 결합 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체, 및 1종 이사의 아편유사제를 포함하는, 여러 기원 또는 병인으로부터의 통증의 치료 또는 완화에 적합한 신규 조합물, 및 그의 제조법, 의약으로서의 그의 용도, 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.

Description

칸나비노이드 수용체 결합 화합물 및 아편유사제를 포함하는 조합물 {COMBINATION COMPRISING A CANNABINOID RECEPTOR BINDING COMPOUND AND AN OPIOID}

본 발명은 2가지 이상의 상이한 유기 화합물을 포함하는 조합물, 그의 제조법, 의약으로서의 그의 용도, 및 이들을 포함하는 의약에 관한 것이다.

보다 특히, 본 발명은 여러 기원 또는 병인으로부터의 통증의 치료에 적합한 신규 조합물에 관한 것이며, 이는 활성 성분으로서 1종 이상의 칸나비노이드 수용체 결합 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체, 및 1종 이상의 아편유사제를 포함한다.

칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체는 예를 들어 그의 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO-2002/42248에 기재된 화합물 계열이다.

바람직한 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다.

<화학식 I>

식 중,

X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂N(H)-, -P(=O)(OCH₃)-, -P(=O)(OH)-, -N(H)-, -N(CH₃)-, -N(H)C(=O)N(H)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -N(H)C(=O)-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH₂N(H)- 또는 -C(=NH)-이고;

R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R²는 수소, OR⁴ 또는 N(R⁵)R⁶이고;

R⁴는 C₁-C₈알킬 또는 C₂-C₈알케닐이고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬 또는 C(=O)C₁-C₈알킬이고;

R³은 수소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C(=O)R⁷, OR⁸ 또는 N(R⁹)R¹⁰이고;

R⁷은 OH, C₁-C₄알콕시, NH₂, N(H)CH₂C(=O)OH 또는 아릴이고;

R⁸은 수소, C₁-C₈알킬, C(=O)C₁-C₄알킬 또는 C(=O)-아릴이고;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬 또는 C₂-C₄알케닐이되;

단 X가 -C(=O)-이고, R² 및 R³이 수소이거나, 또는 R²가 H이고, R³이 4-메톡시인 경우, R¹은 1-나프틸 및 4-메톡시-1-나프틸이 아니다.

아릴 또는 헤테로아릴은 5원 또는 6원 고리, 또는 2개의 6원 고리로 이루어지거나 또는 1개의 5원 고리 및 1개의 6원 고리로 이루어진 비시클릭계 (여기서, 고리 탄소 원자 중 하나 이상은 서로 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있음)를 포함하는 것으로 이해된다. 예에는, C₆-C₁₀아릴, C₅-C₁₀헤테로아릴, 및 5원 또는 6원 지방족 또는 헤테로지방족 고리에 축합된 C₆아릴, 예를 들어 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 페닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다닐, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이 포함된다.

헤테로시클로알킬에 대한 예에는 피페리딜, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 포함된다.

상기 정의된 화합물은 치환체, 예를 들어 OH; 니트로; 할로겐; 시아노; C(=O)OH; C(=O)NH₂; C(=O)N(H)N(H)C(=O)CH₃; C(NH₂)=NOH; C₁-C₄알킬; S-C₁-C₄알킬; C₁-C₈알콕시; C₆-C₁₀아릴, 예컨대 페닐; C₅-C₁₀-헤테로아릴, 예컨대 옥사디아졸릴; N-헤테로시클로알킬, 예컨대 모르폴리닐 또는 피페리딜; C(=O)O-C₁-C₄알킬; 또는 N(R¹¹)R¹² (여기서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C(=O)N(H)O-C₁-C₄알킬, C(=O)C₁-C₄알킬 또는 S(=O)₂-C₁-C₄알킬임)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체를 보유할 수 있으며, 상기 치환체는 OH; 니트로; NH₂; C₁-C₄알킬; C₁-C₄알콕시; OH에 의해 치환된 C₁-C₄알콕시; C₃-C₆시클로알킬; N-(C₁-C₄알킬)₂; 페닐; 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 치환체에 의해 다시 치환될 수 있다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체는 WO-2002/42248에 기재된 나프탈렌-1-일-(4-펜틸옥시나프탈렌-1-일)-메탄온, 즉 하기 화학식 A의 화합물이다.

<화학식 A>

칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체는 WO-2002/42248에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "아편유사제"는 모르핀-유사 작용을 갖는 천연 및 합성 물질 모두를 의미한다. 특히, 본 발명에 적합한 아편유사제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 시클로르판, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 에프타조신, 에틸모르핀, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 레보페나실모르판, 레보르판올, 로펜타닐, 메타돈, 메틸모르핀, 모르핀, 네코모르핀, 노르메타돈, 노르모르핀, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 폴코딘, 프로파돌 및 수펜타닐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 아편유사제는 메타돈이다.

예를 들어, 알펜타닐은 예를 들어 상표명 라피펜(Rapifen)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 알릴프로딘은 예를 들어 상표명 알페리딘(Alperidine)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 아닐레리딘은 예를 들어 상표명 레리틴(Leritine)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 벤질모르핀은 예를 들어 상표명 페로닌(Peronine)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 베지트라미드는 예를 들어 상표명 부르고딘(Burgodin)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 부프레노르핀은 예를 들어 상표명 부프레넥스(Buprenex)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 부토르판올은 예를 들어 상표명 토레이트(Torate)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 덱스트로모라미드는 예를 들어 상표명 팔피움(Palfium)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 데조신은 예를 들어 상표명 달간(Dalgan)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 디히드로코데인은 예를 들어 상표명 노비코딘(Novicodin)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 디히드로모르핀은 예를 들어 상표명 파라모르판(Paramorphan)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 에프타조신은 예를 들어 상표명 세다페인(Sedapain)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 에틸모르핀은 예를 들어 상표명 디오닌(Dionin)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 펜타닐은 예를 들어 상표명 펜타네스트(Fentanest)™ 또는 레프타날(Leptanal)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 히드로코돈은 예를 들어 상표명 베카디드(Bekadid)™ 또는 칼모디드(Calmodid)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 히드로모르폰은 예를 들어 상표명 노보라우돈(Novolaudon)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 히드록시페티딘은 예를 들어 상표명 베미돈(Bemidone)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 레보르판올은 예를 들어 상표명 드로모란(Dromoran)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 메타돈은 예를 들어 상표명 돌로핀(Dolophine)™ 또는 메타도즈(Methadose)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 노르메타돈은 예를 들어 상표명 티카르다(Ticarda)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 옥시코돈은 예를 들어 상표명 디히드론(Dihydrone)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있으며; 옥시모르폰은 예를 들어 상표명 누모르판(Numorphan)™ 하에 판매되는 형태로 사용할 수 있다.

일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 일람, 예를 들어 문헌 [The Merck Index]의 현행 판, 또는 예를 들어 국제 특허 (Patents International; 예를 들어 IMS World Publications)의 데이타베이스로부터 취할 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자들은 이들 참조문헌을 기초로 활성 성분을 완전히 확인할 수 있다.

특히, 칸나비노이드 (CB) 수용체 결합 나프탈렌 유도체는 인간 CB₁ 수용체에서 CB 수용체 결합 활성을 나타낸다. 예를 들어, CB 수용체 상호작용은 예를 들어 실시예 1에 기재된 실험 방법에 따라 입증되는 것과 같은 예를 들어 pEAK 세포에서 발현된 인간 CB 수용체로부터 [³H]CP55940을 이탈시키는 능력에 의해 입증할 수 있다.

WO-02/42248에서 개시된 것과 같이, CB 수용체는 통증의 치료 또는 완화를 위한 신규 의약의 개발에 적합한 표적이다. 따라서, CB 수용체 활성의 조절제, 특히 효능제는 통증의 치료 또는 완화를 위해 사용할 수 있다.

내인성 아편유사제 시스템은 중추신경계에서의 주요 억제 시스템이며, 통증의 조절에서 중요한 역할을 수행한다. 아편유사제 수용체 (μ, 카파 및 δ)의 활성화는 실험 모델 및 임상 시험에서 무통각증 및 항-통각과민을 유발한다. 따라서, 아편유사제는 통증의 치료 또는 완화를 위해 사용할 수 있다. 아편유사제의 사용은 여러 알려진 부작용 및 단점, 예컨대 진정 작용으로 인한 주의력 및 집중력의 감소, 약물 섭취 후의 변비 및 호흡 저하, 및 약물 남용 및 약물 중독의 위험에 의해 영향을 받는다.

진통 활성은 예를 들어 실시예 2에 기재된 것과 같은 표준 시험 방법에 따라 확인할 수 있다.

놀랍게도, 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체 및 아편유사제를 포함하는 조합물이 통증의 치료 또는 완화에 유리하다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 조합물, 예컨대 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이며, 이는 제1 활성 성분으로서 1종 이상의 칸나비노이드 수용체 결합 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 1종 이상의 아편유사제 (여기서, 활성 성분은 각 경우에서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다.

활성 성분에 대한 언급은 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 활성 성분이 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 갖는 경우, 이는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 하나 이상의 산성 기를 갖는 활성 성분은 염기와 염을 형성할 수 있다.

유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 활성 성분은 수화물 형태일 수 있고/거나 다른 용매, 예를 들어 고체 형태의 화합물의 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "통증" 및 "여러 기원 또는 병인으로부터의 통증"에는 염증성 통증, 통각과민, 및 특히 만성 통증이 포함되나, 이로 제한되지는 않으며, 특히 외상에 따른 통증, 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등과 관련된 통증, 외과적 개입에 따른 통증, 예를 들어 수술후 통증, 화학요법-유발 통증, 및 또한 다양한 기원으로부터의 염증성 통증, 예를 들어 골 및 관절 통증 (예를 들어, 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 류마티스성 질환), 근막 통증 (예를 들어, 근육 손상 또는 섬유 근육통), 허리 통증, 만성 염증성 통증, 신경병증성 통증, 예를 들어 만성 신경병증성 통증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 헤르페스후 신경통 또는 환지통), 수술주변 통증 (perioperative pain) (예를 들어, 일반 수술 또는 부인과 수술과 관련된 통증), HIV 관련 통증 [예를 들어, HIV 관련 신경병증성 통증, HIV 관련 신경병증, 통증성 HIV 관련 신경병증, HIV 관련 통증성 말초 신경병증, HIV 관련 원위 감각 다발신경병증 (distal sensory polyneuropathy; DSP) 또는 항레트로바이러스 독성 신경병증 (ATN)], 또는 예를 들어 협심증, 월경 또는 암과 관련된 통증을 의미한다.

바람직하게는, 용어 "통증" 및 "여러 기원 또는 병인으로부터의 통증"은 HIV 관련 통증, 예를 들어 HIV 관련 신경병증성 통증, HIV 관련 신경병증, 통증성 HIV 관련 신경병증, HIV 관련 통증성 말초 신경병증, HIV 관련 원위 감각 다발신경병증 (DSP) 또는 항레트로바이러스 독성 신경병증 (ATN)을 의미한다.

바람직하게는, 용어 "통증" 및 "여러 기원 또는 병인으로부터의 통증"은 HIV 관련 통증, 예를 들어 통증성 HIV 관련 신경병증 또는 HIV 관련 원위 감각 다발신경병증 (DSP)을 의미한다.

바람직하게는, 용어 "통증" 및 "여러 기원 또는 병인으로부터의 통증"은 통증성 HIV 관련 신경병증 (HIV 관련 원위 감각 다발신경병증 [DSP] 및 항레트로바이러스 독성 신경병증 [ATN]이 포함됨)을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"에는 상응하는 예방 활동이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "조합 제제"는 특히, 상기 정의된 것과 같은 제1 및 제2 활성 성분이 개별적인 형태 또는 구별되는 양의 활성 성분을 갖는 다양한 고정 조합물의 사용 중 하나에 의해 독립적으로 투여될 수 있다는 점에서 "부품의 키트"를 정의한다. 조합 제제에서 투여되는 활성 성분 1의 양 대 활성 성분 2의 양의 비율은 예를 들어 치료되는 환자 하위-집단의 요구 또는 단일 환자의 요구를 충족시키기 위해 변할 수 있으며, 이러한 요구는 환자의 연령, 성별, 체중 등으로 인해 다양할 수 있다. 부품의 키트 중 부품은 동시에, 또는 예를 들어 다양한 시점에 시차를 두어, 부품의 키트 중 어느 한 부품에 대해 동일하거나 또는 상이한 시간 간격으로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 부품의 조합 사용의 경우에서의 질환에 대한 효과가 활성 성분 중 어느 하나만을 사용하여 얻어진 효과에 비해 크도록 하는 방식으로 투여 계획을 선택한다. 바람직하게는, 하나 이상의 유익한 효과, 예를 들어 제1 활성 성분의 효과 및/또는 제2 활성 성분의 효과의 강화, 특히 예를 들어 상가 효과 초과의 상승 효과, 추가적인 유리한 효과, 적어지거나 또는 약화된 부작용, 또는 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 모두의 비-효과적인 투여량에서의 조합된 치료 효과가 있다.

1종 이상의 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체 및 1종 이상의 아편유사제를 포함하는 조합물 (여기서, 활성 성분은 각 경우에서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함)은 이후 "본 발명의 조합물"로서 지칭될 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 조합물은 화학식 I, 특히 화학식 A의 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체, 및 메타돈을 포함한다.

놀랍게도, 본 발명의 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에서 사용되는 활성 성분 중 하나만을 투여하는 단일 요법에 비해 유익한, 예를 들어 상승적인 치료 효과, 또는 다른 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 적어지거나 또는 약화된 부작용을 유발한다.

특히, 하위-유효 용량의 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체 및 아편유사제를 포함하는 본 발명의 조합물은 유효 용량의 상기 화합물 중 하나 단독과 동일한 효과를 달성할 수 있다.

톡히, 본 발명의 조합물의 투여에 의해, 상기 본 발명의 조합물의 사용을 통해 용량을 절약하도록 하여, 아편유사제의 유해한 부작용 프로파일을 완화시킬 수 있다.

추가적인 이점은 본 발명의 조합물에서 사용되는 활성 성분 중 하나만을 적용하는 단일 요법에 비해 보다 적은 용량의 활성 성분의 본 발명의 조합물을 사용할 수 있다는 것이다. 예를 들어, 사용되는 투여량은 보다 적을 뿐만 아니라 또한 덜 빈번히 적용할 수 있다. 바람직하게는, 부작용의 발생이 감소될 수 있다. 이는 치료되는 환자의 요구 및 필요에 따른다.

통증의 치료 또는 완화를 위한 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은 예를 들어 알려진 시험모델, 예컨대 실시예에 기재된 것들에서 입증될 수 있거나, 또는 임상 연구에서 입증될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 임상 연구는 만성 통증, 예를 들어 헤르페스후 신경통, 당뇨병성 신경병증 또는 암 통증을 갖는 환자에서의 무작위 이중 맹검 임상 연구이다. 특히, 이러한 연구는 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승 효과를 나타낼 수 있다. 통증에 대한 이로운 효과는 이들 연구의 결과, 또는 연구 설계에서의 변화를 통해 직접 측정할 수 있으며, 이는 당업자들에게 잘 알려져 있다. 특히, 이러한 연구는 활성 성분을 단독으로 사용하는 단일 요법의 효과와 본 발명의 조합물의 효과의 비교에 적합하다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물에서, 제1 및 제2 활성 성분은 하나의 조합 단위 투여 형태 또는 2개의 개별 단위 투여 형태로 함께, 차례로, 또는 개별적으로 투여할 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 고정 조합물일 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 제약 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에의 소화관내, 예컨대 경구 또는 직장내, 또는 비경구 투여에 적합하며, 치료 유효량의 활성 성분 및 1종 이상의 적합한 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 경구, 정맥내 또는 비내 투여용 조성물이 바람직하다. 소화관내 또는 비경구 투여용 조성물은 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐, 좌약제 또는 앰플이다. 개개 용량에서의 활성 성분의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없는데, 이러한 양은 복수개의 투여 단위의 투여에 의해 도달할 수 있기 때문이다. 본 발명에 따른 조성물은 예를 들어 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유할 수 있다.

달리 나타내지 않는 경우, 본 발명에 따른 제약 조성물은 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조한다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 임의의 통상적인 제약 매질, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 담체, 예컨대 전분, 당 또는 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여의 용이함으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 제약 담체가 분명히 사용된다.

추가적으로, 본 발명은 통증, 특히 만성 통증의 치료 또는 완화를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.

추가적으로, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 또는 완화가 필요한 온혈 동물에서 통증, 특히 만성 통증을 치료 또는 완화시키기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 치료 유효량의 본 발명의 조합물의 각각의 활성 성분은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있으며, 상기 성분은 개별적으로 투여되거나 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료 또는 완화 방법은 공동 치료 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로 (i) 제1 활성 성분을 투여하고, (ii) 제2 활성 성분을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조합물의 각각의 활성 성분은 요법 과정 동안 상이한 시간에서 개별적으로 투여하거나, 또는 분할 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 동시 또는 교대 투여 요법 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 추가적으로, 용어 "투여"는 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 전구약물의 사용도 포함한다.

본 발명의 조합물에서 사용되는 각각의 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 활성 성분 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 병태의 중증도, 환자의 연령, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물에 대한 투여 요법은 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 여러 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 적절한 투여 요법을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 일반적으로 아편유사제의 용량은 약 75 ng 내지 약 750 mg일 것이다.

본 발명의 조합물에서 사용되는 활성 성분을 통증에서의 단일 요법으로서 시판되는 것과 같은 형태로 적용하는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 달리 언급되지 않는 경우 판매 제품의 설명서 (packet leaflet)에 제공되는 정보에 따라 일어날 수 있다.

추가적으로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.

추가적으로, 본 발명은 통증의 치료 또는 완화를 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.

추가적으로, 본 발명은 HIV 관련 통증, 예를 들어 통증성 HIV 관련 신경병증 또는 HIV 관련 원위 감각 다발신경병증 (DSP)의 치료 또는 완화를 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.

추가적으로, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 조합물, 및 통증의 치료 또는 완화에서 활성 성분의 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 설명서를 포함하는 상품 패키지에 관한 것이다.

추가적으로, 본 발명은 HIV 관련 통증, 예를 들어 통증성 HIV 관련 신경병증 또는 HIV 관련 원위 감각 다발신경병증 (DSP)의 치료 또는 완화를 위한 화학식 I, 특히 화학식 A의 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체, 및 유효량의 화학식 I, 특히 화학식 A의 유도체의 투여를 포함하는, HIV 관련 통증, 예를 들어 통증성 HIV 관련 신경병증 또는 HIV 관련 원위 감각 다발신경병증 (DSP)의 치료 또는 완화 방법에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.

실시예 1: CB1 수용체 결합 분석

분석 혼합물은 막 현탁액 75 μl [리셉터 바이올로지 (Receptor Biology; 메릴랜드주 벨츠빌 (Beltsville, MD))로부터의 인간 CB1 수용체로 형질감염된 pEAK 세포로부터의 막; 분석 완충액 (50 mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂, 5 mg/ml BSA, pH 7.4) 중 133 μg/ml, 대략 10 μg/웰], WGA-YS 비드 25 μl [밀눈 응집소로 코팅된 이트륨 실리케이트 비드, 아머샴(Amersham) (40 mg/ml, 1 mg/웰)], 4％ DMSO 중 시험 화합물 50 μl 및 방사성리간드 50 μl {[³H]CP55940 (180 Ci/mmol), 뉴 잉글랜드 뉴클리어 (New England Nuclear); 최종 농도: 분석 완충액 중 0.125 nM}를 포함한다. 모든 성분을 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키고, 이후 탑카운트 (Topcount)에서 계수하였다. 10 μM (R)-(+)-[2,3-디히드로-5-메틸-3-[(4-모르폴리닐)메틸]피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-일]-(1-나프틸)-메탄온 (토크리스 (Tocris))의 존재 하에 비-포화가능한 결합 (non-saturable binding)을 측정한다. K_i 값은 1 nM 내지 100 μM, 바람직하게는 10 nM 내지 2 μM의 범위에 있다. IC₅₀ 값은 로지스틱 핏 (logistic fit)을 사용하여 ORIGIN에서 계산한다. K_i 값은 챙-프루소프 (Cheng-Prussoff) 방정식 (K_i = IC₅₀/(1 + ([L]/K_d))을 사용하여 IC₅₀ 값으로부터 계산하며, 여기서 [L]은 리간드 농도이다.

실시예 2: 신경병증성 통증 모델

통각과민은 문헌 [Seltzer et al. (1990)]에 의해 기재된 것과 같은 좌골 신경의 부분적 라이게이션에 의해 유발된 신경병증성 통증 모델에서 시험한다. 요약하면, 위스터 (Wistar) 래트 (120 내지 140 g)를 마취시키고, 좌측 좌골 신경을 약간의 절개를 통해 대퇴부-중간 수준에서 노출시키고, 신경 두께의 1/3 내지 1/2을 7.0 실크 봉합사로 단단하게 라이게이션하였다. 상처를 단일 근육 봉합사 및 피부 클립으로 봉합하고, 오레오마이신 항생제 분말을 뿌렸다. 동물을 회복시키고, 수술 12 내지 15일 후에 사용하였다. 250 g의 컷-오프로 아날제시미터 (analgesimeter; 우고-바실, 밀란 (Ugo-Basile, Milan))를 사용하여 발의 등쪽 표면에 위치한 압력 자극의 증가에 대한 발 회피 역치 (paw withdrawal thresholds)를 측정하여 기계적 통각과민을 평가하였다. 약물 또는 비히클 투여 이전 (투여전) 및 이후 약물 또는 비히클 투여 후 6시간내에서 회피 역치를 동측 (라이게이션됨) 및 반대측 (비-라이게이션됨) 발 모두에서 측정하였다. 데이터를 회피 역치 (g) 및 하기 식에 따라 계산된 통각과민의 역전 백분율로 나타내었다.

효능은 D₅₀ 값, 즉 통각과민의 50％ 역전을 생성하는데 필요한 약물의 용량으로 표현한다. D₅₀ 값은 0.1 내지 100 mg/kg 범위에 있다.

Claims

제1 활성 성분으로서 1종 이상의 칸나비노이드 수용체 결합 화합물, 및 제2 활성 성분으로서 1종 이상의 아편유사제를 포함하며, 여기서 상기 활성 성분은 각 경우에서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재하는 것인 조합물.
제1항에 있어서, 칸나비노이드 수용체 결합 화합물이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체인 조합물.
<화학식 I>

식 중,
X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂N(H)-, -P(=O)(OCH₃)-, -P(=O)(OH)-, -N(H)-, -N(CH₃)-, -N(H)C(=O)N(H)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -N(H)C(=O)-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH₂N(H)- 또는 -C(=NH)-이고;
R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R²는 수소, OR⁴ 또는 N(R⁵)R⁶이고;
R⁴는 C₁-C₈알킬 또는 C₂-C₈알케닐이고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬 또는 C(=O)C₁-C₈알킬이고;
R³은 수소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C(=O)R⁷, OR⁸ 또는 N(R⁹)R¹⁰이고;
R⁷은 OH, C₁-C₄알콕시, NH₂, N(H)CH₂C(=O)OH 또는 아릴이고;
R⁸은 수소, C₁-C₈알킬, C(=O)C₁-C₄알킬 또는 C(=O)-아릴이고;
R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬 또는 C₂-C₄알케닐이되;
단 X가 -C(=O)-이고, R² 및 R³이 수소이거나, 또는 R²가 H이고, R³이 4-메톡시인 경우, R¹은 1-나프틸 및 4-메톡시-1-나프틸이 아니다.
제2항에 있어서, 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체가 하기 화학식 A의 화합물인 조합물.
<화학식 A>
제1항에 있어서, 아편유사제가 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 시클로르판, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 에프타조신, 에틸모르핀, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 레보페나실모르판, 레보르판올, 로펜타닐, 메타돈, 메틸모르핀, 모르핀, 네코모르핀, 노르메타돈, 노르모르핀, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 폴코딘, 프로파돌 및 수펜타닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
제3항 또는 제4항에 있어서, 아편유사제가 메타돈인 조합물.
활성 성분으로서 제1항에 따른 조합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 조합물.
제1항에 있어서, 통증의 치료 또는 완화를 위한 조합물.
제8항에 있어서, HIV 관련 통증의 치료 또는 완화를 위한 조합물.
활성 성분으로서의 제1항에 따른 조합물, 및 통증의 치료 또는 완화에서 활성 성분의 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 설명서를 포함하는 상품 패키지.
통증 치료 또는 완화용 의약의 제조를 위한 제1항에 따른 조합물의 용도.
치료 유효량의 제1항에 따른 조합물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 또는 완화가 필요한 온혈 동물에서 통증을 치료 또는 완화시키기 위한 방법.
제3항에 있어서, HIV 관련 통증의 치료 또는 완화를 위한 화학식 A의 화합물.
치료 유효량의 제3항에 따른 화학식 A의 화합물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 또는 완화가 필요한 온혈 동물에서 통증을 치료 또는 완화시키기 위한 방법.