KR20100015376A - β-세크레타제 억제제로서의 아미노-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-페닐이미다졸론 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 2-아미노-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-페닐이미다졸론 화합물에 관한 것이다:

화학식 I

본 발명은 또한 β-세크레타제(BACE)를 억제하고, β-아밀로이드 침착물 및 신경 섬유 매듭을 치료하기 위한 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

β-세크레타제 억제제로서의 아미노-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-페닐이미다졸론 화합물{AMINO-5-[SUBSTITUTED-4-(DIFLUOROMETHOXY)PHENYL]-5-PHENYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AS β-SECRETASE INHIBITORS}

본 발명은 β-세크레타제의 억제제인 아미노-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-페닐이미다졸론 화합물, 이 유도체를 함유하는 조성물 및 키트, 이의 제조 방법, 및 알츠하이머병, 21번 삼염색체성(다운 증후군), 네덜란드형 아밀로이드증을 동반하는 유전성 뇌출혈 및 다른 신경 변성 질환을 비롯한, β-아밀로이드 침착물 또는 신경 섬유 매듭(neurofibrillary tangle)과 관련된 질병 및 질환의 예방 및 치료를 위한 이용 방법에 관한 것이다.

β-아밀로이드 침착물 및 신경 섬유 매듭은 알츠하이머병(AD)과 관련된 두 가지 주요 병리적 특징이다. 임상적으로, AD는 기억력, 인지, 추론, 판단 및 방향감의 상실을 특징으로 한다. 또한, 질병이 진행되면서, 다수의 인지 기능의 전체적인 장애가 일어날 때까지, 운동, 감각 및 언어 능력에 영향을 미친다. 이러한 인지 손상은 점진적으로 일어나지만, 통상적으로 심각한 장애를 초래하고, 결국엔 4 내지 12 년 뒤엔 죽음에 이르게 한다.

아밀로이드판(amyloidogenic plaque) 및 혈관 아밀로이드 혈관병증도 21번 삼염색체성(다운 증후군), 네덜란드형 아밀로이드증을 동반하는 유전성 뇌출혈(HCHWA-D) 및 다른 신경 변성 질환을 앓는 환자의 뇌를 특징으로 한다. 신경 섬유 매듭은 또한 치매 유발 질환을 비롯한 다른 신경 변성 질환에서 생긴다[문헌(Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630)].

β-아밀로이드 침착물은 주로 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 단백질 분해 생성물인 Aβ 펩티드의 응집체이다. 더욱 상세하게는, Aβ 펩티드는 1 이상의 γ-세크라타제에 의해 C말단에서, 그리고 β-아밀로이드 경로의 일부로서의, 아스파르틸 프로테아제로도 공지된 β-세크레타제 효소(BACE)에 의해 N 말단에서 APP의 분해로부터 생성된다.

BACE 활성은 APP로부터의 Aβ 펩티드 생성에 직접적으로 상호 관련되어 있고[문헌(Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540)], BACE의 억제가 Aβ 펩티드의 생성을 억제함을 연구는 점점 시사하고 있다[문헌(Roberds, S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324)].

따라서, 본 발명의 목적은 β-세크레타제의 억제제이며 환자의 상승된 β-아밀로이드 침착물 또는 β-아밀로이드 수준에 특징이 있는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선에서 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.

효능있는 BACE 억제 활성 외에, 성공적인 약물 후보물은 독성 및 안정성과 관련된 다수의 시험을 통과해야 한다. 이러한 시험 중 하나가 소위 "hERG 시험"이다. hERG(인간 에테르 관련 유전자) 채널은 심장 작용 전위를 담당하는 중요한 칼 륨(K) 채널이다. hERG 채널과의 약물 상호 작용이 심장 기능 장애의 결과로서 후천성 장기 QT 증후군 및 잠재적인 사망을 초래하면서 채널 기능을 감소시킬 수 있다. 결과적으로, hERG 차단 특성은 효능있는 약물의 전망을 차단할 수 있다. 안타깝게도, 특정 부류의 화합물이 hERG 채널을 차단할지 여부를 사전 예상할 수 있는 방법은 현재 없다.

따라서, 본 발명의 다른 목적은 hERG 채널을 실질적으로 차단하지 않는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 환자의 상승된 β-아밀로이드 침착물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용한 치료 방법 및 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

제공된 화합물이 또한 β-세크레타제 효소를 추가로 연구하고 밝히는 데에 유용할 수 있다는 것이 본 발명의 특징이다.

본 발명의 이러한 그리고 다른 목적 및 특징은 하기에 기재된 상세한 설명에 의해 더욱 명백해질 것이다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

상기 화학식에서,

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로 원자가 개재된 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;

R₃은 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;

R₄, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO₂, CN, COR₉, NR₁₀CO₂R₁₁, NR₁₂R₁₃, OR₁₄, NR₁₅COR₁₆, SO_nR₁₇, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 또는 시클로헤테로알킬 기이거나, 또는 인접 탄소 원자에 부착될 경우, R₄ 및 R₅는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유 하는 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있으며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR₂₀R₂₁, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 알콕시 기이고, 단, R₇ 또는 R₈ 중 하나는 H 이외의 것이어야 하고;

R₉ 및 R₁₇은 각각 독립적으로 H, NR₁₈R₁₉, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴 기이며;

R₁₀ 및 R₁₅는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

R₁₁, R₁₄ 및 R₁₆은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴 기이며;

R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 기이거나, 또는 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;

R₁₈ 및 R₁₉는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 기이거나, 또는 R₁₈ 및 R₁₉는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내 지 7 원 고리를 형성할 수 있고;

R₂₀ 및 R₂₁은 각각 독립적으로 H, COR₂₂ 또는 임의로 치환된 알킬기이며;

R₂₂는 임의로 치환된 알킬기이다.

본 발명은 또한 β-아밀로이드 침착물 및 신경 섬유 매듭의 치료를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병, 인지 장애, 다운 증후군, HCHWA-D, 인지 기능 저하, 노인성 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 퇴행성 치매 또는 다른 신경 변성 질환의 치료에 특히 유용하다.

발명의 상세한 설명

알츠하이머병(AD)은 임상학적으로 기억력, 인지, 추론, 판단 및 감정 안정성의 점진적인 상실에 의해 나타나고 현저한 정신적 황폐 및 죽음에 점진적으로 이르게 하는 뇌의 주요 퇴행성 질환이다. AD의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 증가하는 증거는 아밀로이드 베타 펩티드(A-베타)가 질병의 발병 기전에 중추적인 역할을 하고 있음을 시사한다[문헌(D. B. Schenk; R. E. Rydel et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21, 4141 및 D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741)]. AD를 앓고 있는 환자는 신경판(neuritic plaque)(및 β-아밀로이드 혈관병증에서의 뇌혈관의 침착물)과 같은 특징적인 신경병리적 마커 뿐 아니라, 부검시 뇌에서 검출되는 신경 섬유 매듭을 나타낸다. A-베타는 AD 뇌에서 신경판의 주요 성분이다. 또한, β-아밀로이드 침착물 및 혈관 β-아밀로이드 혈관병증은 또한 다운 증후군, 네덜란드형 아밀로이드증을 동반하는 유전성 뇌출혈 및 다른 신경 변 성 및 치매 유발 질환을 앓는 개체를 특징으로 한다. 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 과발현, APP의 A-베타로의 변경된 분해, 또는 환자의 뇌로부터의 A-베타의 간극(clearance) 감소는 뇌 내 A-베타의 가용 또는 원섬유(fibrullar) 형태의 수준을 증가시킬 수 있다. 메맙신-2 또는 Asp-2로도 불리우는 β-부위 APP 분해 효소인 BACE1이 1999년에 확인되었다[문헌(R. Vassar, B. D. Bennett, et al, Nature, 1999, 402, 537)]. BACE1은 β-세크레타제의 모든 공지된 기능 특성 및 특징을 갖는 막에 결합된 아스파르트산 프로테아제이다. β-세크레타제 또는 BACE1의 저분자량, 비펩티드성, 비기질 관련 억제제는 β-세크레타제 효소의 연구의 조력자로서 그리고 효능있는 치료제로서 열심히 연구되고 있다.

미국 공계류 특허 출원 제11/526511호는 BACE 활성을 나타내고 페닐 고리 상에 추가의 치환기를 갖지 않는 5-[4-(디플루오로메톡시)페닐] 기를 포함하는 아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-페닐이미다졸론 화합물을 개시한다. 놀랍게도, 본 발명의 아미노-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-페닐이미다졸론 화합물은 4-(디플루오로메톡시)페닐 고리가 치환되지 않은 화합물에 비해 증가된 β-세크레타제 억제를 나타냄이 이제 밝혀졌다. 추가로, 5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-페닐이미다졸론 화합물, 특히 R₇에서 알킬기로 치환된 본 발명의 화합물은 바람직한 hERG 특성을 가져서 후천성 장기 QT 증후군을 일으키는 hERG 채널의 차단 및/또는 채널 기능의 감소와 관련된 잠재적인 합병증이 감소 또는 제거됨이 놀랍게도 밝혀졌다. 유리하게는, 본 발명의 상기 5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]- 5-페닐이미다졸론 화합물은 환자의 상승된 β-아밀로이드 침착물 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한 안전하고 효과적인 치료제로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 아미노-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-페닐이미다졸론 화합물 또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

화학식 I

상기 화학식에서,

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로 원자가 개재된 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;

R₃은 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;

R₄, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO₂, CN, COR₉, NR₁₀CO₂R₁₁, NR₁₂R₁₃, OR₁₄, NR₁₅COR₁₆, SO_nR₁₇, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 또는 시클로헤테로알킬 기이거나, 또는 인접 탄소 원자에 부착될 경우, R₄ 및 R₅는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있으며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR₂₀R₂₁, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 알콕시 기이고, 단, R₇ 또는 R₈ 중 하나는 H 이외의 것이어야 하고;

R₉ 및 R₁₇은 각각 독립적으로 H, NR₁₈R₁₉, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴 기이며;

R₁₀ 및 R₁₅는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

R₁₁, R₁₄ 및 R₁₆은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴 기이며;

R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 기이거나, 또는 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형 성할 수 있고;

R₁₈ 및 R₁₉는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 기이거나, 또는 R₁₈ 및 R₁₉는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;

R₂₀ 및 R₂₁은 각각 독립적으로 H, COR₂₂ 또는 임의로 치환된 알킬기이며;

R₂₂는 임의로 치환된 알킬기이다.

다른 구체예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA를 갖는다:

상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

다른 구체예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IB를 갖는다:

상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

다른 구체예에서, R₄, R₅ 및 R₆ 중 2개가 H일 경우, 다른 기는 파라 -OCHF₂기가 아니다. 다른 구체예에서, R₄, R₅ 또는 R₆ 모두는 파라 -OCHF₂기가 아니다.

청구 범위는 모든 가능한 입체 이성체 및 프로드럭을 포함함을 이해해야 한다. 또한, 달리 기술하지 않는 한, 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의로 치환되는 것으로 고려한다.

임의로 치환된 부분은 1 이상의 치환기로 치횐될 수 있다. 임의로 존재하는 치환기는 이러한 화합물의 구조/활성, 존속, 흡수, 안정성 또는 다른 유리한 특성에 영향을 미치기 위해 이러한 화합물의 개질 또는 약학적 화합물의 개발에 통상적으로 사용되는 것들 중 1 이상일 수 있다. 이러한 치환기의 특정 예는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알 콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카르바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 기, 바람직하게는 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기(여기서 '저급'은 1 내지 4 개의 탄소 원자임)를 포함한다.

일구체예에서, 치환기는 할로, 시아노, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬 또는 할로 치환된 시클로알킬에서 선택될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 통상적으로 0 내지 4 개의 치환기가 존재할 수 있다. 상기 치환기 중 임의의 것이 알킬 치환기를 나타내거나 포함하는 경우, 이는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있으며, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 1 이상의 유용한 수소 원자를 갖는 치환기는 임의로 치환의 3개 수준 중 최대로 독립적으로 선택된 치환기를 보유할 수 있다. 예컨대, 용어 "임의로 치환된 아릴"은 임의로 이의 수소 원자 중 4개 이하가 상기 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있는(즉, 치환의 제1 수준) 아릴기를 의미하고자 하며, 여기서 아릴기에 부착된 치환기 각각은 임의로 이의 수소 원자 중 4개 이하가 상기 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있으며(즉, 치환의 제2 수준), 치환의 제2 수준의 치환기 각각은 임의로 이의 수소 원자 중 4개 이하가 상기 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다(즉, 치환의 제3 수준).

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알킬"은 1 내지 12 개 탄소 원자, 바람직 하게는 1 내지 6 개 탄소 원자(C₁-C₆ 알킬)의 (달리 정의하지 않는 한) 직쇄형 및 분지쇄형 양쪽의 1가 포화 탄화수소 부분, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 '저급' 알킬을 포함한다. 포화 탄화수소 알킬 부분의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 화학적 기; n-펜틸, n-헥실 등과 같은 고급 동족체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 적절한 알킬 치환기는 CN, OH, 할로겐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 카르바모일, 카르보닐, 알콕시 또는 아릴옥시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "할로알킬"은 1개 내지 동일 또는 상이할 수 있는 2n+1개 할로겐을 갖는 C_nH_{2n +1} 기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 CF₃, CH₂Cl, C₂H₃BrCl, C₃H₅F₂ 등을 포함한다. 유사하게, 용어 "할로알콕시"는 1개 내지 동일 또는 상이할 수 있는 2n+1개 할로겐을 갖는 OC_nH_{2n +1} 기를 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬기는 C₁-C₆ 할로알킬기이다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알콕시알킬"은 1 이상의 C₁-C₄ 알콕시기 또는 C₁-C₆ 알콕시기로 치환된 상기 정의된 바의 알킬기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알케닐"은 1 이상의 이중 결합을 포함하며, 2 내지 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자(C₂-C₆ 알케닐), 더욱 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄 소 원자 부분을 지치한다. 이러한 탄화수소 알케닐 부분은 단일 또는 다중 불포화될 수 있으며, E 또는 Z 배치로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 E 및 Z 배치를 포함하고자 한다. 단일 또는 다중 불포화 탄화수소 알케닐 부분의 예는 비닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 부타디에닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐)과 같은 화학적 기, 및 고급 동족체, 이성체 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 알케닐기는 C₂-C₆ 알케닐이다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "할로알케닐"은 동일 또는 상이할 수 있는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바의 알케닐기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알키닐"은 1 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기는 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다(C₂-C₆ 알키닐). 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 알키닐기는 상기 설명한 바와 같은 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 알키닐기는 C₂-C₆ 알키닐이다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알콕시", "알케닐옥시" 및 "알키닐옥시"는 각각 -O-알킬, -O-알케닐 및 -O-알키닐을 지칭하며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10 개 탄소 원자의 탄환식, 이환식, 삼환식, 융합, 가교 또는 스피로 포화 탄소환 부분을 지칭한다(C₃- C₁₀ 시클로알킬). 시클로 알킬 부분의 임의의 적절한 고리 위치가 소정의 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 시클로알킬 부분의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데카닐과 같은 화학적 기, 및 동족체, 이성체 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "시클로헤테로알킬"은 N, O 또는 S에서 선택되는, 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하며, 1개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5 내지 7 원 시클로알킬 고리를 지칭한다. 본 명세서에서 지정한 바의 용어에 포함되는 시클로헤테로알킬 고리계의 예는 하기 고리를 포함하며, 여기서 X₁은 NR', O 또는 S이고, R'는 H 또는 상기 정의된 바의 임의의 치환기이다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "아릴"은 서로 융합되거나 또는 공유 결합된 단일 고리(단환식) 또는 다중 고리(이환식, 3개 이하의 고리)일 수 있는 20개 이하의 탄소 원자, 예컨대 6 내지 20 개의 탄소 원자의 방향족 탄소환 부분을 지칭한다. 아릴부분의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐레닐, 아세나프테닐, 아세나프틸레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, " 아릴"기는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴기는 C₆-C₁₀ 아릴이다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "헤테로아릴"은 서로 융합되거나 또는 공유 결합된 단일 고리(단환식) 또는 다중 고리(이환식, 3개 이하의 고리)일 수 있는, 예컨대 5 내지 20 개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로환 고리계를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5 내지 6 원 고리이다. 상기 고리는 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는데, 여기서 질소 또는 황 원자(들)는 임의로 산화되거나, 또는 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴 부분의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1H-테트라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 티안트렌, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 푸린, 프테리딘, 9H-카르바졸, α-카르볼린 등과 같은 헤테로환을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

본 발명의 화합물은 당업계에 인지된 절차를 이용하여 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기와의 염은 예컨대 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예컨대 에틸-tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디-, 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민 염이다. 내부 염이 추가로 형성될 수 있다. 약학적 용도에 부적절하지만 예컨대 유리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 단리 또는 정제에 사용할 수 있는 염도 포함된다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물이 염기성 부분을 포함하는 경우, 유기 및 무기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 니트르산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산 및 유사하게 공지된 허용 가능한 산으로부터 유도된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 카르복실레이트 또는 페놀 부분, 또는 염기 부가 염을 형성할 수 있는 유사 부분을 포함하는 경우, 염은 또한 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 또는 칼륨으로부터 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물은 1 이상의 호변 이성체로서 존재할 수 있다. 당업자는 화학식 I의 화합물이 하기 도시된 바의 화학식 It의 호변 이성체 It로서 존재할 수도 있음을 인지할 것이다.

호변 이성체는 종종 서로에 대해 평형 상태로 존재한다. 이들 호변 이성체는 환경적 및 생리적인 조건 하에서 상호 전환되므로, 이들은 동일한 유용한 생물학적 효과를 제공한다. 본 발명은 이러한 호변 이성체의 혼합물 뿐 아니라 개별적인 호변 이성체를 포함한다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 본 발명의 화합물의 일부는 1 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있어서 광학 이성체 및 부분 입체 이성체를 생성시킬 수 있다. 화학식 I에서 입체 화학에 대해 도시하지 않았지만, 본 발명은 이러한 광학 이성체 및 부분 입체 이성체 뿐 아니라; 라세미 및 분할된 거울상 이성체적으로 순수한 R 및 S 입체 이성체 뿐 아니라; R 및 S 입체 이성체의 다른 혼합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 입체 이성체가 바람직한 경우, 이는 일부 구체예에서 실질적으로 상응하는 거울상 이성체 없이 제공될 수 있다. 따라서, 실질적으로 상응하는 거울상 이성체가 없는 거울상 이성체는 분리 기술을 통해 단리 또는 분리되거나 또는 상응하는 거울상 이성체 없이 제조되는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바의 "실질적으로 없는"은 화합물이 바람직하게는 약 50% 미만, 더욱 바람직하게는 약 75% 미만, 더더욱 바람직하게는 약 90% 미만의 훨씬 더 높은 비율의 하나의 입체 이성체로 제조되는 것을 의미한다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 R₁ 및 R₂가 H인 화합물이다. 바람직한 화합물의 다른 군은 R₃이 C₁-C₄알킬인 화합물이다. 더욱 바람직하게는, R₃은 메틸이다. R₄, R₅ 및 R₆이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 기인 화학식 I의 화합물도 바람직하다.

본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 R₇이 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직하게는, R₇은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필이다. R₄가 각각 임의로 치환된 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 기인 화합물도 더욱 바람직하다. 바람직하게는, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이다. 바람직하게는, R₈은 H 또는 C₁-C₄알킬이다. R₇이 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고; R₁ 및 R₂가 H이고, R₃이 메틸인 화합물도 더욱 바람직하다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물의 다른 군은 R₇이 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필이고; R₄가 각각 임의로 치환된 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 기이며; R₅ 및 R₆이 각각 독립적으로 H 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 일구체예에서, R₄는 시클로알킬로 임의로 치환된 알키닐이다. 다른 구체예에서, R₄는 페닐 고리의 3 위치에 존재한다.

본 발명의 더욱 바람직한 화합물의 추가 군은 R₁ 및 R₂가 H이고; R₃이 메틸이며; R₄가 각각 임의로 치환된 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 기이고; R₅ 및 R₆이 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이며; R₇이 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필이고; R₄가 페닐 고리의 3 위치에 존재하는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 바람직한 화합물의 추가 군은 R₄가 하기인 화학식 I의 화합물이다:

상기 화학식에서, R₂₃은 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로겐 또는 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택된다.

더욱 특히, R₂₃은 메틸, 에틸, 시클로프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 프로필, 플루오로에틸, 플루오로메틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 1,1-디플루오로에틸이다.

다른 바람직한 구체예에서, R₆은 H이고, R₅는 페닐 고리의 4 위치에서 치환된 플루오로이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:

(5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오 로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온;

(5S)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온;

(5R)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온;

2-아미노-5-(3-부톡시페닐)-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-5-[4-(디플루오로-메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-((E)-3-메 톡시프로페닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-((E)-4-플루오로부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-((E)-프로프-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-((E)-4-메톡시-부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-[((E)-3-프로프-1-에닐)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-((E)-3-메톡시프로프-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-((E)-4-플루오로부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-((E)-4-메톡시부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-[((E)-3-프로프-1-에닐)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-((E)-3-메톡시프로프-1-에닐)-페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-[3-((E)-4-메톡시부트- 1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-[3-((E)-4-플루오로-부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5,5-비스-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-4-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-비닐페닐)-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸-5-페 닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(플루오로메틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(플루오로메틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

5-{2-아미노-4-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-1-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일}-2-메톡시벤조니트릴;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(플루오로 메틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-4-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온;

(5R)-2-아미노-4-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(3-에톡시페닐)-3-메틸- 3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3-프로폭시페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(3-에톡시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-(3-프로폭시페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-(3-프로폭시페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부 트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-비닐페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-비닐페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시 프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-(3-펜트-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(4-플루오로-3-프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-6-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진 2,2-디옥시드;

2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-히드록시에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-(2-클로로에틸)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-메톡시에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-(2-클로로에틸)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-(2-클로로에틸)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(3-에티닐페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3-프로프-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3-프로프-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3-프로프-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일페닐)-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3-펜트-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-[3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-[3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-[3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(4-메톡시부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(4-메톡시부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(4-메톡시부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-메톡시펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(3-시클로프로필페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-플루오로펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-플루오로펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-플루오로펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5,5-비스[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온; 및

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

이의 호변 이성체; 이의 입체 이성체; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:

화학식 I의 화합물은 통상적인 합성 방법, 및 필요한 경우, 표준 분리 및 단리 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 디케톤을 금속 탄산염과 같은 염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 아미노구아니딘 유도체와 반응시킴으로써 제조하여 소정의 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 반응을 하기 반응식 I에 나타낸다.

화학식 II의 디케톤 화합물은 하기 화학식 IV의 알킨을 Pd(II)Cl₂/DMSO, N-브로모숙신이미드/DMSO, 오존, 산화루테늄(IV) 수화물과의 과옥소산나트륨, 삼산화황, KMnO₄, I₂/DMSO 또는 이의 조합, 바람직하게는 KMnO₄ 및 I₂/DMSO와 같은 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응을 하기 반응식 II에 도시한다.

화학식 IV의 알킨 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)과 같은 Pd 촉매 및 CuI의 존재 하에 하기 화학식 VI의 치환된 4-(디플루오로메톡시)-1-할로벤젠 화합물과 반응시킴으로써 제조하여 하기 화학식 IV의 소정 페닐에티닐벤젠 화합물을 얻을 수 있다. 반응을 하기 반응식 III에 도시하는데, 여기서 Hal은 Br 또는 I를 나타낸다.

유리하게는, 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병, 21번 삼염색체성(다운 증후군), 네덜란드형 아밀로이드증을 동반하는 유전성 뇌출혈(HCHWA-D) 및 다른 신경 변성 질환과 같은 질병과 관련된 β-아밀로이드 침착물 및 신경 섬유 매듭의 치료를 위한 BACE 억제제로서 작용한다. 따라서, 본 발명은 알츠하이머병, 21번 삼염색체성(다운 증후군), 네덜란드형 아밀로이드증을 동반하는 유전성 뇌출혈(HCHWA-D) 또는 다른 신경 변성 질환과 같은 질병 및 질환과 관련된 β-아밀로이드 침착물 및 신경 섬유 매듭의 치료, 예방 또는 개선, 및 BACE의 조정을 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 과잉 BACE 활성과 관련된 질병 또는 손상을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명에 따르면, 유효량의 본 발명의 화합물을 인간 또는 다른 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 포유 동물에서 알츠하이머병 및 관련 노인성 치매를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명은 또한 과잉 BACE 활성과 관련된 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 과잉 BACE 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 대표적인 질환은 알츠하이머병, 인지 장애, 다운 증후군, HCHWA-D, 인지 기능 저하, 노인성 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 퇴행성 치매 또는 다른 신경 변성 질환을 포함한다. 이들 질병 중 일부는 β-아밀로이드 침착물 또는 신경 섬유 매듭의 생성을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 환자에게 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 투여하거나 이의 수용체를 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, BACE의 활성의 억제 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 포유 동물에게 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 β-아밀로이드 침착물 또는 신경 섬유 매듭을 개선시키는 방법을 제공한다.

포유 동물에게 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 알츠하이머병, 인지 장애, 다운 증후군, HCHWA-D, 인지 기능 저하, 노인성 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 퇴행성 치매 또는 다른 신경 변성 질환의 증상을 개선시키는 방법도 제공된다.

추가의 방법은 알츠하이머병, 인지 장애, 다운 증후군, HCHWA-D, 인지 기능 저하, 노인성 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 퇴행성 치매 또는 다른 신경 변성 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 것으로 알려진 포유 동물에서 상기 질환을 예방한다. 이들 방법은 상기 포유 동물에게 유효량의 1 이상의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.

본 발명에 의해 포괄되는 화합물 또는 물질의 제공과 관련하여 본 발명에 따라 사용되는 바의 용어 "제공"은 이러한 화합물 또는 물질을 직접 투여하거나, 신 체 내에서 유효량의 화합물 또는 물질을 형성할 수 있는 프로드럭, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 질병 상태를 치료하기 위해 치료에 유용한 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 포괄한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "환자"는 포유 동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "투여하다", "투여하기" 또는 "투여"는 환자에게 화합물 또는 조성물을 직접 투여하는 것, 또는 환자에게 환자의 신체 내에서 동일량의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 수 있는 화합물의 프로드럭, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "유효량", "치료 유효량" 및 "유효 용량"은 환자에게 투여시 환자가 앓고 있다고 추측되는 병태를 적어도 부분적으로 개선(및 바람직한 구체예에서는 치유)하기에 효과적인 화합물의 양을 지칭한다.

본 발명의 활성 화합물의 유효 용량은 사용되는 특정 화합물, 투여 양식, 병태, 치료받는 병태의 심각도 뿐 아니라, 치료받는 개체와 관련된 다양한 물리적 요인에 따라 달라질 수 있다. 알츠하이머병 및 다른 관련 노인성 치매를 치료하기 위해, 일반적으로 본 발명의 화합물을 체중 ㎏당 약 0.1 내지 약 1 ㎎의 1 일 용량으로 필요로 하는 개체에게 투여하고, 바람직하게는 1 일 2 내지 6 회 분할 용량으로 또는 서방형으로 투여한다. 대부분의 대형 포유 동물에 있어서, 총 1 일 용량은 약 3.5 내지 약 140 ㎎, 바람직하게는 약 3.5 내지 약 5 ㎎이다. 70 kg 인간 성인의 경우, 총 1 일 용량은 일반적으로 약 7 내지 약 70 ㎎일 수 있으며, 최적의 치료 결과를 제공하기 위해 조정할 수 있다. 이 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정할 수 있다.

일측면에서, 본 발명은 1 이상의 화학식 I의 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 설명한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포함할 것이다. 담체의 예는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 허용 가능한 약학적 절차, 예컨대 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]에 기재된 것에 따라 제조한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제 내 다른 성분과 상용성이 있고 생물학적으로 허용 가능한 것이다.

본 발명의 화합물은 경구로 또는 비경구로, 순수하게 또는 통상적인 약학적 담체와 함께 투여할 수 있다. 적용 가능한 고체 담체는 또한 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제 또는 캡슐화 재료로서 작용할 수 있는 1 이상의 물질을 포함할 수 있다. 이는 통상적인 방식으로, 예컨대 공지된 혈압 강하제, 이뇨제 및 β-차단제에 대해 이용되는 것과 유사한 방식으로 제제화한다. 본 발명의 활성 화합물을 함유하는 경구 제제는 정제, 캡슐, 버컬 형태, 트로키, 로젠지 및 경구 액체, 현탁액 또는 용액을 비롯하여 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분 활 성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분을 적절한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합하고, 소정 형상 및 크기로 압착한다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하로 함유한다.

캡슐은 활성 화합물(들)과 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 전분(예컨대, 옥수수, 감자 및 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말화된 셀룰로오스, 예컨대 결정질 및 미정질 셀룰로오스, 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 혼합물을 함유할 수 있다.

유용한 정제 제제는 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조할 수 있으며, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 시트르산나트륨, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 수크로오스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함하나 이에 한정되지 않는 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 사용한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 염화벤즈알코늄, 스테아르산칼슘, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드 이산화규소, 인산염, 도데실황산나트륨, 규산마그네슘알루미늄 및 트리에탄올아민을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 경구 제제는 활성 화합물(들)의 흡수를 변경시키기 위해 표준의 지연(delay) 또는 시간 지연(time-release) 제제를 사용할 수 있다. 경구 제제는 또한 필요할 경우 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는, 물 또는 과일 쥬스 중 활성 성분을 투여하는 것으로 이루어질 수 있다.

액상 담체를 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭시르의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 성분을 물, 유기 용매, 양쪽의 혼합물과 같은 약학적으로 허용 가능한 액체, 또는 약학적으로 허용 가능한 오일 또는 지방에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 액상 담체는 적절한 약학적 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액상 담체의 적절한 예는 물(특히 예컨대셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액과 같은 첨가제를 함유하는 물), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예컨대 글리콜 포함) 및 이의 유도체, 및 오일(예컨대 분할 코코넛 오일 및 낙화생유)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 유성 에스테르, 예컨대 올레산에틸 및 미리스트산이소프로필일 수 있다. 살균 액상 담체를 비경구 투여를 위한 살균 액상 형태 조성물에 사용한다. 가압 조성물에 대한 액상 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 추진제일 수 있다.

살균 용액 또는 현탁액일 수 있는 액상의 약학적 조성물을 예컨대 근육내, 복막내 또는 피하 주입에 의해 이용할 수 있다. 살균액을 정맥 투여할 수도 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.

바람직하게는, 약학적 조성물은 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀션, 과립 또는 좌제와 같은 단위 제형으로 존재한다. 이러한 형태에서, 조성물을 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 제형으로 부분할(sub-dividing)하고; 단위 제형은 액체를 함유하는 포장된 조성물, 예컨대 패킷화된 분말, 바이알, 앰플, 미리 충전된 주사기 또는 사세(sachet)일 수 있다. 단위 제형은 예컨대 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 적절한 수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다. 이러한 단위 제형은 약 1 내지 약 250 ㎎/kg을 함유할 수 있으며, 단일 용량으로 또는 2 이상의 분할 용량으로 제공할 수 있다. 이러한 용량은 경구, 이식물 경유, 비경구(정맥내, 복막내 및 피하 주입 포함), 직장, 질 및 경피를 비롯하여, 수용자의 혈류로의 본 발명의 활성 화합물의 유도에 유용한 임의의 방식으로 투여할 수 있다. 이러한 투여는 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액 및 좌제(직강 및 질)에 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 수행할 수 있다.

특정 질병 상태 또는 질환의 치료 또는 억제를 위해 투여할 경우, 유효 용량은 사용되는 특정 화합물, 투여 양식, 병태 및 치료받는 병태의 심각도 뿐 아니라, 치료받는 개체와 관련된 다양한 물리적 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 치료 용도에서, 본 발명의 화합물은 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 질병 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 개선하기에 충분한 양으로 제공된다. 이를 달성하기에 적절한 양을 "치료 유효량"으로 정의한다. 특정 경우의 치료에 사용되는 용량은 주치의가 객관적으로 결정해야 한다. 관련된 변수는 특정 병태 및 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.

일부 경우, 에어로졸 형태로 기도에 화합물을 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비내 또는 기관지내 주입에 의한 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 수용액 또는 부분 수용액으로 제제화할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 또는 복막내 투여할 수 있다. 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서의 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 히드록실-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 수중에서 제조할 수 있다. 분산액을 또한 오일 중 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 중에서 제조할 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 억제하기 위한 보존제를 함유한다.

주사 가능한 용도에 적절한 약학적 형태는 살균 수용액 또는 분산액, 및 살균 주사 가능 용액 또는 분산액의 임시 제조를 위한 살균 분말을 포함한다. 모든 경우, 제형은 살균되어야 하고, 용이한 주사성(syringability)이 존재할 정도로 유체여야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정하여야 하며, 박테리아 및 세균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는 예컨대 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.

본 발명의 화합물은 경피 패치를 사용하여 경피 투여할 수 있다. 이 개시의 목적을 위해, 경피 투여는 신체의 표면, 및 상피 및 점막 조직을 비롯한 신체 통로의 내부 내층을 거치는 모든 투여를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이러한 투여 는 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액 및 좌제(직강 및 질)에 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 수행할 수 있다.

경피 투여는 활성 화합물, 및 활성 화합물에 불활성이고 피부에 비독성이며 피부를 통한 혈류로의 전신 흡수를 위한 제제의 전달을 가능하게 하는 담체를 함유하는 경피 패치를 사용하여 달성할 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 밀봉 장치와 같은 다수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액상 또는 반고상 에멀션일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트도 적절하다. 담체를 포함하거나 포함하지 않고 활성 성분을 함유하는 저장 용기, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 덮는 반투과성 막과 같은 다양한 밀봉 장치를 혈류로의 활성 성분의 방출에 사용할 수 있다. 다른 밀봉 장치는 문헌에 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 통상적인 좌제의 형태로 직강 또는 질 투여할 수 있다. 좌제 제제는 좌제의 융점을 변경시키기 위해 왁스를 첨가하거나 첨가하지 않은 코코아 버터 및 글리세린을 비롯한 통상적인 재료로 제조할 수 있다. 수용성 좌제 기재, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 사용할 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명은 프로드럭에 관한 것이다. 다양한 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)]에 논의되어 있다.

이 화합물의 용량, 요법 및 투여 양식은 치료받는 질환 및 개체에 따라 달라질 수 있으며, 관련된 의학 진료의의 판단에 의존함을 이해해야 한다. 본 명세서에서 1 이상의 화합물의 투여는 저용량에서 시작하며 소정 효과가 달성될 때까지 증가시키는 것이 바람직하다.

더욱 명확한 이해를 위해, 그리고 본 발명을 더욱 명확히 예시하기 위해, 이의 특정 예를 하기에 기재한다. 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위 및 기초 원리를 어떤 방식으로든 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

달리 기술하지 않으면, 모든 부는 중량부이다. 용어 DMSO 및 DMF는 각각 디메틸 설폭시드 및 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. 용어 EtOAc 및 THF는 각각 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란을 지칭한다. 용어 NMR는 양자 핵 자기 공명을 지칭하며, MS는 질량 분광법을 지칭하는데, 여기서 (+)는 일반적으로 M+1(또는 M+H) 흡수(여기서 M은 분자 질량임)를 제공하는 양성 모드(positive mode)를 지칭한다. 모든 화합물은 적어도 MS 및 NMR에 의해 분석하였다.

실시예 1

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로 -4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 1-( 디플루오로메톡시 )-4-요오도-2- 메틸벤젠

DMF 및 물 중 4-요오도-2-메틸페놀(10 g, 42.7 mmol)의 혼합물을 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산(3.61 ㎖, 42.7 mmol) 및 탄산칼륨(23.62 g, 171 mmol)으로 처리하고, 12 시간 동안 120℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 순차 세정한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(디플루오로메톡시)-4-요오도-2-메틸벤젠(3 g, 10.56 mmol, 24.72% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.47 및 2.09 Hz, 1H), 7.15 (t, J_{H -F} = 74 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H).

단계 2: 1-(디플루오로메톡시)-2-메틸-4-(페닐에티닐)벤젠

DMF(21.12 ㎖) 중 1-(디플루오로메톡시)-4-요오도-2-메틸벤젠(3 g, 10.56 mmol), 에티닐벤젠(1.160 ㎖, 10.56 mmol) 및 트리에틸아민(7.36 ㎖, 52.8 mmol)의 혼합물을 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(0.371 g, 0.528 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.201 g, 1.056 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 25℃에서 교반하고, 에테르와 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 1M HCl 및 염수로 순차 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(100% 헥산)에 의해 정제하여 1-(디플루오로메톡시)-2-메틸-4-(페닐에티닐)벤젠(2.13 g, 8.25 mmol, 78% 수율)을 암갈색 오일로서 얻었다. 이 오일을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

단계 3: 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온

DMSO 중 1-(디플루오로메톡시)-2-메틸-4-(페닐에티닐)벤젠(2.13 g, 8.25 mmol)의 용액을 팔라듐 디클로로비스아세토니트릴(0.214 g, 0.825 mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 145℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 물과 에테르 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 순차 세정한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온(2.04 g, 7.03 mmol, 85% 수율)을 오렌지색 오일로서 얻었고, 이를 방치하자 고화되었다. MS m/e (M-H)^- 289.05

단계 4: 2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온

에탄올 중 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온(2. g, 6.89 mmol)의 용액을 탄산나트륨(1.095 g, 10.34 mmol) 및 1-메틸구아니딘 염산염(1.132 g, 10.34 mmol)으로 처리하고, 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH로 세정하였다. 여액을 조합하고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂(10 ㎖)에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 얻었고(2.04 g, 5.91 mmol, 86% 수율), 이를 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. MS m/e (M+H)⁺ 346.00.

실시예 2

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온[A] 및 (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온[B]의 제조

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(1.8 g, 5.21 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피[Chiral Cel OJ 5 x 50 ㎝ 이동상 헥산(0.1% DEA) 중 15% 2-부탄올]에 의해 분리하여 표제 생성물 A(S-거울상 이성체) 피크 1, RT = 8.5 분, (0.9 g, 2.61 mmol, 50.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, MS m/e (M+H)⁺ 346.10, [α]_D ²⁵ = +11.2 (c = MeOH 중 1%); 표제 생성물 B(R-거울상 이성체) 피크 2, RT = 11.8 분, (0.84 g, 2.432 mmol, 46.7% 수율)를 백색 고체로서 얻었다, MS m/e (M+H)⁺ 346.10,

[α]_D ²⁵ = -9.2 (c = MeOH 중 1%).

실시예 3

2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: {[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ] 에티닐 } 트리메틸실란

DMF 중 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-메틸벤젠(5.3 g, 22.36 mmol), 에티닐트리메틸실란(4.74 ㎖, 33.5 mmol) 및 트리에틸아민(15.58 ㎖, 112 mmol)의 용액을 30 분 동안 N₂로 버블링시켜 탈기시키고, 계속 N₂ 버블링시키면서 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(0.785 g, 1.118 mmol)으로 처리하고, 요오드화구리(I)(0.426 g, 2.236 mmol)로 처리한 후, 12 시간 동안 65℃로 승온시키고, 실온 으로 냉각시키고, 에테르와 2M HCl 사이에 분배하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 분리하고, 유기상을 2M HCl 및 염수로 순차 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(100%헥산)에 의해 정제하여 ((4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에티닐)트리메틸실란(5.49 g, 21.58 mmol, 97% 수율)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.47 및 1.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J_{H -F} = 74 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.18 (s, 9H).

단계 2: 1-( 디플루오로메톡시 )-4- 에티닐 -2-메틸벤젠

CH₃OH 중 ((4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에티닐)트리메틸실란(5.49 g, 21.58 mmol)의 용액을 탄산칼륨(29.8 g, 216 mmol)으로 처리하고, 3 시간 교반하고, 헥산과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 1-(디플루오로-메톡시)-4-에티닐-2-메틸벤젠(2.55 g, 14.00 mmol, 64.9% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.46 and 1.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J_{H -F} = 74 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).

단계 3: 1-( 디플루오로메톡시 )-4-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )-2-메틸벤젠

4-플루오로-1-요오도벤젠(0.6 g, 2.7 mmol) 및 1-(디플루오로-메톡시)-4-에 티닐-2-메틸벤젠(0.74 g, 4.05 mmol)의 혼합물을 1 ㎖의 DMF 및 트리에틸아민(2.6 ㎖, 19 mmol)으로 처리한 후, 요오드화구리(26 ㎎, 0.14 mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(0.29 g, 0.41 mmol) 및 2 ㎖의 DM로 처리하였다. 반응물을 밤새 실온에서 질소 분위기 하에서 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 농축물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAC: 헥산)에 의해 정제하여 1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로페닐)에티닐)-2-메틸벤젠을 오일로서 얻었다(>700mg, 93% 수율).

단계 4 및 5: 2-아미노-4-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온

실시예 1, 단계 3 및 4에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, 1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로페닐)에티닐)-2-메틸벤젠 및 1-(디플루오로메톡시)-4-요오도-2-메틸벤젠을 사용하여, 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. MS m/e (M+H)⁺ 364.3.

실시예 4

(5S)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온[A] 및 (5R)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온[B]의 제조

실시예 2에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, 2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 라세미 혼합물을 사용하여, 표제 생성물을 얻었고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. 표제 생성물 A(S-거울상 이성체), MS m/e (M+H)⁺ 364.3; [α]_D ²⁵ = +12.9 (c = MeOH 중 1%); 및 표제 생성물 B(R-거울상 이성체), MS m/e (M+H)⁺ 364.3, [α]_D ²⁵ = -12.0 (c = MeOH 중 1%).

실시예 5-22

2-아미노-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 화합물의 제조

실시예 1 및 3에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 할로벤젠 및 페닐에틴을 사용하여, 하기 표 I에 나타낸 화합물을 얻었고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.

실시예 23-34

5(S)-2-아미노-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 및 5(R)-2-아미노-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 화합물의 제조

실시예 2에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 라세미 2-아미노-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온을 사용하여, 하기 표 II에 나타낸 거울상 이성체 화합물을 얻었고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.

실시예 35

2-아미노-5-(3-부톡시페닐)-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 3-((3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )페놀

DMF 중 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II)(242 ㎎, 0.345 mmol), CuI(39 ㎎, 0.207 mmol), 트리에틸아민(3.49 g, 4.8 ㎖, 34.5 mmol) 및 2-클로로-1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐벤젠(1.54 g, 7.6 mmol)의 혼합물을 3-요오도페놀(1.52 g, 6.9 mmol)로 처리하고, 3 시간 교반하고, 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 1:9 내지 3:7 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 3-((3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)에티닐)페놀을 적색 오일로서 얻었다(1.55 g, 73% 수율), MS (-ESI): m/z 293 ([M-H]^-).

단계 2: 1-(3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3- 히드록시페닐 )에탄-1,2-디온

무수 DMSO 중 3-((3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)에티닐)페놀(1.55 g, 5.25 mmol)의 용액을 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(135 ㎎, 0.525 mmol)으로 처리하고, 145℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 5 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 1:9 내지 1:4 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-히드록시페닐)에탄-1,2-디온을 황색 고체로서 얻었다(1.45 g, 84% 수율), MS (+ESI): m/z 327 ([M+H]⁺).

단계 3: 2-아미노-4-(3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(3- 히드록시페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -5(4H)-온

EtOH 중 1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-히드록시페닐)에탄-1,2-디온(1.45 g, 4.43 mmol) 및 1-메틸구아니딘(727 ㎎, 6.65 mmol)의 혼합물을 Na₂CO₃(705 ㎎, 6.65 mmol)으로 처리하고, 1 시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH로 세정하고, 조합된 여액을 셀라이트 상에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM 내지 1:9 MeOH:DCM)에 의해 정제하여 2-아미노-4-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-히드록시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온을 회색 거품으로서 얻었다(965 ㎎, 56% 수율).

단계 4: 2-아미노-4-(3-부톡시페닐)-4-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온

DMF 중 2-아미노-4-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-히드록시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(50 ㎎, 0.131 mmol)의 혼합물을 Cs₂CO₃(43 ㎎, 0.131 mmol)으로 처리한 후, n-부틸브로마이드(20 ㎎, 15.4 ㎕, 0.144 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 250 ㎎ 셀라이트 상상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM 내지 1:9 MeOH:DCM)에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 점성 오일로서 얻었고(25 ㎎, 43% 수율), NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. MS (+ESI): m/z 438 ([M+H]⁺)

실시예 36-45

2-아미노-5-(3-알콕시페닐)-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 화합물의 제조

실시예 35에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 2-아미노-5-(3-히드록시페닐)-5-[치환된-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 화합물 및 소정의 요오드화알킬 및 브롬화알킬을 사용하여, 하기 표 III에 나타낸 화합물을 얻었고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.

실시예 46

2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-5-[4-(디플루오로-메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 1-(3-( 시클로프로필에티닐 ) 페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸 - 페닐 )에탄-1,2- 디온

DMF 중 1-(3-브로모페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-에탄-1,2-디온(1 g, 2.71 mmol), 에티닐시클로프로판(0.385 ㎖, 3.25 mmol) 및 트리에틸아민(1.888 ㎖, 13.54 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 N₂로 버블링시켜 탈기시키고, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(0.095 g, 0.135 mmol)으로 처리하고, N₂ 버블링을 계속한 후, 요오드화구리(I)(0.052 g, 0.271 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 65℃로 승온시키고(반응은 LC/MS에 의해 완료됨), 실온으로 냉각시킨 후, 에테르와 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 1M HCl 및 염수로 순차 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 0-30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 1-(3-(시클로프로필에티닐)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온(0.92 g, 2.60 mmol, 96% 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M-H)^- 353.0

단계 2: 2-아미노-4-(3-( 시클로프로필에티닐 ) 페닐 )-4-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-메틸페닐)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온

에탄올 중 1-(3-(시클로프로필에티닐)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온(0.92 g, 2.60 mmol)의 용액을 1-메틸구아니딘 염산염(0.284 g, 2.60 mmol)으로 처리한 후, 탄산나트륨(0.275 g, 2.60 mmol)으로 처리하고, 2 시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 오일 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 0-10% MeOH:CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황갈색 고체로서 얻었고(0.78 g, 1.905 mmol, 73.4% 수율), NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. MS m/e (M-H)^- 408.2

실시예 47 및 48

2-아미노-5-[3-(알키닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 화합물의 제조

실시예 46에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 1에서 적절한 디온 및 소정 알킨을 사용하여, 하기 표 IV에 나타낸 화합물을 얻었고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.

실시예 49

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.75 g, 1.696 mmol), 아세토니트릴 및 피롤리딘의 혼합물을 N₂로 버블링시켜 탈기시키고, N₂로 계속 버블링시키면서 펜트-1-인(0.251 ㎖, 2.54 mmol)으로 처리한 후, 비스(트리페닐포스핀)-디클로로팔라듐(0.119 g, 0.170 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.016 g, 0.085 mmol)로 처리하고, 30 분 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 추가량의 펜트-1-인(0.251 ㎖, 2.54 mmol)으로 처리하고, 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc와 포화 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 0-10% MeOH, CHCl₂)에 의해 정제하여 표제 생성물을 연한 색 고체로서 얻었고(0.635 g, 1.479 mmol, 87% 수율), NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. MS m/e (M+H)⁺ 430.2

실시예 50

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

실시예 49에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, 2-아미노-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온 및 메틸 프로파르길 에테르를 사용하여, 표제 생성물을 얻었고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.

실시예 51-56

(5R)-2-아미노-5-[3-(알키닐)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 및 (5S)-2-아미노-5-[3-(알키닐)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 화합물의 제조

실시예 2에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 라세미 2-아미노-5-[3-(알키닐)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온을 사용하여, 하기 표 V에 나타낸 거울상 이성체 화합물을 얻었고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.

실시예 57

2-아미노-5-(4-디플루오로메톡시-3-메틸페닐)-5-[4-플루오로-3-((E)-3-메톡시프로페닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온의 제조

2M K₂CO₃ 및 DME의 1:1 혼합물 중 2-아미노-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-1H-이미다졸-4-온(1 당량) 및 3-메톡시프로펜-1-일보론산(1.5 당량)의 탈기된 용액을 Pd(CH₃CN)₂Cl₂(0.05 당량)로 처리하고, 질소 분위기 하에서 16 시간 동안 95℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 표제 생성물을 얻었고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.63 (dd, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.65 - 6.81 (m, 3 H), 6.25 (dt, 1 H), 4.06 (dd, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)

실시예 58-68

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3-치환된-페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 화합물의 제조

실시예 57에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-1H-이미다졸-4-온 및 소정 알케닐보론산을 사용하여, 하기 나타낸 화합물을 얻었고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.

실시예 58

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-((E)-4-플루오로부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.21 - 7.46 (m, 3 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.68 (br. s., 2 H), 6.58 (d, 1 H), 6.22 (dt, 1 H), 4.56 (dt, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.53 - 2.70 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H)

실시예 59

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-((E)-프로프-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.58 (dd, 1 H), 7.22 - 7.38 (m, 3 H), 6.99 - 7.15 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.66 (br. s., 2 H), 6.46 (dd, 1 H), 6.22 (dq, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.87 (dd, 3 H)

실시예 60

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-((E)-4-메톡시-부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.60 (dd, 1 H), 6.82 - 7.41 (m, 6 H), 6.68 (br. s., 2 H), 6.51 (d, 1 H), 6.21 (dt, 1 H), 3.44 (t, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H)

실시예 61

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-[((E)-3-프로프-1-에닐)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.17 - 7.47 (m, 6 H), 7.06 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.63 (br. s., 2 H), 6.37 (dd, 1 H), 6.18 (dq, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.82 (dd, 3 H)

실시예 62

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-((E)-3-메톡시프로프-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.44 - 7.56 (m, 1 H), 7.17 - 7.44 (m, 5 H), 7.07 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.64 (br. s., 2 H), 6.56 (d, 1 H), 6.22 (dt, 1 H), 4.02 (dd, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)

실시예 63

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-((E)-4-플루오로부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 5 H), 7.07 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.64 (br. s., 2 H), 6.47 (d, 1 H), 6.17 (dt, 1 H), 4.54 (dt, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.52 - 2.67 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H)

실시예 64

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-((E)-4-메톡시부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.15 - 7.38 (m, 5 H), 7.06 (d, 1H), 7.10 (t, 1 H), 6.66 (s, 2 H), 6.40 (d, 1 H), 6.13 (dt, 1 H), 3.43 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.39 (dt, 2 H), 2.17 (s, 3 H)

실시예 65

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-[((E)-3-프로프-1-에닐)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.59 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 6.91 - 7.46 (m, 6 H), 6.77 (br. s., 2 H), 6.38 (dq, 1 H), 6.20 (dq, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 1.83 (dd, 3 H)

실시예 66

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-((E)-3-메톡시프로프-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.60 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 6.94 - 7.47 (m, 6 H), 6.78 (br. s., 2 H), 6.57 (d, 1 H), 6.24 (dt, 1 H), 4.02 (dd, 2 H), 3.23 - 3.28 (m, 3 H), 3.00 (s, 3 H)

실시예 67

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-[3-((E)-4-메톡시부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.59 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 6.92 - 7.47 (m, 6 H), 6.77 (br. s., 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.18 (dt, 1 H), 3.43 (t, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.40 (qd, 2 H)

실시예 68

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-[3-((E)-4-플루오로-부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.59 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.23-7.38 (m, 4 H), 7.22 (d, 1 H), 6.77 (br. s., 2 H), 6.49 (d, 1 H), 6.19 (dt, 1 H), 4.54 (dt, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.53-268 (m, 2 H)

실시예 69

(5S)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(3-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2 ㎖의 아세토니트릴 중 (5R)-2-아미노-4-(3-브로모페닐)-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.25g, 0.59 mmol) 및 1 ㎖의 피롤리딘의 용액을 15 분 동안 용액을 통해 질소를 버블링시켜 탈기시켰다. 퍼징을 계속하면서, 메틸 프로파르길 에테르(0.16 g, 2.36 mmol, 4 당량)를 첨가한 후, PdCl₂(PPh₃)₂(0.041 g, 0.06 mmol, 10 mol%) 및 CuI(0.006 g, 0.03 mmol, 5 mol%)를 이 순서로 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 18 시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc와 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, NaHCO₃ 용액 및 염수로 순차 세정하고, Mg₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 Isco Companion 상에서 플래쉬 크로마토그래피(0-5% DCM:MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 얻었고(60% 수율), NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. (MS m/e (M+H)⁺ 414.4), [α]_D ²⁵ = +1 (c = MeOH 중 1%).

실시예 70

(5R)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(3-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

실시예 69에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, (5S)-2-아미노-4-(3-브로모페닐)-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온을 사용하여, 표제 생성물을 회백색 고체로서 얻었고(65% 수율), NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. (MS m/e (M+H)⁺ 414.4), [α]_D ²⁵ = -1 (c = MeOH 중 1%).

실시예 71

2-아미노-5,5-비스-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 비스(4- 디플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )아세틸렌

CEM 스냅 탑(snap top) 마이크로파 바이알에 트리메틸실릴아세틸렌(0.207 g, 2.11 mmol), 4-브로모-1-디플루오로메톡시-2-메틸-벤젠(1.00 g, 4.22 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(56 ㎎, 0.0485 mmol) 및 피롤리딘(1 ㎖, 12 mmol)을 배합하였다. 반응 바이알을 CEM Explorer™ 마이크로파에 넣고, 30 분 동안 80℃에서 조사하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔에 직접 붓고, 컬럼 크로마토그래피(헥산)에 의해 정제하여 0.519 g의 1,1'-(1,2-에틴디일)비스[4-디플루오로메톡시-3-메틸벤젠]을 투명 오일로서 얻었다(73%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24 (s, 6 H) 7.19 (d, 2 H) 7.26 (t, J=73.7 Hz, 2H) 7.44 (q, J=8.6, 2.1 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=1.4 Hz, 2 H); MS (EI) m/z 338 [M⁺.]

단계 2: 1,2- 비스 -(4- 디플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-에탄-1,2- 디온

DMSO 중 비스(4-디플루오로메톡시-3-메틸-페닐)아세틸렌(0.494 g, 1.46 mmol)의 용액을 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(43 ㎎, 0.166 mmol)으로 처리하고, 7 시간 동안 145℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 농축하였다. 이 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 1,2-비스-(4-디플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-에탄-1,2-디온을 오일로서 얻었다(0.447 g), ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.29 (s, 6 H) 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.42 (t, J=74.2 Hz, 2H) 7.82 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 2 H) 7.90 (d, 2 H); MS (APPI) m/z 371 [M-H]^-

단계 3: 2-아미노-5,5-비스-(4-디플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온

이소프로판올 중 1,2-비스-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]에탄-1,2-디온(0.367 g, 0.991 mmol)의 용액을 메틸구아니딘 염산염(0.163 g, 1.48 mmol)으로 처리한 후, 탄산나트륨(0.157 g, 105.99 g/mol, 1.48 mmol)으로 처리하고, 14 시간 동안 86℃에서 가열하고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 농축하였다. 이 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; 1:1(EtOAc/헥산) 그 다음 100% EtOAc]에 의해 정제하여 투명한 오일을 얻었다(0.300 g). 이 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 2 회 농축한 후, 진공 하에 두어 표제 생성물을 백색 거품으로서 얻었고(71%), NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.17 (s, 6 H) 2.96 (s, 3 H) 6.68 (s, 2 H) 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.11 (t, J=74.2 Hz, 2 H) 7.30 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 2 H) 7.34 (d, 2 H); MS (ES) m/z 424 [M-H]^-

실시예 72

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.625 g, 1.46 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak OD 2 x 25 ㎝ 이동상 CO₂ 중 30% MeOH/DEA)에 의해 분리하여 피크 2, RT = 3.41 분, (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.267 g, 0.622 mmol, 43% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 430.2, [α]_D ²⁵ = -12.8 (c = MeOH 중 1%)

실시예 73

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.625 g, 1.46 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak OD 2 x 25 ㎝ 이동상 CO₂ 중 30% MeOH/DEA)에 의해 분리하여 피크 1, RT = 3.055 분, (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.289 g, 0.673 mmol, 46% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 430.2, [α]_D ²⁵ = +14 (c = MeOH 중 1%)

실시예 74

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4- 브로모 -2-(2- 히드록시에틸 )페놀

1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-히드록시에틸)페놀(50 g, 362 mmol)을 넣고, THF(724 ㎖)를 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 반응물을 -25℃로 냉각시켰다. 황산(0.964 ㎖, 18.09 mmol)을 첨가하였다. N-브로모숙신이미드(70.9 g, 398 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -25℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 승온시켰다. 10% 티오아황산나트륨 용액을 첨가하였다(100 ㎖). EtOAc(500 ㎖)를 첨가하고, 유기 물질을 물(2 x 200 ㎖) 및 염수(200 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-100% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 소정 생성물을 정량적 수율로 얻었고, 이를 후속 반응에서 직접 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (b, 1H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H)

단계 2: 2-(5- 브로모 -2-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에탄올

1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-(2-히드록시에틸)페놀(79 g, 362 mmol) 및 DMF(326 ㎖)를 넣고, 물(36.2 ㎖)을 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 탄산칼륨(200 g, 1448 mmol)을 첨가하였다. 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(60.7 g, 398 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 밤새 승온시켰다. 반응물을 냉각시켰다. 용액을 EtOAc(1 ℓ)로 희석시키고, 물(500 ㎖)로 세정하였다. 유기 물질을 염수(3 x 300 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-100% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 2-(5-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)에탄올(30 g, 112 mmol, 31.0% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J_{H -F} = 74 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (b, 1H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H)

단계 3: 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-(2-플루오로에틸)벤젠

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-(5-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)에탄올(20 g, 74.9 mmol) 및 CH₂Cl₂(150 ㎖)를 첨가하여 연오렌지색 용액을 얻었다. 용액을 -40℃로 냉각시켰다. DAST(11.87 ㎖, 90 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 점진적으로 실온으로 승온시켰다. 용매를 제거하고, 미정제물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-60% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-(2-플루오로에틸)벤젠(7.69 g, 28.6 mmol, 38.2% 수율)을 연황색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J_{H -F} = 74 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62 (dt, J_{H -F} = 57.1, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (dt, J_{H -F} = 24.3, J = 6.3 Hz, 2H)

단계 4: 1-(디플루오로메톡시)-2-(2-플루오로에틸)-4-(페닐에티닐)벤젠

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-(2-플루오로에틸)벤젠(1 g, 3.72 mmol) 및 아세토니트릴(4.5 ㎖)을 넣고, 피롤리딘(3.0 ㎖)을 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 에티닐벤젠(0.490 ㎖, 4.46 mmol)을 첨가하고, N₂를 20 분 동안 반응물을 통해 버블링시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.261 g, 0.372 mmol)를 첨가하고, N₂ 버블링을 계속시켰다. 요오드화구리(I)(0.035 g, 0.186 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에테르(50 ㎖)와 1M HCl(25 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 1M HCl(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 상에서 건조시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 0-10% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 1-(디플루오로메톡시)-2-(2-플루오로에틸)-4-(페닐에티닐)벤젠(0.39 g, 1.344 mmol, 36.1% 수율)을 오렌지색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35-7.55 (m, 7H), 7.27 (t, J_{H -F} = 74 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (dt, J_{H -F} = 57.1, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (dt, J_{H -F} = 24.3, J = 6.3 Hz, 2H)

단계 5: 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(디플루오로메톡시)-2-(2-플루오로에틸)-4-(페닐에티닐)벤젠(0.39 g, 1.344 mmol)을 첨가하고, DMSO(2.69 ㎖)를 첨가하여 오렌지색 용액을 얻었다. 팔라듐디클로로비스아세토니트릴(0.035 g, 0.134 mmol)을 첨가하고, LC/MS에 의해 반응이 완료될 때까지 반응물을 18 시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc(70 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 물(2 x 50 ㎖) 및 염수(2 x 50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(구배 0-20% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온(0.266 g, 0.825 mmol, 61.4% 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35-7.60 (m, 7H), 7.27 (t, J_{H -F} = 74 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (dt, J_{H -F} = 57.1, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (dt, J_{H -F} = 24.3, J = 6.3 Hz, 2H)

단계 6: 2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온(0.26 g, 0.807 mmol)을 넣고, 에탄올(3.23 ㎖)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 탄산나트륨(0.086 g, 0.807 mmol) 및 1-메틸구아니딘 염산염(0.088 g, 0.807 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 반응물을 4 시간 동안 가열한 후 냉각시켰다. 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(구배 0-10% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.19 g, 0.503 mmol, 62.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 378.2

실시예 75

(5R)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.160 g, 0.424 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak OJ 2 x 25 ㎝ 이동상 헥산/DEA 중 12% EtOH/DEA)에 의해 분리하여 피크 1, RT = 5.68 분, (5R)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.053 g, 0.14 mmol, 33% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 378.2, [α]_D ²⁵ = +16.6 (c = MeOH 중 1%)

실시예 76

(5S)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.160 g, 0.424 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralcel OJ 2 x 25 ㎝ 이동상 헥산/DEA 중 12% EtOH/DEA)에 의해 분리하여 피크 2, RT = 6.49 분, (5S)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.048 g, 0.13 mmol, 31% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 378.2, [α]_D ²⁵ = -17.4 (c = MeOH 중 1%)

실시예 77

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 1-( 디플루오로메톡시 )-2-(2- 플루오로에틸 )-4-( 페닐에티닐 )벤젠

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-메틸벤젠(0.8 g, 3.37 mmol)을 넣고, DMF(6.75 ㎖)를 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 1-에티닐-3-메틸벤젠(0.436 ㎖, 3.37 mmol) 및 트리에틸아민(2.352 ㎖, 16.87 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N₂로 버블링시켜 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.118 g, 0.169 mmol))를 첨가하고, N₂ 버블링을 계속시켰다. 요오드화구리(0.032 g, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에테르(70 ㎖)와 1M HCl(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 1M HCl(50 ㎖) 및 염수(2 x 50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(100% 헥산)에 의해 정제하여 소량의 불순물을 포함하는 1-(디플루오로메톡시)-2-메틸-4-(m-톨일에티닐)벤젠(0.88 g, 3.23 mmol, 96% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.05-7.70 (m, 7H), 7.18 (t, J_{H -F} = 74 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)

단계 2: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-2-m- 톨일에탄 -1,2- 디온

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(디플루오로메톡시)-2-메틸-4-(m-톨일에티닐)벤젠(0.88 g, 3.23 mmol)을 넣고, DMSO(6.46 ㎖)를 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 팔라듐디클로로비스아세토니트릴(0.084 g, 0.323 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc(50 ㎖)와 물(20 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 물(20 ㎖) 및 염수(2 x 20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-40% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-m-톨일에탄-1,2-디온(0.4 g, 1.315 mmol, 40.7% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1h), 7.48 (T, j = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J_{H -F} = 74 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)

단계 3: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ]-3- 메틸 -5-(3- 메틸페닐 )-3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온(0.26 g, 0.807 mmol)을 넣고, 에탄올(3.23 ㎖)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 탄산나트륨(0.086 g, 0.807 mmol) 및 1-메틸구아니딘 염산염(0.088 g, 0.807 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 반응물을 4 시간 동안 가열한 후 냉각시켰다. 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(구배 0-10% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.19 g, 0.503 mmol, 62.4% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 360.2

실시예 78

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-(3-펜트-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

5 ㎖의 바이알에 (R)-2-아미노-4-(3-브로모페닐)-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.2 g, 0.471 mmol) 및 아세토니트릴(0.566 ㎖)을 넣고, 피롤리딘(0.377 ㎖)을 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 용액을 20 분 동안 N₂ 버블링으로 탈기시켰다. 펜트-1-인(0.070 ㎖, 0.707 mmol)을 첨가하였다. 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐(0.017 g, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(I)(4.49 ㎎, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 60℃로 가열하였다. 추가량의 펜트-1-인(0.070 ㎖, 0.707 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가 2 시간 동안 계속시켰다. 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 EtOAc(10 ㎖)와 포화 NaHCO₃(5 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 물로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(구배 10% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-메틸-4-(3-(펜트-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.115 g, 0.280 mmol, 59.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 412.1, [α]_D ²⁵ = +3.6 (c = MeOH 중 1%)

실시예 79

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.211 g, 0.424 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak OJ 2 x 25 ㎝ 이동상 헥산/DEA 중 8% iPrOH/DEA)에 의해 분리하여 피크 1, RT = 7.05 분, (5R)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.08 g, 0.21 mmol, 38% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 374.2, [α]_D ²⁵ = +15.2 (c = MeOH 중 1%)

실시예 80

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.211 g, 0.424 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralcel OJ 2 x 25 ㎝ 이동상 헥산/DEA 중 8% iPrOH/DEA)에 의해 분리하여 피크 2, RT = 9.02 분, (5S)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.078 g, 0.21 mmol, 37% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 374.2, [α]_D ²⁵ = -14.0 (c = MeOH 중 1%)

상기 기재한 절차를 이용하여, 하기 표 VI에 나타낸 거울상 이성체 화합물을 얻었고, 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.

실시예 81

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 1-(3-( 부트 -1-인일) 페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )에탄-1,2-디온

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-브로모페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온(0.64 g, 1.734 mmol) 및 DMF(4.16 ㎖)를 첨가하고, Et₃N(2.77 ㎖)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 반응물을 N₂로 버블링시켜 탈기시켰다. 부트-1-인(0.094 g, 1.734 mmol)을 버블링에 의해 첨가하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.061 g, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 요오드화구리(I)(0.017 g, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 60℃로 승온시켰다. 반응물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석시키고, 1M HCl(20 ㎖)로 세정하였다. 유기 물질을 염수(3 x 10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-40% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 1-(3-(부트-1-인일)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온(0.25 g, 0.730 mmol, 42.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.

단계 2: 2-아미노-4-(3-( 부트 -1-인일) 페닐 )-4-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온

25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-(부트-1-인일)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온(0.2 g, 0.584 mmol)을 넣고, 에탄올(4.67 ㎖)을 첨가하여 오렌지색 용액을 얻었다. 탄산나트륨(0.062 g, 0.584 mmol) 및 1-메틸구아니딘 염산염(0.064 g, 0.584 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 2-아미노-4-(3-(부트-1-인일)페닐)-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.13 g, 0.327 mmol, 56.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 398.2

실시예 82

2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(1.2 g, 2.71 mmol) 및 아세토니트릴(6.51 ㎖)을 넣고, 피롤리딘(4.34 ㎖)을 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 반응물을 N₂로 플러싱하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.095 g, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 요오드화구리(I)(0.026 g, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 부트-1-인을 반응물을 통해 버블링시켰다. 반응물을 실온으로 승온시켰다. 24 시간 후 반응이 완료되지 않았고, 부트-1-인을 반응물을 통해 재차 버블링시켰다. 12 시간 후 반응이 완료되었다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 2 가지 생성물의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 Gilson HPLC 및 Gemini 30x50 컬럼 10-100% 아세토니트릴/물(0.5% NH₄OH)을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 가지 생성물을 단리하였다. 제1 피크는 소정 생성물인 2-아미노-4-(3-(부트-1-인일)-4-플루오로페닐)-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.225 g, 0.542 mmol, 19.96% 수율)에 해당하였다.

MS m/e (M+H)⁺ 416.1

실시예 83

(5R)-2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.200 g, 0.424 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak AD-H 2 x 25 ㎝ 이동상 헥산/DEA 중 5% MeOH/EtOH/DEA)에 의해 분리하여 피크 1, RT = 8.027 분, (5R)-2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.08 g, 0.19 mmol, 42% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 416.3, [α]_D ²⁵ = -15.8 (c = MeOH 중 1%)

실시예 84

(5S)-2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.211g, 0.424 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak AD-H 2 x 25 ㎝ 이동상 헥산/DEA 중 5% MeOH/EtOH/DEA)에 의해 분리하여 피크 2, RT = 10.07 분, (5S)-2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.075 g, 0.18 mmol, 40% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 416.3, [α]_D ²⁵ = +16.6 (c = MeOH 중 1%)

실시예 85

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 2- 시클로프로필 -1-( 디플루오로메톡시 )-4-((4- 플루오로 -3-(3- 플루오로프로폭시 ) 페닐 ) 에티닐 )벤젠

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-시클로프로필-1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐벤젠(0.5 g, 2.401 mmol)을 넣고, DMF(5.76 ㎖) 및 Et₃N(3.84 ㎖)을 첨가하여 연황색 용액을 얻었다. 4-브로모-1-플루오로-2-(3-플루오로프로폭시)벤젠(0.603 g, 2.401 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20 분 동안 N₂를 버블링시켜 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.084 g, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 요오드화구리(I)(0.023 g, 0.120 mmol)를 첨가하였다. N₂ 버블링을 정지키시고, 반응물을 50℃로 가열하였다. 반응물은 암갈색이 되었다. 반응물을 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에테르(50 ㎖)와 1M HCl(25 ㎖) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 물질을 1M HCl(25 ㎖) 및 염수(3 x 20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-시클로프로필-1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에티닐)벤젠(0.6 g, 1.586 mmol, 66.0% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.

단계 2: 1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에탄-1,2-디온

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-시클로프로필-1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에티닐)벤젠(0.6 g, 1.586 mmol)을 넣고, DMSO(6.34 ㎖)를 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 비스아세토니트릴디클로로팔라듐(0.041 g, 0.159 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc(50 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에탄-1,2-디온(0.276 g, 0.673 mmol, 42.4% 수율)을 황색 오일로서 얻었는데, 이는 방치시 고화되었다.

단계 3: 2-아미노-5-[3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-5-[4- 플루오로 -3-(3-플 루오로프 로폭시) 페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에탄-1,2-디온(0.276 g, 0.673 mmol)을 넣고, EtOH(2.69 ㎖)를 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 탄산나트륨(0.071 g, 0.673 mmol)을 첨가하였다. 1-메틸구아니딘 염산염(0.074 g, 0.673 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 제거하였다. 소량의 CH₂Cl₂에 용해시키면서 미정제 물질을 실리카 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.251 g, 0.539 mmol, 80% 수율)을 연황색 고체로서 얻었다.

실시예 86

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.210 g, 0.424 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak AD-H 0.46 x 25 ㎝ 이동상 헥산/DEA 중 8% EtOH/DEA)에 의해 분리하여 피크 2, RT = 9.83 분, (5R)-2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.082 g, 0.18 mmol, 39% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 466.1, [α]_D ²⁵ = +11 (c = MeOH 중 1%)

실시예 87

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.211g, 0.424 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak AD-H 0.46 x 25 ㎝ 이동상 헥산/DEA 중 8% EtOH/DEA)에 의해 분리하여 피크 1, RT = 8.46 분, (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.083 g, 0.18 mmol, 40% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 466.1, [α]_D ²⁵ = -10.8 (c = MeOH 중 1%)

실시예 88

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: ((4-( 디플루오로메톡시 )-3-(2- 플루오로에틸 ) 페닐 ) 에티닐 ) 트리메틸실란

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-(2-플루오로에틸)벤젠(10 g, 37.2 mmol)을 넣고, DMF(44.6 ㎖) 및 Et₃N(29.7 ㎖)을 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 반응물을 N₂로 버블링시켜 탈기시켰다. 에티닐트리메틸실란(6.17 ㎖, 44.6 mmol)을 첨가하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.304 g, 1.858 mmol)를 첨가하였다. 요오드화구리(I)(0.354 g, 1.858 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc(300 ㎖)와 1M HCl(100 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 염수(3 x 100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(100% 헥산)에 의해 정제하여 ((4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에티닐)트리메틸실란(7.63 g, 26.6 mmol, 71.7% 수율)을 오일로서 얻고, 이를 후속 반응에서 그대로 사용하였다.

단계 2: 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-(2-플루오로에틸)벤젠

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 ((4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에티닐)트리메틸실란(7.6 g, 26.5 mmol)을 넣고, MeOH(53.1 ㎖)를 첨가하여 연갈색 용액을 얻었다. 탄산칼륨(14.67 g, 106 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 헥산(300 ㎖)으로 희석시켰다. 유기 물질을 물로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-(2-플루오로에틸)벤젠(5 g, 23.34 mmol, 88% 수율)을 암갈색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J_{H -F} = 74 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62 (dt, J_{H -F} = 57.1, J = 6.3 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 2.95 (dt, J_{H -F} = 24.3, J = 6.3 Hz, 2H)

단계 3: 2- 브로모 -4-((4-( 디플루오로메톡시 )-3-(2- 플루오로에틸 ) 페닐 ) 에티닐 )-1-플 루오로벤 젠

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-(2-플루오로에틸)벤젠(5 g, 23.34 mmol)을 넣고, DMF(28.0 ㎖) 및 Et₃N을 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 2-브로모-1-플루오로-4-요오도벤젠(7.02 g, 23.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N₂로 버블링시켜 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.819 g, 1.167 mmol)를 첨가하였다. 요오드화구리(I)(0.222 g, 1.167 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(300 ㎖)와 1N HCl(100 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 염수(3 x 100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠(7.11 g, 18.36 mmol, 79% 수율)을 연갈색 오일로서 얻었다.

단계 4: 1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-(2- 플루오로에틸 ) 페닐 )에탄-1,2- 디온

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠(7.11 g, 18.36 mmol)을 넣고, DMSO(36.7 ㎖)를 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(0.476 g, 1.836 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc(300 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 물(100 ㎖) 및 염수(3 x 100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에탄-1,2-디온(3.18 g, 7.59 mmol, 41.3% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.

단계 5: 1-(3-브로모-4-(펜트-1-인일)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에탄-1,2-디온

5 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에탄-1,2-디온(0.5 g, 1.193 mmol)을 넣고, DMF(1.431 ㎖) 및 Et₃N(0.954 ㎖)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 반응물을 N₂로 버블링시켜 탈기시켰다. 아세틸렌을 첨가하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.042 g, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 요오드화구리(I)(0.011 g, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(10 ㎖)와 1N HCl(5 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 물(5 ㎖) 및 염수(3 x 5 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(3-브로모-4-(펜트-1-인일)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에탄-1,2-디온(0.390 g, 0.835 mmol, 70.0% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.

단계 6: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3-(2- 플루오로에틸 ) 페닐 ]-5-(4- 플루오로 -3- 펜트 -1-인-1- 일페닐 )-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

10 ㎖의 바이알에 1-(3-브로모-4-(펜트-1-인일)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에탄-1,2-디온(0.384 g, 0.822 mmol)을 넣고, EtOH(1.644 ㎖)를 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 탄산나트륨(0.087 g, 0.822 mmol)을 첨가하였다. 1-메틸구아니딘 염산염(0.090 g, 0.822 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하였다. 4 시간 후, 반응물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(2-10% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)-4-(4-플루오로-3-(펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(0.164 g, 0.355 mmol, 43.2% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 462.2

실시예 89-92

실시예 88 단계 5 및 6에 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차를 이용하고, 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에탄-1,2-디온 및 하기 표의 적절한 알킨 화합물을 사용하여 얻었다.

실시예 93

(5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.430 g, 0.94 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak AD 5 x 50 ㎝ 이동상 헥산/NPA 중 10% MeOH/EtOH/NPA)에 의해 분리하여 피크 1, RT = 5.57 분, (5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.185 g, 0.40 mmol, 43% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 460.1, [α]_D ²⁵ = -8.2 (c = MeOH 중 1%)

실시예 94

(5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.430 g, 0.94 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피(Chiralpak AD 5 x 50 ㎝ 이동상 헥산/NPA 중 10% MeOH/EtOH/NPA)에 의해 분리하여 피크 2, RT = 6.68 분, (5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.194 g, 0.42 mmol, 45% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

MS m/e (M+H)⁺ 460.1, [α]_D ²⁵ = +5.4 (c = MeOH 중 1%)

실시예 95

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4-브로모-2-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠

500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-클로로페놀(10 g, 48.2 mmol)을 채우고, DMF(115 ㎖) 및 물(29 ㎖)을 첨가하여 무색 용액을 얻었다. K₂CO₃(40 g, 289.2 mmol)을 첨가한 후, 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산(9.43 g, 72.3 mmol, 6.1 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 밤새 120℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 물질을 1N NaOH(3 x 100 ㎖)로 세정하여 미반응 페놀을 제거하였다. 유기 물질을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 16 g의 오일을 얻었다. 이 오일을 50 g 셀라이트 상상에 흡수시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 5:95 EtOAc:헥산)에 의해 12.61 g, 67%의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 6.49 (t, 1 H , J = 73.02 Hz); 7.1 (dd, 1 H, J = 8.69 Hz, 0.81 Hz); 7.37 (dd, 1 H, J = 8.69 Hz, 2.32 Hz); 7.58 (d, 1 H, J = 2.32 Hz)

단계 2: ((3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 ) 트리메틸실란

500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 이전 단계로부터의 4-브로모-2-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠(12.61 g, 48.98 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(7.22 g, 73.47 mmol, 10.4 ㎖), TEA(24.8 g, 245 mmol, 34.1 ㎖) 및 DMF(12.5 ㎖)를 채웠다. 혼합물을 30 분 동안 탈기시킨 후, PdCl₂(PPh₃)₂(1.72 g, 2.45 mmol) 및 CuI(933 ㎎, 4.90 mmol)를 첨가하였다. 더 이상 출발 브롬화물이 TLC에 의해 보이지 않을 때까지(약 6 시간), 혼합물을 65℃에서 질소 분위기 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 수층을 분리하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 72 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 5:95 EtOAc:헥산)에 의해 12 g, 89%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 0.22 (s, 1 H); 6.5 (t, J = 73.14 Hz, 3 H); 7.12 (d, J = 8.46 Hz, 1 H); 7.32 (dd, J = 8.46 Hz, 1.97 Hz, 1 H); 7.52 (D, J = 1.97 Hz, 1 H)

단계 3: 2- 클로로 -1-( 디플루오로메톡시 )-4- 에티닐벤젠

실온에서 MeOH(110 ㎖) 중 이전의 단계로부터의 ((3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)에티닐)트리메틸실란(12.0 g, 43.67 mmol)의 용액에 K₂CO₃(60.3 g, 436.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세정하고, 조합된 여액을 40 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산)에 의해 6.62 g, 75%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 3.08 (s, 1 H); 6.51 (t, 1 H, J = 73.02 Hz); 7.16 (d, 1 H, J = 8.46 Hz); 7.35 (dd, 1 H, J = 8.46 Hz, 1.97 Hz); 7.55 (d, 1 H, J = 1.97 Hz)

단계 4: 5-((3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-2- 플루오로페놀

DMF(75 ㎖) 중 이전 단계로부터의 2-클로로-1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐벤젠(500 ㎎, 2.54 mmol), 2-플루오로-5-브로모페놀(5.67 g, 29.7 mmol) 및 TEA(16.5 g, 163.5 mmol, 22.8 ㎖)의 탈기된 혼합물에 PdCl₂(PPh₃)₂(1.15 g, 1.64 mmol) 및 CuI(629 ㎎, 3.28 mmol)를 이 순서로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 40 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 5:95 EtOAc:헥산 내지 1:4 EtOAc:헥산)에 의해 표제 화합물을 함유하는 1.1 g의 분리 불가능 혼합물을 주성분으로서 얻었다. 이 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

단계 5: 1-(3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4- 플루오로 -3- 히드록시페닐 )에탄-1,2- 디온

무수 DMSO(13 ㎖) 중 이전 단계로부터의 5-((3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로페놀(1.0 g, 3.2 mmol)의 용액에 PdCl₂(ACN)₂(83 ㎎, 0.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 5 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 5:95 EtOAc:헥산 내지 20:80 EtOAc:헥산)에 의해 560 ㎎, 50%의 표제 화합물을 적오렌지색 고체로서 얻었다.

MS (-ESI): m/z 343 ([M-H]^-).

단계 6: 2-아미노-5-[3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-5-(4- 플루오로 -3- 히드록시페닐 )-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

200P EtOH(4.4 ㎖) 중 이전 단계로부터의 1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-플루오로-3-히드록시페닐)에탄-1,2-디온(555 ㎎, 1.61 mmol)의 용액에 1-메틸구아니딘 염산염(265 ㎎, 2.41 mmol) 및 Na₂CO₃(256 ㎎, 2.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 90℃에서 가열하고, 냉각시킨 후, 진공 하에서 700 ㎎ 셀라이트에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM 내지 1:9 MeOH:DCM)에 의해 417 ㎎, 65%의 표제 화합물을 연황색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 400.1 ([M+H]⁺)

실시예 96

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

1 드램 바이알에 소형 교반 막대, 실시예 95 단계 6으로부터의 2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(79 ㎎, 0.131 mmol) 및 DMF(575 ㎕)를 채웠다. 그 다음, Cs₂CO₃(64 ㎎, 0.198 mmol)을 첨가한 후, 요오드화에틸(37 ㎎, 19 ㎕, 0.218 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 내지 2 일 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 1 회 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 1 회 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 100% A 내지 90% B, 여기서 A는 DCM이고 B는 DCM 중 10% MeOH임)에 의해 54.3 ㎎, 38%의 표제 화합물을 연황색 왁스성 고체로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 428.1 ([M+H]⁺)

실시예 97

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(4-플루오로-3-프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

실시예 95 단계 6으로부터의 2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(79 ㎎, 0.131 mmol), 요오드화프로필(41 ㎎, 23.5 ㎕, 0.218 mmol), Cs₂CO₃(64 ㎎, 0.198 mmol) 및 575 ㎕ DMF를 사용하여 실시예 96과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 16.7 ㎎, 11%의 표제 화합물을 베이지색 왁스로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 422.1 ([M+H]⁺)

실시예 98

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

실시예 95 단계 6으로부터의 페놀(79 ㎎, 0.198 mmol), 1-브로모-3-플루오로프로판(34 ㎎, 22.1 ㎕, 0.218 mmol), Cs₂CO₃(64 ㎎, 0.198 mmol) 및 575 ㎕ DMF를 사용하여 실시예 96과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 수득물은 60 ㎎, 40%의 금색 왁스였다.

MS (+ESI): m/z 460.1 ([M+H]⁺)

실시예 99

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

실시예 95 단계 6로부터의 페놀(79 ㎎, 0.198 mmol), 1-플루오로-2-요오도에탄(42 ㎎, 19 ㎕, 0.218 mmol), Cs₂CO₃(64 ㎎, 0.198 mmol) 및 575 ㎕ DMF를 사용하여 실시예 96과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 수득물은 62 ㎎, 42%의 베이지색 거품이었다.

MS (+ESI): m/z 446.1 ([M+H]⁺)

실시예 100

2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

실시예 95 단계 6으로부터의 페놀(79 ㎎, 0.198 mmol), 3-브로모-2,2-디플루오로에탄(35 ㎎, 19.2 ㎕, 0.218 mmol), Cs₂CO₃(64 ㎎, 0.198 mmol) 및 575 ㎕의 DMF를 사용하여 실시예 96과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 수득물은 64 ㎎, 42%의 금색 왁스였다.

MS (+ESI): m/z 464.1 ([M+H]⁺)

실시예 101

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4- 브로모 -1-( 디플루오로메톡시 )-2-메틸벤젠

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-메틸페놀(50 g, 267 mmol) 및 DMF(241 ㎖)를 넣었다. 물(26.7 ㎖)를 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 그 다음, K₂CO₃(148 g, 1069 mmol)을 첨가하였다. 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(61.1 g, 401 mmol)를 첨가하고, 반응물을 12 시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(1000 ㎖)와 물(1000 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 물질을 물(2 x 500 ㎖) 및 염수(2 x 500 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 헥산으로 용리하면서 실리카의 마개를 통과시켜 12.29 g, 19%의 표제 화합물을 투명 오일로서 얻었다.

단계 2: ((4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ) 에티닐 ) 트리메틸실란

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 이전 단계로부터의 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-메틸벤젠(14 g, 59.1 mmol)을 넣었다. 피롤리딘(23.6 ㎖) 및 아세토니트릴(35.4 ㎖)을 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 반응물을 N₂로 버블링시켜 탈기시켰다. 에티닐트리메틸실란(7.0 g, 10 ㎖, 70.9 mmol)을 첨가한 후, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(2.07 g, 2.95 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.56 g, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 65℃로 승온시켰다. 반응물을 냉각시켰다. 용액을 EtOAc(200 ㎖)와 1M HCl(200 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 1M HCl(200 ㎖) 및 염수(200 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하고, 생성된 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 100% 헥산)에 의해 정제하여 12.4 g, 83%의 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다.

단계 3: 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-메틸벤젠

500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 이전 단계로부터의 ((4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에티닐)트리메틸실란(12.4 g, 48.8 mmol)을 넣고, MeOH(98 ㎖)를 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 그 다음, K₂CO₃(20.21 g, 146 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 헥산(300 ㎖)과 물(500 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 8.2 g, 92%의 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다. 이 물질을 그대로 다음 반응에서 사용하였다.

단계 4: 1-( 디플루오로메톡시 )-4-((3- 에톡시 -4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )-2-메틸벤젠

10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-메틸벤젠(0.45 g, 2.47 mmol)을 넣었다. DMF(3.0 ㎖) 및 Et₃N(2.0 ㎖)을 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 그 다음, 4-브로모-2-에톡시-1-플루오로벤젠(0.54 g, 2.47 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 N₂로 버블링시켜 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.087 g, 0.123 mmol)를 첨가한 후, 요오드화구리(I)(0.023 g, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 그 다음, 용액을 냉각시켰다. 반응물을 에테르(50 ㎖)와 1M HCl(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 물질을 1M HCl(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세정하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(구배 0-15% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 제2 컬럼(구배 0-7.5% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 250 ㎎, 32%의 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다.

단계 5: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-2-(3- 에톡시 -4- 플루오로페닐 )에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-((3-에톡시-4-플루오로페닐)에티닐)-2-메틸벤젠(250 ㎎, 0.781 mmol), DMSO(1.56 ㎖) 및 비스(아세토니트릴)팔라듐 디클로라이드(20 ㎎, 0.078 mmol)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 175 ㎎, 64%의 표제 화합물 황색 고체로서 얻었다.

단계 6: 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(3-에톡시-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디온(175 ㎎, 0.497 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(82 ㎎, 0.745 mmol), Na₂CO₃(79 ㎎, 0.745 mmol) 및 200P EtOH(1.5 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 126 ㎎, 62%의 베이지색 거품을 얻었다.

MS (+ESI): m/z 408.1 ([M+H]⁺)

실시예 102

2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로벤젠

실온에서 DMF(42 ㎖) 중 2-플루오로-5-브로모페놀(2.0 g, 10.5 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(3.75 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(1.67 g, 0.915 ㎖, 11.5 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 1 회 더 추출하였다. 조합된 유기층을 1N NaOH, 물 및 염수로 이 순서로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에서 농축하여 2.31 g, 85%의 표제 화합물 금갈색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 254 (M^+·).

단계 2: 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 이전 단계로부터의 4-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로벤젠(1.24 g, 4.86 mmol), 실시예 101 단계 3으로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-메틸벤젠(1.15 g, 6.33 mmol), TEA(2.46 g, 3.4 ㎖, 24.3 mmol) 및 DMF(10.8 ㎖)를 채웠다. 혼합물을 30 분 동안 N₂로 탈기시킨 후, PdCl₂(PPh₃)₂(170 ㎎, 0.243 mmol) 및 CuI(93 ㎎, 0.486 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 70℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 1 회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 10 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 7.5% EtOAc 92.5% 헥산)에 의해 1.6 g의 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일은 ¹H NMR에 의하면 2 성분을 함유하였는데, 주요한 하나의 성분은 표제 화합물이었고, 부 성분은 출발 브롬화물이었다. 이 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

MS (EI): m/z 356 (M^+·).

단계 3: 1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 플루오로페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-(디플루오로메톡시)-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠(808 ㎎, 2.26 mmol), PdCl₂(ACN)₂(59 ㎎, 0.226 mmol) 및 DMSO(9 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 261 ㎎, 30%의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다.

MS (-ESI): m/z 387.1 ([M-H]^-).

단계 4: 2-아미노-5-[3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 플루오로페닐 ]-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온(260 ㎎, 0.67 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(109 ㎎, 1.0 mmol), Na₂CO₃(106 ㎎, 1.0 mmol) 및 200P EtOH(1.9 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 180 ㎎, 60%의 표제 화합물을 오렌지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 444.1 ([M+H]⁺)

실시예 103

(5S)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD 5 x 50 ㎝; 헥산/DEA 첨가제 중 10% EtOH)에 의해 실시예 102 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 444.1 ([M+H]⁺)

실시예 104

(5R)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD 5 x 50 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 10% EtOH)에 의해 실시예 102 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 444.1 ([M+H]⁺)

실시예 105

2-아미노-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1:4- 브로모 -2-( 시클로프로필메톡시 )-1- 플루오로벤젠

50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-플루오로페놀(1 g, 5.24 mmol)을 넣고, DMF(5.24 ㎖)를 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 탄산세슘(5.12 g, 15.71 mmol)을 첨가하였다. 시클로프로필메틸 브로마이드(2.120 g, 15.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석시켰다. 유기 물질을 물(20 ㎖) 및 염수(3 x 20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(100% 헥산)에 의해 정제하여 소정 생성물 4-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-1-플루오로벤젠(1.152 g, 4.7 mmol, 90% 수율)을 오일로서 얻었다.

단계 2: 2-(시클로프로필메톡시)-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠

이 화합물을 실시예 101 단계 3으로부터의 4-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-1-플루오로벤젠(1.35 g, 5.51 mmol),1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-메틸벤젠(1.15 g, 6.33 mmol), TEA(2.70 g, 3.84 ㎖, 27.55 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(193 ㎎, 0.275 mmol), CuI(105 ㎎, 0.551 mmol) 및 DMF(12.2 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 1.13 g의 황색 오일을 얻었는데, 이는 ¹H NMR에 의하면 표제 화합물 및 출발 브롬화물을 2:1의 비율로 함유하였다. 이 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

단계 3: 1-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4- 플루오로페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-메 틸페 닐)에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-(시클로프로필메톡시)-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠(835 ㎎, 2.41 mmol), PdCl₂(ACN)₂(63 ㎎, 0.241 mmol) 및 DMSO(10 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 526 ㎎, 57%의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 378 (M^+·).

단계 4: 2-아미노-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온(525 ㎎, 1.38 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(228 ㎎, 2.08 mmol), Na₂CO₃(220 ㎎, 2.08 mmol) 및 200P EtOH(4 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 464 ㎎, 77%의 연황색 거품을 얻었다.

MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]⁺)

실시예 106

(5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel OD SFC 2 x 25 ㎝; CO₂ 중 30% MeOH/DEA 첨가제)에 의해 실시예 105 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 베이지색 내지 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]⁺)

실시예 107

(5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel OD SFC 2 x 25 ㎝; CO₂ 중 30% MeOH/DEA 첨가제)에 의해 실시예 105 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 베이지색 내지 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]⁺)

실시예 108

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4- 브로모 -1- 플루오로 -2-(3- 플루오로프로폭시 )벤젠

이 화합물을 4-요오도 플루오로부탄 및 4-브로모-2-플루오로페놀을 사용하여 실시예 105 단계 1과 유사한 방식으로 제조하여 제조하여 소정 화합물을 얻었다.

단계 2: 1-( 디플루오로메톡시 )-4-((4- 플루오로 -3-(3- 플루오로프로폭시 ) 페닐 ) 에티닐 )-2-메틸벤젠

이 화합물을 4-브로모-1-플루오로-2-(3-플루오로프로폭시)벤젠(1.35 g, 5.38 mmol), 실시예 101 단계 3으로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-메틸벤젠(1.12 g, 6.18 mmol), TEA(2.72 g, 3.75 ㎖, 26.9 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(189 ㎎, 0.275 mmol), CuI(102 ㎎, 0.538 mmol) 및 DMF(12 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 855 ㎎, 45%의 표제 화합물을 오렌지황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 352 (M^+·).

단계 3: 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에탄-1,2-디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에티닐)-2-메틸벤젠(850 ㎎, 2.41 mmol), PdCl₂(ACN)₂(63 ㎎, 0.241 mmol) 및 DMSO(9.6 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 575 ㎎, 62%의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 384 (M^+·).

단계 4: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ]-5-[4- 플루오로 -3-(3- 플루오로프로폭시 ) 페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에탄-1,2-디온(575 ㎎, 1.5 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(246 ㎎, 2.25 mmol), Na₂CO₃(238 ㎎, 2.25 mmol) 및 200P EtOH(4.3 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 450 ㎎, 68%의 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 440.1 ([M+H]⁺)

실시예 109

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4- 브로모 -1- 플루오로 -2-(2- 플루오로에톡시 )벤젠

이 화합물을 2-브로모플루오로에탄 및 4-브로모-2-플루오로페놀을 사용하여 실시예 105 단계 1과 유사한 방식으로 제조하여 소정 화합물을 얻었다.

단계 2: 1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤젠

이 화합물을 이전 단계로부터의 4-브로모-1-플루오로-2-(2-플루오로에톡시)벤젠(1.13 g, 4.76 mmol), 실시예 101 단계 3으로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-메틸벤젠(1.0 g, 5.48 mmol), TEA(2.41 g, 3.3 ㎖, 23.8 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(167 ㎎, 0.238 mmol), CuI(90 ㎎, 0.476 mmol) 및 DMF(10.6 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 797 ㎎, 49%의 표제 화합물을 암오렌지색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 338 (M^+·).

단계 3: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로 -3-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤젠(790 ㎎, 2.34 mmol), PdCl₂(ACN)₂(61 ㎎, 0.234 mmol) 및 DMSO(9.4 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 693 ㎎, 79%의 표제 화합물을 황오렌지색 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 370 (M^+·).

단계 4: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ]-5-[4- 플루오로 -3-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐)에탄-1,2-디온(690 ㎎, 1.86 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(306 ㎎, 2.8 mmol), Na₂CO₃(296 ㎎, 2.8 mmol) 및 200P EtOH를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 567 ㎎, 71%의 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 426.1 ([M+H]⁺)

실시예 110

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralpak AD 5 x 50 mm; 헥산과 DEA 첨가제 중 15% EtOH)에 의해 실시예 108 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 440.1 ([M+H]⁺)

실시예 111

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralpak AD 5 x 50 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 15% EtOH)에 의해 실시예 108 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 440.1 ([M+H]⁺)

실시예 112

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralpak AD 5 x 50 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 15% EtOH)에 의해 실시예 109 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 426.1 ([M+H]⁺)

실시예 113

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralpak AD 5 x 50 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 15% EtOH)에 의해 실시예 109 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 426.1 ([M+H]⁺)

실시예 114

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4- 브로모 -1- 플루오로 -2- 프로폭시벤젠

이 화합물을 3-요오도 프로판 및 4-브로모-2-플루오로페놀을 사용하여 실시예 105 단계 1과 유사한 방식으로 제조하여 소정 화합물을 얻었다.

단계 2: 1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-프로폭시페닐)에티닐)-2-메틸벤젠

이 화합물을 이전 단계로부터의 4-브로모-1-플루오로-2-프로폭시벤젠(1.11 g, 4.76 mmol), 실시예 101 단계 3으로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-메틸벤젠(998 ㎎, 5.48 mmol), TEA(2.40 g, 3.31 ㎖, 23.8 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(91 ㎎, 0.238 mmol), CuI(91 ㎎, 0.476 mmol) 및 DMF(10.5 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 690 ㎎, 43%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 1.04 (t, J = 7.42 Hz, 3 H); 1.84 (sextet, J = 7.10 Hz, 2 H); 2.27 (s, 3 H); 3.99 (t, J = 6.61 Hz, 2 H); 6.51 (t, J = 73.77 Hz, 1 H); 7.00-7.05 (m, 3 H); 7.08 (d, J = 8.58 Hz, 1 H); 7.32 (dd, J = 1.85 Hz, 8.35 Hz, 1 H); 7.38 (d, J = 1.27 Hz, 1 H)

단계 3: 1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-프로폭시페닐)에티닐)-2-메틸벤젠

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-프로폭시페닐)에티닐)-2-메틸벤젠(690 ㎎, 2.06 mmol), PdCl₂(ACN)₂(54 ㎎, 0.206 mmol) 및 DMSO(8.2 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 629 ㎎, 83%의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 366 (M^+·).

단계 4: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ]-5-(4- 플루오로 -3- 프로폭시페닐 )-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-프로폭시페닐)에티닐)-2-메틸벤젠(625 ㎎, 1.7 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(305 ㎎, 2.79 mmol), Na₂CO₃(296 ㎎, 2.79 mmol) 및 200P EtOH(5.3 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 494 ㎎, 69%의 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 422.1 ([M+H]⁺)

실시예 115

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD 5 x 50 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 5% EtOH)에 의해 실시예 114 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 422.1 ([M+H]⁺).

실시예 116

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD 5 x 50 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 5% EtOH)에 의해 실시예 114 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 422.1 ([M+H]⁺)

실시예 117

2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4- 브로모 -2- 에틸페놀

CHCl₃(200 ㎖) 중 2-에틸페놀(12.2 g, 11.76 ㎖, 100 mmol)의 용액에 CHCl₃(200 ㎖) 중 테트라부틸암모늄 브로마이드(48.2 g, 100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 5% Na₂S₂O₃ 용액(500 ㎖)을 첨가하고, 2상 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 1N HCl(400 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에서 농축하여 51 g의 진오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 1:9 EtOAc:헥산 내지 1:4 EtOAc:헥산)에 의해 10 g, 50%의 표제 화합물을 오렌지갈색 오일로서 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 1.19 (t, J = 7.54 Hz, 3 H); 2.57 (quartet, 7.53 Hz, 2 H); 4.67 (s, 1 H); 6.61 (d, J = 8.46 Hz, 1 H); 7.14 (dd, J = 8.46 Hz, 2.44 Hz, 1 H); 7.21 (d, J = 2.32 Hz, 1 H)

단계 2: 4- 브로모 -1-( 디플루오로메톡시 )-2-에틸벤젠

4-브로모-2-에티닐페놀(10.0 g, 49.7 mmol)에 60 ㎖의 DMF를 첨가한 후, 6.5 ㎖의 물을 첨가하였다. 이 용액에 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(28.2 g, 171.4 mmol)를 첨가한 후, Cs₂CO₃(45.3 g, 139.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 실온에서 60 ㎖의 진한 염산을 첨가한 후, 물을 첨가하였다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 조합된 에테르층을 물로 1 회 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에서 20 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 20% EtOAc 80% 헥산)에 의해 3.6 g, 29%의 표제 화합물을 연황색 유성 반고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 250 (M^+·).

단계 3: ((4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에티닐)트리메틸실란

이 화합물을 이전 단계로부터의 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-에틸벤젠(3.6 g, 14.34 mmol), 트리메틸실릴 아세틸렌(2.11 g, 3.0 ㎖, 21.51 mmol), TEA(7.26 g, 10 ㎖, 71.7 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(503 ㎎, 0.717 mmol) 및 CuI(273 ㎎, 1.43 mmol) 및 DMF(30 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 3.12 g, 81%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 268 (M^+·).

단계 4: 1-( 디플루오로메톡시 )-2-에틸-4- 에티닐벤젠

이 화합물을 ((4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에티닐)트리메틸실란(3.1 g, 11.55 mmol), K₂CO₃(16 g, 115.5 mmol) 및 MeOH(30 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 3과 유사한 방식으로 제조하여 1.84 g, 84%의 표제 화합물을 연오렌지색 오일로서 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 1.19 (t, J = 7.54 Hz, 3 H); 2.64 (quartet, J = 7.54 Hz, 2 H); 6.49 (t, J = 73.78 Hz, 1 H); 7.31 (dd, J = 8.46 Hz, 2.09 Hz, 1 H); 7.37 (d, J = 1.98 Hz, 1 H)

단계 5: 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠

이 화합물을 실시예 102 단계 1로부터의 4-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로벤젠(1.9 g, 7.44 mmol), 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-2-에틸-4-에티닐벤젠(1.68 g, 8.56 mmol), TEA(3.76 g, 5.18 ㎖, 37.2 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(261 ㎎, 0.372 mmol), CuI(142 ㎎, 0.744 mmol) 및 DMF(10 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 1.68 g, 61%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 370 (M^+·).

단계 6: 1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 플루오로페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 )에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠(1.68 g, 4.54 mmol), PdCl₂(ACN)₂(117 ㎎, 0.454 mmol) 및 DMSO(18.2 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 829 ㎎, 45%의 표제 화합물을 진한 오렌지색(burnt orange) 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 402 (M^+·).

단계 7: 2-아미노-5-[3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 플루오로페닐 ]-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에탄-1,2-디온(825 ㎎, 2.05 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(337 ㎎, 3.07 mmol), Na₂CO₃(326 ㎎, 3.07 mmol) 및 200P EtOH(8.2 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 634 ㎎, 67%의 표제 화합물을 크림색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 458 ([M+H]⁺)

실시예 118

(5S)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD, 5 x 50 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 9%(80/20 MeOH/EtOH))에 의해 실시예 117 단계 7로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 회백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 458 ([M+H]⁺)

실시예 119

(5R)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD, 5 x 50 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 9%(80/20 MeOH/EtOH))에 의해 실시예 117 단계 7로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 회백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 458 ([M+H]⁺)

실시예 120

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4- 브로모 -1- 플루오로 -2-(3- 플루오로프로폭시 )벤젠

이 화합물을 5-브로모-2-플루오로페놀(3.82 g, 20 mmol), 1-요오도-3-플루오로프로판(4.13 g, 22 mmol), Cs₂CO₃(7.17 g, 22 mmol) 및 DMF(80 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 1과 유사한 방식으로 제조하여 4.5 g, 89%의 표제 화합물을 갈오렌지색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 250 (M^+·).

단계 2: 4- 에티닐 -1- 플루오로 -2-(3- 플루오로프로폭시 )벤젠

이 화합물을 4-브로모-1-플루오로-2-(3-플루오로프로폭시)벤젠(2.0 g, 8.0 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(1.18 g, 1.7 ㎖, 12 mmol), TEA(4.05 g, 5.58 mmol, 40 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(281 ㎎, 0.40 mmol), CuI(152 ㎎, 0.8 mmol) 및 DMF(16 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 2.0 g, 93%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 268 (M^+·).

단계 3: ((4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에티닐)트리메틸실란

이 화합물을 이전 단계로부터의 4-에티닐-1-플루오로-2-(3-플루오로프로폭시)벤젠(1.95 g, 7.27 mmol), K₂CO₃(10 g, 72.7 mmol) 및 MeOH(18 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 3과 유사한 방식으로 제조하여 1.17 g, 82%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 196 (M^+·).

단계 4: 1-( 디플루오로메톡시 )-2-에틸-4-((4- 플루오로 -3-(3- 플루오로프로폭시 )페닐) 에티닐 )벤젠

이 화합물을 이전 단계로부터의 ((4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에티닐)트리메틸실란(1.1 g, 5.6 mmol), 실시예 117 단계 2로부터의 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-에틸벤젠(937 ㎎, 3.73 mmol), TEA(1.89 g, 2.6 ㎖, 18.67 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(131 ㎎, 0.187 mmol), CuI(71 ㎎, 0.373 mmol) 및 DMF(7.5 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 716 ㎎, 34%의 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 366 (M^+·).

단계 5: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 )-2-(4- 플루오로 -3-(3- 플루오로프로폭시 ) 페닐 )에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-2-에틸-4-((4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에티닐)벤젠(700 ㎎, 1.91 mmol), PdCl₂(ACN)₂(50 ㎎, 0.191 mmol) 및 DMSO(7.6 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 629 ㎎, 82%의 표제 화합물을 진한 오렌지색 고체로서 얻었다.

MS (-ESI): m/z 397.2 ([M-H]^-).

단계 6: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 ]-5-[4- 플루오로 -3-(3- 플루오로프로폭시 ) 페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)-2-(4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐)에탄-1,2-디온(620 ㎎, 1.55 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(256 ㎎, 2.33 mmol), Na₂CO₃(247 ㎎, 2.33 mmol) 및 iPrOH(6.2 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 634 ㎎, 67%의 표제 화합물을 크림색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 454.2 ([M+H]⁺)

실시예 121

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD 5 x 50 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 9% EtOH)에 의해 실시예 120 단계 6으로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 454.2 ([M+H]⁺)

실시예 122

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD 5 x 50 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 9% EtOH)에 의해 실시예 120 단계 6으로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 454.2 ([M+H]⁺)

실시예 123

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 2- 브로모 -4- 요오도 -페놀

[참조: Jon Clardy in Org.Lett. 2006, 8(19) 4251].

250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 4-요오도-페놀(10 g, 45.4 mmol)을 메탄올(60 ㎖)에 용해시켰다. 브롬(2.55 ㎖)을 0℃에서 적가하였다. 30 분 후, 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 실리카 겔 상에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 2:1 헥산/디클로로메탄)에 의해 정제하여 3.24 g의 표제 화합물을 얻고, 혼합된 분획을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20-35% 디클로로메탄)에 의해 재정제하여 추가 6.50 g의 표제 화합물, 총 9.75 g(72%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.43 (dd, J=8.6 Hz, 2.1 Hz, 1 H); 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 10.47 (s, 1 H).

단계 2: 2- 브로모 -1- 디플루오로메톡시 -4- 요오도 -벤젠

대형 계란형 자기 교반 막대를 구비한 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 10% 수성 디메틸포름아미드(25 ㎖) 중에 2-브로모-4-요오도-페놀(3.45 g, 11.5 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(1.76 g, 11.5 mmol) 및 탄산칼륨(6.38 g, 46.2 mmol)을 배합하였다. 반응 혼합물을 110℃의 미리 가열한 유조에 침지시켰다. 8 시간 후, 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 1N NaOH, 염수로 세정한 후, MgSO₄로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산)에 의해 정제하여 2.68 g, 67%의 표제 화합물을 저융점 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, J=73.02 Hz, 1 H); 7.75 (dd, J=8.6 Hz, 2.1 Hz, 1 H); 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

단계 3: (3- 브로모 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐에티닐 )-트리이소프로필- 실란

100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 트리에틸아민(12 ㎖) 및 디메틸포름아미드(24 ㎖) 중에 이전 단계로부터의 2-브로모-1-디플루오로메톡시-4-요오도-벤젠(4.28 g, 12.2 mmol) 및 트리이소프로필-실릴-아세틸렌(5.45 ㎖, 14.4 mmol)을 배합하였다. 내용물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 요오드화제1구리(117 ㎎, 0.614 mmol) 및 팔라듐 디클로로비스(트리페닐-포스핀)(432 ㎎, 0.615 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 미정제 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 염화암모늄의 포화 용액 사이에 분배한 후, 염화암모늄의 포화 용액으로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산)에 의해 정제하고, 회전 증발(조 온도 < 5℃)에 의해 소정 분획을 농축하여 단리하여 4.67 g, 94%의 표제 화합물을 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.05 (s, 21 H); 7.25 - 7.30 (m, 1 H); 7.29 (t, J=72.90 Hz, 1 H); 7.50 (dd, J=8.6 Hz, 2.1 Hz, 1 H); 7.77 (d, J=2.1 Hz, 1 H);

MS (EI) m/z 402 (M^+·).

단계 4: (3- 시클로프로필 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐에티닐 )- 트리이소프로필 - 실란

[참조: Debra Wallace in Tetra.Lett. 2002, 43(39) 6987].

계란형 자기 교반 막대를 구비한 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 톨루엔(13 ㎖) 및 물(0.65 ㎖) 중에 (3-브로모-4-디플루오로메톡시-페닐에티닐)-트리이소프로필-실란(1.17 g, 2.90 mmol), 시클로프로필보론산(0.500 g, 5.80 mmol), 인산칼륨(2.16 g, 10.2 mmol), 팔라듐 아세테이트(32 ㎎, 0.143 mmol) 및 트리시클로헥실-포스핀(81 ㎎, 0.290 mmol)을 배합하였다. 반응 혼합물을 100℃의 미리 가열한 유조에 침지시켰다. 3 시간 후, 추가의 시클로프로필 보론산, Pd(OAc)₂, P(cHex)₃ 및 인산염 염기를 첨가하고, 추가 3 시간 동안 가열을 계속하였다. 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, MgSO₄로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.01 g, 96%의 표제 화합물을 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.69 (quartet, J=5.2 Hz, 2 H); 0.92 (dquartet, J=8.5 Hz, 2.8 Hz, 2 H); 1.05 (s, 21 H); 2.01 (quintet, J=6.8 Hz, 1 H); 6.97 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 7.22 (t, J=73.89 Hz, 1 H); 7.28 (dd, J=8.4 Hz, 2.1 Hz, 1 H).

단계 5: 2- 시클로프로필 -1- 디플루오로메톡시 -4- 에티닐 -벤젠

THF(3.8 ㎖) 중 이전 단계로부터의 (3-시클로프로필-4-디플루오로메톡시-페닐에티닐)-트리이소프로필-실란(2.0 g, 5.48 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 THF 중 TBAF(1.0M, 5.7 ㎖, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 반응물을 헥산(100 ㎖)으로 희석시킨 후, 물로 세정하였다. 헥산층을 분리하고, 수층을 헥산으로 1 회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 8.6 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 2% EtOAc 98% 헥산)에 의해 1.0 g, 85%의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.68 (quintet, J=3.9 Hz, 2 H); 0.91 (dquartet, J=8.8 Hz, 3.5 Hz, 2 H); 2.01 (dquartet, J=12.4 Hz, 5.1 Hz, 1 H); 4.10 (s, 1 H); 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 7.20 (t, J=73.95 Hz, 1 H); 7.28 (dd, J=8.3 Hz, 2.1 Hz, 1 H)

단계 6: 2- 시클로프로필 -4-((3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )-1-( 디플루오로메톡시 )벤젠

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-시클로프로필-1-디플루오로메톡시-4-에티닐-벤젠(500 ㎎, 2.4 mmol), 실시예 102 단계 1로부터의 4-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로벤젠(532 ㎎, 2.09 mmol), TEA(1.21 g, 1.67 ㎖, 12 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(84 ㎎, 0.12 mmol), CuI(46 ㎎, 0.24 mmol) 및 DMF(4.6 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 330 ㎎, 41%의 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 382 (M^+·).

단계 7: 1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-시클로프로필-4-((3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐)에티닐)-1-(디플루오로메톡시)벤젠(330 ㎎, 0.863 mmol), PdCl₂(ACN)₂(22 ㎎, 0.0863 mmol) 및 DMSO(3.5 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 229 ㎎, 64%의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 414 (M^+·).

단계 8: 2-아미노-5-[3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-5-[3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 플루오로페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디온(227 ㎎, 0.548 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(90 ㎎, 0.822 mmol), Na₂CO₃(87 ㎎, 0.822 mmol) 및 200P EtOH(1.6 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 170 ㎎, 66%의 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 470.2 ([M+H]⁺)

실시예 124

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD 5 x 25 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 9% EtOH)에 의해 실시예 123 단계 8로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 470.2 ([M+H]⁺)

실시예 125

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD 5 x 25 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 9% EtOH)에 의해 실시예 123 단계 8로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 470.2 ([M+H]⁺)

실시예 126

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 1-(디플루오로메톡시)-4-((3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐)에티닐)-2-메틸벤젠

이 화합물을 실시예 127 단계 5로부터의 1-(3,3-디플루오로프로폭시)-3-에티닐벤젠(650 ㎎, 3.13 mmol), 1-(디플루오로메톡시)-4-요오도-2-메틸벤젠(818 ㎎, 2.88 mmol), TEA(1.45 g, 2.0 ㎖, 14.5 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(101 ㎎, 0.144 mmol) 및 CuI(16.4 ㎎, 0.0864 mmol) 및 DMF(4.4 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 352 (M^+·).

단계 2: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-2-(3-(3,3- 디플루오로프로폭시 )페닐)에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-((3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐)에티닐)-2-메틸벤젠(727 ㎎, 2.06 mmol), PdCl₂(ACN)₂(54 ㎎, 0.206 mmol) 및 DMSO(8.2 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 506 ㎎, 64%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.

MS (-ESI): m/z 383 ([M-H]^-).

단계 3: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ]-5-[3-(3,3- 디플루오로프로폭시 ) 페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐)에탄-1,2-디온(720 ㎎, 1.87 mmol), 1-메틸구아니딘 염산염(308 ㎎, 2.81 mmol), Na₂CO₃(298 ㎎, 2.81 mmol) 및 200P EtOH(5.3 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 635 ㎎의 황갈색 고체/거품을 얻었다. ¹H NMR에 의하면, 이는 표제 화합물의 아세테이트 염이었다. 거품을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO₃으로 세정하여 유리 염기를 방출시켰다. 이로써 335 ㎎, 43%의 표제 화합물 연황색 거품으로서 얻었다. 이로써 492 ㎎, 60%의 표제 화합물을 황갈색 거품으로서 얻었다.

MS (EI): m/z 440.1 ([M+H]⁺)

실시예 127

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel OD-H, 2 x 25 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 15% IPA)에 의해 실시예 126 단계 3으로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 440.1 ([M+H]⁺)

실시예 128

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel OD-H, 2 x 25 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 15% IPA)에 의해 실시예 126 단계 3으로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 440.1 ([M+H]⁺).

실시예 129

2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4-((4-( 디플루오로메톡시 )-3-(2- 플루오로에틸 ) 페닐 ) 에티닐 )-1- 플루오로벤젠

이 화합물을 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-(2-플루오로에틸)벤젠(660 ㎎, 3.08 mmol), 실시예 102 단계 1로부터의 4-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로벤젠(532 ㎎, 2.09 mmol), TEA(1.35 g, 1.86 mmol, 13.4 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(94 ㎎, 0.134 mmol), CuI(57 ㎎, 0.268 mmol) 및 DMF(6 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 338 ㎎, 32%의 표제 화합물을 탁한 연황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 388 (M^+·).

단계 2: 1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 플루오로페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-(2- 플루오로에틸 ) 페닐 )에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠(330 ㎎, 0.85 mmol), PdCl₂(ACN)₂(22 ㎎, 0.85 mmol) 및 DMSO(3.4 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 229 ㎎, 64%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었는데, 이는 방치시 황색 고체로 고화되었다.

MS (-ESI): m/z 419.2 ([M-H]^-).

단계 3: 2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐)에탄-1,2-디온(220 ㎎, 0.523 mmol), 1-메틸구아니딘 염산염(86 ㎎, 0.785 mmol), Na₂CO₃(83 ㎎, 0.785 mmol) 및 200P EtOH(1.5 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 202 ㎎, 81%의 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 476.1 ([M+H]⁺)

실시예 130

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4- 브로모 -2-( 부트 -3- 에닐옥시 )-1- 플루오로벤젠

DMF(410 ㎖) 중 2-플루오로-5-브로모페놀(19.63 g, 102.8 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(40.19 g, 123.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가한 후, 4-브로모-1 부텐(15.26 g, 113 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50 내지 60℃에서 교반하였다. 그 다음, 추가량의 Cs₂CO₃ 및 브로모알켄(각각 0.6 당량, 20.05 g, 및 0.55 당량, 7.63 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50 내지 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc로 수 회 추출하고, 조합된 추출물을 물로 잘 세정한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 50 g의 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 30% EtOAc 70% 헥산)에 의해 11.87 g, 47%의 표제 화합물을 무색 내지 연황색 오일로서 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 2.54 (qt, J = 1.30 Hz, 6.72 Hz, 2 H); 4.03 (t, J = 6.72 Hz, 2 H); 5.07-5.19 (m, 2 H); 5.80-6.00 (m, 1 H); 6.89-6.94 (m, 1 H); 6.95 (m, 1 H); 7.05 (dd, J = 2.27 Hz, 7.47 Hz, 1 H)

단계 2: 3-(5- 브로모 -2- 플루오로페녹시 ) 프로판알

THF(1025 ㎖) 중 이전 단계로부터의 4-브로모-2-(부트-3-에닐옥시)-1-플루오로벤젠(11.85 g, 48.35 mmol)의 실온 용액에 물(683 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NaIO₄(31 g, 145 mmol)를 첨가한 후, OsO₄(수 중 4 중량% 용액, 6.1 ㎖, ∼2 mol% 촉매)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 이 온도에서 교반한 후, 교반하지 않고 밤새 실온에서 방치하였다. 혼합물을 여과하고, THF 및 소량의 물(< 100 ㎖)로 세정하였다. 여액을 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 1 회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 1 회 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에서 농축하여 12.9 g, 108%의 자흑색 오일을 얻었다. 이 오일을 다음 단계에서 즉시 사용하였다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 2.94 (td, J = 6.12 Hz, 2.47 Hz, 2 H); 4.32 (t, J = 6.09 Hz, 2 H); 6.90-6.95 (m, 1 H); 7.00-7.05 (m, 1 H); 7.10 (dd, J = 2.26 Hz, 7.47 Hz, 1 H); 9.85 (t, J = 1.22 Hz, 1 H)

단계 3: 4- 브로모 -2-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-1- 플루오로벤젠

DCM(102 ㎖) 중 이전 단계로부터의 미정제 알데히드(12.57 g, 50.88 mmol)의 냉각된(-20℃) 용액에 삼불화디에틸아미노황(17.22 g, 106.8 mmol, 14 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 -20℃에서 교반한 후, 밤새 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 50 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 5:95 EtOAc:헥산)에 의해 5.3 g, 39%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 268 (M^+·).

단계 4: 1-(디플루오로메톡시)-4-((3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐)에티닐)-2-메틸벤젠

이 화합물을 이전 단계로부터의 4-브로모-2-(3,3-디플루오로프로폭시)-1-플루오로벤젠(896 ㎎, 3.33 mmol), 실시예 101 단계 3으로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-메틸벤젠(698 ㎎, 3.83 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(117 ㎎, 0.167 mmol), CuI(63 ㎎, 0.333 mmol), TEA(1.68 g, 2.3 ㎖, 16.65 mmol) 및 DMF(7.4 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 230 ㎎, 18%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 370 (M^+·).

단계 5: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-2-(3-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-4-플 루오로페 닐)에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-((3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐)에티닐)-2-메틸벤젠(230 ㎎, 0.621 mmol), PdCl₂(ACN)₂(16 ㎎, 0.062 mmol) 및 DMSO(2.5 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 183 ㎎, 73%의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 402 (M^+·).

단계 6: 2-아미노-4-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-4-(3-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디온(183 ㎎, 0.455 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(75 ㎎, 0.683 mmol), Na₂CO₃(72 ㎎, 0.683 mmol) 및 200P EtOH(1.3 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 129 ㎎, 62%의 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 458.1 ([M+H]⁺)

실시예 131

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 11% EtOH)에 의해 실시예 130 단계 6으로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 분말성 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 458.1 ([M+H]⁺)

실시예 132

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 11% EtOH)에 의해 실시예 130 단계 6으로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 458.1 ([M+H]⁺)

실시예 133

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 2- 시클로프로필 -1-( 디플루오로메톡시 )-4-((3-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )벤젠

이 화합물을 실시예 131 단계 3으로부터의 4-브로모-2-(3,3-디플루오로프로폭시)-1-플루오로벤젠(896 ㎎, 3.33 mmol), 실시예 124 단계 5로부터의 2-시클로프로필-1-디플루오로메톡시-4-에티닐-벤젠(798 ㎎, 3.83 mmol), TEA(1.68 g, 2.3 ㎖, 16.65 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(117 ㎎, 0.167 mmol), CuI(63 ㎎, 0.333 mmol) 및 DMF(7.4 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 460 ㎎, 35%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 396 (M^+·).

단계 2: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-4- 플루오로페닐 )에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-시클로프로필-1-(디플루오로메톡시)-4-((3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐)에티닐)벤젠(460 ㎎, 1.16 mmol), PdCl₂(ACN)₂(30 ㎎, 0.116 mmol) 및 DMSO(4.6 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 498 ㎎, 100%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었는데, 이는 방치시 부분 고화되었다.

MS (+ESI): m/z 429 ([M+H]⁺).

단계 3: 2-아미노-5-[3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-5-[3-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-4- 플루오로페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디온(498 ㎎, 1.16 mmol), 1-메틸구아니딘 염산염(191 ㎎, 1.74 mmol), Na₂CO₃(184 ㎎, 1.74 mmol) 및 iPrOH(3.3 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 346 ㎎, 61%의 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 484.1 ([M+H]⁺).

실시예 134

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: ((3-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-4- 플루오로페닐 ) 에티닐 ) 트리메틸실란

이 화합물을 실시예 131 단계 3으로부터의 4-브로모-2-(3,3-디플루오로프로폭시)-1-플루오로벤젠(1.06 g, 3.94 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(580 ㎎, 835 ㎕, 5.91 mmol), TEA(2.0 g, 2.75 ㎖, 19.7 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(138 ㎎, 0.196 mmol), CuI(75 ㎎, 0.394 mmol) 및 DMF(8.8 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 900 ㎎, 79%의 표제 화합물을 오렌지갈색 오일로서 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 0.22 (s, 9 H); 2.25-2.40 (m, 2 H); 4.15 (t, J = 6.08 Hz, 2 H); 6.08 (tt, J = 3.51 Hz, 56.05 Hz); 6.93-7.07 (m, 3 H)

단계 2: 2-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-4- 에티닐 -1- 플루오로벤젠

이 화합물을 ((3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란(900 ㎎, 3.14 mmol), K₂CO₃(4.34 g, 31.4 mmol) 및 MeOH(7.85 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 3과 유사한 방식으로 제조하여 605 ㎎, 90%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.

단계 3: 4- 브로모 -1-( 디플루오로메톡시 )-2-에틸벤젠

이전 단계로부터의 4-브로모-2-에틸페놀(3.4 g, 16.9 mmol)에 20.25 ㎖의 DMF를 첨가한 후, 12.25 ㎖의 물을 첨가하였다. 이 용액에 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(9.56 g, 58.13 mmol)를 첨가한 후, Cs₂CO₃(15.42 g, 47.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 실온에서 30 ㎖의 진한 염산을 첨가한 후, 물을 첨가하였다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 조합된 에테르층을 물로 1 회 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에서 농축하여 오일을 얻었는데, 이를 15 g 셀라이트 상상에 흡수시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 20% EtOAc 80% 헥산)에 의해 744 ㎎, 17%의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 1.18 (t, J = 7.53 Hz, 3 H); 2.63 (quartet, J = 7.57 Hz, 2 H); 6.44 (t, J = 73.77 Hz, 1 H); 6.93 (d, J = 8.69 Hz, 1 H); 7.28 (dd, J = 2.70 Hz, 8.44 Hz, 1 H); 7.35 (d, J = 2.43 Hz, 1 H)

단계 4: 1-(디플루오로메톡시)-4-((3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐)에티닐)-2-에틸벤젠

이 화합물을 단계 2로부터의 2-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-에티닐-1-플루오로벤젠(744 ㎎, 3.47 mmol), 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-에틸벤젠(605 ㎎, 2.40 mmol), TEA(1.75 g, 2.4 ㎖, 17.35 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(121 ㎎, 0.174 mmol), CuI(66 ㎎, 0.348 mmol) 및 DMF(7.7 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 291 ㎎, 31%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 384 (M^+·).

단계 5: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 )-2-(3-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-4-플 루오로페 닐)에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-((3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐)에티닐)-2-에틸벤젠(290 ㎎, 0.754 mmol), PdCl₂(ACN)₂(19.5 ㎎, 0075 mmol) 및 DMSO(3.0 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 3과 유사한 방식으로 제조하여 245 ㎎, 78%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 417.1 ([M+H]⁺).

단계 6: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 ]-5-[3-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-4- 플루오로페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)-2-(3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐)에탄-1,2-디온(245 ㎎, 0.588 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(97 ㎎, 0.826 mmol), Na₂CO₃(94 ㎎, 0.826 mmol) 및 iPrOH(1.7 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 4와 유사한 방식으로 제조하여 136 ㎎, 47%의 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 472.1 ([M+H]⁺).

실시예 135

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralpak AD-H 0.46 x 25 ㎝ 헥산과 NPA 첨가제 중 10% EtOH)에 의해 실시예 134 단계 8로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 472.1 ([M+H]⁺).

실시예 136

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralpak AD-H 0.46 x 25 ㎝ 헥산과 NPA 첨가제 중 10% EtOH)에 의해 실시예 134 단계 8로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 472.1 ([M+H]⁺)

실시예 137

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4- 브로모 -2- 이소프로필페놀

500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-이소프로필페놀(5 g, 36.7 mmol)을 넣고, CHCl₃(100 ㎖)을 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드(17.70 g, 36.7 mmol)를 CHCl₃(100 ㎖) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 5% 티오황산나트륨 용액(200 ㎖) 및 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기 물질을 1M HCl(200 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 0-100% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 4-브로모-2-이소프로필페놀(6.2 g, 28.8 mmol, 79% 수율)을 연한 색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.56 (s, 1H), 7.16 (d, 2.43H, 1H), 7.10 (dd, J = 8.46, 2.55 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.58, 1H), 3.12 (septet, J = 6.85 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.84, 6H)

단계 2: 4- 브로모 -2- 이소프로필(디플루오로메톡시)벤젠

이전 단계로부터의 4-브로모-2-이소프로필페놀(4.8 g, 22.31 mmol)에 DMF(27 ㎖)를 첨가한 후, 물(3 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액에 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(12.65 g, 76.91 mmol)를 첨가한 후, Cs₂CO₃(20.4 g, 62.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 실온에서 30 ㎖의 진한 염산을 첨가한 후, 물을 첨가하였다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 조합된 에테르층을 물로 1 회 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에서 농축하여 5 g의 오일을 얻었는데, 이를 20 g 셀라이트 상상에 흡수시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 20% EtOAc 80% 헥산)에 의해 1.5 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 또한 3.3 g(15.34 mmol)의 출발 브롬화물도 회수되었는데, 이에 반응 조건[나트륨 클로로디플루오로아세테이트(8.7 g, 52.93 mmol, 1.0 당량), Cs₂CO₃(14.0 g, 42.95 mmol, 2.8 당량), 18 ㎖의 DMF 및 2 ㎖의 물]을 재적용하여 추가의 1.0 g의 생성물, 총 수득량 2.5 g, 42%의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 1.20 (d, 6 H, J = 6.85 Hz); 3.27 (m, 1 H); 6.45 (t, 1 H, J = 73.77 Hz); 6.93 (d, 1 H, J = 8.7 Hz); 7.27 (dd, 1 H, J = 8.64 Hz, 2.50 Hz); 7.39 (d, 1 H, J = 2.44 Hz)

단계 3: 1-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필-4-(페닐에티닐)벤젠

이 화합물을 이전 단계로부터의 4-브로모-2-이소프로필(디플루오로메톡시)벤젠(1.0 g, 3.77 mmol), 페닐 아세틸렌(444 ㎎, 4.33 mmol, 477 ㎕), 디클로로팔라듐(II)비스(트리페닐포스핀)(132 ㎎, 0.189 mmol), 요오드화구리(I)(72 ㎎, 0.377 mmol), 트리에틸아민(TEA)(1.9 g, 18.85 mmol, 2.62 ㎖) 및 DMF(7.5 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 637 ㎎, 59%의 표제 화합물을 무색 내지 연황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 286 (M^+·).

단계 4: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 이소프로필페닐 )-2- 페닐에탄 -1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필-4-(페닐에티닐)벤젠(630 ㎎, 2.2 mmol), 디클로로팔라듐(II)비스아세토니트릴(57 ㎎, 0.022 mmol) 및 무수 DMSO(8.8 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 546 ㎎, 78%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 318 (M^+·).

단계 5: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 이소프로필페닐 ]-3- 메틸 -5- 페닐 -3,5-디 히 드로-4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온(540 ㎎, 1.7 mmol), 1-메틸구아니딘 염산염(279 ㎎, 2.55 mmol), Na₂CO₃(270 ㎎, 2.55 mmol) 및 200P EtOH(4.5 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 547 ㎎, 72%의 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+APPI): m/z 374 ([M+H]⁺).

실시예 138

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝; 헥산과 NPA 첨가제 중 10% EtOH)에 의해 실시예 137 단계 5로부터 표제 화합물을 이의 거울상 이성체로 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+APPI): m/z 374 ([M+H]⁺).

실시예 139

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝; 헥산과 NPA 첨가제 중 10% EtOH)에 의해 실시예 137 단계 5로부터 표제 화합물을 이의 거울상 이성체로 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+APPI): m/z 374 ([M+H]⁺).

실시예 140

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-히드록시에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 2-(2-( 디플루오로메톡시 )-5-( 페닐에티닐 ) 페닐 )에탄올

이 화합물을 이전 실시예로부터의 2-(5-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)에탄올(1.068 g, 4.0 mmol), 페닐아세틸렌(470 ㎎, 505 ㎕, 4.60 mmol), TEA(2.02 g, 2.79 ㎖, 20 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(140 ㎎, 0.20 mmol), CuI(76 ㎎, 0.10 mmol) 및 DMF(8.9 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 935 ㎎의 암적갈색 오일을 얻었다. 크로마토그래피 후 오일의 ¹H NMR 분석은 이것이 2-(2-(디플루오로메톡시)-5-(페닐에티닐)페닐)에탄올 및 2-(5-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)에탄올의 혼합물이며 소정 생성물이 주요 성분임을 보여준다. 이 물질을 다음 단계에서 그대로 취하였다.

단계 2: 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-히드록시에틸)페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-(2-(디플루오로메톡시)-5-(페닐에티닐)페닐)에탄올(935 ㎎, 3.24 mmol), PdCl₂(ACN)₂(84 ㎎, 0.324 mmol) 및 DMSO(13 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 598 ㎎, 57%의 표제 화합물을 오렌지적색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 320 (M^+·).

단계 3: 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-히드록시에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-히드록시에틸)페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온(64 ㎎, 0.200 mmol), 1-메틸구아니딘 염산염(99 ㎎, 0.90 mmol), Na₂CO₃(96 ㎎, 0.90 mmol) 및 iPrOH(571 ㎕)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 33 ㎎, 44%의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 376.1 ([M+H]⁺).

실시예 141

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-클로로에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 1-(3-(2- 클로로에틸 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2- 페닐에탄 -1,2- 디온

실온에서 질소 분위기 하에서 건조된 10 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 실시예 140 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-히드록시에틸)페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온(128 ㎎, 0.400 mmol), 무수 DCM(727 ㎕), 트리페닐포스핀(210 ㎎, 0.800 mmol) 및 CCl₄(369 ㎎, 232 ㎕, 2.40 mmol)를 이 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 1.5 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 1:9 EtOAc:헥산 내지 25:75 EtOAc:헥산)에 의해 110 ㎎, 81%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 338 (M^+·).

단계 2: 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-클로로에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(3-(2-클로로에틸)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온(110 ㎎, 0.325 mmol), 1-메틸구아니딘 염산염(39 ㎎, 0.357 mmol) 및 Na₂CO₃(37 ㎎, 0.357 mmol) 및 iPrOH(928 ㎕)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 83 ㎎, 65%의 황색 고체를 얻었다.

MS (+ESI): m/z 394 ([M+H]⁺).

실시예 142

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-메톡시에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4- 브로모 -1-( 디플루오로메톡시 )-2-(2- 메톡시에틸 )벤젠

실온에서 헥산(20 ㎖) 및 THF(0.5 ㎖) 중 2-(5-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)에탄올(534 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에 수산화나트륨(50% 수성, 160 ㎕, 2.0 mmol)을 첨가한 후, 황산디메틸(571 ㎕, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이 시점에서 물로 희석시켰다. 수층을 분리하고, EtOAc로 1 회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 2.5 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 2.5% EtOAc 97.5% 헥산 내지 40% EtOAc 60% 헥산)에 의해 300 ㎎, 53%의 무색 오일을 얻었다. 화합물의 NMR은 양호해 보였다.

MS (EI): m/z 279.9 (M^+·)

단계 2: 2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4-((4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ) 에티닐 )-1- 플루오로벤젠

500 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 대형 자기 교반 막대, 실시예 102 단계 1로부터의 4-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로벤젠(27.6 g, 108 mmol), 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-메틸벤젠(124 mmol, 22.67 g), TEA(54.8 g, 75 ㎖, 541 mmol) 및 DMF(240 ㎖)를 채웠다. 생성된 용액을 질소 분무를 이용하여 30 분 동안 탈기시킨 후, 요오드화구리(I)(2.06 g, 10.82 mmol) 및 PdCl₂(PPh₃)₂(3.80 g, 5.41 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에서 밤새 70℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석시키고, ∼30 ㎖의 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기층을 조합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에서 농축하여 암갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 대형 SiO₂ 패드에 로딩하고, 소정 생성물 모두가 용리될 때까지 패드를 헥산(약 2 ℓ)으로 용리한 후 5% EtOAc 95% 헥산으로 용리하였다. 2개의 큰 분획이 수집되었다. NMR에 의하면, 분획 1은 ∼1:1 비의 출발 브롬화물 및 소정 생성물로 구성되어 있었다. NMR에 의하면, 분획 2는 소정 생성물 > 80% 및 출발 브롬화물 < 20%로 구성되어 있었다. 이들 분획 모두 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헥산 내지 5% EtOAc 95% 헥산)하여 조합된 총 29.07 g의 적오렌지색 오일을 얻었다. ¹H NMR에 의하면, 이 오일은 19:7 몰 비의 소정 생성물 및 EtOAc로 구성되어 있었다. 표제 화합물의 실제량은 26.6 g, 69%였다. 이 물질을 그대로 사용하였다.

단계 3: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-(2- 메톡시에틸 ) 페닐 )-2- 페닐에탄 -1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-2-(2-메톡시에틸)-4-(페닐에티닐)벤젠(100 ㎎, 0.331 mmol), PdCl₂(ACN)₂(8.58 ㎎, 0.033 mmol) 및 DMSO(1.3 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 86 ㎎, 78%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 334 (M^+·).

단계 4: 2-아미노-4-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-(2- 메톡시에틸 ) 페닐 )-1- 메틸 -4- 페닐 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-메톡시에틸)페닐)-2-페닐에탄-1,2-디온(85 ㎎, 0.254 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(42 ㎎, 0.381 mmol), Na₂CO₃(40 ㎎, 0.381 mmol) 및 iPrOH(726 ㎕)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 73 ㎎, 74%의 표제 화합물을 연황색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 390.1 ([M+H]⁺).

실시예 143

(5S)-2-아미노-5-[3-(2-클로로에틸)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel OD-H 2 x 25 ㎝; CO₂와 NPA 첨가제 중 20% EtOH)에 의해 실시예 142 단계 2로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 베이지색 거품/분말로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 390.1 ([M+H]⁺).

실시예 144

(5R)-2-아미노-5-[3-(2-클로로에틸)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel OD-H 2 x 25 ㎝; CO₂와 NPA 첨가제 중 20% EtOH)에 의해 실시예 142 단계 2로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 베이지색 거품/분말로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 390.1 ([M+H]⁺).

실시예 145

2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: ((4-( 디플루오로메톡시 )-3- 이소프로필페닐 ) 에티닐 ) 트리메틸실란

이 화합물을 실시예 137 단계 2로부터의 4-브로모-2-이소프로필(디플루오로메톡시)벤젠(1.50 g, 5.66 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(834 ㎎, 1.20 ㎖, 8.49 mmol), TEA(2.86 g, 3.95 ㎖, 28.3 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(199 ㎎, 0.283 mmol), CuI(108 ㎎, 0.566 mmol) 및 DMF(12.5 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 634 ㎎, 40%의 표제 화합물을 무색 내지 연황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 282 (M^+·).

단계 2: 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-이소프로필벤젠

이 화합물을 마지막 단계로부터의 ((4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐)에티닐)트리메틸실란(630 ㎎, 2.23 mmol), K₂CO₃(3.08 g, 22.3 mmol) 및 MeOH(5.6 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 3과 유사한 방식으로 제조하여 359 ㎎, 76%의 표제 화합물을 무색 내지 연황색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 210 (M^+·).

단계 3: 2- 브로모 -4-((4-( 디플루오로메톡시 )-3- 이소프로필페닐 ) 에티닐 )-1- 플루오로벤젠

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-4-에티닐-2-이소프로필벤젠(350 ㎎, 1.66 mmol), 3-브로모-4-플루오로-요오도벤젠(454 ㎎, 170 ㎕, 1.51 mmol), TEA(764 ㎎, 1.05 ㎖, 7.55 mmol), PdCl₂(PPh3)₂(53 ㎎, 0.0755 mmol), CuI(8.6 ㎎, 0.0453 mmol) 및 DMF(2.3 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 433 ㎎, 75%의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.

MS (EI): m/z 382 (M^+·).

단계 4: 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐)에탄-1,2-디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-브로모-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠(425 ㎎, 1.11 mmol), PdCl₂(ACN)₂(29 ㎎, 0.011 mmol) 및 DMSO(4.5 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 365 ㎎, 79%의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

MS (-ESI): m/z 413/415 ([M-H]^-).

단계 5: 1-(3-( 시클로프로필에티닐 )-4- 플루오로페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-이 소프로필페 닐)에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐)에탄-1,2-디온(295 ㎎, 0.710 mmol), 시클로프로필아세틸렌(톨루엔 중 70 중량%, 54 ㎎, 0.817 mmol), TEA(359 ㎎, 495 ㎕, 3.55 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(25 ㎎, 0.0355 mmol), CuI(13.3 ㎎, 0.0710 mmol) 및 DMF(1.6 ㎖)를 사용하여 실시예 102 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 156 ㎎, 55%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다. 용액을 탈기시킨 후 시클로프로필아세틸렌 용액을 첨가하였다.

MS (+APPI): m/z 401 ([M+H]⁺).

단계 6: 2-아미노-5-[3-( 시클로프로필에티닐 )-4- 플루오로페닐 ]-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 이소프로필페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 화합물(150 ㎎, 0.315 mmol), 1-메틸구아니딘 염산염(61 ㎎, 0.562 mmol), Na₂CO₃(60 ㎎, 0.562 mmol) 및 EtOH(1.1 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 92 ㎎, 53%의 표제 화합물을 유성 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 456.2 ([M+H]⁺).

실시예 146

2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 2- 브로모 -4-((4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 ) 에티닐 )-1- 플루오로벤젠

이 화합물을 실시예 117 단계 4로부터의 1-(디플루오로메톡시)-2-에틸-4-에티닐벤젠(2.55 g, 12.95 mmol), 3-브로모-4-플루오로-요오도벤젠(3.54 g, 11.77 mmol), TEA(5.96 g, 8.2 ㎖, 58.85 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(413 ㎎, 0.589 mmol), CuI(67 ㎎, 0.353 mmol) 및 DMF(18 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 3.73 g, 78%의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 워크업 처리 전에 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 가열하였다.

MS (EI): m/z 368 (M^+·).

단계 2: 1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 )에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-브로모-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠(3.7 g, 10.0 mmol), PdCl₂(ACN)₂(259 ㎎, 1.0 mmol) 및 DMSO(40 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 3.08 g, 76%의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR 500 MHz (DMSO-d₆) δ 1.12 (t, J = 7.54 Hz, 3 H); 2.65 (quartet, J = 7.50 Hz, 2 H); 7.31 (d, J = 8.46 Hz, 1 H); 7.40 (t, J = 66.65 Hz, 1 H); 7.57-7.59 (m, 1 H); 7.82 (dd, J = 2.15 Hz, 8.52 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 2.09 Hz, 1 H); 7.93-7.98 (m, 1 H); 8.23 (dd, J = 2.15 Hz, 6.67 Hz, 1 H)

단계 3: 2-아미노-5-[3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ]-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에탄-1,2-디온(3.08 g, 7.67 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(1.26 g, 11.51 mmol), Na₂CO₃(1.22 g, 11.51 mmol) 및 EtOH(22 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 2.45 g, 70%의 표제 화합물을 황색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 456.1 ([M+H]⁺).

단계 4: 2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

2-아미노-5-[3-브로모-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(400 ㎎, 0.877 mmol), 아세토니트릴(2.1 ㎖) 및 피롤리딘(1.4 ㎖)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 탈기시킨 후, 시클로프로필아세틸렌(톨루엔 중 70 중량%, 140 ㎕, 1.32 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(0.877 mmol) 및 CuI(0.0439 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 가열하고, 추가량의 시클로프로필아세틸렌(140 ㎕, 1.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO₃으로 희석시켰다. 2상 혼합물을 분리 깔때기에서 진탕하였다. 그 다음, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 2 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, DCM 내지 92:8 DCM:MeOH)에 의해 371 ㎎의 오렌지색 고체를 얻었는데, 이의 ¹H NMR은 출발 브롬화물 대 소정 생성물의 2:1 비를 시사하였다. 이 물질에 반응 조건[0.414 mmol 시클로프로필아세틸렌, 14.3 ㎎, 0.0276 mmol PdCl₂(PPh₃)₂, 2.6 ㎎, 0.0138 mmol CuI, 440 ㎕ 피롤리딘 및 900 ㎕ ACN]을 재적용하고, 이전과 같이 재크로마토그래피하여 314 ㎎, 81%의 표제 화합물을 오렌지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 442.2 ([M+H]⁺).

실시예 147

(5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC[헥산과 DEA 첨가제 중 7%(8/2 MeOH/EtOH)]에 의해 실시예 146 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 442.2 ([M+H]⁺).

실시예 148

(5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC[헥산과 DEA 첨가제 중 7%(8/2 MeOH/EtOH)]에 의해 실시예 146 단계 4로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 베이지색 내지 연황색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 442.2 ([M+H]⁺).

실시예 149

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜트-1-인-1일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

이 화합물을 실시예 146 단계 3으로부터의 2-아미노-5-[3-브로모-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(400 ㎎, 0.877 mmol), 아세토니트릴(2.1 ㎖), 피롤리딘(1.4 ㎖), PdCl₂(PPh₃)₂(62 ㎎, 0.0877 mmol), CuI(8.4 ㎎, 0.0439 mmol) 및 4-메틸펜트-1-인(108 ㎎ x 2, 145 ㎕ x 2, 1.32 mmol x 2)을 사용하여 실시예 146 단계 4와 유사한 방식으로 제조하여 375 ㎎, 93%의 표제 화합물을 황색 거품으로서 얻었다. 추가량의 알킨을 첨가하기 전에, 반응물을 3 시간 동안 가열하였다.

MS (+ESI): m/z 458.2 ([M+H]⁺).

실시예 150

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD-H 2 x 25 ㎝; 헥산과 0.1% DEA 첨가제 중 5% IPA)에 의해 실시예 149로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 황색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 458.2 ([M+H]⁺).

실시예 151

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD-H 2 x 25 ㎝; 헥산과 0.1% DEA 첨가제 중 5% IPA)에 의해 실시예 149로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 황색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 458.2 ([M+H]⁺).

실시예 152

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

이 화합물을 실시예 146 단계 3으로부터의 2-아미노-5-[3-브로모-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(400 ㎎, 0.877 mmol), 아세토니트릴(2.1 ㎖), 피롤리딘(1.4 ㎖), PdCl₂(PPh₃)₂(62 ㎎, 0.0877 mmol), CuI(8.4 ㎎, 0.0439 mmol) 및 프로파르길 메틸 에테르(93 ㎎ x 2, 111 ㎕ x 2, 1.32 mmol x 2)를 사용하여 실시예 146 단계 4와 유사한 방식으로 제조하여 375 ㎎, 93%의 표제 화합물을 황색 거품으로서 얻었다. 추가량의 알킨을 첨가하기 전에 반응물을 3 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 워크업 처리하였다.

MS (+ESI): m/z 446.1 ([M+H]⁺).

실시예 153

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

이 화합물을 실시예 146 단계 3으로부터의 2-아미노-5-[3-브로모-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(400 ㎎, 0.877 mmol), 아세토니트릴(2.1 ㎖), 피롤리딘(1.4 ㎖), PdCl₂(PPh₃)₂(62 ㎎, 0.0877 mmol), CuI(8.4 ㎎, 0.0439 mmol) 및 이소프로필 아세틸렌(90 ㎎ x 2, 1.32 mmol x 2)을 사용하여 실시예 146 단계 4와 유사한 방식으로 제조하여 375 ㎎, 93%의 표제 화합물을 황색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 441.1 ([M+H]⁺).

실시예 154

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC[Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 3%(8/2 MeOH/EtOH)]에 의해 실시예 153으로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 441.1 ([M+H]⁺).

실시예 155

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC[Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 3%(8/2 MeOH/EtOH)]에 의해 실시예 153으로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 441.1 ([M+H]⁺).

실시예 156

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralpak AD-H, 0.46 x 25 ㎝; 헥산과 0.1% DEA 첨가제 중 5% IPA)에 의해 실시예 152로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 연황색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 446.1 ([M+H]⁺).

실시예 157

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralpak AD-H, 0.46 x 25 ㎝; 헥산과 0.1% DEA 첨가제 중 5% IPA)에 의해 실시예 152로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 황색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 446.1 ([M+H]⁺).

실시예 158

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 4-((3- 브로모페닐 ) 에티닐 )-1-( 디플루오로메톡시 )-2-에틸벤젠

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-2-에틸-4-에티닐벤젠(1.95 g, 9.9 mmol), 3-브로모-1-요오도벤젠(2.55 g, 9.0 mmol, 1.15 ㎖), TEA(4.55 g, 6.27 ㎖, 45.0 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(316 ㎎, 0.45 mmol), CuI(51 ㎎, 0.27 mmol) 및 DMF(14 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 2.81 g, 88%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. 1 시간 가열한 후, 반응물을 워크업 처리하였다.

MS (EI): m/z 350 (M^+·).

단계 2: 1-(3- 브로모페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 )에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 4-((3-브로모페닐)에티닐)-1-(디플루오로메톡시)-2-에틸벤젠(2.80 g, 7.97 mmol), PdCl₂(ACN)₂(207 ㎎, 0.797 mmol) 및 DMSO(32 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 2.42 g, 79%의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 382 (M^+·).

단계 3: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 )-2-(3-(3- 히드록시프로프 -1-인일)페닐)에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(3-브로모페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에탄-1,2-디온(2.4 g, 6.26 mmol), 프로파르길 알콜(526 ㎎, 555 ㎕, 9.39 mmol), TEA(3.17 g, 4.36 ㎖, 31.3 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(220 ㎎, 0.313 mmol), CuI(119 ㎎, 0.626 mmol) 및 DMF(9.6 ㎖)를 사용하여 실시예 95와 유사한 방식으로 제조하여 1.43 g, 63%의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었는데, 이는 방치시 연황색 고체로 고화되었다.

MS (EI): m/z 358 (M^+·).

단계 4: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 )-2-(3-(3- 플루오로프로프 -1-인일)페닐)에탄-1,2- 디온

DCM(20 ㎖) 중 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)-2-(3-(3-히드록시프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(1.4 g, 3.91 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 DAST(693 ㎎, 563 ㎕, 4.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 포화 NaHCO₃으로 진탕시켰다. 수층을 분리하고, DCM으로 1 회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후, 8 g 셀라이트 상에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 5:95 EtOAc:헥산 내지 15:85 EtOAc:헥산)에 의해 930 ㎎, 66%의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 360 (M^+·).

단계 5: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 ]-5-[3-(3- 플루오로프로프 -1-인-1-일) 페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)-2-(3-(3-플루오로프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(900 ㎎, 2.5 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(410 ㎎, 3.75 mmol), Na₂CO₃(397 ㎎, 3.75 mmol) 및 200P EtOH(7.2 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 748 ㎎, 72%의 표제 화합물을 황녹색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 416.1 ([M+H]⁺).

실시예 159

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 2-브로모-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(디플루오로메톡시)-2-에틸-4-에티닐벤젠(1.95 g, 9.9 mmol), 3-브로모-4-플루오로-1-요오도벤젠(2. g, 9.0 mmol, 1.08 ㎖), TEA(4.55 g, 6.27 ㎖, 45.0 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(316 ㎎, 0.45 mmol), CuI(51 ㎎, 0.27 mmol) 및 DMF(14 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 2.81 g, 84%의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. 반응물을 1 시간 가열 후 워크업 처리하였다.

¹H NMR 500 MHz (CDCl₃) δ 1.20 (t, J = 7.59 Hz, 3 H); 2.65 (quartet, 7.53 Hz, 2 H); 6.50 (t, J = 73.84 Hz, 1 H); 7.02 (d, J = 8.34 Hz, 1 H); 7.07 (t, J = 8.46 Hz, 1 H); 7.31 (dd, J = 2.08 Hz, 8.34 Hz, 1 H); 7.38-7.42 (m, 2 H); 7.70 (dd, J = 2.03 Hz, 6.54 Hz, 1 H)

단계 2: 1-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 )에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 2-브로모-4-((4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에티닐)-1-플루오로벤젠(2.80 g, 7.58 mmol), PdCl₂(ACN)₂(197 ㎎, 0.758 mmol) 및 DMSO(30 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 5와 유사한 방식으로 제조하여 1.62 g, 53%의 생성물 및 762 ㎎의 회수된 출발 물질을 얻었다. 출발 물질에 반응 조건(0.206 mmol, 53 ㎎의 촉매 및 8 ㎖의 DMSO)을 재적용하여 추가의 550 ㎎의 생성물, 총 2.17 g, 71%의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 400 (M^+·).

단계 3: 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)-2-(3-(3-히드록시프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)에탄-1,2-디온(2.1 g, 5.23 mmol), 프로파르길 알콜(440 ㎎, 464 ㎕, 7.85 mmol), TEA(2.64 g, 3.65 ㎖, 26.15 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(183 ㎎, 0.262 mmol), CuI(100 ㎎, 0.523 mmol) 및 DMF(8.0 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 1.51 g, 76%의 표제 화합물을 암오렌지색 오일로서 얻었는데, 이는 방치시 황오렌지색 고체로 고화되었다.

MS (EI): m/z 376 (M^+·).

단계 4: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 )-2-(3-(3- 플루오로프로프 -1-인일)페닐)에탄-1,2- 디온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)-2-(3-(3-히드록시프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(1.48 g, 3.93 mmol), DAST(697 ㎎, 525 ㎕, 4.33 mmol) 및 DCM(20 ㎖)을 사용하여 제조하여 1.01 g, 68%의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

MS (EI): m/z 378 (M^+·).

단계 5: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 에틸페닐 ]-5-[4- 플루오로 -3-(3- 플루오로프로프 -1-인-1-일) 페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

이 화합물을 이전 단계로부터의 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐)-2-(3-(3-플루오로프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(1.0 g, 2.64 mmol), 1-메틸구아니딘·HCl(434 ㎎, 3.97 mmol), Na₂CO₃(420 ㎎, 3.97 mmol) 및 200P EtOH(7.6 ㎖)를 사용하여 실시예 95 단계 6과 유사한 방식으로 제조하여 762 ㎎, 66%의 표제 화합물을 황녹색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]⁺).

실시예 160

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝; HFE-7200과 DEA 첨가제 중 20% IPA)에 의해 실시예 158 단계 5로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 416.1 ([M+H]⁺).

실시예 161

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝; HFE-7200과 DEA 첨가제 중 20% IPA)에 의해 실시예 158 단계 5로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 416.1 ([M+H]⁺).

실시예 162

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 6% IPA)에 의해 실시예 159 단계 5로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]⁺).

실시예 163

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

키랄 HPLC(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝; 헥산과 DEA 첨가제 중 6% IPA)에 의해 실시예 159 단계 5로부터 표제 화합물을 분리하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 얻었다.

MS (+ESI): m/z 434.1 ([M+H]+).

실시예 164

2-아미노-5-(3-브로모-페닐)-5-(3-시클로프로필-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 2- 브로모 -4- 요오도 -페놀의 합성

[참조: Jon Clardy in Org.Lett. 2006, 8(19) 4251].

250 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 4-요오도-페놀(10 g, 45.4 mmol)을 메탄올(60 ㎖)에 용해시켰다. 브롬(2.55 ㎖)을 0℃에서 적가하였다. 30 분 후, 티오황산나트륨 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카 겔 상에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산/디클로로메탄)에 의해 정제하여 3.24 g을 얻고, 혼합된 분획을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20-35% 디클로로헥산을 사용하는 YAMAZEN W-Pre 2XY)에 의해 추가 6.50 g, 총 9.75 g(72%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 10.47 (s, 1 H).

단계 2: 2- 브로모 -1- 디플루오로메톡시 -4- 요오도 -벤젠의 합성

달걀형 대형 자기 교반 막대를 구비한 100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 10% 수성 디메틸포름아미드(25 ㎖) 중에 2-브로모-4-요오도-페놀(3.45 g, 11.5 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(1.76 g, 11.5 mmol) 및 탄산칼륨(6.38 g, 46.2 mmol)을 배합하였다. 반응 혼합물을 110℃의 미리 가열한 유조에 침지시켰다. 8 시간 후, 미정제 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하고, 1N NaOH, 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산을 사용하는 YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 2.68 g의 저융점 고체(67%)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.09 (d, 1 H) 7.23 (t, J=73.02 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

단계 3: (3- 브로모 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐에티닐 )- 트리이소프로필 - 실란의 합성

100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 트리에틸아민(12 ㎖) 및 디메틸포름아미드(24 ㎖) 중에 2-브로모-1-디플루오로메톡시-4-요오도-벤젠(4.28 g, 12.2 mmol) 및 트리이소프로필-실릴-아세틸렌(5.45 ㎖, 14.4 mmol)을 배합하였다. 내용물을 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 요오드화제1구리(117 ㎎, 0.614 mmol) 및 팔라듐 디클로로비스(트리페닐-포스핀)(432 ㎎, 0.615 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 미정제 반응 혼합물을 디에틸에테르와 염화암모늄의 포화 용액 사이에 분배한 후, 염화암모늄의 포화 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산을 사용하는 YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하고, 회전 증발(조 온도 < 5℃)에 의해 소정 분획을 농축하여 4.67 g의 오일(94%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.05 (s, 21 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.29 (t, J=72.90 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=2.1 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 402 [M^+.].

단계 4: (3- 시클로프로필 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐에티닐 )- 트리이소프로필 - 실란의 합성

[참조: Debra Wallace in Tetra.Lett. 2002, 43(39) 6987].

달걀형 자기 막대를 구비한 100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 톨루엔(13 ㎖) 및 물(0.65 ㎖) 중에 (3-브로모-4-디플루오로메톡시-페닐에티닐)-트리이소프로필-실란(1.17 g, 2.90 mmol), 시클로프로필보론산(0.500 g, 5.80 mmol), 인산칼륨(2.16 g, 10.2 mmol), 팔라듐 아세테이트(32 ㎎, 0.143 mmol) 및 트리시클로헥실-포스핀(81 ㎎, 0.290 mmol)을 배합하였다. 반응 혼합물을 100℃의 미리 가열한 유조에 침지시켰다. 3 시간 후, 추가의 시클로프로필 보론산, Pd, P(cHex)₃ 및 인산염 염기를 첨가하고, 추가 3 시간 동안 계속 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피, YAMAZEN W-Prep 2XY(헥산 중 0-25% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 1.01 g의 오일(96%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.69 (q, J=5.2 Hz, 2 H) 0.92 (dq, J=8.5, 2.8 Hz, 2 H) 1.05 (s, 21 H) 2.01 (quin, J=6.8 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=73.89 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 364 [M^+.].

단계 5: 2- 시클로프로필 -1- 디플루오로메톡시 -4- 에티닐 -벤젠의 합성

50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 (3-시클로프로필-4-디플루오로메톡시-페닐에티닐)-트리이소프로필-실란(0.525 g, 1.44 mmol)을 채우고, 테트라히드로푸란(THF, 1 ㎖)으로 희석시킨 후, 빙수조에서 냉각시켰다. THF(1.5 ㎖) 중 불화테트라부틸암모늄의 1M 용액을 0℃에서 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 헥산(30 ㎖)으로 희석시키고, 물(10 ㎖)로 세정하였다. 조합된 헥산 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 오일로 농축하였다(0.225 g, 75%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.68 (quin, J=3.9 Hz, 2 H) 0.91 (dq, J=8.8, 3.5 Hz, 2 H) 2.01 (dq, J=12.4, 5.1 Hz, 1 H) 4.10 (s, 1 H) 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=73.95 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H).

단계 6: 4-(3- 브로모 - 페닐에티닐 )-2- 시클로프로필 -1- 디플루오로메톡시 -벤젠의 합성

100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 트리에틸아민(1 ㎖) 및 디메틸포름아미드(2 ㎖) 중에 3-브로모-1-요오도-벤젠(0.305 g, 1.08 mmol) 및 2-시클로프로필-1-디플루오로메톡시-4-에티닐-벤젠(0.225 g, 1.08 mmol)을 배합하였다. 내용물을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 요요드화제1구리(10 ㎎, 0.052 mmol) 및 팔라듐디클로로비스-(트리페닐포스핀)(38 ㎎, 0.054 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 2 시간 후, 미정제 반응 혼합물을 디에틸에테르와 염화암모늄의 포화 용액 사이에 분배한 후, 염화암모늄의 포화 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산을 사용하는 YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.287 g의 오일(75%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.73 (quin, J=3.2 Hz, 2 H) 0.95 (dq, J=8.7, 3.4 Hz, 2 H) 2.05 (td, J=9.0, 4.3 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 2 H) 7.26 (t, J=73.83 Hz, 1 H) 7.36 (q, J=8.4 Hz, 2 H) 7.52 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1 H) ; MS (EI) m/z 362 [M^+.].

단계 7: 1-(3- 브로모 - 페닐 )-2-(3- 시클로프로필 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에탄-1,2-디온의 합성

50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(5.2 ㎖) 및 물(1.8 ㎖) 중 4-(3-브로모-페닐에티닐)-2-시클로프로필-1-디플루오로메톡시-벤젠(0.228 g, 0.628 mmol)을 첨가하였다. 탄산나트륨(30 ㎎, 0.35 mmol), 황산마그네슘(105 ㎎, 0.87 mmol) 및 과망간산칼륨(225 ㎎, 11.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다(과망간산염을 나중에 첨가함). 2 시간 후, 반응물을 헥산(50 ㎖)으로 희석시키고, 30 분 동안 잘 교반하고, 디캔팅한 후, 10% EtOAc/헥산을 첨가하고, 잘 교반한 후, (적색 고무성 잔류물로부터) 디캔팅한 후, 배합을 반복하고 농축하여 0.203 g의 오일(82%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.71 (quin, J=4.0 Hz, 2 H) 0.98 (dt, J=10.6, 4.3 Hz, 2 H) 2.09 (quin, J=6.9 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=73.2 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.9 Hz, 2 H) 7.75 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=1.7 Hz, 1 H) ; MS (EI) m/z 394 [M^+.]

단계 8: 2-아미노-5-(3- 브로모 - 페닐 )-5-(3- 시클로프로필 -4- 디플루오로메톡시 - 페 닐)-3- 메틸 -3,5- 디히드로 - 이미다졸 -4-온의 합성

50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 이소프로판올(9 ㎖)에 1-(3-브로모-페닐)-2-(3-시클로프로필-4-디플루오로메톡시-페닐)-에탄-1,2-디온(0.102 g, 0.258 mmol)을 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(42 ㎎, 0.383 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(41 ㎎, 0.387 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 고체[96 ㎎(83%) mp 85-87℃]를 얻었다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.48 (quin, J=3.9 Hz, 2 H) 0.92 (dq, J=8.7, 3.4 Hz, 2 H) 1.99 (dt, J=10.7, 5.7 Hz, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 6.75 (br. s., 2 H) 7.04 (d, J=2.3 Hz, 2 H) 7.11 (t, J=74.23 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.40 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 2 H) 7.54 (t, J=1.9 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 448.0 [M-H]^-

실시예 165

(R)-2-아미노-5-(3-브로모-페닐)-5-(3-시클로프로필-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-(3-브로모-페닐)-5-(3-시클로프로필-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온(104 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 4% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 1(RT=10.0 분) (R)-2-아미노-5-(3-브로모-페닐)-5-(3-시클로프로필-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온(21 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 450.0, [α]_D ²⁵ = -9.00 (c=MeOH 중 1%).

실시예 166

(S)-2-아미노-5-(3-브로모-페닐)-5-(3-시클로프로필-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온의 제조

2-아미노-5-(3-브로모-페닐)-5-(3-시클로프로필-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온(104 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 4% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 2(RT=11.2 분) (S)-2-아미노-5-(3-브로모-페닐)-5-(3-시클로프로필-4-디플루오로메톡시-페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온(30 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 450.0, [α]_D ²⁵ =+5.00 (c=MeOH 중 1%)

실시예 167

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-에티닐페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(( 트리이소프로필 실릴) 에티닐 ) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개(magnetic spin vane)를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(10 ㎎, 0.052 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20 ㎎, 0.017 mmol) 및 (트리이소프로필-실릴)아세틸렌(0.17 ㎖, d=0.813, 0.755 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착(crimped) 알루미늄 마개로 보호하였다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 반복하였다. 양쪽 시험물(run)을 조합하고, 디에틸에테르로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 용액으로 2 회 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헥산 중 0-20%(1:1 디클로로메탄-디에틸에테르)로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.221 g의 오일(88%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74 (dd, J=5.3, 1.9 Hz, 2 H) 1.01 (dddd, J=6.3, 4.5, 4.3, 4.3 Hz, 2 H) 1.05 - 1.14 (m, 21 H) 2.12 (ddd, J=8.9, 4.3, 3.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=73.14 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.78 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, J=7.9, 1.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.90 (ddd, J=7.8, 1.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.93 (t, J=1.5 Hz, 1 H)

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(3- 에티닐페 닐)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-((트리이소프로필실릴)에티닐-)페닐)에탄-1,2-디온(0.220 g, 0.443 mmol)을 테트라히드로푸란(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 테트라히드로푸란(0.500 ㎖, 0.500 mmol) 중 불화테트라부틸암모늄의 1M 용액을 첨가하였다. 용액이 20 분 후 갈색이 되었다. 미정제 반응물을 (헥산/디에틸에테르)/물의 혼합물 사이에 분배하였다. 유기층을 농축한 후, 이소프로판올(20 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(71 ㎎, 0.648 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(70 ㎎, 0.660 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; 50% EtOAc/hex 후 100% EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시키고, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(120 ㎎, 69%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.50 (dd, J=5.3, 1.9 Hz, 2H) 0.88-0.93 (m, 2H) 1.97 - 2.06 (m, 1H) 2.96 (s, 3H) 4.15 (s, 1H) 6.72 (br. s., 2H) 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H) 7.13 (t, J=74.3 Hz 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 3 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H); MS (ES) m/z 396.0 [M+H]⁺

실시예 168

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(프로프-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-( 프로프 -1-인일) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(10 ㎎, 0.052 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20 ㎎, 0.017 mmol) 및 트리부틸-프로피닐-주석(0.270 g, 0.787 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착 알루미늄 마개로 보호하였다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 모든 시약의 85%를 사용하여 다른 바이알에서 반복하였다. 시험물을 조합하고, 디에틸에테르로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 용액으로 2 회 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.135 g의 오일(트리부틸 주석 불순물을 기준으로 56%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.71-0.75 (m, 2H) 1.01-1.06 (m, 2 H) 2.03 (s, 3H) 2.13-2.20 (m, 1H) 6.62 (t, J=73.2 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.62 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 7.69 (dd, t, J=8.5, 2.3 Hz, 1H) 7.84 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H); MS (ES) m/z 353.1 [M-H]^-

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-1- 메틸 -4-(3-(프 로프 -1-인일) 페닐 )-1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.100 g, 0.282 mmol)을 이소프로판올(14 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(46 ㎎, 0.420 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(45 ㎎, 0.425 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; 50% EtOAc/hex, 100% EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(89 ㎎, 78%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.44-0.48 (m, 2 H) 0.88-0.93 (m, 2 H) 1.97 (s, 3H) 1.94-2.02 (m, 1 H) 2.92 (s, 3H) 6.66 (br. s., 2 H) 7.02-7.04 (m, 2 H) 7.09 (t, J=74.30 Hz, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 4 H) 7.34 (s, 1 H); MS (ES) m/z 410.2 [M+H]⁺

실시예 169

(S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(프로프-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(프로프-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온(257 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 7% 에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralpak AD, 5 x 50 ㎝)에 의해 분리하여 피크 1(RT=19.0 분) (S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(프로프-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온(78 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 410.0, [α]_D ²⁵ = -9.0 (c=MeOH 중 1%).

실시예 170

(R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(프로프-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(프로프-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온(257 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 7% 에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralpak AD, 5 x 50 ㎝)에 의해 분리하여 피크 2(RT=22.4 분) (R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(프로프-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온(80 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 410.0, [α]_D ²⁵ = +11.0 (c=MeOH 중 1%)

실시예 171

2-아미노-4-(3-(부트-1-인일)페닐)-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3-( 부트 -1-인일) 페닐 )-2-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페 닐)에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(9 ㎎, 0.047 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(15 ㎎, 0.013 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착 알루미늄 마개로 보호한 후, 건조 빙조에서 냉각시켰다. 부트-1-인(알드리치 케미컬)의 냉장 실린더를 루어 락 어댑터(luer lock adapter) 및 20 게이지 니들(냉각된 마이크로파 바이알의 격막을 뚫기 위한 것)을 갖춘 10 ㎜ ID 호스로 고정하였다. 바이알을 열고, 실린더를 반대로 하여 약 1.0 ㎖의 부트-1-인을 도입하였다. 마이크로파 바이알 및 이의 내용물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 승온시켰다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(30 초 예비 교반, 유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 반복하였다. 시험물을 조합하고, 디에틸에테르로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 용액으로 2 회 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헥산 중 0-20%(1:1 디클로로메탄-디에틸에테르)로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.138 g의 오일(74%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.70-0.74 (m, 2 H) 1.01-1.04 (m, 2 H) 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.13-2.17 (m, 1 H) 2.38 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 6.60 (t, J=73.14 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.58 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H) 7.82 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1H); MS (ES) m/z 367.1 [M-H]^-

단계 2: 2-아미노-4-(3-( 부트 -1-인일) 페닐 )-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-(부트-1-인일)페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(0.206 g, 0.559 mmol)을 이소프로판올(25 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(95 ㎎, 0.867 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(94 ㎎, 0.886 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; 50% EtOAc/hex, 100% EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(78 ㎎, 33%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.45-0.49 (m, 2 H) 0.89-0.94 (m, 2 H) 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.96-2.03 (m, 1 H) 2.36 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3H) 6.69 (br. s., 2 H) 7.03-7.05 (m, 2 H) 7.11 (t, J=74.4 Hz, 1 H) 7.18-7.33 (m, 4H) 7.36 (s, 1 H); MS (ES) m/z 424.2 [M+H]⁺

실시예 172

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(펜트-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-( 펜트 -1-인일) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(10 ㎎, 0.052 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(20 ㎎, 0.017 mmol) 및 펜트-1-인(1.00, d=0.691, 10.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착 알루미늄 마개로 보호하였다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 반복하였다. 양쪽 시험물을 조합하고, 디에틸에테르로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 용액으로 2 회 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헥산 중 0-20%(1:1 디클로로메탄-디에틸에테르)로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.174 g의 오일(90%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.70 (quin, J=4.0 Hz, 2 H) 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 0.97 - 1.00 (m, 2 H) 1.52 (sxt, J=7.2 Hz, 2 H) 2.09 (quin, J=6.8 Hz, 1 H) 2.37 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=73.25 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 7.78 - 7.84 (m, 2 H); MS (ES) m/z 381.2 [M-H]^-

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-1- 메틸 -4-(3-(펜트-1-인일) 페닐 )-1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(펜트-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.162 g, 0.424 mmol)을 이소프로판올(20 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(69 ㎎, 0.630 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(68 ㎎, 0.641 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; 50% EtOAc/hex, 100% EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(144 ㎎, 78%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.44-0.48 (m, 2 H) 0.88-0.95 (m, 5 H) 1.50 (sxt, J=7.3 Hz, 2 H) 1.95-2.02 (m, 1 H) 1.52 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.92 (s, 3H) 6.67 (br. s., 2 H) 7.02-7.04 (m, 2 H) 7.09 (t, J=74.3 Hz, 1 H) 7.17-7.26 (m, 3 H) 7.31 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H); MS (ES) m/z 438.2 [M+H]⁺

실시예 173

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(3-메틸부트-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(3- 메틸부트 -1-인일) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(9 ㎎, 0.047 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(15 ㎎, 0.013 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착 알루미늄 마개로 보호한 후, 건조 빙조에서 냉각시켰다. 3-메틸-부트-1-인(지에프에스 케미컬)의 냉장 실린더를 루어 락 어댑터 및 20 게이지 니들(냉각된 마이크로파 바이알의 격막을 뚫기 위한 것)을 갖춘 10 ㎜ ID 호스로 고정하였다. 바이알을 열고, 실린더를 반대로 하여 약 1.0 ㎖의 3-메틸-부트-1-인을 도입하였다. 마이크로파 바이알 및 이의 내용물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 승온시켰다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(30 초 예비 교반, 유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 반복하였다. 시험물을 조합하고, 디에틸에테르로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 용액으로 2 회 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헥산 중 0-20%(1:1 디클로로메탄-디에틸에테르)로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.138 g의 오일(71%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.70-0.74 (m, 2H) 1.01-1.06 (m, 2 H) 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6H) 2.11-2.18 (m, 1H) 2.74 (dt, J=13.7, 6.9 Hz, 1H) 6.60 (t, J=73.1 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.63 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.69 (dd, t, J=8.5, 2.2 Hz, 1H) 7.82 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H); MS (ES) m/z 381.2 [M-H]^-

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-1- 메틸 -4-(3-(3-메 틸부 트-1-인일) 페닐 )-1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-메틸부트-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.139 g, 0.363 mmol)을 이소프로판올(16 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(59 ㎎, 0.539 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(58 ㎎, 0.547 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; 50% EtOAc/hex, 100% EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(124 ㎎, 78%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.44-0.48 (m, 2 H) 0.88-0.92 (m, 2 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 6H) 1.94-2.00 (m, 1 H) 2.70-2.77 (m, 1 H) 2.92 (s, 3H) 6.67 (br. s., 2 H) 7.02-7.04 (m, 2 H) 7.09 (t, J=74.30 Hz, 1 H) 7.16 - 7.35 (m, 5 H); MS (ES) m/z 438.2 [M+H]⁺

실시예 174

(S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(3-메틸부트-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(3-메틸부트-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온(216 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 1(RT=8.9 분) (S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(3-메틸부트-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온(47 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 438.1, [α]_D ²⁵ = +31.0 (c=MeOH 중 1%).

실시예 175

(R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(3-메틸부트-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(3-메틸부트-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온(216 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 2(RT=11.2 분) (R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-4-(3-(3-메틸부트-1-인일)페닐)-1H-이미다졸-5(4H)-온(42 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 438.1, [α]_D ²⁵ = -39.0 (c=MeOH 중 1%)

실시예 176

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(시클로프로필에티닐)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-( 시클로프로필에티 닐) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(9 ㎎, 0.047 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(15 ㎎, 0.013 mmol) 및 시클로프로필아세틸렌(0.73 ㎖, 8.63 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착 알루미늄 마개로 보호하였다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 반복하였다. 시험물을 조합하고, 디에틸에테르로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 용액으로 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헥산 중 0-20%(1:1 디클로로메탄-디에틸에테르)로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.59 g의 오일(61%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.76 (q, J=3.7 Hz, 2 H) 0.82 (t, J=3.7 Hz, 2 H) 0.89 (dt, J=8.3, 2.8 Hz, 2 H) 1.06 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2 H) 1.45 (dq, J=12.0, 4.9 Hz, 1 H) 2.19 (dt, J=7.5, 3.2 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=73.14 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 2H) 7.72 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H); MS (EI) m/z 380 [M^+.]

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(3-( 시클로 프로필에티닐) 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(시클로프로필에티닐)페닐)에탄-1,2-디온(0.172 g, 0.432 mmol)을 이소프로판올(20 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(70 ㎎, 0.639 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(69 ㎎, 0.652 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(114 ㎎, 58%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.45-0.49 (m, 2 H) 0.66-0.70 (m, 2 H) 0.78-0.85 (m, 2 H) 0.89-0.93 (m, 2 H) 1.45-1.51 (m, 1H) 1.95-2.02 (m, 1 H) 2.92 (s, 3H) 6.69 (br. s., 2 H) 7.02-7.05 (m, 2 H) 7.11 (t, J=74.4 Hz, 1 H) 7.16 - 7.33 (m, 5 H); MS (ES) m/z 436.2 [M+H]⁺

실시예 177

(S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(시클로프로필에티닐)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(시클로프로필에티닐)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(258 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 1(RT=6.7 분) (S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(시클로프로필에티닐)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(64 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 436.1, [α]_D ²⁵ = +69.0 (c=MeOH 중 1%).

실시예 178

(R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(시클로프로필에티닐)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(시클로프로필에티닐)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(258 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 2(RT=8.1 분) (R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(시클로프로필에티닐)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(70 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 436.1, [α]_D ²⁵ = -78.0 (c=MeOH 중 1%)

실시예 179

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(3-히드록시-3- 메틸부트 -1-인일) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(10 ㎎, 0.052 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20 ㎎, 0.017 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-올(70 ㎎, 0.832 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착 알루미늄 마개로 보호하였다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 반복하였다. 양쪽 시험물을 조합하고, 디에틸에테르로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 용액으로 2 회 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헥산 중 0-20%(1:1 디클로로메탄-디에틸에테르)로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 173 ㎎의 오일(86%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74 (dd, J=5.3, 1.9 Hz, 2H) 0.98 - 1.04 (m, 2H) 1.42 (s, 6H) 2.08 - 2.16 (m, 1H) 5.50 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.43 (t, J=73.0 Hz, 1H) 7.56-7.60 (m, 2 H) 7.72-7.75 (m, 2H) 7.78 (t, J=1.5 Hz, 1H) 7.84 - 7.87 (m, 1H); MS (APPI) m/z 398 [M^+.]

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(3-(3-히드록시-3- 메틸부트 -1-인일) 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.163 g, 0.409 mmol)을 이소프로판올(20 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(69 ㎎, 0.630 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(68 ㎎, 0.641 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; 50% EtOAc/hex, 100% EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(153 ㎎, 82%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.50 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 2H) 0.94 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 2H) 1.43 (s, 6H) 1.98 - 2.06 (m, 1H) 2.96 (s, 3H) 5.43 (s, 1H) 6.71 (br s, 2H) 7.05 (d, J=2.3 Hz, 2H) 7.13 (t, J=74.4 Hz, 1H) 7.20 - 7.30 (m, 3H) 7.37 - 7.43 (m, 2H); MS (ES) m/z 452.1 [M-H]^-

실시예 180

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(3- 메톡시프로프 -1-인일) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(10 ㎎, 0.052 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(20 ㎎, 0.017 mmol) 및 3-메톡시프로프-1-인(0.200 g, 2.85 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착 알루미늄 마개로 보호하였다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 반복하였다. 시험물을 조합하고, 디에틸에테르로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 용액으로 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 0-15% EtOAc/헥산으로 용리한 후 15-30% EtOAc/헥산으로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.146 g의 오일(75%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.71-0.75 (m, 2 H) 1.00-1.05 (m, 2 H) 2.12-2.17 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 4.28 (s, 2 H) 6.61 (t, J=73.14 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1H) 7.69 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 2H) 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H); MS (APPI) m/z 385 [M+H]⁺

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(3-(3- 메톡 시프로프-1-인일) 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.94 g, 0.244 mmol)을 이소프로판올(12 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(40 ㎎, 0.365 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(39 ㎎, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(80 ㎎, 76%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.45-0.49 (m, 2 H) 0.89-0.94 (m, 2 H) 1.96-2.03 (m, 1 H) 2.93 (s, 3H) 3.27 (s, 3H) 4.27 (s, 2H) 6.71 (br. s., 2 H) 7.04-7.06 (m, 2 H) 7.11 (t, J=74.4 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 3 H) 7.37-7.40 (m, 1H) 7.44 (s, 1H); MS (ES) m/z 440.2 [M+H]⁺

실시예 181

(S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(178 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 1(RT=11.0 분) (S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(67 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 440.1, [α]_D ²⁵ = +4.00 (c=MeOH 중 1%).

실시예 182

(R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(178 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 2(RT=12.6 분) (R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(3-메톡시프로프-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(50 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 440.1, [α]_D ²⁵ = -8.00 (c=MeOH 중 1%)

실시예 183

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(4-메톡시부트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(4- 메톡시부트 -1-인일) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(10 ㎎, 0.052 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(20 ㎎, 0.017 mmol) 및 4-메톡시부트-1-인(70 ㎎, 0.832 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착 알루미늄 마개로 보호하였다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 총 3 회 반복하였다. 조합된 시험물을 디에틸에테르로 희석시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헥산 중 0-20%(1:1 디클로로메탄-디에틸에테르)로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.272 g의 오일(91%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.70-0.74 (m, 2 H) 1.00-1.04 (m, 2 H) 2.12-2.18 (m, 1 H) 2.66 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.37 (s, 3H) 3.56 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 6.60 (t, J=73.14 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1H) 7.63-7.69 (m, 2H) 7.84 (d, J=7.77 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H); MS (APPI) m/z 399 [M+H]⁺

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(3-(4- 메톡 시부트-1-인일) 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-메톡시부트-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.220 g, 0.552 mmol)을 이소프로판올(25 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(89 ㎎, 0.812 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(88 ㎎, 0.831 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(220 ㎎, 88%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.44-0.48 (m, 2 H) 0.88-0.93 (m, 2 H) 1.96-2.02 (m, 1 H) 2.59 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.44 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 6.67 (br. s., 2 H) 7.02-7.04 (m, 2 H) 7.11 (t, J=74.41 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.31-34 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H); MS (ES) m/z 453.3 [M+H]⁺

실시예 184

(R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(4-메톡시부트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(4-메톡시부트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(175 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 1(RT=9.1 분) (R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(4-메톡시부트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(64 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 454.1, [α]_D ²⁵ = +4.00 (c=0.20 ㎖의 MeOH 중 1.00 ㎎).

실시예 185

(S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(4-메톡시부트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(4-메톡시부트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(175 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 2(RT=10.3 분) (S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(4-메톡시부트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(61 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 454.1, [α]_D ²⁵ = -6.58 (c=0.20 ㎖의 MeOH 중 1.52 ㎎)

실시예 186

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-메톡시펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(5- 메톡시펜트 -1-인일) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(10 ㎎, 0.052 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(20 ㎎, 0.017 mmol) 및 5-메톡시펜트-1-인(0.100 g, 1.04 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착 알루미늄 마개로 보호하였다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 반복하였다. 시험물을 조합하고, 디에틸에테르로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 용액으로 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헥산 중 0-20%(1:1 디클로로메탄-디에틸에테르)로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.169 g의 오일(81%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.70 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 2H) 0.98 (ddd, J=10.7, 4.3, 4.2 Hz, 2 H) 1.73 (quin, J=6.7 Hz, 2H) 2.05 - 2.13 (m, 1H) 2.41 - 2.45 (m, 2H) 3.20 (s, 3H) 3.38 (t, J=6.3 Hz, 2H) 7.359 (t, J=73.0, 1 H) 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=2.3 Hz, 1H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2H) 7.78 - 7.85 (m, 2 H); MS (ES) m/z 411.2 [M-H]^-

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(3-(5- 메톡 시펜트-1-인일) 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(5-메톡시펜트-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.160 g, 0.388 mmol)을 이소프로판올(30 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(66 ㎎, 0.602 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(69 ㎎, 0.614 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(112 ㎎, 62%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.46 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 2H) 0.90 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 2H) 1.70 (quin , J=6.5 Hz, 2H) 1.94 - 2.02 (m, 1H) 2.39 (t, J=7.1 Hz, 2H) 2.92 (s, 3H) 3.20 (s, 3H) 3.37 (t, J=6.3 Hz, 2H) 6.67 (br. s., 2H) 7.03 (d, J=8.1 Hz, 2H) 7.09 (t, J=74.4 Hz, 1 H) 7.16 - 7.27 (m, 3H) 7.29 - 7.33 (m, 1H) 7.35 (s, 1H); MS (ES) m/z 468.2 [M+H]⁺

실시예 187

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-시클로프로필페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3- 시클로프로필페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

달걀형 자기 교반 막대를 구비한 100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 톨루엔(10 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중에 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(400 ㎎, 1.01 mmol), 시클로프로필보론산(0.400 g, 4.64 mmol), 인산칼륨(1.41 g, 6.64 mmol), 팔라듐 아세테이트(21 ㎎, 0.094 mmol) 및 트리시클로헥실-포스핀(54 ㎎, 0.193 mmol)을 배합하였다 . 반응 혼합물을 4 시간 동안 100℃의 미리 가열한 유조에 침지시켰다. 미정제 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피, YAMAZEN W-Prep 2XY(헥산 중 0-25% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 0.263 g의 오일(73%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.72 (dd, J=4.6, 2.3 Hz, 4H) 0.95 - 1.05 (m, 4H) 2.01 - 2.08 (m, 1H) 2.08 - 2.16 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.42 (t, J=73.3 Hz, 1H) 7.43 - 7.50 (m, 2H) 7.54 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.59 - 7.63 (m, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.72 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 355.1 [M-H]^-

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(3- 시클로프로필페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-시클로프로필페닐)에탄-1,2-디온(0.252 g, 0.707 mmol)을 이소프로판올(25 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(115 ㎎, 1.05 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(112 ㎎, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; 50% EtOAc/hex, 100% EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(232 ㎎, 80%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.46 - 0.57 (m, 4H) 0.87 - 0.97 (m, 4H) 1.79 - 1.87 (m, 1H) 1.98 - 2.06 (m, 1H) 2.95 (s, 3H) 6.65 (br. s., 2H) 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1H) 7.04 - 7.08 (m, 3H) 7.12 (t, J=74.2 Hz, 1H) 7.13 - 7.17 (m, 2H) 7.27-7.30 (m, 1H); MS (ES) m/z 412.1 [M+H]⁺

실시예 188

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-히드록시펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(5- 히드록시펜트 -1-인일) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

자기 회전 날개를 구비한 Biotage 원뿔형 마이크로파 바이알(0.5-2.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.2 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(100 ㎎, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(10 ㎎, 0.052 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(20 ㎎, 0.017 mmol) 및 펜트-4-인-1-올(0.850 g, 10.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 테플론 격막으로 덮고, 압착 알루미늄 마개로 보호하였다. 반응물을 60 분 동안 80℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에 조사하였다(유지 시간 고정, 정상 흡수 수준). 동일한 반응 구성을 반복하였다. 시험물을 조합하고, 디에틸에테르로 희석시킨 후, 포화 염화암모늄 용액으로 세정하였다. 에테르층을 농축하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헥산 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하면서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY)에 의해 정제하여 0.181 g의 오일(90%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.70-0.74 (m, 2 H) 1.00-1.04 (m, 2 H) 1.80-1.87 (m, 2H) 2.12-2.18 (m, 1 H) 2.51 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.78 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 6.61 (t, J=73.14 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1H) 7.62-7.70 (m, 2H) 7.88 (d, J=7.77 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H); MS (ES) m/z 399.1 [M+H]⁺

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(3-(5- 히드 록시펜트-1-인일) 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(5-히드록시펜트-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.172 g, 0.432 mmol)을 이소프로판올(20 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(70 ㎎, 0.639 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(69 ㎎, 0.652 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; EtOAc 후 10% MeOH/EtOAc]에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(114 ㎎, 58%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.44-0.48 (m, 2 H) 0.88-0.93 (m, 2 H) 1.58-1.65 (m, 2H) 1.95-2.02 (m, 1 H) 2.39 (t, J=7.13 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3H) 3.42-3.47 (m, 2H) 4.46 (t, J=5.22 Hz, 1 H) 6.67 (br. s., 2 H) 7.02-7.04 (m, 2 H) 7.09 (t, J=74.40 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.32 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H); MS (ES) m/z 454.2 [M+H]⁺

실시예 189

(R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-히드록시펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-히드록시펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(177 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 1(RT=5.9 분) (R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-히드록시펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(33 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 454.1, [α]_D ²⁵ = +10.0 (c=0.3 ㎖의 MeOH 중 8.70 ㎎).

실시예 190

(S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-히드록시펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-히드록시펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(177 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralcel AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 2(RT=6.7 분) (S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-히드록시펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(42 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS m/e [M+H]⁺ 454.1, [α]_D ²⁵ = -10.6 (c=0.3 ㎖의 MeOH 중 13.6 ㎎)

실시예 191

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-플루오로펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 1-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(5- 플루오로펜트 -1-인일) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(5-히드록시펜트-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(240 ㎎, 0.602 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 삼불화(디메틸아미노)황(0.5 ㎖, 5.12 mmol)을 주사기 주입을 통해 도입하였다. 30 분 후, 건조 빙조를 제거하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 잔류물로 농축하고, 크로마토그래피 컬럼의 상부에 직접 로딩하였다. 자동 구배 용리 100% 헥산(4 분) 내지 18% EtOAc(유지 4 분) 내지 39% EtOAc(유지 8 분)을 통해 정제(YAMAZEN W-Prep 2XY)하여 130 ㎎(54%)의 오일을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.74 (q, J=4.8 Hz, 2 H) 1.03 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 2 H) 1.87 - 2.06 (m, 2 H) 2.16 (dq, J=12.6, 5.0 Hz, 1 H) 2.55 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 4.58 (dt, J=47.1, 5.6 Hz, 2H) 6.63 (t, J=73.1 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.64 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.84 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 7.93 (t, J=1.5 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 400 [M^+.]

단계 2: 2-아미노-4-(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-4-(3-(5- 플루오로펜트 -1-인일) 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5(4H)-온의 합성

1-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(5-플루오로펜트-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.125 g, 0.312 mmol)을 이소프로판올(25 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(53 ㎎, 0.483 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(52 ㎎, 0.490 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다(유조 86℃). 이소프로판올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에 옮겼다. YAMAZEN W-Prep 2XY(100% EtOAc) 상에서 정제하여 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 헥산으로 희석시킨 후, 2 회 농축하여 백색 거품을 얻었다(140 ㎎, 98%); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.50 (dd, J=5.1, 1.9 Hz, 2 H) 0.94 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 2 H) 1.98 - 2.07 (m, 1 H) 2.53 (d, J=3.9 Hz, 2 H) 4.50 (dt, J=47.4, 5.8 Hz , 2 H) 2.96 (s, 3 H) 6.67 (br s, 2H) 7.07 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.09 (t, J=74.4 Hz, 1H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.37 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H); MS (ES) m/z 456.0 [M+H]⁺

실시예 192

(S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-플루오로펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-플루오로펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(312 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 1(RT=8.0 분) (S)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-플루오로펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(42 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS (ES) m/e [M+H]⁺ 456.1, [α]_D ²⁵ = +9.0 (c=MeOH 중 1%)

실시예 193

(R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-플루오로펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-플루오로펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(312 ㎎)의 라세미 혼합물을 헥산 중 5% 메탄올/에탄올(0.1% 디에틸아민과 함께 8/2)로 용리하면서 키랄 컬럼 크로마토그래피(Chiralpak AD-H, 2 x 25 ㎝)에 의해 분리하여 피크 2(RT=9.0 분) (R)-2-아미노-4-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(3-(5-플루오로펜트-1-인일)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온(33 ㎎)을 백색 거품으로서 얻었다. MS (ES) m/e [M+H]⁺ 456.1, [α]_D ²⁵ = -9.60 (c=MeOH 중 1%).

실시예 194

2-아미노-4,4-비스(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온의 제조

단계 1: 2- 시클로프로필페놀의 합성

[참조: Jose Barluenga in Org. Lett. 2002, 4(13), 2225]

(2-브로모페놀 출발 물질을 제외하고는) 유사한 방식으로 제조하였는데, 2-요오도-페놀(25 g, 0.113 mmol), 알릴 브로마이드(9.8 ㎖, 0.113 mmol), 탄산칼륨(15.7 g, 0.113 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)를 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하고, 18 시간 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 용액을 헥산(500 ㎖)으로 희석시키고, 격렬하게 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 층으로부터 디캔팅하였다. 이를 헥산(250 ㎖)으로 1 회 더 반복하였다. 조합된 헥산층을 증발시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 용해시키고, 물(250 ㎖)로 5 회 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축하여 14.5 g(49%)의 오일, 1-알릴옥시-2-요오도-벤젠을 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1-알릴옥시-2-요오도-벤젠(11.3 g, 43.4 mmol) 및 헥산(217 ㎖)을 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하고, 질소 분위기 하에 놓았다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다(드라이 아이스/아세톤 조). tert-부틸리튬의 용액(펜탄 중 51 ㎖의 1.7 M 용액, 86.7 mmol)을 25 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. TMEDA(13.1 ㎖, 86.8 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(200 ㎖) 및 포화 염화암모늄(100 ㎖)의 교반된 용액에 조심스레 붓고, 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 분리 깔때기에 붓고, 수층을 제거하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY, 헥산 중 10-35% 디클로로메탄과 함께 용리)를 통해 정제하여 1.65 g(28%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.65 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 2 H) 0.97 (ddd, J=10.0, 4.2, 4.0 Hz, 2H) 1.81 (tt, J=8.3, 5.3 Hz, 1H) 5.41 (br. s., 1 H) 6.86 (d, J=7.5 Hz, 2H) 7.10 (dd, J=15.5, 7.7 Hz, 2H).

단계 2: 4- 브로모 -2- 시클로프로필페놀의 합성

2-시클로프로필-페놀(1.65 g, 12.3 mmol)을 디클로로메탄(24 ㎖)에 용해시켰다. 디클로로메탄(12 ㎖) 중 브롬(0.63 ㎖, 12.3 mmol)의 용액을 37 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100 ㎖)로 희석시키고, 10% 티오황산나트륨(30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축하여 2.5 g(96%)의 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY, 헥산 중 10-35% 디클로로메탄과 함께 용리)에 의해 정제하여 1.33 g(51%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.61 (dd, J=5.3, 2.1 Hz, 2H) 0.86 (ddd, J=10.5, 4.3, 4.2 Hz, 2H) 1.96 - 2.07 (m, 1H) 6.71 (d, J=8.6 Hz, 1H) 6.83 (d, J=2.5 Hz, 1H) 7.08 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H) 9.60 (s, 1H); MS (ES) m/z 210.9 [M-H]^-

단계 3: 4- 브로모 -2- 시클로프로필 -1-( 디플루오로메톡시 )벤젠의 합성

4-브로모-2-시클로프로필-페놀(1.33 g, 6.2 mmol), 탄산칼륨(5.2 g, 37.5 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(2.85 g, 18.7 mmol), 물(1.56 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(7.8 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 놓고, 110℃로 가열하였다. 8 시간 후, HPLC 분석은 4-브로모-2-시클로프로필-페놀(64%) 및 4-브로모-2-시클로프로필-1-디플루오로메톡시-벤젠(20%)의 혼합물을 시사하였다. 탄산칼륨(5.2 g, 37.5 mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(2.85 g, 18.7 mmol)를 첨가하고, 110℃에서의 가열을 계속하였다. 8 시간 후, HPLC는 추가의 개선이 없음을 시사하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물(100 ㎖)로 희석시키고, 디클로로메탄(50 ㎖)으로 2 회 추출하였다. 조합된 디클로로메탄층을 물(100 ㎖)로 1 회 세정하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY, 헥산으로 용리)하여 0.606 g(37%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.73 (dd, J=5.1, 2.1 Hz, 2H) 0.96 (ddd, J=8.5, 5.4, 5.3 Hz, 2H) 2.00 - 2.10 (m, 1H) 7.07 - 7.13 (m, 2H) 7.19 (t, J=73.9 Hz, 1H) 7.38 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H); MS (APPI) m/z 262 [M^+.]

단계 4: 1,2-비스(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틴의 합성

CEM 스냅 탑 마이크로파 바이알에서 트리메틸실릴아세틸렌(114 ㎎, 1.16 mmol), 4-브로모-2-시클로프로필-1-(디플루오로메톡시)벤젠(0.606 g, 2.30 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(30 ㎎, 0.026 mmol) 및 피롤리딘(1 ㎖, 12 mmol)을 배합하였다. 반응 바이알을 CEM Explorer™ 마이크로파에 넣고, 80℃에서 30 분 동안 조사하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 붓고, 컬럼 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY, 헥산으로 용리)에 의해 정제하여 0.315 g의 투명한 오일(70%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74 (dd, J=5.1, 2.1 Hz, 4H) 0.97 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 4H) 2.02 - 2.12 (m, 2H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 2H) 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H) 7.27 (t, J=73.9Hz, 2H) 7.38 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 2H); MS (APPI) m/z 390 [M^+.]

단계 5: 1,2-비스(3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에탄-1,2- 디온의 합성

50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 아세톤(5.7 ㎖)에 1,2-비스(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틴(0.263 g, 0.674 mmol)을 용해시켰다. 중탄산나트륨(32 ㎎, 0.302 mmol) 및 황산마그네슘(113 ㎎, 0.939 mmol)의 수용액(1.9 ㎖)을 첨가한 후, 과망간산칼륨(0.241g, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 반응물을 헥산(20 ㎖)으로 2 회 희석시키고, 디캔팅한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기 물질을 실리카 겔 상에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(YAMAZEN W-Prep 2XY, 헥산 중 0-10% EtOAc으로 용리)하여 0.256 g의 오일(90%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.73 (dd, J=5.2, 2.1 Hz, 4H) 1.01 (ddd, J=10.6, 4.4, 4.3 Hz, 4H) 2.05 - 2.16 (m, 2H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.42 (t, J=73.2 Hz, 2H) 7.54 (d, J=2.2 Hz, 2H) 7.72 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 2H); MS (EI) m/z 422 [M^+.]

단계 6: 2-아미노-4,4- 비스 (3- 시클로프로필 -4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-이 미다 졸-5(4H)-온의 합성

100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 이소프로판올(26 ㎖)에 1,2-비스(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온(0.227 g, 0.537 mmol)을 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(87 ㎎ , 0.794 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(86 ㎎, 0.811 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 가열하였다(유조 85℃). 이소프로판올을 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 상에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피[단계 구배; 1:1(EtOAc/헥산) 후 100% EtOAc]에 의해 정제하여 0.300 g의 투명한 오일을 얻었다. 오일을 디에틸에테르에 재용해시키고, 2 회 농축하고, 진공 하에 두어 백색 거품 210 ㎎(82%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.49 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 4H) 0.94 (ddd, J=10.4, 4.1, 4.0 Hz, 4 H) 1.96 - 2.06 (m, 2H) 2.94 (s, 3H) 6.69 (br s., 2 H) 7.02 - 7.08 (m, 4H) 7.11 (t, J=74.2 Hz, 2H) 7.27 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 2H); MS (ES) m/z 476.0 [M-H]^-

실시예 195

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 5-((4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ) 에티닐 )-2- 플루오로페놀

DMF(4 ㎖) 중 1-(디플루오로메톡시)-4-요오도벤젠(0.913 g, 3.21 mmol, 1.25 당량), 5-에티닐-2-플루오로페놀(0.350 g, 2.57 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) 클로라이드(0.13 g, 90 μmol), 요오드화구리(I)(0.015 g, 80 μmol) 및 트리에틸아민(1.43 g, 14.14 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 물질을 셀라이트 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 5:95 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 5-((4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에티닐)-2-플루오로페놀(0.65 g, 86%)을 백색 고체로서 얻었다.

단계 2: 1-( 디플루오로메톡시 )-4-((4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 ) 에티닐 )-2-메틸벤젠

5-((4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에티닐)-2-플루오로페놀(0.093 g, 0.33 mmol) 및 2-요오도프로판(0.201 g, 1.67 mmol)을 2-부탄온(4 ㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(0.135 g, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하여 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 5:95 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)에티닐)-2-메틸벤젠(0.091 g, 78%)을 얻었다.

단계 3: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-2-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )에탄-1,2- 디온

1-(디플루오로메톡시)-4-((4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)에티닐)-2-메틸벤젠(0.047 g, 0.14 mmol)을 아세톤(2 ㎖)에 용해시키고, H₂O(2 ㎖)중 NaHCO₃(0.002 g, 0.08 mmol) 및 MgSO₄(0.025 g, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. KMnO₄(0.049 g, 0.31 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 교반하였다. EtOAC를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 잔류 용액을 H₂O, 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 제거하여 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)에탄-1,2-디온을 황색 고체(0.048 g, 98%)로서 얻었다.

단계 4: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ]-5-(4- 플루오로 -3- 이소프로폭시페닐 )-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)에탄-1,2-디온(0.048 g, 0.13 mmol)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(0.018 g, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(0.017 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 밤새 85℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 물질을 셀라이트 상에 흡수시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.032 g, 58%)을 얻었다.

MS (ES) m/z 420.2; MS (ES) m/z 480.2.

실시예 196

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

단계 1: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-2-(3-(3- 히드록시프로프 -1-인일)페닐)에탄-1,2- 디온

CH₃CN(3 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온(0.500 g, 1.41 mmol), 프로프-2-인-1-올(0.395 g, 7.04 mmol), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) 클로라이드(0.099 g, 0.14 mmol), 요오드화구리(I)(0.021 g, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민(0.62 g, 6.11mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 물질을 셀라이트 상에 흡수시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 25:75 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(3-(3-히드록시프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.289 g, 62%)을 회백색 고체로서 얻었다.

단계 2: 1-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-2-(3-(3- 플루오로프로프 -1-인일)페닐)에탄-1,2- 디온

1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(3-(3-히드록시프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.230 g, 0.67 mmol)을 CH₂Cl₂(3.0 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. DAST(0.118 g, 0.73 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 천천히 승온시켰다. 실온에서 1 시간 후, NaHCO₃의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. CH₂Cl₂를 H₂O 및 염수로 세정하였다. 용액을 건조시키고(MgSO₄), 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(3-(3-플루오로프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.196, 60%)을 얻었다.

단계 3: 2-아미노-5-[4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 ]-5-[3-(3- 플루오로프로프 -1-인-1-일) 페닐 ]-3- 메틸 -3,5- 디히드로 -4H- 이미다졸 -4-온

1-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-2-(3-(3-플루오로프로프-1-인일)페닐)에탄-1,2-디온(0.177 g, 0.51 mmol)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 메틸구아니딘 염산염(0.070 g , 0.64 mmol)을 첨가한 후, 탄산나트륨(0.68 g, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 밤새 85℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 물질을 셀라이트 상에 흡수시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 10/1 CH₂Cl₂/MeOH)에 의해 정제하여 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온(0.124 g, 60%)을 얻었다.

실시예 197

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

이 물질은 단계 1에서 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온을 프로프-2-인-1-올과 커플링시킴으로써 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온과 유사한 방식으로 합성하였다.

실시예 198

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물은 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

[α]_D ²⁵ = +22.0° (c = 1% 용액, MeOH);

MS (ES) m/z 418.2; MS (ES) m/z 837.4.

실시예 199

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

[α]_D ²⁵ = -21.0° (c = 1% 용액, MeOH);

MS (ES) m/z 420.2; MS (ES) m/z 461.2.

실시예 200

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

[α]_D ²⁵ = +15.0° (c = 1% 용액, MeOH);

MS (ES) m/z 400.2; MS (ES) m/z 460.2; MS (ES) m/z 801.4.

실시예 201

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

[α]_D ²⁵ = -11.0O(c = 1% 용액, MeOH);

MS (ES) m/z 400.2; MS (ES) m/z 801.4.

실시예 202

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

이 물질을 단계 1에서 1-(3-브로모페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온을 부트-3-인-1-올과 커플링시킴으로써 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온과 유사한 방식으로 합성하였다.

MS (ES) m/z 414.2;

실시예 203

2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

이 물질을 단계 1에서 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)에탄-1,2-디온을 부트-3-인-1-올과 커플링시킴으로써 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온과 유사한 방식으로 합성하였다.

MS (ES) m/z 432.2; MS (ES) m/z 865.4.

실시예 204

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

MS (ES) m/z 414.1; MS (ES) m/z 829.2.

실시예 205

(5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

MS (ES) m/z 432.1; MS (ES) m/z 865.2;

[α]_D ²⁵ = -20.0° (c = 1% 용액, MeOH).

실시예 206

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

MS (ES) m/z 414.1.

실시예 207

(5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

[α]_D ²⁵ = +22.0° (c = 1% 용액, MeOH);

MS (ES) m/z 432.1; MS (ES) m/z 865.3.

실시예 208

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

이 물질을 단계 1에서 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온을 부트-3-인-1-올과 커플링시킴으로써 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온과 유사한 방식으로 합성하였다.

MS (ES) m/z 458.0; MS (ES) m/z 518.0; MS (ES) m/z 917.1.

실시예 209

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

이 물질을 단계 1에서 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온을 프로프-2-인-1-올과 커플링시킴으로써 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온과 유사한 방식으로 합성하였다.

MS (ES) m/z 426.0; MS (ES) m/z 486.0; MS (ES) m/z 853.1.

실시예 210

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

이 물질을 단계 1에서 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온을 프로프-2-인-1-올과 커플링시킴으로써 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온과 유사한 방식으로 합성하였다.

MS (ES) m/z 444.1; MS (ES) m/z 889.2.

실시예 211

2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

이 물질을 단계 1에서 1-(3-브로모페닐)-2-(3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1,2-디온을 부트-3-인-1-올과 커플링시킴으로써 2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온과 유사한 방식으로 합성하였다.

MS (ES) m/z 442.1; MS (ES) m/z 883.3.

실시예 212

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

MS (ES) m/z 426.1; MS (ES) m/z 486.1; MS (ES) m/z 853.2.

실시예 213

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

MS (ES) m/z 426.1; MS (ES) m/z 486.1; MS (ES) m/z 853.2.

실시예 214

(5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

MS (ES) m/z 458.1; MS (ES) m/z 518.1; MS (ES) m/z 917.2.

실시예 215

(5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 제조

표제 화합물을 2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온의 키랄 분리를 통해 얻었다.

MS (ES) m/z 458.1; MS (ES) m/z 518.1; MS (ES) m/z 917.2.

생물학적 실시예

시험 화합물의 BACE1 결합 친화력의 평가

형광 역동 분석

최종 분석 조건: 10 nM 인간 BACE1(또는 10 nM 쥣과 동물 BACE1, 1.5 nM 인간 BACE2), 25 μM 기질(WABC-6, MW 1549.6, AnaSpec으로부터 입수), 완충액: 50 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.05% CHAPS, 25% PBS, 실온. Na-아세테이트는 Aldrich(Cat.# 24, 124-5)로부터 입수하였고, CHAPS는 Research Organics(Cat. # 1304C 1X)로부터 입수하였으며, PBS는 Mediatech(Cellgro)(Cat# 21-031-CV)로부터 입수하였고, 펩티드 기질 AbzSEVNLDAEFRDpa(서열 번호:1)는 AnaSpec(펩티드명: WABC-6)으로부터 입수하였다.

보존 기질( stock substrate )( AbzSEVNLDAEFRDpa )(서열 번호: 1) 농도의 결정: ∼25 mM 모액을 펩티드 중량 및 분자량을 이용하여 DMSO 중에서 제조하고, 1X PBS 중에서 ∼25 μM(1:1000)로 희석시켰다. 농도는 18172 M^-1㎝^-1의 흡광 계수 ε를 이용하여 354 ㎚에서의 흡광도에 의해 측정하였고, 보존 기질의 농도를 보정하였으며, 보존 기질을 -80℃에서 소분취량 보관하였다.

[보존 기질] = ABS ^{354 ㎚} * 10⁶/18172(mM)

흡광 계수 ε^{354 ㎚}는 동일한 퀀처(quencher)-형광단 쌍을 갖는 TACE 펩티드 기질로부터 조정였다.

보존 효소( stock enzyme ) 농도의 결정: 각각의 효소의 보존 농도는 6 M 구아니디늄 염산염(Research Organics로부터 입수, Cat. # 5134G-2), pH ∼6 중에서 hBACE1 및 MuBACE1에 대해서는 64150 M^-1㎝^-1의 ε를, hBACE2에 대해서는 62870 M^-1㎝^-1의 ε를 사용하여 280 ㎚에서의 흡광도에 의해 결정하였다. 각각의 효소에 대한 흡광 계수 ε^{280 ㎚}를 공지된 아미노산 조성 및 Trp 잔기에 대한 공개된 흡광 계수(5.69 M^-1㎝^-1) 및 Tyr 잔기에 대한 공개된 흡광 계수(1.28 M^-1㎝^-1)를 기준으로 하여 계산하였다[문헌(Anal. Biochem. 182, 319-326)].

희석 및 혼합 단계: 총 반응 부피: 100 ㎕

완충액 A 중 2X 억제제 희석물(66.7 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.0667% CHAPS)을 제조하였고,

완충액 A 중 4X 효소 희석물(66.7 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.0667% CHAPS)을 제조하였으며,

1X PBS 중 100 μM 기질 희석물을 제조하였고,

50 ㎕ 2X 억제제, 25 ㎕ 100 μM 기질을 96 웰 플레이트(DYNEX Technologies로부터 입수, VWR #: 11311-046)의 각각의 웰에 첨가한 후, 즉시 25 ㎕ 4X 효소를 첨가하고(억제제 및 기질 혼합물에 첨가), 형광 판독을 개시하였다.

형광 판독: 30 분 동안 실온에서 매 40 초마다 λ_ex 320 ㎚ 및 λ_ex 420 ㎚에서 판독을 실시하고, 기질 제거율(cleavage rate)(v_i)에 대한 직선 기울기를 결정하였다.

% 억제의 계산:

% 억제 = 100 * (1- v_i/ v₀)

v_i: 억제제의 존재 하의 기질 제거율

v₀: 억제제의 부재 하의 기질 제거율

IC ₅₀ 결정:

% 억제 = ((B * IC₅₀ ⁿ) + (100 * I₀ ⁿ))/(IC₅₀ ⁿ + I₀ ⁿ)

(엑셀의 LSW Tool Bar로부터의 모델 # 39, 상기 식에서 B는 효소 대조로부터의 % 억제이고, 이는 0에 가까워야 함) % 억제를 억제제 농도(I₀)에 대해 플롯팅하였으며, 데이터를 상기 식에 맞춰 각각의 화합물에 대한 IC₅₀ 값 및 힐 넘버(n)를 얻었다. 적어도 10 개의 상이한 억제제 농도에서 시험하는 것이 바람직하다.

결과를 하기 활성 표에 나타냈다.

활성 표

A = ≤ 0.01 μM - 0.10 μM

B = 0.11 μM - 1.00 μM

C = > 1.00 μM

활성 표 I

SEQUENCE LISTING <110> Wyeth Malamas, Michael Robichaud, Albert Porte, Alex Solvibile, William Morris, Koi Antane, Schuyler Kim, Ji-In McDevitt, Robert <120> AMINO-5-[SUBSTITUTED-4-(DIFLUOROMETHOXY)PHENYL]-5-PHENYLIMIDAZOL ONE COMPOUNDS AS BETA-SCRETASE INHIBITORS <130> AM102759 <150> US 60/919087 <151> 2007-03-20 <160> 1 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> o-aminobenzoyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> 3-(2,4-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionic amide <400> 1 Xaa Ser Glu Val Asn Leu Asp Ala Glu Phe Arg Xaa 1 5 10

Claims (23)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

   화학식 I

   

   상기 화학식에서,

   R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R₁ 및 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;

   R₃은 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;

   R₄, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO₂, CN, COR₉, NR₁₀CO₂R₁₁, NR₁₂R₁₃, OR₁₄, NR₁₅COR₁₆, SO_nR₁₇, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 또는 시클로헤테로알킬 기이거나, 또는 인접 탄소 원자에 부착될 경우, R₄ 및 R₅는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있으며;

   n은 0, 1 또는 2이고;

   R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, 할로겐, NR₂₀R₂₁, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 알콕시 기이고, 단, R₇ 또는 R₈ 중 하나는 H 이외의 것이어야 하고;

   R₉ 및 R₁₇은 각각 독립적으로 H, NR₁₈R₁₉, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴 기이며;

   R₁₀ 및 R₁₅는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

   R₁₁, R₁₄ 및 R₁₆은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴 기이며;

   R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 기이거나, 또는 R₁₂ 및 R₁₃은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;

   R₁₈ 및 R₁₉는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 기이거나, 또는 R₁₈ 및 R₁₉는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;

   R₂₀ 및 R₂₁은 각각 독립적으로 H, COR₂₂ 또는 임의로 치환된 알킬기이며;

   R₂₂는 임의로 치환된 알킬기이다.
2. 제1항에 있어서, R₁ 및 R₂는 H인 것인 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R₃은 C₁-C₄알킬인 것인 화합물.
4. 제3항에 있어서, R₃은 메틸인 것인 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₄, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 기인 것인 화합물.
6. 제5항에 있어서, R₄는 시클로알킬로 임의로 치환된 알키닐기이며; R₄는 페닐 고리의 3 위치에 존재하는 것인 화합물.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H 또는 할로겐인 것인 화합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₇은 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬인 것인 화합물.
9. 제8항에 있어서, R₇은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필인 것인 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고; R₇은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필인 것인 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R₄는

    

    (식 중, R₂₃은 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로겐 또는 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택됨)인 것인 화합물.
12. 제11항에 있어서, R₂₃은 메틸, 에틸, 시클로프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 프로필, 플루오로에틸, 플루오로메틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 1,1-디플루오로에틸인 것인 화합물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R₆은 H이고, R₅는 페닐 고리의 4 위치에서 치환된 플루오로인 것인 화합물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IA를 갖는 것인 화합물:

    화학식 1A

    
15. 제1항에 있어서,

    (5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온;

    (5S)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온;

    (5R)-2-아미노-4-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온;

    2-아미노-5-(3-부톡시페닐)-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부 트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-(4-디플루오로메톡시-3-메틸페닐)-5-[4-플루오로-3-((E)-3-메톡시프로페닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-((E)-4-플루오로부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-((E)-프로프-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-((E)-4-메톡시-부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-[((E)-3-프로프-1-에닐)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-((E)-3-메톡시프로프-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-((E)-4-플루오로부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-((E)-4-메톡시부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-[((E)-3-프로프-1-에닐)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-((E)-3-메톡시프로프 -1-에닐)-페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-[3-((E)-4-메톡시부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-[3-((E)-4-플루오로-부트-1-에닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5,5-비스-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디메틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-4-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5(4H)-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-비닐페닐)-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로 -4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(플루오로메틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(플루오로메틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    5-{2-아미노-4-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-1-메틸-5-옥소-4,5-디히 드로-1H-이미다졸-4-일}-2-메톡시벤조니트릴;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(플루오로메틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-4-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온;

    (5R)-2-아미노-4-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5(4H)-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2-플루오로에톡시) 페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(3-에톡시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3-프로폭시페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(3-에톡시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-(3-프로폭시페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-(3-프로폭시페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡 시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-비닐페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-비닐페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메 톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-(3-메틸페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-5-(3-펜트-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5- 디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-5-(4-플루오로-3-펜트-1-인-1-일페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일-4-플루오로페닐)-5-[4-(디플루오로메톡시)-3- (2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(4-플루오로-3-프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루 오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오 로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-6-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진 2,2-디옥시드;

    2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루 오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메 톡시)-3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3,3-디플루오로프로폭시)-4-플루오로페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-5-페닐- 3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-히드록시에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-(2-클로로에틸)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-메톡시에틸)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-(2-클로로에틸)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-(2-클로로에틸)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-페닐-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로필페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-(시클로프로필에티닐)-4-플루오로페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜 트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오 로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-에틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-(3-브로모페닐)-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(3-에티닐페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3-프로프-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3- 프로프-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3-프로프-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-(3-부트-1-인-1-일페닐)-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-(3-펜트-1-인-1-일페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-[3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-[3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-[3-(3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(시클로프로필에티닐)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-히드록시- 3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(4-메톡시부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(4-메톡시부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(4-메톡시부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-메톡시펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(3-시클로프로필페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-히드 록시펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-플루오로펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-플루오로펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(5-플루오로펜트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5,5-비스[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(4-플루오로-3-이소프로폭시페닐)-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플 루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프 로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[3-(3-플루오로프로프-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    (5S)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온; 및

    (5R)-2-아미노-5-[3-시클로프로필-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-[4-플루오로-3-(4-플루오로부트-1-인-1-일)페닐]-3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온;

    이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
16. 제1항에 있어서,

    

    

    

    로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
17. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
18. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물을 과잉 BACE 활성과 관련된 질병 또는 질환의 치료가 필요한 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 과잉 BACE 활성과 관련된 질병 또는 질환의 치료가 필요한 환자에서 과잉 BACE 활성과 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 알츠하이머병; 인지 장애; 다운 증 후군; HCHWA-D; 인지 기능 저하(cognitive decline); 노인성 치매; 대뇌 아밀로이드 맥관병증; 및 신경 변성 질환으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
20. 제18항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 β-아밀로이드 침착물 또는 신경 섬유 매듭(neurofibrillary tangle)의 생성을 특징으로 하는 것인 방법.
21. BACE 수용체를 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, BACE의 활성의 조정 방법
22. 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물을 알츠하이머병의 치료가 필요한 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료가 필요한 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법.
23. 과잉 BACE 활성과 관련된 질병 또는 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물.