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KR20100078462A - 에스오메프라졸의 과립 및 그 장용성 과립의 제조방법 - Google Patents

에스오메프라졸의 과립 및 그 장용성 과립의 제조방법 Download PDF

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KR20100078462A
KR20100078462A KR1020080136732A KR20080136732A KR20100078462A KR 20100078462 A KR20100078462 A KR 20100078462A KR 1020080136732 A KR1020080136732 A KR 1020080136732A KR 20080136732 A KR20080136732 A KR 20080136732A KR 20100078462 A KR20100078462 A KR 20100078462A
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KR
South Korea
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granules
enteric
esomeprazole
water
coating layer
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KR1020080136732A
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이홍기
김용일
나영준
이윤아
지문혁
Original Assignee
한미약품 주식회사
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Publication date
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Abstract

본 발명은 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 중량을 기준으로 49:51 내지 85:15 비율의 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 과립을 제조하는 단계를 포함하는 에스오메프라졸의 과립 및 그 장용성 과립의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 에스오메프라졸의 과립 및 그 장용성 과립은, 결합제를 사용하지 않고도 쉽게 부서지지 않는 강도를 가져 구형화율이 높으며, 장에서의 용출 속도가 빠르고 내산도, 안정성 및 생산성이 우수하여 위식도 역류증, 위장관 염증, 위장관 궤양 등과 같은 위산 관련 질환의 치료 및 예방에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

에스오메프라졸의 과립 및 그 장용성 과립의 제조방법{METHOD OF PRIPARING S-OMEPRAZOLE GRANULE AND ENTERIC COATED GRANULE THEREOF}
본 발명은 구형화율이 높고 장에서의 용출 속도가 빠르고 내산도, 안정성 및 생산성이 우수한 에스오메프라졸의 과립 및 그 장용성 과립의 제조방법에 관한 것이다.
오메프라졸(omeprazole)은 산성 및 중성 매질에서 분해되는 성질이 있으며, 산성 화합물에 의해 분해가 촉진되고, 알칼리성 화합물에 의해 안정화된다. 에스오메프라졸((S)-omeprazole) 또한 오메프라졸의 거울상 이성체로서, 상기 분해 특성을 지니고 있기 때문에, 약리적으로 유용한 약학적 제제를 제조하기 위해서는 산성의 위액과 약리 활성물질이 직접적으로 접촉하지 않도록 장용 코팅을 하는 것이 일반적이다.
이러한 에스오메프라졸의 제제화는 다양한 방법으로 연구되어 왔다. 예를 들어, 대한민국특허 제384960호에는 에스오메프라졸 마그네슘염을 약리 활성성분으 로 하여 비활성의 코어체를 사용하거나, 만니톨 및 미결정 셀룰로오스를 사용하여 에스오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 펠렛을 제조한 다음, 이를 장용 코팅한 후 부형제를 첨가하여 정제로 제제화하는 방법이 개시되어 있으며, 상기 방법에 의해 제조된 제제는 넥시움®(Nexium®)이라는 상품명으로 현재 시판중에 있다.
그 밖에도, 에스오메프라졸의 다양한 염을 사용하여 제제화하기 위한 노력이 계속 진행되고 있다.
본 발명의 목적은 결합제를 사용하지 않고도 쉽게 부서지지 않는 강도를 가져 구형화 수율이 높으며, 장에서의 용출 속도가 빠르고 내산도, 안정성 및 생산성이 우수한 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 따라 제조된 에스오메프라졸의 장용성 과립을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 에스오메프라졸 과립의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(a) 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 중량을 기준으로 49:51 내지 85:15 비율의 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 코어 과립을 제조하는 단계;
(b) 상기 코어 과립의 표면에 내피 코팅층을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 내피 코팅층의 표면에 장용 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는,
에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 에스오메프라졸의 장용성 과립을 제공한다.
본 발명은 또한 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 중량을 기준으로 49:51 내지 85:15 비율의 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 과립을 제조하는 단계를 포함하는, 에스오메프라졸 과립의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 에스오메프라졸의 과립 및 그 장용성 과립은, 결합제를 사용하지 않고도 쉽게 부서지지 않는 강도를 가져 구형화 수율이 높으며, 장에서의 용출 속도가 빠르고 내산도, 안정성 및 생산성이 우수하여 위식도 역류증, 위장관 염증, 위장관 궤양 등과 같은 위산 관련 질환의 치료 및 예방에 유용하게 이용될 수 있다.
일반적으로 과립의 제조시, 과립에 사용되는 주성분 및 부형제들이 서로 잘 결합하여 구형의 모양을 유지도록 하기 위해 결합제를 사용한다. 또한 과립의 성형 이후 코팅 등의 작업을 함에 있어 부서지거나 모양이 변하지 않도록 강도를 유지시켜주는 것이 중요한데, 이를 위해 결합제를 첨가하여 제조하는 것이 일반적이다. 이때 결합제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA), 포비돈(PVP), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 사용한다.
본 발명자들은 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제제화에 부단히 노력해 왔으며, 스케일-업(scale-up) 과정에서 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 결합제의 사용 유무에 따라 생산성이 크게 좌우된다는 사실을 발견하였다. 즉, 상기 제제화에 사용되는 주성분인 에스오메프라졸 스트론튬염 및 마그네슘염은 물을 사용하여 연합하였을 때, 주성분이 물에 의하여 녹거나 습윤되어, 점착성이 강한 끈적이는 연합물이 형성된다. 이 연합물의 제조시에 약제학적으로 사용되는 통상의 결합제를 사용할 경우에는 보다 점착성이 강한 연합물을 형성한다. 따라서, 형성된 연합물은 압출 후 구형화 공정에서 구형화기(spheronizer)의 벽면이나 바닥에 들러붙으므로 구형화 형성이 쉽지 않으며, 1회 구형화를 수행한 후에도 구형화기의 기벽 및 바닥을 청소한 후 다음 작업을 해야 하는 등, 연속적인 구형화가 어려워 생산성이 저하되는 문제가 있다. 또한 결합제를 사용하지 않고 구형화시킬 경우, 구형의 과립 형성이 용이하지 않을 뿐만 아니라, 과립이 형성되더라도 유동층 코팅기로 코팅하기 위하여 일정한 공기압으로 과립을 공중에 띄울 경우, 유동층 코팅기내에서 과립이 유동하게 되고, 과립이 공중에 떴다가 바닥으로 떨어지면서 부서지는 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 결합제를 사용하지 않고도 유동층 코팅기를 사용하여 코팅하기에 적합한 강도를 가지는 과립을 제조하고자 부단히 노력하였다. 그 결과, 수용성 부형제와 수불용성 부형제간의 배합 비율을 적절히 조절함으로써, 결합제를 사용하지 않고도 구형의 과립을 산업적으로 생산할 수 있는 방법을 개발하였다.
본 발명에 따른 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법은, (a) 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 중량을 기준으로 49:51 내지 85:15 비율의 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 코어 과립을 제조하는 단계; (b) 상기 코어 과립의 표면에 내피 코팅층을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 내피 코팅층의 표면에 장용 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이하에서는 상기 제조방법의 각 단계에 대하여 보다 상세히 설명한다.
(a) 코어 과립을 제조하는 단계
본 발명에 있어서 코어 과립을 제조하는 단계는, 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 중량을 기준으로 49:51 내지 85:15 비율의 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 코어 과립을 제조하는 공정으로 이루어진다.
구체적으로는, 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 중량을 기준으로 49:51 내지 85:15 비율의 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 연합물을 제조하고, 상기 연합물을 압출 성형 후 구형화 공정을 실시하여 구형의 코어 과립을 형성할 수 있다.
본 발명의 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 대한민국특허 제641534호 및 제818753호에 개시되어 있다. 본 발명에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 염으로는 광학적으로 순수하고 열에 안정하며 비흡습 성이면서 수용해도가 높은, 예를 들어, 스트론튬염, 마그네슘염, 칼슘염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 또는 바륨염 등이 사용될 수 있고, 이중에서도 특히 스트론튬염이 바람직하다.
상기 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용량은 코어 과립 전체 중량에 대하여 10 내지 60 중량%, 바람직하게는 20 내지 50 중량% 이다.
본 발명에서 사용되는 수용성 부형제로는 D-만니톨, 유당 1수화물, 무수 유당 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하고, 수불용성 부형제는 미결정 셀룰로오스, 이염기성 인산칼슘(dibasic calcium phosphate)의 무수물 및 수화물, 전분, 전호화전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스, 경질무수규산, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄마그네슘 메타실리케이트, 글리콜산전분나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 수용성 부형제로는 D-만니톨을, 수불용성 부형제로는 미결정 셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다
상기 수용성 부형제와 수불용성 부형제는 중량을 기준으로 약 49:51 내지 약 85:15의 혼합 비율로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 50:50 내지 약 80:20의 비율로 사용하는 것이 바람직하다. 수용성 부형제의 비율이 너무 높으면 과립의 강도가 낮아져 코팅하기에 부적합한 과립이 생성될 수 있으며, 수용성 부형제의 비율이 너무 낮으면 용출 속도가 느려지는 현상이 발생할 수 있으므로, 상기 범위로 비율을 조절하는 것이 바람직하다.
상기 수용성 부형제 및 수불용성 부형제의 혼합물은 에스오메프라졸 또는 이 의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 50 중량부의 비율, 바람직하게는 0.3 내지 30 중량부의 비율로 사용할 수 있다.
상기 비율의 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 수용성 부형제와 수불형성 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 연합물을 제조한다. 연합물에 사용할 수 있는 바람직한 용매로는 물, 에탄올 또는 이의 혼합액을 사용할 수 있다.
본 발명은 과립의 생산성을 향상시키고 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 안정성을 높이기 위해 일반 약학 제제의 코어 과립 형성시 통상적으로 사용되는 결합제를 사용하지 않는 것을 특징으로 한다.
이어서, 추가로 상기 제조된 연합물에 일정한 압력을 가하여 체를 통과시키는 압출기(extruder)를 이용하여 압출 성형한 후, 통상적으로 사용되는 구형화기(spheronizer)를 사용하여 0.3 내지 2.0㎛의 입경을 갖는 구형 또는 가늘고 긴 원형 막대형태의 코어 과립을 제조할 수 있다.
(b) 내피 코팅층을 형성하는 단계
에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 산성 화합물에 의해 쉽게 분해되는 특성을 가진다. 따라서 일반적으로 산성을 띄는 장용 코팅층과 에스오메프라졸 성분이 직접적으로 접촉하지 않도록 하기 위하여 상기 단계 (a)에서 제조된 코어 과립의 표면에 내피 코팅층을 형성한다.
상기 내피 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 포비 돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 내피 코팅물질로 형성된다. 상기 내피 코팅물질은 그 자체로 사용하거나 물, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물로 희석하여 사용할 수 있다. 상기 내피 코팅물질은 코어 과립 1 중량부를 기준으로 0.05 내지 0.6 중량부의 비율, 바람직하게는 0.1 내지 0.4 중량부의 비율로 사용할 수 있다.
코팅은 통상적으로 사용되는 코팅기, 예를 들어, 유동층 코팅기를 이용하여 상부 분사(top spray), 하부 분사(bottom spray) 또는 접선 분사(tangential spray) 방식으로 분무하여 통상적인 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들어 입구 온도를 30 내지 80℃, 출구 온도를 25 내지 50℃, 제품 온도 20 내지 40℃ 온도 범위에서 사용하는 유동층 코팅기의 용량에 따라 1 내지 100 ㎖/분의 분무 속도로 수행될 수 있으며, 코팅 후 제품 온도 20 내지 40℃에서 0.5 내지 2 시간 동안 건조하여 내피 코팅층을 형성할 수 있다.
본 발명에서, 상기 내피 코팅층은 내피 코팅물질과 함께 필요에 따라, 탈크, 산화티탄 등의 첨가제를 코어 중량을 기준으로 1 내지 5중량%의 양으로 추가로 포함하여 이루어질 수 있다.
(c) 장용 코팅층을 형성하는 단계
본 발명은 산성 화합물에 의해 쉽게 분해되는 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이, 산성인 위장액에서 붕해 및 용출되지 않고 염기성인 장액에서 붕해 및 용출되도록 하기 위해, 상기 단계 (b)에서 형성된 내피 코팅층의 표면에 장용 코팅층을 형성한다.
상기 장용 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 아크릴산계 공중합체(예: 유드라짓(Eudragit)류), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 장용 코팅물질로 형성된다. 장용 코팅물질은 그 자체로 사용하거나 물, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물로 희석하여 사용할 수 있다. 상기 장용 코팅물질은 내피 코팅층이 형성된 코어 과립 1 중량부를 기준으로 0.2 내지 1 중량부의 비율, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 중량부의 비율로 사용할 수 있으며, 코팅은 상기 내피 코팅층 형성과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명에서, 상기 장용 코팅층은 장용 코팅물질과 함께, 필요에 따라 아세틸레이트 모노글리세라이드, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 탈크, 산화티탄 등의 첨가제 1종 또는 2종 이상을, 코어질량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 추가로 포함하여 이루어질 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 에스오메프라졸의 장용성 과립을 제공한다.
본 발명은 또한, 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 중량을 기준으로 49:51 내지 85:15 비율의 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 과립을 제조하는 단계를 포함하는, 에스오메프라졸 과립의 제조방법을 제공한다.
상기 과립의 제조 공정은 앞서 설명한 상기 단계 (a)의 코어 과립을 제조하 는 단계에서의 공정과 동일하다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 에스오메프라졸의 과립 및 그 장용성 과립은, 결합제를 사용하지 않고도 쉽게 부서지지 않는 강도를 가져 구형화 수율이 높으며, 장에서의 용출 속도가 빠르고, 내산도, 안정성 및 생산성이 우수하여 위식도 역류증, 위장관 염증, 위장관 궤양 등과 같은 위산 관련 질환의 치료 및 예방에 효과적으로 이용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
<에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 코어 과립의 제조>
실시예 1 내지 4, 및 비교예 1
하기 표 1에 나타낸 바와 같은 비율로, 에스오메프라졸 스트론튬 4수화물, 미결정 셀룰로오스(Avicel PH101, FMC Biopolymer), D-만니톨(Roquette) 및 적당량의 물을 가하여 연합물을 제조하였다.
상기 연합물을 압출기(TDG-110PA, Dalton)로 압출 성형한 후, 구형화기(Q-400TG, Dalton)를 사용하여 0.3 내지 2.0㎛의 입경을 갖는 구형의 코어 과립을 제 조하였다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1
에스오메프라졸 스트론튬 4수화물
(g) 		49.3 49.3 49.3 49.3 49.3
수용성 부형제/수불용성 부형제(g)
D-만니톨
미결정 셀룰로오스
25
26
30
21
40
11
43
8
46
5
비교예 2 내지 6
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 일정 비율의 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 결합제를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 수행하여 0.3 내지 2.0㎛의 입경을 갖는 구형의 과립을 제조하였다.
성분 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
에스오메프라졸 스트론튬 4수화물(g) 49.3 49.3 49.3 49.3 49.3
수용성 부형제/수불용성 부형제(g)
D-만니톨
미결정 셀룰로오스
40
11
40
11
40
11
40
11
40
11
결합제 (g)
하이드록시프로필셀룰로오스
포비돈
히드록시프로필메틸셀룰로오스
0.8
-
-
1.6
-
-
3.2
-
-
-
1.6
-
-
-
1.6
<장용성 구형 과립의 제조>
실시예 5 및 6
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 3에서 제조한 코어 과립에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Shin-Etsu) 및 탈크를 물 및 에탄올의 혼합액에 녹여 제조한 코팅액으로, 유동층 코팅기(NQ-160)를 사용하여 입구 온도 45℃, 출구 온도 30 내지 35℃, 코팅액 분무량 1 내지 1.5 ml/min의 조건에서 내피 코팅을 실시하였다.
내피 코팅층이 형성된 과립의 표면에 HPMCP(Shin-Etsu), 아세틸레이트모노글리세라이드(Myvacet, Kerry Bio-Science), 탈크 및 산화티탄을 에탄올 및 아세톤에 녹여 제조한 코팅액으로, 상기 내피 코팅 조건과 동일한 조건에서 장용 코팅을 실시하여 0.3 내지 2.0㎛의 입경을 갖는 장용성 구형 과립을 제조하였다.
실시예 5 실시예 6 비교예 7 비교예 8
코어 과립 (g)
실시예 3
100.3		 실시예 3
100.3		 비교예 3
101.9		 비교예 5
101.9
내피 코팅 (g)
HPMC
탈크
17.3
2.7
17.3
2.7
17.3
2.7
17.3
2.7
장용 코팅 (g)
HPMCP
아세틸레이트모노글리세라이드
탈크
TiO2
21
1
3
0.5
42
2
6
1
42
2
6
1
42
2
6
1
내피 코팅층이 형성된 코어에 대한 장용 코팅층의 질량비(%) 21.2 42.4 41.8 41.8
시험예 1: 결합제 사용 유무에 따른 구형화 수율 측정
실시예 1 내지 4 및 비교예 2 내지 6의 과립을 제조하기 위하여 구형화 공정시, 투여량(약 1kg)에 대하여 구형화기의 기벽에 붙은 양 및 60 메쉬체를 통과한 양을 제외하고, 구형화에 성공하여 얻은 수율을 %로 하여 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
투입
총질량(g)		 999.9 1014.9 1002.4 1014.6 972.9 987.4 1007.6 1015.6 1046.6
기벽에
붙는 양(g)		 37.4 38.2 25.2 22.2 134.3 162.2 194.2 184.2 224.2
60mesh
통과량(g)		 0.5 0.7 1.2 1.4 0.6 0.2 0.4 0.4 0.4
구형화
성공량(g)		 962.0 976.0 976.0 989.0 838.0 825.0 813.0 831.0 822.0
구형화
수율(%)		 96.2% 96.2% 97.4% 97.7% 86.1% 83.6% 80.7% 81.8% 78.5%
상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 결합제를 사용하지 않은 실시예 1 내지 4의 과립이, 결합제를 사용한 비교예 2 내지 6의 과립에 비해 구형화 수율이 높음을 알 수 있다.
시험예 2: 수용성 부형제 및 수불용성 부형제의 비율에 따른 과립의 마손도 측정
실시예 1 내지 4, 및 비교예 1에서 제조한 과립을 60 메쉬체를 통과시킨 후, 잔량을 유동층 코팅기(NQ-160)에 넣고, 일정한 공기를 주입하여 과립을 유동시켰다. 과립을 유동시켜 과립이 공중에 떴다가 떨어지는 거리(낙폭)를 약 50cm로 조절한 후 30분간 다시 유동시켰다. 이후 과립을 회수하여 60 메쉬체를 통과시킨 후, 부서지지 않고 남아 있는 비율을 측정하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1
수용성부형제/(수용성부형제+수불용성부형제)의 비(중량%) 49.0 58.8 78.4 84.3 90.2
50cm, 30분간 낙하후, 60메쉬(약 300㎛)통과분(%) 0.7 1.5 3.2 4.4 12.4
부서지지 않은 비율(%) 99.3 98.5 96.8 95.6 87.6
상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 전체 부형제에 대한 수용성 부형제의 양이 85중량%를 초과할 경우, 마손도가 크게 증가하였다. 반면, 전체 부형제에 대해 수용성 부형제가 약 85% 이하인 실시예 1 내지 4의 경우 마손도가 양호하여 결합제를 사용하지 않고도 마손도가 우수한 구형 과립을 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다. 수용성 부형제가 90%가 넘는 비교예 1의 경우 쉽게 잘 부서지므로, 유동층 코팅을 하기에 부적합함을 알 수 있다.
시험예 3: 코어 과립의 용출시험
실시예 1 내지 4, 및 비교예 2 내지 6 에서 제조한 과립에 대하여, 에스오메프라졸 40 mg을 젤라틴 캡슐에 충전한 후, 싱커(sinker)를 사용하여 인공 장액(1000mL, 0.1 mol/L 염산액 300 mL에 0.086 mol/L 인산일수소나트륨액 700 mL를 가한 액)에서, 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법 (패들법)에 따라 10분 내지 60분 동안 10분마다 100 회전으로 시험하였다. 정한 시간에 따라 용출액 5 mL를 정확히 취한 후, 즉시 0.25M NaOH 1 mL가 담긴 시험관에 옮겨 담고 교반하였다. 이를 0.45㎛ 멤브레인 필터를 통과시켜 아래 분석조건에 따라 분석하여 용출률을 계산하였다. 그 결과를 도 1a 및 도 1b에 나타내었다.
도 1a는 실시예 1 내지 4에서 제조된 코어 과립의 용출 시험결과이고, 도 1b는 실시예 3 및 비교예 2 내지 6에서 제조된 코어 과립의 용출 시험결과이다.
<분석조건>
검출기 : 자외선 흡광 광도계(Hitachi, Japan, 측정파장: 302 nm)
컬 럼 : Zorbax Eclipse XDB-C18(5㎛, 4.6 × 150 mm)
이동상 : 아세토니트릴:인산염완충액(pH 7.3):물의 혼합액(350 : 500 : 150)
유 속 : 1.0 mL/min
주입량 : 10 ㎕
도 1a 및 도 1b에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4의 과립은 비교예 2 내지 6에 비해 용출 속도가 더 빠르고, 용출율 또한 높음을 알 수 있다. 이와 같은 결과로부터 본 발명에 따른 장용성 과립이 우수한 용출 특성을 가짐을 알 수 있다.
시험예 4: 안정성 시험
실시예 3 및 비교예 3, 5, 6에서 제조한 과립을 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)병으로 포장한 후, 40℃, 75%의 상대습도 조건에서, 시험 개시시점에서 6개월 동안 2개월 간격으로 안정성을 확인하였다. 안정성 비교는 함량 및 유연물질을 통해 확인하였으며 그 결과를 도 2 내지 도 4에 나타내었다.
도 2는 실시예 3 및 비교예 3, 5, 6에서 제조된 구형 과립의 함량 안정성 시험결과이고, 도 3은 실시예 3 및 비교예 3, 5, 6에서 제조된 구형 과립의 총 유연물질의 안정성 시험결과이고, 도 4는 실시예 3 및 비교예 3, 5, 6에서 제조된 구형 과립의 상대 유지 시간(RRT) 0.45분에서 발견되는 유연물질 안정성 시험결과이다.
도 2 내지 도 4에 나타낸 바와 같이, 시간의 경과에 따라 함량이 저하되는 정도를 볼 때, 결합제를 사용하지 않은 실시예 3의 과립의 함량 변화가, 결합제로서 HPC, 포비돈 또는 HPMC를 각각 사용한 비교예 3, 5 및 6에 비해 적었다. 또한 시간의 경과에 따른 유연물질의 생성 증가량도 실시예 3이 가장 적었다.
또한, 유연물질 중 상대유지시간(RRT) 0.45분의 유연물질이 가장 두드러지는 변화를 보이는데, 이 유연물질의 생성량 또한 실시예 3이 가장 적은 것을 확인할 수 있었다. 이와 같은 결과로부터, 결합제를 사용하지 않은 본 발명에 따른 실시예 3의 과립이, 결합제를 사용한 비교예의 과립에 비해 함량 및 유연물질의 안정성이 우수한 것을 알 수 있다.
시험예 5:. 내산도 시험
실시예 6 및 비교예 7, 8에서 제조한 장용 코팅 과립에 대하여, 에스오메프라졸로서 40 mg 해당량을 젤라틴 캡슐에 충전한 후, 싱커를 사용하여 인공 위액 300mL에서, 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법 (패들법)에 따라 매분 100 회전으로 시험하였다. 용출 개시 2시간 후, 용출구에 남아있는 펠렛을 30 메쉬체로 걸러 펠렛 부분만 취한 후 100mL 용량 플라스크에 옮긴 후, 인산염완충액 (pH 11.0) 40 mL와 메탄올 20 mL을 가하고 5분 동안 손으로 교반하면서 초음파 추출하였다. 여기에 인산염 완충액(pH 11.0)을 가하여 정확히 100mL로 하고, 0.45㎛ 멤브레인 필터를 통과시킨 액을 시험예 3의 분석 조건에 따라 분석하여 내산도를 확인하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5는 실시예 6 및 비교예 7, 8에서 제조된 장용성 구형 과립의 내산도 시험결과이다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 장용 코팅물질이 내피 코팅층이 형성된 코어 과립 1 중량부에 대해 0.2중량부 이상인 경우 일반적으로 요구하는 90% 이상의 내산도를 만족하였다
시험예 6: 용출시험
실시예 6 및 비교예 7, 8에서 제조된 에스오메프라졸의 구형 과립에 대하여 시험예 3과 동일한 방법으로 용출률을 분석하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6은 실시예 6 및 비교예 7, 8에서 제조된 장용성 구형 과립의 용출 시험결과이다.
도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 6의 에스오메프라졸의 구형의 장용성 과립은, 에스오메프라졸 제제로서 시판되고 있는 넥시움 정제와 동등한 수준으로 신속한 용출 속도를 보이나, 결합제를 사용한 비교예 7 및 8의 장용성 과립은 본 발명의 실시예 6에 비해 용출 속도가 느림을 알 수 있다.
도 1a는 실시예 1 내지 4에서 제조된 코어 과립의 용출 시험결과이고,
도 1b는 실시예 3, 및 비교예 2 내지 6에서 제조된 코어 과립의 용출 시험결과이고,
도 2는 실시예 3 및 비교예 3, 5, 6에서 제조된 구형 과립의 함량 안정성 시험결과이고,
도 3은 실시예 3 및 비교예 3, 5, 6에서 제조된 구형 과립의 총 유연물질의 안정성 시험결과이고,
도 4는 실시예 3 및 비교예 3, 5, 6에서 제조된 구형 과립의 상대 유지(RRT) 0.45분에서 발견되는 유연물질 안정성 시험결과이고,
도 5는 실시예 6 및 비교예 7, 8에서 제조된 장용성 구형 과립의 내산도 시험결과이고,
도 6은 실시예 6 및 비교예 7, 8에서 제조된 장용성 구형 과립의 용출 시험결과이다.

Claims (17)

  1. (a) 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 중량을 기준으로 49:51 내지 85:15 비율의 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 코어 과립을 제조하는 단계;
    (b) 상기 코어 과립의 표면에 내피 코팅층을 형성하는 단계; 및
    (c) 상기 내피 코팅층의 표면에 장용 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는,
    에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 비율이 중량을 기준으로 50:50 내지 80:20인 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 결합제를 사용하지 않고 코어 과립을 제조하는 것을 특징으로 하는 에스오메프라졸 장용성 과립의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 결합제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 이들의 혼합물로 이루 어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸 과립의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염이 스트론튬염, 마그네슘염, 칼슘염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염, 바륨염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염이 스트론튬염인 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 수용성 부형제가 D-만니톨, 유당 1수화물, 무수 유당 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 수불용성 부형제가 미결정 셀룰로오스, 이염기성 인산칼슘의 무수물 및 수화물, 전분, 전호화전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스, 경질무수규산, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄마그네슘 메타실리케이트, 글리콜산전분나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 수용성 부형제 및 수불용성 부형제의 혼합물이, 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 50 중량부의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 내피 코팅층이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 내피 코팅물질로 형성되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 내피 코팅물질이 코어 과립 1 중량부를 기준으로 0.05 내지 0.6 중량부의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 내피 코팅물질이 코어 과립 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 0.4 중량부의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 내피 코팅층이 탈크, 산화티탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제를 추가로 포함하여 형성되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 장용 코팅층이 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 아크릴산계 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 장용 코팅물질로 형성되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 장용 코팅물질이 내피 코팅층이 형성된 코어 과립 1 중량부를 기준으로 0.2 내지 1 중량부의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 장용 코팅층이 아세틸레이트 모노글리세라이드, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 탈크, 산화티탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제를 추가로 포함하여 형성되는 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸의 장용성 과립의 제조방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 제조방법에 따라 제조된, 에스오메프라졸 장용성 과립.
  17. 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 중량을 기준으로 49:51 내지 85:15 비율의 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 과립을 제조하는 단계를 포함하는, 에스오메프라졸 과립의 제조방법.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2418606A2 (en) 2010-08-13 2012-02-15 Pantech Co., Ltd. Apparatus and method for recognizing objects using filter information
WO2018021772A1 (ko) * 2016-07-25 2018-02-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형
WO2019066555A1 (en) * 2017-09-28 2019-04-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING MULTI-UNIT SPHEREOIDAL TABLET CONTAINING ESOMEPRAZOLE AND PHARMACEUTICAL QUALITY SALT THEREOF, AND PROCESS FOR PREPARING THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2020204609A1 (ko) * 2019-04-02 2020-10-08 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2418606A2 (en) 2010-08-13 2012-02-15 Pantech Co., Ltd. Apparatus and method for recognizing objects using filter information
WO2018021772A1 (ko) * 2016-07-25 2018-02-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형
RU2716025C1 (ru) * 2016-07-25 2020-03-05 Ханми Фарм. Ко., Лтд. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С УЛУЧШЕННЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ pH-ЗАВИСИМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭЗОМЕПРАЗОЛ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ
US10946003B2 (en) 2016-07-25 2021-03-16 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Formulation having improved pH-dependent drug-release characteristics, containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2019066555A1 (en) * 2017-09-28 2019-04-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING MULTI-UNIT SPHEREOIDAL TABLET CONTAINING ESOMEPRAZOLE AND PHARMACEUTICAL QUALITY SALT THEREOF, AND PROCESS FOR PREPARING THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2020204609A1 (ko) * 2019-04-02 2020-10-08 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물
CN113597302A (zh) * 2019-04-02 2021-11-02 韩美药品株式会社 一种包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐并具有双重释放特性的药物组合物

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