KR20100109934A

KR20100109934A - 글리코펩티드 항생 물질 배당화 유도체

Info

Publication number: KR20100109934A
Application number: KR1020107016542A
Authority: KR
Inventors: 고우헤이 마쯔이; 가즈유끼 미나가와; 오사무 요시다; 겐지 모리모또; 유우끼 오가따
Original assignee: 시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2007-12-26
Filing date: 2008-12-25
Publication date: 2010-10-11
Also published as: CA2710417A1; AU2008342149A1; EP2233495A1; RU2481354C2; US20100286364A1; BRPI0821947A2; JPWO2009081958A1; CN101959900A; RU2010130700A; ZA201004933B; EP2233495A4; JP5517153B2; WO2009081958A1; TW200930397A; US8481696B2

Abstract

본 발명은 신규 글리코펩티드 항생 물질 유도체를 제공한다.
이들 글리코펩티드 항생 물질 유도체는, 하기 화학식 I로 표시되는 당 잔기 (I)이 글리코펩티드 골격 내의 4번째 아미노산 잔기의 방향환에 결합하고 있는 것을 특징으로 한다. 이들 유도체는, 반코마이신 내성의 세균에 대한 항균 활성을 갖는다.
<화학식 I>

(식 중, n은 1 내지 5의 정수이고; Sug는 각각 독립적으로 단당이고, (Sug)n은 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 단당이 결합하여 형성되는 2가의 당 잔기이며; R^A1은 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이고; R^E는 OH 또는 NHAc(Ac는 아세틸임)임)

Description

글리코펩티드 항생 물질 배당화 유도체{GLYCOSYLATED GLYCOPEPTIDE ANTIBIOTIC DERIVATIVE}

본 발명은 글리코펩티드 항생 물질 배당화 유도체, 그의 제조 방법 및 제조 중간체에 관한 것이다.

글리코펩티드 항생 물질은 다양한 미생물에 의해 생산되는 복잡한 다환 펩티드 구조를 갖는 항생 물질로서, 대부분의 그램 양성균에 대하여 유효한 항균제를 제공한다. 최근, 페니실린, 세팔로스포린 등에 내성인 세균이 나타났으며, 다제 내성균 및 메티실린 내성 포도상 구균(MRSA)에 의한 감염은 의료 현장에서 중요한 문제가 되었다. 반코마이신과 같은 글리코펩티드계 항생 물질은 전형적으로 이러한 미생물에 대하여 유효하고, 반코마이신은 MRSA 및 다른 내성균에 의한 감염의 최후 약물이 되었다. 그러나, 반코마이신 내성 장구균(VRE) 등, 특정한 미생물은 반코마이신에 대한 내성을 나타내기 시작하고 있다. 또한, 최근에는 VRE의 내성을 획득한 황색 포도상 구균(VRSA)도 발견되었다.

반코마이신은, 다음의 화학식:

보다 구체적으로는

로 표시되는 구조를 갖고, N 말단으로부터 2번째와 6번째 아미노산 잔기의 방향환이 염소 원자로 치환되어 있다. 반코마이신 유도체는 일반적으로 글리코펩티드 항생 물질로도 불리고 있지만, 보다 학술적으로는 헵타펩티드 구조에 의한 D-알라닐-D-알라닌 결합 항생 물질에서 유래하는 달바헵티드(dalbaheptide)의 총칭이 제기되어 있다. 달바헵티드는, 방향족 아미노산을 포함하는 7개의 아미노산을 포함하는 펩티드쇄를 공통의 기본 골격으로 하고 있다.

현재까지 반코마이신이나, 이 공통의 펩티드쇄를 기본 골격으로 하는 다른 글리코펩티드 항생 물질에 대하여 다양한 수식이 이루어져 왔다. 예를 들면, 이하에 나타내는 구조를 갖는 클로로오리엔티신 B(특허문헌 1: 일본 특허 공개 (평)1-240196)나 그의 유도체(특허문헌 2: 일본 특허 공개 제2001-163898)가 공지되어 있다.

(식 중, R⁵는 수소, 글루코실, (4-에피-반코사미닐)-O-글루코실))

또한, 그 이외의 글리코펩티드 항생 물질로서, 예를 들면 이하의 화합물이 알려져 있다.

또한, 반코마이신의 아미노당을 수식한 글리코펩티드 화합물도 공지되어 있다(예: 특허문헌 18).

그러나, 내성균으로의 약효, 수용성, 체내 동태, 안전성 등을 더욱 개선한 신규 구조의 항균제의 개발이 요망되고 있다.

한편, 글리코펩티드 항생 물질의 화학 수식법으로서, 다양한 배당화 효소를 사용하는 방법이 보고되어 있다(예: 특허문헌 3, 비특허문헌 1 내지 5).

또한, 1 또는 2개의 당류를 포함하는 당측쇄에 아미노메틸렌형의 치환기가 결합한 당측쇄가 글리코펩티드 항생 물질의 4번째 아미노산 잔기의 방향환 부분에 결합하고 있는 글리코펩티드 화합물은 공지되어 있다(예: 특허문헌 4 내지 17, 비특허문헌 5 내지 17).

이들 중에서, 비특허문헌 11(문헌 [Angewandte Chemie, International Edition(2003), 42(38), 4657-4660])에는 당쇄 말단의 갈락토오스에 -CH₂NH₂가 결합한 반코마이신 유도체가 기재되어 있지만, 상기 아미노를 화학 수식한 화합물은 기재되어 있지 않다.

또한, 최근 글리코펩티드 화합물의 연구 동향이 보고되어 있다(예: 비특허문헌 18)

일본 특허 공개 (평)1-240196 일본 특허 공개 제2001-163898 WO2006003456A1 US2005239689A1 US2003068669A1 US2004259228A1 US2005266523A1 WO2004019970A1 WO2001081373A1 WO2001081372A1 WO2000069893A1 WO2000059528A1 WO2000042067A1 WO2000004044A1 WO9303060A1 EP301785A1 EP273727A1 WO2006057303A1

Journal of the American Chemical Society(2005), 127(30), 10747-10752 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(2004), 101(13), 4390-4395 Chemistry-An Asian Journal(2006), 1, 445-452 Current Opinion in Biotechnology 2005, 16: 622-630 Nature Biotechnology(2003), 21(12), 1467-1469 ACS Chemical Biology(2006), 1(8), 499-504 Antiviral Research(2006), 72(1), 20-33 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2005), 15(16), 3801-3805 Organic Letters(2005), 7(8), 1513-1515 Chemistry & Biology(2005), 12(1), 131-140 Angewandte Chemie, International Edition(2003), 42(38), 4657-4660 Journal of Medicinal Chemistry(2003), 46(13), 2755-2764 Tetrahedron(2002), 58(32), 6585-6594 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002), 12(6), 849-852 Chemistry--A European Journal(2001), 7(17), 3798-3823 Journal of the American Chemical Society(2000), 122(50), 12608-12609 Journal of Antibiotics(1998), 51(5), 525-527 Expert Opinion on Therapeutic Patents(2004), 14(2), 141-173

본 발명은, 항균 활성을 갖는 신규 글리코펩티드 화합물을 제공한다. 바람직하게는 내성균(예: VRSA, VRE)에도 유효하고, 더욱 바람직하게는 수용성, 체내 동태, 안전면 등에서도 우수한 글리코펩티드 화합물을 제공한다. 또한, 당 전이 효소를 이용한 글리코펩티드 항생 물질의 배당화 방법 및 그것을 이용한 글리코펩티드 화합물의 제조 방법, 그의 중간체도 제공한다.

본 발명자들은 예의 검토한 결과, 클로로오리엔티신 B 등의 글리코펩티드 항생 물질의 4번째 아미노산 잔기의 방향환에 결합하고 있는 당에 대하여, 효소 반응을 행함으로써 배당화하는 것에 성공하였다. 배당화된 당쇄 말단의 히드록시메틸렌을 효소 반응 등에 의해 알데히드로 산화하고, 이 알데히드기에 대하여 화학 수식을 행함으로써 위치 선택적으로 아미노 측쇄를 도입하는 것에 성공하였다.

본 발명의 글리코펩티드 화합물의 최대 특징은, 글리코펩티드 항생 물질의 4번째 아미노산 잔기의 방향환을 포함하는 부분 구조를 갖고, 상기 방향환에 2개 이상의 연결된 당이 에테르 결합을 통해 결합하고 있다는 점이다.

본 발명의 글리코펩티드 화합물에서, 바람직하게는 2개 이상의 연결된 당 중, 글리코펩티드 항생 물질인 아글리콘에 결합하고 있는 당은 β-D-글루코실기이고, 더욱 바람직하게는 말단의 당은 β-D-갈락토실기이다.

본 발명의 글리코펩티드 화합물에서, 보다 바람직하게는 상기 말단의 당에는 -CH₂OH 또는 -COH가 결합하고, 더욱 바람직하게는 이들이 화학 수식되어 형성되는 치환될 수도 있는 아미노메틸렌기가 결합하고 있다.

따라서, 본 발명에 따르면, 글리코펩티드 항생 물질의 4번째 아미노산 잔기의 방향환에 상기한 배당화된 당을 포함하는 측쇄가 에테르 결합을 통해 결합하고 있는 다양한 글리코펩티드 화합물이 제공된다.

본 발명은, 구체적으로 이하에 나타내는 화합물을 제공한다.

(1) 하기 화학식 I로 표시되는 당 잔기 (I)이 글리코펩티드 골격 내의 4번째 아미노산 잔기의 방향환에 결합하고 있는 것을 특징으로 하는 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 I>

(식 중,

n은 1 내지 5의 정수이고;

Sug는 각각 독립적으로 단당이고, (Sug)n은 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 단당이 결합하여 형성되는 2가의 당 잔기이며;

R^A1은 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이고;

R^E는 OH 또는 NHAc(Ac는 아세틸임)임)

더욱 상세하게는, 이하의 (2) 내지 (32)에 나타내는 화합물을 제공한다.

(2) 상기 (1)에 있어서, 단당이 글루코오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 푸코오스, 만노오스, 람노오스, 갈락토사민, 글루코사민, N-아세틸갈락토사민, N-아세틸글루코사민, 반코사민, 에피-반코사민, 글루쿠론산, 시알산, 데옥시글루코오스, 데옥시갈락토오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(3) 상기 (1)에 있어서, 단당이 글루코오스인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, n이 1 또는 2인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(5) 상기 (1)에 있어서, 단당이 글루코오스이고; n이 1 또는 2인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(6) 상기 (1)에 있어서, 당 잔기 (I)이 하기 화학식 I-0으로 표시되는 당 잔기 (I-0)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 I-0>

(식 중,

m은 0 내지 4의 정수이고;

R^A1 및 R^E는 각각 상기 (1)의 경우와 동일한 의미임)

(7) 상기 (1)에 있어서, 당 잔기 (I)이 하기 화학식 I-1로 표시되는 당 잔기 (I-1)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 I-1>

(식 중,

m은 0 내지 4의 정수이고;

R^A1 및 R^E는 각각 상기 (1)의 경우와 동일한 의미임)

(8) 상기 (1)에 있어서, 당 잔기 (I)이 하기 화학식 I-2로 표시되는 당 잔기 (I-2)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 I-2>

(식 중,

m은 0 내지 4의 정수이고;

R^A1 및 R^E는 각각 상기 (1)의 경우와 동일한 의미임)

(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 II로 표시되는 부분 구조 (II)를 갖는 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 II>

(식 중, 환 2, 환 4 및 환 6은 각각 글리코펩티드 항생 물질의 2번째, 4번째 및 6번째 아미노산 잔기의 방향환을 나타내고; X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내며; *는 당 잔기와의 결합 위치를 나타냄)

(10) 상기 (1)에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 부분 구조 (III)을 갖는 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 III>

(식 중, 환 2, 환 4 및 환 6은 각각 글리코펩티드 항생 물질의 2번째, 4번째 및 6번째 아미노산 잔기의 방향환이고; X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; 기타 기호는 각각 상기 (1)의 경우와 동일한 의미임)

(11) 상기 (10)에 있어서, 부분 구조 (III)이 하기 화학식 III-0으로 표시되는 부분 구조 (III-0)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 III-0>

(식 중, 환 2, 환 4 및 환 6은 각각 글리코펩티드 항생 물질의 2번째, 4번째 및 6번째 아미노산 잔기의 방향환이고; X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; m은 0 내지 4의 정수이며; R^A1 및 R^E는 각각 상기 (1)의 경우와 동일한 의미임)

(12) 상기 (10)에 있어서, 부분 구조 (III)이 하기 화학식 III-1로 표시되는 부분 구조 (III-1)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 III-1>

(13) 상기 (10)에 있어서, 부분 구조 (III)이 하기 화학식 III-2로 표시되는 부분 구조 (III-2)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 III-2>

(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 글리코펩티드 화합물이 클로로오리엔티신 B 유도체 또는 반코마이신 유도체인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(15) 상기 (1)에 있어서, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 IV>

(식 중,

R^F는 수소 또는 당 잔기이고;

R^B는 -OH, -NR⁵R^5'(여기서, R⁵ 및 R^5'은 각각 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알킬옥시, 치환될 수도 있는 아미노 또는 아미노당 잔기임) 또는 -OR⁶〔R⁶은 치환될 수도 있는 저급 알킬(저급 알킬 부분에는 헤테로 원자기가 개재할 수도 있음)임〕이고;

R^C는 수소 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬(저급 알킬 부분에는 헤테로 원자기가 개재할 수도 있음)이고;

R^D는 수소 또는 저급 알킬이며;

기타 기호는 각각 상기 (1)과 동일한 의미임)

(16) 상기 (15)에 있어서, 하기 화학식 IV-0으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 IV-0>

(식 중,

m은 0 내지 4의 정수이고;

기타 기호는 각각 상기 (15)와 동일한 의미임)

(17) 상기 (16)에 있어서, 하기 화학식 IV-1로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 IV-1>

(식 중, 각 기호는 각각 상기 (16)과 동일한 의미임)

(18) 상기 (16)에 있어서, 하기 화학식 IV-2로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 IV-2>

(식 중, 각 기호는 각각 상기 (16)과 동일한 의미임)

(19) 상기 (1)에 있어서, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 V>

(식 중,

R^A2는 수소 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이고;

R^D는 수소 또는 저급 알킬이고;

X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;

기타 기호는 각각 상기 (1)과 동일한 의미임)

(20) 상기 (19)에 있어서, 하기 화학식 V-0으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 V-0>

(식 중,

m은 0 내지 4의 정수이고;

기타 기호는 각각 상기 (19)와 동일한 의미임)

(21) 상기 (20)에 있어서, 하기 화학식 V-1로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 V-1>

(식 중, 각 기호는 각각 상기 (20)과 동일한 의미임)

(22) 상기 (20)에 있어서, 하기 화학식 V-2로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 V-2>

(식 중, 각 기호는 각각 상기 (20)과 동일한 의미임)

(23) 상기 (1)에 있어서, 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 VI>

(식 중,

R^D는 수소 또는 저급 알킬이고;

X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;

기타 기호는 각각 상기 (1)과 동일한 의미임)

(24) 상기 (23)에 있어서, 하기 화학식 VI-0으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 VI-0>

(식 중,

m은 0 내지 4의 정수이고;

기타 기호는 각각 상기 (23)과 동일한 의미임)

(25) 상기 (24)에 있어서, 하기 화학식 VI-1로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 VI-1>

(식 중, 각 기호는 각각 상기 (24)와 동일한 의미임)

(26) 상기 (24)에 있어서, 하기 화학식 VI-2로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 VI-2>

(식 중, 각 기호는 각각 상기 (24)와 동일한 의미임)

(27) 상기 (6) 내지 (8), (11) 내지 (13), (16) 내지 (18), (20) 내지 (22) 및 (24) 내지 (26) 중 어느 하나에 있어서, m이 0 또는 1인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(28) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R^E가 OH인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(29) 상기 (1) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R^A1의 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬에서의 각 치환기가 이하의 치환기군 A로부터 선택되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 (치환기군 A: 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로사이클, 치환될 수도 있는 아랄킬티오, 치환될 수도 있는 헤테로아랄킬티오, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 저급 알킬옥시, 치환될 수도 있는 아랄킬옥시, 치환될 수도 있는 아릴옥시, 치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노 및 치환될 수도 있는 아미노).

(30) 상기 (29)에 있어서, 상기 (29)의 치환기군 A에서의 "치환될 수도 있는"의 각 치환기가 이하의 치환기군 B로부터 선택되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 (치환기군 B: 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노, 옥소, 할로겐, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 아릴옥시, 치환될 수도 있는 아릴티오, 치환될 수도 있는 아릴술포닐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 아랄킬, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 아랄킬술피닐, 치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬티오, 할로 저급 알킬, 할로 저급 알킬옥시, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시, 치환될 수도 있는 아릴 저급 알케닐).

(30') 상기 (29)에 있어서, 상기 (29)의 치환기군 A에서의 "치환될 수도 있는"의 각 치환기가 이하의 치환기군 B로부터 선택되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 (치환기군 B: 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노알킬, 옥소, 할로겐, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 아릴옥시, 치환될 수도 있는 아릴티오, 치환될 수도 있는 아릴아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노알킬, 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐알킬, 치환될 수도 있는 아릴술포닐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 아랄킬, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 아랄킬술피닐, 치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노술포닐, 치환될 수도 있는 아랄킬티오, 할로 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 알킬아미노, 할로 저급 알킬옥시, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬, 치환될 수도 있는 헤테로아릴카르보닐, 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시, 치환될 수도 있는 헤테로아릴티오, 치환될 수도 있는 아릴 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 헤테로아릴 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬옥시, 치환될 수도 있는 시클로알킬티오, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬술포닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐아미노알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬술포닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노술포닐).

(31) 상기 (30) 또는 (30')에 있어서, 상기 (30) 또는 (30')의 치환기군 B에서의 "치환될 수도 있는"의 각 치환기가 이하의 치환기군 C로부터 선택되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 (치환기군 C: 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 알킬술포닐, 니트로, 아랄킬옥시, 할로겐, 시아노, 할로 저급 알킬, 할로 저급 알킬옥시, 디 저급 알킬아미노).

(32) 상기 (15) 내지 (31) 및 (30') 중 어느 하나에 있어서, R^B가 OH이고; R^C가 H이며; R^D가 H인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

또한, 본 발명은 이하의 (33) 내지 (38)에 나타내는 상기 (1) 내지 (32) 및 (30')에 기재된 화합물의 제조 방법도 제공한다.

(33) 이하의 공정:

(공정 1) 글리코펩티드 항생 물질의 4번째 아미노산 잔기의 방향환이 하기 화학식 VI으로 표시되는 당 잔기 (VI)으로 치환되어 있는 글리코펩티드 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 원료로 사용하여, 당 전이 효소 및 당 도너의 존재하에 배당화 반응을 1+m(m은 0 내지 2의 정수)회 행함으로써 상기 당 잔기 (VI)을 하기 화학식 VII로 표시되는 기 (VII)로 변환하는 공정;

<화학식 VI>

<화학식 VII>

(식 중, R^E는 OH 또는 NHAc이고; m은 0 내지 2의 정수임)

(공정 2) 기 (VII)의 말단의 당에서의 히드록시메틸렌 부분을 산화 반응에 적용함으로써, 하기 화학식 VIII로 표시되는 기 (VIII)로 변환하는 공정; 및

<화학식 VIII>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

(공정 3) 기 (VIII)의 알데히드기를 화학식: R^A1NH₂로 표시되는 화합물 (A)와의 환원적 아미노화 반응에 적용하여, 하기 화학식 I-0으로 표시되는 당 잔기 (I-0)으로 변환하는 공정을 포함하는, 상기 (6)에 기재된 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.

<화학식 I-0>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

(34) 이하의 공정:

(공정 1) 하기 화학식 VII-1로 표시되는 화합물 (VII-1)을 원료로 사용하여, 당 전이 효소 및 당 도너의 존재하에 배당화 반응을 1+m(m은 0 내지 2의 정수)회 행함으로써 하기 화학식 VIII-1로 표시되는 화합물 (VIII-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정;

<화학식 VII-1>

(식 중, 각 기호는 상기 (15)와 동일한 의미임)

<화학식 VIII-1>

(식 중, R^E는 OH 또는 NHAc이고; 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)

(공정 2) 화합물 (VIII-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 산화 반응에 적용함으로써, 하기 화학식 IX-1로 표시되는 화합물 (IX-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정; 및

<화학식 IX-1>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

(공정 3) 화합물 (IX-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 화학식: R^A1NH₂로 표시되는 화합물 (A)와의 환원적 아미노화 반응에 적용하는 공정

을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IV-0으로 표시되는 상기 (16)에 기재된 화합물 (IV-0), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.

<화학식 IV-0>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

(35) 이하의 공정:

(공정 1) 하기 화학식 VII-1로 표시되는 화합물 (VII-1)을 원료로 사용하여, 당 전이 효소 및 당 도너의 존재하에 배당화 반응을 1+m(m은 0 내지 2의 정수)회 행함으로써 하기 화학식 VIII-2로 표시되는 화합물 (VIII-2), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정;

<화학식 VII-1>

(식 중, 각 기호는 상기 (15)와 동일한 의미임)

<화학식 VIII-2>

(공정 2) 화합물 (VIII-2), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 산화 반응에 적용함으로써 하기 화학식 IX-2로 표시되는 화합물 (IX-2), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정; 및

<화학식 IX-2>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

(공정 3) 화합물 (IX-2), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 화학식: R^A1NH₂로 표시되는 화합물 (A)와의 환원적 아미노화 반응에 적용하는 공정

을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IV-1로 표시되는 상기 (17)에 기재된 화합물 (IV-1), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.

<화학식 IV-1>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

(36) 이하의 공정:

(공정 1) 하기 화학식 VII-2로 표시되는 화합물 (VII-2)를 원료로 사용하여, 당 전이 효소 및 당 도너의 존재하에 배당화 반응을 1+m(m은 0 내지 2의 정수)회 행함으로써 하기 화학식 VIII-3으로 표시되는 화합물 (VIII-3), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정;

<화학식 VII-2>

(식 중, 각 기호는 상기 (15)와 동일한 의미임)

<화학식 VIII-3>

(공정 2) 화합물 (VIII-3), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 산화 반응에 적용함으로써 하기 화학식 IX-3으로 표시되는 화합물 (IX-3), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정; 및

<화학식 IX-3>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

(공정 3) 화합물 (IX-3), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 화학식: R^A1NH₂로 표시되는 화합물 (A)와의 환원적 아미노화 반응에 적용하는 공정

을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IV-2로 표시되는 상기 (18)에 기재된 화합물 (IV-2), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.

<화학식 IV-2>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

(37) 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나에 있어서, 공정 1에서 당 전이 효소가 갈락토실트랜스페라아제이고, 당 도너의 당이 글루코오스, 갈락토오스, N-아세틸갈락토사민, 데옥시글루코오스 및 데옥시갈락토오스로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 당이고, 공정 2에서 산화 반응이 갈락토오스옥시다아제에 의해 행해지는 제조 방법.

(38) 상기 (33) 내지 (36) 중 어느 하나에 있어서, 공정 1에서 당 전이 효소가 갈락토실트랜스페라아제이고, 원하는 경우 1회째의 배당화 반응에 의해 글루코오스를 부가한 후, 2회째의 배당화 반응에 의해 추가로 갈락토오스를 부가하고, 공정 2에서 산화 반응이 갈락토오스옥시다아제에 의해 행해지는 제조 방법.

또한, 본 발명은 상기 (1) 내지 (32), 및 (30') 중 어느 하나에 기재된 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용한 이하의 (39), (40)에 나타내는 화합물도 제공한다.

(39) 상기 (34)에 기재된 화합물 (VIII-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물.

(40) 상기 (34)에 기재된 화합물 (IX-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물.

또한, 본 발명은, 이하에 나타내는 측쇄 말단의 당의 탈수체도 제공한다.

(41) 하기 화학식 X-1로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 X-1>

(식 중, 각 기호는 각각 상기 (16)과 동일한 의미임)

(42) 하기 화학식 XI-1로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

<화학식 XI-1>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

(43) 상기 (1) 내지 (32), (30') 및 (39) 내지 (42) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.

본 발명의 글리코펩티드 항생 물질 유도체, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 MRSA를 포함하는 포도상 구균, 렌사 구균, 폐렴 구균, 장염 구균 등 다양한 세균에 대하여 시험관 내 및/또는 생체 내 시험에서 항균 활성을 나타낸다. 특히, 본 화합물은 이들에서 유래하는 반코마이신 내성형 균에 대해서도 유효하고, 특히 반코마이신 내성형 장염 구균(VRE)이나 반코마이신 내성형 황색 포도상 구균(VRSA)에 대해서도 유효하다. 따라서, 복잡성 피부 및 피부 조직 감염증, 수막염, 패혈증, 폐렴, 관절염, 복막염, 기관지염, 농흉, 심내막염, 카테터 혈류 감염증 등, 다양한 세균 감염증을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 또한, 보다 바람직한 본 발명 화합물은 수용성이 높고, 체내 동태가 양호, 및/또는 독성면(신독성, 간독성, 히스타민 유리 작용, hERG 채널 저해, 항원성 등)에서도 안전하다.

본 명세서 중 "글리코펩티드 항생 물질"이란, 반코마이신이나 클로로오리엔티신류로 대표되는 방향족 아미노산을 포함하는 7개의 아미노산을 포함하는 펩티드쇄를 공통의 기본 골격으로서 갖는 임의의 글리코펩티드 화합물 및 그의 유도체를 의미한다. 또한, "글리코펩티드 골격"이란, 글리코펩티드 항생 물질이 공통적으로 갖는 상기 펩티드쇄를 포함하는 환상의 기본 구조를 의미한다. 공지된 글리코펩티드 항생 물질로서는, 예를 들면 일본 특허 공개 (소)61-251699호 공보, 일본 특허 공개 (평)7-258289호 공보, 국제 공개 WO96/30401호 공보, 국제 공개 WO00/39156호 공보, 일본 특허 공개 제2000-302687호 공보, 국제 공개 WO2004/44222호 공보; 미국 특허 제4,639,433호; 동 제4,643,987호; 동 제4,497,802호; 동 제4,698,327호; 동 제5,591,714호; 동 제5,840,684호; 및 동 제5,843,889호; EP0802199; EP0801075; EP0667353; WO97/28812; WO97/38702; WO98/52589; WO98/52592; 및 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 13107 내지 13108; J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 12041 내지 12047; 및 J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 4573 내지 4590] 등에 개시되어 있는 것을 들 수 있다.

글리코펩티드 항생 물질의 보다 구체적인 예로서, 예를 들면 반코마이신, 테이코플라닌, 리스토마이신, 리스토세틴, 아크타플라닌, 아크티노이딘(Actinoidin), 아르다신, 아보파르신, 아주레오마이신(Azureomycin), 발히마이신(Balhimycin), 클로로오리엔티신 A(Chloroorienticin A), 클로로오리엔티신 B(Chloroorienticin B), 클로로폴리스포린(Chloropolysporin), 데카플라닌(Decaplanin), N-데메틸반코마이신(demethylvancomycin), 에레모마이신(Eremomycin), 갈라카르딘(Galacardin), 헬베카르딘(Helvecardin), 이주펩틴(Izupeptin), 키브델린(Kibdelin), 만노펩틴(Mannopeptin), 오리엔티신(Orienticin), 파르보디신(Parvodicin), 신모니신(Synmonicin), 오리타반신(Oritavancin), 텔라반신(Telavancin, TD-6424), 달바반신(Dalbavancin), A-40926 등을 들 수 있다.

본 발명에서 "글리코펩티드 골격"은, 아글리콘 부분으로서 바람직하게는 이하의 부분 구조 (II)를 갖는다.

<화학식 II>

X^A 및 X^B는 바람직하게는 함께 할로겐, 더욱 바람직하게는 Cl이다.

더욱 바람직하게는, 이하의 부분 구조 (II-0)을 갖는다.

<화학식 II-0>

(식 중, 환 4는 글리코펩티드 항생 물질의 4번째 아미노산 잔기의 방향환을 나타내고; *는 당 잔기와의 결합 위치를 나타냄)

더욱 바람직하게는, 이하의 부분 구조 (II-1)을 갖는다.

<화학식 II-1>

(식 중, 환 2, 4, 5, 6 및 7은 각각 글리코펩티드 항생 물질의 2, 4, 5, 6 및 7번째 아미노산 잔기에서의 방향환을 나타내고; X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내며; *는 당 잔기와의 결합 위치를 나타냄)

더욱 바람직하게는, 이하의 부분 구조 (II-2)를 갖는다.

<화학식 II-2>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

상기 아글리콘 부분은, 당업자에게 알려져 있거나 또는 합성 가능한 치환기로 적절하게 치환될 수도 있다. 예를 들면 반코마이신 유도체, 테이코플라닌 유도체, 클로로오리엔티신 B 유도체 등에서의 C 말단, N 말단, 레조르시놀 부분 등이 적절하게 화학 수식될 수도 있다. 또한, *로 표시되는 탄소 이외의 부분에도 당이 결합할 수 있다.

더욱 바람직하게는, 이하의 부분 구조 (IV')을 갖는다.

<화학식 IV'>

(식 중, R^F는 수소 또는 당 잔기이고;

R^D는 수소 또는 저급 알킬이며;

다른 기호는 상기와 동일한 의미임)

R^F는, 바람직하게는 당 잔기, 보다 바람직하게는 하기 화학식

(식 중, R^A2는 수소 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬임)

로 표시되는 당 잔기, 더욱 바람직하게는 하기 화학식

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

로 표시되는 당 잔기이다.

R^A2는, 바람직하게는 수소; 또는 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로사이클 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 저급 알킬이다. 상기 "치환될 수도 있는 아릴", "치환될 수도 있는 헤테로아릴", "치환될 수도 있는 헤테로사이클"의 치환기로서는, 할로 저급 알킬옥시로 치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노가 바람직하다. R^A2는, 보다 바람직하게는 수소이다.

R^B는, 바람직하게는 -OH 또는 -NHR⁵(여기서, R⁵는 히드록시 또는 디알킬아미노로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 저급 알킬옥시로 치환될 수도 있는 저급 알킬옥시 또는 저급 알킬아미노임)이다. 보다 바람직하게는 -OH이다.

R^C는, 바람직하게는 수소 또는 치환될 수도 있는 아미노로 치환될 수도 있는 저급 알킬이다. 상기 "치환될 수도 있는 아미노"의 치환기로서는 SO₃H, 히드록시, 또는 트리 저급 알킬암모늄으로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 또는 헤테로아랄킬이 바람직하다. R^C는, 보다 바람직하게는 수소이다.

R^D는, 바람직하게는 수소이다.

더욱 바람직하게는, 이하의 부분 구조 (IV'')을 갖는다.

<화학식 IV''>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

본 발명 화합물은, 상기 부분 구조로 표시되는 아글리콘를 갖는다. 또한, 상기 글리코펩티드 골격 내의 4번째 아미노산 잔기의 방향환에 다양한 당 잔기가 결합한 글리코펩티드 화합물이다. 상기 당 잔기는 이하의 구조로 표시된다.

<화학식 I>

(식 중,

n은 1 내지 5의 정수이고;

R^E는 OH 또는 NHAc(Ac는 아세틸임)임)

n은, 바람직하게는 1 또는 2이다.

Sug는, 바람직하게는 글루코오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 푸코오스, 만노오스, 람노오스, 갈락토사민, 글루코사민, N-아세틸갈락토사민, N-아세틸글루코사민, 반코사민, 에피-반코사민, 글루쿠론산, 시알산, 데옥시글루코오스, 데옥시갈락토오스이다. 보다 바람직하게는 글루코오스(예: β-D-글루코오스) 또는 갈락토오스(예: β-D-갈락토오스)이다.

n이 1인 경우, Sug는 글루코오스(예: β-D-글루코오스)인 것이 더욱 바람직하다.

n이 2인 경우, Sug는 2개 동시에 글루코오스(예: β-D-글루코오스)인 것이 특히 바람직하다.

R^A1은, 바람직하게는 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 치환될 수도 있는 저급 알킬이다.

R^E는, 바람직하게는 OH이다.

상기 당 잔기 (I)은, 바람직하게는 이하의 당 잔기 (I-0)이다.

<화학식 I-0>

(식 중,

m은 0 내지 4의 정수이고;

R^A1 및 R^E는 각각 상기와 동일한 의미임)

상기 화학식 I-0에서, 말단당 이외의 각 단당에 결합하고 있는 2개의 수산기의 위치는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1개의 단당의 2 위치 및 3 위치에 수산기가 1개씩 결합한다. 또한, 2개의 인접하는 단당의 결합 양식은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1 위치와 4 위치에서 결합한다. 또한, 아글리콘 부분과 결합하는 당의 결합 위치도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 단당의 1 위치에서 아글리콘과 글리코시드 결합을 형성한다.

m은, 바람직하게는 0 또는 1이다.

상기 당 잔기 (I-0)은, 바람직하게는 이하의 당 잔기 (I-1)이다.

<화학식 I-1>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

아글리콘에 인접하는 단당은, 바람직하게는 글루코오스(예: β-D-글루코오스)이다.

말단에 위치하는 단당은, 바람직하게는 갈락토오스 또는 N-아세틸갈락토사민의 6 위치 히드록시가 치환될 수도 있는 아미노에 치환된 단당이다. 보다 바람직하게는 갈락토오스(예: β-D-갈락토오스)의 6 위치 히드록시가 치환될 수도 있는 아미노에 치환된 단당이다.

그 이외의 당 잔기를 구성하는 단당은, 바람직하게는 글루코오스 또는 갈락토오스, 보다 바람직하게는 글루코오스(예: β-D-글루코오스)이다.

상기 당 잔기 (I-1)은, 바람직하게는 이하의 당 잔기 (I-2)이다.

<화학식 I-2>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

본 발명의 글리코펩티드 화합물에서는, 상기 어느 하나로 예시되는 아글리콘의 *로 표시되는 탄소에 상기 어느 하나로 예시되는 당 잔기가 결합하고 있다.

본 발명 화합물은, 바람직하게는 이하에 나타내는 부분 구조 (III)을 갖는다.

<화학식 III>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

부분 구조 (III)은, 바람직하게는 이하에 나타내는 부분 구조 (III-0)이다.

<화학식 III-0>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

부분 구조 (III-0)은, 바람직하게는 이하에 나타내는 부분 구조 (III-1)이다.

<화학식 III-1>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

부분 구조 (III-1)은, 바람직하게는 이하에 나타내는 부분 구조 (III-2)이다.

<화학식 III-2>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

상기 화합물 (X-1)은, 바람직하게는 이하에 나타내는 화합물 (X-2)이고, 더욱 바람직하게는 화합물 (X-3)이다.

<화학식 X-2>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

<화학식 X-3>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

상기 화합물 (XI-1)은, 바람직하게는 이하에 나타내는 화합물 (XI-2)이고, 더욱 바람직하게는 화합물 (XI-3)이다.

<화학식 XI-2>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

<화학식 XI-3>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

본 발명 화합물은, 더욱 바람직하게는 상기 부분 구조 (II-0)에 상기 당 잔기 (I), (I-0), (I-1) 또는 (I-2)가 결합하여 이루어지는 구조를 포함한다.

본 발명 화합물은, 더욱 바람직하게는 상기 부분 구조 (II-1)에 상기 당 잔기 (I), (I-0), (I-1) 또는 (I-2)가 결합하여 이루어지는 구조를 포함한다.

본 발명 화합물은, 더욱 바람직하게는 상기 부분 구조 (II-2)에 상기 당 잔기 (I), (I-0), (I-1) 또는 (I-2)가 결합하여 이루어지는 구조를 포함한다.

본 발명 화합물은, 더욱 바람직하게는 상기 부분 구조 (IV')에 상기 당 잔기 (I), (I-0), (I-1) 또는 (I-2)가 결합하여 이루어지는 구조를 포함한다.

본 발명 화합물은, 더욱 바람직하게는 상기 부분 구조 (IV'')에 상기 당 잔기 (I), (I-0), (I-1) 또는 (I-2)가 결합하여 이루어지는 구조를 포함한다.

또한, 상기 화합물 (IV-0) 및 (X-1), 상기 화합물 (IV-1) 및 (X-2), 상기 화합물 (IV-2) 및 (X-3), 상기 화합물 (IX-1) 및 (XI-1), 상기 화합물 (IX-2) 및 (XI-2), 및 상기 화합물 (IX-3) 및 (XI-3)은 각각 혼합물을 포함하는 조성물일 수도 있다.

본 명세서 중 "당 잔기"란, 단당 또는 동일하거나 상이할 수도 있는 복수의 단당이 직쇄상 또는 분지상으로 연결된 다당으로부터 OH를 1개 제거한 경우의 나머지 부분을 의미한다.

본 명세서 중 "단당"으로서는, 글루코오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 푸코오스, 만노오스, 람노오스, 갈락토사민, 글루코사민, N-아세틸갈락토사민, N-아세틸글루코사민, 반코사민, 에피-반코사민, 글루쿠론산, 시알산, 데옥시글루코오스, 데옥시갈락토오스가 바람직하다. 글리코펩티드 골격의 4번째 아미노산 잔기의 방향환에 결합하는 당 잔기의 근원 부분을 구성하는 단당으로서는, 글루코오스(예: β-D-글루코오스)가 특히 바람직하다. 글리코펩티드 골격의 4번째 아미노산 잔기의 방향환에 결합하는 당 잔기의 말단 부분을 구성하는 단당으로서는, 갈락토오스 또는 N-아세틸갈락토사민이 보다 바람직하다. 특히 갈락토오스(예: β-D-갈락토오스)가 바람직하다.

본 명세서 중 "아미노당 잔기"란, 아미노기 또는 치환 아미노기를 갖는 상기 "당 잔기"를 나타낸다. 대표적인 아미노당 잔기에는 L-반코사미닐, 3-데스메틸-반코사미닐, 3-에피택셜-반코사미닐, 4-에피택셜-반코사미닐, 4-케토-반코사미닐, 아코사미닐, 아크티노사미닐, 다우노사미닐, 3-에피택셜-다우노사미닐, 리스토사미닐, N-메틸-D-글루카미닐, N-아세틸-D-글루코사밀 또는 N-아실-D-글루코사밀 등을 들 수 있다. 아크티노사미닐, 아코사미닐, 4-에피택셜-반코사미닐, 4-케토-반코사미닐, 리스토사미닐 또는 반코사미닐이 바람직하다. 특히, L-4-에피택셜-반코사미닐이 바람직하다.

본 명세서 중, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 15개, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 1가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, neo-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, C1-C6 알킬을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, C1-C3 알킬을 들 수 있다.

본 명세서 중, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "저급 알케닐"이란, 탄소 원자수가 2 내지 15개, 바람직하게 2 내지 10개이고, 1개 또는 2개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 1가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 크로토닐, 이소펜테닐, 다양한 부테닐 이성체 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C2-C6 알케닐을 들 수 있다. 바람직하게는 이중 결합은, 1 위치와 2 위치의 탄소 원자 사이에 존재한다. 더욱 바람직하게는, C2-C4 알케닐을 들 수 있다.

본 명세서 중 "저급 알킬옥시"로서는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, s-부틸옥시, t-부틸옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1-C6 알킬옥시를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, C1-C3 알킬옥시를 들 수 있다.

본 명세서 중, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "시클로알킬"이란, 탄소 원자수가 3 내지 8개인 시클로알킬을 포함한다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다. 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬을 들 수 있다. 이들은 환을 구성하는 인접하지 않는 2개의 탄소 원자 사이에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 통해 가교할 수도 있다.

R^A1에서의 시클로알킬로서는, 시클로프로필, 시클로펜틸이 특히 바람직하다.

치환기군 A에서의 시클로알킬로서는, 가교하고 있는 시클로헥실이 바람직하다.

본 명세서 중, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "아릴"이란, 탄소수 6 내지 14개의 단환상 또는 축합환상 방향족 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 페닐, 2-나프틸을 들 수 있다.

본 명세서 중, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "헤테로아릴"이란, 예를 들면 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 함유하는 단환 방향족 복소환식기 및 축합 방향족 복소환식기를 의미한다. 단환 방향족 복소환식기는, 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자를 환 내에 1 내지 4개 포함할 수도 있는 5 내지 8원의 방향환으로부터 유도되는 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기를 의미한다. 축합 방향족 복소환식기는, 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자를 환 내에 1 내지 4개 포함할 수도 있는 5 내지 8원의 방향환이 1 내지 4개의 5 내지 8원의 방향족 탄소환 또는 다른 5 내지 8원의 방향족 복소환과 축합하고 있는 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기를 의미한다.

구체적인 "헤테로아릴"로서는, 예를 들면 푸릴(예를 들면, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐(예를 들면, 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴(예를 들면, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴(예를 들면, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예를 들면, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴(예를 들면, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴(예를 들면, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴(예를 들면, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴(예를 들면, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴(예를 들면, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜(예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐(예를 들면, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐(예를 들면, 3-푸라자닐), 피라지닐(예를 들면, 2-피라지닐), 옥사디아졸릴(예를 들면, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴(예를 들면, 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐(예를 들면, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤즈이미다졸릴(예를 들면, 1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살릴(예를 들면, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐), 신놀리닐(예를 들면, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 퀴나졸릴(예를 들면, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴놀릴(예를 들면, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐(예를 들면, 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴(예를 들면, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 푸릴, 프테리디닐(예를 들면, 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐(예를 들면, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴(예를 들면, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐(예를 들면, 1-페나지닐, 2-페나지닐) 또는 페노티아지닐(예를 들면, 1-페노티아지닐, 2-페노티아지닐, 3-페노티아지닐, 4-페노티아지닐) 등을 들 수 있다.

치환기군 A에서의 "헤테로아릴"로서는, 5 또는 6원환(예: 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴)이 바람직하다.

치환기군 B에서의 "헤테로아릴"로서는, 5 또는 6원환(예: 티에닐, 피롤릴, 피리딜)이 바람직하다.

R^A2에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬"의 치환기로서의 "헤테로아릴"은, 5 또는 6원환(예: 이미다졸릴, 피리딜)이 바람직하다.

본 명세서 중 "헤테로사이클"이란, 예를 들면 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 함유하는 단환 비방향족 복소환식기 및 축합 비방향족 복소환식기를 의미한다. 단환 비방향족 복소환식기는, 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자를 환 내에 1 내지 4개 포함할 수도 있는 5 내지 8원의 비방향환으로부터 유도되는 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기를 의미한다. 축합 비방향족 복소환식기는, 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자를 환 내에 1 내지 4개 포함할 수도 있는 5 내지 8원의 비방향환이 1 내지 4개의 5 내지 8원의 방향족 탄소환, 5 내지 8원의 방향족 복소환, 5 내지 8원의 비방향족 탄소환, 또는 다른 5 내지 8원의 비방향족 복소환과 축합하고 있는 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수도 있는 기를 의미한다.

구체적인 "헤테로사이클"로서는, 예를 들면 피롤리디닐(예를 들면, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피롤리닐(예를 들면, 3-피롤리닐), 이미다졸리디닐(예를 들면, 2-이미다졸리디닐), 이미다졸리닐(예를 들면, 이미다졸리닐), 피라졸리디닐(예를 들면, 1-피라졸리디닐, 2-피라졸리디닐), 피라졸리닐(예를 들면, 피라졸리닐), 피페리딜(예를 들면, 피페리디노, 2-피페리딜), 피페라지닐(예를 들면, 1-피페라지닐), 인돌리닐(예를 들면, 1-인돌리닐), 이소인돌리닐(예를 들면, 이소인돌리닐), 모르폴리닐(예를 들면, 모르폴리노, 3-모르폴리닐), 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-벤조디옥솔라닐, 1,4-벤조디옥사닐, 1-벤조옥솔라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 디아제티디닐, 크로마닐 등을 들 수 있다.

치환기군 A에서의 "헤테로사이클"로서는, 5 또는 6원환(예: 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐)이 바람직하다.

R^A2에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬"의 치환기로서의 "헤테로사이클"은, 5 또는 6원환(예: 모르폴리닐)이 바람직하다.

본 명세서 중 "아릴옥시"로서는, 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐옥시를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴술포닐아미노"로서는, 페닐술포닐아미노, 나프틸술포닐아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는 나프틸술포닐아미노를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴카르보닐아미노"로서는, 벤조일아미노, 나프틸카르보닐아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤조일아미노를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴아미노카르보닐아미노"로서는, 페닐아미노카르보닐아미노, 나프틸아미노카르보닐아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐아미노카르보닐아미노를 들 수 있다.

본 명세서 중 "헤테로아릴옥시"로서는, 피리딜옥시, 푸릴옥시, 피롤릴옥시, 티에닐옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딜옥시를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴아미노카르보닐"로서는, 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐아미노카르보닐을 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴카르보닐"로서는, 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐카르보닐을 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴티오"로서는, 페닐티오, 나프틸티오 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐티오를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴아미노"로서는, 페닐아미노, 나프틸아미노, 페닐메틸아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐아미노를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴아미노알킬"로서는, 페닐아미노 저급 알킬, 나프틸아미노 저급 알킬, 페닐메틸아미노 저급 알킬 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐아미노 저급 알킬을 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴술포닐"로서는, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐술포닐을 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴아미노술포닐"로서는, 페닐아미노술포닐, 나프틸아미노술포닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐아미노술포닐을 들 수 있다.

본 명세서 중 "헤테로아릴알킬"로서는, 피리딜 저급 알킬, 푸릴 저급 알킬, 피롤릴 저급 알킬, 티에닐 저급 알킬 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딜 저급 알킬, 티에닐 저급 알킬을 들 수 있다.

본 명세서 중 "헤테로아릴카르보닐"로서는, 피리딜카르보닐, 푸릴카르보닐, 피롤릴카르보닐, 티에닐카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딜카르보닐, 티에닐카르보닐을 들 수 있다.

본 명세서 중 "헤테로아릴티오"로서는, 피리딜티오 등을 들 수 있다.

본 명세서 중, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "아랄킬"이란, 상기 "저급 알킬"에 상기 "아릴"이 1개 또는 그 이상 치환된 것이며, 이들은 가능한 모든 위치에서 치환될 수 있다. 예를 들면, 벤질, 페닐에틸(예를 들면, 2-페닐에틸 등), 페닐프로필(예를 들면, 3-페닐프로필 등), 나프틸메틸(예를 들면, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등), 안트릴메틸(예를 들면, 9-안트릴메틸 등), 비페닐메틸(예를 들면, 4-비페닐메틸 등) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤질, 페닐에틸을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 벤질을 들 수 있다.

본 명세서 중, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "헤테로아랄킬"이란, 상기 "저급 알킬"의 임의의 위치에 상기 "헤테로아릴"이 1개 또는 2개 이상 치환된 것이며, 이들은 가능한 모든 위치에서 치환될 수 있다. 예를 들면, 옥사졸릴메틸(예를 들면, 2-옥사졸릴메틸, 4-옥사졸릴메틸), 티아졸릴메틸(예를 들면, 2-티아졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸), 옥사졸릴에틸(예를 들면, 5-옥사졸릴-2-에틸), 티아졸릴에틸(예를 들면, 5-티아졸릴-2-에틸), 벤조옥사졸릴메틸(예를 들면, 벤조옥사졸-2-일메틸), 벤조티아졸릴메틸(예를 들면, 벤조티아졸-2-일메틸), 인돌릴메틸(예를 들면, 인돌-3-일메틸), 이미다졸릴메틸(예를 들면, 4-이미다졸릴메틸), 인다졸릴메틸(예를 들면, 1-인다졸릴메틸), 벤조트리아졸릴메틸(예를 들면, 1-벤조트리아졸릴메틸), 벤조퀴놀릴메틸(예를 들면, 2-벤조퀴놀릴메틸), 벤즈이미다졸릴메틸(예를 들면, 벤즈이미다졸-2-메틸), 피리딜메틸(예를 들면, 4-피리딜메틸), 푸릴메틸(예를 들면, 푸란-2-일메틸), 티에닐메틸(예를 들면, 티오펜-2-일메틸) 등을 들 수 있다.

R^C에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬"의 치환기로서, 바람직하게는 "치환될 수도 있는 아미노"이다. 상기 "치환될 수도 있는 아미노"의 치환기는 바람직하게는 헤테로아랄킬(예: 피리딜에틸)이다.

본 명세서 중 "아랄킬옥시"로서는, 페닐 C1-C3 알킬옥시, 나프틸 C1-C3 알킬옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤질옥시를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아랄킬티오"로서는, 페닐 C1-C3 알킬티오, 나프틸 C1-C3 알킬티오 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤질티오를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아랄킬아미노"로서는, 페닐 C1-C3 알킬아미노, 나프틸 C1-C3 알킬아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤질아미노를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아랄킬카르보닐아미노"로서는, 페닐 C1-C3 알킬카르보닐아미노, 나프틸 C1-C3 알킬카르보닐아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤질카르보닐아미노를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아랄킬아미노카르보닐"로서는, 페닐 C1-C3 알킬아미노카르보닐, 나프틸 C1-C3 알킬아미노카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤질아미노카르보닐을 들 수 있다.

본 명세서 중 "아랄킬술피닐"로서는, 페닐 C1-C3 알킬술피닐, 나프틸 C1-C3 알킬술피닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤질술피닐을 들 수 있다.

본 명세서 중 "헤테로아랄킬티오"로서는, 피리딜 C1-C3 알킬티오, 푸릴 C1-C3 알킬티오, 피롤릴 C1-C3 알킬티오, 티에닐 C1-C3 알킬티오 등을 들 수 있다. 바람직하게는 푸릴메틸티오를 들 수 있다.

본 명세서 중 "아릴 저급 알케닐"로서는, 페닐 C2-C4 알케닐, 나프틸 C2-C4 알케닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 2-페닐에테닐을 들 수 있다.

본 명세서 중 "할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 바람직하게는, 불소, 염소 및 브롬을 들 수 있다.

본 명세서 중, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "할로 저급 알킬"이란 용어는, 상기 "할로겐"에 의해 1 내지 8 개소, 바람직하게는 1 내지 5 개소 치환된 상기 "저급 알킬"을 포함한다. 예를 들면 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 상기 "할로겐"에 의해 1 내지 5 개소 치환된 C1-C3 알킬을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 트리플루오로메틸을 들 수 있다.

본 명세서 중 "할로 저급 알킬옥시"로서는, 상기 "할로겐"에 의해 1 내지 5 개소 치환된 C1-C3 알킬옥시가 바람직하다. 특히 바람직하게는, 트리플루오로메틸옥시를 들 수 있다.

본 명세서 중 "디 저급 알킬아미노"로서는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디 n-프로필아미노, 디이소프로필아미노, 에틸메틸아미노, 메틸 n-프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸 n-프로필아미노, 에틸이소프로필아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 디메틸아미노를 들 수 있다.

"치환될 수도 있는 저급 알킬", "치환될 수도 있는 알케닐", "치환될 수도 있는 아릴", "치환될 수도 있는 헤테로아릴", "치환될 수도 있는 시클로알킬", "치환될 수도 있는 헤테로사이클", "치환될 수도 있는 아랄킬", "치환될 수도 있는 아랄킬티오", "치환될 수도 있는 헤테로아랄킬티오", "치환될 수도 있는 저급 알킬옥시", "치환될 수도 있는 아랄킬옥시", "치환될 수도 있는 아릴옥시", "치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노", "치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐아미노", "치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노", "치환될 수도 있는 아랄킬카르보닐아미노", "치환될 수도 있는 아랄킬아미노카르보닐", "치환될 수도 있는 아랄킬술피닐", "치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시", "치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐", "치환될 수도 있는 아릴카르보닐", "치환될 수도 있는 아릴티오", "치환될 수도 있는 아릴아미노", "치환될 수도 있는 아릴아미노알킬", "치환될 수도 있는 아릴술포닐", "치환될 수도 있는 아랄킬아미노", "치환될 수도 있는 아릴아미노술포닐", "치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬", "치환될 수도 있는 헤테로아릴카르보닐", "치환될 수도 있는 헤테로아릴티오", "치환될 수도 있는 아릴 저급 알케닐" 및 "치환될 수도 있는 아미노"의 치환기로서는, 예를 들면 히드록시, 카르복시, 할로겐(F, Cl, Br, I), 할로 저급 알킬(예를 들면, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CCl₃), C1-C6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), C2-C6 알케닐(예를 들면, 비닐), C3-C6 알키닐(예를 들면, 에티닐), 시클로알킬(예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), 시클로알케닐(예를 들면, 시클로프로페닐), 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 알케닐옥시(예를 들면, 비닐옥시, 알릴옥시 등), 알콕시카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 니트로, 니트로소, 치환될 수도 있는 아미노(예를 들면, 아미노, 저급 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 아실아미노(예를 들면, 아세틸아미노, 벤조일아미노), 아랄킬아미노(예를 들면, 벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시아미노), 아지도, 아릴(예를 들면, 페닐), 아랄킬(예를 들면, 벤질), 시아노, 이소시아노, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 머캅토, 저급 알킬티오(예를 들면, 메틸티오), 저급 알킬술포닐(예를 들면, 메탄술포닐, 에탄술포닐), 치환될 수도 있는 카르바모일(예를 들면, 저급 알킬카르바모일(예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일)), 술파모일, 아실(예를 들면, 포르밀, 아세틸), 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라진, 아지도, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미도, 옥소, 치환될 수도 있는 아릴(예를 들면, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 1-나프틸, 2-나프틸), 치환될 수도 있는 헤테로아릴(예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 피롤-2-일, 피라졸-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일) 등을 들 수 있다.

"치환될 수도 있는 아릴", "치환될 수도 있는 헤테로아릴", "치환될 수도 있는 시클로알킬", "치환될 수도 있는 헤테로사이클", "치환될 수도 있는 아랄킬", "치환될 수도 있는 아랄킬티오", "치환될 수도 있는 헤테로아랄킬티오", "치환될 수도 있는 아랄킬옥시", "치환될 수도 있는 아릴옥시", "치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노", "치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐아미노", "치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노", "치환될 수도 있는 아랄킬카르보닐아미노", "치환될 수도 있는 아랄킬아미노카르보닐", "치환될 수도 있는 아랄킬술피닐", "치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시", "치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐", "치환될 수도 있는 아릴카르보닐", "치환될 수도 있는 아릴티오", "치환될 수도 있는 아릴아미노", "치환될 수도 있는 아릴아미노알킬", "치환될 수도 있는 아릴술포닐", "치환될 수도 있는 아랄킬아미노", "치환될 수도 있는 아릴아미노술포닐", "치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬", "치환될 수도 있는 헤테로아릴카르보닐", "치환될 수도 있는 헤테로아릴티오", "치환될 수도 있는 아릴 저급 알케닐" 및 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 "치환될 수도 있는 시클로알킬"의 치환기로서는, 상기 예시한 치환기를 들 수 있다. 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로사이클은, 치환 가능한 임의의 위치에서 이들 치환기에 의해 치환될 수도 있고, 그 수는 1 내지 3개이다.

R^A1은, 바람직하게는 다양한 지용성기이다. 보다 바람직하게는, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이다. 더욱 바람직하게는, 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이다. 특히 바람직하게는 치환될 수도 있는 저급 알킬이다. "치환될 수도 있는"의 치환기는, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환기이다.

치환기군 A: 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로사이클, 치환될 수도 있는 아랄킬티오, 치환될 수도 있는 헤테로아랄킬티오, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 저급 알킬옥시, 치환될 수도 있는 아랄킬옥시, 치환될 수도 있는 아릴옥시, 치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노, 치환될 수도 있는 아미노.

치환기군 A에서의 "치환될 수도 있는"의 치환기는, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환기이다.

치환기군 B: 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노알킬, 옥소, 할로겐, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 아릴옥시, 치환될 수도 있는 아릴티오, 치환될 수도 있는 아릴아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노알킬, 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐알킬, 치환될 수도 있는 아릴술포닐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 아랄킬, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 아랄킬술피닐, 치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노술포닐, 치환될 수도 있는 아랄킬티오, 할로 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 알킬아미노, 할로 저급 알킬옥시, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬, 치환될 수도 있는 헤테로아릴카르보닐, 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시, 치환될 수도 있는 헤테로아릴티오, 치환될 수도 있는 아릴 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 헤테로아릴 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬옥시, 치환될 수도 있는 시클로알킬티오, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬술포닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐아미노알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬술포닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노술포닐.

치환기군 B에서의 "치환될 수도 있는"의 치환기는, 치환기군 C로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환기이다.

치환기군 C: 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 알킬술포닐, 니트로, 아랄킬옥시, 할로겐, 시아노, 할로 저급 알킬, 할로 저급 알킬옥시, 디 저급 알킬아미노,

R^A1의 바람직한 양태는 이하에 나타내는 기를 포함한다.

(1-1) -CH₂-(치환)Ph-CONR-(치환)Ph

(1-2) -CH₂-(치환)Ph-NRCO-(치환)Ph

(1-3) -CH₂-(치환)Ph-CH₂-CONR-(치환)Ph

(1-4) -CH₂-(치환)Ph-CH₂-NRCO-(치환)Ph

(1-5) -CH₂-(치환)Ph-X-CONR-(치환)Ph

(1-6) -CH₂-(치환)Ph-X-NRCO-(치환)Ph

(1-7) -CH₂-(치환)Het-CONR-(치환)Ph

(1-8) -CH₂-(치환)Het-NRCO-(치환)Ph

(1-9) -CH₂-(치환)Ph-CONR-CH₂-(치환)Ph

(1-10) -CH₂-(치환)Ph-NRCO-CH₂-(치환)Ph

(1-11) -CH₂-(치환)Ph-CH₂-CONR-CH₂-(치환)Ph

(1-12) -CH₂-(치환)Ph-CH₂-NRCO-CH₂-(치환)Ph

(1-13) -CH₂-(치환)Ph-X-CONR-CH₂-(치환)Ph

(1-14) -CH₂-(치환)Ph-X-NRCO-CH₂-(치환)Ph

(1-15) -CH₂-(치환)Het-CONR-CH₂-(치환)Ph

(1-16) -CH₂-(치환)Het-NRCO-CH₂-(치환)Ph

(1-17) -(CH₂)m-(치환)Ph-CONR-(치환)Ph

(1-18) -(CH₂)m-(치환)Ph-NRCO-(치환)Ph

(1-19) -(CH₂)m-(치환)Ph-CH₂-CONR-(치환)Ph

(1-20) -(CH₂)m-(치환)Ph-CH₂-NRCO-(치환)Ph

(1-21) -(CH₂)m-(치환)Ph-X-CONR-(치환)Ph

(1-22) -(CH₂)m-(치환)Ph-X-NRCO-(치환)Ph

(1-23) -(CH₂)m-(치환)Het-CONR-(치환)Ph

(1-24) -(CH₂)m-(치환)Het-NRCO-(치환)Ph

(1-25) -(CH₂)m-(치환)Het-X-CONR-(치환)Ph

(1-26) -(CH₂)m-(치환)Het-X-NRCO-(치환)Ph

(1-27) -(CH₂)m-S-CH₂-(치환)Ph

(1-28) -CH₂-(치환)Het-(치환)Ph

(1-29) -CH₂-CH[(치환)Ph]₂

(1-30) -(치환)cAlk-X-CH₂-(치환)Ph

(1-31) -CH₂-(치환)cAlk

(1-32) -(CH₂)m-X-(CH₂)m-H

(1-33) -(CH₂)m-X-(치환)Ph

(1-34) -CH₂-(치환)Ph

(1-35) -CH₂-(치환)Het-CH₂-(치환)Ph

(1-36) -CH₂-(치환)Ph-(치환)Ph

(1-37) -(CH₂)m-S-CH₂-(치환)Het

(1-38) -CH₂-(치환)Ph-X-(치환)Ph

(1-39) -(CH₂)m-(치환)Het-CH₂-(치환)Ph

(1-40) -CH₂-(치환)Ph-X-(치환)Het

(1-41) -CH₂-(치환)Ph-(치환)Het

(1-42) -(CH₂)m-(치환)Het

(1-43) -CH₂-(치환)Ph-SO-CH₂-(치환)Ph

(1-44) -(치환)cAlk-(치환)Ph

(1-45) -CH₂-(치환)Ph-S-CH₂-(치환)Ph

(1-46) -CH₂-(치환)Het-(치환)Het

(1-47) -CH₂-(치환)Ph-CO-(치환)Ph

(1-48) -CH₂-(치환)Het-CO-(치환)Ph

(1-49) -CH₂-(치환)Het-CH=CH-(치환)Ph

(1-50) -CH₂-(치환)Het-X-CH₂-(치환)Ph

(1-51) -CH₂-(치환)Het-CH₂-X-(치환)Ph

(1-52) -CH₂-(치환)Het-SO₂-(치환)Ph

(1-53) -CH₂-(치환)Het-X-(치환)Ph

(1-54) -CH₂-CH=CH-(치환)Het-(치환)Ph

[상기 화학식 중, Ph는 페닐을 나타내고; X는 O, S 또는 NR을 나타내고; R은 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; Het는 축합할 수도 있는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클(바람직하게는 5 또는 6원)을 나타내고; cAlk는 시클로알킬(바람직하게는 3 내지 6원)을 나타내고; m은 2 또는 3을 나타내며; (치환)은 치환될 수도 있는 것을 나타냄]

상기한 것 중에서 R^A1의 특히 바람직한 양태는 (1-28)이다.

R^B, R^C, R^D에서의 화학 수식으로서는, 예를 들면 일본 특허 공개 제2001-163898호에 기재된 치환기를 들 수 있다. 구체적으로는 이하에 예시된다.

R^B는 이하의 (2-1) 내지 (2-7)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

(2-1) 히드록시.

(2-2) 치환기를 가질 수도 있는 모노 또는 디알킬아미노(단, (2-4)를 제외함)이며, 여기서 2개의 알킬은 결합하여 환을 형성할 수도 있고, 상기 치환기는 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄, 히드록시, 구아니디노, 카르복시, 알킬옥시카르보닐, 시아노로 치환될 수도 있는 카르바모일, 모노 또는 디알킬카르바모일, 모노 또는 디아릴카르바모일, 아릴, 알킬아미드 또는 아릴아미드, 알킬우레아 또는 아릴우레아, -(C=O)N^--N⁺(R^X)₃, -N⁺(R^X)₂(CH₂)_mCOOR^Y, -N⁺(R^X)₂(CH₂)_mN⁺(R^X)₃, -SO₂-OR^Y(여기서, m은 1 내지 3이고, R^X는 C1-C3 알킬이고, R^Y는 수소 또는 C1-C3 알킬임), 또는 -P=O(OR^Y)₂(여기서, R^Y는 수소 또는 C1-C3 알킬임), 또는 그의 조합이고, 여기서, 상기 치환기 중의 알킬은 추가로 알킬옥시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로 치환될 수도 있는 아미노로 치환될 수도 있고, 상기 치환기 중의 아릴환은 추가로 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복시, 알킬옥시카르보닐, 아미노로 치환될 수도 있는 알킬, 또는 아실화될 수도 있는 히드록시알킬 또는 티오알킬, 또는 그의 조합으로 치환될 수 있다.

(2-3) 아미노 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노.

(2-4) 이치환 메틸아미노 -NHCHR⁶R⁷이고, 여기서 R⁶은 카르복시, 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐, 카르바모일 또는 치환기를 가질 수도 있는 모노알킬카르바모일, 또는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬카르바모일로부터 선택되고, 여기서 상기 치환기는 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄, 카르복시, 히드록시, -(C=O)N^--N⁺(R^X)₃, -(CH₂)_mCOOR^X(여기서, m은 1 내지 3이고, R^X는 C1-C3 알킬임)로 치환될 수도 있는 아릴, -N⁺(R^X)₂(CH₂)_mCOOR^Y(여기서, R^Y는 수소 또는 C1-C3 알킬임), 또는 -N⁺(R^X)₂(CH₂)_mN⁺(R^X)₃, 또는 그의 조합이고, R⁷은 C1-C3 알킬로 질소가 치환될 수도 있는 인돌 또는 티오인돌, 또는 이미다졸릴이다.

(2-5) 트리펩티드 R-A¹-A²-A³-: 여기서, A¹, A², 및 A³은 각각 임의의 아미노산 단위이고, R은 상기 트리펩티드의 카르복시 말단의 히드록시, 아미노 또는 치환기를 가질 수도 있는 모노 또는 디알킬아미노를 나타내고, 상기 치환기는 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄, 구아니디노 또는 아릴이다.

(2-6) 치환기를 가질 수도 있는 히드라지노 또는 히드록삼산이고, 상기 치환기는 알킬, 또는 추가로 알킬로 치환될 수도 있는 아릴알킬이다.

(2-7) 치환기를 가질 수도 있는 알콕시이고, 상기 치환기는 추가로 니트로, 히드록삼산, 또는 알킬로 치환될 수도 있는 아릴카르보닐이다.

단, (2-2) 내지 (2-7)에서, 존재하는 아릴환은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 존재하는 탄소-탄소 일중 결합은 헤테로 원자로, 또는 -O(P=O)(OR^F)O-(여기서, R^F는 수소, 알킬옥시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐임) 및 이미노로부터 선택되는 헤테로기로 중단되어 있는 경우가 있다.

R^B는 바람직하게는 -OH, -NHR⁵, 또는 -NR⁵R^5'(여기서, R⁵ 및 R^5'은 수소, 치환될 수도 있는 저급 알킬, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R(각 R은 각각 독립적으로 수소 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 아미노당 잔기)이다. 바람직하게는, R⁵, R^5' 중 어느 하나는 수소이다. 보다 바람직하게는, -OH 또는 -NHR⁵(여기서, R⁵는 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬옥시)이다.

치환될 수도 있는 저급 알킬 및 치환될 수도 있는 저급 알킬옥시의 치환기로서는 친수성의 치환기가 바람직하고, 예를 들면 아미노, 모노 또는 디 저급 알킬아미노, 트리 저급 알킬아민, 아미노 저급 알킬아미노, 히드록시 저급 알킬아미노, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, SO₃H, PO₃H₂, 치환될 수도 있는 카르바모일, 4급 암모늄기(예: 트리 저급 알킬아미노(예: -N⁺(CH₃)₃)), 치환될 수도 있는 복소환기(헤테로사이클 또는 헤테로아릴), 치환될 수도 있는 복소환 티오, 구아니디노, NHSO₂NH₂, 히드록시 저급 알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개의 치환기가 예시된다. 복소환 내의 N 원자 부분은 4급화되어 염을 형성할 수도 있다. 치환될 수도 있는 복소환의 치환기로서는, 히드록시, 아미노, 카르복시, 아미노 저급 알킬, 4급 암모늄 저급 알킬이 예시된다. 또한, 4급 암모늄기 위의 저급 알킬기는 추가로 치환 저급 알킬(치환기: 카르복시, 히드록시, 4급 암모늄기)로 치환될 수도 있다. 보다 바람직하게는, 치환될 수도 있는 저급 아미노, 히드록시 또는 저급 알콕시이다.

R^C는, 이하의 (3-1) 내지 (3-4)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

(3-1) 수소.

(3-2) 알킬, 시클로알킬 또는 알킬렌으로 치환될 수도 있는 아미노메틸이고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 알킬렌은 각각 치환기를 가질 수도 있고, 상기 치환기는 알킬옥시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로 치환될 수도 있는 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄, 시클로알킬로 치환될 수도 있는 아릴, 피리딜, 히드록시, 구아니디노, -O-(P=O)(OH)₂, 카르복시, SO₃H, -N⁺(R^X)₂(CH₂)_mN⁺(R^X)₃, 또는 -(C=O)-N^--N⁺(R^X)₃(여기서, m은 1 내지 3이고, R^X는 C1-C3 알킬임) 또는 그의 조합이며, 여기서 상기 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 치환기 중 알킬은, 추가로 아미노로 치환되어 있는 경우가 있다.

(3-3) 치환기를 가질 수도 있는 알키닐이고, 상기 치환기는 알킬옥시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로 치환될 수도 있는 아미노, 또는 아릴이다.

(3-4) 할로겐.

단, (3-2) 및 (3-3)에서, 존재하는 아릴환은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 존재하는 탄소-탄소 일중 결합은 헤테로 원자로, 또는 -O(P=O)(OR^J)O-(여기서, R^J는 수소, 알킬옥시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐임), 아미드 및 이미노로부터 선택되는 헤테로기로 중단되어 있는 경우가 있다.

R^C는, 바람직하게는 수소 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이다. 상기 치환될 수도 있는 저급 알킬의 치환기는, 바람직하게는 상기 -NHR⁵이거나, R⁵에서의 치환될 수도 있는 저급 알킬의 치환기가 예시된다. 보다 바람직하게는 상기 -NHR⁵이다. 여기서, R⁵는 바람직하게는 치환될 수도 있는 아랄킬, 치환될 수도 있는 헤테로아랄킬 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬이다. 상기 치환될 수도 있는 아랄킬, 치환될 수도 있는 헤테로아랄킬, 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬의 치환기는, 바람직하게는 -NH₂, -SO₃H 또는 -OH이다.

R^B와 R^C의 바람직한 조합으로서는, R^B가 -OH, -NHR⁵(R⁵는 모노 또는 디 저급 알킬아미노 저급 알킬, 트리 저급 알킬암모늄 저급 알킬, 또는 아미노당 잔기), -NR⁵R^5'(R⁵ 및 R^5'은 모두 히드록시 저급 알킬), 또는 -NHCH₂CON^-N⁺(Me)₃이고, R^C가 수소, 모노 또는 디 치환 아미노 저급 알킬(치환기의 예: 저급 알킬, 모노 또는 디 저급 알킬아미노 저급 알킬, 트리 저급 알킬암모늄 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 히드록시 저급 알콕시 저급 알킬, -CH₂CON^-N⁺(Me)₃, 1 내지 6개의 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 카르복시, 히드록시, 옥소, 치환될 수도 있는 카르바모일, 구아니디도, 술폰산기, 인산기, NHSO₂NH₂ 및/또는 아미노로 치환된 저급 알킬, 치환될 수도 있는 헤테로환 저급 알킬(치환기: 아미노 저급 알킬), 치환될 수도 있는 4급 암모늄 저급 알킬(치환기: 카르복시, 히드록시, 4급 암모늄기))인 경우가 예시된다. 구체적으로는 후술하는 표 6 내지 표 8의 경우를 들 수 있다.

R^B와 R^C의 특히 바람직한 조합으로서는, R^B가 -OH, R^C가 수소이다.

R^D는, 이하의 (4-1) 내지 (4-6)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

(4-1) 수소.

(4-2) 치환기를 가질 수도 있는 알킬이고, 상기 치환기는 알킬옥시카르보닐, 아미노, 알킬화될 수도 있는 아릴, 아릴카르보닐, 카르바모일, 모노 또는 디알킬카르바모일 또는 모노 또는 디아릴알킬카르바모일 또는 그의 조합이고, 여기서, 상기 치환기 중 알킬 또는 아릴은 추가로 알킬옥시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로 치환될 수도 있는 아미노, 또는 히드록시로 치환될 수도 있다.

(4-3) 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시카르보닐이며, 상기 치환기는 알킬화될 수도 있는 아릴이다.

(4-4) 아릴아미드 또는 아릴티오아미드.

(4-5) 알킬화될 수도 있는 아미노 또는 아미디노.

(4-6) 니트로소. 단, (4-2) 내지 (4-5)에서, 존재하는 아릴환은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 존재하는 탄소-탄소 일중 결합은 헤테로 원자로 중단되어 있는 경우가 있다.

R^D는, 바람직하게는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이다. 특히 바람직하게는 수소이다.

또한, 문헌(예: Expert Opin. Ther. Patents(2004)14, 141 내지 173페이지)에 기재된 방법에 준하여, N 말단 부분을 탈로이신화하여 -NH₂로 변환하거나, 그것을 아실화할 수도 있다.

R^F는 수소 또는 당 잔기이다. 바람직하게는 당 잔기이다. 보다 바람직하게는 아미노당 잔기이다. 더욱 바람직하게는, 이하의 화학식

(식 중, R^A2는 수소 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬임)

로 표시되는 아미노당 잔기이다.

특히 바람직하게는, 이하의 화학식

(식 중, R^A2는 상기와 동일한 의미임)

로 표시되는 아미노당 잔기이다.

R^A2에서의 치환될 수도 있는 저급 알킬의 치환기로서는, 예를 들면 히드록시, 카르복시, 할로겐(F, Cl, Br, I), 할로 저급 알킬(예를 들면, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CCl₃), 히드록시로 치환될 수도 있는 C1-C6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), C2-C6 알케닐(예를 들면, 비닐), C3-C6 알키닐(예를 들면, 에티닐), 시클로알킬(예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), 시클로알케닐(예를 들면, 시클로프로페닐), 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 알케닐옥시(예를 들면, 비닐옥시, 알릴옥시 등), 알콕시카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 니트로, 니트로소, 치환될 수도 있는 아미노(예를 들면, 아미노, 저급 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 아실아미노(예를 들면, 아세틸아미노, 벤조일아미노), 아랄킬아미노(예를 들면, 벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시아미노), 아지도, 아릴(예를 들면, 페닐), 아랄킬(예를 들면, 벤질), 시아노, 이소시아노, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 머캅토, 저급 알킬티오(예를 들면, 메틸티오), 저급 알킬술포닐(예를 들면, 메탄술포닐, 에탄술포닐), 치환될 수도 있는 카르바모일(예를 들면, 저급 알킬카르바모일(예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일)), 술파모일, 아실(예를 들면, 포르밀, 아세틸), 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라진, 아지도, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미도, 옥소, 치환될 수도 있는 아릴(예를 들면, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 1-나프틸, 2-나프틸), 치환될 수도 있는 헤테로아릴(예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-5-일, 피롤-2-일, 피라졸-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일), 치환될 수도 있는 헤테로사이클(예를 들면, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 1-피라졸리디닐, 2-피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 히드록시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로사이클이다. 보다 바람직하게는 히드록시, 피리딘-3-일, 이미다졸-2-일, 모르폴리노, 또는 3-(3-트리플루오로메틸옥시벤조일아미노)페닐이다.

R^A2의 특히 바람직한 양태는 수소이다.

본 발명의 바람직한 화합물은, 이하의 카테고리로 분류할 수 있다.

하기 화학식 IV-2로 표시되는 화합물에 있어서,

<화학식 IV-2>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

1) R^A1이 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

2) 상기 1)에 있어서, R^A1이 하기 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물;

치환기군 A: 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로사이클, 치환될 수도 있는 아랄킬티오, 치환될 수도 있는 헤테로아랄킬티오, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 저급 알킬옥시, 치환될 수도 있는 아랄킬옥시, 치환될 수도 있는 아릴옥시, 치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노, 치환될 수도 있는 아미노,

3) 상기 2)에 있어서, 2)의 치환기군 A에서의 "치환될 수도 있는"의 치환기가 하기 치환기군 B로부터 선택되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물;

치환기군 B: 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노알킬, 옥소, 할로겐, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 아릴옥시, 치환될 수도 있는 아릴티오, 치환될 수도 있는 아릴아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노알킬, 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐알킬, 치환될 수도 있는 아릴술포닐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 아랄킬, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 아랄킬술피닐, 치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노술포닐, 치환될 수도 있는 아랄킬티오, 할로 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 알킬아미노, 할로 저급 알킬옥시, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬, 치환될 수도 있는 헤테로아릴카르보닐, 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시, 치환될 수도 있는 헤테로아릴티오, 치환될 수도 있는 아릴 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 헤테로아릴 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬옥시, 치환될 수도 있는 시클로알킬티오, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬술포닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐아미노알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬술포닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노술포닐,

4) 상기 3)에 있어서, 3)의 치환기군 B에서의 "치환될 수도 있는"의 치환기가 하기 치환기군 C로부터 선택되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물;

5) R^B가 -OH, -NHR⁵, 또는 -NR⁵R^5'(여기서, R⁵ 및 R^5'은 수소, 치환될 수도 있는 저급 알킬, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R(각 R은 각각 독립적으로 수소 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬), 또는 아미노당 잔기)인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

6) 상기 5)에 있어서, R^B가 -OH 또는-NHR⁵(여기서, R⁵는 하기 치환기군 D로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 6개의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 하기 치환기군 D로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 6개의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬옥시;

치환기군 D: 아미노, 모노 또는 디 저급 알킬아미노, 트리 저급 알킬아민, 아미노 저급 알킬아미노, 히드록시 저급 알킬아미노, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, SO₃H, PO₃H₂, 치환될 수도 있는 카르바모일, 4급 암모늄기, 치환될 수도 있는 복소환기, 치환될 수도 있는 복소환 티오, 구아니디노, NHSO₂NH₂, 히드록시 저급 알콕시)인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

7) R^C가 수소 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

8) 상기 7)에 있어서, R^C가 수소 또는 하기 치환기군 E로부터 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 아미노로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물;

치환기군 E: -NH₂, -SO₃H, 또는 -OH로 치환될 수도 있는 아랄킬; -NH₂, -SO₃H 또는 -OH로 치환될 수도 있는 헤테로아랄킬; 또는 -NH₂, -SO₃H 또는 -OH로 치환될 수도 있는 저급 알킬,

9) R^D가 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

10) 상기 9)에 있어서, R^D가 수소인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

11) R^F가 수소 또는 당 잔기인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

12) 상기 11)에 있어서, R^F가 하기 화학식

(식 중, R^A2는 수소 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬임)

로 표시되는 아미노당 잔기인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

13) 상기 12)에 있어서, R^F가 하기 화학식

(식 중, R^A2는 수소 또는, 히드록시, 피리딘-3-일, 이미다졸-2-일, 모르폴리노, 또는 3-(3-트리플루오로메틸옥시벤조일아미노)페닐로 치환될 수도 있는 저급 알킬임)

14) X^A 및 X^B가 모두 Cl인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

15) R^E가 -OH인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

16) R^E가 -NHAc인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

17) m이 0 또는 1인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

상기 1) 내지 17)의 각 카테고리는 임의로 2개 또는 그 이상의 조합으로 화합물을 구성할 수 있다.

R^B, R^C 및 R^D의 조합으로서는, R^B가 히드록시, -NHR⁵(R⁵는 모노 또는 디 저급 알킬아미노 저급 알킬, 트리 저급 알킬암모늄 저급 알킬, 또는 아미노당 잔기임), -NR⁵R^5'(R⁵ 및 R^5'은 모두 히드록시 저급 알킬임), 또는 -NHCH₂CON^-N⁺(Me)₃이고, R^C가 수소, 모노 또는 디 치환 아미노 저급 알킬(치환기의 예: 저급 알킬, 모노 또는 디 저급 알킬아미노 저급 알킬, 트리 저급 알킬암모늄 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 히드록시 저급 알콕시 저급 알킬, -CH₂CON^-N⁺(Me)₃, 1 내지 6개의 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 카르복시, 히드록시, 옥소, 치환될 수도 있는 카르바모일, 구아니디도, 술폰산기, 인산기, NHSO₂NH₂ 및/또는 아미노로 치환된 저급 알킬, 치환될 수도 있는 헤테로환 저급 알킬(치환기: 아미노 저급 알킬), 치환될 수도 있는 4급 암모늄 저급 알킬(치환기: 카르복시, 히드록시, 4급 암모늄기))이고, R^D가 수소인 경우가 예시된다. 구체적으로는 표 1 내지 8의 경우를 들 수 있다.

보다 구체적인 본 발명 화합물을 이하에 예시한다. 하기 표 9 및 표 10은, R^B, R^C 및 R^D의 각 조합에서 R^A1을 전개한 예이다.

본 발명은, 상기 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그들의 용매화물을 포함한다. 본 발명 화합물의 이론상 가능한 모든 호변 이성체, 기하 이성체 등도, 본 발명의 범위 내이다.

"제약상 허용되는"이란, 예방상 또는 치료상 유해하지 않다는 것을 의미한다.

본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 염기성염으로서 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, 메글루민염, 디에탄올아민염 또는 에틸렌디아민염 등의 지방족 아민염; N,N-디벤질에틸렌디아민, 베네타민염 등의 아랄킬아민염; 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염, 이소퀴놀린염 등의 헤테로환 방향족 아민염; 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등의 제4급 암모늄염; 아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다. 산성염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염 등의 무기산염; 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 말레산염, 푸말산염, 타르타르산염, 말산염, 시트르산염, 아스코르브산염 등의 유기산염; 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염; 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 산성 아미노산 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명 화합물의 용매화물, 각종 용매화물도 본 발명의 범위 내이며, 예를 들면 일용매화물, 이용매화물, 일수화물, 이수화물 등을 들 수 있다.

일반적 제조법

이하에 본 발명 화합물의 대표적인 제조법을 기재하지만, 특별히 이들 제조법으로 한정되지 않는다.

본 발명의 출발 물질은, 클로로오리엔티신 B 또는 그의 공지된 유도체의 글리코펩티드 골격의 6번째 아미노산 잔기에 결합하는 아미노당의 아미노 부분(R^A2), 또는 클로로오리엔티신 B, 반코마이신 또는 이들의 공지된 유도체의 C 말단 부분(R^B), 레조르시놀 부분(R^C), 또는 N 말단 부분의 메틸아미노 부분(R^D) 등을 다양한 화학 수식함으로써 제조할 수 있다. 또한, 글리코펩티드 골격의 4번째 아미노산 잔기의 방향환에 결합하는 당 측쇄를 일단 이탈시켜 얻어지는 아글리콘을 원료로 사용할 수도 있다. 또는, 출발 물질로서 클로로오리엔티신 B, 반코마이신 또는 이들의 공지된 유도체를 화학 수식하지 않고 사용할 수도 있다.

해당 화학 수식은, 예를 들면 본 명세서의 일부를 구성하는 국제 공개 WO2006/057303호 공보 등에 기재된 방법에 준하여 행할 수 있다. 구체적으로는 이하와 같다.

1) R^A2 부분의 수식

대표적으로는 클로로오리엔티신 B를 원료로 사용하여, 아미노당의 아미노 부분에 대응하는 다양한 알데히드를 원하는 경우 산 또는 염기 존재하에 반응시키고, 중간체인 시프 염기를 형성하고, 이것을 계속해서 환원함으로써 N-알킬화하여 목적으로 하는 2급 아민을 형성시킬 수 있다.

상세하게는 시프 염기의 형성 반응은, 원하는 경우 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기하에 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메탄올, 아세토니트릴 또는 물과 같은 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 원하는 경우 산 또는 염기 존재하에 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 실시한다. 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 약 1분 내지 2 시간 동안 행해진다. 사용하는 염기로서는, 알킬아민(예: 디이소프로필에틸아민) 등이 예시된다. 이 때 원료 화합물 중에 본 반응의 장해가 되는 치환기를 갖는 경우에는, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)] 등에 기재된 방법으로 미리 보호하고, 바람직한 단계에서 이 보호기를 제거할 수 있다.

이어서, 중간체인 시프 염기를 바람직하게는 단리하지 않고, 수소화 금속 착체에 의해 환원하거나 접촉 환원할 수 있다. 수소화 금속 착체로서는, 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨 등의 수소화붕소 금속을 사용할 수 있다. 접촉 환원은, 크랩트리 촉매, 윌킨슨 촉매, 팔라듐탄, 백금탄 또는 로듐탄과 같은 균일계 또는 불균일계 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 행해진다. 환원 반응은 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 1분 내지 24 시간 동안 행해진다. 바람직하게는, 수소화시아노붕소나트륨의 과잉량(예: 3 내지 5 몰 당량) 사용하고, 상기 용매 중에서 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃에서 실시된다.

또한, 시프 염기의 형성 반응 및 환원 반응은 동시에 행할 수도 있고, 또는 환원제의 존재하에 시프 염기의 형성 반응을 행함으로써 목적 화합물을 얻는 것도 가능하다.

2) R^B 부분의 수식

대표적으로는 클로로오리엔티신 B, 반코마이신 등을 원료로 사용하고, C 말단인 카르복실산 부분을 통상법에 의해 아미드화함으로써, R^B=-NR⁵R^5'인 각종 아미드 유도체로 변환할 수 있다.

3) R^C 부분의 수식

대표적으로는 클로로오리엔티신 B, 반코마이신 등을 원료로 사용하고, 레조르시놀 부분을 통상법에 의해 알킬화할 수 있다.

4) R^D 부분의 수식

대표적으로는 클로로오리엔티신 B, 반코마이신 등을 원료로 사용하고, N 말단 부분의 메틸아민 부분을 통상법에 의해 예를 들면 N-알킬화할 수 있다.

5) 아글리콘의 제조

대표적으로는 클로로오리엔티신 B, 반코마이신 등을 원료로 사용하고, 산 가수분해 등의 공지된 방법에 의해 탈글리코실화할 수 있다. 구체적으로는, 문헌 [J. Med. Chem.(1965), 8, 18-22, J. Chem. Soc., Chem. Commun.(1988), 1306-l307, Biochemistry(2001), 40(15), 4745-4755] 등에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명 화합물은, 바람직하게는 상기한 방법으로 제조한 출발 물질의 글리코펩티드 골격의 4번째 아미노산 잔기의 방향환의 OH 부분, 또는 그에 결합하는 당 잔기에 당 전이 효소 등을 사용하여 단당을 결합시켜 당쇄를 신장시킨 후, 말단의 당 잔기의 히드록시메틸기를 알데히드기로 산화하고, R^A1에 대응하는 아민을 원하는 경우 산 또는 염기 존재하에 반응시켜 중간체인 시프 염기를 형성하고, 이것을 계속해서 환원함으로써 N-알킬화하여, 목적으로 하는 2급 아민을 형성시킴으로써 합성할 수 있다. 구체적으로는 이하와 같다.

6) 당쇄의 신장

대표적 화합물에 대하여, 당쇄의 신장 방법을 이하에 나타낸다.

(식 중, n1은 0 내지 5의 정수이고, n2는 1 내지 6의 정수이고;

n'은 n1+n2(단, n'은 6 이하임)이며;

R^B, R^C, R^D, R^F, X^A, X^B 및 Sug는 상기와 동일한 의미이고;

NDP는 뉴클레오티드-2인산이며;

단, n1이 0인 경우, (Sug)n1은 H를 나타냄)

상기 1) 내지 5) 중 어느 하나, 또는 이들을 조합한 방법으로 제조한 출발 물질에 대하여, 당쇄 수식을 행하여 상기 당 잔기 (I)을 형성할 수 있다. 상기 당쇄 수식은, 바람직하게는 효소 반응에 의해 행해진다. 예를 들면 효소 반응은, 원하는 경우 완충액 중에서 당 전이 효소의 존재하에 당 도너와 반응시켜, 당쇄를 신장시킨다. 당쇄를 2 단당분 이상 신장시키는 경우, 상기 반응을 복수회 반복할 수도 있고, 또는 후술하는 바와 같이, 미리 복수의 단당을 연결시킨 당 도너를 사용할 수도 있다.

완충액으로서는, 트리스 등의 유기염기의 염과 산을 조합한 완충액(예를 들면, 트리스-HCl 완충액, 헤페스 완충액, MES 완충액 등), 붕산 완충액, 시트르산 완충액, 아세트산 완충액, 탄산 완충액 등의 완충액이 예시되지만, 바람직하게는 트리스-HCl 완충액, MES 완충액을 들 수 있다.

당 전이 효소로서는 β-1,4-갈락토실트랜스페라아제, α-1,3-갈락토실트랜스페라아제, β-1,3-갈락토실트랜스페라아제, β-1,6-갈락토실트랜스페라아제, α-2,6-시알릴트랜스페라아제, α-1,4-갈락토실트랜스페라아제, 세라마이드갈락토실트랜스페라아제, α-1,2-푸코실트랜스페라아제, α-1,3-푸코실트랜스페라아제, α-1,4-푸코실트랜스페라아제, α-1,6-푸코실트랜스페라아제, α-1,3-N-아세틸갈락토사미닐트랜스페라아제, α-1,6-N-아세틸갈락토사미닐트랜스페라아제, β-1,4-N-아세틸갈락토사미닐트랜스페라아제, 폴리펩티드 N-아세틸갈락토사미닐트랜스페라아제, β-1,4-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라아제, β-1,2-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라아제, β-1,3-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라아제, β-1,6-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라아제, α-1,4-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라아제, β-1,4-만노실트랜스페라아제, α-1,2-만노실트랜스페라아제, α-1,3-만노실트랜스페라아제, α-1,4-만노실트랜스페라아제, α-1,6-만노실트랜스페라아제, α-1,2-글루코실트랜스페라아제, α-1,3-글루코실트랜스페라아제, α-2,3-시알릴트랜스페라아제, α-2,8-시알릴트랜스페라아제, α-1,6-글루코사미닐트랜스페라아제, α-1,6-크실로실트랜스페라아제, β-크실로실트랜스페라아제(프로테오글리칸 코어 구조 합성 효소), β-1,3-글루쿠로노실트랜스페라아제, 히알루론산 합성 효소, 문헌 [J. Am. Chem. Soc.(2005), 127(30), 10747-10752, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(2004), 101(13), 4390-4395, Chem. Asian J.(2006), 1, 445-452] 등에 기재된 글리코실트랜스페라아제 GtfA 내지 E, 국제 공개 WO2006/003456호 공보 등에 기재된 매크로라이드 글리코실트랜스페라아제 등이 예시되지만, 바람직하게는 β-1,4-갈락토실트랜스페라아제이다.

당 도너로서는, 수크로오스, 전분 등의 올리고당, 다당류 이외에 우리딘-2 인산(UDP), 티미딘-2 인산(TDP) 등의 다양한 뉴클레오티드 2 인산과, 갈락토오스, 글루코오스, 프럭토오스, 푸코오스, 갈락토사민, 글루코사민, N-아세틸갈락토사민, N-아세틸글루코사민, 반코사민, 에피-반코사민, 글루쿠론산, 시알산 등의 단당류, 또는 이들로부터 임의로 선택되는 2 내지 5개의 동일하거나 상이한 단당이 직쇄상 또는 분지상으로 연결된 당쇄가 결합한 화합물(NDP-당)을 사용할 수 있다. 바람직하게는 UDP-갈락토오스, UDP-N-아세틸갈락토사민, UDP-글루코오스를 들 수 있다. 또한, 목적 화합물의 당쇄의 말단이 되는 부분을 신장시키는 경우에는, 말단이 갈락토오스인 당 도너가 특히 바람직하다.

원하는 경우 금속(예를 들면, Mg, Mn, Ca, Co, Zn, Cu 등)과 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 등)의 염을 첨가할 수도 있다. 금속염은 바람직하게는 MnCl₂ 등이다.

또한, 원하는 경우 락토알부민 등의 효소 활성을 높이기 위한 첨가물, 알칼리포스파타아제 등의 부생물을 분해 처리하기 위한 첨가물, 트리톤-X 등의 계면활성제 등, 반응 효율을 향상시키는 첨가물을 공존시킬 수도 있다.

반응 온도는, 당 전이 효소의 최적 온도에 맞출 수 있다. 통상적으로 0 내지 80 ℃, 바람직하게는 10 내지 50 ℃, 보다 바람직하게는 20 내지 40 ℃이다.

반응 시간은 통상적으로 1 내지 100 시간, 바람직하게는 2 내지 60 시간, 보다 바람직하게는 3 내지 48 시간이다.

완충액의 pH는 당 전이 효소의 최적 pH에 맞출 수 있다. 바람직하게는 2.0 내지 12.0 ,보다 바람직하게는 pH 5.0 내지 9.0, 더욱 바람직하게는 pH 5.0 내지 6.0이다.

당 잔기(Sug)n'에서 근본측의 당은, 바람직하게는 글루코오스(예: β-D-글루코오스)이다. 또한, 말단측의 당은, 바람직하게는 갈락토오스 또는 N-아세틸갈락토사민, 보다 바람직하게는 갈락토오스(예: β-D-갈락토오스)이다.

당 잔기(Sug)n'은, 바람직하게는 하기 화학식

(식 중, R^E는 -OH 또는 -NHAc(Ac는 아세틸임)임)

로 표시되는 당 잔기이다. 보다 바람직하게는 하기 화학식

(식 중, m은 0 내지 4의 정수이고; R^E는 상기와 동일한 의미임)

로 표시되는 당 잔기이다. 더욱 바람직하게는 하기 화학식

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

로 표시되는 당 잔기이다.

7) 히드록시메틸기의 산화

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

1급 수산기를 알데히드로 산화하는 방법이면 유기 시약에 의한 산화여도, 효소에 의한 산화여도 상관없지만, 바람직하게는 하기의 산화 효소에 의한 산화 방법이다. 해당 산화법에 따르면, 목적으로 하는 수산기를 선택적으로 산화할 수 있다.

상기 6)에서 당쇄를 신장시킨 중간체를 원하는 경우 완충액 중에서 산화 효소의 존재하에 히드록시메틸기를 산화하여, 목적으로 하는 알데히드 중간체를 얻는다.

완충액으로서는 인산 완충액, 붕산 완충액, 시트르산 완충액, 아세트산 완충액, 탄산 완충액 등이 예시되지만, 바람직하게는 인산 완충액이다.

산화 효소로서는, 갈락토오스옥시다아제 등이 예시된다.

원하는 경우 카탈라아제 등의 부생물을 분해 처리하기 위한 첨가물 등, 반응 효율을 향상시키는 첨가물을 공존시킬 수도 있다.

반응 온도는 산화 효소의 최적 온도에 맞출 수 있다. 통상적으로 0 내지 80 ℃, 바람직하게는 10 내지 50 ℃, 보다 바람직하게는 20 내지 40 ℃이다.

반응 시간은 통상적으로 1 내지 100 시간, 바람직하게는 2 내지 96 시간, 보다 바람직하게는 2 내지 30 시간이다.

완충액의 pH는 산화 효소의 최적 pH에 맞출 수 있다. 바람직하게는 pH 2.0 내지 12.0, 보다 바람직하게는 pH 5.0 내지 9.0, 더욱 바람직하게는 pH 5.0 내지 7.0이다.

8) R^A1 부분의 수식

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)

상기 7)에서 얻어진 알데히드 중간체와, 목적으로 하는 R^A1에 대응하는 아민 R^A1NH₂를 바람직하게는 상기 1)의 R^A2 부분의 수식과 동일한 방법으로 반응시킴으로써 목적 화합물이 얻어진다. 아민 시약(R^A1NH₂)은 시판품이거나, 또는 국제 공개 WO2006/057303호 등에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.

상기 방법에 준하여, 상기 당 잔기 (I-0), (I-1) 및 (I-2)가 동일하게 형성된다.

또한, 상기 화합물 (X-1), (X-2) 또는 (X-3)은 상기 8)에서 얻어진 생성물에 부생성물로서 혼재하는 경우가 있으며, 원하는 정제 공정(예를 들면, 크로마토그래피)을 거침으로써 상기 화합물 (IV-0) 및 (X-1), 상기 화합물 (IV-1) 및 (X-2) 또는 상기 화합물 (IV-2) 및 (X-3)을 각각 분리하여 단리할 수 있다.

9) 탈수체의 제조

상기 화합물 (X-1), (X-2) 또는 (X-3)은, 하기의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

당 말단이 알데히드인 상기 화합물 (IX-1), (IX-2) 또는 (IX-3)을 물 또는 유기 용매의 존재하에 또는 이들 혼합 용매의 존재하에, 염기를 첨가하여 반응시킴으로써 당 말단이 탈수체인 알데히드 화합물 (XI-1), (XI-2) 또는 (XI-3)이 생성된다.

염기로서는, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.

반응 온도는 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 60 ℃, 보다 바람직하게는 15 ℃ 내지 40 ℃이다.

반응 시간은 통상적으로 1 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 3 내지 12 시간이다.

생성된 당 말단이 탈수체인 알데히드 화합물 (XI-1), (XI-2) 또는 (XI-3)에 상기 8)과 동일한 방법으로 R^A1 부분의 수식을 행할 수 있으며, 목적 화합물 (X-1), (X-2) 또는 (X-3)을 얻을 수 있다.

의약 조성물

또한, 본 발명은, 본 발명의 신규 글리코펩티드 유도체를 함유하는 의약 조성물을 포함한다. 따라서, 바람직하게는 제약상 허용되는 염의 형태인 글리코펩티드 화합물은, 세균 감염의 치료 처치 및 예방 처치를 위한 경구 또는 비경구 투여용으로 처방될 수 있다.

경구 투여에 의한 경우 본 발명 화합물은 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형제; 수제; 유성 현탁제; 또는 시럽제 또는 엘릭시르제 등의 액제 중 어느 하나의 제형이어도 사용할 수 있다. 비경구 투여에 의한 경우, 본 발명 화합물은 수성 또는 유성 현탁 주사제, 점비액으로서 사용할 수 있다. 그의 제조시에는 관용의 부형제, 결합제, 활택제, 수성 용제, 유성 용제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 안정제 등을 임의로 사용할 수 있다. 항균약으로서는, 특히 경구제, 정맥 주사제 등이 바람직하다.

본 발명의 제제는, 치료 유효량의 본 발명 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 조합(예를 들면 혼합)함으로써 제조된다. 본 발명 화합물의 제제는, 주지된 용이하게 입수할 수 있는 성분을 사용하여 기지된 방법에 의해 제조된다.

본 발명 화합물의 의약 조성물을 제조할 때, 활성 성분은 담체와 혼합 또는 담체로 희석되거나, 캡슐, 봉지(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태를 취하고 있는 담체 중에 수용된다. 담체가 희석제로서 기능할 때, 담체는 매체로서 기능하는 고체, 반고체 또는 액체의 재료이고, 이들은 정제, 환제, 분말제, 구중제, 엘릭시르제, 현탁제, 에멀전제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제(액체 매질 중의 고체), 연고로 할 수 있으며, 예를 들면 10 ％까지의 활성 화합물을 포함한다. 본 발명 화합물은 투여에 앞서서, 제제화하는 것이 바람직하다.

당업자는 공지된 적당한 담체를 모두 이 제제를 위해 사용할 수 있다. 이러한 제제에서 담체는, 고체, 액체 또는 고체와 액체의 혼합물이다. 예를 들면, 정맥 주사를 위해 본 발명 화합물을 4 ％ 덱스트로오스/0.5 ％ 시트르산나트륨 수용액 중에 용해한다. 고형의 제제는 분말, 정제 및 캡슐을 포함한다. 고형 담체는, 향료, 활택제, 용해제, 현탁제, 결합제, 정제 붕괴제, 캡슐제로 하는 재료로서도 유용한 1개 또는 그 이상의 물질이다. 경구 투여를 위한 정제는, 옥수수 전분, 알긴산 등의 붕괴제, 및/또는 젤라틴, 아카시아 등의 결합제, 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석 등의 활택제와 함께 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 등의 적당한 부형제를 포함한다.

분말제에서 담체는 미세하게 분쇄된 활성 성분과 혼합된 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제에서 활성 성분은, 적당한 비율로 필요한 결합성을 가진 담체와 혼합되어 있으며, 원하는 형태와 크기로 굳혀져 있다. 분말제 및 정제는 약 1 내지 약 99 중량％의 본 발명의 신규 화합물인 활성 성분을 포함하고 있다. 적당한 고형 담체는, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스검, 메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 저 융점 왁스, 코코아 버터이다.

액체 제제는 현탁제, 에멀전제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분은, 멸균수, 멸균 유기 용매, 또는 양자의 혼합물 등의 제약상 허용할 수 있는 담체 중에 용해 또는 현탁할 수 있다. 활성 성분은 여러 차례 적절한 유기 용매, 예를 들면 프로필렌글리콜 수용액 중에 용해할 수 있다. 수성 전분, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 용액, 또는 적절한 오일 중에 미세하게 분쇄한 활성 성분을 산포함으로써, 기타 조성물을 제조할 수도 있다.

본 발명 화합물의 투여량은, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태 및 질환의 종류에 따라서도 상이하지만, 통상적으로 경구 투여의 경우, 성인 1일당 약 0.1 mg 내지 7000 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 2000 mg을 필요에 따라 분할하여 투여할 수 있다. 또한, 비경구 투여의 경우, 성인 1일당 약 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 500 mg을 투여한다.

이하, 실시예 및 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되지 않는다.

실시예 중, 이하의 약호를 사용한다.

Me: 메틸,

Et: 에틸,

Ph: 페닐,

Ms: 메탄술포닐,

DMF: 디메틸포름아미드,

DMSO: 디메틸술폭시드,

THF: 테트라히드로푸란,

DIPEA: 디이소프로필에틸아민,

TFA: 트리플루오로아세트산,

EDCI: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드,

GalT: β-1,4-갈락토실트랜스페라아제

표 11 내지 표 51에 기재된 화합물을 제조하였다.

이들 화합물의 제조 방법의 전형예로서, 실시예 13, 실시예 30, 실시예 80, 실시예 117 및 실시예 121의 화합물의 제조 방법을 이하에 예시한다.

다른 실시예 화합물도 이들과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 13

제1 공정: 중간체 화합물 2의 제조

클로로오리엔티신 B(화합물 1) 100 mg(0.069 밀리몰)을 25 mM의 MnCl2를 함유하는 50 mM 트리스ㆍHCl 완충액(pH 7.4) 5 mL에 용해시켰다. 알칼리포스파타아제 (시그마사 제조, P6774) 30 U, α-락토알부민 3 mg, UDP-갈락토오스 63 mg(0.1 밀리몰), 우유에서 유래하는 β-1,4-갈락토실트랜스페라아제(시그마사 제조, G5507) 3 U를 순차적으로 첨가하고, 30 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 무색 고체의 화합물 2를 90 mg(수율 81 ％) 얻었다.

제2 공정: 중간체 화합물 3의 제조

제1 공정에서 얻어진 화합물 2 30 mg(0.019 밀리몰)을 50 mM KH₂PO₄-K₂HPO₄ 완충액(pH 6.5) 3 mL에 용해시켰다. 카탈라아제 3000 U(시그마사 제조, C30), 닥틸리움 덴드로이즈(Dactylium dendroides)에서 유래하는 갈락토오스옥시다아제 300 U(MP 바이오 메디컬즈사 제조, 15996)를 순차적으로 첨가하고, 30 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 백색 분말의 화합물 3을 25 mg(수율 83 ％) 얻었다.

제3 공정: 목적 화합물 4의 제조

(5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)메탄아민염산염 359 mg(1.4 밀리몰)을 디메틸포름아미드 30 mL와 메탄올 30 mL의 혼합 용매에 용해시켰다. 제2 공정에서 얻어진 화합물 3을 150 mg(0.093 밀리몰) 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수소화시아노붕소나트륨 29 mg(0.46 밀리몰)을 첨가하고, 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디에틸에테르 중에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 얻어진 조 고체를 5 ％ 식염수에 의해 세정함으로써 미반응된 수소화시아노붕소나트륨을 제거하였다. 얻어진 조 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 무색 고체의 화합물 4를 78 mg(수율 46 ％) 얻었다.

실시예 30

제1 공정: 중간체 화합물 5의 제조

질소 가스 기류하에, 클로로오리엔티신 B(화합물 1) 20 g(12.4 밀리몰)을 디메틸포름아미드 150 mL와 디메틸술폭시드 100 mL의 혼합 용매에 용해시켰다. 트리에틸아민 1.8 mL(12.9 밀리몰)를 실온에서 적하한 후, 티오탄산(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)에스테르(4-메톡시벤질)에스테르 3.93 g(12.9 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 45 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔액을 냉각한 5 ％ 식염수 1 L 중에 부었다. 1 규정 염산을 첨가하여 pH=3으로 조정한 후, 빙냉하에 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시킨 후, 재차 디메틸술폭시드 100 mL에 용해시키고, 냉각한 5 ％ 식염수 1 L 중에 부었다. 1 규정 염산을 첨가하여 pH=3으로 조정한 후, 빙냉하에 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 증류수로 세정한 후, 실온에서 3일간 건조시켰다. 얻어진 조 고체를 아세트산에틸 400 mL 중에 현탁시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시킴으로써, 연한 살색 고체의 화합물 5를 22.8 g(HPLC 순도 89 ％) 얻었다.

제2 공정: 중간체 화합물 6의 제조

제1 공정에서 얻어진 화합물 5 1 g(0.62 밀리몰)을 디메틸포름아미드 31 mL와 메탄올 31 mL의 혼합 용매에 용해시켰다. 4-포르밀이미다졸 596 mg(6.2 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 0.22 mL(1.24 밀리몰)를 순차적으로 첨가하고, 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각한 후, 수소화시아노붕소나트륨 156 mg(2.5 밀리몰)을 첨가하고, 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 메탄올을 감압 증류 제거하고, 잔액을 냉각한 10 ％ 식염수 중에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 얻어진 조 고체를 5 ％ 식염수에 의해 세정함으로써 미반응된 수소화시아노붕소나트륨을 제거하였다. 세정 고체를 건조시킴으로써 화합물 6의 조 고체 869 mg(HPLC 순도 73 ％, 수율 60 ％)을 얻었다.

제3 공정: 중간체 화합물 7의 제조

제2 공정에서 얻어진 화합물 6의 조 고체 869 mg(HPLC 순도 73 ％, 0.375 밀리몰)을 디클로로메탄 26 mL에 용해시키고, 빙냉하까지 냉각하였다. 아니솔 1.4 mL, 트리플루오로아세트산 1.26 mL를 순차적으로 적하하고, 빙냉하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸 중에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 얻어진 조 고체를 아세트산에틸로 세정하였다. 세정 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 무색 고체의 화합물 7을 556 mg(수율 97 ％) 얻었다.

제4 공정: 중간체 화합물 8의 제조

제3 공정에서 얻어진 화합물 7 556 mg(0.363 밀리몰)을 10 mM의 MnCl₂를 함유하는 50 mM 트리스ㆍHCl 완충액(pH 7.4) 37 mL에 용해시켰다. 알칼리포스파타아제 (시그마사 제조, P6774) 180 U, α-락토알부민 18 mg, UDP-갈락토오스 443 mg(0.73 밀리몰), 인간에서 유래하는 β-1,4-갈락토실트랜스페라아제(도요보 제조, BGT401) 18 U를 순차적으로 첨가하고, 30 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 다이아이온 HP-20을 충전한 칼럼에 충전하고, 증류수로 칼럼을 세정한 후, 0.1 ％의 트리플루오로아세트산을 함유하는 50 ％ 아세토니트릴 수용액으로 용출하였다. 용출액을 감압 농축한 후, 잔류하는 수용액을 동결 건조하여 무색 고체의 화합물 8을 541 mg(수율 88 ％) 얻었다.

제5 공정: 중간체 화합물 9의 제조

제4 공정에서 얻어진 화합물 8 541 mg(0.32 밀리몰)을 50 mM KH₂PO₄-K₂HPO₄ 완충액(pH 6.5) 95 mL에 용해시켰다. 카탈라아제 500 KU(시그마사 제조, C30), 닥틸리움 덴드로이즈에서 유래하는 갈락토오스옥시다아제 5 KU(MP 바이오 메디컬즈사 제조, 15996)를 순차적으로 첨가하고, 25 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 다이아이온 HP-20을 충전한 칼럼에 올려놓고, 증류수로 칼럼을 세정한 후, 0.1 ％의 트리플루오로아세트산을 함유하는 30 ％ 아세토니트릴 수용액으로 용출하였다. 용출액을 감압 농축한 후, 잔류하는 수용액을 동결 건조하여 무색 고체의 화합물 9를 470 mg(수율 87 ％) 얻었다.

제6 공정: 중간체 화합물 11의 제조

3-트리플루오로메톡시벤조산(화합물 10) 3.58 g(17.4 밀리몰), 3-아미노벤질 알코올 2.14 g(17.4 밀리몰)을 디메틸포름아미드 87 mL에 용해시켰다. N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 4 g(20.9 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 정제수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 2 규정 염산수, 포화 탄산수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 증류 제거하여 무색 고체의 화합물 11을 3.94 g(수율 73 ％) 얻었다.

제7 공정: 중간체 화합물 12의 제조

제6 공정에서 얻어진 화합물 11 3.94 g(12.7 밀리몰)을 테트라히드로푸란 64 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 2.13 mL(15.2 밀리몰), 메탄술포닐클로라이드 1.18 mL(15.2 밀리몰)를 순차적으로 적하하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 정제수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 증류 제거함으로써 얻어진 고체를 디메틸포름아미드 64 mL에 용해시켰다. 아지드화나트륨 1.07 g(16.5 밀리몰)을 첨가하고 40 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 정제수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 증류 제거하여 무색 고체의 화합물 12를 4.1 g(수율 96 ％) 얻었다.

제8 공정: 중간체 화합물 13의 제조

제7 공정에서 얻어진 화합물 12 4.1 g(12.2 밀리몰)을 테트라히드로푸란 45 mL와 정제수 15 mL의 혼합 용매에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 3.85 g(14.6 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 4 규정 염산수에 붓고, 수용액을 아세트산에틸로 세정한 후, 2 규정 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 조정하였다. 수용액을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 증류 제거하여 무색 고체의 화합물 13을 2.89 g(수율 76 ％) 얻었다.

제9 공정: 목적 화합물 14의 제조

제8 공정에서 얻어진 화합물 13 435 mg(1.4 밀리몰)을 디메틸포름아미드 20 mL와 메탄올 60 mL의 혼합 용매에 용해시켰다. 제5 공정에서 얻어진 화합물 9를 241 mg(0.14 밀리몰) 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 수소화시아노붕소나트륨 45 mg(0.72 밀리몰)을 첨가하고, 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디에틸에테르 중에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 얻어진 조 고체를 5 ％ 식염수에 의해 세정함으로써 미반응된 수소화시아노붕소나트륨을 제거하였다. 얻어진 조 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 무색 고체의 화합물 14를 52 mg(수율 18 ％) 얻었다.

실시예 80

제1 공정: 중간체 화합물 15의 제조

실시예 13과 동일한 방법에 의해 합성할 수 있는 화합물 3 547 mg(0.34 밀리몰)을 디메틸술포옥시드 3 mL와 물 1 mL의 혼합 용매에 용해시켜 48 시간 동안 정치한 후, 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조 정제 화합물 15 및 미반응된 화합물 3을 얻었다. 이어서, 미반응된 화합물 3을 물 3 mL에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민을 0.3 mL 첨가하여 8 시간 동안 정치한 후, 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제를 행하여 조 정제 화합물 15를 얻었다. 얻어진 조 정제 화합물 15를 합하고, 역상 컬럼 크로마토그래피로 재정제를 행하여 백색 분말의 화합물 15를 189 mg(수율 35 ％) 얻었다.

제2 공정: 목적 화합물 16의 제조

화합물 15 248 mg(0.156 밀리몰)을 디메틸술포옥시드 7.2 mL 및 메탄올 7.2 mL의 혼합 용매에 용해시키고, (5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)메탄아민염산염 273 mg(1.05 밀리몰) 및 디이소프로필아민(1.05 밀리몰)을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소화시아노붕소나트륨 94 mg(1.50 밀리몰)을 첨가하고, 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸 중에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 얻어진 조 고체를 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 조 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제를 행하여, 백색 분말의 화합물 16을 13 mg(수율 5 ％) 얻었다.

실시예 117

제1 공정: 중간체 화합물 17의 제조

반코마이신염산염 50 g(33.7 밀리몰)을 아세토니트릴 100 mL와 증류수 750 mL의 혼합 용매에 용해시켰다. 농염산 250 mL를 첨가하고, 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 HP20SS, 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 무색 고체의 화합물 17을 16.5 g(수율 37.5 ％) 얻었다.

제2 공정: 중간체 화합물 18의 제조

화합물 17 40 mg(0.031 밀리몰)을 실시예 13과 동일한 방법에 의해 반응을 행하여, 무색 고체의 화합물 18을 25 mg(수율 55.6 ％) 얻었다.

제3 공정: 중간체 화합물 19의 제조

화합물 18 300 mg(0.204 밀리몰)을 50 mM KH₂PO₄-K₂HPO₄ 완충액(pH 5.2) 90 mL에 용해시켰다. 카탈라아제, 닥틸리움 덴드로이즈에서 유래하는 갈락토오스옥시다아제를 순차적으로 첨가하고, 30 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 HP20SS에 의해 정제함으로써, 백색 분말의 화합물 19를 262 mg(수율 87 ％) 얻었다.

제4 공정: 목적 화합물 20의 제조

화합물 19 350 mg(0.24 밀리몰)을 디메틸술폭시드 10 mL와 메탄올 10 mL의 혼합 용매에 용해시켰다. 이 용액에 (5-(4-클로로페닐)티오펜-3-일)메탄아민염산염 435 mg(1.7 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 0.29 mL(1.7 밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수소화시아노붕소나트륨 167 mg(2.4 밀리몰)을 첨가하고, 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액 중의 메탄올을 감압 증류 제거한 후, 잔액을 아세트산에틸 중에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 얻어진 조 고체를 10 ％ 식염수로 린스하였다. 얻어진 조 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 무색 고체의 화합물 20을 115 mg(수율 29 ％) 얻었다.

실시예 121의 합성

제1 공정: 중간체 화합물 21의 제조

실시예 13과 동일한 방법에 의해 합성하여, 원료인 화합물 1 600 mg(0.41 밀리몰)으로부터 화합물 21 및 미반응된 화합물 1을 포함하는 혼합물 592 mg(HPLC 순도 65 ％, 수율 56 ％)을 얻었다.

제2 공정: 목적 화합물 22의 합성

실시예 13과 동일한 방법에 의해 합성하여, 원료인 화합물 21을 포함하는 혼합물 300 mg(HPLC 순도 65 ％, 0.118 밀리몰)으로부터 백색 분말의 화합물 22를 80.2 mg(0.043 밀리몰, 수율 36 ％) 얻었다.

시험예 1

항균 활성의 시험관 내 측정

(시험 방법)

당업자에게 주지된 양이온 조정 뮬러 힌톤 액체 배지를 사용한 미량 액체 희석법에 의해, 본 발명 화합물의 몇 개에 대하여 최소 발육 저지 농도(MIC)를 측정하였다.

(결과)

본 발명의 화합물은, 반코마이신 내성균을 포함하는 다양한 세균에 대하여 강한 항균 활성을 나타내었다. 특히 실시예 1, 5, 6, 10, 11, 13, 30, 31, 43, 45, 50, 65, 69, 75, 82, 83, 85 및 88의 화합물은, 반코마이신 내성형 장염 구균(VRE VanA)인 E.faecalis SR7914에 대하여 MIC: 2 내지 4 μg/ml, E.faecium SR7940에 대하여 MIC: 1 내지 4 μg/ml(반코마이신은 >64 μg/ml)로, 기존의 약보다 현저히 강한 활성을 나타내었다.

제제예

이하에 나타내는 제제예 1 내지 8은 예시에 지나지 않으며, 발명의 범위를 한정하는 것을 의도하지 않는다. "활성 성분"이란 용어는, 본 발명 화합물, 그의 호변 이성체, 이들의 프로드러그, 이들의 제약적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 의미한다.

제제예 1

경질 젤라틴 캡슐은 다음의 성분을 사용하여 제조한다.

용량

(mg/캡슐)

활성 성분 250

전분(건조) 200

스테아르산마그네슘 10

합계 460 mg

제제예 2

정제는 하기의 성분을 사용하여 제조한다.

용량

(mg/정제)

활성 성분 250

셀룰로오스(미결정) 400

이산화규소(퓸드) 10

스테아르산 5

합계 665 mg

성분을 혼합하고, 압축하여 각 중량 665 mg의 정제로 한다.

제제예 3

이하의 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다.

중량

활성 성분 0.25

에탄올 25.75

프로펠란트 22(클로로디플루오로메탄) 74.00

합계 100.00

활성 성분과 에탄올을 혼합하고, 이 혼합물을 프로펠란트 22의 일부에 첨가하고, -30 ℃로 냉각하여 충전 장치로 옮긴다. 이어서, 필요량을 스테인리스 스틸 용기에 공급하고, 나머지 프로펠란트로 희석한다. 버블 유닛을 용기에 부착한다.

제제예 4

활성 성분 60 mg을 포함하는 정제는 다음과 같이 제조한다.

활성 성분 60 mg

전분 45 mg

미결정성 셀룰로오스 35 mg

폴리비닐피롤리돈(수중 10 ％ 용액) 4 mg

나트륨카르복시메틸 전분 4.5 mg

스테아르산마그네슘 0.5 mg

활석 1 mg

합계 150 mg

활성 성분, 전분 및 셀룰로오스는 No.45 메쉬 U.S.의 체에 통과시켜 충분히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 수용액을 얻어진 분말과 혼합하고, 이어서 혼합물을 No.14 메쉬 U.S.체에 통과시킨다. 이와 같이 하여 얻은 과립을 50 ℃에서 건조하여 No.18 메쉬 U.S.체에 통과시킨다. 미리 No.60 메쉬 U.S.체에 통과시킨 나트륨카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 이 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 타정기로 압축하여 각 중량 150 mg의 정제를 얻는다.

제제예 5

활성 성분 80 mg을 포함하는 캡슐제는 다음과 같이 제조한다.

활성 성분 80 mg

전분 59 mg

미결정성 셀룰로오스 59 mg

스테아르산마그네슘 2 mg

합계 200 mg

활성 성분, 전분, 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, No.45 메쉬 U.S.의 체에 통과시켜 경질 젤라틴 캡슐에 200 mg씩 충전한다.

제제예 6

활성 성분 225 mg을 포함하는 좌제는 다음과 같이 제조한다.

활성 성분 225 mg

포화 지방산 글리세리드 2000 mg

합계 2225 mg

활성 성분을 No.60 메쉬 U.S.의 체에 통과시키고, 미리 필요 최소한으로 가열하여 융해시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁한다. 이어서, 이 혼합물을 외관 2 g의 형판에 넣어 냉각한다.

제제예 7

활성 성분 50 mg을 포함하는 현탁제는 다음과 같이 제조한다.

활성 성분 50 mg

나트륨카르복시메틸셀룰로오스 50 mg

시럽 1.25 ml

벤조산 용액 0.10 ml

향료 q.v.

색소 q.v.

정제수를 첨가한 합계 5 ml

활성 성분을 No.45 메쉬 U.S.의 체에 통과시키고, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 매끄러운 페이스트로 한다. 벤조산 용액 및 향료를 물의 일부로 희석하여 첨가하고, 교반한다. 이어서, 물을 충분량 첨가하여 필요한 부피로 한다.

제제예 8

정맥용 제제는 다음과 같이 제조한다.

활성 성분 100 mg

포화 지방산 글리세리드 1000 ml

상기 성분의 용액은, 통상적으로 1분에 1 ml의 속도로 환자에게 정맥 내 투여된다.

본 발명의 글리코펩티드 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 및 그들의 용매화물은 의료 처치에 있어서 유용하고, 항균 활성을 포함하는 약리 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은, 바람직하게는 그램 양성균, 특히 메티실린 내성 황색 포도상 구균에 의해 야기되는 감염을 처치하는 데 유용하다. 또한, 이 화합물은, 반코마이신 내성 장구균(VRE)을 포함하는 장구균에 의한 감염을 처치하는 데 유용하다. 이러한 질환의 예로서는 위독한 포도상 구균성의 감염, 예를 들면 포도상 구균 심내막염 및 포도상 구균 패혈증이 있다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 당 잔기 (I)이 글리코펩티드 골격 내의 4번째 아미노산 잔기의 방향환에 결합하고 있는 것을 특징으로 하는 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 I>

(식 중,
n은 1 내지 5의 정수이고;
Sug는 각각 독립적으로 단당이고, (Sug)n은 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 단당이 결합하여 형성되는 2가의 당 잔기이며;
R^A1은 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이고;
R^E는 OH 또는 NHAc(Ac는 아세틸임)임)
제1항에 있어서, 단당이 글루코오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 푸코오스, 만노오스, 람노오스, 갈락토사민, 글루코사민, N-아세틸갈락토사민, N-아세틸글루코사민, 반코사민, 에피-반코사민, 글루쿠론산, 시알산, 데옥시글루코오스, 데옥시갈락토오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
제1항에 있어서, 단당이 글루코오스인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
제1항에 있어서, 단당이 글루코오스이고; n이 1 또는 2인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
제1항에 있어서, 당 잔기 (I)이 하기 화학식 I-0으로 표시되는 당 잔기 (I-0)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 I-0>

(식 중,
m은 0 내지 4의 정수이고;
R^A1 및 R^E는 각각 제1항의 경우와 동일한 의미임)
제1항에 있어서, 당 잔기 (I)이 하기 화학식 I-1로 표시되는 당 잔기 (I-1)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 I-1>

(식 중,
m은 0 내지 4의 정수이고;
R^A1 및 R^E는 각각 제1항의 경우와 동일한 의미임)
제1항에 있어서, 당 잔기 (I)이 하기 화학식 I-2로 표시되는 당 잔기 (I-2)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 I-2>

(식 중,
m은 0 내지 4의 정수이고;
R^A1 및 R^E는 각각 제1항의 경우와 동일한 의미임)
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II로 표시되는 부분 구조 (II)를 갖는 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 II>

(식 중, 환 2, 환 4 및 환 6은 각각 글리코펩티드 항생 물질의 2번째, 4번째 및 6번째 아미노산 잔기의 방향환을 나타내고; X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내며; *는 당 잔기와의 결합 위치를 나타냄)
제1항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 부분 구조 (III)을 갖는 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 III>

(식 중, 환 2, 환 4 및 환 6은 각각 글리코펩티드 항생 물질의 2번째, 4번째 및 6번째 아미노산 잔기의 방향환이고; X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며; 기타 기호는 각각 제1항의 경우와 동일한 의미임)
제10항에 있어서, 부분 구조 (III)이 하기 화학식 III-0으로 표시되는 부분 구조 (III-0)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 III-0>

(식 중, 환 2, 환 4 및 환 6은 각각 글리코펩티드 항생 물질의 2번째, 4번째 및 6번째 아미노산 잔기의 방향환이고; X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; m은 0 내지 4의 정수이며; R^A1 및 R^E는 각각 제1항의 경우와 동일한 의미임)
제10항에 있어서, 부분 구조 (III)이 하기 화학식 III-1로 표시되는 부분 구조 (III-1)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 III-1>

(식 중, 환 2, 환 4 및 환 6은 각각 글리코펩티드 항생 물질의 2번째, 4번째 및 6번째 아미노산 잔기의 방향환이고; X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; m은 0 내지 4의 정수이며; R^A1 및 R^E는 각각 제1항의 경우와 동일한 의미임)
제10항에 있어서, 부분 구조 (III)이 하기 화학식 III-2로 표시되는 부분 구조 (III-2)인 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 III-2>

(식 중, 환 2, 환 4 및 환 6은 각각 글리코펩티드 항생 물질의 2번째, 4번째 및 6번째 아미노산 잔기의 방향환이고; X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; m은 0 내지 4의 정수이며; R^A1 및 R^E는 각각 제1항의 경우와 동일한 의미임)
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코펩티드 화합물이 클로로오리엔티신 B 유도체 또는 반코마이신 유도체인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 IV>

(식 중,
R^F는 수소 또는 당 잔기이고;
R^B는 -OH, -NR⁵R^5'(여기서, R⁵ 및 R^5'은 각각 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알킬옥시, 치환될 수도 있는 아미노 또는 아미노당 잔기임) 또는 -OR⁶〔R⁶은 치환될 수도 있는 알킬(알킬 부분에는 헤테로 원자기가 개재할 수도 있음)임〕이고;
R^C는 수소 또는 치환될 수도 있는 알킬(알킬 부분에는 헤테로 원자기가 개재할 수도 있음)이고;
R^D는 수소 또는 저급 알킬이며;
기타 기호는 각각 제1항과 동일한 의미임)
제15항에 있어서, 하기 화학식 IV-0으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 IV-0>

(식 중,
m은 0 내지 4의 정수이고;
기타 기호는 각각 제15항과 동일한 의미임)
제16항에 있어서, 하기 화학식 IV-1로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 IV-1>

(식 중, 각 기호는 각각 제16항과 동일한 의미임)
제16항에 있어서, 하기 화학식 IV-2로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 IV-2>

(식 중, 각 기호는 각각 제16항과 동일한 의미임)
제1항에 있어서, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 V>

(식 중,
R^A2는 수소 또는 치환될 수도 있는 알킬이고;
R^B는 -OH, -NR⁵R^5'(여기서, R⁵ 및 R^5'은 각각 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알킬옥시, 치환될 수도 있는 아미노 또는 아미노당 잔기임) 또는 -OR⁶〔R⁶은 치환될 수도 있는 알킬(알킬 부분에는 헤테로 원자기가 개재할 수도 있음)임〕이고;
R^C는 수소 또는 치환될 수도 있는 알킬(알킬 부분에는 헤테로 원자기가 개재할 수도 있음)이고;
R^D는 수소 또는 저급 알킬이고;
X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
기타 기호는 각각 제1항과 동일한 의미임)
제19항에 있어서, 하기 화학식 V-0으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 V-0>

(식 중,
m은 0 내지 4의 정수이고;
기타 기호는 각각 제19항과 동일한 의미임)
제20항에 있어서, 하기 화학식 V-1로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 V-1>

(식 중, 각 기호는 각각 제20항과 동일한 의미임)
제20항에 있어서, 하기 화학식 V-2로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 V-2>

(식 중, 각 기호는 각각 제20항과 동일한 의미임)
제1항에 있어서, 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 VI>

(식 중,
R^B는 -OH, -NR⁵R^5'(여기서, R⁵ 및 R^5'은 각각 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알킬옥시, 치환될 수도 있는 아미노 또는 아미노당 잔기임) 또는 -OR⁶〔R⁶은 치환될 수도 있는 알킬(알킬 부분에는 헤테로 원자기가 개재할 수도 있음)임〕이고;
R^C는 수소 또는 치환될 수도 있는 알킬(알킬 부분에는 헤테로 원자기가 개재할 수도 있음)이고;
R^D는 수소 또는 저급 알킬이고;
X^A 및 X^B는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
기타 기호는 각각 제1항과 동일한 의미임)
제23항에 있어서, 하기 화학식 VI-0으로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 VI-0>

(식 중,
m은 0 내지 4의 정수이고;
기타 기호는 각각 제23항과 동일한 의미임)
제24항에 있어서, 하기 화학식 VI-1로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 VI-1>

(식 중, 각 기호는 각각 제24항과 동일한 의미임)
제24항에 있어서, 하기 화학식 VI-2로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
<화학식 VI-2>

(식 중, 각 기호는 각각 제24항과 동일한 의미임)
제6항 내지 제8항, 제11항 내지 제13항, 제16항 내지 제18항, 제20항 내지 제22항 및 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R^E가 OH인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R^A1의 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬에서의 각 치환기가 이하의 치환기군 A로부터 선택되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 (치환기군 A: 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로사이클, 치환될 수도 있는 아랄킬티오, 치환될 수도 있는 헤테로아랄킬티오, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 저급 알킬옥시, 치환될 수도 있는 아랄킬옥시, 치환될 수도 있는 아릴옥시, 치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노 및 치환될 수도 있는 아미노).
제29항에 있어서, 제29항의 치환기군 A에서의 "치환될 수도 있는"의 각 치환기가 이하의 치환기군 B로부터 선택되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 (치환기군 B: 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴카르보닐아미노알킬, 옥소, 할로겐, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 아릴옥시, 치환될 수도 있는 아릴티오, 치환될 수도 있는 아릴아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노알킬, 치환될 수도 있는 아릴아미노카르보닐알킬, 치환될 수도 있는 아릴술포닐, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 아랄킬, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬아미노, 치환될 수도 있는 아랄킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 아랄킬술피닐, 치환될 수도 있는 아릴술포닐아미노, 치환될 수도 있는 아릴아미노술포닐, 치환될 수도 있는 아랄킬티오, 할로 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 알킬아미노, 할로 저급 알킬옥시, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 치환될 수도 있는 헤테로아릴알킬, 치환될 수도 있는 헤테로아릴카르보닐, 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시, 치환될 수도 있는 헤테로아릴티오, 치환될 수도 있는 아릴 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 헤테로아릴 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬옥시, 치환될 수도 있는 시클로알킬티오, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알케닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬술포닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬카르보닐아미노알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬 저급 알킬아미노카르보닐, 치환될 수도 있는 시클로알킬술포닐아미노, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노카르보닐알킬, 치환될 수도 있는 시클로알킬아미노술포닐).
제30항에 있어서, 제30항의 치환기군 B에서의 "치환될 수도 있는"의 각 치환기가 이하의 치환기군 C로부터 선택되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 (치환기군 C: 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 알킬술포닐, 니트로, 아랄킬옥시, 할로겐, 시아노, 할로 저급 알킬, 할로 저급 알킬옥시, 디 저급 알킬아미노).
제15항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R^B가 OH이고; R^C가 H이며; R^D가 H인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
이하의 공정:
(공정 1) 글리코펩티드 항생 물질의 4번째 아미노산 잔기의 방향환이 하기 화학식 VI으로 표시되는 당 잔기 (VI)으로 치환되어 있는 글리코펩티드 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 원료로 사용하여, 당 전이 효소 및 당 도너의 존재하에 배당화 반응을 1+m(m은 0 내지 2의 정수)회 행함으로써, 상기 당 잔기 (VI)을 하기 화학식 VII로 표시되는 기 (VII)로 변환하는 공정;
<화학식 VI>

<화학식 VII>

(식 중, R^E는 OH 또는 NHAc이고; m은 0 내지 2의 정수임)
(공정 2) 기 (VII)의 말단의 당에서의 히드록시메틸렌 부분을 산화 반응에 적용함으로써, 하기 화학식 VIII로 표시되는 기 (VIII)로 변환하는 공정; 및
<화학식 VIII>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
(공정 3) 기 (VIII)의 알데히드기를 화학식: R^A1NH₂로 표시되는 화합물 (A)와의 환원적 아미노화 반응에 적용하여, 하기 화학식 I-0으로 표시되는 당 잔기 (I-0)으로 변환하는 공정을 포함하는, 제6항에 기재된 글리코펩티드 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
<화학식 I-0>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
이하의 공정:
(공정 1) 하기 화학식 VII-1로 표시되는 화합물 (VII-1)을 원료로 사용하여, 당 전이 효소 및 당 도너의 존재하에 배당화 반응을 1+m(m은 0 내지 2의 정수)회 행함으로써 하기 화학식 VIII-1로 표시되는 화합물 (VIII-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정;
<화학식 VII-1>

(식 중, 각 기호는 제15항과 동일한 의미임)
<화학식 VIII-1>

(식 중, R^E는 OH 또는 NHAc이고; 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
(공정 2) 화합물 (VIII-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 산화 반응에 적용함으로써, 하기 화학식 IX-1로 표시되는 화합물 (IX-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정; 및
<화학식 IX-1>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
(공정 3) 화합물 (IX-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 화학식: R^A1NH₂로 표시되는 화합물 (A)와의 환원적 아미노화 반응에 적용하는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IV-0으로 표시되는 제16항에 기재된 화합물 (IV-0), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
<화학식 IV-0>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
이하의 공정:
(공정 1) 하기 화학식 VII-1로 표시되는 화합물 (VII-1)을 원료로 사용하여, 당 전이 효소 및 당 도너의 존재하에 배당화 반응을 1+m(m은 0 내지 2의 정수)회 행함으로써 하기 화학식 VIII-2로 표시되는 화합물 (VIII-2), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정;
<화학식 VII-1>

(식 중, 각 기호는 제15항과 동일한 의미임)
<화학식 VIII-2>

(식 중, R^E는 OH 또는 NHAc이고; 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
(공정 2) 화합물 (VIII-2), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 산화 반응에 적용함으로써, 하기 화학식 IX-2로 표시되는 화합물 (IX-2), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정; 및
<화학식 IX-2>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
(공정 3) 화합물 (IX-2), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 화학식: R^A1NH₂로 표시되는 화합물 (A)와의 환원적 아미노화 반응에 적용하는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IV-1로 표시되는 제17항에 기재된 화합물 (IV-1), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
<화학식 IV-1>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
이하의 공정:
(공정 1) 하기 화학식 VII-2로 표시되는 화합물 (VII-2)를 원료로 사용하여, 당 전이 효소 및 당 도너의 존재하에 배당화 반응을 1+m(m은 0 내지 2의 정수)회 행함으로써 하기 화학식 VIII-3으로 표시되는 화합물 (VIII-3), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정;
<화학식 VII-2>

(식 중, 각 기호는 제15항과 동일한 의미임)
<화학식 VIII-3>

(식 중, R^E는 OH 또는 NHAc이고; 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
(공정 2) 화합물 (VIII-3), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 산화 반응에 적용함으로써, 하기 화학식 IX-3으로 표시되는 화합물 (IX-3), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정; 및
<화학식 IX-3>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
(공정 3) 화합물 (IX-3), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 화학식: R^A1NH₂로 표시되는 화합물 (A)와의 환원적 아미노화 반응에 적용하는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IV-2로 표시되는 제18항에 기재된 화합물 (IV-2), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법.
<화학식 IV-2>

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 1에서 당 전이 효소가 갈락토실트랜스페라아제이고, 당 도너의 당이 글루코오스, 갈락토오스 및 N-아세틸갈락토사민, 데옥시글루코오스, 데옥시갈락토오스로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 당이고, 공정 2에서 산화 반응이 갈락토오스옥시다아제에 의해 행해지는 제조 방법.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 1에서 당 전이 효소가 갈락토실트랜스페라아제이고, 원하는 경우 1회째의 배당화 반응에 의해 글루코오스를 부가한 후, 2회째의 배당화 반응에 의해 추가로 갈락토오스를 부가하고, 공정 2에서 산화 반응이 갈락토오스옥시다아제에 의해 행해지는 제조 방법.
제34항에 기재된 화합물 (VIII-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물.
제34항에 기재된 화합물 (IX-1), 그의 염 또는 그들의 용매화물.
제1항 내지 제32항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.