KR20100015767A

KR20100015767A - 감염성 피부 및 점막 질환 치료약

Info

Publication number: KR20100015767A
Application number: KR1020097021982A
Authority: KR
Inventors: 다카시 시바타
Original assignee: 다이꼬 야꾸힝 가부시끼가이샤
Priority date: 2007-03-27
Filing date: 2008-03-24
Publication date: 2010-02-12
Also published as: CN101641104A; CN101641104B; WO2008117767A1; EP2133083A4; TW200846015A; US20110052725A1; EP2133083A1; JP4670107B2; KR101501790B1; JPWO2008117767A1; TWI469786B

Abstract

병원성 미생물의 감염으로 인하여 발병한 감염 부위의 증상을 개선하기 위하여 감염 부위에 적용되는 피부 질환 및 점막 질환의 치료약으로서, 용존 이산화염소 가스를 구성 성분으로 갖는 이산화염소 액제를 함유하여 이루어진 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.

Description

감염성 피부 및 점막 질환 치료약{THERAPEUTIC AGENT FOR INFECTIOUS SKIN OR MUCOSAL DISEASE}

본 발명은 병원성 미생물의 감염으로 인하여 발병한 감염 부위의 증상을 개선하기 위하여 상기 감염 부위에 적용되는 피부 및 점막에서의 질환의 치료약(감염성 피부 질환 및 감염성 점막 질환에 이용하는 치료약이라는 의미. 이하, 총칭하여 ‘피부 질환 치료약’이라고도 함)에 관한 것으로, 상세하게는 용존 이산화염소를 함유하여, 지금까지 효과적인 치료 방법이 없었던 인간 파필로마 바이러스(human papillomavirus)에 의한 피부 질환 등 난치성 피부 질환이더라도 이를 치유할 수 있는 피부 질환 치료약에 관한 것이다.

감염으로 인하여 피부 질환이나 피부 점막 질환을 초래하는 병원성 미생물, 예를 들어 인간 파필로마 바이러스는 피부나 점막의 미소한 상처로부터 들어와서, 손발가락 등에 사마귀(

)를 일으킬 뿐만 아니라, 첨규 콘딜로마(콘딜롬)나 여러 가지 피부암, 자궁암의 원인이 되기도 하며, 바이러스의 형태에 따라서는 악성 종양이 될 가능성도 있다. 현재 인간 파필로마 바이러스에서 기인하는 피부 질환으로는 예를 들어 블레오마이신 연고 도포 등의 약물 요법이나 인터페론 투여에 의한 면역 요법이 취해지고 있다(특허문헌 1 참조).

주지하는 바와 같이 항생 물질이나 항균약, 항진균약의 개발이 진화를 이루어, 감염성 피부 질환에 관해서도 이들 약제를 사용함으로써 치유하는 경우가 많다. 그러나, 한편으로 항생 물질이나 항균약의 남용으로 인하여 내성균이 출현하고, 또 인터페론을 이용했을 경우에 있어서도 치료 저항성이 생겨서 피부 질환도 난치성으로 전개되는 증례도 눈에 띄고 있다.

특허 문헌 1: 일본 특표2005-525090 공보

균교대증이나 원내(院內)감염증도 사회 문제로 발전하고 있는 것으로부터도 생각하면, 사람의 피부나 피부 점막에 생긴 질환의 치료약으로서 기존의 항생 물질이나 항균약, 진균약, 인터페론 대신에 새로운 치료약의 개발이 열망되고 있다.

본 발명은 상기 실정을 감안하여 이루어진 것이며, 그 목적은 미생물 감염으로 인하여 발병하는 피부 질환을 치료하는 새로운 약제를 제공하는 것에 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 감염성 피부 및 점막 질환 치료약의 제1 특징 구성은 병원성 미생물의 감염으로 인하여 발병한 감염 부위의 증상을 개선하기 위하여 상기 감염 부위에 적용되는 피부 질환 및 점막 질환의 치료약으로서, 용존 이산화염소 가스를 구성 성분으로 갖는 이산화염소 액제를 함유한 점에 있다.

본 발명의 제2 특징 구성은 병원성 미생물의 감염으로 인하여 발병한 감염 부위의 증상을 개선하기 위하여 상기 감염 부위에 적용되는 피부 질환 및 점막 질환의 치료약으로서, 용존 이산화염소 가스, 아염소산염 및 pH 조정제로 이루어진 이산화염소 액제를 함유한 점에 있다.

본 발명의 제3 특징 구성은 상기 아염소산염을 아염소산나트륨으로 하고, 상기 pH 조정제를 25℃에서의 5% 수용액의 pH가 2.5~6.8이 되는 완충성이 있는 산 또는 그 염으로 한 점에 있다.

본 발명의 제4 특징 구성은 상기 아염소산염을 아염소산나트륨으로 하고, 상기 pH 조정제를 인산 또는 그 염으로 한 점에 있다.

본 발명의 제5 특징 구성은 상기 아염소산염을 아염소산나트륨으로 하고, 상기 pH 조정제를 인산2수소나트륨 또는 인산2수소나트륨과 인산1수소나트륨의 혼합물로 한 점에 있다.

본 발명의 제6 특징 구성은 상기 미생물을 세균으로 한 점에 있다.

본 발명의 제7 특징 구성은 상기 미생물을 진균으로 한 점에 있다.

본 발명의 제8 특징 구성은 상기 미생물을 바이러스로 한 점에 있다.

본 발명의 제9 특징 구성은 상기 바이러스를 인간 파필로마 바이러스로 한 점에 있다.

본 발명의 제10 특징 구성은 상기 바이러스를 아데노바이러스로 한 점에 있다.

본 발명의 제11 특징 구성은 상기 바이러스를 헤르페스 바이러스로 한 점에 있다.

본 발명의 피부 질환 치료약은 피부나 점막에 질환을 초래하는 넓은 범위의 병원성 미생물에 대하여 불활성화 효과를 가짐과 더불어, 해당 미생물의 감염에 의한 피부 질환을 치료할 수 있어, 기존의 항생 물질이나 항균약, 진균약을 대신할 새로운 피부 질환 치료약이 된다.

발명을 실시하기 위한 바람직한 형태

본 발명의 피부 질환 치료약은 병원성 미생물의 감염으로 인하여 발병한 감염 부위의 증상을 개선하기 위하여 상기 감염 부위에 적용되는 피부 질환 및 점막 질환의 치료약으로서, 용존 이산화염소 가스를 구성 성분으로 갖는 이산화염소 액제를 함유한다.

[실시양태 1]

본 실시형태의 피부 질환 치료약은 용존 이산화염소 가스, 아염소산염 및 pH 조정제로 이루어진 이산화염소 액제를 함유한다. 예를 들어 아염소산염은 아염소산나트륨이며, pH 조정제는 25℃에서의 5% 수용액의 pH가 2.5~6.8이 되는 완충성이 있는 산 또는 그 염이다.

또, 아염소산염을 아염소산나트륨으로 하고, pH 조정제를 인산 또는 그 염으로 해도 된다.

또한, 아염소산염을 아염소산나트륨으로 하고, pH 조정제를 인산2수소나트륨 또는 인산2수소나트륨과 인산1수소나트륨의 혼합물로 해도 된다.

본 발명에서 사용할 수 있는 아염소산염으로는 예를 들어 아염소산 알칼리 금속염이나 아염소산 알칼리토류 금속염을 들 수 있다. 아염소산 알칼리 금속염으로는 예를 들어 아염소산나트륨, 아염소산칼륨, 아염소산리튬을 들 수 있으며, 아염소산 알칼리토류 금속염으로는 아염소산칼슘, 아염소산마그네슘, 아염소산바륨을 들 수 있다.

그 중에서도 입수가 용이하다고 하는 이유뿐만 아니라 이산화염소 활성의 지속성이 뛰어나다고 하는 점에서 아염소산나트륨, 아염소산칼륨이 바람직하고, 아염소산나트륨이 가장 바람직하다.

본 발명에서 사용할 수 있는 pH 조정제로는 완충성이 있는 산이면 적합하게 사용할 수 있다.

유기산 또는 그 염으로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 젖산, 피루브산, 시트르산, 말산, 주석산, 글루콘산, 글리콜산, 푸마르산, 말론산, 말레산, 옥살산, 호박산, 아크릴산, 크로톤산, 옥살산, 글루타르산 및 이들의 염을 들 수 있다.

무기산으로는 인산, 붕산, 메타인산, 피로인산, 술파민산 등을 들 수 있다. 무기산의 염으로는 예를 들어 인산2수소의 염(나트륨염이나 칼륨염, 이하 동일), 인산2수소염과 인산1수소염의 혼합물 등을 들 수 있다. pH 조정제는 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 병용할 수도 있다.

보존 안정성이 뛰어나며, 그로 인하여 장기 보존 후에도 뛰어난 항미생물 활성을 얻을 수 있다고 하는 점에서 25℃에서의 5% 수용액의 pH가 2.5~6.8이 되는 완충성이 있는 산(무기산, 유기산) 또는 그 염의 사용이 바람직하다. 상기 pH가 2.5 미만이어도, 또 6.8을 초과하더라도 용존 이산화염소의 보존 안정성이 저하되어, 보존중에서의 이산화염소 액제의 액성(pH)의 변동이 커진다.

25℃에서의 5% 수용액의 pH가 3.5~6.0이 되는 완충성이 있는 산(무기산, 유기산) 또는 그 염을 사용하는 것이 바람직하고, pH 4.0~5.5인 것이 더욱 바람직하다. 그 중에서도 무기산으로서 인산 또는 그 염을 사용하는 것이 더욱 바람직하고 인산2수소나트륨, 인산2수소나트륨과 인산1수소나트륨의 혼합물을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

이산화염소 액제는 예를 들어 다음과 같이 제조된다. 즉, (a) 아염소산염을 물에 용해하여 2,000~180,000ppm의 아염소산염 수용액을 조정하고, (b) 이산화염소 가스를 수중에 버블링하여 용해함으로써 100~2900ppm의 이산화염소 수용액을 조정하며, 그리고 (c) 아염소산염을 물에 용해하여 2,000~180,000ppm의 아염소산염 수용액을 조정한 후 이 용액에 그 1000㎖당, pH 조정제 0.5~100g을 용해하여 pH 조정제를 함유하는 아염소산염 수용액을 조정한다.

다음으로 상기 (a)의 아염소산 수용액 5.0~990㎖, 바람직하게는 50~300㎖, 상기 (b)의 이산화염소 수용액 5.0~990㎖, 바람직하게는 50~800㎖ 및 상기 (c)의 pH 조정제를 함유하는 아염소산 수용액 5.0~990㎖, 바람직하게는 50~400㎖를 혼합하여 실온에서 충분히 교반하여 이산화염소 액제로 한다.

또한, 이산화염소 액제의 최종적인 pH는 4.5~6.5로 하는 것이 바람직하다. 이 범위로부터 벗어나면 보존 안정성이 저하되어, 보존 중의 약리 활성이 변동되거나, 예를 들어 2년 후와 같은 장기 보존 후의 약리 활성이 약해질 가능성이 있다. 본 발명에서의 이산화염소 액제의 더욱 바람직한 pH 범위는 5.5~6.0이다.

[실시양태 2]

본 실시형태의 피부 질환 치료약은 용존 이산화염소 가스, 아염소산염 및 산성을 나타내는 계면활성제로 이루어진 이산화염소 액제를 함유한다. 예를 들어 아염소산염은 아염소산나트륨이며, 산성을 나타내는 계면활성제는 자당 지방산에스테르, 시트르산나트륨, 프로필렌글리콜 및 에탄올로 이루어진 혼합 계면활성제이다.

pH 조정제를 이용하지 않는 경우 산성(25℃에서의 5% 수용액의 pH가 3.5~6.0이 되는 완충성이 있는 산 또는 그 염인 것이 바람직하고, pH 4.0~5.5인 것이 더욱 바람직하다)을 나타내는 계면활성제를 사용할 수 있다.

산성을 나타내는 계면활성제로서 특별히 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어 인산에스테르염계 계면활성제(폴리옥시에틸렌인산에스테르, 알킬인산에스테르염 등), 술폰산염계 계면활성제(라우릴술폰산나트륨, 도데실벤젠술폰산나트륨 등의 알킬 또는 알킬벤젠술폰산염, 이소프로필나프탈렌술폰산나트륨 등의 알킬나프탈렌술폰산염, 알킬디페닐에테르술폰산염 등), 황산에스테르염계 계면활성제(알킬 또는 알킬벤젠황산염, 옥시에틸렌알킬페닐에테르황산염, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르황산염 등), 카르복시산염계 계면활성제(알킬술포숙신산염 등)를 들 수 있다. 또, 시판되고 있는 자당 지방산에스테르, 시트르산나트륨, 프로필렌글리콜 및 에탄올로 이루어진 혼합 계면활성제[쇼쿠센 SE(미츠비시 화학 푸즈사제)]를 사용할 수도 있다.

[실시양태 3]

본 실시형태의 피부 질환 치료약은 용존 이산화염소 가스, 아염소산염 및 pH 조정제로 이루어진 이산화염소 액제 및 고흡수성 수지를 함유한다(겔상 조성물).

예를 들어, 고흡수성 수지는 전분계 흡수성 수지, 셀룰로오스계 흡수성 수지 또는 합성 폴리머계 흡수성 수지이고, 아염소산염은 아염소산나트륨이며, pH 조정제는 인산2수소나트륨 또는 인산2수소나트륨과 인산1수소나트륨의 혼합물이다.

용존 이산화염소 가스, 아염소산염 및 pH 조정제를 함유하는 이산화염소 액제를 고흡수성 수지와 혼합하여 겔상 조성물로 할 수 있다.

고흡수성 수지로는 전분계 흡수성 수지(전분-아크릴로니트릴 그래프트 공중합체, 전분-아크릴산 그래프트 공중합체, 전분-스티렌술폰산 그래프트 공중합체, 전분-비닐술폰산 그래프트 공중합체 등의 그래프트화 전분계 고흡수성 수지 등), 셀룰로오스계 흡수성 수지(셀룰로오스-아크릴로니트릴 그래프트 공중합체, 셀룰로오스-스티렌술폰산 그래프트 공중합체, 가교 카르복시메틸셀룰로스 등의 셀룰로오스계 고흡수성 수지, 종이나 천을 인산에스테르화한 것, 천을 카르복시메틸화한 것 등) 및 합성 폴리머계 흡수성 수지(가교 폴리비닐알코올 등의 폴리비닐알코올계 고흡수성 수지, 가교 폴리아크릴산염, 폴리아크릴로니트릴계 중합체 비누화물, 폴리에틸렌글리콜디(메타)아크릴레이트 가교체 등의 아크릴계 고흡수성 수지, 가교 폴리에틸렌옥시드계 고흡수성 수지 등)를 들 수 있다.

시판되고 있는 것으로는 예를 들어 전분/폴리아크릴산계 수지[아쿠아릭(니혼쇼쿠바이사제, 분말), 산웨트(산요 화성사제, 분말)], 가교 폴리아크릴산계 수지[아라소프(아라카와 화학사제, 분말), 원더 겔(카오사제, 분말), 아쿠아킵(스미토모 정화사제, 분말), 다이아웨트(미쓰비시 유화사제, 분말)], 이소부틸렌/말레산계 수지[KI겔(쿠라레사제, 분말)] 및 포발/폴리아크릴산염계 수지[스미카겔(스미토모 화학사제, 분말)] 등이 있으며, 본 발명을 실시하는데 있어서 이들을 사용할 수도 있다.

고흡수성 수지를 혼합하여 겔상 조성물로 하는 경우는 예를 들어 실시양태 1과 같이 조정된 이산화염소 액제 50~99 중량%를 고흡수성 수지(분말) 1.0~50 중량%에 첨가하고, 이들을 실온에서 충분히 교반하여 제조한다. 이와 같은 ‘겔상 조성물’은 예를 들어 적어도 한쪽에 개구부를 갖는 용기(일본 특개 소61-40803호 공보)에 충전하여 일반 용도로 제공할 수 있지만, 합성 섬유를 구성 섬유로 하는 종이 또는 부직포에 의해 형성된 용기로서, 이 용기의 둘레 테두리(周緣)가 합성 섬유의 열융착 또는 합성수지 접착제에 의해 씰링된 용기 중에 충전하여 일반 용도로 제공할 수도 있다. 상기 합성 섬유는 예를 들어 폴리프로필렌 섬유, 폴리에스테르 섬유, 폴리아미드 섬유 등 종래 공지의 열가소성 합성 섬유이다. 이와 같은 합성 섬유를 구성 섬유로 하는 종이 또는 부직포에 의해 형성된 용기는 ‘겔상 조성물’의 부착에 의한 눈 막힘을 방지하면서, ‘겔상 조성물’로부터 이산화염소를 지속적으로 기화시킬 수 있다.

[실시양태 4]

본 실시형태의 피부 질환 치료약은 용존 이산화염소 가스 및 아염소산염으로 이루어진 이산화염소 액제 및 산성을 나타내는 고흡수성 수지를 함유한다(겔상 조성물).

예를 들어, 산성을 나타내는 고흡수성 수지는 부분 나트륨염 가교 폴리아크릴산계 수지이며, 아염소산염이 아염소산나트륨이다.

pH 조정제를 이용하지 않는 경우에는 산성(25℃에서의 5% 수용액의 pH가 3.5~6.0이 되는 완충성이 있는 산 또는 그 염인 것이 바람직하고, pH 4.0~5.5인 것이 더욱 바람직하다)을 나타내는 고흡수성 수지를 사용하며, 이 수지에 용존 이산화염소 가스, 아염소산염을 포함시켜 겔상 조성물로 할 수 있다.

이와 같은 산성을 나타내는 고흡수성 수지로는 시판되고 있는 부분 나트륨염 가교 폴리아크릴산계 수지[아쿠아릭(니혼쇼쿠바이사제)]가 이용되지만, 이에 의해 한정되지 않는다.

[실시양태 5]

본 실시형태의 피부 질환 치료약은 용존 이산화염소 가스, 아염소산염 및 pH 조정제로 이루어진 이산화염소 액제 및 거품제를 함유한다(발포성 조성물).

거품제는 예를 들어 계면활성제 및 거품안정제로 구성하던지, 계면활성제ㆍ거품안정제ㆍ에어졸 분사제로 구성한다. 또, 예를 들어 아염소산염 또는 아염소산나트륨이며, pH 조정제는 인산2수소나트륨 또는 인산2수소나트륨과 인산1수소나트륨의 혼합물이다.

용존 이산화염소 가스, 아염소산염 및 pH 조정제를 함유하는 이산화염소 액제를 거품제와 혼합하여 발포성 조성물로 할 수 있다.

거품제는 (1) 계면활성제 및 거품안정제로 구성하던지, 또는 (2) 계면활성제, 거품안정제 및 에어졸 분사제로 구성된다.

계면활성제는 예를 들어 (1) 폴리옥시에틸렌알킬에테르카르복시산 등의 카르복시산염, 알킬벤젠술폰산염, 알킬나프탈렌술폰산염 등의 술폰산염, 고급 알코올황산에스테르 등의 황산에스테르염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산염 등의 인산에스테르염으로부터 선택되는 적어도 1종의 음이온계 계면활성제, (2) 지방산 제4급 암모늄염 등의 양이온계 계면활성제, (3) 카르복시베타인형 양성 계면활성제, (4) 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 지방산 알칸올아미드 등의 비이온계 계면활성제, (5) 불소계 계면활성제, 혹은 (6) 사포닌 등을 들 수 있지만, 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.

거품 안정제는 예를 들어 (7) 상기 음이온계 계면활성제에 모노 또는 디에탄올아민을 첨가한 것, (8) 상기 비이온계 계면활성제에 장쇄(長鎖) 알코올 또는 알킬술폭시드를 첨가한 것, 혹은 (9) 유동 파라핀 등을 들 수 있지만, 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.

에어졸 분사제는 예를 들어 액화 천연가스(LPG), 액화 부탄, 디메틸에테르 등의 저독성성 고압 가스 등을 들 수 있지만, 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.

거품제를 포함시켜서 발포성 조성물로 하는 경우는 예를 들어 밀폐 용기 내에 있어서, 실시양태 1과 같이 조정된 이산화염소 액제 1.0~20 중량%에 발포제 5.0~20 중량% 및 계면활성제 60~95 중량%를 첨가하고, 이들을 실온에서 충분히 교반함으로써 제조된다. 이와 같은 ‘발포성 조성물’은 예를 들어 트리거식 거품 형성 용기, 펌프식 거품 형성 용기 등에 봉입하여 제공된다.

[적응 대상이 되는 피부 질환(세균성 피부 질환)]

세균성 피부 질환의 원인균으로는 예를 들어 황색포도상구균, 녹농균, 연쇄구균, 임균, 매독균 등을 들 수 있으며, 이들 세균에 의해서 야기되는 다음과 같은 질환의 치료용으로서 본 발명의 피부 질환 치료약을 사용할 수 있다. 즉, 심상성낭창(여드름), 전염성 농가진(농포진), 욕창, 맥립종(눈 다래끼), 안검연염, 치조농루 등의 치주병, 봉와직염, 모낭염, 포도상구균성 열상모양 피부증후군 등을 들 수 있다. 또, 외상, 열상 및 수술창 등의 2차 감염의 예방에도 사용할 수 있다.

[적응 대상이 되는 피부 질환(진균성 피부 질환)]

진균성 피부 질환의 원인균으로는 예를 들어 백선균, 말라세시아균, 칸디다균 등을 들 수 있으며, 이들 진균에 의해서 야기되는 다음과 같은 질환의 치료용으로서 본 발명의 피부 질환 치료약을 사용할 수 있다. 즉, 족부 백선, 체부 백선, 넓적다리부 백선, 손톱 백선, 그 외의 백선균 감염증, 피부 칸디다증, 외음 칸디다증과 같은 칸디다증, 지간 미란증(Erosio interdigitalis blastomycetica), 유아 기생균성 홍반, 손발톱 주위염, 전풍(癲風), 지루성 피부염 등을 들 수 있다.

[적응 대상이 되는 피부 질환(바이러스성 피부 질환)]

바이러스성 피부 질환의 원인균으로는 예를 들어 수두ㆍ대상포진 바이러스, 단순성 포진 바이러스, 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 인간 파필로마 바이러스(인유두종 바이러스), 폭스 바이러스, 콕사키 바이러스 등을 들 수 있으며, 이들 바이러스에 의해서 야기되는 다음과 같은 질환의 치료용으로서 본 발명의 피부 질환 치료약을 사용할 수 있다. 즉, 첨규 콘딜로마, 수족구병, 자궁경부염, 자궁경부 악성선종, 인두유두종증, 인두결막열(pool fever), 유행성 각결막염(유행성 결막염), 급성 출혈성 결막염, 입술 헤르페스, 안면 헤르페스, 카포지 수두모양 발진증, 신부(腎部) 헤르페스, 성기 헤르페스, 헤르페스성 표저, 다형삼출성홍반, 수두, 대상포진, 구강점막염, 구내염 등을 들 수 있다.

[적용 부위]

본 발명의 피부 질환 치료약을 사용할 수 있는 신체의 부위로는 예를 들어 두피, 얼굴, 눈(안검, 결막 또는 각막), 귀(외이, 외이도 등), 코(콧구멍, 코점막 등), 입술, 구강내, 인두, 후두, 성문, 기도 점막, 식도, 위, 십이지장, 소장, 결장, 혀, 잇몸(치경), 목, 동체 부분이나 수족(손가락ㆍ발가락의 틈새를 포함함), 음경, 포피 음부, 외음, 질, 자궁경부, 자궁내막, 항문, 직장, 손톱 등을 들 수 있다. 본 발명의 피부 질환 치료약은 점막에도 적합하게 사용 가능하다.

또, 인체뿐만 아니라 개나 고양이 등의 애완동물이나 가축(소, 돼지, 닭, 양 등)의 피부나 피부 점막에도 사용할 수 있다.

[사용 형태(제형(劑形))ㆍ사용량]

본 발명의 피부 질환 치료약은 그 제형으로서 액제가 바람직하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니며 이산화염소 액제를 종래 공지의 기재에 포함시켜, 예를 들어 크림상, 겔상, 젤리상, 유액상, 페이스트상, 거품상 등의 형태로 조제한 것(예를 들어, 연고제, 크림제, 로션제, 분무제, 리니먼트제 등)이나 상기의 형태로 조제한 것을 이용한 부착제(adhesive skin patch), 플라스터(plaster)제, 테이프제로 할 수 있다.

또한, 상기 기재로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정은 없으며 밀랍, 호호바유(jojoba oil), 올리브유, 카카오유, 참기름, 콩기름, 아보카도유, 동백유, 낙화생유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 유지류, 백색 바셀린, 유동 파라핀, 실리콘유, 휘발성 실리콘유, 페트롤레이텀(petrolatum) 등의 광유(鑛油), 라우르산, 미리스트산, 스테아린산, 올레인산 등의 고급 지방산, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 트리에탄올아민, 물 등을 들 수 있다.

또, 흡수성을 보유하는 것에 이산화염소 액제를 포함시켜 외이나 콧구멍, 질 등에 사용할 수도 있다.

또, 체내에서의 점막, 예를 들어 소화관 점막(위나 장의 점막)이나 자궁내막, 기관지 점막 등의 환부에 관해서는 종래 공지의 내시경이나 이산화염소 액제가 봉입된 타임 릴리스 캅셀(time release capsule)을 사용하여 직접 본 발명의 피부 질환 치료약을 감염 환부에 투여할 수도 있다.

본 발명의 피부 질환 치료약은 그 형태에 따라 관용적으로 이용되는 제조 방법(예를 들어, 일본약전 등에 기재되는 통상의 방법)에 따라서 조제할 수 있으며 제조된 피부 질환 치료약을 피부 환부에 도포, 분무, 첨부 또는 삽입하여 사용할 수 있다.

그 사용량은 환부의 증상의 정도나 크기, 질환의 종류 등에 따라 다르므로 일률적으로는 말할 수 없지만 통상 이산화염소 농도로서 0.01ppm~500ppm, 바람직하게는 0.1ppm~200ppm 포함하는 제재를 1일당 1회 혹은 2~5회 적량 사용한다.

도 1은 실시예 3의 자궁경부염 치료에서의 2월 13일(초진시)의 환부 상태를 나타내는 사진 화상을 나타내는 도면이고,

도 2는 실시예 3의 자궁경부염 치료에서의 2월 17일(치료중)의 환부 상태를 나타내는 사진 화상을 나타내는 도면이며,

도 3은 실시예 3의 자궁경부염 치료에서의 2월 19일(치료중)의 환부 상태를 나타내는 사진 화상을 나타내는 도면이고,

도 4는 실시예 3의 자궁경부염 치료에서의 2월 24일(치료중)의 환부 상태를 나타내는 사진 화상을 나타내는 도면이며,

도 5는 실시예 4의 자궁경부 악성선종 치료에서의 1월 19일(초진시)의 환부 상태를 나타내는 사진 화상을 나타내는 도면이고,

도 6은 실시예 4의 자궁경부 악성선종 치료에서의 2월 26일(치료중)의 환부 상태를 나타내는 사진 화상을 나타내는 도면이며,

도 7은 본 발명의 피부 질환 치료약에 관한 콕사키 바이러스 B5 불활성화 효과를 나타낸 그래프((a)는 감작 시간을 1분으로 했을 경우, (b)는 농도를 10ppm로 했을 경우)를 나타내는 도면이다.

[이산화염소 액제의 조제예 (1)]

다음과 같이 하여 이산화염소 액제를 조제하였다. 즉, 이산화염소 가스 2000ppm 용존수 250㎖에 물 680㎖와 아염소산나트륨 25% 용액 80㎖를 첨가하여 교반하고, 뒤이어서 이 용액의 pH가 5.5~6.0이 되는 양의 인산2수소나트륨(25℃에서의 5% 수용액의 pH는 4.1~4.5)을 첨가하여 교반하고, 용존 이산화염소 가스, 아염 소산나트륨 및 인산2수소나트륨으로 이루어진 이산화염소 액제 1,000㎖를 얻었다.

[이산화염소 액제의 조제예 (2)]

인산2수소나트륨 대신에 유기산인 시트르산(25℃에서의 5% 수용액의 pH는 1.8~2.2)을 사용한다고 하는 것 이외에는 조정예 1과 마찬가지로 하여 이산화염소 액제를 조제하였다.

[보존 안정화 시험]

조정예 1 및 조제예 2에서 얻은 이산화염소 액제를 종래 공지의 방법을 이용하여 희석하고, 100ppm과 500ppm의 농도를 갖는 이산화염소 액제로 하였다. 이들 액제의 보존 안정성을 조사하기 위하여 이산화염소 농도(ppm)의 경시적 변화를 측정하였다. 또한, 안정화 시험은 가속 시험(보존 온도: 54℃, 14일간이 상온의 1년에 상당함)에 의해 실시하였다. 보존 안정성의 결과를 표 1, 2에 나타낸다(반응 당량 이상의 인산2수소나트륨을 첨가했을 경우와 반응 당량 이상의 시트르산을 첨가했을 경우의 비교 데이터를 나타낸다).

[표 1]

※ 54℃ 가속 시험(14일이 상온 1년에 상당)

[표 2]

※ 54℃ 가속 시험(14일이 상온 1년에 상당)

표 1, 2로부터 알 수 있는 바와 같이 pH 조정제로서 25℃에서의 5% 수용액의 pH가 2.5~6.8이 되는 인산2수소나트륨을 사용함으로써 이산화염소 액제의 보존 안정성이 비약적으로 향상되는 것을 알 수 있다.

[임상시험 및 항바이러스 시험에 이용한 이산화염소 액제]

후술하는 각 임상시험 및 항바이러스 시험에 제공하는 이산화염소 액제는 공지의 방법에 의해 각 농도로 희석한 후 합성 수지제 용기에 8개월간 방치한 것을 사용하였다. 즉, 조제예 1 및 조제예 2에서 얻은 이산화염소 액제를 희석한 후 직경 2㎝의 개구부를 갖는 합성 수지제의 용기에 넣고 뚜껑을 닫은 상태에서 8개월간 실온에서 방치하였다.

[실시예 1] 바이러스에 의한 피부 질환(첨규 콘딜로마)의 치료

첨규 콘딜로마(Condyloma acuminatum)(원인 바이러스는 인간 파필로마 바이러스)에 감염되었다고 진단된 남성(본 시험의 목적을 미리 설명하고 동의를 얻은 남성)의 음경에 대해 의사의 감독하에서 처치하였다. 즉, 조제예 1에서 얻어진 이산화염소 액제(희석시의 이산화염소 농도 100ppm)를 음경 환부에 1일 3회 적량을 도포하였다. 도포한 1일 후 환부에서의 백색경결이 적색경결로 변화하며, 2일 후에는 축소하고, 3일 후에는 부스럼 딱지 모양이 되어 소실되었다.

[실시예 2] 바이러스에 의한 피부 질환(자궁경부염)의 치료

대하(帶下)를 주요 증상으로 내원한 여성(본 시험의 목적을 미리 설명하고 동의를 얻은 여성)을 의사가 진찰하였다. 자궁경부는 발적하고, 미란(진무름)을 보이며, 일부 소융기 병변을 보였다. 또, 초진시(1월 20일)의 인간 파필로마 바이러스(HPV)의 바이러스 검사(PCR 정상값 0-lpg/㎖)의 수치가 301.59pg/㎖였던 것으로부터 의사는 질환명을 인간 파필로마 바이러스(HPV)에 의한 자궁경부염이라고 진단하였다.

이 여성에 대한 1회째의 치료를 1월 25일에 실시하였다. 즉, 조제예 1에서 얻어진 이산화염소 액제(희석시의 이산화염소 농도: 150ppm)의 적량을 약 20×20cm의 천(가제)에 포함시키고, 이것을 탐폰 형상으로 하여 질 내에 삽입하고, 약 30분 후에 제거하였다. 동일한 치료를 1월 27일(2번째 치료) 및 1월 30일(3번째 치료)에도 실시하였다. 그 결과 자궁경부의 발적은 소실되고, 자각 증상은 경쾌하였다. 또, HPV 바이러스 검사의 수치는 0.41pg/㎖가 되어 현저한 치료 효과가 확인되었다.

[실시예 3] 바이러스에 의한 피부 질환(자궁경부염)의 치료

내원한 여성(본 시험의 목적을 미리 설명하고 동의를 얻은 25세의 여성)을 의사가 진찰한 결과, 도 1에 나타내는 바와 같이 자궁경부 및 질전정부(膣前庭部)에 1㎜ 전후의 경도 진무름 및 발적을 수반하는 소융기성 병변을 다수 확인하였다. 또, 초진시(2월 13일)에 인간 파필로마 바이러스(HPV)의 바이러스 검사를 실시한 바, 33pg/㎖이었던 것으로부터 의사는 질환명을 인간 파필로마 바이러스에 의한 자궁경부염이라고 진단하였다.

1회째의 치료를 같은 날(2월 13일)에 실시하였다. 즉, 조제예 1에서 얻어진 이산화염소 액제(희석시의 이산화염소 농도: 150ppm)의 적량을 약 20×20cm의 천(가제)에 포함시키고, 이것을 탐폰 형상으로 하여 질 내에 삽입하고, 약 30 분후에 제거하였다. 동일한 치료를 2월 15일(2번째 치료) 및 2월 17일(3번째 치료)에 실시하였다. 또한, 3번째의 치료를 실시하기 전의 환부 관찰에 있어서 도 2에 나타내는 바와 같이 병변소실을 확인하였다.

합계 3회의 치료를 실시한 뒤, HPV 바이러스 검사를 2월 19일에 실시한 결과 그 수치는 3.9pg/㎖이었다. 또 그 때의 병변은 도 3에 나타내는 바와 같이 일부 점막면에 요철을 확인하였으나, 5일 후의 2월 24일에는 도 4에 나타내는 바와 같이 경쾌해져 있었다.

[실시예 4] 바이러스에 의한 피부 질환(자궁경부 악성선종)의 치료

내원한 여성(45세)을 의사가 질경(膣鏡)검사를 실시한 결과, 도 5에 나타내는 바와 같이 자궁경부에 미란과 출혈을 확인하였다(1월 19일). 또 동시에 HPV 바이러스 검사를 실시한 바, 2353.55pg/㎖로 높은 값을 나타내었다. 이에 의해 의사는 질환명을 자궁경부 악성선종의 단계 1로 진단하였다.

이 여성에 대해 주치의는 유전자 재조합형 사람ㆍ인터페론ㆍ알파 2b(rIFNα-2b) 질용 발포성 캅셀제제(recombinant human interferon α-2b vaginal effervesent capsules)를 투여하여 치료를 시도하였으나 효과는 얻지 못하고 여성은 다른 병원으로 전원하였다.

전원처 병원의 의사는 이 여성(본 시험의 목적을 미리 설명하고 동의를 얻은 여성)에 대해 2월 26일까지 3회에 걸쳐서 다음과 같은 치료를 시도하였다. 즉, 조제예 1에서 얻어진 이산화염소 액제(희석시의 이산화염소 농도: 150ppm)의 적량을 약 20×20cm의 천(가제)에 포함시키고, 이것을 탐폰 형상으로 하여 질 내에 삽입하고, 약 30분 후에 제거하였다.

그 결과, 도 6에 나타내는 바와 같이 출혈은 멈추고, 자궁경부의 종대(腫大)도 경쾌하며, 자각 증상도 개선되었다. 또 HPV 바이러스 검사의 수치는 1336.01pg/㎖까지 큰 폭으로 저하되였다.

[실시예 5] 항바이러스 시험(콕사키 바이러스 B5)

콕사키 바이러스 B5(수족구병의 원인 바이러스)에 조제예 1 및 조제예 2에서 얻은 이산화염소 액제를 첨가하고, 각 감작 시간 경과 후 티오황산나트륨 용액으로 약제를 중화하여 10배 희석열액을 작성하였다. 한편, 마이크로플레이트(96 웰)에서 37℃, 5% C0₂의 조건하에서 숙주세포(LLCMK2 세포)를 3일간 배양하였다. 이 숙주세포에 상기의 10배 희석열액을 접종하고 그 후 5일간 배양하였다. 또한, 비교 대조용으로서 안정화 이산화염소 수용액(아염소산 이온 수용액)(유효 이산화염소 농도 10ppm) 및 차아염소산나트륨(유효 염소 농도 10ppm)을 이용하여 동일 시험을 실시하였다.

바이러스에 의한 세포 변성 효과(CPE)를 지표로 하여 TCID₅₀(50% Tissue Culture Infective Dose)(log1O)을 산출하고, 각 이산화염소 액제의 항바이러스 활성 효과를 평가하였다. 바이러스 대조는 액제 대신에 증류수로 희석한 것을 사용하였다. 결과를 도 7(a), (b)에 나타낸다. 도 7로부터도 분명한 바와 같이, 본 발명의 피부 질환 치료약은 콕사키 바이러스 B5(수족구병)에 대해 현저한 불활성화 효과를 나타내어 농도 10ppm, 감작 시간 1분간에 차아염소산나트륨보다 32배, 2분간에 100배의 효과가 있었다.

[실시예 6] 항진균 시험(백선균)

족부 백선(한포상 백선)이라고 진단된 환자 20명(본 시험의 목적을 미리 설명하고 동의를 얻은 남녀 20명)에 대해 의사는 조제예 1에서 얻어진 이산화염소 액제(희석시의 이산화염소 농도: 150ppm)가 들어간 스프레이 용기를 건네주고, 자택에서 매일 아침밤 1일 2회, 다리 환부를 향해 적량을 스프레이하여 치료할 것을 지 시하였다. 치료 개시로부터 2~3일 후 환자 20명 중 15명에 있어서 환부의 가려움이 소실되고, 1주일 후의 의사의 진찰에 있어서 18명의 환부에 있어서 작은 수포가 사라져 있었다.

[실시예 7] 항세균 시험(포도상구균)

세균 감염에 의해 농포가 확인되는 심상성낭포의 환자 20명(본 시험의 목적을 미리 설명하고 동의를 얻은 남녀 20명)에 대해 의사는 조제예 1에서 얻어진 이산화염소 액제(희석시의 이산화염소 농도: 150ppm)가 들어간 용기를 건네주고, 자택에서 매일 아침밤 1일 2회, 이것을 시판의 멸균 가제에 포함시키고 매일 3분간 정도 얼굴의 환부에 도포하도록 지시하였다. 1주일 후의 의사의 진찰에 있어서 환자 20명 중 17명의 환부에 있어서 농포 사이즈가 작아져 있음을 확인할 수 있으며, 또 새로운 농포가 발생한 환자는 없었다.

[실시예 8] 아데노바이러스 감염증 치료약의 가능성 (1)

본 실시예에서는 농도 10ppm 이상의 이산화염소 액제가 유행성 각결막염 등을 발병시키는 아데노바이러스를 불활성화하고, 또한 이 이산화염소 액제는 250ppm의 농도에서도 안구에 대해 자극을 주지 않음을 나타낸 데이터를 개시한다.

따라서, 적어도 10~250ppm의 농도를 갖는 이산화염소 액제는 사람에서의 안구 결막의 아데노바이러스 감염증(유행성 각결막염)의 치료약으로 유효하게 사용할 수 있을 가능성이 있다. 또, 이와 같이 안구 점막의 질환에 대해 효과적이고 안전하게 사용할 수 있기 때문에, 적어도 안구 결막보다 약물 자극이 약하게 나오는 점막 부위(예를 들어 구강 점막 등)에서의 질환의 치료약에도 사용 가능함을 알 수 있다. 이하 상세하게 설명한다.

(항아데노바이러스 시험)

항아데노바이러스 시험의 실험 방법은 이하와 같다.

1. 공급 시약제

(1) 조제예 1에서 얻어진 이산화염소 액제(쿠레베린(등록상표, 다이코우 약품 주식회사제, 이산화염소 농도 500ppm)을 사용해도 상관없다)

(2) 차아염소산나트륨: 나카라이 화학 주식회사제, 특급; 유효 염소 농도(122,000ppm)

(3) 안정화 이산화염소 수용액(아염소산 이온 수용액)(킨다이ㆍ케미컬사제의 ‘스플레티’(상품명))(농도 4,988ppm)

2. 바이러스

BK 세포(소 신장 초대 배양세포)로 배양한 500㎖의 바이러스(개 아데노바이러스 2형 백신주) 배양액을 3,000rpm에서 2시간 원심 후 침사(沈渣)에 5㎖의 증류수를 첨가하여 바이러스 부유액을 조정하였다. 바이러스 부유액을 0.45㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균하고, 사용시까지 -80℃로 동결 보존하였다.

3. 약제 농도의 조정

각종 약제를 멸균 증류수로 희석하여, 1250ppm, 125ppm, 12.5ppm, 1.25ppm, 0.125ppm 및 0.0125ppm의 희석열을 조정하였다.

4. 중화제

약제 중의 이산화염소를 중화하기 위해 이글 MEM을 이용하여, 0.0025M 티오 황산나트륨 용액을 조정하고 0.22㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균을 실시하였다.

5. 바이러스의 약제 처리

각 농도의 약제(240㎕)에 바이러스(60㎕)를 첨가하여 교반하고, 바이러스와 약제를 15초, 30초, 60초, 120초 및 180초간 감작한 후 각각의 반응액으로부터 40㎕의 바이러스를 0.0025M 티오황산나트륨 용액(360㎕)에 첨가하여 이산화염소를 중화하였다. 바이러스 대조는 약제 대신에 증류수로 희석한 것을 사용하였다.

6. 약제 처리 바이러스액의 희석

약제 처리 바이러스액 및 증류수로 희석한 대조 바이러스액을 0.0025M 티오황산나트륨 용액으로 중화한 후 중화 바이러스(30㎕)를 이글 MEM(270㎕)으로 희석하여 처리 바이러스의 10배 희석열을 작성하였다.

7. 바이러스의 감염가(TCID₅₀)의 측정

96웰의 마이크로플레이트에 BK 세포(50㎕/well), A549 세포(50㎕/well) 및 Vero 세포(50㎕/well)를 2일간 배양 후 희석한 바이러스를 접종(50㎕/well, 4well/dilution)하고 1시간 흡착을 실시한 후 4% 소 태아 혈청 첨가 이글 MEM을 첨가(50㎕/well)하였다. 37℃의 CO₂ 부란기(孵卵器)에서 5에서 8일간 배양을 실시하여 CPE의 관찰을 실시하였다. TCID₅₀의 산출은 Kerber의 공식(수 1)으로부터 산출하였다.

[수 1]

1ogTCID₅₀= ―L―d(S―O.5)

(L=최소 희석 배수, d=희석 배수, S=각 희석 배수에서의 CPE 양성율)

결과를 표 3에 나타낸다. 표 3으로부터, 아데노바이러스가 이산화염소 10ppm에서 실활하는 것을 알 수 있다.

[표 3]

(안구에 대한 자극에 관한 시험)

안구에 대한 자극에 관한 시험의 실험 방법은 이하와 같다.

1. 공급 시약제(피험물질)

조제예 1에서 얻어진 이산화염소 액제(이산화염소 농도 250ppm)

2. 시험계

(1) 사용 동물

웅성 일본 백색종 토끼(컨벤셔널(conventional))를 8마리(구입시 체중: 2.10~2.30㎏) 구입하고 8일간의 예비 사육을 실시하였다. 이 중 보다 건강하고, 특히 눈에 이상이 없는 동물을 6마리 시험에 제공하였다.

(2) 식별 방법

구입시에 유성 흑색 펠트펜으로 오른쪽 귀에 입하 동물 번호를, 또 군(群) 분류에는 유성 빨강 펠트펜으로 왼쪽 귀에 시험 동물 번호를 기록하였다. 또한, 각 케이지 및 사육선반에도 라벨 표시를 하고 그 장소에 동물을 수납하였다.

(3) 군 분류

군 분류에 있어서는 피험물질 투여 전날에 토끼의 양 눈이 육안적으로 이상이 없는 것을 확인하였다. 또한, 플루오레세인나트륨의 2% 수용액 0.l㎖를 점안하고 즉시 20㎖의 주사용 증류수로 세정하고, 슬릿 램프(slit lamp)(주식회사 나이츠제)를 이용하여 각막에 손상이 없음을 확인하였다.

또, 피험물질 투여일에 전체 동물의 체중을 측정하고, 체중이 2.60~2.75㎏의 범위 내인 건강한 토끼를 이용하여 비세안군(非洗眼群)과 세안군(洗眼群)으로 평균 체중의 차가 작아지도록 군을 분류하였다.

(4) 사육 관리

동물은 개별적으로 알루미늄제 블랭킷 케이지(폭 320× 깊이 550× 높이 350㎜)에 수납하고, 온도 22±3℃, 습도 55±15%, 환기 회수 10회 이상/시간, 인공조명 8시간/일(오전 9시~오후 5시)의 토끼 사육실(중(中)동물 사육실 2)에서 사육하고, 매일 사육실ㆍ사육선반을 청소한 후 네오클로르 클린(시코쿠화성공업사제)으로 바닥을 소독하였다.

사료는 시판의 고형 사료 RC4(오리엔탈 효모공업사제)를 음료수는 수도물(치하야아카사카(千早赤坂)마을 마을운영 수도물)을 자동 급수 장치로 자유롭게 섭취시켰다.

3. 시험 방법

(1) 투여 방법

토끼 6마리를 3마리씩 2군으로 나누고 한쪽을 세안군, 다른 한쪽을 비세안군으로 하였다. 각 동물의 오른쪽 눈에 피험물질 0.l㎖를 하안검(下眼瞼)을 주머니 모양으로 한 상태에서 단회 투여하고, 안구 전체에 고르게 퍼지게 하기 위해서 상하 안검을 닫게 하고 약 1초간 그대로 유지하였다. 또한, 각 동물의 왼쪽 눈은 무처리 대조로 하였다. 비세안군은 그대로 눈 세정하지 않고, 한편 세안군은 1분 후에 주사용 증류수 30㎖로 눈 세정하고 모두 1시간 스테인리스제의 멍에를 하여 케이지에 수납하였다.

(2) 관찰 및 측정

관찰 기간 중 매일 동물의 일반 상태를 관찰하고, 피험물질 투여일(0일) 및 관찰 종료일(7일 후)에 체중을 측정하였다.

눈의 상태는 피험물질 투여 1시간, 24시간, 72시간 및 4일, 7일 후에, 비세안 및 세안군의 오른쪽 눈(피험물질 투여) 및 왼쪽 눈(무처리 대조)에 대해 표 4의 평가 기준(Draize법)을 바탕으로 결막(부종, 분비물, 발적), 각막(혼탁의 정도, 혼탁의 면적), 홍채(정도)의 상태를 채점하여 평가하였다.

[표 4]

눈 점막 자극성 평가 기준(Draize법)

부위	반응의 정도	평점
A 결막	(a) 부종 ㆍ종창 없음 ㆍ정상보다 약간 종창(순막을 포함) ㆍ명확한 종창, 안검이 약간 외반 ㆍ종창, 안검이 절반 닫힘 ㆍ종창, 안검이 절반 닫힘	0 1 2 3 4
	(b) 분비물 ㆍ분비물 확인 안됨 ㆍ정상보다 약간 많음 ㆍ분비물이 있으며, 안검과 그에 접하는 털을 적시고 있음 ㆍ분비물이 있으며, 안검과 털 및 눈 주위의 상당 부분을 적시고 있음	0 1 2 3
	(c) 발적(안검 결막 및 구결막) ㆍ혈관은 정상 ㆍ정상보다 명확히 혈관이 충혈 ㆍ미만성, 심홍색으로 개개의 혈관은 식별하기 어려움 ㆍ미만성 우육(牛肉) 모양의 적색	0 1 2 3
B 각막	(a) 혼탁의 정도(가장 진한 영역을 판정함) ㆍ투명, 혼탁 없음 ㆍ산재성 또는 미만성의 혼탁, 홍채는 명료하게 확인함 ㆍ반투명으로 용이하게 식별 가능, 홍채 세부는 다소 불명료 ㆍ유탁, 홍채 세부를 인식하지 못함, 동공의 크기를 겨우 확인함 ㆍ백탁, 홍채는 확인하지 못함	0 1 2 3 4
B 각막	(b) 해당하는 각막 혼탁부의 면적 ㆍ0~1/4 ㆍ1/4~1/2 ㆍ1/2~3/4 ㆍ3/4~4/4	1 2 3 4
C 홍채	(a) 정도 ㆍ정상 ㆍ정상 이상의 주름, 울혈, 종창, 각막 주위 충혈(어느 하나 또는 조합)을 확인하지만, 다소나마 대광 반응은 있음. ㆍ대광 반응 없음, 출혈, 현저한 조직 파괴(어느 하나 또는 전체)를 확인함	0 1 2

A 결막=(a+b+c)×2 B 각막=a×b×5 C 홍채=a×5

4. 시험 결과

관찰 기간 중 전체 예의 토끼의 일반 상태에 이상은 확인되지 않고 체중도 순조로운 증가를 보였다.

비세안군(시험 동물 번호 1~3)과 세안군(시험 동물 번호 4~6)의 평균 체중의 비교에 있어서도 거의 같은 증가를 보였다. 피험물질을 토끼의 오른쪽 눈에 0.1㎖ 단회 투여했을 때, 비세안군에 있어서 투여 1시간 후에 전체 예(3예)의 결막에 경도의 분비물과 경도의 발적이 확인되었으나, 안검 부종은 확인되지 않았다. 이러한 증상은 시간의 경과와 함께 경감되어, 24시간 후에는 1예에서 소실되고, 48시간 후에는 나머지의 2예에서도 소실되였다. 또한, 각막 및 홍채에는 관찰 기간 중 이상은 확인되지 않았다.

또한, 결과에 대해서는 표 5~7에 시험 동물 번호 1~3, 표 8, 9에 시험 동물 번호 5, 6의 평가를 나타내고, 표 10에 시험 동물 번호 1~6의 종합 평가를 나타내었다.

[표 5]

토끼 오른쪽 눈에 단회 투여한 때의 개체별 점막 자극성 평가

(시험 동물 번호 1 비세안)

부위	관찰 항목	피험물질 투여 후의 평가(오른쪽 눈)
부위	관찰 항목	1 시간	24 시간	48 시간	72 시간	4일	7일
A 결 막	a) 안검 부종 b) 분비물 c) 발적 (a+b+c)×2	0 1 1 4	0 1 1 4	0 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0
B 각 막	a) 혼탁 b) 혼탁 면적 a×b×5	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0
C 홍채	a) 장해 정도 a×5	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0
종합 평가점 A+B+C		4	4	0	0	0	0

또한, 대조(무처치)의 왼쪽 눈은 전항목 이상 없음

[표 6]

(시험 동물 번호 2 비세안)

부위	관찰 항목	피험물질 투여 후의 평가(오른쪽 눈)
부위	관찰 항목	1 시간	24 시간	48 시간	72 시간	4일	7일
A 결 막	a) 안검 부종 b) 분비물 c) 발적 (a+b+c)×2	0 1 1 4	0 1 0 2	0 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0
B 각 막	a) 혼탁 b) 혼탁 면적 a×b×5	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0
C 홍채	a) 장해 정도 a×5	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0
종합 평가점 A+B+C		4	2	0	0	0	0

또한, 대조(무처치)의 왼쪽 눈은 전항목 이상 없음

[표 7]

(시험 동물 번호 3 비세안)

부위	관찰 항목	피험물질 투여 후의 평가(오른쪽 눈)
부위	관찰 항목	1 시간	24 시간	48 시간	72 시간	4일	7일
A 결 막	a) 안검 부종 b) 분비물 c) 발적 (a+b+c)×2	0 1 1 4	0 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0
B 각 막	a) 혼탁 b) 혼탁 면적 a×b×5	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0
C 홍채	a) 장해 정도 a×5	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0
종합 평가점 A+B+C		4	0	0	0	0	0

또한, 대조(무처치)의 왼쪽 눈은 전항목 이상 없음

[표 8]

(시험 동물 번호 5 세안)

부위	관찰 항목	피험물질 투여 후의 평가(오른쪽 눈)
부위	관찰 항목	1 시간	24 시간	48 시간	72 시간	4일	7일
A 결 막	a) 안검 부종 b) 분비물 c) 발적 (a+b+c)×2	0 0 1 2	0 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0	0 0 0 0
B 각 막	a) 혼탁 b) 혼탁 면적 a×b×5	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0
C 홍채	a) 장해 정도 a×5	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0	0 0
종합 평가점 A+B+C		2	0	0	0	0	0

또한, 대조(무처치)의 왼쪽 눈은 전항목 이상 없음

[표 9]

(시험 동물 번호 6 세안)

또한, 대조(무처치)의 왼쪽 눈은 전항목이 이상 없음

[표 10]

피험물질의 토끼에서의 눈 자극성 시험의 종합 평가

시험군	시험 동물 번호	투여 후의 종합 평가(오른쪽 눈)
시험군	시험 동물 번호	1 시간	24 시간	48 시간	72 시간	4일	7일
비세안	1 2 3	4 4 4	4 2 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0
평균		4.0	2.0	0.0	0.0	0.0	0.0
세안	4 5 6	2 2 2	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0	0 0 0
평균		2.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0

또한, 대조(무처치)의 왼쪽 눈은 전항목이 이상 없음

[실시예 9] 아데노바이러스 감염증 치료약의 가능성 (2)

개 아데노바이러스 2형을 인간 아데노바이러스 2형으로 바꾸고, 실시예 8과 동일한 실험을 실시하였다. 각 약제의 항바이러스 활성을 표 11에 나타낸다.

[표 11]

(결론)

6마리의 토끼를 이용하여 피험물질을 오른쪽 눈에 단회 투여하고, 1분 후에 주사용 증류수로 눈 세정하는 군(3마리)과 눈 세정하지 않는 군(3마리)으로 나누고, 피험물질의 눈 자극성에 대해 7일간에 걸쳐 관찰하였다. 왼쪽 눈은 무처리 대조로 하였다. 비세안군에 있어서 투여 1시간 후에 전체 예의 결막에 경도의 분비물 및 경도의 발적이 확인되었으나 이러한 증상은 시간의 경과와 함께 경감되고, 48시간 후에는 전체 예에서 소실되었다. 한편, 세안군에 있어서는 투여 1시간 후에 전체 예의 결막에 경도의 발적이 확인되었으나, 24시간 후에는 전체 예에서 소실되었다. 양군 모두 각막 및 홍채에는 이상이 확인되지 않았다. 이와 같이 피험물질(이산화염소 액제)의 눈에 대한 자극성은 눈 세정에 의해 경감되었다.

상기한 데이터에 의해 적어도 10~250ppm의 농도를 갖는 이산화염소 액제는 사람에서의 안구 결막의 아데노바이러스 감염증(유행성 각결막염)의 치료약으로 유효하게 사용할 수 있을 가능성이 있음을 알 수 있다. 또, 이와 같이 안구 점막의 질환 치료약으로서 효과적이고 안전하게 사용할 수 있는 것으로부터, 적어도 안구 결막보다 약물 자극이 약하게 나타나는 점막 부위(예를 들어 구강 점막 등)에서의 질환의 치료약에도 사용가능함을 알 수 있다.

[실시예 10] 헤르페스 바이러스 1형에 대한 항바이러스 활성

헤르페스 바이러스 1형(HSV-1, Herpes simplex virus type 1)(주로, 입술 헤르페스를 일으키며, 헤르페스 구내염, 헤르페스 각막염, 단순 헤르페스 뇌염의 원인이 되는 바이러스)에 대한 항바이러스 활성을 측정하였다. 실험 방법은 이하와 같다.

1. 공급 시약제

(3) 안정화 이산화염소 수용액(아염소산 이온 수용액)(킨다이ㆍ케미컬사제의 ‘스플레티’(상품명))(농도 4988ppm)

2. 바이러스

CRFK 세포(고양이 신장 세포)에서 배양한 500㎖의 바이러스(헤르페스 바이러스 1형 kos) 배양액을 3,000rpm에서 3시간 원심 후 침사에 4㎖의 증류수를 첨가하여 바이러스 부유액을 조정하였다. 바이러스 부유액을 0.45㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균하고, 사용시까지 -80℃로 동결 보존하였다.

3. 약제 농도의 조정

각종 약제를 멸균 증류수로 희석하여, 1250ppm, 125ppm, 12.5ppm, 1.25ppm 및 0.125ppm의 희석열을 조정하였다.

4. 중화제

약제 중의 이산화염소를 중화하기 위해, 이글 MEM을 이용하여 0.0025M 티오황산나트륨 용액을 조정하고, 0.22㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균을 실시하였다.

5. 바이러스의 약제 처리

각 농도의 약제(240㎕)에 바이러스(60㎕)를 첨가하고 교반하여, 바이러스와 약제를 15초, 30초, 60초, 120초 및 180초간 감작한 후 각각의 반응액으로부터 40 ㎕의 바이러스를 0.0025M 티오황산나트륨 용액(360㎕)에 첨가하여 이산화염소를 중화하였다. 바이러스 대조는 약제 대신에 증류수로 희석을 실시한 것을 사용하였다.

6. 약제 처리 바이러스액의 희석

약제 처리 바이러스액 및 증류수로 희석한 대조 바이러스액을 0.0025M 티오황산나트륨 용액으로 중화한 후 중화 바이러스(100㎕)를 이글 MEM(900㎕)로 희석하여, 처리 바이러스의 10배 희석열을 작성하였다.

7. 바이러스의 감염가(TCID)의 측정

96웰의 마이크로플레이트에 CRFK 세포(50㎕/well)를 3일간 배양 후 희석한 바이러스를 접종(50㎕/well, 4well/dilution)하였다. 37℃의 CO₂ 부란기에서 5일간 배양을 하고, CPE의 관찰을 실시하였다. TCID₅₀의 산출은 상술한 수 1(Kerber의 공식)로부터 산출하였다.

결과를 표 12에 나타낸다.

[표 12]

헤르페스 바이러스 1(HSP1 kos)형에 대한 각 약제의 항바이러스 활성
		감작 시간(초)
	감작 농도	15	30	60	120	180
이산화염소 (조정예 1)	10ppm 1ppm 0.1ppm 0.01ppm	10^1.50 10^3.50 10^4.25 10^4.75	<10^0.5 10^3.50 10^4.00 10^4.50	<10^0.5 10^3.00 10^3.75 10^4.25	<10^0.5 10^3.00 10^3.75 10^4.25	<10^0.5 10^3.00 10^3.75 10^3.00
차아염소산 나트륨	10ppm 1ppm 0.1ppm 0.01ppm	10^3.75 10^4.75 10^4.50 10^5.00	10^3.75 10^4.50 10^4.00 10^4.50	10^3.25 10^4.25 10^4.25 10^4.25	10^3.00 10^4.25 10^4.25 10^4.25	10^4.25 10^4.25 10^4.25 10^4.25
안정화 이산화염소 수용액(아염소산 이온 수용액)	10ppm 1ppm 0.1ppm 0.01ppm	10^4.25 10^4.25 10^4.25 10^4.25	10^4.25 10^4.25 10^4.25 10^4.25	10^4.25 10^4.25 10^4.25 10^4.25	10^4.25 10^4.25 10^4.25 10^4.25	10^4.25 10^4.25 10^4.25 10^4.25
바이러스 대조	0ppm	10^5.00(감작 시간 0초간)

(결과)

1. 이산화염소의 헤르페스 바이러스 1형에 대한 항바이러스 활성

정제한 헤르페스 바이러스 1형에 각종 농도의 이산화염소(최종 농도 0.01~10ppm)를 15, 30, 60, 120 및 180초간 감작 후 바이러스 감염가를 측정하는 것에 의해, 이산화염소의 헤르페스 바이러스 1형에 대한 항바이러스 활성을 측정하였다. 10ppm의 이산화염소로 바이러스를 감작했을 경우, 바이러스 감염가는 15초 이내에 3.5log의 저하가 확인되며, 30초 이상에서는 4.5log 이상의 바이러스 감염가의 저하가 확인되었다. 그러나, 1ppm에서는 30초의 감작에서 1.5log의 저하가 확인되었지만, 180초의 감작에서도 2log의 저하였다.

2. 차아염소산나트륨의 헤르페스 바이러스 1형에 대한 항바이러스 활성

10ppm의 차아염소산나트륨으로 바이러스를 감작했을 경우 이산화염소에 비해 불활화(不活化)되기 어렵고, 감염가는 180초의 감작에서도 1log 이하의 저하였다. 1ppm 이하로 감작했을 경우에는 명확한 감염가의 저하는 확인되지 않았다.

3. 안정화 이산화염소 수용액(아염소산 이온 수용액)의 헤르페스 바이러스 1형에 대한 항바이러스 활성

10ppm의 안정화 이산화염소 수용액으로 180초간 감작을 실시했을 경우에도 바이러스 감염가의 저하는 확인되지 않았다.

(고찰)

대형 바이러스로 DNA의 유전자를 가지며, 외피(envelope)를 갖는 헤르페스 바이러스 1형 바이러스에 대한 이산화염소계의 소독제의 이산화염소, 차아염소산나트륨 및 안정화 이산화염소 수용액(아염소산 이온 수용액)의 항바이러스 활성을 측정하였다.

헤르페스 바이러스 1형은 입술 헤르페스, 헤르페스성 구내염, 헤르페스성 각막염, 카포지 수두모양 발진증, 헤르페스성 뇌염 등의 원인 바이러스로서 중요한 바이러스이다.

그 결과, 이산화염소는 10ppm의 농도로 바이러스와 15초간의 감작을 실시하는 것에 의해 감염가가 3.0log 이상 저하되었지만, 차아염소산나트륨 및 안정화 이산화염소 수용액에서는 명확한 감염가의 저하는 확인되지 않았다.

[실시예 11] 헤르페스 바이러스 2형에 대한 항바이러스 활성

헤르페스 바이러스 2형(HSV-2, Herpes simplex virus type 2)(주로, 성기 헤르페스, 신생아 헤르페스, 헤르페스 수막염, 헤르페스 척수염의 원인이 되는 바이 러스)에 대한 항바이러스 활성을 측정하였다. 실험은 헤르페스 바이러스 1형을 헤르페스 바이러스 2형(표준주; UF strain)으로 변경한 것 이외는 실시예 10과 동일하게 하여 실시하였다.

결과를 표 13에 나타낸다.

[표 13]

헤르페스 바이러스 2형(학명: HHV2)(HSV2 UF-strain)에서의 각 약제의 항바이러스 활성 TCID₅₀(50μL) 단위 (10ⁿ)
약제	약제 감작 시간(초)
약제	0	30	60	120
대조군(정제수)	4.25	4.25	4.25	4.25
이산화염소(조정예 1) 10ppm	4.25	0	0	0
이산화염소(조정예 1) 1ppm	4.25	4	3.75	3.5
이산화염소(조정예 1) 0.1ppm	4.25	4.25	4.25	4.25
차아염소산나트륨 10ppm	4.25	0	0	0
차아염소산나트륨 1ppm	4.25	4	3.75	3.75
차아염소산나트륨 0.1ppm	4.25	4.25	4.25	4.25
안정화 이산화염소 수용액 (아염소산 이온 수용액) 10ppm	4.25	3.75	3.75	3.75
안정화 이산화염소 수용액 (아염소산 이온 수용액) 1ppm	4.25	4	3.75	3.75
안정화 이산화염소 수용액 (아염소산 이온 수용액) 0.1ppm	4.25	4.25	4.25	4.25

(총괄)

본 발명의 피부 질환 치료약은 장기 보존 후에도 광범위한 병원성 미생물에 의한 피부 질환에 대해 효과가 있음을 알 수 있다. 게다가 저농도이며 유효하기 때문에 자극성이 적고, 인체, 특히 피부 점막에 대한 악영향도 최소한으로 억제할 수 있어, 피부 질환 치료약으로서 임상적으로도 폭넓게 사용할 수 있다.

또한 이하와 같이 덧붙인다. 즉, 본 발명의 피부 질환 치료약에 있어서, 용존 이산화염소 농도를 장기간 일정하게 유지할 수 있어, 상기 피부 질환 치료약으로부터 이산화염소가 조금씩 가스로 계속 방출되더라도, 이 피부 질환 치료약에서 의 이산화염소 농도를 대략 일정한 범위 내로 유지시킬 수 있다고 하는 뛰어난 보존 안정성을 얻을 수 있다. 여기서 말하는 ‘조금씩 가스로 계속 방출된다’라는 의미는 예를 들어 반송중 혹은 보존중, 뚜껑을 닫고 있어도 자연스럽게 이산화염소가 가스로 빠져나와 버리는 것을 의미한다.

완충성이 있는 무기산 또는 그 염(pH 조제제)으로서, 인산 또는 그 염, 바람직하게는 인산2수소나트륨 또는 인산2수소나트륨과 인산수소2나트륨의 혼합물을 사용했을 경우에 있어서는 그 외의 무기산(혹은 그 염)이나 유기산을 사용하는 경우와 비교해서, 보존 안정성이 비약적으로 향상되며(보존 안정기간이 더욱 연장되며), 또 보존중에서의 액성(pH)의 경시적인 요동(변동)도 작아지는 것과 같은 효과를 나타낸다. 이에 의해, 본 발명의 피부 질환 치료약을 장기간(예를 들어 1년~3년) 보존하는 것을 상정하는 경우, pH 조제제로서 인산 또는 그 염, 바람직하게는 인산2수소나트륨 또는 인산2수소나트륨과 인산수소2나트륨의 혼합물을 사용하고, 아염소산나트륨과 조합하여 조성물로 하는 것이 바람직하다. 인산2수소나트륨 또는 인산2수소나트륨과 인산수소2나트륨의 혼합물을 선택하고, 이것을 아염소산나트륨과 조합하여 이용하는 것에 의해 보존 안정성이 더욱 향상되며, 또 보존중에서의 이산화염소 농도의 경시적인 요동이 더욱 작아진다. 즉, 아염소산나트륨이 이산화염소로 바뀌는 반응의 과잉 진행이 극히 일어나기 어려워지기 때문에, 자연 분해나 용기의 뚜껑 부분 혹은 용기의 벽면으로부터의 방산에 의해 잃게 되는 이산화염소만이 아염소산나트륨 유래의 아염소산 이온으로부터 보충된다고 하는 가스 평형 상태가 유지된다.

이와 같이 아염소산나트륨의 불필요한 소모가 억제되어 아염소산나트륨이 효율적으로 소비되므로, 보존 안정성이 더욱 향상되며(연장되며), 또 보존중에서의 이산화염소 농도의 경시적인 요동(변동)이 더욱 작아진다(농도의 저하뿐만 아니라, 농도의 상승도 억제된다).

또, 이 피부 질환 치료약에서의, 아염소산나트륨으로부터 이산화염소를 장기간에 걸쳐 보급하는 메카니즘은 해당 피부 질환 치료약을 사용한 피부나 피부 점막상에서도 발현된다. 이것은 피부 질환 치료약의 병원성 불활성화 작용이 길게 계속되어 한층 더 효과적으로 피부 질환을 치료할 수 있다고 하는 뛰어난 지속 효과를 환자에 가져온다.

본 발명은 병원성 미생물의 감염으로 인하여 발병한 감염 부위의 증상을 개선하기 위하여 상기 감염 부위에 적용되는 피부 및 점막에서의 질환의 치료약에 이용할 수 있다.

Claims

병원성 미생물의 감염으로 인하여 발병한 감염 부위의 증상을 개선하기 위하여 상기 감염 부위에 적용되는 피부 질환 및 점막 질환의 치료약으로서,

용존 이산화염소 가스를 구성 성분으로 갖는 이산화염소 액제를 함유하여 이루어진 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.
병원성 미생물의 감염으로 인하여 발병한 감염 부위의 증상을 개선하기 위하여 상기 감염 부위에 적용되는 피부 질환 및 점막 질환의 치료약으로서,

용존 이산화염소 가스, 아염소산염 및 pH 조정제로 이루어진 이산화염소 액제를 함유하여 이루어진 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.
청구항 2에 있어서,

상기 아염소산염이 아염소산나트륨이며, 상기 pH 조정제가 25℃에서의5% 수용액의 pH가 2.5~6.8이 되는 완충성이 있는 산 또는 그 염인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.
청구항 2에 있어서,

상기 아염소산염이 아염소산나트륨이며, 상기 pH 조정제가 인산 또는 그 염인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.
청구항 2에 있어서,

상기 아염소산염이 아염소산나트륨이며, 상기 pH 조정제가 인산2수소나트륨 또는 인산2수소나트륨과 인산1수소나트륨의 혼합물인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.
청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,

상기 미생물이 세균인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.
청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,

상기 미생물이 진균인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.
청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,

상기 미생물이 바이러스인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.
청구항 8에 있어서,

상기 바이러스가 인간 파필로마 바이러스인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.
청구항 8에 있어서,

상기 바이러스가 아데노바이러스인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.
청구항 8에 있어서,

상기 바이러스가 헤르페스 바이러스인 것을 특징으로 하는 감염성 피부 및 점막 질환 치료약.