KR20100037979A

KR20100037979A - 미리 혼합된 시멘트 페이스트 및 시멘트 특성 물질 제조방법

Info

Publication number: KR20100037979A
Application number: KR1020080097356A
Authority: KR
Inventors: 양 취엔쭈; 루 둥후이
Original assignee: 이노베이티브 바이오세라믹스 인코퍼레이티드
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2008-10-02
Publication date: 2010-04-12

Abstract

본 발명은 의료 또는 치과 응용 분야에 사용하기 위한 미리 혼합된 시멘트 페이스트에 관한 것이다. 본 발명의 시멘트 페이스트는 적어도 1종의 규산칼슘 합성물; 및 상기 적어도 1종의 규산칼슘 합성물과 혼합되며, 상기 시멘트 페이스트가 생리적 환경에 존재할 때 수화 및 경화하도록 생리 용액과 교환되는, 적어도 1종의 실질적 무수 액체 캐리어를 포함한다. 이러한 미리 혼합된 생체 시멘트 페이스트는 페이스트 액체를 수성 체액으로 교환할 때 수화하여 생물 미분해성의 고강도 C-S-H 겔로 응고한다.

생의학, 치과, 시멘트 페이스트, 규산칼슘, 생체적합, 미리 혼합

Description

미리 혼합된 시멘트 페이스트 및 시멘트 특성 물질 제조방법{PREMIXED CEMENT PASTE AND METHOD FOR FORMING A CEMENTITIOUS MASS}

본 발명은 생의학용 수경시멘트에 관한 것이며, 구체적으로는 치과 및 정형외과용 생물학적 수경시멘트의 예비혼합 페이스트 조성물에 관한 것이다.

규산칼슘류[일규산칼슘(CS), 규산2칼슘(C2S) 및 규산3칼슘(C3S)]는 물과 혼합되면 겔과 같은 규산칼슘 수화물(Ca-Si-H₂O 겔) (C-S-H)의 침전을 통해 보통 포틀랜드 시멘트(OPC)와 유사하게 수화, 응고 및 경화되는 것으로 공지되어 있다.

공개 문헌에서는 수화된 규산칼슘 입자 사이에서 수산화인회석 핵이 생성 및 성장할 수 있고 그에 따라 수화된 규산칼슘이 경조직 회복을 위한 생체적합 재료의 잠재적인 후보임을 지적하고 있다[Gou 등, "Synthesis and in vitro bioactivity of dicalcium silicate powders," Journal of the European Ceramic Society 24 (2004) 93-99]. 또한, Ni 등은 "Comparison of Osteoblast-Like Cell Responses to Calcium Silicate and Tricalcium Phosphate Ceramics In Vitro"를 연구하였다(J Biomed Mater Res Part B: Appl Biomater 80B: 174183, 2007). 그 결과는 규 산칼슘 세라믹이 생체적합성과 생물활성을 가지므로 신생 골 회복용 생체적합 물질로서 적합함을 제시한다.

최근, 특정한 포틀랜드 시멘트에 기반한 재료들(MTA: mineral troxide aggregate)이 근관 치과 치료와 코어의 유지와 같은 치과용으로도 사용되었다[Vargus et al., "A Comparison of the In vitro Retentive Strength of Glass -Ionomer Cement, Zinc-Phosphate Cement, and Mineral Trioxide Aggregate for the Retention of Prefabricated Posts in Bovine Incisors” J. Endodont. 30(11) 2004, 775-777"]. MTA는 포틀랜드 시멘트와 유사한 물질이며, 이 물질은 규산3칼슘, 트리칼슘 옥사이드, 및 알루미늄산3칼슘을 주성분으로 한다[Torabinejad 등, "Physical and chemical properties of a new root - end filling material ," J Endodont 21(1995), 349-253]. MTA는 수많은 외과 및 비외과 응용 분야에서 사용되고 있고, 천공 재료에 필수적인 생체적합성 및 봉합 능력을 가지고 있다(Lee 등, "Sealing ability of a mineral trioxide aggregate for repair of lateral root perforations ," J Endod 1993;19:541-4). MTA는 치근 천공을 치료하기 위한 비흡수성 장벽 재료 및 비흡수성 복원 재료로서 이용될 수 있다. MTA는 친수성이고, 응고할 때 수분을 필요로 하기 때문에, MTA는 수분 오염 가능성이 있거나 기술적인 접근 및 시인성에 제약이 존재하는 경우 선택되기 어렵다.

MTA의 물리적 화학적 특성은 시험되었고, 혼합시 초기 pH는 10.2이고, 3시간 후에 12.5로 증가한다. MTA는 또한 응고 후에 우수한 압축 강도를 가진다. MTA는 새로이 혼합되었을 때 다른 근단부 충전 물질에 비해 독성이 현저하게 적은 것으로 증명되었고, 이 독성은 24시간 동안 충분하게 응고되었을 때 무시할 만한 것이다(Mitchell 등, "Osteoblast biocompatibility of mineral trioxide aggregate," Biomaterials 20 (1999), 167-173).

Torabinejad 등(미국 특허 제5,415,547호 및 제5,769,638호)은 치근 공동을 충전 및 밀봉하는 개선된 방법을 개시하고 있는데, 이 방법은 수성 환경에서 경화할 수 있는 능력을 포함하여 MTA 시멘트 조성물의 사용을 포함한다. 이 시멘트 조성물은 포틀랜드 시멘트 또는 이의 조성물에 대한 변형물을 포함하며, 이 변형물은 전염성 유기물의 재유입에 대해 효과적인 밀봉제를 형성하기에 충분한 양호한 물리적 속성을 보여준다. 그러나 이 시멘트는 색깔이 회색인데, 이러한 색깔은 많은 치과 응용 분야에 부적합하다.

Primus(미국 특허 출원 제2003/0159618호)는 포트랜드 시멘트 조성물에 기초하여 실질적으로 철을 함유하지 않는 백색의 치과용 재료의 제조 공정을 개시하고 있다. 이 재료는 치과용 시멘트, 치과용 복원제 등으로서 사용될 수 있다. 그러나, 이 공정은 유일하게 철 함량은 감소시키지만, 이들 재료의 생물학적 특성들을 개선시키지 못하였다.

LU 등(PCT/CS2006/001761호)은 제 위치 고정 및 경화를 이용하는, 규산인산칼슘 시멘트(CPSC)라 칭하는 규산칼슘류 및 인산칼슘류를 포함하는 의료용 수경성 시멘트 조성물을 개시하고 있다. 이 조성물은 치과용, 임플란트류, 뼈 고정용, 및 뼈 복구용으로 적절한 것으로 주장된다. CPSC는 큰 기계적 강도, 적절한 고정시간, 낮은 수화열, 생분해에 대한 내성, 높은 생물활성 및 생체적합성, 및 부식 환경에 대한 안정성을 갖는다. 이 시멘트는 실온- 또는 거의 실온 및 압력에서 수산화인회석(HAP)/규산칼슘 수화물 겔 복합체를 제 위치에 형성하고, 수산화칼슘[Ca(OH)₂]의 제거가 수반되고, 시멘트 수화 단계 동안 CH로 언급되는 신규한 화학적 공정을 사용한다. 이 공정은 CH를 인산염 이온들과 제 위치 반응시켜, 훨씬 더 강력하고 화학적으로 내성인 인산칼슘, 특히 규산칼슘류의 수화로 초래되는 C-S-H 겔과 친밀히 혼합된 수산화인회석(HAP)을 침전시키는 것을 통해 수행된다. 이러한 제 위치 화학적 침전 공정의 결과로서, 복합체 시멘트는 높은 기계적 강도를 갖지만, 또한 생체적합성, 생물활성, 및 적절한 고정시간을 갖는다. 이들 특성들은 성분들의 압력-보조된 성형 또는 열수 처리의 적용을 필요로 하지 않는다. 그러나, 상기 MTA 및 인산칼슘 시멘트(CPC)와 마찬가지로, CPSC 분말은 수화 및 고정 공정을 개시하기 위해 물과 혼합되어야 한다.

시멘트들의 혼합 및 취급은 임의의 특정 용도의 중요한 국면이다. 임상적 사용을 위해, 시멘트를 물과 같은 액체와 적절히 혼합하고, 이어서 이 시멘트 페이스트를 규정된 시간 내에 결함부에 위치시키는 것은 매우 중요하고, 이는 최적의 결과를 달성하는데 있어서 중요한 요인이다. 혼합 공정과 관련된 주요 문제들 중의 하나는 고체들과 액체들의 불충분하고 불균일한 혼합 또는 물에 대한 시멘트 고체의 부적절한 비율이고, 그에 따른 임플란트 배치, 고정 과정, 고정 특성들, 및 성능의 손상이다. 따라서, 시멘트들은 잘-조절된 조건들 하에 미리 혼합되는 것이 바람직하다. 미리 혼합하는 것은 건설에서 널리 실시되고 있고, 예를 들면 미리 혼합된 콘크리트는 트럭으로 전달되지만, 물과 미리 혼합된 수경성 시멘트들은 오히려 단축된 작업 시간을 갖고, 적용 부위에 즉시 전달되어야 한다. 의료용 시멘트들에 대해 특이적인 다른 문제점은 시멘트 재료 및 장비의 개개의 성분들 모두가 멸균될 필요가 있고, 혼합 단계가 멸균 환경에서 수행되어야 할 필요가 있다는 것이다. 또한, 혼합 시간은 전체 수술 배치 시간을 이해할 정도로 증가시킬 수 있다. 따라서, 연장된 시간 동안 멸균 패키지 내에서 안정하고, 패키지가 개봉된 후 이식하기 용이하고, 결함부에 놓인 후에만 경화되는 미리 혼합된 시멘트 페이스트를 갖는 것이 바람직할 수 있다.

Takagi 등(J Biomed Mater Res Part B: Appl Biomater 67B: 689-696, 2003)은 미리 혼합된 인산칼슘 시멘트(CPC) 페이스트류와 연관된 연구 결과들을 보고하였다. 미리 혼합된 페이스트류는 무수 글리세롤 및 인산칼슘 시멘트 분말을 혼합하여 안정한 페이스트를 형성함으로써 제조되었다. 인산칼슘 시멘트는 글리세롤-조직 유체 교환이 발생한 경우의 결함 부위에 전달된 후에만 경화되었다. 그러나, 고정된 인산칼슘 시멘트는 생분해성이고, 비교적 낮은 기계적 강도를 갖고, 따라서 많은 의료용 또는 치과용 용도에 적절하지 못하다[Xu 등, "Premixed calcium phosphate cements : Synthesis , physical properties, and cell cytotoxicity" dental materials 23(2007) 433-441 참조].

본 발명의 목적은 상술한 문제점을 해결하고, 치과, 정형외과 및 기타 생체 의료 응용 분야를 위한 미리 혼합된 규산칼슘 시멘트 페이스트를 제공하는 것이다.

더 구체적으로, 본 발명의 목적은 높은 응고후 기계강도, 조절 가능한 응고 시간, 낮은 수화열, 우수한 분해에 대한 내성, 높은 생물활성 및 생체적합성, 그리고 부식 환경에 대한 안정성을 갖는 미리 혼합된 규산칼슘 시멘트 페이스트를 제공하는 것이다.

이러한 미리 혼합된 생체 시멘트 페이스트[premixed biocement paste (PBP)]는 페이스트 액체를 수성 체액(water-based body fluids)으로 교환할 때 수화하여 생물 미분해성의 고강도 C-S-H 겔로 응고한다.

이러한 신규 PBP는 적어도 1종의 규산칼슘과 적어도 1종의 실질적 무수 액체를 포함한다. PBP 페이스트는 실질적 무수 액체와 규산칼슘을 혼합함으로써 조제된다. 이 페이스트는 규산칼슘 시멘트가 단지 수성 환경에 노출될 때에만 수화 및 경화하기 때문에 밀봉된 패키지 속에서 경화하지 않는다. 이 PBP 페이스트가 생리 용액에 접촉한 후에, 생리 용액에 의한 비수성 액체 캐리어의 교환은 시멘트 수화 및 경화에 이르게 한다. 이러한 반응은 무수 규산칼슘 겔 C-S-H 및 수산화칼슘을 생성하기 위해 C2S 또는 C3S와 같은 규산칼슘 합성물의 수화를 포함한다.

규산칼슘은 시멘트의 주성분이고, 시멘트에 생체적합 특성 및 생물활성 특성을 제공한다. 일규산칼슘(CaSiO₃), 규산2칼슘(Ca₂SiO₄) 및 규산3칼슘(Ca₃SiO₅) 분말들이 졸-겔 과정과 열수(熱水) 합성에 의해 합성되었다. 규산2칼슘(Ca₂SiO₄) 및 규 산3칼슘(Ca₃SiO₅)의 체외 생물활성은 분말의 표면에 수산화인회석(HAP)의 핵생성 및 성장을 분석하기 위해 다양한 기간 동안 수화 분말을 유사 체액[simulated body fluid (SBF)]에 적심으로써 증명되었다.

치과 및 임의의 정형외과 응용 분야에서, 방사선 비투과성 물질은 X선의 흡수를 향상시키고, 이에 따라 향상된 X선 영상 진찰을 위한 PBP 페이스트의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 방사선 비투과성 물질은 황산바륨, 산화지르코늄, 산화비스무스, 산화탄탈륨, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 방사선 비투과성은 시멘트를 사용하여 치아를 충전 및 밀봉하는 데에 중요하다. 그러나 일부의 치과 응용 분야는 예컨대 치수 복조(pulp capping) 및 부패 치료를 위해 고도의 방사선 비투과성을 가지는 것을 필요로 하지 않는다.

미리 혼합된 페이스트는 인산염과 같은 화학적 (반응) 개질제, 또는 경화 시멘트의 미세조직과 기계적 특성을 개선하기 위한 섬유 및 필러와 같은 비반응 개질제를 포함하여 어느 특정의 생물학적 응용 분야에 적합한 이차 첨가제를 포함한다. 예를 들면, 생물활성제는 제어식 방출을 위해 PBP에 합체될 수 있다. 이러한 생물활성제는 소염 약제, 항생 물질, 항암 약제, 단백질 및 DNA를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 다양한 형태의 필러 물질(입자 또는 섬유, 반응성 또는 비반응성)도 역시 고분자 물질, 분말, 금속과 같이 기계적 생물학적 특성을 개선하기 위해 신규 페이스트 PBP의 조성물에 합체될 수도 있다. 특히, 미리 혼합된 시멘트 페이스트에 인산염을 포함하면, 이 페이스트는 페이스트 액체가 수성 체액으로 교 환될 때 생물 미분해성 고강도 C-S-H 겔/HAp 나노 복합체로 수화 및 경화한다.

전술한 바와 같이, 본 발명에 따라 제공되는 미리 혼합된 규산칼슘 시멘트 페이스트는 높은 응고 후 기계강도, 조절 가능한 응고 시간, 낮은 수화열, 우수한 분해에 대한 내성, 높은 생물활성 및 생체적합성, 그리고 부식 환경에 대한 안정성을 갖는다.

본 발명의 여러 가지 특징 및 장점은 첨부 도면을 참조로 하여 아래의 상세한 설명을 읽으면 더욱 완전하게 이해 및 인식될 것이다.

본 발명은 생의학 용용 분야, 구체적으로는, 치과 및 정형외과용 생물학적 수경시멘트의 신규한 미리 혼합된 페이스트에 관한 것이다. 본원에서 페이스트는 미리 혼합된 바이오시멘트 페이스트 또는 줄여서 PBP라 한다. PBP는 적어도 1종의 규산칼슘과 적어도 하나의 실질적 무수 액체를 포함한다. PBP는 높은 응고 후 기계강도, 조절 가능한 응고 시간, 낮은 수화열, 우수한 분해에 대한 내성, 높은 생물활성 및 생체적합성, 그리고 부식 환경에 대한 안정성을 갖는다. PBP는 실질적 무수 액체(들) 및 규산칼슘(들)을 혼합하여 형성한다.

액상 운반체에 대해 본원에 사용되는 바, "실질적으로 무수"라는 용어는 물이 없거나, 기밀 조건으로 유지될 때에 페이스트가 수화 또는 응고되지 않을 만큼 충분히 작은 양의 물을 함유하는 것을 의미한다. 본원에 기술되는 바람직한 조성물의 용도를 위해, 물은 페이스트의 중량 %로 약 20% 이상의 양으로 운반체에 존재 함이 바람직하다.

(약제, 단백질 또는 DNA와 같이 작용성과 비작용성, 또는 의학적 작용성을 갖는) 다른 첨가제들이 특정한 생의학용으로 바람직하거나 필요한 바에 따라 베이스 PBP 조성물에 포함될 수 있다. 얻은 주입 가능한 시멘트 페이스트 PBP는 최종 규산칼슘 시멘트가 수성환경에 노출되는 때에만 수화되기 때문에 밀봉된 패키지 내에서는 응고 또는 경화되지 않는다. PBP 페이스트가 생리 용액과 접촉하게 된 후에, 비수성 운반체를 수성 용액으로 교환하면 PBP 응고-경화가 발생하게 된다. 이들 반응은 규산칼슘 합성물의 수화를 수반하여 규산칼슘 하이드로 겔과 수산화칼슘을 생성한다.

전술한 바와 같이, PBP의 주성분은 적어도 하나의 규산칼슘 합성물과 적어도 하나의 실질적으로 무수의 액상 합성물을 포함한다. 사용 가능한 규산칼슘 합성물의 예로는 일규산칼슘(CS: CaO·SiO₂), 규산2칼슘(C2S: 2CaO·SiO₂) 및 규산3칼슘(C3S: 3CaO·SiO₂) 및 이들의 혼합물이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 실질적으로 무수 액체의 예로는 에틸알코올, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 글리세롤 액체, 글리세린, 액상 유기산, 식물성 오일, 동물성 오일, 어유 및 이들의 혼합물이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 실질적으로 무수 액체의 물 함량은 바람직하게는 20wt% 미만이다.

규산칼슘은 페이스트 조성물에 약 20wt% 내지 90wt%의 범위로, 바람직하게는 30wt% 내지 70wt%의 범위로 포함될 수 있다. PBP 내의 전체 고형 성분은 페이스트 조성물에 대해 약 30wt% 내지 95wt%의 범위, 바람직하게는 약 60wt% 내지 90wt%의 범위일 수 있다. PBP의 액상 성분은 페이스트 조성물에 대해 약 5wt% 내지 70wt%의 범위, 바람직하게는 약 10wt% 내지 40wt%의 범위일 수 있다.

PBP 페이스트 조성물에 포함될 수 있는 다른 칼슘 합성물로는 산화칼슘, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 황산칼슘, 인산칼슘 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 인산 합성물은 PBP 페이스트 조성물에 도입될 수 있고, PBP 페이스트 조성물은 인산칼슘, 인산마그네슘, 인산나트륨, 인산아연, 인산철, 인산칼륨, 인산니켈, 인산지르코늄, 인산, 유기금속 인산염 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. PBP에 사용되는 인산염은 수화수를 함유할 수 있다. 더 복잡한 (예비 반응된) 인산염을 사용할 수도 있다. PBP에 사용 가능한 인산칼슘은 일인산칼슘, 인산2칼슘, 인산3칼슘, 인산4칼슘 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 인산칼슘은 수화수를 함유할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 경화된 PBP 시멘트 페이스트의 물리적, 기계적, 화학적 및 생물학적 특성을 개선하기 위해 PBP는 2차상을 포함하였다. 일반적으로, 세라믹 복합체(CMS: ceramic matrix composite)는 강화 세라믹상들을 세라믹 매트릭스와 결합시켜 취성 세라믹의 단점을 극복하는 신규하고도 우수한 특성을 갖는 재료를 형성한다. (비극적인) 취성 파괴가 안정적인 섬유 파괴로 대체된다면, 세라믹 복합체는 구조적인 응용 분야 및 다른 고성능 응용 분야를 위한 공학재료로서 신뢰성 있게 사용될 수 있다. 섬유 강화 복합체의 파괴는 주로 강화 섬유와 주변 매트릭스 사이의 계면 사이에 의해 결정된다. 복합체에 크랙이 생김에 따라 섬 유가 매트릭스로부터 당겨지면서 에너지가 흡수되면 높은 인성이 생긴다. 따라서, 섬유 파괴를 확보하는데 낮은 계면 응력 및 저항이 필요하다. 강한 계면 결합이 존재한다면, 크랙은 섬유를 당기지 않고 섬유를 절단하여, 비강화 단일(모노리식) 세라믹과 별로 차이 나지 않는 파괴 거동을 일으킨다. 규산칼슘에 기반한 수경시멘트에 대해, 취성 세라믹 재료로서, 인장 강도는 압축 강도에 비해 (약 10의 인자만큼) 현저히 낮고, 이는 취성 재료의 낮은 파괴 인성과 구조적인 관계가 있다. 자연에서는 취성 무기(인산칼슘)상을 섬유 콜라겐 나노 분산상과 결합시켜 이와 같은 뼈에서의 "문제"를 해결한다. 본 발명에서는, 섬유 또는 제2 입자와 같은 2차상을 미리 혼합된 시멘트 상 PBP에 도입한다.

다상 복합체는 예컨대 임플란트의 강성을 인접한 골조직의 강성으로 조절할 필요가 있을 때에 활용된다. 이는 매우 강인한 임플란트가 덜 강인한 인접한 뼈보다 훨씬 더 큰 응력을 지탱하는 "응력 방패" 효과를 피하게 된다. 장기적으로 보아, 그와 같은 "응력이 없는" 뼈는 다시 흡수되어 임플란트와 뼈 사이의 구조적 일체성을 잃게 될 가능성이 증가하기 쉽다. (예컨대 강성의 금속 임플란트는 그와 같은 효과를 일으키는 것으로 알려져 있다.) 본 발명에서, PBP 시멘트 페이스트의 강성은 미리 혼합된 페이스트를 강성이 더 작은 유기상[예컨대 PLA(폴리락트산 생체 고분자)]이나 강성이 더 작은 다공성 무기상(예컨대 탄산칼슘 또는 인산칼슘)과 결합시켜 PBP 시멘트 페이스트의 강성을 조절할 수 있다. 전술한 재료는 생체적합성을 나타내었으며, 재흡수되어 새로운 뼈가 응고된 PBP 임플란트 부피 안으로 성장 및 관통할 충분한 공간을 제공한다. 그와 같은 능력에서, 이들 필러는 임플란 트의 초기 강성을 조절하도록 작용하지 않지만 비-흡수성 응고 PBP 임플란트가 새로 자란 골조직과 일체화하기 위한 대공극(1㎛ 내지 1mm 범위)을 제공한다.

따라서, 본 발명에서, 생체 흡수성 2차상 재료(들)는 미리 혼합된 PBP 페이스트 안으로 도입되어 (i) 응고된 복합체의 강성을 인접한 조직의 강성으로 조절하고, (ii) 골성장 가속용 비스포스포네이트(bisphosphonate) 또는 항생물질과 같은 생물학 작용제를 재흡수 및 방출하여 일시적-국부적인 감염을 일으키며, (iii) 뼈가 2차상의 재흡수 중에 생성된 공간(공극) 안으로 성장할 수 있게 한다. 2차상 입자들은 섬유이면서 PLA나 PLGA, 탄산칼슘 또는 황산칼슘과 같은 등축(비섬유) 재료이거나, 이들 중의 하나일 수 있다. 섬유 형태의 경우, 제2상들은 일차적으로는 응고 PBP 기반의 섬유상 복합체의 파괴 인성과 인장 강도를 증가시키도록 의도되었다.

본 발명의 다른 양상은 PBP 시멘트를 조직 공학용으로 액상 지지체(injectable scaffold)로 사용하는 것이다. 현재, 골조직 공학용 지지체는 비교적 낮은 기계 강도를 갖는 조립식 3D 다공 매트릭스이다. 지지체 형태와 크기는 매우 복잡할 수 있는 결함 기하학적 형상(defect geometry)에 따라 설계 및 가공(기계가공)되어야 한다. 이는 비교적 긴 시간이 걸리고, 고가의 절차이며, 외과용으로 다소 불편하다. 예컨대, 복잡한 형태의 미리 가공된 지지체는 난해한 접근성 때문에 골강 안으로 삽입하기가 어렵거나 불가능할 수 있다. 이는 척추 골절이나 두개골 또는 턱의 골의 손실의 경우에 빈번하다.

본 발명에서, PBP( 또는 PBP 기반의 복합체) 시멘트는 예비 설계 및 조립 공 정의 필요 없이 높은 초기 강도의 3D 매트릭스 지지체를 형성하도록 원위치에서 응고 및 경화되는 액상 지지체로서 사용된다. PBP 기반의 "액상 지지체"의 신개념은 수술 및 환자 회복 시간을 단출하고, 지지 비용을 절약하며, 예비 설계된 지지체와 비교할 때 궁극적으로 더 우수한 성능을 갖는 것으로 예견된다. 수용성 및 생분해성 제2상들은 인체에서 분해 및 붕괴되어 지지체의 충분한 다공성을 제공하는 미리 혼합된 바이오 시멘트 페이스트 PBP에 혼합됨이 바람직하다. 예컨대, 바이오글라스, 수용성 염, 수용성 금속 산화물, 인산칼슘, 탄산염 및 황산염, 생분해성 생체 고분자 인산나트륨, 인산마그네슘, 바이오글라스, 규산나트륨 및 이들의 혼합물이 있다. 이러한 상들은 특정한 임상 용도에 사용될 수 있는 의학적으로 활성인 성분을 함유할 수도 있다. 예컨대, 분해성 제2상으로부터 인접한 골조직으로 점진적으로 방출되어 새 뼈가 생성된 공동 안으로 성장하는 것을 촉진하도록 비스포스포네이트를 포함할 수 있다. 따라서 얻은 생체적합성 및 생물활성 규산칼슘 기반의 다공성 지지체는 골조직 공학에 극히 유용하다.

본 발명의 다른 양상은 규산칼슘의 수화반응 부산물인 수산화칼슘을 제거하는 효과를 갖는 제2상을 포함하는 것이다. 규산칼슘 시멘트의 응고-경화 중에, 규산칼슘의 수화반응은 나노 사이즈 규산칼슘 수화물 겔과 수산화칼슘을 생성하여, 높은 pH(pH = 10-12)를 초래하며, (비록 일부 치과 응용 분야에서 근관치료와 같은 장기간의 무균 환경이 필요한 경우 높은 pH가 유리하더라도) 이는 일부 응용 분야에서 인접 조직을 손상시킬 수 있다. 이 조직을 처리하기 위해, 수산화칼슘과 반응하여 비정질 질산칼슘(ACP) 및/또는 수산화인회석(HAP)을 생성하도록 상이한 산 도의 다양한 반응성 인산칼슘이 PBP 조성물에 포함된다. 이는 시멘트의 pH를 (첨가된 질산의 양에 따라) 약 8-10으로 감소시키고 응고된 PBP 시멘트의 기계적 강도와 화학적 안정성을 증가시킨다. ACP, HAP 등의 석출형 인산염은 생체 환경에서 PBP 시멘트의 인산 상 성분의 흡수성을 결정하도록 공학적으로 처리된다. 수산화칼슘과 반응하기에 적합한 합성물은 인산염, 인산, 인산칼슘, 인산나트륨, 인산마그네슘 및 유기산을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

응용 분야에 따라, PBP 시멘트의 제2상은 금속, 금속염, 금속산화물, 수산화 합성물, 비산화물 세라믹, 생체 고분자 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 금속염은 캄슘염, 나트륨염, 철염, 마그네슘염, 바륨염, 스트론튬염, 칼륨염, 아연염, 인산염, 탄산염, 황산염, 규산염, 알루민산염, 수산화염 및 이들의 조합물 및/또는 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 금속산화물은 산화칼슘, 산화나트륨, 산화철, 산화마그네슘, 산화바륨, 산화스트론튬, 산화칼륨, 산화아연, 산화지르코늄, 산화티타늄, 산화탄탈, 산화알루미늄, 산화텅스텐, 산화비스무스, 산화니켈, 산화코발트, 산화하프늄, 산화이트륨, 산화은, 산화금 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. PBP 내의 비산화물은 탄화규소, 질화규소, 보레이트실리콘(borate silicon), 질화티타늄, 티타늄 질화막-산화막(nitride-oxide titanium) 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 생체 고분자는 생분해성 생체 고분자 및 생물 미분해성 고분자를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 치과용으로, PBP 시멘트는 봉합 능력 및 치료 능력을 개선하기 위한 구타페르카 파우더(gutta percha powder)를 포함할 수 있다.

본 발명의 PBP 페이스트 조성물에 포함될 수 있는 추가의 부수적인 합성물은 PBP 페이스트 조성물 내의 시멘트 중량의 30% 미만의 알루미늄산3칼슘(3CaO·Al₂O₃), 테트라칼슘 알루미노페라이트(tetracalcium aluminoferrite, 4CaO·Al₂O₃·Fe₂O₃), 산화칼슘, 산화페라이트, 황산칼슘 이수화물(CaSO₄·2H₂O), 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염 및 그 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 페이스트는 원재료로부터 다수의 불순 산화물을, 바람직하게는, 시멘트 조성물 내의 페이스트의 중량 5% 미만의 양으로 포함하며, 이들 산화물은 산화철, 마그네시아(MgO), 산화칼륨, 산화나트륨, 산화황, 이산화탄소, 물 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

치과 및 정형용으로, X선의 흡수를 개선하고 X선 화상 내의 임플란트의 가시도를 개선하기 위해 방사선 비투과 물질을 PBP 페이스트 조성물에 첨가할 수 있다. 사용 가능한 방사선 비투과 물질은 금속, 산화금속, 염, 비산화물 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 첨가 물질의 예로는 황화바륨, 산화지르코늄, 산화비스무스, 산화탄탈, 탄탈, 티타늄, 스테인리스강, 합금 및 이들의 혼합물이 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 첨가 물질은 PBP 페이스트 조성물 중량의 약 70% 미만으로 구성되면 바람직하다.

본 발명의 다른 양상은 페이스트를 보철물, 임플란트, 코팅 등의 의학적인 재료와 장치, 및 수술 절차를 위해 사용하는 것이다. 예컨대, 미리 혼합된 PBP 페이스트는 척추, 관절 및 인대와 같은 근골격계의 손상, 파손 및 질병의 치료에 유 용하다. 치료 조건은 뇌성마비 골관절염에 기인한 골변형, 트라우마 또는 질병에 기인한 골소실, 척추측만, 임플란트(엉덩이, 무릎, 어깨 등) 등을 포함한다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 주입 가능한 PBP 시멘트 페이스트는 규산칼슘 시멘트가 수성 환경에 노출되는 때에만 수화 및 경화를 시작하기 때문에 기밀형 패키지 내에서는 응고 및 경화되지 않는다. 하지만, 페이스트가 생리용액과 접촉한 후에, 비수성 운반체가 수성 용액과 확산 방식으로 교환되면 시멘트를 물에 노출시키고 그에 따라 수화 및 경화를 일으키게 된다. 이러한 반응은 규산칼슘 수화물 겔(C-S-H)과 수산화칼슘(CH)을 생성하는 규산칼슘의 수화를 포함한다. 생체적합성과 생체활성을 갖는 규산칼슘 수화물 겔은 시멘트의 주요 구조성분으로 그 기계적 강도에 기여한다. 전술한 바와 같이, 일부 실시예에서는, 인산칼슘 합성물을 PBP 페이스트 조성물에 첨가하여, 시멘트의 응고 중에, 인산 이온들이 규산칼슘 페이스트, 규산2칼슘(2CaO·SiO₂) 및 규산3칼슘(3CaO·SiO₂)의 주요 성분의 수화에 의해 얻은 여분의 칼슘수화물과 반응하게 한다. 인산 이온이 없다면, 수산화칼슘은 변화 가능한 크기 및 형태를 갖는 주요 겔(CaO-SiO₂-H₂O, C-S-H로 표현) 구조의 함유물을 형성한다. 이러한 수산화칼슘 함유물은 구조적-화학적으로 취약한 지점으로, 응고된 규산칼슘 시멘트의 강도에 기여하지 않으며 환경 영향에 민감하다. 하지만, CH를 인산염 이온과 반응시키면, 다양한 인산칼슘 함유물이 생성되고, 가장 안정되고 강한 것은 수산화인회석(HAP)이다. C-S-H/HAP 복합체의 형성은 응고된 시멘트 내의 CH 함량의 감소에 의해 수행되고, CH는 응고된 시멘트의 구조적-화학적 으로 가장 취약한 성분이다. 얻은 재료는 CH 함량이 감소하고, 현저히 증가한 기계적 강도를 가지며, 인산칼슘과 수산화인회석은 강화상으로 작용하며 규산칼슘 수화물 겔은 복합체 구조체 내의 매트릭스이다. 동시에, 시멘트의 응고 pH가 감소하고, 이는 대다수의 의료 및 치과 응용 분야에 유리하다.

응고된 PBP 시멘트의 강도는 하중 및 비하중 지지 응용 분야에 사용 가능한 정도이다. PBP 시멘트는 PBP 시멘트는 혈액과 접촉하면 붕괴성 유실에 내성이 있으며, 생체 환경에 완전히 적합하므로 상처에 주입되면 주변 조직을 덜 긴장시킨다. 따라서, 적합한 생물의학 응용 분야의 예는 경피적 척추성형, 두개악안면 수술, 치조제 증대, 척추유합술 케이지/임플란트, 요골골절의 치료, 턱관절장애의 치료, 성형수술, 미용 증대, 골이식 대체, 수의 응용 분야, 지지, 투약, 치과 응용 분야, 치근단형성유도술(apexification), 치수복조, 근관 충전 및 회복, 치수절단, 치내 요법 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 양상은 PBP 기반의 임플란트 치과 장치의 약제 분리 능력으로, 약제의 방출 제어를 보철 임플란트의 다른 기능(하중 지지 기능과 지지체 기능 등)과 결합시킨다. 이는 임플란트 장치에 대한 다방면의 개선을 나타낸다. 보철 및 치과 임플란트는 예컨대 질병, 트라우마, 외과 시술 또는 선천성 결함에서 유발되는 골 결손을 치료하는데 사용된다. 매년 수백만의 보철 임플란트가 회복 중인 파손된 뼈의 고정과 강화하도록 배치되거나 완전한 조직을 기능적으로 대치(예컨대 전관절 대치)한다. 골-임플란트 융합(즉, 직접적인 골-임플란트 결합)과 장기간 안정성은 감염, 골 흡수, 임플란트 헐거워짐, 느린 회복 또는 불유합(non- union)을 비롯한 통상의 임상 문제이다. 이러한 본 발명의 양상에 따르면, 제어된 방출, 골 신생의 촉진과 가속, 더욱 신뢰성 있는 치료 및 기능적 조직 대치, 그리고 감염 방지를 위해, 생체활성제가 미리 혼합된 생체 시멘트 페이스트 PBP에 포함된다. 약제 분리 PBP 시멘트는 장치 성능과 이에 연관된 환자의 삶의 질을 개선하는 기능을 갖는다. 또한, 다중 생체활성제는 가능한 단기간 감염을 치료하도록 단기간 방출(2주 내지 3주)을 위해 항생물질의 조합체와 같은 미리 혼합된 페이스트에 통합될 수 있고, 골다공증의 치료에서 파골 흡수의 억제제로서 장기간 방출을 위해 비스포스포네이트와 같은 미리 혼합된 페이스트에 통합될 수 있다. PBP 시멘트에 포함될 수 있는 생체활성제는 항생물질, 항암 약제, 비스포스포네이트, 항염 약제, 단백질 약제, DNA, 줄기세포, 골성장인자, 비타민 약제 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 양상에 따르면, 약제, 단백질, DNA 또는 다른 종류의 의학적으로 활성인 물질을 신체의 해당 영역에 투여하기 위한 PBP 생체 시멘트 페이스트의 미소구체들이 설계될 수 있다. 생체활성제는 PBP 페이스트로 가공된 미소구체로 캡슐화되어, 미소구체가 해당 조직 영역에 놓이면 제어된 프로파일로 방출되어 혈액과 접촉하게 된다. 생체활성제의 방출 프로파일은 특정한 임상 요건에 따라 설계되며, PBP 페이스트의 조성물과 응고된 PBP 시멘트의 미소구조체를 공학적으로 처리함으로써 제어된다. 일 변형례에 따르면, 생체활성제는 생체 고분자 캡슐, 리포솜, 소-식세포, 유제 또는 코어-쉘 구체로 캡슐화되고, 이후 이들 중간 운반체는 제어된 방출을 위해 미리 혼합된 PBP 페이스트에 합체된다. 그와 같은 중간 운반 체를 포함하면, 특정한 임상 요건에 맞도록 다중 약제 분해 프로파일을 사전 설계할 융통성이 추가된다.

본 발명의 다른 양상에 따르면, 페이스트 내의 고형 성분의 입자 크기 분포를 제어함으로써 PBP 페이스트의 유동성과 주입성을 개선한다. 시멘트 고형물의 입자 크기는 약 0.01㎛ 내지 약 1000㎛의 범위이면 적합하고, 약 0.1㎛ 내지 약 50㎛의 범위가 좋다. 또한, 페이스트의 안정성과 주입성을 개선하도록 유기 분산제(결합제)를 페이스트에 첨가할 수 있으며, 그 예로는 구연산, 구연산나트륨, 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카로보닐메틸셀룰로오스, 생체 고분자, 유기산 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 미리 혼합된 PBP 페이스트는 물리적 혼합 과정(비반응성), 화학 과정(반응성), 생물학적 과정 및 이들의 조합에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 볼-밀 공정을 이용하여 고체상과 무수 액체를 혼합하여 미리 혼합된 PBP 페이스트를 제조할 수 있다. 결합제는 물리적-화학적 흡착에 의해 고형 분말 표면에 흡착되어, 미리 혼합된 페이스트의 안정성을 개선한다. 코팅된 고형 입자들은 초음파 믹서에 의해 무수 액체와 혼합되어 균일한 페이스트를 생성한다.

<실시예>

실시예 1: 규산칼슘 시멘트 PBP 페이스트의 제조

본 실시예에서는 생체의학용의 순수한 PBP 규산칼슘 페이스트의 처리를 설명한다. 규산칼슘은 산화칼슘 151g과 실리카 60g을 혼합하고 알코올 용액에서 24시 간 동안 볼밀링 처리하여 준비하였다. 혼합된 분말을 110℃에서 건조하고 1600℃에서 소성하였다. 그 결과, 30wt%의 규산2칼슘과 70wt%의 규산3칼슘의 균일한 혼합 분말을 얻고, 약 10㎛의 평균 입자 크기를 달성하도록 추가로 볼밀링 처리하였다. 완전한 균일화가 이루어질 때까지, 본 실시예에서는 45분의 시간 동안, 그와 같이 얻은 규산칼슘 분말 100g과 21ml의 에틸렌글리콜을 유성 볼밀 내에서 혼합하여 미리 혼합된 생체 시멘트 페이스트 PBP를 제조하였다. 주입성을 시험하고 응고 특성 및 응고된 시멘트 특성을 평가하기 위해 균일화된 규산칼슘 PBP 페이스트를 주사기에 충전하였다. 이러한 규산칼슘 PBP 페이스트는 주입 가능하고, 백색인 것으로 결정되었다. 또한, 근관 충전, 근단부 충전재, 재귀충전재, 치수 복조(pulp capping), 치근단성형유도 및 천공의 봉합과 같은 치과 응용 분야에 적합하였다.

실시예 2: 인산염 함유 규산칼슘 시멘트 PBP 페이스트의 제조

본 실시예에서, (통상의 상업적인 포틀랜드 시멘트의 제조에 활용되는 불충분하게 특정된 광물질과 반대로) 양호하게 특정된 순수 화학물질을 이용하여 규산인산 페이스트를 준비하였다. 규산인산칼슘 분말의 제조에 사용한 원료는 SiO₂용으로 콜로이드 실리카(50wt% Ludox, 3M), CaO용으로 수산화칼슘(99.9%, Sigma-Aldrich), 인산4칼슘(Ca₄(PO₄)₂O) 및 무수 인산2칼슘(CaHPO₄·H₂O, Fisher)이었다. 이와 달리, 페이스트의 최종 특성에 영향이 없다면, 콜로이드 실리카는 테트라에톡사이드 실리케이트(tetra-eth-oxide silicate) 또는 TEOS와 같은 수화된 실리콘 알 콕사이드의 열분해로부터 유도되거나, 정제된 순수 실리카 분말로서 첨가될 수 있다. 안출된 시멘트 조성은 65wt% 규산3칼슘, 20wt%의 규산2칼슘, 10wt%의 인산4칼슘 및 5wt%의 인산2칼슘이었다. 96.32g의 콜로이드 실리카, 160.98g의 수산화칼슘 및 300g의 증류수를 알루미나 포트에서 혼합하고, 24시간 동안 볼밀 처리하여 200g 배치를 준비하였다. 스프레이 건조기를 이용하여 슬러리 혼합물을 건조한 다음, 1시간 동안 1550℃의 고온로에서 소성하여 규산3칼슘과 규산2칼슘의 혼합물을 형성하였다. 이후 실온으로 자연 냉각시켰다.

얻은 시멘트 클링커(clinker)를 평균 입자 크기가 약 10㎛가 되도록 -325의 표준체 입자 크기(45㎛ 미만의 입자 크기)로 연마하였다. 11.25g의 무수 인산2칼슘을 140℃의 노에서 24시간 동안 건조한 다음 알코올 용액에서 20g의 인산4칼슘 및 소성된 시멘트 분말(168g)과 혼합하여 24시간 동안 볼밀링 처리하였다. 얻은 슬러리를 스프레이 건조하였다. 시멘트 분말의 평균 입자 크기는 약 10㎛였다. 200g의 규산인산칼슘 분말, 30g의 폴리에틸렌글리콜(분자량 400, Sigma) 및 5g의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 10 분간 유성 볼에서 혼합하여 페이스트를 제조하였다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 인산염 함유 PBP 페이스트의 점성과 유동성을 개선하기 위한 겔화제이다. 그와 같이 준비한 PBP 페이스트의 응고 시간은 37℃에서 100%의 습도 환경에서 약 10시간이었다. 37℃ 및 100% 습도에서 7일간 응고한 후의 평균 압축 강도는 101MPa이었고, 표준 편차는 약 8MPa이었다. 이 PBP 시멘트 페이스트는 치과 및 정형용으로 주입 가능하고 적합하였다.

실시예 3: PBP 페이스트 시멘트의 생물활성의 생체외 시험

본 실시예는 규산인산칼슘 PBP 페이스트의 생물활성을 설명한다. 실시예 2에서 전술한 과정으로 페이스트를 준비하였다. 직경이 1인치이고 높이가 2인치인 실린더 몰드에 시멘트 페이스트를 채웠다. 유기물을 사용하지 않고 100% 습도에서 샘플들을 배양하였으며, pH는 7.5% NaHCO₃ 용액으로 7.4로 조절하였다. 모든 샘플은 37℃에서 10일간 SBF 용액에 침지하였으며, 이후 증류수로 세척하고 SEM 관측을 위해 건조하였다. 도 1에 도시한 것과 같이 전형적인 수산화인회석 구조층이 시멘트의 표면에 형성되는 것을 발견하였다. 이러한 결과는 본 발명의 PBP 시멘트가 우수한 생물활성, 골유도성 및 골생성 능력(osteogenicity)을 가짐을 설명한다.

실시예 4: 치과용 방사선 비투과 성분을 갖는 PBP 페이스트 조성물

본 실시예는 방사선 비투과 물질을 포함하는 규산칼슘 PBP 치과용 페이스트를 제조하는 과정을 설명한다. 실시예 2에서 전술한 바에 따라 소성 시멘트 분말들을 준비하였다. 지르코니아(ZrO₂, Zircoa, USA)는 생체적합성을 갖고 있으며 정형 임플란트 장치에 사용되므로 이를 치과용 방사선 비투과 물질로 선택하였다. 이와 달리, 페이스트의 최종 특성에 영향이 없다면, 방사선 비투과 물질은 산화탄탈(TaO₂)로부터 유도될 수 있다. 7g의 시멘트 분말, 30g의 지르코니아 및 10g의 에틸렌글리콜을 볼밀에서 20분간 혼합하여 페이스트를 준비하였다. X선 시험은 수정된 페이스트의 명료한 투명도를 표시하며, 방사선 비투과 지르코니아를 포함하는 치과용 시멘트가 치과용으로 적합하다는 증거가 된다. 페이스트의 방사선 비투과성은 ISO 표준에 따라 특정되었다(ANSI/ADA No. 57:2000 Endodontic Sealing Materials, ISO 3665 Photography - 구강 치과 방사선 그래픽 필름 - 명세서 및 ISO 6876:2001 치근관 봉합재). 시멘트의 방사선 비투과성은 4mm 두께의 알루미늄 웨지(aluminum wedge)보다 컸다.

실시예 5: 치과용 PBP 페이스트 조성물

이하 생물활성 및 생체적합성을 갖는 치과용의 순수한 고강도 PBP 페이스트를 준비하는 절차를 설명한다. 실시예에 사용된 원료는 SiO2용으로 콜로이드 실리카(50wt% Ludox, 3M), CaO용으로 수산화칼슘(99.9%, Sigma-Aldrich), Al₂O₃용으로 뵈마이트(AlOOH), 산화철(Fe₂O₃, 99%, Fisher), 탈수 황산칼슘(CaSO₄·H₂O, 99%, Fisher) 및 일인산칼슘[Ca(H₂PO₄)₂, 99%, Sigma]이었다. 이와 달리, 페이스트의 최종 특성에 영향이 없다면, 콜로이드 실리키는 TEOS와 같은 수화된 실리콘 알콕사이드의 열분해로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 안출된 조성은 58wt% 규산3칼슘(3CaOSiO₂), 11wt% 규산2칼슘(2CaOSiO₂), 6wt% 알루미늄산3칼슘(3CaOAl₂O₃), 7wt% 테트라칼슘 알루미노페라이트(4CaO·Al₂O₃·Fe₂O₃), 4wt% 탈수 황산칼슘(CaSO₄2H₂O), 4wt% 산화칼슘 및 10wt% 일인산칼슘[Ca(H₂PO₄)₂]이었다. 78g의 콜로이드 실리카, 156.9g의 수산화칼슘, 10.57g의 뵈마이트, 4.61g의 산화페라이트 및 300g의 증류수 를 알루미나 포트에서 혼합하고, 24시간 동안 볼밀 처리하여 200g 배치를 준비하였다. 스프레이 건조기를 이용하여 슬러리 혼합물을 건조하고, 1시간 동안 1550℃의 고온로에서 소성한 후, 실온으로 자연 냉각시켰다. 이후, 10㎛의 평균 입자 크기로 연마하였다. 20g의 일인산칼슘, 8g의 수산화칼슘 및 8g의 탈수 황산칼슘을 소성된 시멘트 분말 및 35g의 폴리에틸렌글리콜 600과 유성 볼밀에 의해 5분간 혼합하였다. 페이스트를 평가용 주사기에 채웠다. 이 시멘트 PBP 페이스트는 주입 가능한 것으로 회색이었다. 또한, 근단부 충전재, 재귀충전재, 치수 복조, 치근단성형유도 및 천공의 봉합과 같은 치과용으로 적합하였다. 색 조절을 요하는 특정한 치과용 백색 PBP 시멘트를 제조하기 위해서, 시멘트 조성에서 산화철을 제외하고 시멘트 준비 과정 전체를 정확히 반복하였다. 그와 같은 PBP의 백색 변형례의 특성은 도 3, 도 4의 (a), 도 5에 도시한 것과 같이 PBP의 갈색 변형체의 특성과 본질적으로 동일하였다.

실시예 6: 약제 투여용 PBP 페이스트 조성물

본 실시예는 생물활성제를 PBP 페이스트에 포함시켜, 생체 환경으로의 후속 방출을 제어하는 것을 설명한다. 실시예 1에 전술한 것과 같이 페이스트를 준비하되, 항생제 반코마이신을 각각 1wt%와 5wt%로 추가 함유하였다. PBP 페이스트를 골 공극(bone void)에 주입한 다음, PEG와 페이스트 내의 물과의 교환을 통해 경화가 즉각 개시되도록, 수성 인산염 완충용액에 넣었다. 동시에, 항생제가 페이스트로부터 PBS 용액으로 방출되었다. PBP 시멘트 페이스트 #2는 5wt%의 반코마이신을 함유하며, 다른 성분들의 양은 이에 비례하여 감소되었다. 반코마이신은 (1%의 반코마이신을 함유하는) PBP 페이스트 #1로부터 2주 이내에 방출되고, 높은 함량(5% 반코마이신)을 함유하는 PBP 페이스트 #2로부터 5주 이내에 방출되었다. 양쪽의 경우에, 방출된 농도는 Meticilin-Cefem(MRSA)에 내성이 있는 서로 다른 형태의 황색포도상구균에 대해 효과적인 농도보다 더 높았다. 약제 방출 비율은 페이스트의 조성에 의존하지만, 도 2에 도시한 것과 같이, 항생제의 80%까지로 조사한 2개 기간에 대해서는 독립적이었다.

실시예 7: 미리 혼합된 규산염 PBP 페이스트의 생물학적 평가

본 실시예는 의료용의 미리 혼합된 PBP 페이스트의 생물학적 특성을 설명한다. 실시예 2에 기재한 바에 따라 샘플들을 준비하였다. 본 발명의 PBP 시멘트가 반복되는 또는 장기간의 노출 후에 국부적인 또는 체계상의 부작용을 일으킬 수 있도록 신체의 면역체계와 상호작용하는 지의 여부를 결정하는 감작성 시험을 선택하였다. 생체적합 재료에 대한 그와 같은 감작성(알레르기성) 또는 과민 반응은 체액 또는 항원-항체 형태이기보다는 진피세포 매개된 것이었으며, 실험동물의 피부는 감도시험에 사용하였다. 실험동물 내의 진피 감작성 반응은 발적과 부종으로 표시된다. 기니피그는 인간과 유사하게 진피 감광제에 반응하는 종으로 알려져 있으므로 이를 사용하였다. 기니피그 감작성 시험(Magnusson-Kligman 기법)은 지연형 과민성에 대한 가장 민감한 시험법으로, 신체 또는 체액에 외부로부터 전달되거나 내부 접촉된 시험 장치, 화학물질 및 재료에 대해 권장된다. 이 조사에서, 시 험재료는 피부 감작성 반응을 강화하도록 CFA(complete Freund’s adjuvant)와 혼합된다. 이 시험은 반복적인 패치 모델보다 더 민감한 것으로 간주되며, 감작성 시험은 피부 이외의 부위와 접촉하게 될 장치 재료에 사용된다. 시험 결과는 본 발명의 미리 혼합된 시멘트 PBP 페이스트가 현저한 진피 반응을 일으키지 않았음을 보여준다. 주입단계, 유도단계 및 유발단계에 대한 결과는 24시간 후에 아무런 홍진이나 부종이 나타나지 않았음을 보여준다. 각각의 단계 중에 처리된 동물의 체중을 제어 동물의 중량과 비교할 때 만족스러운 체중 증가를 보여주었다. 본 발명의 미리 혼합된 시멘트 페이스트는 지연형 접촉 피부염(타입 IV 감작성)을 일으키지 않았을 뿐만 아니라, 여러 번 사용한 후에도 잠재적 알레르기를 일으키지 않았다. 그와 같은 민감성 분석의 음성 결과는 인간에 대한 잠재적인 위험에 관해 상당한 안전 여유도를 확보한다.

다양한 메커니즘을 통해 직접 또는 간접으로 유전자 손상을 일으킬 수 있는 물질인 돌연변이 유발인자를 검출하도록 생체외 방법을 제공하기 때문에 유전독성 시험을 선택하였다. 미생물 역돌연변이 시험(Microbial Reverse Mutation Assay) 또는 Ames 시험은 몇 가지 종의 박테리아 식중독균 항원(bacteria Salmonella typhimurium)을 채용하여 점 돌연변위를 검출하는데, 이들 항원은 돌연변이 유발 요인과 다양한 DNA 활성 물질에 대한 민감성 때문에 선택되었다. 포유동물 간 S-9 활성계가 존재/부재할 때의 잠재적인 돌연변이 유발성을 평가하였다. 포유동물 간 S-9 활성계는 효소 활성화, 돌연변이 전구물질, 또는 직접 작용 돌연변이 유발인자의 활성저하를 평가한다. 시험결과는 미리 혼합된 시멘트 PBP가 S-9 효소 활성화 가 있거나 없는 미생물 역돌연변이 시험(Ames 시험)에서 돌연변이 유발 활성화를 유도하지 않았다는 것을 나타낸다. 시험의 양성 제어는 예측된 돌연변이 유발 반응을 이끌어 냄으로써, 본 발명의 미리 혼합된 시멘트에 대한 결과를 입증하였다.

살아있는 조직과 접촉된 본 발명에 따른 외과적으로 이식된 시멘트 둘레의 국부적인 병리학상의 조직 효과 및 반응을 전체 및 미소 레벨 양쪽에서 평가하기 때문에 이식 시험을 선택하였다. 조직병리학 분석은 이식 시험에서 조직의 생화학적 교환과 세포 및 면역학적 반응의 역학관계를 평가한다. 이식 기술은 흡수성 및 비흡수성 물질 양쪽을 평가한다. 물질에 대한 이 시험은 물질에 대한 아만성 독성 시험과 동일하다.

본 발명의 미리 혼합된 PBP 시멘트가 장기간 인체 내부에서 사용되도록 안출되므로, 실험동물의 신체 내부에 샘플들을 이식하는 것은 주변 생체 조직에 대한 의료 장치 재료의 잠재적인 영향을 평가하는 가장 직접적인 수단이다. 따라서, 본 발명의 미리 혼합된 PBP 시멘트를 실험쥐의 피지에 외과적으로 이식하였으며, 실험쥐는 대부분의 물질의 계통상의 진피 독성 기작(systemic dermal toxic action)에 대한 민감성과 이식 수행을 위한 용이한 접근성 때문에 이식 시험을 위한 종으로 선택되었다. 쥐의 피하 조직 내의 이식은 2개 기간 동안 수행하였고, 이는 15일과 3개월이다. 각각의 기간에서, 3마리의 쥐에 각각 미리 혼합된 시멘트를 이식하였다. 시험을 통해, 쥐들은 양호하게 체중이 증가하였으며, 특히 3개월 시험 대상인 쥐들의 체중이 증가하였다. 거시 및 미소 조직학적 분석에 따라 본 발명의 미리 혼합된 시멘트는 피하 조직에 의해 양호하게 수용되었다는 결론에 도달한다.

실시예 8: 미리 혼합된 규산염 PBP 페이스트의 치근관 실러 ( sealer ) 응용

본 실시예는 근관치료 중에 근관을 효과적으로 봉합하기 위한 미리 혼합된 PBP 페이스트의 이용 가능성을 설명한다. 실시예 4에 기재한 바와 같이 PBP 페이스트를 준비하였다. PBP 시멘트와 구타페르카를 이용한 근관 충전을 수행하기 위해 뽑은 이빨들을 사용하였다. 근관 내의 PBP 시멘트의 응고 시간은 페이스트 내의 규산칼슘의 수화 반응을 위한 수분의 이용 가능성에 의존한다. PBP 페이스트와 테이퍼 0.02 ISO 표준 구타페르카 포인트(GPP)를 사용하여 이빨들을 충전하였다. 측관 충전을 위해 측방 가압법(lateral condensation technique)을 사용하였다. PBP 페이스트를 함유한 주사기의 말단을 근관의 가장 깊은 부분에 삽입하였다. 주사기 피스톤을 압박하여 PBP 페이스트를 근관의 상단부 안으로 완만하고 원활하게 주사하였다. PBP 페이스트를 근관 안으로 압입하는 동안 주사기를 점진적으로 후퇴시켰다. 이에 따라, GPP를 사용하여 기존의 방식으로 근관이 충전되었다. 충전 후에, 습한 솜뭉치로 여분(과잉)의 PBP 페이스트를 제거하고 매니큐어 액으로 근관의 관상 소공을 봉합하였다. 상이한 투여 시스템들을 비교하기 위해, GPP 없이 근관을 충전하도록 PBP 페이스트도 역시 사용하였다. 충전된 이빨들을 7일간 100% 습도와 37℃ 온도의 인큐베이터 안에 두었다. 7일간 응고시킨 후, 구타페르카(GP)의 유무에 따른 PBP 시멘트 충전의 품질을 평가하기 위해 무작위로 선택한 이빨들의 방사선 사진을 찍었다. 그 결과가 도 3에 도시된다. X선 사진을 면밀히 검토하면 GP의 존재/부재 양쪽의 경우에 PBP 시멘트가 근관 부피를 거의 완전히 충전한 것이 나타난다. 하지만, 미소 레벨로 봉합 품질을 평가하기 위해서는, 이빨들의 단면에 SEM(주사 전자 현미경) 검사를 수행할 필요가 있다. 또한, 수화 및 응고의 진행을 평가하기 위해, 바이캣 프로브(Vicat probe)로 단면적을 평가해야 한다. 따라서, 이빨들의 관상 1/3 부분, 중간 1/3 부분 및 상단 1/3 부분의 단면이 각각 개방되도록 이빨들을 다이아몬드 톱으로 절단하였다. 상단 1/3 부분의 단면을 SEM으로 관찰하여 그 결과를 도 4(중간배율: 크기표시 막대 = 500㎛) 및 도 5(고배율: 크기표시 막대 = 50㎛)에 도시하였다. 중간배율 및 고배율 양쪽에서 계면( 즉, 상아질/PBP 계면 및 GP/PBP 계면) 어디에서도 간극이 발견되지 않았다. 따라서, SEM 결과는 PBP 시멘트가 상아질 및 GPP 양쪽과 긴밀 결합을 형성한다는 것을 나타낸다. 도 5의 (a)에 도시한 고배율 SEM은 PBP 시멘트가 상아질의 세관 안으로 확산해 들어간 것을 보여준다. 그와 같은 시멘트와 상아질 사이의 상호 결속된 긴밀 결합 계면은 우수한 근 관상의 봉합을 제공함으로써, 박테리아 누설을 효과적으로 방지한다. SEM 관찰에 더하여, 바이캣 니들(Vicat needle)로 시간을 설정하기 위해, 봉합된 치근의 관상 1/3 부분을 치과용 수성 시멘트의 표준 시험 방법(ISO9917:1991)에 따라 탐침으로 검사하였다. 설정 시간은 10시간으로 결정되었다.

도 1은 본 발명의 PBP 칼슘 실리케이트 페이스트의 변형 물질에 대한 생체 활성 시험의 결과를 보여주는 주사전자현미경(SEM) 영상이며, 여기에서 변형 물질은 C-S-H 겔과 공침된 약 10%의 인산칼슘을 함유하며, 10일 동안 37℃에서 유사체액(SBF) 속에 침지되었고, 전형적인 수산화인회석 구조층이 시멘트의 표면에 형성되었다는 것을 보여주며, 이에 따라 PBP 시멘트는 고도의 생체 활성을 가진 것으로 증명되었다.

도 2는 반코마이신 1 wt% 및 5 wt%를 함유하고 있는 본 발명에 따른 PBP 시멘트 페이스트로부터 용리되는 체외 반코마이신 (항생 물질)의 프로파일을 보여주는 그래프이다.

도 3은 본 발명에 따른 시멘트를 이용하여 형성된 충전 물질을 가진 두 개의 치아에 대한 X선 마이크로 사진이며, 이들 충전 물질은 구타페르카 포인트의 유무에 따라 만들어졌다는 것을 보여준다.

도 4의 (a)는 충전 물질이 구타페르카 포인트 없이 형성되어 있는 도 3의 치아의 단면을 중간배율로 확대한 것이고, 갭의 완전한 충전 및 부재는 본 발명의 시멘트를 이용하여 달성되었다는 것을 보여준다.

도 4의 (b)는 충전 물질이 구타페르카 포인트를 포함하고 있는 도 3의 치아의 단면을 중간배율로 확대한 것이고, 본 발명의 시멘트에 의한 완전한 충전을 재차 보여준다.

도 5의 (a)는 도 4의 (a)의 단면을 고배율로 확대한 것이고, 시멘트 충전 물 질과 치아의 상아질 사이의 계면을 더욱 상세하게 보여준다.

도 5의 (b)는 도 4의 (b)의 단면을 고배율로 확대한 것이고, 시멘트 충전 물질과 모든 구타페르카 포인트 사이의 계면을 더욱 상세하게 보여준다.

Claims

의료 또는 치과 응용 분야에 사용하기 위한 미리 혼합된 시멘트 페이스트로서,

적어도 1종의 규산칼슘 합성물; 및

상기 적어도 1종의 규산칼슘 합성물과 혼합되며, 상기 시멘트 페이스트가 생리적 환경에 존재할 때 수화 및 경화하도록 생리 용액과 교환되는, 적어도 1종의 실질적 무수 액체 캐리어;를 포함하는 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제1항에 있어서,

상기 적어도 1종의 규산칼슘 합성물은,

규산칼슘,

규산2칼슘,

규산3칼슘, 및

이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제1항에 있어서,

상기 적어도 1종의 실질적 무수 액체 캐리어는,

에틸렌글리콜,

폴리에틸렌글리콜,

액체 글리세롤,

글리세린,

에틸알코올,

식물성 오일,

동물성 오일,

실리콘 오일,

히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및

이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제1항에 있어서,

상기 적어도 1종의 실질적 무수 액체 캐리어는 상기 페이스트의 중량%로 약 20% 정도인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제1항에 있어서,

상기 적어도 1종의 규산칼슘은 상기 페이스트의 중량%로 약 20%에서 약 95%까지의 범위에 속하는 양인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제5항에 있어서,

상기 적어도 1종의 규산칼슘은 상기 페이스트의 중량%로 약 30%에서 약 70%까지의 범위에 속하는 양인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제1항에 있어서,

상기 적어도 1종의 실질적 무수 액체 캐리어는 상기 페이스트의 중량%로 약 5%에서 약 70%까지의 범위에 속하는 양인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제7항에 있어서,

상기 적어도 1종의 실질적 무수 액체 캐리어는 상기 페이스트의 중량%로 약 10%에서 약 40%까지의 범위에 속하는 양인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제1항에 있어서,

상기 페이스트가 생리적 환경에서 경화될 때 향상된 효능을 위한 적어도 1종의 2차상(相)을 더 포함하는 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제9항에 있어서,

상기 2차상은 상기 경화된 시멘트 페이스트의 향상된 물질 특성을 위한 섬유 재료인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제9항에 있어서,

상기 2차상은 상기 경화된 시멘트 페이스트의 향상된 밀봉을 위한 구타페르카인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제11항에 있어서,

상기 2차상은 상기 시멘트 속에서 뼈의 향상된 내부 성장을 위한 상기 생리적 환경에서 상기 경화된 시멘트로부터 침식되는 적어도 1종의 물질인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제12항에 있어서,

상기 경화된 시멘트로부터 침식되는 적어도 1종의 물질은,

생분해성 물질,

용해성 물질, 및

이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제9항에 있어서,

상기 2차상은 상기 경화된 시멘트의 향상된 X선 화상 진찰(x-ray imaging)을 위한 적어도 1종의 방사선 비투과성 물질인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제14항에 있어서,

상기 방사선 비투과성 물질은 상기 페이스트의 중량%로 약 70% 이하의 양인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제9항에 있어서,

상기 2차상은 상기 경화된 시멘트로부터 상기 생리적 환경 속으로의 용리를 위한 적어도 1종의 생물활성제인 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
제16항에 있어서,

상기 생물활성제는,

항생 물질,

항암 약제,

비스포스포네이트,

소염 약제,

DNA,

줄기 세포,

골성장 인자,

비타민 약제, 및

이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
의료 또는 치과 응용 분야에 사용하기 위한 미리 혼합된 시멘트 페이스트로서,

상기 페이스트의 중량%로 약 30%에서 약 70%까지의 범위에 속하는 양의 적어도 1종의 규산칼슘 합성물; 및

상기 적어도 1종의 규산칼슘 합성물과 혼합되며, 상기 시멘트 페이스트가 생리적 환경에 존재할 때 수화 및 경화하도록 상기 페이스트의 중량%로 약 30%에서 약 70%까지의 범위에 속하는 양으로 생리 용액과 교환을 하고, 상기 페이스트의 중량%로 약 20% 이하의 양인 적어도 1종의 실질적 무수 액체 캐리어;를 포함하고,

상기 규산칼슘 합성물은 규산칼슘, 규산2칼슘, 규산3칼슘, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

상기 무수 액체 캐리어는 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에틸알코올, 식물성 오일, 동물성 오일, 실리콘 오일, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 미리 혼합된 시멘트 페이스트.
의료 또는 치과 응용 분야에서 시멘트 특성 물질을 조제하는 시멘트 특성 물질 제조방법으로서,

적어도 1종의 규산칼슘 합성물과 상기 적어도 1종의 규산칼슘 합성물과 혼합되는 적어도 1종의 실질적 무수 액체 캐리어를 포함하는 미리 혼합된 시멘트 페이스트를 제공하는 단계; 및

상기 적어도 1종의 실질적 무수 액체 캐리어가 생리 용액과 교환을 하도록 상기 미리 혼합된 시멘트 페이스트를 생리적 환경에 배치하여 상기 시멘트 페이스트가 상기 생리적 환경 속에서 수화하는 단계;를 포함하는 것인 시멘트 특성 물질 제조방법.
제19항에 있어서,

상기 미리 혼합된 페이스트를 제공하는 단계는,

규산칼슘,

규산2칼슘,

규산3칼슘, 및

이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 상기 적어도 1종의 규산칼슘 합성물을 선택하는 것인 시멘트 특성 물질 제조방법.
제19항에 있어서,

상기 미리 혼합된 페이스트를 제공하는 단계는,

에틸렌글리콜,

폴리에틸렌글리콜,

액체 글리세롤,

글리세린,

에틸알코올,

식물성 오일,

동물성 오일,

실리콘 오일,

히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및

이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 상기 실질적 무수 액체 캐리어를 선택하는 것인 시멘트 특성 물질 제조방법.