KR20100124860A - Modified release composition comprising doxofylline - Google Patents
Modified release composition comprising doxofylline Download PDFInfo
- Publication number
- KR20100124860A KR20100124860A KR1020087020018A KR20087020018A KR20100124860A KR 20100124860 A KR20100124860 A KR 20100124860A KR 1020087020018 A KR1020087020018 A KR 1020087020018A KR 20087020018 A KR20087020018 A KR 20087020018A KR 20100124860 A KR20100124860 A KR 20100124860A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- cellulose
- doxophylline
- polymer
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
- Testing, Inspecting, Measuring Of Stereoscopic Televisions And Televisions (AREA)
Abstract
본 발명은 오직 하루에 한번 투여를 위한, 변형 방출 독소필린-계 약제학적 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a modified release doxophylline-based pharmaceutical composition, for administration only once daily.
독소필린, 약제학적 조성물, 투여Doxophylline, pharmaceutical composition, administration
Description
본 발명은 오직 하루에 한 번 투여하기 위한, 신규한 독소필린 함유 약제학적 조성물, 특히 변형 방출 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to novel doxophylline containing pharmaceutical compositions, in particular modified release compositions, for administration only once daily.
독소필린 (7-(1,3-dioxalan-2-ylmethyl)-theophylline)은 가역적인 기도폐쇄에서, 항-염증 작용을 갖는 기관지 확장제(bronchodilator)로서 치료에 사용되는 데오필린으로부터 유래된 약물이다. 그것은 통상적으로 치료학적으로 유효한 혈액 농도가 유지되도록 하루에 두 번 내지 세 번 투약 단위로 섭취를 제공하는 투여에 따라, 경구적으로, 하루에 800 내지 1200mg 범위의 투여량으로 투여된다. Doxophylline (7- (1,3-dioxalan-2-ylmethyl) -theophylline) is a drug derived from deophylline used for treatment as a bronchodilator with anti-inflammatory action in reversible airway obstruction. It is usually administered orally, in a dosage ranging from 800 to 1200 mg per day, depending on the administration providing intake in dosage units two to three times a day to maintain a therapeutically effective blood concentration.
상업적으로 입수가능한 독소필린 정제(tablet)는 일반적으로 활성 성분 400mg를 함유하고 섭취 이후 한 시간 내에 거의 모든 약물을 방출한다. 약물의 반감기는 약 6 내지 7시간이고 이러한 이유로 24-시간 주기 동안 수회의 투여가 필요하다. 명백하게 천식 환자 또는 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)으로 고생하는 환자에 있어서 약물의 혈액 농도의 하락(drop)은 예를 들면, 살부타몰(salbutamol)과 같은, 응급 약물에 의지해야만 하는 환자의 경우에, 심각한 결과를 초래할 수 있다. Commercially available doxophylline tablets generally contain 400 mg of active ingredient and release almost all drugs within one hour after ingestion. The half-life of the drug is about 6-7 hours and for this reason several administrations are required for a 24-hour cycle. Obviously in asthma patients or patients suffering from COPD (chronic obstructive pulmonary disease), the drop in the blood concentration of the drug is for patients who have to resort to emergency drugs, such as salbutamol, for example. It can have serious consequences.
약물의 변형된 방출을 얻기 위한 약제학적 기술은 얼마 동안 알려져 왔지만, 독소필린의 변형 방출 제제는 알려지지 않았다. 사실 본 발명자는 하루에 한번만 투여될 수 있는 독소필린 제제의 제조가 상당히 어렵다는 것을 관찰하게 되었고 그리고 특히 생물학적 동등성과 관련된 문제에 직면하게 되었다. 다른 공지의 중합체를 이용하여, 변형 방출 시스템으로 독소필린을 제제화하기 위한 다양한 시도는 원하는 결과 즉, 하루에 한번 투여될 수 있고, 현재 시판중인 종래의 조성물로 얻어진 혈장 농도와 생물학적으로 동등한 조성물을 제공하지 않았다. 사실, 현재 활성 성분 400mg을 함유하는 투약 단위는 현재 활성 성분의 평균 약 1000mg 즉, 독소필린의 치료학적 혈액 농도를 유지하는데 필요하다고 고려되는 투여량을 위하여는 하루에 두/세 번 투여된다. Pharmaceutical techniques for obtaining modified release of drugs have been known for some time, but modified release formulations of doxophylline are unknown. In fact, the inventors have observed that the preparation of doxophylline formulations that can be administered only once a day is quite difficult and in particular faces problems with bioequivalence. Using other known polymers, various attempts to formulate doxophylline in a modified release system can provide a desired result, ie, a composition that can be administered once a day and that is biologically equivalent to the plasma concentrations obtained with conventional compositions currently on the market. Did not do it. In fact, dosage units that currently contain 400 mg of active ingredient are administered two / three times a day for the doses currently considered necessary to maintain an average of about 1000 mg of the active ingredient, ie the therapeutic blood concentration of doxophylline.
발명의 목적Purpose of the Invention
본 발명의 한 목적은 현재 사용되는 치료와 생물학적으로 동등하고 하루에 수회 투여할 필요성을 제거하여, 환자의 치료 순응도를 개선하는 독소필린의 변형 방출 조성물을 제공하는 것이다. One object of the present invention is to provide a modified release composition of doxophylline that improves the treatment compliance of a patient by eliminating the need to be administered several times a day, which is biologically equivalent to the currently used treatment.
본 발명의 다른 목적은 종래 조성물에서 발생하는 초기 혈액 피크(peak) 및 종래의 조성물에서 발생되는 1차 통과효과(first-pass effect)를 제거하는 독소필린의 조성물을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a composition of doxophylline that eliminates the initial blood peak occurring in the conventional composition and the first-pass effect occurring in the conventional composition.
본 발명의 다른 목적은 24-시간 주기에 걸쳐 기관지 확장 및 항-염증 효과가 충분히 발휘되도록 혈액내에 약물의 유효 농도를 유지하여, 환자의 기관지 병력 및 심각한 결과의 위험성을 줄이는 독소필린 조성물을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a doxophylline composition which maintains an effective concentration of the drug in the blood so that the bronchodilating and anti-inflammatory effects are fully exerted over a 24-hour period, thereby reducing the bronchial history of patients and the risk of serious consequences. will be.
본 발명의 또 다른 목적은 급성 천식 발작 및 기관지 병력을 극복하기 위하여, 살부타몰과 같은, 응급 약물에 대한 의존의 필요성이 없는 변형 방출 독소필린 조성물을 제공하는 것이다. It is yet another object of the present invention to provide a modified release doxophylline composition which eliminates the need for dependence on emergency drugs, such as salbutamol, to overcome acute asthma attacks and bronchial history.
상기 목적은 또한, 통상적으로 사용되는 하루 투여량보다 놀랍도록 낮은 활성 성분 투여량을 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 예기치 못하게 얻어진다. This object is also unexpectedly obtained using a composition of the present invention which comprises an active ingredient dosage surprisingly lower than the daily dosages normally used.
발명의 상세한 설명Detailed description of the invention
본 발명의 구체예 중 하나에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 독소필린, 및 약제학적으로 수용가능한 셀룰로오스 유도체, 약제학적으로 수용가능한 메타크릴레이트 유도체, 그들의 혼합물, 및 그것들의 약제학적으로 수용가능한 염으로부터 선택된 중합체를 포함하는 변형 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다. According to one of the embodiments of the present invention, the present invention provides doxophylline as an active ingredient, and pharmaceutically acceptable cellulose derivatives, pharmaceutically acceptable methacrylate derivatives, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof. A modified release pharmaceutical composition comprising a polymer selected from.
독소필린(또는 doxophylline) (7-(1,3-dioxalan-2-ylmethyl)-theophylline)은 하기의 구조식을 갖고, 본 명세서에서 또한 "활성 성분" 또는 "API"(활성 약제학적 성분)으로 불린다. Doxophylline (or doxophylline) (7- (1,3-dioxalan-2-ylmethyl) -theophylline) has the following structural formula and is also referred to herein as an "active ingredient" or "API" (active pharmaceutical ingredient). .
본 발명에 따르면, "변형 방출 약제학적 조성물"은 종래 조성물보다 긴 시간 주기 동안 활성 성분을 보유하고 원하는 치료 효과가 충분히 발휘되도록 약물의 충분한 혈장 농도를 최대한 유지하기 위하여 천천히 방출하는 약제학적 조성물이다. 상기 제제는 본 명세서에서 또한 "BET"(생체 이용률 강화 기술) 제제로 불린다. According to the present invention, a "modified release pharmaceutical composition" is a pharmaceutical composition which retains the active ingredient for a longer period of time than the conventional composition and releases slowly to maximize the sufficient plasma concentration of the drug so that the desired therapeutic effect is fully exerted. Such formulations are also referred to herein as "BET" (bioavailability enhancing techniques) formulations.
본 발명에 따르면, 용어 "중합체"는 조성물로부터 활성 성분의 방출 시간을 지연하는데 적합한, 약제학적으로 수용 가능한 방출 조절자 중합체 또는 공중합체를 나타낸다. 상기 중합체는 하기에서 또한 "방출 조절 중합체"로서 단순히 나타낼 것이다. According to the present invention, the term “polymer” refers to a pharmaceutically acceptable release modulator polymer or copolymer, which is suitable for delaying the release time of the active ingredient from the composition. Such polymers will be referred to hereinafter simply as "release controlling polymers".
표현 "약제학적으로 수용 가능한 셀룰로오스 유도체"는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 그들의 혼합물 및 그들의 염처럼, 약제학적으로 수용 가능한 셀룰로오스 에스테르 및 에테르와 같은, 조성물로부터 약물의 방출 시간을 지연하는데 적합한 유도체를 나타낸다.The expression "pharmaceutically acceptable cellulose derivative" includes methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate trimellitate (CAT), hydroxy Derivatives suitable for delaying the release time of the drug from the composition, such as pharmaceutically acceptable cellulose esters and ethers, such as propylmethyl cellulose phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, mixtures thereof and salts thereof.
표현 "약제학적으로 수용 가능한 메타크릴레이드 유도체"는 예를 들면, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/에틸 메타크릴레이트 공중합체, 그들의 혼합물 및 그들의 염과 같은, 조성물로부터 약물의 방출 시간을 지연하는데 적합한 유도체를 나타낸다. The expression “pharmaceutically acceptable methacrylate derivatives” refers to drugs from compositions such as, for example, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers, methacrylic acid / ethyl methacrylate copolymers, mixtures thereof and salts thereof. Derivatives suitable for delaying the release time of
본 발명에 따르면, 바람직한 방출 조절 중합체는 약제학적으로 수용가능한 셀룰로오스 유도체이며, 유리하게는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 그들의 혼합물로부터 선택된다. According to the present invention, preferred release controlling polymers are pharmaceutically acceptable cellulose derivatives and are advantageously selected from methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and mixtures thereof.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 하루에 한번 경구 투여에 적합한 투약 단위 형태, 유리하게는 정제 형태인 조성물이다. The compositions of the present invention are preferably compositions in dosage unit form, advantageously in tablet form, suitable for oral administration once daily.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 또한 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 락토오즈, 탈크, 미세결정 셀룰로오스와 같은 충전제, 압축 보조제와 같은 이의 가공에 유용한 부형제 및, 만약 필요하거나 원하면, 당업자에게 잘 알려진, 방향제, 감미료, 방부제, 등과 같은 다른 부형제를 포함한다. The compositions of the present invention are preferably also useful for their processing such as, for example, lubricants such as magnesium stearate, fillers such as lactose, talc, microcrystalline cellulose, compression aids and, if necessary or desired, those skilled in the art. Other excipients such as fragrances, sweeteners, preservatives, and the like, which are well known.
본 발명의 조성물은 바람직하게 600 내지 800mg, 바람직하게는 625 내지 700mg, 유리하게는 약 650mg 양의 활성 성분을 포함한다. The composition of the present invention preferably comprises the active ingredient in an amount of 600 to 800 mg, preferably 625 to 700 mg, advantageously about 650 mg.
상기 투여량은 나이, 몸무게 및 환자의 건강 상태에 따라 변경할 수 있다고 이해된다. 그러나, 뜻밖에도 생물학적 동등성 검사 동안, 현재 시판중인 종래 조성물의 하루 투여량(하루에 평균 1,000mg으로, 하루에 두/세 번 400mg)과 동일한 양의 활성 성분을 투여하는 것이 필요하지 않으며, 본 발명의 조성물로 인하여, 심지어 매우 낮은 투여량에서, 예를 들면, 650mg의 활성성분으로 생물학적으로 동등한 혈장 농도를 얻는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. It is understood that the dosage may vary depending on age, weight and the patient's state of health. Unexpectedly, however, during the bioequivalence test, it is not necessary to administer the same amount of active ingredient as the daily dose of the commercially available conventional composition (average of 1,000 mg per day, 400 mg twice / three times a day), Due to the composition, it has been found that even at very low dosages it is possible to obtain biologically equivalent plasma concentrations, for example with 650 mg of active ingredient.
이러한 예기치못한 사실은 특히 활성 성분의 낮은 투여량, 심지어 약 35%보다 낮은 투여량으로도 동일한 치료학적 효과를 얻도록 하기 때문에 중요하고, 따라서 부작용을 감소시켜 환자에게 현저히 이로우며, 그리고 이와 동시에 활성 성분의 생산과 가공에 따른 산업상 비용을 감소시킨다. This unexpected fact is important because it allows the same therapeutic effect to be achieved, especially at lower doses of the active ingredient, even at doses lower than about 35%, thus reducing side effects and significantly benefiting the patient, and at the same time active Reduce industrial costs associated with the production and processing of components.
본 발명의 특히 바람직한 양상에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 독소필린 약 650mg, 및 상술한 바와 같은 방출 조절 중합체를 포함하며, 유리하게는 충전제 및/또는 윤활제와 조합되는, 변형 방출 조성물에 관한 것이다. According to a particularly preferred aspect of the present invention, the present invention relates to a modified release composition comprising about 650 mg of doxophylline as the active ingredient, and a release controlling polymer as described above, advantageously in combination with fillers and / or lubricants. .
방출 조절 중합체는 단독으로 또는 혼합하여, 정제 당 30mg 내지 200mg, 바람직하게는 40mg 내지 130mg의 양, 예를 들면, 투여단위당 50, 100 또는 125mg으로 사용된다. The release controlling polymer is used alone or in combination, in an amount of 30 mg to 200 mg, preferably 40 mg to 130 mg, for example 50, 100 or 125 mg per dosage unit.
본 발명의 조성물은 활성 성분의 변형 방출에 특히 적합하다는 것이 입증되었고, 그리고 하나의 단일 경구 투여로 현재 판매중인 종래 조성물에서 특징적인 과도한 혈액 피크를 피하는 동안, 독소필린의 유효한 혈액 농도가 24시간 동안 유지되도록 한다. The compositions of the present invention have been shown to be particularly suitable for the modified release of the active ingredient, and while one single oral administration avoids excessive blood peaks characteristic of conventional compositions currently on sale, the effective blood concentration of doxophylline is maintained for 24 hours. To be maintained.
본 발명의 바람직한 조성물은 유리하게는 또한 예를 들면, 투약 단위당 1 내지 15mg, 바람직하게는 3 내지 10mg, 예를 들면, 약 5mg 양으로 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제를 포함한다. Preferred compositions of the invention advantageously also comprise a lubricant, for example magnesium stearate, for example in an amount of 1 to 15 mg, preferably 3 to 10 mg, for example about 5 mg, per dosage unit.
본 발명의 바람직한 조성물은 유리하게는 또한 투약 단위당, 예를 들면 10 내지 200mg, 예를 들면, 20 내지 150mg, 유리하게는 30, 50, 70 또는 100mg 총량으로 탈크, 락토오즈 또는 미세결정 셀룰로오스와 같은 하나 이상의 충전제를 포함한다. Preferred compositions of the present invention advantageously also contain talc, lactose or microcrystalline cellulose in a total amount of 10 to 200 mg, for example 20 to 150 mg, advantageously 30, 50, 70 or 100 mg per dosage unit. At least one filler.
본 발명의 조성물은 정제 형태가 바람직하고, 그리고 당업계에서 알려진 방법에 따라, 활성 성분, 방출 조절 중합체(또는 중합체의 혼합물) 및 기타 성분을 혼합하고 그것들을 적당한 경도로 압축하여 제조될 수 있다. The compositions of the present invention are preferably in the form of tablets and can be prepared by mixing the active ingredients, release controlling polymers (or mixtures of polymers) and other ingredients and compressing them to the appropriate hardness, according to methods known in the art.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 본 발명은 모든 형태의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 치료용, 항-염증 작용을 갖는 기관지 확장 약제를 제조하기 위한 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다. According to another aspect of the present invention, the present invention relates to the use of the composition of the present invention for the preparation of bronchodilator agents having anti-inflammatory action for the treatment of all forms of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
본 발명의 추가적인 양상에 따르면, 본 발명은 오직 하루에 한번 경구 투여용 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다. According to a further aspect of the invention, the invention relates to the use of a composition of the invention for the preparation of a medicament for oral administration only once a day.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 조성물을 그것들이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 모든 형태의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 기관지 확장 치료를 위한 방법에 관한 것이다. According to another aspect of the invention, the present invention provides for bronchial dilatation of all forms of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a composition according to the invention. It relates to a method for treatment.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 정제 형태로, 본 발명의 조성물의 제조방법을 포함하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:According to another aspect of the invention, the invention comprises in the form of a tablet, a process for the preparation of the composition of the invention, the process comprising the following steps:
(a) 독소필린을 방출 조절 중합체 및 선택적으로 충전제와 혼합하는 단계;(a) mixing the doxophylline with a release controlling polymer and optionally a filler;
(b) 혼합물(a)을 예비-압축하는 단계;(b) pre-compressing the mixture (a);
(c) (b)에서 압축된 혼합물을 연마하는 단계;(c) grinding the mixture compressed in (b);
(d) 선택적으로 (c)에서 연마된 혼합물을 다른 원하는 부형제와 혼합하는 단계;(d) optionally mixing the polished mixture in (c) with other desired excipients;
(e) 혼합물(d)를 압축하는 단계.(e) compacting the mixture (d).
본 발명의 다른 바람직한 양상에 따르면, 단계(b)에서 압축은 1 내지 3kg/cm2의 정제 경도를 얻도록 수행된다. According to another preferred aspect of the invention, the compression in step (b) is carried out to obtain tablet hardness of 1 to 3 kg / cm 2 .
본 발명의 더욱 바람직한 양상에 따르면, 단계(d)에서 윤활제 및/또는 충전제가 혼합된다. According to a more preferred aspect of the invention, the lubricant and / or filler is mixed in step (d).
본 명세서의 실험 부분에 기재된 실시예는 본 발명의 조성물을 예시하는 구체예를 제공한다. The examples described in the experimental part of the present specification provide embodiments that illustrate the compositions of the present invention.
본 발명의 조성물은 또한 코팅된 펠렛(pellet) 형태로 제조될 수 있다. The compositions of the present invention can also be prepared in the form of coated pellets.
본 발명의 조성물에 대하여 또한 그것들의 체내에서의 생체 이용률뿐만 아니라, 그것들의 용해도 프로파일, 안정성을 평가하기 위하여 다양한 시험이 수행되었다. Various tests were also performed on the compositions of the present invention to evaluate their solubility profile, stability as well as their bioavailability in their bodies.
수행된 시험 결과, 본 발명자들은 본 발명의 조성물, 특히 상술한 바와 같이, 정제 형태의 바람직한 조성물이 안정하고 24시간 동안 유효한 독소필린의 혈액 농도를 유지하기 위한 최적의 용해도 프로파일을 갖는다고 결론내릴 수 있었다. As a result of the tests carried out, we can conclude that the compositions of the invention, in particular the preferred compositions in tablet form, as described above, have an optimal solubility profile for maintaining a stable and effective blood concentration of doxophylline for 24 hours. there was.
또한, 상술한 바와 같이, 정제 형태의 바람직한 조성물에 대하여 수행된 생체 이용률 시험은 우수한 결과를 제공하였고, 그리고 독소필린의 종래 조성물(예를 들면, 하루에 두/세 번 400mg)과 비교할 때, 그것들은 생체 이용률 면에서 예기치 못한 개선을 보였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 놀랍게도 종래 제제의 하루 투여량보다 심지어 약 35% 낮은 투여량으로도 하루에 오직 한번 투여하는데 적합하다.In addition, as described above, bioavailability tests performed on the preferred compositions in tablet form provided excellent results, and when compared to conventional compositions of doxophylline (eg, 400 mg twice / three times a day) Showed an unexpected improvement in bioavailability. Thus, the compositions of the present invention are surprisingly suitable for administration only once daily, even at doses of about 35% lower than the daily dosage of conventional formulations.
실시예Example 1 One
변형 방출 조성물은 정제 형태로 제조되며, 각 정제 마다 하기를 함유한다:The modified release composition is prepared in the form of a tablet, each tablet containing:
독소필린 650.00mgDoxophylline 650.00 mg
셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 50.00mg50.00 mg of cellulose esters and / or ethers
미세결정 셀룰로오스 30.00mgMicrocrystalline Cellulose 30.00mg
마그네슘 스테아레이트 5.00mgMagnesium Stearate 5.00mg
실시예Example 2 2
변형 방출 조성물은 정제 형태로 제조되며, 각 정제 마다 하기를 함유한다:Modified release compositions are prepared in the form of tablets and contain the following for each tablet:
독소필린 650.00mgDoxophylline 650.00 mg
셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 125.00mgCellulose ester and / or ether 125.00mg
미세결정 셀룰로오스 100.00mgMicrocrystalline Cellulose 100.00mg
마그네슘 스테아레이트 7.00mgMagnesium Stearate 7.00mg
탈크 18.00mgTalc 18.00mg
실시예Example 3 3
변형 방출 조성물은 정제 형태로 제조되며, 각 정제 마다 하기를 함유한다:Modified release compositions are prepared in the form of tablets and contain the following for each tablet:
독소필린 600.00mgDoxophylline 600.00mg
셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르 50.00mg50.00 mg of cellulose esters and / or ethers
미세결정 셀룰로오스 30.00mgMicrocrystalline Cellulose 30.00mg
마그네슘 스테아레이트 5.00mgMagnesium Stearate 5.00mg
Claims (18)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2008/000554 WO2009112874A1 (en) | 2008-03-10 | 2008-03-10 | Modified release composition comprising doxofylline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100124860A true KR20100124860A (en) | 2010-11-30 |
| KR101697773B1 KR101697773B1 (en) | 2017-01-18 |
Family
ID=40084194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087020018A KR101697773B1 (en) | 2008-03-10 | 2008-03-10 | Modified release composition comprising doxofylline |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2262485A1 (en) |
| KR (1) | KR101697773B1 (en) |
| AU (1) | AU2009224801B2 (en) |
| BR (1) | BRPI0906158B8 (en) |
| IT (1) | ITMI20080798A1 (en) |
| MX (2) | MX2008010233A (en) |
| WO (2) | WO2009112874A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20151323A1 (en) * | 2012-09-26 | 2015-10-10 | Eurodrug Lab B V | METADOXINE FOR USE IN THE TREATMENT OF HEPATIC DISEASES AND PROLONGED-RELEASE FORMULATIONS OF METADOXINE |
| CN103524503B (en) * | 2013-10-29 | 2014-08-06 | 天津梅花医药有限公司 | Doxofylline hemihydrate |
| CN110898019A (en) * | 2019-12-19 | 2020-03-24 | 上海宣泰海门药业有限公司 | Doxofylline tablet and preparation method thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007120485A2 (en) * | 2006-03-30 | 2007-10-25 | Cinergen, Llc | Methods of treating pain with alkylxanthines and antiepileptics and compositions for use therefor |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1983000284A1 (en) * | 1981-07-15 | 1983-02-03 | Key Pharma | Sustained release theophylline |
| US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| US4837032A (en) * | 1986-02-04 | 1989-06-06 | Farval Ag | Theophylline sustained release tablet |
| US4710384A (en) * | 1986-07-28 | 1987-12-01 | Avner Rotman | Sustained release tablets made from microcapsules |
| US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
| TW406022B (en) * | 1994-12-19 | 2000-09-21 | Daiichi Seiyaku Co | Method for producing slow-release granular agents |
| MXPA04011335A (en) * | 2002-05-16 | 2005-07-01 | Pharmacia Corp | Methods for the treatment of respiratory diseases and conditions with a selective inos inhibitor and a pde inhibitor and compositions therefor. |
| US7511159B2 (en) * | 2003-12-25 | 2009-03-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidine ring compounds and drugs comprising the same |
| US20080025948A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-01-31 | Chih-Ping Liu | Methods of Treatment Using Interferon-Tau |
| GEP20094727B (en) * | 2005-02-22 | 2009-07-10 | Pfizer | Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists |
| CN100536849C (en) * | 2006-05-10 | 2009-09-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Medicine composition containing theocin-like medicines and vitamin K |
| WO2008033351A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Theraquest Biosciences, Inc. | Multimodal abuse resistant and extended release formulations |
| CN101028254B (en) * | 2007-04-05 | 2010-05-19 | 合肥合源医药科技股份有限公司 | Sustaining agent of Duosuo theosine and its preparation |
-
2008
- 2008-03-10 WO PCT/IB2008/000554 patent/WO2009112874A1/en active Application Filing
- 2008-03-10 KR KR1020087020018A patent/KR101697773B1/en active IP Right Grant
- 2008-03-10 MX MX2008010233A patent/MX2008010233A/en active IP Right Grant
- 2008-04-30 IT IT000798A patent/ITMI20080798A1/en unknown
-
2009
- 2009-03-06 WO PCT/EP2009/052675 patent/WO2009112436A1/en active Application Filing
- 2009-03-06 BR BRPI0906158A patent/BRPI0906158B8/en active IP Right Grant
- 2009-03-06 EP EP09721101A patent/EP2262485A1/en not_active Withdrawn
- 2009-03-06 MX MX2010009917A patent/MX2010009917A/en not_active Application Discontinuation
- 2009-03-06 AU AU2009224801A patent/AU2009224801B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007120485A2 (en) * | 2006-03-30 | 2007-10-25 | Cinergen, Llc | Methods of treating pain with alkylxanthines and antiepileptics and compositions for use therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101697773B1 (en) | 2017-01-18 |
| EP2262485A1 (en) | 2010-12-22 |
| ITMI20080798A1 (en) | 2009-09-11 |
| BRPI0906158B1 (en) | 2021-01-05 |
| MX2010009917A (en) | 2010-12-21 |
| WO2009112874A1 (en) | 2009-09-17 |
| WO2009112436A1 (en) | 2009-09-17 |
| BRPI0906158B8 (en) | 2021-05-25 |
| BRPI0906158A2 (en) | 2017-07-18 |
| AU2009224801B2 (en) | 2014-06-05 |
| MX2008010233A (en) | 2009-11-10 |
| AU2009224801A1 (en) | 2009-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI241911B (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
| EP0893998B2 (en) | Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease | |
| JP4365107B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP4365106B2 (en) | Pharmaceutical combination | |
| JP2019081789A (en) | Orally disintegrating tablet | |
| JP2018514534A5 (en) | ||
| CA2529746A1 (en) | Oral extended-release composition | |
| JPS62292720A (en) | Release control type dihydrocodein composition | |
| TW201247240A (en) | Rapid dissolve tablet compositions for vaginal administration | |
| WO2020086673A1 (en) | Ketamine oral transmucosal delivery system | |
| US20040229939A1 (en) | Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof | |
| EP3013327A1 (en) | Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin | |
| WO2006103551A1 (en) | Controlled release formulations of oxycodone | |
| WO2009034540A1 (en) | Pharmaceutical composition of sevelamer | |
| KR101697773B1 (en) | Modified release composition comprising doxofylline | |
| JPWO2007108463A1 (en) | Solid formulation with improved solubility | |
| WO2003084514A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of carbidopa and levodopa | |
| CN112449601A (en) | Orally disintegrating tablet containing naftifine | |
| KR101383430B1 (en) | Composition for Oral Fast Dissolving film and pharmaceutical for Oral Fast Dissolving film containing PDE5 inhibitor drugs | |
| CA2653017A1 (en) | Robust sustained release formulations of oxymorphone and methods of use thereof | |
| JPH083066A (en) | Therapeutic drug for cold | |
| EP2925320B1 (en) | Novel method for improving the bioavailability of low aqueous solubility drugs | |
| JP2010241834A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2009507850A5 (en) | ||
| US20190209551A1 (en) | Oral dosage forms for oxygen-containing active agents and oxyl-containing polymer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| AMND | Amendment | ||
| B601 | Maintenance of original decision after re-examination before a trial | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2015101002615; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20150511 Effective date: 20160920 |
|
| S901 | Examination by remand of revocation | ||
| GRNO | Decision to grant (after opposition) | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20191212 Year of fee payment: 4 |