[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20100055536A - Ｇｐｒ１１９ 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

Ｇｐｒ１１９ 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100055536A
KR20100055536A KR1020107008477A KR20107008477A KR20100055536A KR 20100055536 A KR20100055536 A KR 20100055536A KR 1020107008477 A KR1020107008477 A KR 1020107008477A KR 20107008477 A KR20107008477 A KR 20107008477A KR 20100055536 A KR20100055536 A KR 20100055536A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
piperidine
carboxylate
methylcyclopropyl
piperazin
Prior art date
Application number
KR1020107008477A
Other languages
English (en)
Inventor
필립 알페르
미하이 아지미오아라
크리스토퍼 코우
로버트 에플
송춘 지앙
제럴드 레라이스
피에르-이브 미첼리스
다니엘 무트닉
빅터 니쿨린
루카스 웨스트코트-배이커
Original Assignee
아이알엠 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이알엠 엘엘씨 filed Critical 아이알엠 엘엘씨
Publication of KR20100055536A publication Critical patent/KR20100055536A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 GPR119 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.

Description

ＧＰＲ１１９ 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF GPR119 ACTIVITY}
관련 출원의 상호 참조
본원은 2007년 9월 20일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/974,064호 및 2008년 4월 15일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/045,263호에 대한 우선권의 이익을 청구한다. 상기 출원의 모든 개시내용은 이 거명에 의해 그의 전문으로서 모든 목적을 위해서 본원에 포함된다.
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 GPR119 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
GPR119는 췌장, 소장, 결장 및 지방 조직에서 주로 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)이다. 인간 GPR119 수용체의 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병의 치료를 위한 목표로서 그의 잠재적 유용성을 나타낸다. 본 발명의 신규 화합물은 GPR119의 활성을 조절하고, 따라서 GPR119-관련 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병, 비만 및 관련 대사 장애 (이에 제한되지는 않음)의 치료에 유용한 것으로 기대된다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Q는 C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택된 2가 또는 3가 라디칼이고; 여기서 상기 Q의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R20 및 -C(O)OR20으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 R20은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 임의로 Q의 탄소와 함께 CR31, O, S 또는 NR31을 통해서 W2에 인접한 탄소에 연결되어 (점선으로 나타냄) 고리 A 및 Q에 융합된 5원 고리 (예컨대, 하기 실시예 V1 내지 V5의 융합 고리)를 형성하고; 여기서 R31은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
W1 및 W2는 CR21 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R21은 수소, 시아노, C1 - 6알킬 및 -C(O)OR25로부터 선택되고; 여기서 R25는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 고리 A는 -C(O)-, -C(S)- 및 -C(=NOR30)-으로부터 선택된 기로 치환된 2개 이하의 고리 탄소를 가질 수 있고, 2개 이하의 이중 결합을 가져 부분적으로 불포화될 수 있고; 여기서 R30은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
L은 C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, -(CH2)nO-, -OC(O)(CH2)n-, -C(O)O(CH2)n-, -NR26(CH2)n- 및 -O(CH2)n-으로부터 선택되고; 여기서 R26은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고; 여기서 L의 임의의 알킬은 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R22 및 -C(O)OR22로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R22는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
t1, t2, t3 및 t4는 각각 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)0-2X2C(O)R6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a 및 -X1S(O)0-2NR6aR6b로부터 선택되고; 여기서 X1은 결합, O, NR7aR7b 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R6a는 수소, 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 8시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 R6a의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, 시아노-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 C6 - 10아릴-C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R6b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R7a 및 R7b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3은 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R23 및 -C(O)OR23으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R23은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R4는 R8 및 -C(O)OR8로부터 선택되고; 여기서 R8은 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 R8의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 - 6알킬, C3 -12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 -6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
R5는 수소, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와 함께 혼합물로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은, GPR119 활성의 조절이 질환의 병리 및/또는 징후를 예방하거나, 억제하거나, 완화시킬 수 있는 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 질환의 치료 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 GPR119 활성이 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
정의
기로서, 그리고 다른 기, 예를 들어 할로-치환된 알킬 및 알콕시의 구조적 요소로서의 "알킬"은, 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 스피로일 수 있다. C1 - 6알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다. 할로-치환된 알킬에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 방향족 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 구성원이 헤테로원자인 아릴로 정의된다. 예를 들어, C1 - 10헤테로아릴에는 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 1H-피리딘-2-오닐, 6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일 등이 포함된다. "C6 - 10아릴C0 - 4알킬"은 알킬렌 기를 통해 연결된 상기 기재된 바와 같은 아릴을 의미한다. 예를 들어, C6 - 10아릴C0 - 4알킬에는 페네틸, 벤질 등이 포함된다. 또한, 헤테로아릴에는 N-옥시드 유도체, 예컨대 다음 구조
Figure pct00002
를 갖는 피리딘 N-옥시드 유도체가 포함된다.
"시클로알킬"은 명시된 갯수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. "헤테로시클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미하되, 단 명시된 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택된 잔기로 대체된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용된 C3 - 8헤테로시클로알킬에는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일 등이 포함된다.
GPR119는 G 단백질-커플링된 수용체 119 (진뱅크 (GenBank, 등록상표) 수탁 번호 AAP72125)를 의미하고, 또한 문헌에서 RUP3 및 GPR116으로서 지칭된다. 본원에 사용된 용어 GPR119는 진뱅크 수탁 번호 AY288416에 밝혀진 인간 서열, 그의 천연-발생 대립유전자 변이체, 포유류의 상동체 및 재조합 돌연변이체를 포함한다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 또한 브로모 또는 요오도일 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 부수적인 증상을 완화시키거나 경감시키는 방법을 지칭한다.
바람직한 실시양태의 기재
본 발명은, 화합물, 조성물, 및 GPR119 활성의 조절이 질환의 병리 및/또는 징후를 예방하거나, 억제하거나, 완화시킬 수 있는 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 관한 것은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
<화학식 Ia>
Figure pct00003
상기 식에서,
Q는 C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택된 2가 또는 3가 라디칼이고; 여기서 상기 Q의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R20 및 -C(O)OR20으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 R20은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 임의로 Q의 탄소와 함께 CR31 또는 O를 통해서 W2에 인접한 탄소 탄소에 연결되어 (점선으로 나타냄) 고리 A 및 Q에 융합된 5원 고리 (예컨대, 하기 실시예 V1 내지 V5의 융합 고리)를 형성하고; 여기서 R31은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
W1 및 W2는 CR21 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R21은 수소, 시아노, C1 - 6알킬 및 -C(O)OR25로부터 선택되고; 여기서 R25는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 고리 A는 -C(O)-, -C(S)- 및 -C(=NOR30)-으로부터 선택된 기로 치환된 2개 이하의 고리 탄소를 가질 수 있고, 2개 이하의 이중 결합을 가져 부분적으로 불포화될 수 있고; 여기서 R30은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
L은 C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, -(CH2)nO-, -NR26(CH2)n-, -OC(O)(CH2)n-, -C(O)O(CH2)n- 및 -O(CH2)n-으로부터 선택되고; 여기서 R26은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고; 여기서 L의 임의의 알킬은 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R22 및 -C(O)OR22로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R22는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
t1 및 t2는 각각 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
R1은 -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)0-2X2C(O)R6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a 및 -X1S(O)0-2NR6aR6b로부터 선택되고; 여기서 X1은 결합, O, NR7aR7b 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R6a는 수소, 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 8시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 R6a의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, 시아노-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 C6 - 10아릴-C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R6b는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R7a 및 R7b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R23 및 -C(O)OR23으로부터 선택되고; 여기서 R23은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R4는 R8 및 -C(O)OR8로부터 선택되고; 여기서 R8은 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 R8의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 - 6알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
R5는 수소, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, Q가 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 티아졸릴로부터 선택된 2가 또는 3가 라디칼이고; 여기서 상기 Q의 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 티아졸릴이 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, -C(O)OR20 및 -C(O)R20으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 R20이 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 임의로 Q의 탄소와 함께 CR31 또는 O를 통해서 W2에 인접한 탄소 탄소에 연결되어 고리 A 및 Q에 융합된 5원 고리를 형성하고; 여기서 R31이 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, W1 및 W2가 CR21 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R21이 수소, 시아노, C1 - 6알킬 및 -C(O)OR25로부터 선택되고; 여기서 R25가 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 고리 A가 -C(O)-, -C(S)- 및 -C(=NOR30)-으로부터 선택된 기로 치환된 고리 탄소를 가질 수 있고, 이중 결합을 가져 부분적으로 불포화될 수 있고; 여기서 R30이 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; L이 -O(CH2)0-4-, -(CH=CH)-, -OC(O)-, -NH(CH2)0-4-, -NCH3(CH2)0-4- 및 -(CH2)1-4-로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1이 -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a 및 -X1S(O)0-2NR6aR6b로부터 선택되고; 여기서 X1이 결합 및 O로부터 선택되고; X2가 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R6a가 수소, 할로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 에테닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 페닐 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R6a의 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 페닐 또는 이미다졸릴이 히드록시, 할로, C1 - 6알킬 및 벤족시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R6b가 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R4가 R8 및 -C(O)OR8로부터 선택되고; 여기서 R8이 이소프로필, 시클로프로필, t-부틸, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐, 2H-테트라졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R8의 시클로프로필, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐, 2H-테트라졸릴 또는 티아졸릴이 할로, 트리플루오로메틸, 이소프로필, t-부틸, 메틸, 에틸, 및 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R5가 수소 및 메톡시로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 이소프로필 4-((4-((4-메탄술포닐피페라진)-1-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(2-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(3-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(4-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페녹시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 3-시클로프로필-5-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 5-시클로프로필-3-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피라진, 5-이소프로필-3-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 테트라히드로-2H-피란-4-일 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, (S)-테트라히드로푸란-3-일 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, (R)-테트라히드로푸란-3-일 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 2-이소프로필-5-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)티아졸, 2-((1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진, 옥세탄-3-일 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리다진-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, (E)-이소프로필 4-(2-(6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(2-(6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, (E)-이소프로필 4-(2-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-에틸-2-(4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 1-(메틸술포닐)-4-(5-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)피페라진, 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-에틸-2-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 2-((1-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진, 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-에틸-2-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 3-이소프로필-5-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 3-이소프로필-5-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-이소프로필-3-(4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 2-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진, 3-이소프로필-5-(4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-(2-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-(3-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필)-3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 이소프로필 4-(3-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트, 3-이소프로필-5-(4-(2-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)티아졸-2-일)에틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 이소프로필 4-((4-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(2-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(3-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(4-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-이소프로필-3-(4-((4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 이소프로필 4-((4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(2-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(3-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(4-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘, 5-이소프로필-3-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 3-클로로-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘, 5-클로로-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리딘, 3-클로로-6-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리다진, 5-브로모-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 5-에틸-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 5-플루오로-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리딘, 3-이소프로필-5-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 3-tert-부틸-6-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리다진, 5-플루오로-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 이소프로필 4-(2-(3-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-메톡시-4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((6-포르밀-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((6-클로로-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)-피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-시아노프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(비닐술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-모르폴리노에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(디메틸아미노)에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((5-(4-(3-클로로프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((5-(4-(3-아세톡시프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-아미노프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-에톡시에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(디메틸아미노)프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(이소부틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(sec-부틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(피리딘-3-일)에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(피리딘-4-일)에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-술파모일피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((5-(4-(모르폴리노술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-플루오로-6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(2-옥소-4-(프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(이소프로필술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(이소프로필술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(2-옥소-4-(프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(이소프로필술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-(5-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)-4-(메틸술포닐)피페라진-2-온; 1-(5-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)피페라진-2-온; tert-부틸 4-((2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2-메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((3-메톡시-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2,6-디메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2,5-디메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2-(메톡시카르보닐)-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2-클로로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((3-메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2,3-디메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 2-(4-((2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘; 1-메틸시클로프로필 4-((2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 3-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일술포닐)프로필 아세테이트; 1-메틸시클로프로필 4-((4-(1-(3-아세톡시프로필술포닐)피페리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 3-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일술포닐)프로판-1-올; 1-메틸시클로프로필 4-((2,6-디플루오로-4-(1-(3-히드록시프로필술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 이소프로필 4-((5-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메탄술포닐피리딘-4-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메탄술포닐피리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 이소프로필 4-(2-(6-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메탄술포닐피리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 2-(4-((5-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메탄술포닐피리딘-4-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘; 2-(4-((6-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메탄술포닐피리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘; 2-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)피라진; 2-(4-((6-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘; 3-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-6-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)피리다진; 2-(4-((5-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘; 1-tert-부틸 4-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페닐) 피페라진-1,4-디카르복실레이트; N-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아닐린; N-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아닐린; 4-(4-((1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복실산; 2-[(2-{4-[5-({1-[(1-메틸시클로프로폭시)카르보닐]피페리딘-4-일}메톡시)피라진-2-일]-3-옥소피페라진-1-술포닐}에틸)아미노]아세트산; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(2-카르밤이미드아미도에탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-메틸-3-니트로부탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(1-벤질피롤리딘-3-술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(카르바모일메탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(1-카르바모일-1-메틸에탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(2-옥소-4-{[2-(피롤리딘-1-일)에탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(모르폴린-4-일)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(디메틸아미노)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(디메틸카르바모일)메탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[1-(2-메틸프로필)피롤리딘-3-술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(2-옥소-4-{[3-(1H-피라졸-1-일)프로판]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[2-옥소-4-(피롤리딘-3-술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(2-아미노-2-메틸프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-메틸피롤리딘-3-일)메탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(아제티딘-1-일)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(2-옥소-4-{[2-(1H-피라졸-1-일)에탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(1-메틸피롤리딘-3-술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[1-(디메틸카르바모일)-1-메틸에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(디메틸아미노)-3-메틸부탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(2-{[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]아미노}에탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(아제티딘-3-술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(아제티딘-1-일)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(3S)-피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3S)-피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3R)-피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(아제티딘-3-술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(피롤리딘-3-일메탄)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(2-히드록시에탄)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(아제티딘-3-일메탄)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(3R)-피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(1-메틸아제티딘-3-술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(1-메틸아제티딘-3-술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-메틸아제티딘-3-일)메탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-메틸아제티딘-3-일)메탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({3-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]프로판}술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({2-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]에탄}술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(아제티딘-3-일메탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일메탄)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-아미노프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(2-아미노에탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(3-메탄술폰아미도아제티딘-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(디메틸아미노)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(2-옥소-4-{[3-(피롤리딘-1-일)프로판]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(모르폴린-4-일)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(아세틸옥시)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3,3,3-트리플루오로프로판)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[(2E)-2-(히드록시이미노)-4-메탄술포닐피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-클로로프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-히드록시프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({[1-(디메틸아미노)시클로프로필]메탄}술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({[1-(디메틸아미노)시클로프로필]메탄}술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-히드록시-3-메틸부탄)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(3R)-옥솔란-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(3S)-옥솔란-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(아세틸옥시)-3-메틸부탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({6-[4-({[1-(아제티딘-1-일)시클로프로필]메탄}술포닐)피페라진-1-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({[1-(벤즈일아미노)시클로프로필]메탄}술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({[1-(아제티딘-1-일)시클로프로필]메탄}술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-히드록시시클로프로필)메탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(1-히드록시시클로프로필)에탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({2-[1-(아세틸옥시)시클로프로필]에탄}술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({[1-(벤질옥시)시클로프로필]메탄}술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-아미노시클로프로필)메탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(1-히드록시시클로프로필)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{2,6-디플루오로-4-[3-(N-메틸메탄술폰아미도)아제티딘-1-일]페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[2,6-디플루오로-4-(3-메탄술폰아미도아제티딘-1-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{2,6-디플루오로-4-[3-(2-메틸프로판-1-술폰아미도)아제티딘-1-일]페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{4-[3-(N,2-디메틸프로판-1-술폰아미도)아제티딘-1-일]-2,6-디플루오로페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 5-에틸-2-{4-[({2-메탄술포닐-1H,2H,3H,4H-피라지노[1,2-a]인돌-8-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}피리미딘; 11-{[1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-5-메탄술포닐-8-옥사-5-아자트리시클로[7.4.0.0{2,7}]트리데카-1(13),2(7),9,11-테트라엔; 11-{[1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-5-메탄술포닐-8-옥사-5-아자트리시클로[7.4.0.0{2,7}]트리데카-1(13),2(7),9,11-테트라엔; tert-부틸 4-[({2-메탄술포닐-1H,2H,3H,4H-피라지노[1,2-a]인돌-8-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({2-메탄술포닐-1H,2H,3H,4H-피라지노[1,2-a]인돌-8-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 프로판-2-일 4-{3-[3-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시]프로필}피페리딘-1-카르복실레이트; 프로판-2-일 4-{2-[3-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 프로판-2-일 4-[3-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 프로판-2-일 4-{3-[3-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시]프로필}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-메탄술포닐-2-술파닐리덴피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 (3S,4S)-3-히드록시-4-{[(6-{4-[(2-메틸프로판)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 (3R,4S)-3-히드록시-4-{[(6-{4-[(2-메틸프로판)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-히드록시-4-{[(6-{4-[(2-메틸프로판)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(6-{4-[(2-히드록시-2-메틸프로판)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 (3S,4R)-3-메톡시-4-{[(6-{4-[(2-메틸프로판)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로판]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(아제티딘-1-일)프로판]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-메톡시프로판)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(6-{4-[(3-클로로프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(아제티딘-1-일)에탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[6-(4-{[3-(아제티딘-1-일)프로판]술포닐}피페라진-1-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(피롤리딘-3-술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(6-{4-[(3-히드록시프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[6-(4-{[3-(아제티딘-1-일)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[2,6-디플루오로-4-(4-메탄술포닐-2-옥소피페라진-1-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 및 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(옥세탄-3-술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예 및 표에 상술되어 있다.
본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 원자수와 상이한 원자 질량 또는 원자수를 갖는 원자로 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S가 포함된다.
특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예컨대 방사성 동위원소가 도입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는, 그들의 도입 용이성 및 신속한 검출 수단에 비추어 볼때 상기 목적에 특히 유용하다. 중 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 양호한 대사 안정성으로부터 기인하는 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소를 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 실험하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은, 이전에 이용된 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 일반적으로 당업계에 공지되어 있는 통상적 기술에 의해, 또는 하기 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물은 GPR119의 활성을 조절하고, 이에 따라 GPR119의 활성이 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 상기 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 추가로 GPR119 활성이 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 질환 또는 장애 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
제II형 당뇨병의 결과적인 병리는, 고혈당 신호에 대한 반응시 적절한 정도의 인슐린을 분비하도록 하는, 그의 표적 조직에서의 인슐린 신호전달 손상 및 췌장의 인슐린-생성 세포의 부전이다. 후자를 치료하기 위한 현행 요법에는, 내인성 인슐린 저장물의 방출을 유발하거나 외인성 인슐린의 투여를 유발하기 위한 β-세포 ATP-민감성 칼륨 채널의 억제제가 포함된다. 이들 두 경우 모두 혈중 글루코스 수준의 확실한 정상화를 달성하지 못하고, 두 경우 모두 저혈당증을 유도하는 위험을 수반한다. 이러한 이유로 인해, 글루코스-의존성 작용으로 기능하는 약제, 즉 글루코스 신호전달 증진제의 개발에 대한 깊은 관심이 있다. 이러한 방식으로 기능하는 생리학적 신호전달계는 잘 특성화되어 있고, 장 펩티드 GLP-1, GIP 및 PACAP를 포함한다. 이들 호르몬은 췌장 β-세포에서 cAMP 생성을 자극하는 이들의 동족 G-단백질 커플링된 수용체를 통해 작용한다. 증가된 cAMP는 공복 또는 식전 상태 동안 인슐린 방출을 자극하는 것으로 나타나지 않았다. 그러나, ATP-민감성 칼륨 채널, 전압-민감성 칼륨 채널 및 세포외유출기를 포함하는 cAMP 신호전달의 일련의 생화학적 표적은, 식후 글루코스 자극에 대한 인슐린 분비 반응을 현저하게 증진시키는 방식으로 변형된다. 따라서, GPR119를 비롯한 β-세포 GPCR과 유사하게 기능하는 신규한 효능제는 또한 내인성 인슐린의 방출을 자극하고, 결론적으로 제II형 당뇨병에서 정상혈당을 촉진한다. 또한, 예를 들어 GLP-1 자극의 결과로서 증가된 cAMP가 β-세포 증식을 촉진하고 β-세포 죽음을 억제하여, 섬 매스 (islet mass)를 개선한다는 것이 확립된다. β-세포 매스 상의 상기 양성 효과는 제II형 당뇨병 (여기서 불충분한 인슐린이 생성됨) 및 제I형 당뇨병 (여기서, β-세포는 부적합한 자가면역 반응에 의해 파괴됨) 모두에서 유익한 것으로 기대된다.
GPR119를 비롯한 일부 β-세포 GPCR은 또한 시상하부에 존재하고, 여기서 이들은 공복감, 포만감을 조절하고 음식 흡수를 감소시키고 체중 및 에너지 소비를 제어하거나 감소시킨다. 따라서, 시상하부 회로 내에서 이들의 기능에 따라, 이들 수용체의 효능제 또는 역효능제는 공복감을 완화시키고, 포만감을 촉진하고, 따라서 체중을 조절한다.
또한, 대사 질환이 기타 생리학적 시스템에 음성적으로 영향을 행사한다는 것이 확립된다. 따라서, 종종 다발성 질환 상태 (예를 들어, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적합 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만, 또는 "X 증후군"에서의 심혈관 질환)의 공동발병, 또는 당뇨병에 대해 명백하게 2차적으로 발생하는 속발성 질환 (예를 들어, 신장 질환, 말초 신경병증)이 존재한다. 따라서, 당뇨병성 질병의 효과적인 치료가 결과적으로 이러한 상호연관된 질환 상태에 대해 유리할 것으로 기대된다.
본 발명의 실시양태에서는 대사 질환 및/또는 대사-관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 대사 질환 및/또는 대사-관련 장애의 치료 방법이 제공된다. 대사 질환 및 대사-관련 장애는 고지혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병 (제Ib형), 성인에서의 잠재적 자가면역성 당뇨병 (LADA), 조기-발병 제2형 당뇨병 (EOD), 소아-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년 성인형 당뇨병 (MODY), 영양부족-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상 심장 질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관형성술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행증, 심근경색증 (예를 들면, 괴사 및 아폽토시스), 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 글루코스 내성 장애 (IGT)의 질병, 공복 혈당 장애의 질병, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압증, 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신병증, 사구체경화증, 만성 신부전증, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 관상 심장 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 심근경색증, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 대사 장애, 글루코스 내성 장애의 질병, 공복 혈당 장애의 질병, 비만, 발기부전, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 심내막 기능부전 및 혈관 유순도 장애 (이들로 한정되지는 않음)로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태에서 GIP 및 PPY 수준의 증가로부터 유도된 GPR119 활성 조절제의 치료적 이점이 제공된다. 예를 들어, 신경보호, 학습 및 기억력, 발작 및 말초 신경병증.
GLP-1 및 GLP-1 수용체 효능제는 신경퇴행 질환 및 기타 신경학상 장애의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. GLP-1 및 엑센딘-4는 신경돌기 성장을 자극하고 PC12 세포에서 성장 인자 제거 후 세포 생존을 향상시키는 것으로 나타났다. 신경퇴행의 설치류 모델에서, GLP-1 및 엑센딘-4는 기저 전뇌에서 콜린효능성 마커 활성을 회복시킨다. GLP-1 및 엑센딘-4의 중추 주입은 또한 마우스에서의 아밀로이드-β 펩티드의 수준을 감소시키고, 배양된 PC12 세포 중 아밀로이드 전구체 단백질의 양을 감소시킨다. GLP-1 수용체 효능제는 래트에서 학습을 향상시키는 것으로 나타났고, GLP-1 수용체 넉아웃 (knockout) 마우스는 학습 거동에 있어서의 결핍을 나타낸다. 넉아웃 마우스는 또한 GLP-1 수용체 효능제의 투여에 의해 예방될 수 있는 카이네이트-유도성 발작에 대해 증가된 감수성을 나타낸다. GLP-1 및 엑센딘-4는 또한 말초 감각 신경병증의 실험모델에서 피리독신-유도성 말초 신경 퇴행의 치료에 효과적인 것으로 나타났다.
글루코스-의존성 인슐린영양성 폴리펩티드 (GIP)는 또한 해마 전구 세포의 증식, 및 감각운동 협응 및 기억 인지의 향상에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
본 발명의 한 실시양태에서는 GPR119 활성 조절제의 치료 이점이 제공된다. 예를 들어, GLP-2 및 단장 증후군 (SBS). 동물에서 및 임상 시도로부터의 몇몇 연구는 GLP-2가 소장 적응에서 중요한 역할을 수행하는 영양 호르몬임을 나타낸다. 세포 증식, 아폽토시스 및 영양소 흡수의 조절에 있어서의 이의 역할은 문헌에 잘 나타나 있다. 단장 증후군은 질환 또는 소장 일부의 수술적 제거 (예를 들어, 크론병 (Crohn's disease))의 결과로서 영양소, 물 및 비타민의 흡수불량을 특징으로 한다. 소장 적응을 개선하는 요법은 상기 질환의 치료에 유리할 것으로 여겨진다. 사실, SBS 환자에서의 위상 II 연구는 테두글루티드 (GLP-2 유사체)가 유체 및 영양소 흡수를 온건하게 증가시키는 것을 나타냈다.
본 발명의 실시양태에서는 GIP 및 PPY의 수준 상승으로부터 유래된 GPR119 활성 조절제의 치료 이점이 제공된다. 예를 들어, GLP-1, GIP 및 골다공증. GLP-1은 쥐과동물 C-세포주 (CA-77)에서의 칼시토닌 및 칼시토닌 관련 유전자 펩티드 (CGRP) 분비 및 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 칼시토닌은 파골세포에 의한 골 재흡수를 억제하고, 골격 골의 미네랄화를 촉진한다. 골다공증은 감소된 골 미네랄 밀도를 특징으로 하는 질환이고, 따라서 칼시토닌에서의 GLP-1 유도성 증가가 치료적으로 유리할 수 있다.
GIP는 콜라겐 I형 mRNA를 비롯한 골모세포에서의 새로운 골 형성 마커의 상승조절 및 골 미네랄 밀도 증가를 포함하는 것으로 보고된 바 있다. GLP-1과 같이, GIP는 또한 골 재흡수를 억제하는 것으로 나타났다.
본 발명의 실시양태에서는 GIP 및 PPY의 수준 증가로부터 유래된 GPR119 활성 조절제의 치료 이점이 제공된다. 예를 들어, PPY 및 위 배출. 섬의 췌장 폴리펩티드 (PP) 세포에 위치한 GPR119는 PPY의 분비와 관련된다. PPY는 위 배출 및 위장관 운동의 조절을 비롯한 다양한 생리학적 과정에 대해 충분한 효과를 갖는 것으로 보고된 바 있다. 이러한 효과는 소화 과정 및 영양소 섭취를 서서히 저하시키고, 이로써 식후 혈중 글루코스 상승을 저해한다. PPY는 시상하부 섭취 조절 펩티드의 발현을 변경함으로써 음식 흡수를 저해할 수 있다. PP-과발현 마우스는 음식 흡수 및 위 배출 속도가 감소된, 드문 (thin) 표현형을 나타냈다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 징후를 예방하거나 완화시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애의 징후를 예방하거나 완화시키는 방법을 제공한다. 임의의 상기 용도에 대해, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 질병 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 당업계에 공지된 통상적이고 허용되는 임의의 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량으로 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로로, 특히 장관내로, 예를 들어 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐 형태로), 또는 비경구로 (예컨대, 주사 용액 또는 현탁액 형태로), 국소적으로 (예컨대, 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로), 또는 비강내로 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘염 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제인 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사가능한 조성물은 등장성 수용액 또는 수현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 더욱이, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 돕기 위해 약리학상 허용되는 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 이면 부재 (backing member), 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어 및 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 밴드 (bandage)의 형태이다. 또한, 매트릭스 경피 제제도 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포하기에 적합한 제제는 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 함께 (제약 조합물) 치료 유효량으로 투여될 수 있다.
예를 들어, 다른 항비만제, 식욕감퇴제, 식욕 억제제 및 관련 작용제와 함께 상승 효과가 발생할 수 있다. 식사 및/또는 운동도 또한 상승 효과를 가질 수 있다. 항비만제에는, 아포지단백질-B 분비/마이크로솜 트리글리세라이드 전이 단백질 (아포-B/MTP) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레스사이스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예컨대, 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 효능제 (예컨대, 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 칸나비노이드 1 수용체 길항제 [예를 들어, WO2006/047516에 기재된 화합물), 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예컨대, 테트라히드로립스타틴, 즉 오를리스타트 (Orlistat)), 식욕감퇴제 (예컨대, 봄베신 효능제), 신경펩티드-Y 길항제, 갑상선 호르몬 모방제 (thyromimetic agent), 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 신경영양 인자 (예컨대, 악소킨 (Axokine, 상표명)), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역효능제, 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제 (예를 들어, 펜테르민, 마진돌 등) 및 식욕 억제제 (예를 들어, 부프로피온)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 동시-투여된 화합물의 투여량은 물론 사용된 병용-약물의 유형, 사용된 특정 약물 및 치료하고자 하는 질병 등에 따라 달라질 것이다.
조합 제제 또는 제약 조성물은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 하기로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분, 또는 각각의 경우에서 그의 제약상 허용되는 염; 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다:
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드 (Glipizide), 글리부리드 및 아마릴 (Amaryl); 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 인슐린 민감제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예를 들어 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동 -수송체 (co-transporter) 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), 엑센딘-4와 같은 GLP-1 유사체, 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 DPP728, LAF237 (빌다글립틴-WO 00/34241의 실시예 1), MK-0431, 삭사글립틴, GSK23A; AGE 파괴제; 티아졸리돈 유도체 (글리타존), 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 특허 출원 WO 03/043985에 실시예 4의 화합물 19로 기재되어 있는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 비-글리타존 유형 PPAR 감마 효능제, 예를 들어 GI-262570; WO 2005044250, WO 2005013907, WO 2004094618 및 WO 2004047755에 개시된 바와 같은 디아실글리세롤 아세틸트랜스퍼라제 (DGAT) 억제제;
b) 지질강하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 바와 같은 로바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 제4,450,171호에 개시된 바와 같은 피타바스타틴, 심바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 바와 같은 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 바와 같은 세리바스타틴, 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제5,753,675호에 개시된 바와 같은 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 관련 스타틴 화합물, 미국 특허 제4,613,610호에 개시된 바와 같은 리바스타틴, 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체, PCT 출원 WO 86/03488에 개시된 바와 같은 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체, 미국 특허 제4,647,576호에 개시된 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체, 설 (Searle)의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, PCT 출원 WO 86/07054에 개시된 메발로노락톤의 이미다졸 유사체, 프랑스 특허 제2,596,393호에 개시된 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽 특허 출원 제0221025호에 개시된 2,3-이치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, 미국 특허 제4,686,237호에 개시된 메발로노락톤의 나프틸 유사체, 미국 특허 제4,499,289호에 개시된 옥타히드로나프탈렌, 유럽 특허 출원 제0,142,146 A2호에 개시된 메비놀린의 케토 유사체 (로바스타틴), 및 미국 특허 제5,506,219호 및 제5,691,322호에 개시된 퀴놀린 및 피리딘 유도체 (또한, 본원에서 사용하기에 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제에 유용한 포스핀산 화합물이 GB 2205837에 개시되어 있음); 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제 또는 식욕조절제, 예컨대 CB1 활성 조절제, 멜라노코르틴 수용체 (MC4R) 효능제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제, 성장 호르몬 분비촉진 수용체 (GHSR) 길항제, 갈라닌 수용체 조절제, 오렉신 길항제, CCK 효능제, GLP-1 효능제, 및 기타 프리-프로글루카곤-유도 펩티드; NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 및 NPY4 조절제, 코르티코트로핀 방출 인자 효능제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제, aP2 억제제, PPAR 감마 조절제, PPAR 델타 조절제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 11-β-HSD-1 억제제, 아디노펙틴 수용체 조절제; 베타 3 아드레날린 효능제, 예컨대 AJ9677 (다께다 (Takeda)/다이니뽄 (Dainippon)), L750355 (머크 (Merck)) 또는 CP331648 (화이자 (Pfizer)), 또는 미국 특허 제5,541,204호, 제5,770,615호, 제5,491,134호, 제5,776,983호 및 제5,488,064호에 개시된 기타 공지된 베타 3 효능제, 갑상선 수용체 베타 조절제, 예컨대 WO97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (카로바이오 (KaroBio)) 및 GB98/284425 (카로바이오)에 개시된 갑상선 수용체 리간드, WO2005011655에 개시된 SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트 또는 ATL-962 (알리자임 (Alizyme)), 세로토닌 수용체 효능제 (예를 들어, BVT-933 (바이오비트럼 (Biovitrum)), 모노아민 재흡수 억제제 또는 방출제, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스, 시부트라민, 덱삼페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌, 식욕감퇴제, 예컨대 토피라메이트 (존슨앤드존슨 (Johnson ＆ Johnson)), CNTF (섬모 신경영양 인자)/악소킨 (등록상표) (리제네론 (Regeneron)), BDNF (뇌-유도 신경영양 인자), 렙틴 및 렙틴 수용체 조절제, 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱삼페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜, 에페드린, 슈도에페드린;
d) 항고혈압제, 예컨대 루프 (loop) 이뇨제, 예를 들어 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 이뇨제, 예컨대 티아지드 유도체, 클로리티아지드, 히드로클로로티아지드, 아밀로리드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란도라프릴; Na-K-ATP아제 (APTase) 막 펌프 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 티오르판, 테르테오-티오르판, SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌, 테를라키렌, 디테키렌, RO 66-1132, RO-66-1168; 베타-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 및 WO 00/01389에 개시된 바와 같은 2중 ET/AII 길항제;
e) HDL 증가 화합물;
f) 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 제티아 (Zetia, 등록상표) 및 KT6-971;
g) 아포-A1 유사체 및 모방체;
h) 트롬빈 억제제, 예컨대 지멜라가트란 (Ximelagatran);
i) 알도스테론 억제제, 예컨대 아나스트라졸, 파드라졸, 에플레레논;
j) 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린, 클로피도그렐 바이술페이트;
k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
l) 화학요법제, 예컨대 아로마타제 억제제, 예를 들어 페마라, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 항신생물성 항대사산물, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성 감소 화합물, 예컨대 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 유럽 특허 출원 EP-A-0 564 409에서 실시예 21로 기재되어 있는 이마티니브 (Imatinib) ({N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민}), 또는 특허 출원 WO 04/005281에서 실시예 92로 기재되어 있는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드; 및
m) 5-HT3 수용체와 상호작용하는 작용제 및/또는 5-HT4 수용체와 상호작용하는 작용제, 예컨대 미국 특허 제5510353호에서 실시예 13으로 기재되어 있는 테가세로드, 테가세로드 수소 말레에이트, 시사프리드, 실란세트론;
n) 담배 남용 치료제, 예를 들어 니코틴 수용체 부분 효능제, 부프로피온 히포클로라이드 (또한, 상표명 지반 (Zyban, 등록상표)하에 공지되어 있음) 및 니코틴 대체 요법;
o) 발기 부전 치료제 (예를 들어, 도파민 작용제, 예컨대 아포모르핀), ADD/ADHD 작용제 (예를 들어, 리탈린 (Ritalin, 등록상표), 스트라테라 (Strattera, 등록상표), 콘세르타 (Concerta, 등록상표) 및 아데랄 (Adderall, 등록상표));
p) 알콜 중독 치료제, 예컨대 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손 (또한, 상표명 레비아 (ReVia, 등록상표)하에 공지되어 있음) 및 날메펜), 디술피람 (또한, 상표명 안타부스 (Antabuse, 등록상표)하에 공지되어 있음) 및 아캄프로세이트 (또한, 상표명 캄프랄 (Campral, 등록상표)하에 공지되어 있음) (또한, 알콜 금단 증상 완화제, 예컨대 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카르바마제핀, 프레가발린 및 가바펜틴 (뉴론틴 (Neurontin, 등록상표))이 병용-투여될 수 있음);
q) 기타 유용한 작용제, 예컨대 소염제 (예를 들어, COX-2 억제제); 항우울제 (예를 들어, 플루옥세틴 히드로클로라이드 (프로작 (Prozac, 등록상표))); 인지력 개선제 (예를 들어, 도네페질 히드로클로라이드 (에어셉트 (Aircept, 등록상표) 및 기타 아세틸콜린에스테라제 억제제); 신경보호제 (예를 들어, 메만틴); 항정신병성 의약 (예를 들어, 지프라시돈 (제오돈 (Geodon, 등록상표)), 리스페리돈 (리스페르달 (Risperdal, 등록상표)) 및 올란자핀 (지프렉사 (Zyprexa, 등록상표))).
본 발명은 또한 a) 본원에 개시된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 작용제 및 b) 하나 이상의 병용-작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여 설명서를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "병용-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 상기 치료제가 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "제약 조합물"은 둘 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 병용-작용제가 모두 단일체 (single entity) 또는 단일 용량의 형태로 환자에게 동시 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 병용-작용제가 모두 분리체 (separate entities)로서 동시에, 함께, 또는 구체적시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미한다 (여기서, 상기 투여는 환자 체내에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공함). 또한, 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 셋 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요구되는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하여 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
하기 반응식에서, 본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법이 예시된다. 당업자는, 이들 방법이 대표적인 것이며, 본 발명의 화합물의 모든 제조 방법을 포함하는 것이 아님을 인지할 것이다. 반응식에서의 라디칼은 화학식 I에 기재된 바와 같다.
<반응식 1>
Figure pct00004
W2가 질소인 화학식 Ia의 화합물은 반응식 1에서와 같이 화학식 3의 화합물 (여기서, Xa는 염소, 브롬, 요오드, 트리플레이트, 노나플레이트 등을 지칭함)을 화학식 2의 화합물 (여기서, Xb는 이탈기, 예컨대 아릴- 또는 알킬술포네이트 에스테르, 할라이드, 에폭시드를 지칭하고, 여기서 R5는 에폭시드의 산소, 또는 당업자에게 익숙한 기타 적절한 기임)과 적합한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등) 중에서 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3, NaH 등의 존재하에 약 8O ℃ 이하의 승온에서 반응시켜, 화학식 4의 중간체를 생성함으로써 제조할 수 있다. 화학식 5의 화합물 (여기서, C=X는 C=O 또는 CH2일 수 있음)은 당업계에 공지된 Pd 또는 Cu 방법론 (예를 들어, 문헌 [Shafir, A, Buchwald, S. F.; J. Am Chem. Soc. 2006, 128, 8742] 및 상기 문헌에 언급된 참고문헌, 및 [Hartwig, J. F. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E., Ed., Wiley-Interscience: Weinheim, 2002])을 이용하여 화학식 4의 화합물과 커플링될 수 있다. 상기 반응식에서, 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 본 발명의 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
<반응식 II>
Figure pct00005
화학식 Ib의 화합물 (여기서, W2는 N이고, L은 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-일 수 있음)은 반응식 II에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 5의 화합물을 승온에서 반응식 1에서 언급한 전이 금속 촉매반응을 이용하거나, 또는 화학량론적 염기, 예컨대 K2CO3, 트리에틸아민 등을 사용하여, 적합한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 화학식 6의 화합물 (여기서, Xc 및 Xd는 둘 다 독립적으로 이탈기, 예컨대 F, Cl, Br, Otf 등을 나타내면서 Xc가 보다 반응성 기임)과 반응시켜, 화학식 7의 중간체를 생성할 수 있다. 이어서, 중간체 7을 헤크 반응 조건 (예를 들어, 문헌 [Littke, A. F.; Fu, G. C, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989])을 이용하여 화학식 8의 올레핀과 반응시켜 L이 -(CH=CH)-인 화합물을 생성할 수 있고, 후속으로 이를 수소 및 촉매량의 전이 금속, 예컨대 Pd/C 등을 사용하여 L이 -(CH2)2-인 화합물로 환원시킬 수 있다. 상기 반응식에서, 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
<반응식 III>
Figure pct00006
화학식 Ic의 화합물 (여기서, Q는 헤테로아릴 기, 예컨대 1,2,4-옥사디아졸릴 (나타낸 바와 같음)이고, W2는 N임)은 반응식 III에서와 같이 적합한 용매계 (예컨대, 수성 Na2CO3 및 디클로로메탄 등) 중에서 화학식 5의 화합물을 시아노겐 브로마이드과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 상기 중간체를 승온, 예컨대 60 ℃에서 적절한 용매 (예컨대, 에탄올 등) 중에서 히드록실아민과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 중간체 10을, 문헌에 공지되어 있는 임의의 프로토콜 (예컨대, 문헌 [Science of Synthesis 2004, 13, 127, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629 and J. Med. Chem. 2004, 47, 5821])을 이용하여 화학식 11의 화합물 (여기서, AE는 산 등가물, 예를 들어 카르복실산, 알킬 에스테르 또는 활성화된 에스테르, 예컨대 NHS 에스테르 등을 나타냄)과 반응시킴으로써 화학식 Ic의 바람직한 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응식에서, 명시된 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
<반응식 IV>
Figure pct00007
화학식 Id의 화합물은, 반응식 IV에서와 같이 승온에서 루이스 (Lewis) 산, 예컨대 ZnCl2 등의 존재하에 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 등) 중에서 화학식 9의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응식에서, 명시된 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
<반응식 V>
Figure pct00008
화학식 Ie의 화합물 (여기서, Q는 티아졸릴 (상기 나타낸 바와 같음)이고 W2는 N임)은 반응식 V에서와 같이 적절한 커플링제를 사용하여 화학식 5의 화합물을 화학식 13의 보호된 글리신 유도체와 반응시킨 후, 탈보호시키고, 화학식 14의 카르복실레이트와 커플링시켜 화학식 15의 중간체를 생성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 상기 중간체를 승온, 예컨대 130 ℃에서 로슨 (Lawesson) 시약 또는 기타 티오전달제/탈수제를 사용하여 적절한 용매, 예컨대 자일렌 중에서 고리화시킴으로써, 화학식 Ie의 바람직한 화합물을 생성할 수 있다. 상기 반응식에서, 명시된 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
<반응식 VI>
Figure pct00009
화학식 If의 화합물은 반응식 VI에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 16의 케톤 유도체를 화학식 17의 유기금속 시약, 예컨대 그리냐르 (Grignard) 시약 등과 반응시켜, 산, 예컨대 TFA 등을 사용하여 탈수 시킨 후에 화학식 18의 올레핀을 수득할 수 있다. 상기 물질을 적절한 시약을 사용하여 탈보호시킨 후, 적절한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3 등을 사용하여, X1이 이탈기, 예컨대 메실레이트, 할라이드 등일 수 있는 화학식 19의 친전자체와 반응시킴으로써, 올레핀으로서의 If를 수득할 수 있다. 이어서 올레핀을 금속 촉매, 예컨대 Pd/C 등과 수소 기체 또는 적절한 수소 전달 시약을 사용하여 환원시킴으로써, 알칸으로서의 If를 수득할 수 있다. 상기 반응식에서, 명시된 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
<반응식 VII>
Figure pct00010
화학식 Ig의 화합물은 반응식 VII에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 20의 비닐 금속 유도체 (여기서, M은 B, Sn, Si, Mg, Zn 또는 금속 촉매된 커플링 반응에 참여하는 것으로 공지되어 있는 기타 금속임)를, 적절한 금속 촉매, 예컨대 적절한 리간드계, 예컨대 당업자에게 익숙한 리간드계를 갖는 Pd를 사용하여 화학식 21의 할라이드 (여기서, Xf는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트 등을 지칭함)와 반응시킴으로써, 화학식 22의 중간체를 생성할 수 있다. 이어서, 상기 중간체를 반응식 VI에 요약된 바와 같은 화학식 18의 중간체를 사용하여 알킬화시켜, 올레핀으로서의 Ig를 수득할 수 있다. 이어서, 올레핀을 금속 촉매, 예컨대 Pd/C 등과 수소 기체 또는 적절한 수소 전달 시약을 사용하여 환원시킴으로써, 알칸으로서의 Ig를 수득할 수 있다. 별법으로, Ig는 화학식 20의 화합물과 화학식 4의 화합물의 금속 매개 커플링을 수행하고, 알칸으로 수득되기 전과 같이 조작함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응식에서, 명시된 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
<반응식 VIII>
Figure pct00011
화학식 Ih의 화합물은 반응식 VIII에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 23의 화합물을 적절한 환원제, 예컨대 NaHB(OAc)3, NaCNBH3 등을 사용하여 적절한 용매 (예컨대, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 등) 중에서 화학식 24의 화합물을 사용하여 환원적으로 아민화시켜, Ih를 수득할 수 있다. 이어서, Ih의 아민을 추가로 조작할 수 있다. 상기 반응식에서, 명시된 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
<반응식 IX>
Figure pct00012
화학식 Ii의 화합물은 반응식 IX에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 25의 화합물 (여기서, Xg 및 Xh는 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트 등으로부터 선택될 수 있음)을 승온, 예컨대 75 ℃ 또는 유사 온도에서 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨, LDA 등을 사용하여 적절한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, DMSO, 테트라히드로푸란 등) 중에서 화학식 26의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 27의 중간체를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 물질을 반응식 VI의 중간체 18과 유사한 방식으로 조작하여, Ii를 수득할 수 있다. 상기 반응식에서, 명시된 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
<반응식 X>
Figure pct00013
화학식 Ij의 화합물은 반응식 X에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 28의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, DMSO, 테트라히드로푸란 등) 중에서 적절한 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨, LDA 등을 사용하여 화학식 29의 화합물 (여기서, Xg는 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 토실레이트 등으로부터 선택될 수 있음)과 반응시킴으로써, 화학식 30의 중간체를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 물질을 적절한 수소화금속, 예컨대 LAH 또는 BH3을 사용하여 환원시킨 후, 적절한 친전자체 R1Xh (여기서, Xh는 클로로, 브로모, 숙시네이트, p-니트로페닐 등으로부터 선택될 수 있음)를 사용하여 관능화시킴으로써, 화학식 31의 중간체를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 물질을 반응식 VI의 중간체 18과 유사한 방식으로 조작하여, Ij를 수득할 수 있다. 상기 반응식에서, 명시된 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
<반응식 XI>
Figure pct00014
화학식 Ik의 화합물은 반응식 XI에서와 같이 제조할 수 있다. 화학식 32의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 디클로로메탄 등) 중에서 활성화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 아미드로 전환시킨 후, 암모니아 또는 등가물과 반응시키고, 이어서 적절한 시약, 예컨대 LAH 또는 BH3을 사용하여 환원시킴으로써, 화학식 33의 중간체를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 물질을 포름알데히드 및 산, 예컨대 아세트산 등을 사용하여 고리화시킨 후, 적절한 R1Xh (여기서, Xh는 클로로, 브로모, 숙시네이트, p-니트로페닐 등으로부터 선택될 수 있음)를 사용하여 관능화시킴으로써, 화학식 34의 중간체를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 물질을 반응식 VI의 중간체 18과 유사한 방식으로 조작하여, Ik를 수득할 수 있다. 상기 반응식에서, 명시된 기가 발명의 요약에 정의된 라디칼의 보호된 버전일 수 있으며, 이것이 상기 반응식의 완료 후 또는 반응식 중간에 탈보호되고, 최종 화합물로 조작될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물 합성의 상세한 기재는 하기 실시예에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물의 추가 제조 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시켜 제약상 허용되는 산 부가염으로 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각의 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환할 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환할 수 있다.
비산화된 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, 보다 상세한 내용은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자들에게 공지된 수단으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 본 발명의 방법 중에 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화하여 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이의 개별입체이성질체로서 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 거울상 이성질체의 분할을 수행할 수 있지만, 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 부분입체이성질체는 명확한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이의 이점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 야기하지 않는 임의의 실질 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분할하는 데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
(a) 반응식 I 내지 XI의 방법; 및
(b) 임의로, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환하는 방법;
(c) 임의로, 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환하는 방법;
(d) 임의로, 본 발명의 화합물의 비산화된 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환하는 방법;
(e) 임의로, 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 비산화된 형태로 전환하는 방법;
(f) 임의로, 이성질체의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 방법;
(g) 임의로, 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환하는 방법; 및
(h) 임의로, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환하는 방법.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되어 있지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 이용될 수 있음을 알 것이다.
실시예
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되나, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 A1: 이소프로필 4-((4-((4- 메탄술포닐피페라진 )-1-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00015
Figure pct00016
단계 A: 무수 디메톡시에탄 (30 mL) 중 A1a (5.26 g, 45.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (8.0 g, 56.9 mmol)을 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서, 생성된 혼합물에 톨루엔 중 이소프로필 클로로포르메이트의 1.0-M 용액 (50 mL)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하고; 백색 침전물을 여과하고, 추가의 디메톡시에탄으로 세척하고, 폐기하였다. 생성된 용액을 농축 건조시켜, 하기 물성의 A1b을 수득하였고; 질량 스펙트럼은 얻을 수 없었다.
Figure pct00017
단계 B: 디클로로메탄 (30 mL) 중 A1b (4.25 g, 21.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.5 g, 32.0 mmol)을 한꺼번에 참가하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물 배스에서 냉각시키고, 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드 (1.8 mL, 23.2 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 배스를 제거하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 첨가하고, 디클로로메탄 (40 mL씩 2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, A1c를 수득하였다.
Figure pct00018
단계 C: 아세토니트릴 (5.0 mL) 중 A1c (0.42 g, 1.50 mmol) 및 4-브로모페놀 (0.26 g, 1.50 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산세슘 (0.60 g, 1.84 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 65 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜, A1d를 수득하였다.
Figure pct00019
단계 D: 무수 디옥산 (6 mL) 중 A1d (0.55 g, 1.50 mmol), 4-메탄술포닐-피페라진 (0.25 g, 1.52 mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (92.2 mg, 0.32 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산세슘 (1.03 g, 3.16 mmol)으로 처리하고, 아르곤을 사용하여 혼합물을 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(0) (0.15 g, 0.16 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 사용하여 다시 혼합물을 탈기시켰다. 현탁액을 110 ℃에서 아르곤하에 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 냉각시키고, 여과하고, 질량-유인 (mass-triggered) 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, A1을 수득하였다.
Figure pct00020
A1a를 적절한 알코올로 대체한 것을 제외하고는, A1a로부터 A1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 B1: 이소프로필 4-((6-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00022
4-브로모페놀을 2-클로로-5-히드록시피리딘으로 대체하고, 단계 D를 하기와 같이 수행한 것을 제외하고는, A1a로부터 A1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B1을 제조하였다.
플라스크를 Pd2dba3 (6 mg, 0.006 mmol), 잔트포스 (xantphos) (11 mg, 0.019 mmol), 1-(메틸술포닐)피페라진 (63 mg, 384 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (46 mg, 0.48 mmol), 및 톨루엔 (1 mL) 중 이소프로필 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액으로 채웠다. 5분 동안 용액을 통해 질소를 버블링시킴으로써 반응물을 퍼징하고, 이어서 밀봉하였다. 이어서, 반응물을 예열된 100 ℃ 배스에 침지시키고, 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하고, 수성상을 단리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 세척하고, 폐기하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을, 용리액으로서 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제함으로써, B1을 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 B2. tert -부틸 4-((6-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00024
단계 A: N-메틸피롤리디논 (50 mL) 중 B2a (4.00 g, 23 mmol) 및 tert-부틸 4-((메틸술포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.08 g, 24 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (9.74 g, 30 mmol)으로 처리하고, 100 ℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 톨루엔/헥산으로부터 결정화시켜, B2b를 수득하였다.
Figure pct00025
단계 B: 이소프로필 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 B2b로 대체하여, 상기 B1에 요약된 팔라듐 커플링 과정에 따라 B2를 제조하였다.
Figure pct00026
실시예 B3: 이소프로필 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00027
헤테로사이클로서 2-브로모-5-히드록시피라진을 사용한 것을 제외하고는, B1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B3을 제조하였다.
Figure pct00028
실시예 B4: tert -부틸 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00029
단계 A: B2a를 B4a로 대체한 것을 제외하고는, B2a로부터 B2b를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B4b를 제조하였다.
Figure pct00030
단계 B: 이소프로필 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 B4b로 대체한 것을 제외하고는, B1 제조에 요약된 팔라듐 커플링 절차에 따라 B4를 제조하였다.
Figure pct00031
실시예 B5: 3- 시클로프로필 -5-(4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2-일 옥 시) 메틸 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸
Figure pct00032
B2a를 B5c (하기 반응식 참조)로 대체한 것을 제외하고는, B2a로부터 B3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B5를 제조하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
단계 A: A1a의 샘플 (10.19 g, 84.9 mmol)을 물 (100 mL) 중 K2CO3 (24.5 g, 177 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 얼음/물 배스 중에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 mL) 중 시아노겐 브로마이드 (10.31 g, 97.3 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 단리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, B5a를 수득하였다.
Figure pct00035
단계 B: 디옥산 (25 mL) 중 B5a (993 mg, 7.1 mmol), N'-히드록시시클로프로판 카르복스이미드아미드 (1.064 g, 10.6 mmol) 및 ZnCl2 (1.448 g, 10.6 mmol)의 용액을 100 ℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트와 1 M HCl 사이에 분배하였다. 유기물을 단리하고, 1 M HCl로 1회 더 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카겔로 정제하여, B5b를 수득하였다.
Figure pct00036
단계 C: 디클로로메탄 (1 mL) 중 B5b (278.4 mg, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 (131 mg, 130 mmol)의 용액을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (149 mg, 1.3 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0 → 100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, B5c를 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 B6: 5- 시클로프로필 -3-(4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2-일 옥 시) 메틸 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸
Figure pct00038
B5b를 B6b (하기 반응식 참조)로 대체한 것을 제외하고는, B5에 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B6을 수득하였다.
Figure pct00039
Figure pct00040
단계 A: 에탄올 (50 mL) 중 B5a (4.01 g, 28.6 mmol) 및 히드록실아민 (50 중량 ％ 수용액 3.51 mL, 57.2 mmol)의 용액을 밀봉하고, 60 ℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하여, B6a을 수득하였다.
Figure pct00041
단계 B: 디옥산 (50 mL) 중 B6a (905 mg, 5.2 mmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 시클로프로판카르복실레이트 (957 mg, 5.2 mmol)의 용액을 80 ℃로 3시간 동안, 이어서 70 ℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 헥산 중 0→80 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제하여, B6b를 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 B7: 2-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)-5-((1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피라진
Figure pct00043
A1b를 B7a (하기 반응식 참조)로 대체한 것을 제외하고는, B2a로부터 B3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B7을 제조하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
단계 A: N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 A1a (522.5 mg, 4.5 mmol), 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (1.19 g, 6.5 mmol) 및 K2CO3 (941 mg, 6.8 mmol)의 혼합물을 160 ℃로 10분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기물을 물로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, B1a를 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 B8: 5-이소프로필-3-(4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2-일옥시) 메틸 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸
Figure pct00047
B6b를 B8a (하기 반응식 참조)로 대체한 것을 제외하고는, B6b로부터 B6를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B8을 제조하였다.
Figure pct00048
Figure pct00049
단계 A: 디옥산 (3 mL) 중 B6a (460.3 mg, 2.7 mmol) 및 이소부티르산 무수물 (420 mg, 2.7 mmol)의 용액을 150 ℃로 5분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기물을 단리하고, 물로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카 상에서 정제하여, B8a를 수득하였다. 만족스러운 질량 스펙트럼 분석을 얻을 수 없었다.
실시예 B9: 테트라히드로 -2H-피란-4-일 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00050
첫번째 단계에서 이소프로필 클로로포르메이트를 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-피란-4-일 카르보네이트으로 대체한 것을 제외하고는, A1a로부터 B3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B9를 제조하였다.
Figure pct00051
실시예 B10: (S)-테트라히드로푸란-3-일 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00052
첫번째 단계에서 이소프로필 클로로포르메이트를 (S)-4-니트로페닐 테트라히드로푸란-3-일 카르보네이트로 대체한 것을 제외하고는, A1a로부터 B3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B10을 제조하였다.
Figure pct00053
실시예 B11: (R)-테트라히드로푸란-3-일 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00054
첫번째 단계에서 이소프로필 클로로포르메이트를 (R)-4-니트로페닐 테트라히드로푸란-3-일 카르보네이트로 대체한 것을 제외하고는, A1a로부터 B3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B11을 제조하였다 (B10과 동일한 데이터를 가짐).
실시예 B12: 2-이소프로필-5-(4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2-일 옥 시) 메틸 )피페리딘-1-일)티아졸.
Figure pct00055
A1d를 B12d (하기 반응식 참조)로 대체한 것을 제외하고는, A1d로부터 B3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B12를 제조하였다.
Figure pct00056
Figure pct00057
단계 A: B4b의 샘플 (5.55 g, 14.9 mmol)을 디옥산 중 4 M HCl (20 ml)로 처리하고, 1시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 물로 처리하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 M NaOH 사이에 분배하였다. 수성상을 단리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하고, 폐기하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, B12a를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00058
단계 B: N-메틸피롤리디논 (5 mL) 중 B12a (1 g, 3.7 mmol), Boc-gly (966 mg, 5.5 mmol) 및 HOBt (596 mg, 4.4 mmol)의 용액을 EDC (845 mg, 845 mg, 4.4 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 2회 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 과량의 디옥산 중 4 M HCl로 처리하고, 1시간 동안 숙성시켰다. 혼합물을 에테르로 슬러리화시키고, 고체를 수집하여, B12b를 수득하였다.
Figure pct00059
단계 C: 아세토니트릴 (8 mL) 중 B12b (400 mg, 1.1 mmol)의 현탁액을 이소부티르산 무수물 (208 mg, 1.3 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (360 mg, 3.6 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 수성상을 단리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하고, 폐기하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, B12c를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00060
단계 D: m-자일렌 (2 mL) 중 B12c (440 mg, 1.1 mmol)의 용액을 로슨 시약 (446 mmol, 1.1 mmol)으로 처리하고, 140 ℃로 5분 동안 가열하고, 이어서 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 생성된 물질을 정제용 HPLC 상에서 추가로 정제하여, B12d를 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 B13: 2-((1-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )-5-(4-(메 틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진.
Figure pct00062
A1d를 B13c (하기 반응식 참조)로 대체한 것을 제외하고는, A1d로부터 B3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B13을 제조하였다.
Figure pct00063
Figure pct00064
단계 A: 0 ℃에서, 물 (0.1 mL)과 디클로로메탄 (1 mL)의 혼합 용매 중 B12a (200 mg, 0.74 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.15 g, 1.78 mmol)의 교반 현탁액에 시아노겐 브로마이드 (93 mg, 0.89 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 추가의 시아노겐 브로마이드 (93 mg, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, B13a를 수득하였다.
Figure pct00065
단계 B: 상기 조 B13a를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 염화암모늄 (117 mg, 0.22 mmol) 및 나트륨 아지드 (143 mg, 2.2 mmol)와 함께 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 아지드 (143 mg, 2.2 mmol) 및 염화암모늄 (117 mg, 0.22)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 물을 서서히 첨가하여, 생성물을 침전시켰다. 회백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, B13b를 수득하였다.
Figure pct00066
단계 C: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 B13b (50 mg, 0.15 mmol), 요오도메탄 (14 uL, 0.22 mmol) 및 K2CO3 (28 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조 B13c를 정제없이 사용하였다.
Figure pct00067
실시예 B14. 옥세탄 -3-일 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00068
첫번째 단계에서 이소프로필 클로로포르메이트를 4-니트로페닐 옥세탄-3-일 카르보네이트로 대체한 것을 제외하고는, A1a로부터 B3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 B14를 제조하였다.
Figure pct00069
실시예 C1 : 이소프로필 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00070
단계 A: 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-클로로-5-브로모피리딘 (344 mg, 1.8 mmol) 및 A1b (300 mg, 1.5 mmol)의 용액을 NaH (43 mg, 1.8 mmol)로 처리하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 켄칭한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 단리하고, 물로 1회 더 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0→50 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여, C1b를 수득하였다.
Figure pct00071
단계 B: 브로마이드 커플링 파트너로서 C1a로 대체한 것을 제외하고는, B1의 제조에 기재된 것과 유사한 Pd 커플링 절차에 따라 B14를 제조하였다.
Figure pct00072
실시예 C2 : 이소프로필 4-((6-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 피리다진 -3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00073
첫번째 단계에서 2-클로로-5-브로모피리딘을 2,5-디클로로피리다진으로 대체한 것을 제외하고는, A1b로부터 C1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 C2를 제조하였다.
Figure pct00074
실시예 C3 : 이소프로필 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리미딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00075
첫번째 단계에서 2-클로로-5-브로모피리딘을 2-클로로-5-브로모피리미딘으로 대체한 것을 제외하고는, A1b로부터 C1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 C3을 제조하였다.
Figure pct00076
실시예 D1 : (E)-이소프로필 4-(2-(6-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)비닐)피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00077
단계 A: 디클로로메탄 (100 mL) 중 D1a (10 g, 0.077 mol)의 용액을 톨루엔 중 이소프로필 클로로포르메이트의 용액 (1 M 용액 93 mL)으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하고, 폐기하였다. 합한 유기물을 1 M HCl로 1회, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 1회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, D1b를 수득하였다.
Figure pct00078
단계 B: 디클로로메탄 중 D1b (9.9 g, 0.046 mol) 및 트리에틸아민 (6.7 mL, 0.048 mol)의 차가운 (얼음/물 배스) 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (3.7 mL, 0.048 mol)의 적가로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 모으고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 아세톤 (10 mL)으로 희석하고, 아세톤 (50 mL) 중 브롬화리튬 (12 g, 0.138 mol)의 슬러리에 적가하였다. 반응물을 35 ℃로 가열하고, 밤새 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 테트라히드로푸란 (150 mL)으로 희석하고, 3시간 동안 30분 마다 칼륨 tert-부톡시드 (23.05 g, 0.2054 mol)의 분획식 첨가로 처리하였다. 이어서, 반응물을 40 ℃로 가열하고, 밤새 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키자마자 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 반응물을 Et2O로 추출하였다. 유기물을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 증류 (68 내지 70 ℃, 180 mTorr)를 통해 정제하여, D1c를 수득하였다.
Figure pct00079
단계 C: N-메틸피롤리디논 (2 mL) 중 D1d (321 mg, 1.8 mmol) 및 메탄술포닐피페라진 (300 mg, 1.8 mmol)의 용액을 K2CO3 (380 mg, 2.7 mmol)으로 처리하고, 160 ℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 물로 다시 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, D1e를 수득하였다.
Figure pct00080
단계 D: 디옥산 (1 mL) 중 D1e (50 mg, 0.18 mmol), D1c (44 mg, 0.22 mmol), Pd2dba3 (5 mg, 0.006 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (3.2 mg, 0.011 mmol) 및 디시클로헥실메틸아민 (72 mg, 0.37 mmol)의 용액을 120 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 물로 1회 더 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, D1을 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 D2 . 이소프로필 4-(2-(6-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00082
메탄올 (2 mL) 중 D2 (25 mg, 0.057 mmol)의 용액을 10 ％ Pd/C (5 mg)로 처리하고, 1시간 동안 수소화시켰다. 분위기를 다시 질소로 교환시키고, 반응물을 셀라이트 (Celite, 등록상표)의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 제거하여, D2를 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 D3 . (E)-이소프로필 4-(2-(2-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리미딘-5-일)비닐)피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00084
D1d를 2-클로로-5-브로모피리미딘으로 대체한 것을 제외하고는, D1a로부터 D1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 D3을 제조하였다.
Figure pct00085
실시예 E1 . 5-에틸-2-(4-((6-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘.
Figure pct00086
단계 A: B2의 샘플 (202 mg, 0.445 mmol)을 디옥산 중 4 M HCl (3 mL)로 처리하고, 1시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 M NaOH 사이에 분배하였다. 수성상을 단리하고, 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하고, 폐기하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, E1a를 수득하였다.
Figure pct00087
단계 B: 생성된 물질을 2-클로로-5-에틸피리미딘 (121 mg, 0.85 mmol), CuI (12 mg, 0.063 mmol), 디이소프로필에틸아민 (176 mg, 1.4 mmol) 및 N-메틸피롤리디논 (2 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 반응 바이알 내에 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160 ℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 1회, 1 M HCl로 1회, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 1회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제한 후, 1 M HCl로부터 동결건조시켜, E1을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 E2 . 1-( 메틸술포닐 )-4-(5-((1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일)피페라진.
Figure pct00089
단계 B를 하기 절차로 대체한 것을 제외하고는, B2로부터 E1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 E2를 제조하였다.
E1a 히드로클로라이드의 샘플 (900 mg, 2.3 mmol)을 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘 (501 mg, 2.76 mmol), K2CO3 (795 mg, 5.8 mmol), N-메틸피롤리디논 (10 mL) 및 물 (8 mL)로 처리하고, 마이크로웨이브 반응기 내의 밀봉된 용기 내에서 10분 동안 160 ℃에서 가열하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하고, 여과하였다. 생성된 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 1 M HCl 중에 용해시키고, 동결건조시켜, E2를 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 E3 . 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2-일옥시) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00091
Figure pct00092
단계 A: B4의 샘플 (745 mg, 0.16 mmol)을 디옥산 중 4 M HCl로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 경사분리하고, 잔류물을 물로부터 동결건조시켜, E3a를 수득하였다.
Figure pct00093
단계 B: E3a의 샘플 (181.8 mg, 0.46 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL), E3b (110 mg, 0.46 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (242 ㎕, 1.4 mmol)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 단리하고, 1 M NaOH로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제하여, E3을 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 E4 . 5-에틸-2-(4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘.
Figure pct00095
E1a를 E3a로 대체한 것을 제외하고는, E1a로부터 E1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 E4를 제조하였다.
Figure pct00096
실시예 E5 . 2-((1-(5- 메틸피리딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )-5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진.
Figure pct00097
E3a (103 mg, 0.26 mmol), 2-브로모-5-메틸피리딘 (45.3 mg, 0.26 mmol), Pd2dba3 (4.8 mg, 0.005 mmol), 잔트포스 (9.1 mg, 0.016 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (78 mg, 0.815 mmol) 및 톨루엔 (1.5 mL)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 오일 배스 내에서 밤새 100 ℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, E5를 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 E6 . 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00099
B4를 tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐) 피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, B4로부터 E3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 E6을 제조하였고; tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐) 피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를, A1d 대신에 2-플루오로-5-브로모피리딘을 사용한 것을 제외하고는 B4와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00100
실시예 E7 . 5-에틸-2-(4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘.
Figure pct00101
E1a를 tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐) 피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, E1a로부터 E1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 E7을 제조하였고; tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐) 피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를, A1d 대신에 2-플루오로-5-브로모피리딘을 사용한 것을 제외하고는 B4와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00102
실시예 E8 . 3-이소프로필-5-(4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2-일옥시) 메틸 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 .
Figure pct00103
단계 A: 디클로로메탄 (5 mL) 중 E3a (256 mg, 0.65 mmol)의 차가운 (얼음/물 배스) 용액을 물 (5 mL) 중 K2CO3 (298 mg, 2.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 격렬하게 교반된 용액을 디클로로메탄 (2 mL) 중 시아노겐 브로마이드 (76.1 mg, 0.72 mmol)의 용액으로 처리하고, 반응물을 3시간 동안 교반 냉각시켰다. 이어서, 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, E8a를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다
Figure pct00104
단계 B: 디옥산 (2 mL) 중 E3a (215.5 mg, 0.57 mmol)의 용액을 N'-히드록시이소부티르이미드아미드 (86.8 mg, 0.85 mmol) 및 ZnCl2 (115.8 mg, 0.85 mmol)로 처리하고, 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트와 1 M NaOH 사이에 분배하고, 유기물을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, E8을 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 E9 . 3-이소프로필-5-(4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시) 메틸 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 .
Figure pct00106
B4를 tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐) 피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, B4로부터 E8을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 E9를 제조하였고; tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐) 피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를, A1d 대신에 2-플루오로-5-브로모피리딘을 사용한 것을 제외하고는 B4와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00107
실시예 E10 . 1- 메틸시클로프로필 4-((6-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00108
B4를 B2로 대체한 것을 제외하고는, B4로부터 E3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 E10을 제조하였다.
Figure pct00109
실시예 E11 . 5-이소프로필-3-(4-((6-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3-일 옥 시) 메틸 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 .
Figure pct00110
단계 A: 물 (3 mL) 중 E1a·HCl (202.3 mg, 0.52 mmol) 및 K2CO3 (143 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 얼음/물 배스 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 (3 mL) 중 시아노겐 브로마이드 (60.3 mg, 0.57 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 냉각시키면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, E11a를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00111
단계 B: 에탄올 (2 mL) 중 E11a (152.4 mg, 0.40 mmol) 및 히드록실아민 (50 ％ 수용액 492 ㎕, 0.80 mmol)의 용액을 밀봉된 용기 내에서 60 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, E11b의 샘플을 수득하였다.
Figure pct00112
단계 C: 디옥산 중 E11b (134.2 mg, 0.32 mmol) 및 이소부티르산 무수물 (50 mg, 0.32 mmol)의 용액을 400 W에서 10분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다 (약 120 ℃). 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기물을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제하고, 1 M HCl로부터 동결건조시켜, E11을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 E12 . 2-((1-(5- 플루오로피리딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )-5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진.
Figure pct00114
2-브로모-5-메틸피리딘을 2-브로모-5-플루오로피리딘으로, 그리고 잔트포스를 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-4-일)포스핀으로 대체한 것을 제외하고는, E3a로부터 E5를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 E12를 제조하였다.
Figure pct00115
실시예 F1. 3-이소프로필-5-(4-((6-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시) 메틸 )피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸
Figure pct00116
Figure pct00117
단계 A: B5b를 B8a로 대체한 것을 제외하고는, B5b로부터 B5c를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 F1a를 제조하였다.
Figure pct00118
단계 B: 아세토니트릴 (50 mL) 중 F1b (3.00 g, 23.0 mmol) 및 벤질 클로라이드 (2.93 mL, 25.5 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (15.0 g, 46.0 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조 화합물을 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, F1c를 수득하였다.
Figure pct00119
단계 C: F1c (2.67 g, 12.2 mmol), 1-메탄술포닐 피페라진 (3 g, 18.3 mmol), Pd(OAc)2 (548 mg, 2.4 mmol), ((2-디시클로헥실)포스피노)비페닐 (1.7 g, 4.8 mmol), NaOtBu (3.5 g, 36.6 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 밀봉된 플라스크에 채우고, 30분 동안 Ar 버블링으로 탈기시켰다. 혼합물을 120 ℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 고온 여과하여, 미립자를 제거하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하고, 여과액을 합하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl (20 mL씩 3회)로 추출하고, 폐기하였다. 이어서, 산성층을 NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL씩 3회)로 추출하였다. 남아있는 유기층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, F1d를 수득하였다.
Figure pct00120
단계 D: EtOH 중 F1d (1.3 g, 3.88 mmol)의 용액을 Pd/C (0.2 g, 10 ％, 습윤)로 처리하였다. 반응물을 H2 (1 기압) 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, F1e를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00121
단계 E: N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 F1e (97.7 mg, 0.38 mmol) 및 F1a (115.2 mg, 0.38 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (185.6 mg, 0.57 mmol)으로 처리하고, 60 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 HCl로부터 동결건조시켜, F1을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 G1 . tert -부틸 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )-1,4- 디아제판 -1-일)피라진-2-일옥시) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00123
Figure pct00124
단계 A: B4b (307.5 mg, 0.83 mmol), 호모피페라진 (248.2 mg, 2.5 mmol), 잔트포스 (28.7 mg, 0.050 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 119 mg, 1.2 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)의 혼합물에 5분 동안 질소를 살포하고, Pd2dba3 (15.1 mg, 0.017 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 밀봉하고, 100 ℃에서 예열된 오일 배스 내에 침지시켰다. 반응물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 디클로로메탄 중 0→10 ％ 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제함으로써, G1a를 수득하였다.
Figure pct00125
단계 B: 디클로로메탄 (0.25 mL) 중 G1a (139 mg, 3.6 mmol)의 용액을 얼음/물 배스 온도로 냉각시키고, 트리에틸아민 (37.4 mg, 0.37 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (42.3 mg, 0.37 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제함으로써, G1을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 G2 . tert -부틸 4-((5-(3-( 메틸술포닐옥시 ) 피롤리딘 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00127
호모피페라진을 피롤리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고는, B4b로부터 G1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 G2를 제조하였다.
Figure pct00128
실시예 G3 . Tert -부틸 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페리딘-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00129
호모피페라진을 4-(메틸술포닐)피페리딘으로 대체한 것을 제외하고는, B4b로부터 G1a를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 G3을 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 G4 . 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페리딘-1-일)피라진-2-일옥시) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00131
B4를 G3으로 대체한 것을 제외하고는, B4로부터 E3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 G4를 제조하였다.
Figure pct00132
실시예 H1 . tert -부틸 4-(2-(3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)에틸)피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00133
단계 A: 물 (20 mL) 중 탄산칼륨 (2.78 g, 20.0 mmol)의 교반 용액에 H1a (3.0 g, 18.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 10 ℃로 냉각시키고, 이어서 디클로로메탄 (20 mL) 중 시아노겐 브로마이드 (2.12 g, 20.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B: EtOH (10 mL) 중 H1b (2.6 g, 13.7 mmol) 및 히드록실아민 (1 mL, 15.1 mmol)의 용액을 밀봉된 바이알 내에서 12시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜, H1c를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 C: N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 1-Boc-피페리딘-4-일 프로피온산 (112 mg, 0.44 mmol) 및 N,N-카르보닐 디이미다졸 (71 mg, 0.44 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. H1c (107 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 115 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하고, 물 (10 mL씩 2회)에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 질량 유인 역상 HPLC로 정제하여, H1을 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 H2 . tert -부틸 4-(3-(3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)프로필)피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00135
1-Boc-피페리딘-4-일 프로피온산을 4-(1-Boc-피페리딘-4-일) 부탄산으로 대체한 것을 제외하고는, H1a로부터 H1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 H2를 제조하였다
Figure pct00136
실시예 H3 . 5-(3-(1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일)프로필)-3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 .
Figure pct00137
Figure pct00138
단계 A: 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 H2 (261 mg, 0.57 mmol)의 용액을 HCl (5 mL, 디옥산 중 4 N)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 진공하에 농축시켜, 미량의 산을 제거하고, H3a을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다
Figure pct00139
단계 B: H3a (53 mg, 0.15 mmol) 및 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (22 ㎕, 0.18 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (120 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 150 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 질량 유인 역상 HPLC로 정제하여, H3을 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 H4 . 이소프로필 4-(3-(3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)프로필)피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00141
1-Boc-피페리딘-4-일 프로피온산을 H4b (하기 반응식 참조)로 대체한 것을 제외하고는, H1a로부터 H1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 H4를 제조하였다.
Figure pct00142
Figure pct00143
상업적으로 입수가능한 H4a (20 g, 96 mmol)를 무수 디메틸아세트아미드 (100 mL) 중에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (34 mL, 240 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 얼음/물 배스 내에서 냉각시켰다. 톨루엔 중 이소프로필 클로로포르메이트의 용액 (1.0 M, 150 mL)을 적가하자, 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 백색 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 폐기하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜, H4b를 수득하였다.
실시예 I1 . 3-이소프로필-5-(4-(2-(5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)티아졸-2-일)에틸)피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사디아졸 .
Figure pct00144
Figure pct00145
단계 A: 물 (1.5 mL) 중 탄산수소나트륨 (2.80 g, 33.3 mmol)의 교반 현탁액에 I1a 히드로클로라이드 염 (2.00 g, 11.1 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 교반하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중 시아노겐 브로마이드 (1.42 g, 13.4 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 차가운 배스를 제거하고, 반응물을 밤새 교반하였다. Na2CO3 0.33 g을 첨가하여, 반응물이 염기성임을 확인하였다. 반응물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 증발시켜, I1b를 수득하였다.
Figure pct00146
단계 B: 에틸 아세테이트 (40 mL) 중 I1b (1.87 g, 11.1 mmol) 및 N'-히드록시 이소부티르이미드아미드 (1.70 g, 16.7 mmol)의 용액을 ZnCl2의 용액 (16.7 mL, 에테르 중 1 N)으로 적가 처리하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 침전물이 플라스크에 붙어, 교반이 어려워졌다. 고체를 에테르 (40 mL) 중에서 분쇄하고, 황색 현탁액이 수득될 때까지 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르 (30 mL)로 세척하고, 건조시켜, 황색 고체를 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00147
중간체 물질 (422 mg)을 디옥산 (10 mL) 및 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)로 처리하고, 100 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M HCl로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, I1c를 수득하였다.
Figure pct00148
단계 C: 아세토니트릴 (8 mL) 중 I1c (368 mg, 1.45 mmol)의 용액을 NaH2PO4 (218 mg, 1.8 mmol), Na2HPO4 (258 mg, 1.8 mmol), TEMPO 자유 라디칼 (16 mg, 0.1 mmol), NaClO2 (80 ％ 순수한 샘플 328 mg, 2.91 mmol) 및 물 (8 mL)로 처리하였다. 모든 시약이 용액에 첨가된 후, 10 ％ 표백제 (22 ㎕, 0.03 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 유기물을 폐기하였다. 수성상을 진한 HCl을 사용하여 산성 (pH<1)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 폐기하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여, I1d를 수득하였다.
Figure pct00149
단계 D: 디클로로메탄 (4 mL) 중 I1e (250 mg, 1.4 mol) 및 메탄술포닐 피페라진 (258 mg, 1.6 mmol)의 용액을 HOBt 수화물 (328 mg, 2.1 mmol)에 이어서EDC (356 mg, 1.9 mmol)로 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 1 M HCl 및 1 M NaOH로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, I2f를 수득하였다.
Figure pct00150
단계 E: I1f의 샘플 (388 mg, 1.2 mmol)을 디옥산 중 4 M HCl (4 mL)로 처리하고, 1시간 동안 숙성시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 I1d (298 mg, 1.1 mmol), HATU (502 mg, 1.3 mmol) 및 N-메틸피롤리디논 (4 mL)으로 처리하였다. 이어서, 용액을 트리에틸아민 (0.39 mL, 2.8 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1 M NaOH로 희석하고, NaCl로 포화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 폐기하였다. 합한 유기물 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, UV 유인 HPLC 상에서 추가로 정제하여, I1g를 수득하였다.
Figure pct00151
단계 F: m-자일렌 (3 mL) 중 I1g (354 mg, 0.75 mmol) 및 로슨 시약 (304 mg, 0.75 mmol)의 현탁액을 140 ℃로 예열된 오일 배스 내에 침지시키고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 상에 로딩하고, 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 정제함으로써, F1을 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 J1 : 이소프로필 4-((4-(1- 메탄술포닐 -1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00153
단계 A: 4-브로모아니솔 (4.5 mL, 36.0 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시키고, 질소하에 -78 ℃로 냉각시켰다. 교반하면서, n-부틸리튬의 용액 (헥산 중 1.6 M, 22.0 mL, 35.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 질소하에, 무수 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 J1a (7.28 g, 36.5 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 20-mL 테트라히드로푸란 세정제를 사용하여 상기 제조한 유기리튬의 현탁액을 교반하면서 캐뉼러를 통해 J1a의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안, 이어서 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (60 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켜, 오일을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 10→80 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 정제함으로써, 하기 물성의 J1b를 수득하였으며, 질량 스펙트럼은 얻을 수 없었다.
Figure pct00154
단계 B: 교반하면서, 디클로로메탄 (120 mL) 중 J1b (6.29 g, 20 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 서서히 첨가하다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, J1c를 수득하였다.
Figure pct00155
단계 C: 디클로로메탄 (80 mL) 중 J1c (3.41 g, 18 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.5 mL, 32.0 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드 (1.75 mL, 22.5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 첨가하고, 디클로로메탄 (40 mL씩 2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, J1d를 수득하였다.
Figure pct00156
단계 D: 디클로로메탄 (100 mL) 중 J1d (3.71 g, 13.9 mmol)의 용액을 삼브롬화붕소 (5.0 mL, 51.9 mmol)로 서서히 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 얼음이 녹은 후, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화암모늄으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, J1e를 수득하였다.
Figure pct00157
단계 E: 아세토니트릴 (3 mL) 중 J1e (0.12 g, 0.47 mmol)의 용액을 A1c (0.16 g, 0.57 mmol)에 이어서 분쇄된 탄산세슘 (0.20 g, 0.6 mmol)으로 처리하고, 60 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 여과하고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, J1을 수득하였다.
Figure pct00158
단계 E의 중간체 A1c를 적절한 메탄술포네이트로, 및/또는 4-브로모아니솔을 3-브로모아니솔로 대체한 것을 제외하고는, HJ1a로부터 J1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
실시예 J10 : 이소프로필 4-((4-(1- 메탄술포닐피페리딘 -4-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00162
에탄올 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 J1 (0.18 g, 0.4 mmol)의 용액을 목탄 상 팔라듐(0) (5 ％, 0.12 g)으로 처리하였다. 혼합물을 1 atm의 수소하에 18시간 동안 교반하였다. 여과하고, 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, J9를 수득하였다.
Figure pct00163
중간체 J1을 올레핀으로 대체한 것을 제외하고는, J1로부터 J10을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라, 또는 J1c를 4-(4-메톡시페닐)피페리딘 또는 4-(3-메톡시페닐)피페리딘으로 대체한 것을 제외하고는, J1a로부터 J1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
실시예 J30 : 2-(4-((2- 브로모 -4-(1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-5- 플루오로피리미딘
Figure pct00168
J1에 요약된 반응식에 따라, J1c 대신 4-(4-메톡시페닐)피페리딘으로부터 J28의 대규모 제조시, 단계 D에서의 브롬화된 부산물이 수득되는 경우, 상기 물질이 제조되었다.
Figure pct00169
실시예 K1 : 1- 메틸시클로프로필 4- 메톡시 -4-((5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00170
단계 A: N-메틸피롤리디논 (10 mL) 중 K1a (2.22 g, 10.4 mmol) 및 2-브로모-5-히드록시피라진 (2 g, 11.4 mmol)의 용액을 K2CO3 (2.37 g, 17.1 mmol)으로 처리하고, 80 ℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔로 정제함으로써, K1b를 수득하였다.
Figure pct00171
단계 B: 이소프로필 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 K1b로 대체한 것을 제외하고는, 이소프로필 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 B1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 K1c를 제조하였다.
Figure pct00172
단계 C: B4를 K1c로 대체한 것을 제외하고는, B4로부터 E3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 K1d를 제조하였다.
Figure pct00173
단계 D: N,N-디메틸포름아미드 중 K1d (75 mg, 0.16 mmol)의 용액을 디메틸술페이트 (80 mg, 0.63 mmol)에 이어서 NaH (30 mg, 1.25 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기물을 단리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 50→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔로 정제함으로써, K1을 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 K2 : 1- 메틸시클로프로필 4-히드록시-4-((6-(4-( 이소부틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00175
Figure pct00176
단계 A: N-메틸피롤리디논 (15 mL) 중 K2a (2.0 g, 11.5 mmol) 및 벤질 브로마이드 (2.36 g, 13.8 mmol)의 용액을 K2CO3 (2.38 g, 17.2 mmol)으로 처리하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 이어서, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, K2b를 수득하였다.
Figure pct00177
단계 B: 둥근바닥 플라스크를 K2b (2.55 g, 9.65 mmol), Pd2dba3 (177 mg, 0.19 mmol), 잔트포스 (335 mg, 0.58 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.16 g, 11.6 mmol), 이어서 무수 톨루엔 (30 mL)으로 채웠다. 플라스크에 무수 질소를 살포하고, NaOtBu (1.39 g, 14.5 mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 예열된 100 ℃ 오일 배스 내에 침지시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 이어서, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, K2c를 수득하였다.
Figure pct00178
단계 C: 1:1 TFA/디클로로메탄 (10 mL) 중 K2c (970 mg, 2.2 mmol)의 용액을 1시간 동안 숙성시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 M HCl 사이에 분배하였다. 수성상을 수집하고, 유기물을 1 M HCl로 1회 더 추출하고, 폐기하였다. 합한 수성 추출물을 고체 Na2CO3을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (337 mg, 3.33 mmol)에 이어서 이소부탄술포닐 클로라이드 (452 mg, 2.89 mmol)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, K2d를 수득하였다.
Figure pct00179
단계 D: 에탄올 (10 mL) 중 K2d (0.80 g, 2.0 mmol)의 용액을 Pd(OH)2 (50 mg)로 처리하고, 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하고, 10 ％ Pd/C 100 mg을 사용하여 밤새 다시 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 제거하였다. 생성된 물질 헥산 중에 슬러리화시키고, 수집하고, 건조시켜, K2e를 수득하였다.
Figure pct00180
단계 E: N-메틸피롤리디논 (2 mL) 중 K2e (75 mg, 0.25 mmol) 및 K1a (64 mg, 0.30 mmol)의 용액을 K2CO3 (52 mg, 0.38 mmol)으로 처리하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 물로 1회 더 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 mL)로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, E3b (59 mg, 0.25 mmol) 및 과량의 트리에틸아민으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 물로 1회 더 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, K2를 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 K3 : (+/-)-( 시스 )-1- 메틸시클로프로필 3-히드록시-4-((6-(4-( 이소부틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00182
단계 A: 1 부피 ％의 TFA를 함유하는 EtOH (150 mL) 중 K3a (420 mg, 1.4 mmol) (문헌 [Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2629])의 용액을 H-큐브 (Cube) 장치 내에서 50기압의 H2하에 70 ℃에서 수소화시켰다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공동-증발시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, E3b (342 mg, 1.4 mmol), 과량의 트리에틸아민 및 소량의 DMAP 결정으로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하고, 포화 수성 탄산나트륨으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, K3b를 수득하였다.
Figure pct00183
단계 B: MeOH 중 K3b (333 mg, 1.1 mmol)의 용액을 Mg(OMe)2의 용액 (0.57 M 용액 5.6 mL, 3.2 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 과량의 미리세척한 앰벌라이트 (Amberlite) IR-120 H+ 수지로 켄칭하고, 여과하였다. 용매를 제거하여, K3c를 수득하였다.
Figure pct00184
단계 C: 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 DIAD (88 mg, 0.22 mmol)의 용액을 얼음 배스 내에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (1 mL) 중 PPh3 (114 mg, 0.44 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 K3c (50 mg, 0.22 mmol) 및 K2d (65 mg, 0.22 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 밀봉하고, 50 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 정제하였다. 생성 분획을 에틸 아세테이트와 1 M HCl 사이에 분배하였다. 수성상을 수집하고, 유기물을 1 M HCl로 1회 더 추출하고, 폐기하였다. 합한 수성 추출물을 고체 Na2CO3을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, K3을 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 K4 : (+/-)-( 시스 )-1- 메틸시클로프로필 4-((6-(4-( 이소부틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )-3- 메톡시피페리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00186
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 K3 (25 mg, 0.22 mmol)의 용액을 과량 (약 100 uL)의 디메틸술페이트 및 과량 (약 40 mg)의 NaH로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기물을 단리하고, 물로 1회 더 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하에 실리카겔 상에서 정제함으로써, K4를 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 K5 : (+/-)-(트랜스)-1- 메틸시클로프로필 3-히드록시-4-((6-(4-( 이소부틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00188
K3a을 K3a의 트랜스-이성질체 (문헌 [Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2629])로 대체한 것을 제외하고는, K3a로부터 K3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 K5를 제조하였다.
Figure pct00189
실시예 L1 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6- 포르밀 -5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00190
N,N-디메틸포름아미드 (2.2 mL) 중 E3 (109 mg, 0.24 mmol)의 용액을 POCl3 (165 mg, 1.1 mmol)으로 처리하고, 70 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 물로 2회 더 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 50→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔로 정제함으로써, L1을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 L2 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6- 클로로 -5-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00192
반응 조건으로서 50 ℃에서 밤새 디클로로에탄 중에서 NCS를 사용한 것을 제외하고는, E3으로부터 L1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 L2를 제조하였다.
Figure pct00193
실시예 M1 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 메톡시 -3- 옥소프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00194
Figure pct00195
단계 A: E3a를 B12a로 대체한 것을 제외하고는, E3a로부터 E3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M1a를 제조하였다.
Figure pct00196
단계 B: 이소프로필 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 M1a로, 그리고 1-(메틸술포닐)피페라진을 벤질 피페라진-1-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, 이소프로필 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 B1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M1b를 제조하였다.
Figure pct00197
단계 C: 에탄올 (5 mL) 중 M1b (494 mg, 0.969 mmol) 및 10 ％ Pd/C (45 mg)의 혼합물을 H2 (g)로 30분 동안 퍼징하고, 이어서 H2 분위기하에 실온에서 밤새 교반하며 방치하였다. 이어서, 조 반응물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하여, M1c를 95 ％+의 순도로 수득하였다.
Figure pct00198
단계 D: 디클로로메탄 (1 mL) 중 M1c (100 mg, 0.266 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (74.2 mL, 0.533 mmol)에 이어서 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트 (50 mg, 0.27 mmol)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 반응물을 농축시키고, 질량-지정 (mass-directed) HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M1을 수득하였다.
Figure pct00199
메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트를 상업적으로 입수가능한 술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 (M5의 경우, 또한 M1a를 B4bB로 대체함), E12a로부터 M1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
실시예 M13 : 3-(4-(5-((1-((1- 메틸시클로프로폭시 )카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1- 일술포닐 )프로판산.
Figure pct00203
테트라히드로푸란 (1 mL) 및 물 (0.25 mL) 중 M1 (18.8 mg, 0.035 mmol)의 용액을 LiOH (3 mg)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 조 반응물을 농축시키고, 질량-지정 HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M13을 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 M14 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 히드록시프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00205
테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 2 M LiBH4 중 M1 (18.8 mg, 0.035 mmol)의 용액을 50 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 조 반응물을 농축시키고, 질량-지정 HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M14를 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 M15 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(4- 히드록시페닐술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00207
에탄올 (2 mL) 중 M3 (44.5 mg, 0.071 mmol)의 용액을 5 ％ Pd/C (10 mg)로 처리하고, 대기압하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하고, 반응물을 농축시키고, 질량-지정 HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M15를 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 M16 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 시아노프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00209
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 M6 (19 mg, 0.037 mmol)의 용액을 KCN (3.6 mg, 0.055 mmol) 및 탄산세슘 (24 mg, 0.077 mmol)으로 처리하고, 80 ℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회, 그리고 디에틸 에테르 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 50→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔로 정제함으로써, M16을 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 M17 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(1H- 테트라졸 -5-일) 프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00211
이소프로판올 (0.1 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 M16 (12 mg, 0.024 mmol)의 용액을 ZnBr2 (27 mg, 0.12 mmol) 및 NaN3 (7.7 mg, 0.12 mmol)으로 처리하고, 150 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 주사기 여과를 통해 여과하고, 질량-지정 HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M17을 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 M18 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 아미노프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00213
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 M6 (113 mg, 0.22 mmol)의 용액을 NaN3 (42.7 mg, 0.67 mmol)으로 처리하고, 90 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기물을 물로 2회 더 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔로 정제함으로써, 중간체 아지드를 수득하였고, 이를 에탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 10 ％ Pd/C (20 mg)로 처리하고, 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하고, 반응물을 농축시키고, 질량-지정 HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M18을 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 M19 : Tert -부틸 4-((5-(4-(3- 아세톡시프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00215
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 M5 (154 mg, 0.30 mmol)의 용액을 나트륨 아세테이트 (73 mg, 0.89 mmol) 및 요오드화나트륨 (45 mg, 0.30 mmol)으로 처리하고, 120 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기물을 물로 2회 더 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 디클로로메탄 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하에 실리카겔로 정제함으로써, M19를 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 M20 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 메톡시프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00217
메탄올 (1 mL) 중 M6 (26 mg, 0.049 mmol)의 용액을 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 0.5 M 용액 (0.2 mL, 0.1 mmol)으로 처리하고, 65 ℃로 밤새 가열하고, 95 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 조 잔류물을 헥산 중 0→80 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔로 정제함으로써, M20을 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 M21 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00219
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 M6 (53 mg, 0.10 mmol)의 용액을 2-메틸이미다졸 (8.5 mg, 0.10 mmol)로 처리하고, 65 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 조 잔류물을 질량-지정 HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M21을 수득하였다.
Figure pct00220
적절한 아민 친핵체를 사용하여 M21의 절차에 따라, 하기 실시예를 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 M26 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-( 비닐술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00222
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 M1c (308 mg, 0.82 mmol)의 용액을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 트리에틸아민 (299 mg, 3.0 mmol)으로 처리하고, 이어서 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (401 mg, 2.5 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기물을 물로 2회 더 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하에 실리카겔로 정제함으로써, M26을 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 M27 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2- 에톡시에틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00224
M6을 M26으로 대체한 것을 제외하고는, M6으로부터 M20을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M27을 제조하였다.
Figure pct00225
실시예 M28 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(피페리딘-1-일) 에틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00226
에탄올 (0.5 mL) 중 M26 (27 mg, 0.058 mmol)의 용액을 피페리딘 (13.3 mg, 0.12 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 N,N-디메틸포름아미드로 희석하고, 질량-지정 HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M27을 수득하였다.
Figure pct00227
피페리딘을 상업적으로 입수가능한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, M26으로부터 M28을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 M33 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-((1-(디메틸아미노) 시클로프로필 )메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00229
단계 A: 아세트산 (50 mL) 중 M33a (5.0 g, 33 mmol)의 용액을 30 ％ 수성 과산화수소 (7.92 g의 용액, 70 mmol)로 처리하고, 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 반응물을 톨루엔과 함께 3회 공동증발시켰다.
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 M33a (4 g, 22 mmol)의 샘플을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 헥산 중 BuLi (2 M 용액 13.2 mL, 26 mmol)으로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 파라포름알데히드 (1.65 g, 55 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 유기물을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M33b를 수득하였다.
Figure pct00230
단계 B: 디클로로메탄 (40 mL) 중 M33b (4.2 g, 20 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (3.0 g의 용액, 30 mmol)으로 처리하고, 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (2.95 g, 26 mmol)로 처리하였다. 용액을 밤새 교반하여, 실온이 되도록 하였다. 이어서, 반응물을 수성 1 M HCl로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 디에틸 에테르 중에서 분쇄하여, M33c를 수득하였다.
Figure pct00231
단계 C: N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 M33c (3 g, 10 mmol)의 용액을 칼륨 티오아세테이트 (1.3 g, 11 mmol) 및 물 (20 mL)로 처리하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 유기물을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M33d를 수득하였다.
Figure pct00232
단계 D: 아세토니트릴 (2.1 mL) 및 2 M HCl (419 ㎕, 0.84 mmol)의 차가운 (얼음/물 배스) 용액을 NCS (838 mg, 6.27 mmol)로 처리하고, 5분 동안 교반하고, 아세토니트릴 (419 ㎕) 중 M33d (358 mg, 1.6 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 염수, 물 및 포화 티오황산나트륨으로 추출하였다. 유기물을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여, M33e를 수득하였다.
Figure pct00233
단계 E: 디클로로메탄 (5 mL) 중 M1c (524 mg, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민 (282 mg, 2.8 mmol)의 차가운 (얼음/물 배스) 용액을 디클로로메탄 (3 mL) 중 M33e (마지막 단계로부터의 조 용액)의 용액으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔로 정제함으로써, M33f를 수득하였다.
Figure pct00234
단계 F: 테트라히드로푸란 (2 mL, 4 mmol) 중의 2 M 디메틸아민 중 M33f (157 mg, 0.25 mmol)의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (28 mg, 0.25 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 메탄올로 희석하고, 질량-지정 HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M33을 수득하였다.
Figure pct00235
단계 F에서 적절한 아민 친핵체를 사용하여 M33의 절차에 따라, 하기 실시예를 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 M36 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-((1- 아미노시클로프로필 ) 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00237
에탄올 (1 mL) 및 아세트산 (0.1 mL) 중 M34 (29 mg, 0.048 mmol)의 용액을 10 ％ Pd/C (데구사 (Degussa) 유형)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 분위기를 질소로 교환하고, 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하였다. 조 물질을 메탄올로 희석하고, 질량-지정 HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M36을 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 M37 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-((1-( 벤질옥시 ) 시클로프로필 ) 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00239
벤질 알코올 (1 mL) 중 M33f (147 mg, 0.23 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (12 mg, 0.5 mmol)으로 처리하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 질량-지정 HPLC를 통해 직접적으로 정제함으로써, M37을 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 M38 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-((1- 히드록시시클로프로필 ) 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00241
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 M33f (11.6 mg, 0.018 mmol)의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (2 mg, 0.02 mmol)로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (50 ㎕) 및 트리메틸포스핀 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액 9 ㎕, 0.009 mmol)으로 처리하고, 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 질량-지정 HPLC를 통해 정제하여, M38을 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 M39 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2- 히드록시에틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00243
단계 A: 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트를 벤질 2-(클로로술포닐)아세테이트로 대체한 것을 제외하고는, M1c로부터 M1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M39a를 제조하였다.
Figure pct00244
단계 B: 메탄올 (3 mL) 중 M39a (20 mg, 0.034 mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨 (13 mg, 0.34 mmol)으로 처리하고, 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, M39를 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 M40 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2- 일술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00246
단계 A: 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 M39a (40 mg, 0.068 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (50 mg, 0.36 mmol) 및 메틸 요오다이드 (46 mg, 0.32 mmol)로 처리하고, 60 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00247
M39a를 M40a로 대체한 것을 제외하고는, M39a로부터 M39를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M40을 제조하였다.
Figure pct00248
실시예 M41 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00249
단계 A: 에탄올 (25 mL) 중 M41a (1.01 g, 3.9 mmol)의 용액을 칼륨 티오시아네이트 (767 mg, 7.9 mmol)로 처리하고, 환류하에 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하여, M41b를 수득하였고, 이를 그대로 사용하였다.
Figure pct00250
단계 B: 물 (5 mL) 중 M41b (단계 A로부터의 조 물질)의 현탁액을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 염소 기체의 느린 스트림으로 30분 동안 처리하였다. 이어서, 반응물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기물을 포화 수성 중황산나트륨 용액에 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, M41b를 수득하였고, 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00251
단계 C: 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트를 M41c로 대체한 것을 제외하고는, M1c로부터 M1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M41을 제조하였다.
Figure pct00252
실시예 M42 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 아세톡시 -2,2- 디메틸프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00253
단계 A: N,N-디메틸포름아미드 (7.2 mL) 중 M42a (2 g, 12 mmol)의 용액을 칼륨 티오시아네이트 (1.75 g, 18 mmol)로 처리하고, 140 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 1회 더 추출하고, 폐기하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 쿠겔로르 (Kugelrohr) 장치 상에서 증류시켜, M42b를 수득하였다.
Figure pct00254
단계 B: 피리딘 (10 mL) 중 M42b (1.54 g, 10.6 mmol)의 용액을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 아세트산 무수물 (10 mL)로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반함에 따라 얼음 배스가 녹았다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 1 M HCl로 2회 세척하고, 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, M42c를 수득하였고, 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00255
단계 C: M41b를 M42c로 대체한 것을 제외하고는, M41b로부터 M41을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M42를 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 M43 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-히드록시-2,2- 디메틸프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00257
단계 A: 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 M42 (48 mg, 0.085 mmol)의 용액을 수산화 리튬 (7 mg, 0.17 mmol)으로 처리하고, 1일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M43을 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 M44 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 아세톡시 -3- 메틸부틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00259
단계 A: 디클로로메탄 (49 mL) 중 M44a (1.48 g, 8.9 mmol)의 용액을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 피리딘 (913 mg, 12mmol) 및 아세틸 클로라이드 (868 mg, 11 mmol)로 처리하였고, 반응물을 밤새 교반함에 따라 얼음 배스가 녹았다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하였다. 유기상을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M44b를 수득하였고; 만족스러운 ESIMS를 얻을 수 없었다.
단계 B: N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 M44b (750 mg, 3.6 mmol)의 용액을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 칼륨 티오아세테이트 (410 mg, 3.6 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 물로 1회 더 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, M44c를 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00260
단계 C: M32d를 M44c로 대체한 것을 제외하고는, M32d로부터 M32를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M44를 제조하였다.
Figure pct00261
실시예 M45 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-히드록시-3- 메틸부틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00262
메탄올 (3.9 mL) 중 M44 (199 mg, 0.35 mmol)의 용액을 NaOMe (6.4 M 용액 1.1 mL, 7 mmol)로 처리하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M45를 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 M46 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(1- 아세톡시시클로프로필 ) 에틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00264
단계 A: 디에틸 에테르 (40 mL) 중 M46a (1.99 g, 12 mmol)의 용액을 티타늄(IV)이소프로폭시드 (369 mg, 1.2 mmol)로 처리하고, 이어서 에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M 용액 8.8 mL, 26 mmol)을 적가하였다. 반응물을 빙냉 10 ％ 황산으로 켄칭하고, 수성상을 에테르로 1회 더 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, 하기 물성의 M46b를 수득하였고, 만족스러운 ESIMS 스펙트럼은 얻을 수 없었다.
Figure pct00265
단계 B: M33c를 M46b로 대체한 것을 제외하고는, M33c로부터 M33을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M46을 제조하였다.
Figure pct00266
실시예 M47 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(1- 히드록시시클로프로필 ) 에틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00267
M42를 M46로 대체한 것을 제외하고는, M42로부터 M43을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M47을 제조하였다.
Figure pct00268
실시예 M48 : (R)-1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-( 피롤리딘 -3- 일술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00269
단계 A: 디클로로메탄 (200 mL) 중 M48a (10 g, 45.2 mmol)의 용액을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (9.4 mL, 54.3 mmol)으로 처리하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (3.8 mL, 50 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M48b를 수득하였다
Figure pct00270
단계 B: 디메틸포름아미드 (200 mL) 중 M48b (14.1 g, 45 mmol) 및 티올아세트산 (6.4 mL, 90 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (30 g, 90 mmol)으로 처리하고, 60 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M48c를 수득하였다.
Figure pct00271
단계 C: 2 N HCl (24 mL) 및 아세토니트릴 (120 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (16.7 g, 125 mmol)의 용액을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 아세토니트릴 (20 mL) 중 M48c (9.2 g, 31 mmol)의 용액으로 1시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 수성 티오황산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, M48d를 금빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00272
단계 D: 디클로로메탄 (5 mL) 중 M1c (74 mg, 0.2 mmol) 및 M48d (67 mg, 0.22 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (69 ㎕, 0.4 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M48e를 수득하였다.
Figure pct00273
단계 E: 메탄올 (10 mL) 중 M48e (104 mg, 0.16 mmol)의 용액을 Pd/C (10 ％, 습윤)로 처리하고, 1 atm의 H2하에 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 농축시키고, 디클로로메탄 중 0→10 ％ MeOH를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M48을 수득하였다.
Figure pct00274
M48a로부터 M48을 제조하는 절차에 따라, M48a 대신에 상업적으로 입수가능한 적절한 출발 알코올을 사용하고, 일부 경우에 환원성 메틸화를 수행하여, 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
실시예 M57 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(피리딘-3-일) 에틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00278
단계 A: M26 (50 mg, 0.11 mmol), 3-브로모피리딘 (10 ㎕, 0.11 mmol), Pd2dba3 (3.0 mg, 0.0032 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (2.0 mg, 0.0064 mmol), 디시클로헥실메틸아민 (45 mL, 0.21 mmol), 및 디옥산 (1 mL)을 함유하는 밀봉 용기를 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 디클로로메탄 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M57a를 수득하였다.
Figure pct00279
단계 B: 에탄올 (1 mL) 중 상기 단계로부터의 M57a의 용액에 H2 (g)를 30분 동안 살포하고, 이어서 H2 (g) 분위기 하에 밤새 방치하였다. 반응물을 셀라이트 (등록상표) 상에서 여과하고, 농축시키고, 물 중 10 → 90 ％ 아세토니트릴의 선형 구배를 이용하여 질량 지정 HPLC로 정제함으로써, M57을 수득하였다.
Figure pct00280
실시예 M58 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(피리딘-4-일) 에틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00281
3-브로모피리딘을 4-브로모피리딘으로 대체한 것을 제외하고는, M26으로부터 M57을 제조하는 것과 유사한 절차에 따라 M58을 제조하였다.
Figure pct00282
실시예 M59 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4- 술파모일피페라진 -1-일)피라진-2-일옥시) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00283
단계 A: n-헥산 (2.4 mL) 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (230 ㎕, 2.65 mmol)의 용액을 n-헥산 (5 mL) 중 M1c (1.0 g, 2.7 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 벤질 알코올 (274 ㎕, 2.65 mmol) 및 트리에틸아민 (554 ㎕, 3.97 mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 디클로로메탄 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여, M59a를 수득하였다.
Figure pct00284
단계 B: 에탄올 (5 mL) 중 M59a (300 mg, 0.509 mmol)의 용액을 5 ％ Pd/C (30 mg)로 처리하고, 30분 동안 H2 (g) 플러싱 처리하였다. 반응물을 H2 (g) 분위기하에 밤새 방치하고, 이어서 셀라이트 (등록상표) 상에서 여과하고, 농축시켜, M59를 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 M60 : tert -부틸 4-((5-(4-( 모르폴리노술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2-일 옥 시) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00286
M60a의 샘플을 M30과 유사한 방식으로 제조하였다. 마이크로웨이브 반응 바이알을 M60a (64 mg, 0.14 mmol), 2-브로모에틸 에테르 (18 ㎕, 0.14 mmol), 탄산칼륨 (40 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)로 채우고, 밀봉하고, 마이크로웨이브를 통해 150 ℃로 5분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M60을 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 M61 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6-(4-( 에틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00288
Figure pct00289
단계 A: B12a를 B2b로 대체한 것을 제외하고는, B12a로부터 M1c를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M61a를 제조하였다.
Figure pct00290
단계 B: M1c를 M61a로, 그리고 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, M1c로부터 M1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M61을 제조하였다.
Figure pct00291
M61a를 상업적으로 입수가능한 술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, M61a로부터 M61를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 M65 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6-(4-(3- 히드록시프로필술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00293
Figure pct00294
단계 A: M1c를 M61a로 대체한 것을 제외하고는, M1c로부터 M6을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M65a를 제조하였다.
Figure pct00295
단계 B: M5를 M65a로 대체한 것을 제외하고는, M5로부터 M19를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M65b를 제조하였다.
Figure pct00296
단계 C: M42를 M65b로 대체한 것을 제외하고는, M42로부터 M43을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 실시예 65를 제조하였다.
Figure pct00297
실시예 M66 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6-(4-(3- 아미노프로필술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00298
M16을 M65a로 대체한 것을 제외하고는, M16로부터 M18을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M66을 제조하였다.
Figure pct00299
실시예 M67 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6-(4-(3-( 아제티딘 -1-일) 프로필술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00300
M21을 M65a로, 그리고 2-메틸이미다졸을 아제티딘으로 대체한 것을 제외하고는, M6으로부터 M21을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M67을 제조하였다.
Figure pct00301
실시예 M68 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6-(4-((1-( 아제티딘 -1-일) 시클로프로필 ) 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00302
M1c를 M61a로 대체한 것을 제외하고는, M1c로부터 M35를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 M68을 제조하였다.
Figure pct00303
실시예 M69 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6-(4-(2-히드록시-2- 메틸프로필술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00304
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 E10 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 헥산 (2 M, 250 ㎕) 중 과량의 부틸리튬으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 과량의 무수 아세톤을 첨가하고, 반응물을을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, M69를 수득하였다.
Figure pct00305
실시예 N1 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5- 플루오로 -6-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00306
단계 A: N-메틸피롤리디논 (2 mL) 중 N1a (100 mg, 0.678 mmol) 및 N1b (219 mg, 0.746 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (331 mg, 1.01 mmol)으로 처리하고, 80 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→50 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카 상에서 정제함으로써, N1c를 수득하였다.
Figure pct00307
단계 B: 이소프로필 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 N1c로, 그리고 1-(메틸술포닐)피페라진을 벤질 피페라진-1-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, 이소프로필 4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 B1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 N1d를 제조하였다.
Figure pct00308
단계 C: 메탄올과 디옥산의 혼합물 (2 mL, 1:1) 중 N1d (132 mg, 0.25 mmol)의 용액을 5 ％ Pd/C 10 mg으로 처리하고, 풍선압에서 밤새 수소화시켰다. 이어서, 반응 분위기를 다시 N2로 교환하고, 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성된 오일을 톨루엔과 함께 2회 공동증발시키고, 트리에틸아민 (51 mg, 0.50 mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (1 mL) 중의 용액으로서의 메탄술포닐 클로라이드 (43 mg, 0.38 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 반응물을 순수 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하였다. 20분간 교반한 후, 용매를 제거하고, 반응물을 톨루엔과 함께 2회 공동증발시키고, 디클로로메탄 (2 mL), E3b (71 mg, 0.30 mmol) 및 과량의 트리에틸아민으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M NaOH로 2회, 포화 탄산수소나트륨으로 1회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제하였다.
Figure pct00309
실시예 O1 : tert -부틸 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2-일 옥 시) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00310
단계 A: 밀봉가능한 플라스크를 B4b (4.00 g, 11 mmol) 및 벤질 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (3.02 g, 13 mmol), Pd2dba3 (295 mg, 0.32 mmol), 잔트포스 (560 mg, 0.97 mmol) 및 Cs2CO3 (10.5 g, 32 mmol)으로 채웠다. 플라스크를 비우고, 다시 질소로 채우고, 밀봉하고, 디옥산 (60 mL)으로 처리하고, 예열된 120 ℃ 배스 내에 침지시켰다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 25, 50 및 75 ％ 에틸 아세테이트의 단계 구배를 이용하여 실리카 상에서 정제함으로써, O1a를 수득하였다.
Figure pct00311
단계 B: MeOH (2 mL) 중 O1a (80 mg, 0.15 mmol)의 용액을 5 ％ Pd/C 10 mg으로 처리하고, 풍선압에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공동증발시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 과량의 트리에틸아민에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (21 mg, 0.18 mmol)로 처리하고, 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 30→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카 상에서 정제함으로써, O1을 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 O2 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00313
O1의 샘플 (50 mg, 0.11 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하고, 20분 동안 숙성시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL), 과량의 트리에틸아민 및 E3b (30.3 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M NaOH로 2회, 포화 탄산수소나트륨으로 1회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제하였다.
Figure pct00314
실시예 O3 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(2-옥소-4-( 프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00315
단계 A: B4b를 M1a로 대체한 것을 제외하고는, B4b로부터 O1a를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O3a를 제조하였다.
Figure pct00316
단계 B: MeOH (30 mL) 중 O3a (3.01 g, 0.15 mmol)의 용액을 20 ％ Pd(OH)2/C 101 mg으로 처리하고, 풍선압에서 5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 제거하여, O3b를 수득하였다.
Figure pct00317
단계 C: 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 O3b (203 mg, 0.52 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (55 mg, 0.54 mmol) 및 n-프로판술포닐 클로라이드 (77 mg, 0.54 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 동일한 양의 트리에틸아민 및 n-프로필술포닐 클로라이드를 추가로 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에 직접적으로 로딩하고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 용출시킴으로써, O3을 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 O4 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-( 이소프로필술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00319
n-프로판술포닐 클로라이드를 3-클로로프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, O3b로부터 O3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O4를 제조하였다.
Figure pct00320
실시예 O5 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 클로로프로필술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00321
n-프로필술포닐 클로라이드를 이소-프로필술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, O3b로부터 O3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O5를 제조하였다.
Figure pct00322
실시예 O6 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(2-옥소-4-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로필술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00323
N,N-디메틸포름아미드 (700 ㎕) 중 O5 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액을 피롤리딘 (23 ㎕, 0.28 mmol)으로 처리하고, 마이크로웨이브 조사 (200 ℃, 5분) 처리하였다. 용액을 질량 지정 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O6을 수득하였다.
Figure pct00324
피롤리딘을 적절한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, O5로부터 O6을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 수득하였다.
Figure pct00325
Figure pct00326
실시예 O13 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(2-옥소-4-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00327
단계 A: 디클로로메탄 (10 mL) 중 O3b (600 mg, 1.51 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (521 ㎕, 3.02 mmol) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (173 ㎕, 1.66 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에 직접적으로 로딩하고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 용출시킴으로써, O13a를 수득하였다.
Figure pct00328
단계 B: N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 O13a (15 mg, 0.03 mmol)의 용액을 피롤리딘 (26 ㎕, 0.31 mmol)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O13을 수득하였다.
Figure pct00329
피롤리딘을 적절한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, O13a로부터 O13을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 수득하였다.
Figure pct00330
Figure pct00331
실시예 O20 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-((1-(디메틸아미노) 시클로프로필 )메틸술포닐)-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00332
단계 A: 디클로로메탄 (10 mL) 중 피페라진-2-온 (36.5 mg, 3.7 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (74 mg, 0.73 mmol)에 이어서 M33e (108 mg, 3.7 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 여과하고, 질량 유인 역상 HPLC로 정제함으로써, O20a를 수득하였다.
Figure pct00333
단계 B: 테트라히드로푸란 용액 (6 mL, 12 mmol) 중의 2 M 디메틸아민 중 O20a (71.7 mg, 0.20 mmol)의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (34 mg, 0.30 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 여과하고, 질량 유인 역상 HPLC로 정제함으로써, O20a를 수득하였다.
Figure pct00334
단계 C: 벤질 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 O20b로 대체한 것을 제외하고는, M1a로부터 O3a를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O20을 제조하였다.
Figure pct00335
실시예 O21 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 히드록시프로필술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00336
단계 A: 디메틸포름아미드 (30 mL) 중 O5 (2.76 g, 5.2 mmol), NaI (790 mg, 5.3 mmol) 및 나트륨 포르메이트 (1.06 g, 15.6 mmol)의 용액을 120 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하고, 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 조 O21a를 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00337
단계 B: 메탄올과 물의 1:1 혼합물 (40 mL) 중 O21a (마지막 단계로부터의 조 물질)의 용액을 탄산수소나트륨 (2.2 g, 26.0 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0→10 ％ 메탄올을 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, O21을 수득하였다.
Figure pct00338
실시예 O22 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 아세톡시프로필술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00339
M5를 O5로 대체한 것을 제외하고는, M5로부터 M19를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O22를 제조하였다.
Figure pct00340
실시예 O23 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(1- 히드록시시클로프로필 ) 에틸술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00341
단계 A: M1c를 피페라진-2-온으로 대체하고, HPLC로 정제한 것을 제외하고는, M46b로부터 M46을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O23a를 제조하였다.
Figure pct00343
단계 B: 벤질 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 O23b로 대체한 것을 제외하고는, M1a로부터 O3a를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O23b를 제조하였다.
Figure pct00344
단계 C: 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 O23b (37.4 mg, 0.65 mmol)의 용액을 LiOH (5.7 mg, 0.1 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 질량 유인 역상 HPLC로 직접적으로 정제하여, O23c를 수득하였다.
Figure pct00345
단계 D: 디클로로메탄 (1 mL) 중 O23c (20 mg, 0.036 mmol)의 용액을 HATU (13.7 mg, 0.036 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.6 mg, 0.036 mmol)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 질량 유인 역상 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
Figure pct00346
실시예 O24 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 아미노프로필술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00347
M6을 O5로 대체한 것을 제외하고는, M6로부터 M18을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O23b를 제조하였다.
Figure pct00348
실시예 O25 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)에틸술포닐)-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00349
n-프로판술포닐 클로라이드를 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, O3b로부터 O3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O25를 제조하였다.
Figure pct00350
실시예 O26 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2- 아미노에틸술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00351
에탄올 (2 mL) 중 O25 (15 mg, 0.02 mmol)의 용액을 히드라진 (8 ㎕, 0.24 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O26을 수득하였다.
Figure pct00352
실시예 O27 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-아미노-2- 옥소에틸술포닐 )-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00353
Figure pct00354
단계 A: n-프로판술포닐 클로라이드를 벤질 2-(클로로술포닐)아세테이트로 대체한 것을 제외하고는, O3b로부터 O3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O27a를 제조하였다.
Figure pct00355
단계 B: M48e로부터 M48을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O27b를 제조하였다.
Figure pct00356
단계 C: 디클로로메탄 (10 mL) 중 O27b (60 mg, 0.12 mmol), HATU (89 mg, 0.23 mmol) 및 2,4,6-트리메톡시벤질아민-HCl (33 mg, 0.14 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (61 ㎕, 0.35 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, O27c를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00357
단계 D: 디클로로메탄 (2 mL) 중 O27c (0.12 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 숙성시켰다. 잔류물을 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O27을 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 O28 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(디메틸아미노)-2- 옥소에틸술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00359
2,4,6-트리메톡시벤질아민-HCl을 디메틸아민-HCl로 대체한 것을 제외하고는, O27b로부터 O27c를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O28을 제조하였다.
Figure pct00360
실시예 O29 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(1-(디메틸아미노)-2- 메틸 -1- 옥소 프로판-2- 일술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00361
Figure pct00362
단계 A: 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 O27a (200 mg, 0.33 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (138 mg, 1.0 mmol) 및 요오도메탄 (63 ㎕, 1.0 mmol)으로 처리하고, 70 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜, O29a를 수득하였다.
Figure pct00363
단계 B: 메탄올 (5 mL) 중 O29a (단계 A로부터의 조물질) 및 암모늄 포르메이트 (약 1 mmol)의 용액을 Pd/C (습윤, 10 ％)로 처리하고, 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O29b를 수득하였다.
Figure pct00364
단계 C: 2,4,6-트리메톡시벤질아민-HCl을 디메틸아민-HCl으로, 그리고 O27c를 O29b로 대체한 것을 제외하고는, O27b로부터 O27c를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O29를 제조하였다.
Figure pct00365
실시예 O30 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(1-아미노-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2-일 술포 닐)-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00366
O27b를 O29b로 대체한 것을 제외하고는, O27b로부터 O27을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O30을 제조하였다.
Figure pct00367
실시예 O31 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(2- tert - 부톡시 -2- 옥소에틸아 미노) 에틸술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00368
메탄올 (2 mL) 및 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 O13a (50 mg, 0.10 mmol), t-부틸글리신-HCl (105 mg, 0.62 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (108 ㎕, 0.62 mmol)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O31을 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 O32 : 2-(2-(4-(5-((1-((1- 메틸시클로프로폭시 )카르보닐)피페리딘-4-일) 메톡시 )피라진-2-일)-3- 옥소피페라진 -1- 일술포닐 ) 에틸아미노 )아세트산.
Figure pct00370
디클로로메탄 (1 mL) 중 O31 (31 mg, 0.05 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4 N 1 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 숙성시켰다. 혼합물을 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O32를 수득하였다.
Figure pct00371
실시예 O33 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2- 구아니디노에틸술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00372
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 O26 (22 mg, 0.044 mmol) 및 3,5-디메톡시피라졸-1-카르복스아미딘 니트레이트 (13 mg, 0.066 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (23 ㎕, 0.13 mmol)으로 처리하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O33을 수득하였다.
Figure pct00373
실시예 O34 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3- 메틸 -3- 니트로부틸술포닐 )-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00374
메탄올 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 O13a (62 mg, 0.13 mmol) 및 2-니트로프로판 (116 ㎕, 1.29 mmol)의 용액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (154 ㎕, 1.03 mmol)으로 처리하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 디클로로메탄 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, O34를 수득하였다.
Figure pct00375
실시예 O35 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-아미노-3- 메틸부틸술포닐 )-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00376
메탄올 (5 mL)과 테트라히드로푸란 (4 mL)의 혼합물 중 O34 (105 mg, 0.18 mmol)의 용액을 NiCl2 (72 mg, 0.55 mmol)에 이어서 수소화붕소나트륨 (21 mg, 0.55 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O35를 수득하였다.
Figure pct00377
실시예 O36 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(디메틸아미노)-3- 메틸부틸술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00378
디메틸포름아미드 (2 mL) 중 O35 (56 mg, 0.10 mmol)의 용액을 K2CO3 (43 mg, 0.31 mmol) 및 요오도메탄 (13 ㎕, 0.21 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O36을 수득하였다.
Figure pct00379
실시예 O37 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(1- 벤질피롤리딘 -3- 일술포닐 )-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00380
아세토니트릴 (5 mL) 중 O13a (96 mg, 0.20 mmol) 및 N-트리메틸실릴-N-시아노메틸벤질아민 (104 ㎕, 0.42 mmol)의 용액을 AgF (54 mg, 0.42 mmol)로 처리하고, 75 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, O37을 수득하였다.
Figure pct00381
실시예 O38 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(2-옥소-4-( 피롤리딘 -3- 일술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00382
EtOH (5 mL) 중 O37 (45 mg)의 용액을 H-큐브 (등록상표) (Pd/C, 50 bar H2, 70 ℃, 1 ml/분) 장치 내에서 수소화시켰다. 잔류물을 농축시켜, O38을 수득하였다.
Figure pct00383
실시예 O39: 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(1- 메틸피롤리딘 -3- 일술포닐 )-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00384
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 O38 (24 mg, 0.05 mmol) 및 파라포름알데히드 (약 0.25 mmol)의 용액을 아세트산 (50 ㎕)으로 처리하고, 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. NaBH(OAc)3 (20 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, O39를 수득하였다.
Figure pct00385
실시예 O40 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-(1- 이소부틸피롤리딘 -3- 일술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00386
파라포름알데히드를 이소부티르알데히드로 대체한 것을 제외하고는, O38로부터 O39를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O40을 제조하였다.
Figure pct00387
M48a를 적절한 알코올로, 그리고 M1c를 O3b로 대체하고, 일부 경우에 후속으로 O39 및 O40의 제조에서와 같은 환원성 아민화를 수행한 것을 제외하고는, M48a로부터 M48을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
실시예 O54 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-( 이소프로필술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00392
단계 A: B4b를 B2b로 대체한 것을 제외하고는, B4b로부터 O1a를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O54a를 제조하였다.
Figure pct00393
단계 B: O54a의 샘플 (200 mg, 0.38 mmol)을 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하고, 30분 동안 숙성시켰다. 용매를 제거하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 1 M HCl로 3회 추출하였다. 유기물을 폐기하고, 수성층을 고체 Na2CO3을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, O54b를 수득하였다.
Figure pct00394
단계 C: O1을 O54b로 대체한 것을 제외하고는, O1로부터 O2를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O54c를 제조하였다.
Figure pct00395
단계 D: O3a를 O54c로 대체한 것을 제외하고는, O3a로부터 O3b를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O54d를 제조하였다.
Figure pct00396
단계 E: O3b를 O54d로, 그리고 n-프로판술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, O3b로부터 O3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O54를 제조하였다.
Figure pct00397
메탄술포닐 클로라이드를 적절한 술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, O54d로부터 O54를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00398
실시예 O58 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6-(4-(3- 히드록시프로필술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00399
O5를 O57로 대체한 것을 제외하고는, O5로부터 O21을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O58을 제조하였다.
Figure pct00400
실시예 O59 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6-(4-(3-( 아제티딘 -1-일) 프로필술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00401
O5를 O57로 대체한 것을 제외하고는, O5로부터 O16을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O59를 제조하였다.
Figure pct00402
실시예 O60 : 1-(5-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피라진-2-일)-4-( 메틸술포닐 )피페라진-2-온.
Figure pct00403
Figure pct00404
단계 A: E1a를 B4b로 대체한 것을 제외하고는, E1a로부터 E1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O60a를 제조하였다.
Figure pct00405
단계 B: B4b를 O60a로 대체한 것을 제외하고는, B4b로부터 O1a를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O60b를 제조하였다.
Figure pct00406
단계 C: O3b를 O60b로, 그리고 n-프로판술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, O3b로부터 O3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O60을 제조하였다.
Figure pct00407
실시예 O61 : 1-(5-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일)-4-( 메틸술포닐 )피페라진-2-온.
Figure pct00408
B4b를 B2b로 대체한 것을 제외하고는, B4b로부터 O60을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 O61b를 제조하였다.
Figure pct00409
실시예 O62 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(4-( 메틸술포닐 )-2- 티옥소피페라진 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00410
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 O2 (121 mg, 0.26 mmol)의 용액을 로슨 시약 (115 mg, 0.29 mmol)으로 처리하고, 반응 용기 내에 밀봉하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, O62를 수득하였다.
Figure pct00411
실시예 O63 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(2-( 히드록시이미노 )-4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00412
에탄올 (1 mL) 중 O62 (30 mg, 0.062 mmol)의 용액을 히드록실아민 (50 ％ 용액 7 ㎕, 0.12 mmol)으로 처리하고, 반응 용기 내에 밀봉하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 증발 건조시켜, O63을 수득하였다.
Figure pct00413
실시예 P1 : tert -부틸 4-((2,6- 디플루오로 -4-(1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일)페녹시) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00414
단계 A: N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 P1a (1.67 g, 8 mmol), tert-부틸 4-((메틸술포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.35 g, 8 mmol) 및 Cs2CO3 (3.91 g, 12 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL씩 3회)로 추출하고, 물 (30 mL씩 2회)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, P1b를 수득하였다. 생성물을 정제없이 사용하였다.
Figure pct00415
단계 B: 물 (13 mL) 및 DME (52 mL) 중 P1b (2.03 g, 5 mmol), 피리딘-4-일보론산 (0.80 g, 6.5 mmol), Na2CO3 (2.65, 25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (289 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL씩 3회)로 추출하고, 물 (30 mL씩 2회)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 MeOH의 0 ％ → 5 ％ 구배) 처리하여, P1c를 수득하였다.
Figure pct00416
단계 C: EtOH (100 ml) 중 P1c (654 mg, 1.59 mmol) 및 TFA (118 ㎕, 1.59 mmol)의 용액을 70 atm 및 90 ℃에서 H-큐브 (유속 1 ml/분) 상에서 10 ％ Pd/C 카트리지를 이용하여 수소화시켰다. 생성된 용액에 포화 탄산수소나트륨 용액 (1 mL)를 첨가하고, EtOH를 증발시켰다. 잔류물에 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하였다. 수성상을 추가로 디클로로메탄 (30 mL씩 2회)으로 추출하고, 폐기하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, P1d를 수득하였다.
Figure pct00417
단계 D: 메탄술포닐 클로라이드 (117 ㎕, 1.5 mmol)를 무수 디클로로메탄 (6 mL) 중 P1d (411 mg, 1 mmol) 및 Et3N (418 ㎕, 3 mmol)의 차가운 (얼음/물 배스) 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 첨가하고, 디클로로메탄 (40 mL씩 3회)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, P1을 수득하였다.
Figure pct00418
P1a를 상업적으로 입수가능한 적절한 할로페놀로 대체한 것을 제외하고는, P1a로부터 P1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00419
Figure pct00420
실시예 P12 : 2-(4-((2,6- 디플루오로 -4-(1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 .
Figure pct00421
B2를 P1로 대체한 것을 제외하고는, B2로부터 E1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 P12를 제조하였다.
Figure pct00422
실시예 P13 : 1- 메틸시클로프로필 4-((2,6- 디플루오로 -4-(1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00423
B4를 P1로 대체한 것을 제외하고는, B4로부터 E3을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 P12를 제조하였다.
Figure pct00424
실시예 P14 : 3-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1- 일술포닐 )프로필 아세테이트.
Figure pct00425
단계 A: 디클로로메탄 (10 mL) 중 P1d (200 mg, 0.49 mmol) 및 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 (65 ㎕, 0.54 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (75 ㎕, 0.54 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, P14a를 수득하였다.
Figure pct00426
단계 B: N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 P14a (138 mg, 0.25 mmol), NaOAc (62 mg, 0.75 mmol) 및 NaI (38 mg, 0.25 mmol)의 용액을 120 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, P14b를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00427
단계 C: B2를 P14b로 대체한 것을 제외하고는, B2로부터 E1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 P14를 제조하였다.
Figure pct00428
실시예 P15 : 1- 메틸시클로프로필 4-((4-(1-(3- 아세톡시프로필술포닐 )피페리딘-4-일)-2,6- 디플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00429
단계 C를 P1로부터 P13을 제조하는 절차로 대체한 것을 제외하고는, P1d로부터 P14를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 P15를 제조하였다.
Figure pct00430
실시예 P16 : 3-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1- 일술포닐 )프로판-1-올.
Figure pct00431
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 P14 (30 mg, 0.05 mmol)의 용액을 LiOH 수화물 (50 mg, 1.2 mmol)로 처리하고, 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 질량 유인 역상 HPLC로 정제함으로써, P16을 수득하였다.
Figure pct00432
실시예 P17 : 1- 메틸시클로프로필 4-((2,6- 디플루오로 -4-(1-(3- 히드록시프로필술포닐 )피페리딘-4-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00433
P14를 P15로 대체한 것을 제외하고는, P14로부터 P16을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 P17을 제조하였다.
Figure pct00434
실시예 Q1 : 이소프로필 4-((5-(1,2,3,6- 테트라히드로 -1- 메탄술포닐피리딘 -4-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00435
단계 A: 무수 아세토니트릴 (7 mL) 중 A1c (0.86 g, 3.1 mmol) 및 2-브로모-5-히드록시피라진 (0.52 g, 3.0 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산세슘 (1.62 g, 5 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여과하고, 농축시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q1a를 수득하였다.
Figure pct00436
단계 B: 1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL) 중 Q1a (83.5 mg, 0.2 mmol)의 용액에 tert-부틸 5,6-디히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (66.7 mg, 0.2 mmol), 분쇄된 탄산칼륨 (0.10 g, 0.7 mmol) 및 물 (0.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기시키고, 이어서 테트라키스-(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.08 g, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 180 ℃로 5분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 헥산 중 5 → 70 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하에 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q1b를 수득하였다.
Figure pct00437
단계 C: 디옥산 (2 mL) 중 Q1b (0.2 mmol)의 용액에 디옥산 (4 N, 1 mL) 중 염화수소를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.4 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.5 mmol)를 교반하면서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, Q1을 수득하였다.
Figure pct00438
실시예 Q2 : 1- 메틸시클로프로필 4-((6-(1,2,3,6- 테트라히드로 -1- 메탄술포닐피리딘 -4-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00439
Figure pct00440
단계 A: 디클로로메탄 (7 mL) 중 A1a (0.51 g, 4.4 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.4 mmol)으로 한꺼번에 처리하고, 이어서 E3b (0.96 g, 4 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 추가의 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 mL씩 3회) 및 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 Q2a를 수득하였다.
Figure pct00441
단계 B: 디클로로메탄 (20 mL) 중 Q2a (0.71 g, 3.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.4 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.35 mL, 4.5 mmol)를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 배스를 제거하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 물 및 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, Q2b를 수득하였다.
Figure pct00442
단계 C: 1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL) 중 B2a (0.1 g, 0.6 mmol)의 용액에 tert-부틸 5,6-디히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.13 g, 0.4 mmol), 분쇄된 탄산칼륨 (0.15 g, 1.1 mmol), 및 물 (0.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기시키고, 이어서 테트라키스-(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.08 g, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 180 ℃로 5분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 헥산 중 5 → 100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q2c를 수득하였다.
Figure pct00443
단계 D: 무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 Q2b (0.05 g, 0.17 mmol) 및 Q2c (0.04 g, 0.15 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산세슘 (0.1 g, 0.3 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여과하고, 농축시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q2d를 수득하였다.
Figure pct00444
단계 E: 디옥산 (2 mL) 중 Q2d (0.15 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소 (4 N, 0.5 mL)를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.7 mmol)으로 처리하고, 이어서 교반하면서 5분에 걸쳐 메탄술포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.3 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 질량 유인 HPLC로 정제하여, Q2를 수득하였다.
Figure pct00445
실시예 Q3 : 이소프로필 4-(2-(6-(1,2,3,6- 테트라히드로 -1- 메탄술포닐피리딘 -4-일)피리딘-3- 일옥시 )에틸)피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00446
A1c를 이소프로필 4-(2-(메틸술포닐옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, A1c로부터 Q1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 Q3을 제조하였다.
Figure pct00447
실시예 Q4 : 2-(4-((5-(1,2,3,6- 테트라히드로 -1- 메탄술포닐피리딘 -4-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 .
Figure pct00448
단계 A의 B2a를 B4a로, 그리고 단계 D의 Q2b를 Q4b (하기 반응식 참조)로 대체한 것을 제외하고는, A1a로부터 Q2를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 Q4를 제조하였다.
Figure pct00449
Figure pct00450
단계 A: 디메틸아세트아미드 (7 mL) 중 A1a (1.03 g, 9 mmol) 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 (1.1 mL, 9 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산세슘 (4 g, 12.3 mmol)으로 처리하고, 현탁액을 75 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 (1:1) (100 mL씩 2회)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, Q4a를 수득하였다.
Figure pct00451
단계 B: 디클로로메탄 (20 mL) 중 Q4a (0.92 g, 4.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.1 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.45 mL, 5.8 mmol)를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 배스를 제거하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 물 및 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, Q4b를 수득하였다.
Figure pct00452
실시예 Q5 : 2-(4-((6-(1,2,3,6- 테트라히드로 -1- 메탄술포닐피리딘 -4-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 .
Figure pct00453
Q2b를 Q4b로 대체한 것을 제외하고는, Q2b로부터 Q2를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 Q5를 제조하였다.
Figure pct00454
실시예 Q6 : 2-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )-5-(1- 메탄술포닐피페리딘 -4-일)피라진.
Figure pct00455
실시예 Q6을 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소화시킴으로써, 상기 Q5로부터 제조할 수 있었다. 그러나, 별법의 합성은 하기와 같다.
Figure pct00456
단계 A: 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 디이소프로필아민 (2 mL, 14.2 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 질소하에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.46 M 용액; 5 mL, 12.25 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 -78 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 Q6a (2.55 g, 10.9 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, -78 ℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 N-페닐트리플이미드 (4.42 g, 12.4 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2.5시간 동안, 그리고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 헥산 중 0 → 40 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q6b를 수득하였다.
Figure pct00457
단계 B: 1,4-디옥산 (25 mL) 중 Q6a (1.22 g, 3.3 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.02 g, 4 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.08 g, 0.14 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착체 (0.11 g, 0.13 mmol) 및 칼륨 아세테이트 분말 (1.26 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기시키고, 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 헥산 중 0 → 50 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하에 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q6b를 수득하였다.
Figure pct00458
단계 C: 무수 디메틸아세트아미드 (25 mL) 중 B4a (0.84 g, 4.8 mmol) 및 중간체 Q4b (1.28 g, 4.3 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산세슘 (2.31 g, 7.1 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 65 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여과하고, 농축시키고, 헥산 중 10 → 50 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q4d를 수득하였다.
Figure pct00459
단계 D: 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중 Q6d (0.8 g, 2.1 mmol)의 용액에 중간체 Q6c (0.91 g, 2.7 mmol), 분쇄된 탄산칼륨 (0.72 g, 5.2 mmol) 및 물 (0.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기시키고, 이어서 테트라키스-(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.23 g, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 180 ℃로 20분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 헥산 중 10 → 50 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하에 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q6e를 수득하였다.
Figure pct00460
단계 E: 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 에탄올 (40 mL) 중 Q6e (0.6 g, 1.2 mmol)의 용액을 탄소상 팔라듐 (5 ％; 0.85 g, 0.4 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 수소 기체로 포화시키고, 이어서 1기압의 수소하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.3 mmol) 중에 용해시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.15 mL, 1.9 mmol)를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 헥산 중 10 → 65 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q6을 수득하였다.
Figure pct00461
실시예 Q7 : 2-(4-((6-(1- 메탄술포닐피페리딘 -4-일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 .
Figure pct00462
단계 C의 B4a를 B2a로 대체한 것을 제외하고는, B4a로부터 Q6을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 Q7을 제조하였다.
Figure pct00463
실시예 Q8: 3-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )-6-(1- 메탄술포닐피페리딘 -4-일) 피리다진 .
Figure pct00464
Figure pct00465
단계 A: 무수 디메틸아세트아미드 (6 mL) 중 Q8a (0.64 g, 2.9 mmol) 및 Q4a (0.49 g, 3.3 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산칼륨 (0.7 g, 5.0 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 150 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL씩 2회)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 헥산 중 10→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하에 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q8b를 수득하였다.
Figure pct00466
단계 B: 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 Q8b (0.11 g, 0.3 mmol)의 용액에 중간체 Q6b (0.15 g, 0.4 mmol), 분쇄된 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol) 및 물 (0.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기시키고, 이어서 테트라키스-(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.05 g, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 180 ℃로 20분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 헥산 중 10 → 75 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, Q8c를 수득하였다.
Figure pct00467
단계 C: 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 Q8c (0.15 g, 0.3 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 블랙 (5 ％; 0.4 g, 0.2 mmol)으로 처리하고, 수소로 포화시키고, 이어서 1기압의 수소하에 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 분위기를 N2로 교환한 후, 반응물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.1 mmol) 중에 용해시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.05 mL, 0.6 mmol)를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, Q8을 수득하였다.
Figure pct00468
실시예 Q9 : 2-(4-((5-(1- 메탄술포닐피페리딘 -4-일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 .
Figure pct00469
8a를 C1a로 대체한 것을 제외하고는, Q8a로부터 Q8을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 Q9를 제조하였다.
Figure pct00470
실시예 R1 : 1- tert -부틸 4-(4-(1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일) 페닐 ) 피페라진-1,4-디 카르복실레 이트.
Figure pct00471
단계 A: 디클로로메탄 (10 mL) 중 R1a (2.2 g, 8.2 mmol)의 용액을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 순수 BBr3 (9.21 g, 37 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 얼음 배스 온도에서 10분 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, 켄칭하였다. 생성된 고체를 수집하고, 건조시켜, R1b를 수득하였다.
Figure pct00472
단계 B: 아세토니트릴 (5 mL) 중 R1b (100 mg, 0.39 mmol) 및 니트로페닐 클로로포르메이트 (87 mg, 0.43 mmol)의 용액을 K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 농축시키고, 헥산 중 0→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, R1c를 수득하였다.
Figure pct00473
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 R1c (41 mg, 0.10 mmol), 1-Boc-피페라진 (20 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (68 ㎕, 0.50 mmol)의 용액을 50 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, R1을 수득하였다.
Figure pct00474
실시예 S1 : N-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메틸 )-4-(1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일)아닐린.
Figure pct00475
Figure pct00476
단계 A: 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 Q4a (444 mg, 2 mmol)의 용액을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (1.018 g, 2.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하고, 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 0 → 50 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, S1a를 수득하였다.
Figure pct00477
단계 B: 디클로로메탄 (7 mL) 중 S1a (318 mg, 1.5 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (482 mg, 1.74 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (636 mg, 3 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL씩 3회)으로 추출하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 헥산 중 0 → 50 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, S1b를 수득하였다.
Figure pct00478
단계 C: MeOH (10 mL) 중 S1b (600 mg, 1.25 mmol)의 용액을 디옥산 중 HCl의 4 M 용액 (25 mL, 100 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디옥산 (20 mL)을 첨가하고, 다시 농축시켜, S1c의 히드로클로라이드 염을 형성하였다.
Figure pct00479
단계 D: 디클로로메탄 (30 mL) 중 S1c (810 mg, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.892 mL, 6.4 mmol)의 차가운 (0 ℃) 혼합물을 메탄술포닐 클로라이드 (0.152 mL, 1.96 mmol)로 적가 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.076 mL, 0.98 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL씩 3회)으로 추출하고, 물 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, S1을 수득하였다.
Figure pct00480
실시예 S2 : N-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메틸 )-N- 메틸 -4-(1-(메 틸술포닐 )피페리딘-4-일)아닐린.
Figure pct00481
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 S1 (46 mg, 0.1 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 10 ％ 수성 H2SO4 (0.2 mL) 및 37 ％ 수성 포름알데히드 (0.1 mL, 1.2 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. NaBH4 (30 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 0.2 M NaOH (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL씩 3회)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 화합물을 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, S2를 수득하였다.
Figure pct00482
실시예 T1f 및 T1 : 4-(4-((1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡 시) 페닐 )-1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4- 카르보니트릴 및 4-(4-((1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4- 카르복실산
Figure pct00483
단계 A: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 NaH (오일 중 60 ％, 120 mg, 3 mmol)의 빙냉 현탁액에 T1a (142 ㎕, 1.05 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기하에 30분 동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 중 tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카르바메이트 (242 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 15분 후에 냉각 배스를 제거하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 추가의 물 (50 mL)을 첨가하고, 반응물을 디클로로메탄 (30 mL씩 3회)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 0 → 50 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, T1b를 수득하였다.
Figure pct00484
단계 B: 디옥산 (1 mL) 중 T1b (218 mg, 0.69 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4 M 용액 (2 mL, 8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디옥산 (10 mL)과 함께 공동증발시켜, T1c를 수득하였다.
Figure pct00485
단계 C: 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 T1c (0.69 mmol) 및 트리에틸아민 (385 ㎕, 2.76 mmol)의 차가운 (얼음/물 배스) 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (64 ㎕, 0.83 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 첨가하고, 디클로로메탄 (40 mL씩 3회)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, T1d를 수득하였다.
Figure pct00486
단계 D: 무수 디클로로메탄 (3.5 mL) 중 T1d (208 mg, 0.7 mmol)의 용액을 질소 분위기하에 -78 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 BBr3의 1 M 용액 (3.5 mL, 3.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 0 ℃로 냉각시키고, MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 MeOH (20 mL씩 3회)로 반복적으로 농축시켜, T1e를 수득하였다.
Figure pct00487
단계 E: 아세토니트릴 (10 mL) 중 T1e (196 mg, 0.7 mmol), (1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (202 mg, 0.7 mmol; 친전자체로서 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, Q4a에 대한 절차에 따라 제조함) 및 Cs2CO3 (456 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (20 mL씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (10 mL씩 2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 0 → 60 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, T1f를 수득하였다.
Figure pct00488
단계 F: 2-메톡시에탄올 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 T1f (30 mg, 0.063 mmol) 및 KOH (105 mg, 2.6 mmol)의 용액을 110 ℃로 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 질량-유인 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써, T1을 수득하였다.
Figure pct00489
실시예 U1 : 1- 메틸시클로프로필 4-((2,6- 디플루오로 -4-(3-( 메틸술폰아미도 )아제티딘-1-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00490
단계 A: E3a를 P1b로 대체한 것을 제외하고는, E3a로부터 E3을 제조하는데 사용한 것과 유사한 절차에 따라 U1a를 제조하였다.
Figure pct00491
단계 B: 벤질 피페라진-1-카르복실레이트를 벤질 아제티딘-3-일카르바메이트로 대체한 것을 제외하고는, B2b로부터 B2를 제조하는데 사용한 것과 유사한 절차에 따라 U1b를 제조하였다. 반응 조건하에 Cbz 기가 제거된 것으로 관측되었다.
Figure pct00492
단계 C: G1a를 U1b로 대체한 것을 제외하고는, G1a로부터 G1을 제조하는데 사용한 것과 유사한 절차에 따라 U1을 제조하였다.
Figure pct00493
실시예 U2 : 1- 메틸시클로프로필 4-((2,6- 디플루오로 -4-(3-(2- 메틸프로필술폰아미도 ) 아제티딘 -1-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00494
메탄술포닐 클로라이드를 이소부탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, U1c로부터 U1을 제조하는데 사용한 것과 유사한 절차에 따라 U2를 제조하였다.
Figure pct00495
실시예 U3 : 1- 메틸시클로프로필 4-((2,6- 디플루오로 -4-(3-(N- 메틸메틸술폰아미도 ) 아제티딘 -1-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00496
0 ℃에서, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 U1 (25 mg, 0.05 mmol) 및 요오도메탄 (4 uL, 0.06 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (5 mg, 0.2 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 유기물 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 디클로로메탄 중 0→50 ％ 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, U3을 수득하였다.
Figure pct00497
실시예 U4 : 1- 메틸시클로프로필 4-((4-(3-(N,2- 디메틸프로필술폰아미도 ) 아제티딘 -1-일)-2,6- 디플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00498
U1을 U2로 대체한 것을 제외하고는, U1로부터 U3을 제조하는데 사용한 것과 유사한 절차에 따라 U2를 제조하였다.
Figure pct00499
실시예 U5 : 1- 메틸시클로프로필 4-((5-(3-( 메틸술폰아미도 ) 아제티딘 -1-일)피라진-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00500
단계 A의 벤질 피페라진-1-카르복실레이트를 벤질 아제티딘-3-일카르바메이트로, 그리고 단계 D의 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트를 메탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, M1a로부터 M1을 제조하는데 사용한 것과 유사한 절차에 따라 U5를 제조하였다.
Figure pct00501
실시예 U6 : 1- 메틸시클로프로필 4-((2,6- 디플루오로 -4-(4-( 메틸술포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00502
B4b를 P1b로 대체한 것을 제외하고는, B4b로부터 O2를 제조하는데 사용한 것과 유사한 절차에 따라 U6을 제조하였다.
Figure pct00503
실시예 V1 : 8-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )-2-( 메틸술포닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌 .
Figure pct00504
단계 A: 메탄올 (20 mL) 중 V1a (2.26 g, 11.8 mmol)의 현탁액을 티오닐 클로라이드 (1.0 mL, 13.8 mmol)로 교반하면서 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 1:1 물/수성 포화 탄산수소나트륨 중에서 분쇄하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, V1b를 수득하였다.
Figure pct00505
단계 B: N,N-디메틸아세트아미드 (25 mL) 중 V1b (1.86 g, 9.1 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산세슘 (5.31 g, 16.3 mmol) 및 클로로아세토니트릴 (0.90 mL, 14.3 mmol)로 처리하고, 혼합물을 65 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2회), 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 고체를 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 5→30 ％ 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 정제함으로써, V1c를 수득하였다.
Figure pct00506
단계 C: V1d를 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 155-158]에 기재되어 있는 절차에 따라 V1c로부터 제조하였다.
Figure pct00507
단계 D: 디클로로메탄 (15 mL) 중 V1d (0.58 g, 2.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.7 mL, 5 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물 배스 내에서 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.25 mL, 3.2 mmol)를 교반하면서 5분에 걸쳐 적가하였다. 배스를 제거하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 첨가하고, 디클로로메탄 (40 mL씩 2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, V1e를 수득하였다.
Figure pct00508
단계 E: 디클로로메탄 (15 mL) 중 V1e (0.60 g, 2.1 mmol)의 용액을 실온에서 순수 삼브롬화붕소 (0.8 mL, 8.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)에 조심스럽게 첨가하고, 고체 Na2CO3 (0.4 g)으로 처리하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 V1f를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00509
단계 F: 무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 V1f 및 Q4b (0.03 g, 0.1 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산세슘 (0.1 g, 0.3 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 75 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여과하고, 질량 지정 역상 HPLC로 정제하여, V1을 수득하였다.
Figure pct00510
Q4b를 적절한 메실레이트로 대체한 것을 제외하고는, V1f로부터 V1을 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00511
실시예 V4 : 7-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )-2-( 메틸술포닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조푸로[2,3-c]피리딘 .
Figure pct00512
Figure pct00513
단계 A: 디클로로메탄 (50 mL) 중 V4a (3.99 g, 19.4 mmol)의 현탁액을 교반하면서 옥살릴 클로라이드 (1.8 mL, 21.3 mmol)로 서서히 처리하고, 이어서 디메틸포름아미드 (0.01 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 건조시켜, V4b를 수득하였다.
Figure pct00514
단계 B: 디클로로메탄 (100 mL) 중 V4b (19.4 mmol)의 용액을, 교반 중인 용액을 통해 5분 동안 서서히 버블링시킴으로써 암모니아 기체로 처리하였다. 생성된 현탁액을 밀폐된 플라스크 내에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁을 여과하고, 수집한 고체를 추가의 디클로로메탄으로 세척하고, 공기 건조시켜 V4c를 수득하였다.
Figure pct00515
단계 C: 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 V4c (2.79 g, 13.6 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 중 보란 용액 (1.0 N; 50 mL, 50 mmol)으로 처리하고, 생성된 용액을 밀폐된 플라스크 내에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 조심스럽게 처리하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 20→100 ％ 에틸 아세테이트의 선형 구배를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, V4d를 수득하였다.
Figure pct00516
단계 D: V4e 아세트산 염을 WO2000/020421 p. 15에 기재된 절차에 따라 V4d로부터 제조하였다.
Figure pct00517
단계 E: 디클로로메탄 (5 mL) 중 V4e 아세트산 염 (0.18 g, 0.7 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.4 mmol) 및 메탄술폰산 무수물 (0.15 g, 0.86 mmol)로 처리하고, 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, V4f를 수득하였다.
Figure pct00518
단계 F: 디클로로메탄 (5 mL) 중 V4f (0.15 g, 0.5 mmol)의 용액을 실온에서 순수 삼브롬화붕소 (0.2 mL, 2.1 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)에 조심스럽게 첨가하고, 고체 Na2CO3 (0.4 g)으로 처리하고, 여과하고, 농축 건조시켜, V4g를 수득하였다.
Figure pct00519
단계 G: 무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 V4g 및 Q4b (0.03 g, 0.1 mmol)의 용액을 분쇄된 탄산세슘 (0.08 g, 0.2 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 75 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여과하고, 질량 지정 HPLC로 정제하여, V4를 수득하였다.
Figure pct00520
실시예 V5 : 7-(1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4- 일옥시 )-2-( 메틸술포닐 )-1,2,3,4-테 트라히드로벤조푸로[2,3- c]피리딘.
Figure pct00521
Q4b를 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄술포네이트로 대체한 것을 제외하고는, V4g로부터 V4를 제조하는데 이용한 것과 유사한 절차에 따라 V5를 제조하였다.
Figure pct00522
생물학적 분석
안정한 세포주의 생성
Flp-In-CHO 세포 (인비트로젠 (Invitrogen), 카탈로그 번호 R758-07)를 10 ％ 우태혈청, 1 ％ 항생제 혼합물 및 2 mM L-글루타민이 보충된 햄 (Ham) F12 배지에서 유지하였다. 상기 세포를 제조자 지침에 따라 퓨진 (Fugene)6 (로슈 (Roche))을 이용하여 1:9 비율의 pcDNA5/FRT 벡터 (인비트로젠) 및 pOG44 벡터 (인비트로젠) 내에 인간 GPR119 (hGPR119) 또는 마우스 GPR119 (mGPR119)를 함유하는 DNA 혼합물로 형질감염시켰다. 48시간 후, 배지를 400 ㎍/ml의 히그로마이신 B가 보충된 배지로 교체하여 안정하게 형질감염된 세포를 선별하기 시작하였다. 생성된 세포주를 각각 CHO-hGPR119 및 CHO-mGPR119로 지정하였다.
시클릭 AMP 분석
본 발명의 화합물의 활성을 시험하기 위해, 인간 GPR119, CHO-hGPR119 세포를 수확하고, 분석 배지 (햄 F12 배지; 3 ％ 지질-고갈 우태혈청, 1 mM 3-이소부틸-1-메틸-잔틴 (IBMX) 함유) 중에서 300,000 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포 (5 ㎕)를 백색 1536-웰 플레이트의 각 웰에 배치하였다. 100 ％ 디메틸 술폭사이드 (DMSO) 중에 희석된 본 발명의 화합물 (50 nL)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 제조사 지침에 따라 cAMP 동적 2 키트 (시스바이오 생물검정 (Cisbio Bioassay))를 이용하여 cAMP 농도를 측정하였다. 희석된 cAMP-XL665 2.5 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 이어서 희석된 항-cAMP-크립테이트 2.5 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 덮고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 HTRF 방법을 이용하여 337 nm에서의 여기, 및 620 nm 및 655 nm에서 측정된 방출로 엔비전 (Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)) 상에서 판독하였다.
마우스 GPR119에서의 본 발명의 화합물의 활성을 384-웰 플레이트에서 유사한 방법으로 측정하였다. CHO-mGPR119 세포를 수확하고, 500,000 세포/mL로 분석 배지 중에 재현탁시켰다. 세포 50 ㎕를 백색 384-웰 플레이트의 각 웰에 배치하였다. 100 ％ DMSO 중에 희석된 본 발명의 화합물 (500 nL)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 희석된 cAMP-XL665 20 ㎕에 이어서 희석된 항-cAMP-크립테이트 20 ㎕를 각 웰에 첨가한 것을 제외하고는, cAMP 농도를 상기와 같이 측정하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은 세포내 cAMP 수준의 농도-의존적 증가를 나타냈다. 본 발명의 화합물은 1×10-5 내지 1×10-10 M, 바람직하게는 500 nM 미만, 보다 바람직하게는 100 nM 미만의 EC50을 나타낸다. 하기 표에 본 발명의 화합물에 대한 EC50 측정의 비제한적 샘플을 나타냈다 (+, ++ 및 +++는 각각 > 800 nM, 200 내지 800 nM 및 < 200 nM 범위의 EC50을 나타냄).
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
GLUTag GLP -1 분석
GLP-1 분비에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 GLUTag 세포 (GLP-1을 분비하는 마우스 장내분비 세포주)에서 연구할 수 있었다. 제1일에 GLUTag 세포를 폴리-D-라이신-코팅된 96-웰 플레이트 내의 완전 배지 (DMEM/10 ％ FBS)에 플레이팅하였다. 제2일에, 배양 배지를 저 글루코스 배지 (DMEM/5.5 mM 글루코스/10 ％ FBS)로 교체하였다. 제3일에, 세포를 2회 세척하고, 37 ℃에서 2시간 동안 글루코스 무함유 EBSS 완충액 (100 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.8 mM MgSO4·7H2O, 1.65 mM NaH2PO4·2H2O, 26 mM NaHCO3, 1.6 mM CaCl2, 0.1 ％ 지방산-무함유 소 혈청 알부민, pH 7.35) (5 ％ CO2 존재하에)에서 예비-인큐베이션하였다. 상기 예비-인큐베이션 기간 후, 세포를 글루코스 무함유 EBSS 완충액으로 다시 세척하고, 이어서 37 ℃에서 5 ％ CO2의 존재하에 EBSS 완충액 (10 mM 글루코스 및 DPP-4 억제제 함유) 중 다양한 농도의 본 발명의 화합물로 자극하였다. 이어서, 인큐베이션 말미에 상층액을 수집하여, 인간 GLP-1 수용체 및 CRE-루시퍼라제 리포터 작제물을 과다 발현하는 HEK293 세포주로 옮겼다. CRE-루시퍼라제 작제물은 cAMP 반응 요소 (CRE)의 조절하에 루시퍼라제 유전자를 발현하였다. GLP-1-자극된 GLP-1 수용체는 cAMP 생성을 유도하여, 이것이 루시퍼라제 발현을 상향 조절하였다. 전날 밤에 HEK293-GLP-1R 리포터 세포를 백색 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 본 발명의 화합물로 처리한 GLUTag 세포로부터의 상층액으로 인큐베이션한 후, HEK293-GLP-1R 리포터 세포를 37 ℃에서 5 ％ CO2의 존재하에 18시간 동안 인큐베이션하였다. 스테디-글로 (Steady-Glo) 시약 (프로메가 (Promega), 카탈로그 번호 E2550)을 첨가하여 상기 처리로부터 생성된 루시퍼라제를 측정하였다. EC50 값을 그래프패드 프리즘 (Graphpad Prism)을 이용한 비선형 회귀로 계산하였다.
HIT - T15 인슐린 분석
인슐린 분비에 대한 GPR119 효능제의 효과를 HIT-T15 세포 (인슐린을 분비하는 햄스터 베타 세포주)에서 연구하였다. ATCC로부터 HIT-T15 세포를 입수하였고, 10 ％ 말 혈청 및 2.5 ％ 우태혈청을 함유하는 햄 F12 카인 (Kaighn) 배지에서 배양하였다. 제1일에, HIT-T15 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 24시간 동안 배양한 후, 배지를 저-글루코스 배지 (10 ％ 말 혈청, 2.5 ％ 우태혈청 및 3.0 mM D-(+)-글루코스가 보충된 RPMI 1640 배지)로 교체하였다. 제3일에, 세포를 2회 세척하고, 이어서 119 mM NaCl, 4.74 mM KC1, 2.54 mM CaCl2, 1.19 mM KH2PO4, 1.19 mM MgCl2, 25 mM NaHCO3, 10 mM HEPES 및 0.1 ％ 지방산-무함유 소 혈청 알부민을 함유하는 글루코스-무함유 크렙스-링거 (Krebs-Ringer) 바이카르보네이트 완충액 (KRBB) (pH 7.4)으로 예비-인큐베이션하였다. 1시간 후, 세포를 다시 3회 세척하고, 37 ℃에서 3시간 동안 16.5 mM 글루코스를 함유하는 KRBB 중 본 발명의 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 5분간 1,000 rpm에서 원심분리한 후, 상층액을 각각의 웰로부터 제거하고, 시스바이오 인슐린 HTRF 분석 키트 (시스바이오, 카탈로그 번호 62INSPEC)에 대한 사용 지시서에 따라 별도의 인슐린 측정용 플레이트로 옮겼다. 그래프패드 프리즘을 이용한 비선형 회귀로 EC50 값을 계산하였다.
GLP -1 분석
실험 동물로서 성체 수컷 야생형 C57BL/6J 마우스 (9주령, JAX)를 이용하였다. 모든 실험에서, 마우스를 12시간 명/암 주기 시설 (5:00 a.m.에서 5:00 p.m까지 점등)에 수용하고, 자유롭게 먹이 (퓨리나 (Purina) 5001) 및 물에 접근하도록 하였다. 마우스를 그들의 초기 체중을 기초로 하여 무작위로 치료군으로 분류하였다 (군 당 8마리). 이들에게 DPP4 억제제 단독, 또는 DPP4 억제제 및 본 발명의 화합물을 비히클과 함께 단일 용량으로 경구 투여하였다. 투여 60분 후, 글루코스 볼루스 (2 g/kg)를 주었다. 글루코스 볼루스 제공 2분 후, 샘플을 수집하였다.
증가된 용량의 본 발명의 화합물 (3, 10 및 30 mg/kg)의 단일 경구 투여 후 C57BL/6 마우스에서 혈장 활성 GLP-1을 측정하였다. 동물을 화합물 투여 전 16시간 동안 금식시켰다. 경구 용량을 대략 10:00 am에 75 ％ PEG300:25 ％ D5W 현탁액으로 투여하였다. 혈액을 (안와후 방혈을 통해) 채취하여, 활성 GLP-1의 혈장 수준을 측정하였다. 투여 62분 후 (글루코스 볼루스 제공 2분 후)에 분석을 위해 대략 200 ㎕의 혈액 샘플을 채혈하였다. 모든 데이터를 각각의 마우스 실험 군에 대해 평균 ± SEM으로 표현하였다. 데이터의 통계 분석을 일원 분산분석 (one-way ANOVA)을 이용하여 본페로니 (Bonferroni) 다중 비교 사후 시험 (그래프패드 프리즘 4.02)으로 수행하였다.
증가된 용량의 본 발명의 화합물 (DPP4 억제제와 조합하여)로 처리한 마우스에서 혈장 활성 GLP-1의 수준이 증가되었다. 군 1 kg 당 10 mg으로 관측된 GLP-1 증가 크기는, 본 발명의 몇몇 화합물이 DPP4 억제제 단독의 효과에 비해 활성 GLP-1의 혈중 수준을 약 2.2배 증가시킬 수 있음을 나타낸다.
OGTT 분석
성체 수컷 주커 (Zucker) fa/fa 래트 (11주령, 카를레스 리버 랩스 (Charles River Labs))를 실험 동물로서 이용하였다. 모든 실험에서, 래트를 12시간 명/암 주기 시설 (5:00 a.m.에서 5:00 p.m까지 점등)에 수용하고, 자유롭게 먹이 (퓨리나 5001) 및 물에 접근하도록 하였다. 래트를 그들의 초기 체중을 기초로 하여 무작위로 치료군으로 분류하고 (군 당 6마리), DPP4 억제제 또는 본 발명의 화합물을 경구 비히클과 함께 투여 (경구)하였다. 투여 60분 후, 3 g/kg 글루코스 볼루스를 투여하였다.
투여 (위관 바늘을 이용한 경구 투여)를 위해 본 발명의 화합물을 비히클 중에 0.2, 2 또는 6 mg/mL의 최종 농도로 용해시켰다. 경구 용량을 대략 7:30 am에 75 ％ PEG300:25 ％ D5W로 투여하였다.
OGTT 평가를 11주령의 의식있는 래트에서 수행하였다. 하루 전 오후 6시에 음식을 제거하여 래트를 금식시켰다. t = -60분에 기준 혈액 샘플을 채취하고, 이어서 래트에게 본 발명의 화합물을 경구 투여하였다. t = 0분에 기준 혈액 샘플을 채취하고, 이어서 즉시 동물에게 경구 글루코스 볼루스 (3 g/kg)를 투여하였다. 혈액을 채취하여 (꼬리 방혈을 통해), 혈중 글루코스를 측정하였다 (글루코미터 이용). 글루코미터를 이용하여 t = -60, 0, 10, 30, 60, 90, 120 및 180분에 꼬리로부터의 한 방울의 혈액의 글루코스를 측정하였다.
곡선 이하 면적 (AUC)을 사다리꼴 공식 (trapezoidal rule)을 이용하여 계산하였다. 모든 데이터를 각각의 래트 실험 군에 대해 평균 ± SEM으로 표현하였다. 데이터의 통계 분석을 일원 분산분석을 이용하여 본페로니 다중 비교 사후 시험 (그래프패드 프리즘 4.02)으로 수행하였다.
75 ％ PEG300 / 25 ％ D5W 제제의 투여시, 본 발명의 몇몇 화합물은 3, 10, 및 30 mg/kg에서 증진되는 글루코스 제거율 (clearance) (글루코스 AUC가 각각 약 31 ％, 약 48 ％ 및 약 56 ％ 감소)로 명백한 용량-의존적 효과를 나타냈다. 결과는 본 발명의 몇몇 화합물이 글루코스 부하에 대한 반응에서 혈중 글루코스를 낮출 수 있음을 나타낸다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 예시 목적을 위한 것이며, 그에 비추어 다양한 변형 및 변화가 당업자에게 제시될 것이고, 이것이 본 출원의 취지와 범주 및 첨부된 특허청구범위의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 그 거명에 의해 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00526

    상기 식에서,
    Q는 C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택된 2가 또는 3가 라디칼이고; 여기서 상기 Q의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R20 및 -C(O)OR20으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 R20은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 임의로 Q의 탄소와 함께 CR31, O, S 또는 NR31을 통해서 W2에 인접한 탄소에 연결되어 고리 A 및 Q에 융합된 5원 고리를 형성하고; 여기서 R31은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    W1 및 W2는 CR21 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R21은 수소, 시아노, C1 - 6알킬 및 -C(O)OR25로부터 선택되고; 여기서 R25는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 고리 A는 -C(O)-, -C(S)- 및 -C(=NOR30)-으로부터 선택된 기로 치환된 2개 이하의 고리 탄소를 가질 수 있고, 2개 이하의 이중 결합을 가져 부분적으로 불포화될 수 있고; 여기서 R30은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    L은 C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, -(CH2)nO-, -OC(O)(CH2)n-, -C(O)O(CH2)n-, -NR26(CH2)n- 및 -O(CH2)n-으로부터 선택되고; 여기서 R26은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고; 여기서 L의 임의의 알킬은 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R22 및 -C(O)OR22로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R22는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    t1, t2, t3 및 t4는 각각 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)0-2X2C(O)R6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a 및 -X1S(O)0-2NR6aR6b로부터 선택되고; 여기서 X1은 결합, O, NR7aR7b 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R6a는 수소, 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 8시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 R6a의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, 시아노-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 C6 - 10아릴-C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R6b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R7a 및 R7b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2 및 R3은 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R23 및 -C(O)OR23으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R23은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R4는 R8 및 -C(O)OR8로부터 선택되고; 여기서 R8은 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 R8의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
    R5는 수소, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00527

    상기 식에서,
    Q는 C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택된 2가 또는 3가 라디칼이고; 여기서 상기 Q의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R20 및 -C(O)OR20으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 R20은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 임의로 Q의 탄소와 함께 CR31 또는 O를 통해서 W2에 인접한 탄소 탄소에 연결되어 고리 A 및 Q에 융합된 5원 고리를 형성하고; 여기서 R31은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    W1 및 W2는 CR21 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R21은 수소, 시아노, C1 - 6알킬 및 -C(O)OR25로부터 선택되고; 여기서 R25는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 고리 A는 -C(O)-, -C(S)- 및 -C(=NOR30)-으로부터 선택된 기로 치환된 2개 이하의 고리 탄소를 가질 수 있고, 2개 이하의 이중 결합을 가져 부분적으로 불포화될 수 있고; 여기서 R30은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    L은 C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, -(CH2)nO-, -NR26(CH2)n-, -OC(O)(CH2)n-, -C(O)O(CH2)n- 및 -O(CH2)n-으로부터 선택되고; 여기서 R26은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고; 여기서 L의 임의의 알킬은 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R22 및 -C(O)OR22로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R22는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    t1 및 t2는 각각 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    R1은 -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a 및 -X1S(O)0-2NR6aR6b로부터 선택되고; 여기서 X1은 결합, O, NR7aR7b 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R6a는 수소, 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 8시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 R6a의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, 시아노-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 C6 - 10아릴-C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R6b는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R7a 및 R7b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, -C(O)R23 및 -C(O)OR23으로부터 선택되고; 여기서 R23은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R4는 R8 및 -C(O)OR8로부터 선택되고; 여기서 R8은 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 10헤테로아릴, C3 - 8시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 R8의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 -6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
    R5는 수소, C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 히드록시-치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, Q가 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 티아졸릴로부터 선택된 2가 또는 3가 라디칼이고; 여기서 상기 Q의 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 티아졸릴이 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, -C(O)OR20 및 -C(O)R20으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 R20이 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 임의로 Q의 탄소와 함께 CR31 또는 O를 통해서 W2에 인접한 탄소 탄소에 연결되어 고리 A 및 Q에 융합된 5원 고리를 형성하고; 여기서 R31이 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, W1 및 W2가 CR21 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R21이 수소, 시아노, C1 - 6알킬 및 -C(O)OR25로부터 선택되고; 여기서 R25가 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 고리 A가 -C(O)-, -C(S)- 및 -C(=NOR30)-으로부터 선택된 기로 치환된 고리 탄소를 가질 수 있고, 이중 결합을 가져 부분적으로 불포화될 수 있고; 여기서 R30이 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; L이 -O(CH2)0-4-, -(CH=CH)-, -OC(O)-, -NH(CH2)0-4-, -NCH3(CH2)0-4- 및 -(CH2)1-4-로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a 및 -X1S(O)0-2NR6aR6b로부터 선택되고; 여기서 X1이 결합 및 O로부터 선택되고; X2가 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R6a가 수소, 할로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 에테닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 페닐 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R6a의 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 페닐 또는 이미다졸릴이 히드록시, 할로, C1 - 6알킬 및 벤족시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R6b가 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4가 R8 및 -C(O)OR8로부터 선택되고; 여기서 R8이 이소프로필, 시클로프로필, t-부틸, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐, 2H-테트라졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되고; 여기서 상기 R8의 시클로프로필, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐, 2H-테트라졸릴 또는 티아졸릴이 할로, 트리플루오로메틸, 이소프로필, t-부틸, 메틸, 에틸, 및 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R5가 수소 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((4-((4-메탄술포닐피페라진)-1-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(2-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(3-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(4-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페녹시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 3-시클로프로필-5-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 5-시클로프로필-3-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-5-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피라진, 5-이소프로필-3-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 테트라히드로-2H-피란-4-일 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, (S)-테트라히드로푸란-3-일 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, (R)-테트라히드로푸란-3-일 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 2-이소프로필-5-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)티아졸, 2-((1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진, 옥세탄-3-일 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리다진-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, (E)-이소프로필 4-(2-(6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(2-(6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, (E)-이소프로필 4-(2-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-에틸-2-(4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 1-(메틸술포닐)-4-(5-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)피페라진, 5-에틸-2-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 2-((1-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진, 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-에틸-2-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 3-이소프로필-5-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 3-이소프로필-5-(4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-이소프로필-3-(4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 2-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진, 3-이소프로필-5-(4-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-(2-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-(3-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필)-3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 이소프로필 4-(3-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트, 3-이소프로필-5-(4-(2-(5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)티아졸-2-일)에틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 이소프로필 4-((4-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(2-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(3-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(4-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 5-이소프로필-3-(4-((4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 이소프로필 4-((4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(2-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(3-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트, 이소프로필 4-(4-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘, 5-이소프로필-3-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 3-클로로-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘, 5-클로로-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리딘, 3-클로로-6-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리다진, 5-브로모-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 5-에틸-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 5-플루오로-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리딘, 3-이소프로필-5-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸, 3-tert-부틸-6-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리다진, 5-플루오로-2-(4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘, 이소프로필 4-(2-(3-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-메톡시-4-((5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((6-포르밀-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((6-클로로-5-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)-피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산, 3-(4-(5-((1-((1-메틸시클로프로폭시)카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)피페라진-1-일술포닐)프로판산; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-시아노프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(비닐술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-모르폴리노에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(디메틸아미노)에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((5-(4-(3-클로로프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((5-(4-(3-아세톡시프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-아미노프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-에톡시에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-(디메틸아미노)프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(이소부틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(sec-부틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(피리딘-3-일)에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(2-(피리딘-4-일)에틸술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-술파모일피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((5-(4-(모르폴리노술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-플루오로-6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((5-(4-(메틸술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(메틸술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(2-옥소-4-(프로필술포닐)피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(이소프로필술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((5-(4-(이소프로필술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(2-옥소-4-(프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(4-(이소프로필술포닐)-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-(5-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)-4-(메틸술포닐)피페라진-2-온; 1-(5-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)피페라진-2-온; tert-부틸 4-((2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2-메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((3-메톡시-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2,6-디메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2,5-디메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2-(메톡시카르보닐)-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2-클로로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((3-메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2,3-디메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-((4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 2-(4-((2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘; 1-메틸시클로프로필 4-((2,6-디플루오로-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 3-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일술포닐)프로필 아세테이트; 1-메틸시클로프로필 4-((4-(1-(3-아세톡시프로필술포닐)피페리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 3-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일술포닐)프로판-1-올; 1-메틸시클로프로필 4-((2,6-디플루오로-4-(1-(3-히드록시프로필술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 이소프로필 4-((5-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메탄술포닐피리딘-4-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-((6-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메탄술포닐피리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 이소프로필 4-(2-(6-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메탄술포닐피리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 2-(4-((5-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메탄술포닐피리딘-4-일)피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘; 2-(4-((6-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메탄술포닐피리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘; 2-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-5-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)피라진; 2-(4-((6-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘; 3-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-6-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)피리다진; 2-(4-((5-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘; 1-tert-부틸 4-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페닐) 피페라진-1,4-디카르복실레이트; N-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아닐린; N-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아닐린; 4-(4-((1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복실산; 2-[(2-{4-[5-({1-[(1-메틸시클로프로폭시)카르보닐]피페리딘-4-일}메톡시)피라진-2-일]-3-옥소피페라진-1-술포닐}에틸)아미노]아세트산; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(2-카르밤이미드아미도에탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-메틸-3-니트로부탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(1-벤질피롤리딘-3-술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(카르바모일메탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(1-카르바모일-1-메틸에탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(2-옥소-4-{[2-(피롤리딘-1-일)에탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(모르폴린-4-일)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(디메틸아미노)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(디메틸카르바모일)메탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[1-(2-메틸프로필)피롤리딘-3-술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(2-옥소-4-{[3-(1H-피라졸-1-일)프로판]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[2-옥소-4-(피롤리딘-3-술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(2-아미노-2-메틸프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-메틸피롤리딘-3-일)메탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(아제티딘-1-일)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(2-옥소-4-{[2-(1H-피라졸-1-일)에탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(1-메틸피롤리딘-3-술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[1-(디메틸카르바모일)-1-메틸에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(디메틸아미노)-3-메틸부탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(2-{[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]아미노}에탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(아제티딘-3-술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(아제티딘-1-일)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(3S)-피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3S)-피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3R)-피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(아제티딘-3-술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(피롤리딘-3-일메탄)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(2-히드록시에탄)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(아제티딘-3-일메탄)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(3R)-피롤리딘-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(1-메틸아제티딘-3-술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(1-메틸아제티딘-3-술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-메틸아제티딘-3-일)메탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-메틸아제티딘-3-일)메탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({3-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]프로판}술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({2-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]에탄}술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(아제티딘-3-일메탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(피롤리딘-2-일메탄)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-아미노프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(2-아미노에탄)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(3-메탄술폰아미도아제티딘-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(디메틸아미노)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(2-옥소-4-{[3-(피롤리딘-1-일)프로판]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(모르폴린-4-일)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(아세틸옥시)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3,3,3-트리플루오로프로판)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[(2E)-2-(히드록시이미노)-4-메탄술포닐피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-클로로프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-히드록시프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({[1-(디메틸아미노)시클로프로필]메탄}술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({[1-(디메틸아미노)시클로프로필]메탄}술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-히드록시-3-메틸부탄)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(3R)-옥솔란-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{2-옥소-4-[(3S)-옥솔란-3-술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(아세틸옥시)-3-메틸부탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({6-[4-({[1-(아제티딘-1-일)시클로프로필]메탄}술포닐)피페라진-1-일]피리딘-3-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({[1-(벤즈일아미노)시클로프로필]메탄}술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({[1-(아제티딘-1-일)시클로프로필]메탄}술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-히드록시시클로프로필)메탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(1-히드록시시클로프로필)에탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({2-[1-(아세틸옥시)시클로프로필]에탄}술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-({[1-(벤질옥시)시클로프로필]메탄}술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[(1-아미노시클로프로필)메탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(1-히드록시시클로프로필)에탄]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{2,6-디플루오로-4-[3-(N-메틸메탄술폰아미도)아제티딘-1-일]페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[2,6-디플루오로-4-(3-메탄술폰아미도아제티딘-1-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{2,6-디플루오로-4-[3-(2-메틸프로판-1-술폰아미도)아제티딘-1-일]페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{4-[3-(N,2-디메틸프로판-1-술폰아미도)아제티딘-1-일]-2,6-디플루오로페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 5-에틸-2-{4-[({2-메탄술포닐-1H,2H,3H,4H-피라지노[1,2-a]인돌-8-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}피리미딘; 11-{[1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-5-메탄술포닐-8-옥사-5-아자트리시클로[7.4.0.0{2,7}]트리데카-1(13),2(7),9,11-테트라엔; 11-{[1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-5-메탄술포닐-8-옥사-5-아자트리시클로[7.4.0.0{2,7}]트리데카-1(13),2(7),9,11-테트라엔; tert-부틸 4-[({2-메탄술포닐-1H,2H,3H,4H-피라지노[1,2-a]인돌-8-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({2-메탄술포닐-1H,2H,3H,4H-피라지노[1,2-a]인돌-8-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 프로판-2-일 4-{3-[3-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시]프로필}피페리딘-1-카르복실레이트; 프로판-2-일 4-{2-[3-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 프로판-2-일 4-[3-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 프로판-2-일 4-{3-[3-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시]프로필}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-메탄술포닐-2-술파닐리덴피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 (3S,4S)-3-히드록시-4-{[(6-{4-[(2-메틸프로판)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 (3R,4S)-3-히드록시-4-{[(6-{4-[(2-메틸프로판)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-히드록시-4-{[(6-{4-[(2-메틸프로판)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(6-{4-[(2-히드록시-2-메틸프로판)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 (3S,4R)-3-메톡시-4-{[(6-{4-[(2-메틸프로판)술포닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로판]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[3-(아제티딘-1-일)프로판]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(5-{4-[(3-메톡시프로판)술포닐]피페라진-1-일}피라진-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(6-{4-[(3-클로로프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(아제티딘-1-일)에탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[6-(4-{[3-(아제티딘-1-일)프로판]술포닐}피페라진-1-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(피롤리딘-3-술포닐)피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[5-(4-{[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에탄]술포닐}피페라진-1-일)피라진-2-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-{[(6-{4-[(3-히드록시프로판)술포닐]-2-옥소피페라진-1-일}피리딘-3-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-({[6-(4-{[3-(아제티딘-1-일)프로판]술포닐}-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-[2,6-디플루오로-4-(4-메탄술포닐-2-옥소피페라진-1-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트; 및 1-메틸시클로프로필 4-[({5-[4-(옥세탄-3-술포닐)-2-옥소피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 선택된 화합물.
  8. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  9. GPR119 활성의 조절을 필요로 하는 계 (system) 또는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하여 상기 GPR119 활성을 조절하는 것을 포함하는, GPR119 활성의 조절 방법.
  10. 제9항에 있어서, 제1항의 화합물을 GPR119와 직접 접촉시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 접촉이 시험관내 또는 생체내에서 일어나는 것인 방법.
  12. 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, GPR119 활성의 조절이 질환 또는 질병의 병리 및/또는 징후를 예방하거나, 억제하거나, 완화시킬 수 있는 질환 또는 질병의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 비만, 제1형 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 고지혈증, 특발성 제1형 당뇨병, 성인에서의 잠재적 자가면역성 당뇨병, 조기-발병 제2형 당뇨병, 소아-발병 비정형 당뇨병, 청소년 성인형 당뇨병, 영양부족-관련 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 관상 심장 질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관형성술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행증, 심근경색증, 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 글루코스 내성 장애의 질병, 공복 혈당 장애의 질병, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 고혈압증, 울혈성 심부전증, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신병증, 사구체경화증, 만성 신부전증, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 관상 심장 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 심근경색증, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 대사 장애, 글루코스 내성 장애의 질병, 공복 혈당 장애의 질병, 비만, 발기부전, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 심내막 기능부전 및 혈관 유순도 장애로부터 선택된 것인 방법.
KR1020107008477A 2007-09-20 2008-09-03 Ｇｐｒ１１９ 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 KR20100055536A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97406407P 2007-09-20 2007-09-20
US60/974,064 2007-09-20
US4526308P 2008-04-15 2008-04-15
US61/045,263 2008-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100055536A true KR20100055536A (ko) 2010-05-26

Family

ID=40039643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107008477A KR20100055536A (ko) 2007-09-20 2008-09-03 Ｇｐｒ１１９ 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물

Country Status (22)

Country Link
US (3) US8153635B2 (ko)
EP (1) EP2197873B1 (ko)
JP (1) JP5465177B2 (ko)
KR (1) KR20100055536A (ko)
CN (1) CN101801954B (ko)
AR (1) AR068496A1 (ko)
AU (1) AU2008302570B2 (ko)
BR (1) BRPI0817211A2 (ko)
CA (1) CA2697551C (ko)
CL (1) CL2008002787A1 (ko)
CO (1) CO6270362A2 (ko)
CR (1) CR11292A (ko)
EC (1) ECSP10010042A (ko)
ES (1) ES2499018T3 (ko)
MA (1) MA31764B1 (ko)
MX (1) MX2010003117A (ko)
NZ (1) NZ583495A (ko)
PE (1) PE20090708A1 (ko)
RU (1) RU2443699C2 (ko)
TN (1) TN2010000122A1 (ko)
TW (1) TWI368618B (ko)
WO (1) WO2009038974A1 (ko)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
NZ583495A (en) 2007-09-20 2011-11-25 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
BRPI0911118A2 (pt) * 2008-04-07 2015-10-06 Irm Llc composto e compisições como moduladores de atividade de gpr119
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US8334288B2 (en) 2008-07-11 2012-12-18 Irm Llc 4-phenoxymethylpiperidines as modulators of GPR119 activity
UA104188C2 (en) * 2009-06-18 2014-01-10 Кадила Хелткере Лимитед Gpr 119 agonists
EA201200046A1 (ru) 2009-06-24 2012-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые соединения, фармацевтическая композиция и связанные с ними способы
US8481731B2 (en) 2009-06-24 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077638A1 (es) * 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
EP2464228B1 (en) * 2009-08-13 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
US8575168B2 (en) * 2009-10-09 2013-11-05 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
SG10201500639TA (en) 2010-01-27 2015-03-30 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
CN107973809B (zh) 2010-02-11 2023-06-30 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的大环类
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
UY33805A (es) * 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
WO2012135570A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AU2012240122B2 (en) 2011-04-08 2016-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2012145361A1 (en) * 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012173917A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9422266B2 (en) 2011-09-30 2016-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US9018200B2 (en) 2011-10-24 2015-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as GPR119 agonists
CA2855009C (en) 2011-11-15 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013122821A1 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
DK2858986T3 (da) 2012-06-12 2019-11-25 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Piperidinderivater som gpr119-agonister
CN104780915A (zh) 2012-07-11 2015-07-15 埃尔舍利克斯治疗公司 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物
WO2014052619A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
US9776987B2 (en) 2013-11-26 2017-10-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Amide derivatives for GPR119 agonist
CN106458926B (zh) 2014-04-29 2020-01-03 Fmc公司 哒嗪酮除草剂
KR101726819B1 (ko) 2014-10-27 2017-04-13 동아에스티 주식회사 Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
JP6895378B2 (ja) 2015-01-06 2021-06-30 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態の処置方法
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
CN104610390A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含氨基葡萄糖和腈基吡啶结构的gpr119激动剂及其用途
CN104610393A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含氨基葡萄糖和卤代吡啶结构化合物及其用途
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
EP3368523B1 (en) 2015-10-28 2021-07-14 FMC Corporation Novel pyridazinone herbicides
EA202092442A3 (ru) 2016-06-07 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
EP3529245A4 (en) 2016-10-24 2020-12-23 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THE LATEST
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
MA49013A (fr) 2017-03-23 2021-05-05 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Nouveaux dérivés hétérocycliques utiles en tant qu'inhibiteurs de shp2
TWI785022B (zh) 2017-03-28 2022-12-01 美商富曼西公司 新穎噠嗪酮類除草劑
WO2019018795A1 (en) * 2017-07-20 2019-01-24 Yumanity Therapeutics COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3700934A4 (en) 2017-10-24 2021-10-27 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS
WO2019209962A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
JP2022520930A (ja) 2019-01-24 2022-04-04 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
JP2022552655A (ja) 2019-10-07 2022-12-19 キャリーオペ，インク． Ｇｐｒ１１９アゴニスト
CN111303120A (zh) * 2020-03-14 2020-06-19 江巨东 一种盐酸法舒地尔的制备方法
US20240217983A1 (en) * 2021-04-06 2024-07-04 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
JPS5612114B2 (ko) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
AU599580B2 (en) 1984-12-04 1990-07-26 Sandoz Ag Indene analogs of mevalonolactone
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
WO1987002662A2 (en) 1985-10-25 1987-05-07 Sandoz Ag Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
SE503210C2 (sv) 1987-05-22 1996-04-22 Squibb & Sons Inc Fosforhaltiga HMG- CoA- Reduktasinhibitoret, nya intermediat och sätt
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
ATE344279T1 (de) 1995-12-13 2006-11-15 Univ California Kristalle der mit einem ligand komplexierten ligandenbindedomäne des schilddrüsenhormonrezeptors
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
PL203771B1 (pl) 1998-07-06 2009-11-30 Bristol Myers Squibb Co Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu
WO2000031258A2 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human orphan g protein-coupled receptors
US20070087363A1 (en) 1998-12-22 2007-04-19 Myriad Genetics, Incorporated Therapeutic methods, compounds and compositions
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6221660B1 (en) 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1589006A1 (en) 1999-09-22 2005-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetics and antidiobesity agents
WO2001032864A2 (en) 1999-11-03 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Gpcr-kd5 polypeptides and dna sequences thereof
US20030082534A1 (en) 1999-11-16 2003-05-01 Peter Lind Novel G protein-coupled receptors
JP2003533978A (ja) 2000-02-24 2003-11-18 ゼノン ジェネティクス，インコーポレイテッド トリグリセリド減少治療薬を同定するステアロイルＣｏＡデサチュラーゼを使用する方法と組成物
AU6744501A (en) 2000-05-18 2001-11-26 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human dopamine-like g protein-coupled receptor
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
ATE374765T1 (de) 2000-07-27 2007-10-15 Lilly Co Eli Substituierte heterocyclische amide
US20040067499A1 (en) 2000-08-04 2004-04-08 Tatsuya Haga Novel g protein-coupled receptor
JP2002112793A (ja) 2000-08-04 2002-04-16 Japan Science & Technology Corp 新規ｇ蛋白質共役受容体
US6653102B2 (en) 2000-10-17 2003-11-25 Myriad Genetics, Inc. Nucleic acid encoding a phosphatase 2C that interacts with Fe 65
DK1404667T3 (da) * 2001-07-02 2006-07-10 Astrazeneca Ab Piperidinderivater, der er anvendelige som modulatorer af chemokinreceptoraktivitet
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
CA2475764C (en) 2002-03-13 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. New inhibitors of histone deacetylase
MXPA04010555A (es) 2002-04-25 2005-02-17 Pharmacia Corp Acidos piperidinil- y piperazinil-sulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasa.
US20040007251A1 (en) 2002-07-10 2004-01-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Cleaners for the control and removal of allergens
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20030143590A1 (en) 2002-11-18 2003-07-31 Shyam Ramakrishnan Regulation of human dopamine-like g protein- coupled receptor
AU2003293006A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Japan Tobacco Inc. Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles
US7332508B2 (en) * 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
EP1606282B1 (en) 2003-02-24 2008-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EA010023B1 (ru) 2003-07-14 2008-06-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма
KR20060037409A (ko) 2003-07-30 2006-05-03 제논 파마슈티칼스 인크. 피페라진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
DK1648874T3 (da) 2003-07-30 2012-01-23 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazinderivater samt deres anvendelse som terapeutisk aktive stoffer
US7300932B2 (en) 2003-08-07 2007-11-27 Japan Tobacco Inc. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives
GB0325192D0 (en) 2003-10-29 2003-12-03 Astrazeneca Ab Method of use
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
BRPI0418149A (pt) 2003-12-24 2007-04-17 Prosidion Ltd derivados heterocìclicos como agonistas do receptor de gprc
NZ552387A (en) 2004-06-04 2010-10-29 Arena Pharm Inc Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
US8158652B2 (en) * 2004-12-01 2012-04-17 Msd K.K. Substituted pyridone derivative
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600046A (es) 2005-02-09 2006-09-25 Terapia de combinacion
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
EP1907383A1 (en) * 2005-06-30 2008-04-09 Prosidion Limited Gpcr agonists
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
EP1909791A1 (en) * 2005-06-30 2008-04-16 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
WO2007003961A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
CA2619093A1 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2631128A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity
PA8713501A1 (es) 2006-02-07 2009-09-17 Wyeth Corp INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA - 11ßHSD1
KR20080109075A (ko) 2006-04-06 2008-12-16 프로시디온 리미티드 헤테로사이클릭 ｇｐｃｒ 작용제
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
SI1971862T1 (sl) 2006-04-11 2011-02-28 Arena Pharm Inc Postopki uporabe GPR119 receptorja za identificiranje spojin, uporabnih za povečanje kostne mase pri posamezniku
GB0607196D0 (en) 2006-04-11 2006-05-17 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
GB0610746D0 (en) 2006-06-01 2006-07-12 Prosidion Ltd Method of treatment
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP2009543805A (ja) 2006-07-13 2009-12-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション インドリン誘導体及びｇｐｒ１１９作動物質
CA2660699A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
CN101534822A (zh) 2006-09-15 2009-09-16 先灵公司 治疗疼痛、糖尿病和脂质代谢紊乱
WO2008033465A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
WO2008046216A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Methylgene, Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
ES2352880T3 (es) 2007-03-08 2011-02-23 Irm Llc Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119.
GEP20125487B (en) 2007-03-15 2012-04-25 Novartis Ag Organic compounds and their use
BRPI0809238A2 (pt) * 2007-03-15 2014-09-09 Schering Corp Derivados de piridazinonas úteis como inibidores de glican sintase
WO2008126886A1 (ja) * 2007-04-12 2008-10-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. インドール又はインドリン誘導体
NZ583495A (en) 2007-09-20 2011-11-25 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
JP5378825B2 (ja) 2009-02-17 2013-12-25 出光興産株式会社 Ｇｐｒ１１９アゴニスト
AR072725A1 (es) 2009-07-08 2010-09-15 Merck Sharp & Dohme Compuestos de ciclopropilo sustituido composiciones que contienen tales compuestos y metodos de tratamiento

Also Published As

Publication number Publication date
ES2499018T3 (es) 2014-09-26
RU2443699C2 (ru) 2012-02-27
ECSP10010042A (es) 2010-04-30
JP2010540441A (ja) 2010-12-24
CN101801954A (zh) 2010-08-11
CO6270362A2 (es) 2011-04-20
PE20090708A1 (es) 2009-07-15
TW200914448A (en) 2009-04-01
JP5465177B2 (ja) 2014-04-09
CL2008002787A1 (es) 2009-05-15
EP2197873A1 (en) 2010-06-23
US8153635B2 (en) 2012-04-10
US8258156B2 (en) 2012-09-04
CA2697551A1 (en) 2009-03-26
TN2010000122A1 (en) 2011-09-26
EP2197873B1 (en) 2014-07-16
AU2008302570B2 (en) 2012-05-31
TWI368618B (en) 2012-07-21
AR068496A1 (es) 2009-11-18
CR11292A (es) 2010-03-22
US20090270409A1 (en) 2009-10-29
MX2010003117A (es) 2010-04-01
BRPI0817211A2 (pt) 2017-05-16
AU2008302570A1 (en) 2009-03-26
NZ583495A (en) 2011-11-25
US20120196844A1 (en) 2012-08-02
US20110224185A1 (en) 2011-09-15
MA31764B1 (fr) 2010-10-01
WO2009038974A1 (en) 2009-03-26
CA2697551C (en) 2013-03-12
CN101801954B (zh) 2013-10-09
RU2010115260A (ru) 2011-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2197873B1 (en) Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
KR101345941B1 (ko) Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 4-페녹시메틸피페리딘
AU2009233984B2 (en) Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
US8575168B2 (en) Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
JP2011513233A (ja) Ｇｐｒ１１９活性モジュレーターとしての化合物および組成物
JP2010518001A (ja) Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
JP2010520878A (ja) Ｇｐｒ１１９活性の調節剤としての化合物および組成物
KR20100120689A (ko) Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20131230

Effective date: 20141112