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KR20090125799A - Ｃｐｌａ2 저해 활성을 가지는 인돌 유도체 및 그 용도 및 제조 방법 - Google Patents

Ｃｐｌａ2 저해 활성을 가지는 인돌 유도체 및 그 용도 및 제조 방법 Download PDF

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KR20090125799A
KR20090125799A KR1020097020257A KR20097020257A KR20090125799A KR 20090125799 A KR20090125799 A KR 20090125799A KR 1020097020257 A KR1020097020257 A KR 1020097020257A KR 20097020257 A KR20097020257 A KR 20097020257A KR 20090125799 A KR20090125799 A KR 20090125799A
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KR
South Korea
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group
substituted
compound
unsubstituted
halogen atoms
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Application number
KR1020097020257A
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English (en)
Inventor
도시유키 도모오
다카시 나카쓰카
야스히로 하야시
도요코 가타야마
Original Assignee
아스비오파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스비오파마 가부시키가이샤 filed Critical 아스비오파마 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (I)로 표시되는 cPLA2 저해 활성을 가지는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물, 및 그들을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, cPLA2 저해제, 각종의 지질 매개체의 생성 저해제.
[화학식 I]

Description

ＣＰＬＡ2 저해 활성을 가지는 인돌 유도체 및 그 용도 및 제조 방법{INDOLE DERIVATIVE HAVING CPLA2 INHIBITORY ACTIVITY, USE OF THE SAME AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 cPLA2(세포질형 포스포릴라제(phsphorylase) A2) 저해 활성을 가지는 인돌 유도체, 그것의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물 및 이들을 유효 성분으로 함유하는 cPLA2 저해제 등에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 유도체 제조를 위한 중간체 및 그 제법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 염증성 질환 및 알레르기성 질환을 포함하는 다양한 치료 분야의 질환에 대해 효능을 가지는 화합물이다.
포스포릴라제 A2(PLA2)는 일반적으로 글리세롤 인지질의 sn­2 위치의 에스테르 결합을 특이적으로 가수분해하고, 지방산과 리소포스포리피드(lysophospholipid)를 생성시키는 효소이다. 현재, 포유동물에서는 10 종류 이상의 PLA2의 존재가 밝혀져 있으며, 그것의 국지적인 존재성, 분자량, 기질 특이성 등에 따라서, 분비형 PLA2(sPLA2), 세포질형 PLA2(cPLA2), Ca2+비의존형 PLA2(iPLA2) 등의 패밀리로 분류되지만, 이 중 cPLA2는, 세포질 내에 글리세롤 인지질의 sn­2 위치로부터 선택적으로 아라키돈산(arachidonic acid)을 유리하고, 칼슘 이온(μM농도)의 존재 또는 마이토젠(mytogen)-활성화 프로테인키나제(protein kinase)(MAP 키나제)의 인산화에 의해 활성을 조정하는 일 등, 자극 반응의 지질 매개체(mediator) 생성에 중심적 역할을 담당한다.
PLA2에 의해 절단된 아라키돈산으로부터, 대사 산물로서 프로스타노이드 (prostanoid), 류코트리엔(leukotriene), 혈소판 활성화 인자 등, 각종의 생리 활성을 가지는 지질 매개체가 생성되는 것으로 알려져 있다.
사이클로옥시게나아제(COX：cyclooxygenase)가 아라키돈산에 작용함으로써 프로스타노이드가 생성된다. 프로스타노이드는 프로스타글란딘(PG)과 트롬복산(TX)의 총칭이며, 프로스타글란딘에는 프로스타글란딘 E2 (PGE2), 프로스타글란딘 D2(PGD2), 프로스타글란딘 F2α(ＰＧＦ2α), 프로스타글란딘 I2 (PGI2) 등이 포함되며, 트롬복산에는 트롬복산 A2(TXA2), 트롬복산 Ｂ２(TXＢ２) 등이 포함된다. 각 프로스타노이드는 각각 특이적인 수용체를 통하여 다양한 생리 작용을 발현한다.
5－리폭시게나아제(5－LOX)가 아라키돈산에 작용함으로써 류코트리엔(LT)이 생성된다. 류코트리엔에는 류코트리엔 B4(ＬＴＢ4)나 시스테이닐류코트리엔(Cys－LT) 등이 포함된다. 시스테이닐류코트리엔에는 류코트리엔 C4 (ＬＴＣ4), 류코트리엔 D4(ＬＴＤ4), 류코트리엔 E4 (LTE4) 등이 포함된다. 한편, 막의 인지질이 cPLA2 에 의해 가수분해되고 아라키돈산이 유리될 때에 리소포스포리피드가 생성된다. 리소포스포리피드가 대사되면 혈소판 활성화 인자(PAF)가 생성된다. COX 경로로부터 생성되는 프로스타노이드는 각종의 생리 활성을 가지고, 각종의 질환의 병태(病態)에 관여하는 것으로 알려져 있다.
PGE2는 발열 작용, 통증발생 증강작용, 혈관 확장작용 등의 염증성의 작용을 가지는 것으로 알려져 있다. COX 저해제는 관절 류머티즘, 변형성 관절증 등의 관절염을 시작으로 하는 염증성 질환에 있어서 소염·진통제로서 널리 이용되고 있으며, PGE2가 염증성 질환에 있어서 종창이나 동통 등의 병태에 관여하는 것이 밝혀졌다.(비특허 문헌 1 참조)
PGD2는 기도 평활근 수축 작용, 혈관 투과성 항진 작용, 호산구　유주(游走)작용 등의 작용을 가지는 것으로 알려져 있다. 최근, PGD2의 수용체의 하나인 DP　수용체 결손 마우스를 사용하여 실험한 결과, 알레르기성 기도 염증이 현저하게 감소되고, 기도 염증 부위에 있어서 Th2형 사이토카인의 생성이 저하되는 것으로 밝혀짐으로써, PGD2가 그 수용체(DP수용체)를 매개한 작용을 통해서 기관지 천식을 포함하는 알레르기성 기도 염증의 병태에 깊이 관여하는 가능성이 밝혀졌다.(비특허 문헌 2 참조)
또한, 천식의 동물 모델에서 DP　수용체 선택적 저해제가 기도 염증, 기도 과민성의 항진을 억제하는 것으로 나타났다.(비특허 문헌 27 참조)
음식물에 의해 유도되는 알레르기성 장염의 염증에 반응하여 PGE2나 PGD2가 유도되거나, COX 저해제가 억제 효과를 나타내는 사실로부터, PGE2　또는　PGD2가 음식물 알레르기　및 알레르기성 장염의 병태에 관여하는 것으로 밝혀졌다.(비특허 문헌 29, 30 참조)
TXA2 및 TXＢ２는 혈소판 응집 작용, 혈관 평활근 수축 작용, 기도 평활근 수축 작용 등의 작용을 가진다. TX합성 효소 저해제나 TXA2 수용체 길항약(拮抗藥)은 기도 과민성 항진이나 천식 반응에 의한 기도 수축을 억제하므로 천식 치료약으로서 사용되고 있고, TXA2 및 TXＢ２는 기관지 천식 등의 호흡기계 질환의 병태에 기여하고 있는 것으로 밝혀졌다.(비특허 문헌 3 참조)
5－LOX 경로로부터 생성되는 LT도 각종의 생리 활성을 가지고, 각종의 질환의 병태에 관여하는 것이 알려져 있다. ＬＴＢ4는 백혈구의 강력한 활성화 인자이며, 염증 부위에의 호중구 등의 염증세포의 침출을 촉진하고, 조직에 손상을 부여하는 과산화물 및 프로테아제의 방출을 자극한다. 최근, ＬＴＢ4의 수용체인 BLT1의 수용체 결손 마우스에 있어서 알레르기성 기도 염증 및 기도 과민성의 약화 및 Th2형 면역 반응의 억제가 보고되어, ＬＴＢ4가 기관지 천식 등의 기도 염증 병태에 관여하는 것으로 시사되었다.(비특허 문헌 4 참조)
또한, Cys－LT(ＬＴＣ4/ＬＴＤ4/LTE4)는 기관지 평활근 수축 작용 또는 호산 구 등의 염증성 세포의 유주작용 및 활성화 작용을 갖는다. Cys－LT의 수용체인 Cys－LT1 수용체의 길항약이 천식의 동물 모델에서 효능을 갖는 것으로 나타났고, 또한, 임상에 있어서도 기관지 천식이나 알레르기성 비염의 치료약으로서 그 약효가 확인되었으므로, Cys－LT가 알레르기성의 기도 염증에 깊이 관여하는 것으로 밝혀졌다.(비특허 문헌 5 참조) 리소포스포리피드가 대사되어 생성되는 PAF는, 혈소판 활성화 작용, 기관지 평활근 수축 작용 등의 생리 작용을 갖는다. PAF 수용체 결손 마우스를 사용한 실험으로부터 PAF가 기관지 천식, 다발성 경화증, 골다공증, 급성폐상해 등의 병태의 악화에 관여하는 것이 시사되었다.(비특허 문헌 6, 7, 8, 9 참조)
또한, PAF 수용체 길항약이, 기관지 천식 환자에 있어서 기도 과민성을 개선하는 것으로 밝혀졌다.(비특허 문헌 28 참조)
이상과 같이, cPLA2는 세포막의 인지질에 작용하고, 아라키돈산 및 리소포스포리피드를 생성하는 주요한 효소이므로, 프로스타노이드, LT, PAF 등의 지질 매개체의 생성에 중요한 역할을 담당한다. 따라서, cPLA2 효소를 저해함으로써 아라키돈산 및 리소포스포리피드의 유리를 억제하면, 이것의 대사 연속반응(cascade)의 하류에 위치하는 프로스타노이드, LT, PAF 등의 지질 매개체의 생성이 억제되어, 이들 지질 매개체의 생성에 의해 야기되고 악화되는 각종 질환의 치료 또는 예방이 가능하게 될 것으로 기대된다. 이와 같은 질환의 예로서는 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 월경 곤란증, 급성 동통, 기관지 천식 등의 천식, 알레르기성 비염, 만성 및 급성 기도 염증, 만성 폐색성폐질환, 급성폐상해, 다발성 경화증, 뇌허혈 재관류 장해, 피부염, 두드러기, 습진, 양진(痒疹), 췌염(膵炎), 마른 버짐, 염증성 대장염, 음식물 알레르기, 알레르기성 장염, 골다공증, 죽상동맥경화증 등을 들 수 있다.
지금까지 여러 종류의 cPLA2 저해 화합물이 천식, 급성폐상해, 뇌허혈재관류상해, 관절염, 피부염 등의 동물 모델에서 효능을 가지는 것으로 보고되었다.(비특허 문헌 10, 11, 12, 13, 14 참조) 또한, cPLA2α 결손 마우스의 천식, 관절염, 급성폐상해, 폐 섬유증, 염증성골흡수, 다발성 경화증, 뇌허혈 재관류 상해, 죽상동맥경화증 등의 모델에서 병태의 호전이 확인되었다.(비특허 문헌 15, 31 참조) 이들 질환에 있어서 cPLA2가 병태의 발생 또는 악화에 관여하고 있는 것으로 예상되므로, cPLA2를 저해함으로써 이들 질환의 치료 또는 예방이 가능하게 될 것이라 생각된다.
cPLA2 저해 화합물은 이미 총설(비특허 문헌 16, 17 참조)에 나타나 있고, 그 중 몇 개의 저해 화합물에 대해서는, 전술한 바와 같이 동물 병태 모델에서 효능을 갖는 것으로 보고되어 있다. 또 전술한 총설에 기재되어 있는 cPLA2 저해 화합물 외에, 옥사(티아)졸리딘　유도체(특허 문헌 1, 2 참조), 옥사디아졸리딘디온 유도체(비특허 문헌 18 참조), 트리아진트리온 유도체(비특허 문헌 18 참조), 옥사미드 유도체(비특허 문헌 19, 20 참조), 트리플루오로부타논 유도체(특허 문헌 3, 비특허 문헌 13 참조), 프로파논 유도체(비특허 문헌 21 참조), 인돌릴프로파논 유도체(비특허 문헌 22 참조), 인돌 유도체(특허 문헌 4 참조, 비특허 문헌 23 참조) 등이 신규 cPLA2 저해 화합물로서 개시되어 있다. 그러나 전술한 cPLA2 저해 화합물이 의약으로서 실용화된 예는 없다.
한편, 본 발명의 화합물의 구조와 유사한 인돌 골격 화합물이 문헌(특허 문헌 5, 6 참조, 비특허 문헌 24 참조) 등에 개시되어 있지만, 본 발명에서와 같이 1 위치의 질소 원자에 직접 방향환기를 가지는 것은 개시되어 있지 않으며, cPLA2 저해 활성에 관한 개시도 없다.
또한, 본 발명의 화합물의 구조와 유사한 인돌 골격 화합물이 문헌(특허 문헌 7 참조)에 개시되어 있지만, 본 발명과는 인돌의 2위치와 3위치의 치환기가 상이하고, 본 문헌은 의약에 관한 것이　아니다．　또한 인돌 골격 화합물의 제조예가 문헌(비특허 문헌 25, 26 참조) 등에 개시되어　있지만，본 발명의 화합물과는 치환기가 상이하다.
특허 문헌 1 WO 03/000668
특허 문헌 2 WO 01/072723
특허 문헌 3 WO 99/015129
특허 문헌 4 WO 03/048122
특허 문헌 5 WO 05/016339
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본 발명은 cPLA2 저해 활성을 가지는 새로운 화합물 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, cPLA2 저해제, 각종의 지질 매개체 생성 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다. cPLA2를 저해하는 화합물은 세포 내의 아라키돈산 및 리소포스포리피드의 유리를 억제하고, 또한 그 대사 산물인 각종 지질 매개체의 생성을 억제함으로써, 다양한 알레르기 질환, 염증성 질환에 대해서 효능이　있다． 구체적으로는, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 월경 곤란증, 급성 동통, 기관지 천식 등의 천식, 알레르기성 비염, 만성 및 급성 기도 염증, 만성 폐색성폐질환, 급성폐상해, 폐섬유증, 다발성 경화증, 뇌허혈재관류장해, 피부염, 두드러기, 습진, 양진, 췌염, 마른 버짐, 염증성 대장염, 음식물 알레르기, 알레르기성 장염, 골다공증, 죽상동맥경화증 등에 대한 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
또한, 본 발명은 그 화합물의 제조 방법 및 제조에 유용한 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 우수한 cPLA2 저해 작용을 가지는 화합물을 개발하기 위해 부단히 연구를 진행시킨 결과 하기 일반 화학식　(I)로 표시되는 인돌 골격을 가지는 화합물이 강력한 cPLA2 저해 작용을 가지는 것을 발견하고 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉 본 발명은 하기 화학식　(I)로　표시되는　화합물, 또는 그의　염, 또는 그들의 용매화물을 제공한다.
Figure 112009059485925-PCT00001
상기 식에서, R1은　(1) Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기, (2) 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기 또는 (3) 상기의 방향족 복소환과 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소환이 축합해 형성된 2환성 또는 3환성의 축합 다환기를 나타내고,
여기서, 상기 R1의 기　(1)~(3)는, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로기, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐 원자, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, C1~C7 아실옥시기, 하이드록시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기 및 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14　방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1~C6 알킬기, (v) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C2~C6 알케닐기, (vi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C2~C6 알키닐기, (vii) C3~C6 사이클로알킬기, (viii) 하이드록시기, (ix) 할로겐 원자, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기, 하이드록시기, 모노-　또는　디-C1~C6 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-　또는　디-C1~C6 알킬카르바모일기, 모노-　또는　디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기, 카르복실기, C1~C6 알콕시카르보닐기, C1~C6 아실옥시기, 비치 환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기 및, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1~C6 알콕시기, (x) 할로겐 원자, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기 및 하이드록시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기, (xi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, (xii) C1~C5 알킬렌디옥시기, (xiii) 할로겐 원자, C1~C6 알콕시기, 하이드록시기, 모노-　또는　디-C1~C6 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-　또는　디-C1~C6 알킬카르바모일기, 모노-　또는　디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기, 카르복실기, C1~C6 알콕시카르보닐기, C1~C6 아실옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기　및　비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나　비치환된 C1~C6 알킬티오기, (xiv) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환 티오기, (xv) 아미노기, (xvi) 모노- C1~C6 알킬아미노기, (xvii) 디-C1~C6 알킬아미노기, (xviii) 5~6원 환형 아미노기, (xix) C1~C6 아실기, (xx) 카르복실기, (xxi) C1~C6 알콕시카르보닐기, (xxii) 카르바모일기, (xxiii) 티오카르바모일기, (xxiv) 모노-C1~C6 알킬카르바모일기, (xxv) 디-C1~C6 알킬카르바모일기, (xxvi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환카르보닐기, (xxvii) 술포닐기，(xxviii) C1~C6 알킬술포닐기, (xxix) 비치환되거나 C1~C6 알콕시로 치환된 C1~C6 아실아미노기, (xxx) C1~C6 알콕시카르보닐 아미노기, (xxxi) 아미노술포닐기, (xxxii) 모노-　또는 디-C1~C6 알킬아미노기술포닐기 및 (xxxiii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 치환기로 치환될 수 있다.
R2는 (1) 수소 원자, (2) C1~C6 알킬기, (3) C3~C6 사이클로알킬기, (4) 할로겐 원자를 나타내고,
R3는, (1) Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기 또는 (2) 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기를 나타내고,
여기서, 상기 R3의 기 (1)~(2)는, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알킬기, (iii) C3~C6 사이클로알킬기, (iv) 하이드록시기, (ｖ) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, (vi) C1~C5 알킬렌디옥시기, (vii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알킬티오기, (viii) 아미노기, (ix) 모노-C1~C6 알킬아미노기　및 (x) 디-C1~C6 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 치환기로 치환될 수 있고,
R4는, (1)－CO2R5 [여기서, R5는 수소 원자, C1~C6 알킬 또는 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬기를 나타낸다], (2)－COC(R6)3 [여기서, R6는 할로겐 원자를 나타낸다], (3)－CONR7R8[여기서, R7 및 R8는, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 하이드록시기, C1~C6 알킬기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬기, C1~C6 알콕시기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기, 시아노기 또는 테트라졸기를 나타낸다], (4)－CHO, (5)－CONHSO2R9[여기서, R9는 수소 원자, C1~C6 알킬기, 비치환되거나 1~3개의 C1~C3알킬로 치환된 페닐기 또는 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬기를 나타낸다], (6) 시아노기, (7) 테트라졸기, (8) 이소옥사졸기, (9) 이소티아졸기, 또는 (10) 하이드록시티아디아졸기를 나타내고,
X１는, (1) 카르보닐기 또는 (2) 메틸렌기를 나타내고,
X2는, (1) 직쇄형, 분지형 또는 환형의 C1~C6 알킬렌기, 또는 (2) 결합선을 나타내고,
X3는, (1) 직쇄형 또는 분지형 C1~C6 알킬렌기, (2) 직쇄형 또는 분지형 C2~C6 알케닐렌기, 또는 (3) 직쇄형 또는 분지형 C2~C6　알키닐렌기를 나타낸다．
본 발명은　또한, 상기 식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 cPLA2 저해제 및 각종 지질 매개체(아라키돈산, 프로스타노이드, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 D2, 트롬복산 A2　또는 Ｂ２, 시스테이니르류코트리엔, 류코트리엔 B4, 혈소판 활성화 인자)의 생성 저해제를 제공한다.
본 발명은　또한, 상기　화학식 (I)의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물을 제공하고, 상기 의약 조성물은 cPLA2가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 여기서 「cPLA2가 관여한다」란,
(1) cPLA2 효소 발현량의 증가가 병태 악화에 관여하고，
(2) cPLA2 효소 활성의 증대가 병태 악화에 관여하고，
(3) cPLA2 효소 활성에 따라 생성되는 지질 매개체량의 증가가 병태 악화에 관여하고，
(4) cPLA2 효소 활성에 따라 생성되는 지질 매개체량의 밸런스의 변화가 병 태 악화에 관여하는 상기 4가지 의미를 포함한다．　
cPLA2가 관여하는 질환에는 염증성 질환 또는 알레르기성 질환, 염증성 호흡기질환이 포함되고, 염증성 호흡기질환에는, 천식, 알레르기성 비염, 만성 및 급성 기도 염증, 만성 폐색성폐질환, 급성폐장해 및 폐섬유증이 포함된다． 또한, 기관지 천식 등의 천식에는, 성인 천식 및 소아천식(아토피형, 비아토피형), 운동 유발성 천식, 아스피린 천식, 기침 천식, 직업성 천식 등이 포함된다． 본 발명의 화합물은 cPLA2의 저해 작용, 지질 매개체의 생성 억제 작용 및 항 염증작용을 가지고 있고, 염증성 질환 또는 알레르기성 질환에 대해서 효능이 있다．　특히 기도의 알레르기　염증성 질환인 기관지 천식, 알레르기성 비염의 예방·치료에 유용하다.
cPLA2가 관여하는 질환에는 또한 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 월경 곤란증 및 급성 동통이 포함된다． 본 발명의 화합물은 PGE2 생성을 억제하는 사실로부터 PGE2 생성에 기인하는 질환인 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 급성 동통 및 월경 곤란증에 있어서의 통증의 예방 또는 치료에 유용하다.
cPLA2가 관여하는 질환에는 또한 다발성 경화증, 뇌허혈재관류장해, 피부염, 두드러기, 습진, 양진, 췌염, 마른 버짐, 염증성 대장염, 음식물 알레르기, 알레르기성 장염, 골다공증, 죽상동맥경화증이 포함된다． 본 발명의 화합물은 cPLA2의 저해 작용, 지질 매개체의 생성 억제 작용을 가지고, 피부염의 동물 모델에서도 효과를 나타내고, 이들 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법을 제공한다.
구체적으로는, 아래의　방법과　같다．　
하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원시킴으로써, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이다.
Figure 112009059485925-PCT00002
상기 식에서, R2, R3, R4, X1, X2 및 X3는 상기 정의와 동일하다.
Figure 112009059485925-PCT00003
상기 식에서, R1은 상기 정의와 동일하며，Y1은 할로겐 원자 및 트리플레이트를 나타낸다．
[화학식 I]
Figure 112009059485925-PCT00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X１, X2 및 X3는 상기 정의와 동일하다.
하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 하기 화학식 (V)로　표시되는　화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원시킴으로써, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이다.
Figure 112009059485925-PCT00005
상기 식에서, R1, R2, R3, X１ 및 X2는 상기　정의와　동일하며，Y2는 할로겐 원자를 나타낸다．
Figure 112009059485925-PCT00006
상기 식에서, R4 및 X3는 상기 정의와 동일하다.
[화학식 I]
Figure 112009059485925-PCT00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X１, X2 및 X3는 상기 정의와 동일하다.
하기 화학식 (VI)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 (VII) 또는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원시킴으로써, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이다.
Figure 112009059485925-PCT00008
상기 식에서, R1, R2, R4 및 X3는 상기 정의와 동일하다.
Figure 112009059485925-PCT00009
상기 식에서, R3, X2는 상기 정의와 동일하며, Z는 할로카르보닐기, 또는 (1H－1, 2, 3－벤조트리아졸-1－일) 카르보닐기를 나타낸다．
Figure 112009059485925-PCT00010
상기 식에서, R3a는 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기를 나타내고, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알킬기, (iii) C3~C6 사이클로알킬기, (iv) 하이드록시기, (ｖ) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, (vi) C1~C5 알킬렌디옥시기, (vii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알킬티오기, (viii) 아미노기, (ix) 모노-Ｃ1~Ｃ6　알킬아미노기 및 (x) 디-C1~C6 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 치환기로 치환될 수 있다
[화학식 I]
Figure 112009059485925-PCT00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X1, X2 및 X3는 상기 정의와 동일하다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 상기 화학식 (II), (IV) 및 (VI)로 표시되는 인돌 유도체, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 제공한다.
상기의　화학식 (I)~(VIII)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 구조 중 비대칭 탄소를 가지는 경우, 광학이성질체 및 이들 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함되고, 비대칭 탄소가 2개 이상 있는 경우에는 부분입체이성질체 혼합물도 본 발명의 범위에 포함되고, 또한 화학식 (I)~(VIII)로 표시되는 화합물 또는 이들 염이 구조 중 이중결합을 가지는 경우, cis－이성질체, trans－이성질체 및 이들 혼합물 모두가 본 발명의 범위에 포함된다．
상기의　화학식 (I)의 화합물 또는 그의　염은　또한, 물, 메탄올, 에탄올, 1－프로판올, 2－프로판올, 포름산, 포름산에틸，아세트산, 아세트산 메틸， 아세트산 에틸，아세트산 프로필, 아세트산 n－부틸，아세트산 이소부틸 등의 용매 또는 이들을 포함하는 혼합 용매와 접촉시키거나 또는 이들 용매를 사용하여 재결정 하는 등에의하여 용매화물을 형성할 수 있고, 그들의 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다．
본 발명의 화학식　(I)의 화합물은 cPLA2를 저해함으로써, 세포 내의 아라키돈산 및 리소포스포리피드의 유리를 억제하고, 또한 그 대사 산물인 각종의 지질 매개체 생성을 억제함으로써, 다양한 알레르기 질환, 염증성 질환에 대해서 효능을　가진다．구체적으로는, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 월경 곤란증, 급성 동통, 기관지 천식 등의 천식, 알레르기성 비염, 만성 및 급성 기도 염증, 만성 폐색성폐질환, 급성폐상해, 폐섬유증, 다발성 경화증, 뇌허혈재관류장해, 피부염, 두드러기, 습진, 양진, 췌염, 마른 버짐, 염증성 대장염, 음식물 알레르기, 알레르기성 장염, 골다공증, 죽상동맥경화증 등에 대한 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 기관지 천식 등의 천식에는, 성인 천식 및 소아천화학식　(아토피형, 비아토피형), 운동 유발성 천식, 아스피린 천식, 기침 천식, 직업성 천식 등이 포함된다． 또한, 화학식 (II), (IV) 및 (VI)으로 나타내는 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 제조할 때의 중간체로서 중요하며, 이 화합물을 경유함으로써 화학식 (I)로 표시되는 본 발명의 최종 목적 화합물을 용이하게 제조할 수 있다．
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서에 있어서, 「알킬기」, 「알케닐기」, 「알키닐기」 및 「알콕시기」 용어는 직쇄형 또는 분지형 모두를 포함한다．
Ⅰ. 화학식 (I)의 화합물의 설명
상기 화학식 (I) 중 Ｒ1로 표시되는「Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기」의 예로서는 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소기，구체적으로는 페닐기, 바이페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 안트릴기, 페난트릴기 등(바람직하게는 페닐기, 바이페닐기, 나프틸기 등, 특히 바람직하게는 페닐기)의 6~14원의 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소기 등을 들 수 있다.
또한, Ｒ1로 표시되는「탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기」로서는, 예를 들면 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는, 바람직하게는 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 1개 이상(예를 들면 1~4개, 바람직하게는 1~3개) 포함하는 단환기 또는 그 축합 방향족 복소환기 구체적으로는, 티에닐기, 퓨릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 피리딜기，피라디닐기, 피리미디닐기，피리다지닐기, 나프틸리디닐기, 퓨리닐기 등을 들 수 있다. 특히, 5~6원의 방향족 복소환기가 바람직하고, 구체적으로는, 피리딜기，피리미디닐 및 티에닐기, 특히 피리딜기가 바람직하다．
또한, Ｒ1로　표시되는「상기의 방향족 복소환과 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소환이 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성의 축합 다환기」로는 벤조티에닐기，벤조퓨릴기，인돌릴기，이소인돌릴기，벤즈이미다졸릴기, 벤조피라졸릴기, 벤조트리아졸 릴기, 벤조티아졸릴기,　벤조이소티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이속사졸릴기, 벤조디옥실릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살릴기, 프탈라지닐기(바람직하게는, 벤조티에닐기，벤조퓨릴기，벤조디옥실릴기 및 퀴놀릴기) 등을 들 수 있다.
상기　화학식 (I) 중, Ｒ1로　표시되는 기의 치환기 (i)~(xxxiii)를 구체적　예로서 나타내었다．
(i) 할로겐 원자(예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.)
(ii) 니트로기
(iii) 시아노기
(iv) 할로겐 원자, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, C1~C7　아실옥시기, 하이드록시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기 및 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 Ｃ1~Ｃ6　알킬(할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고，C1~C6 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, n－프로폭시기, i－프로폭시기, n－부톡시기, i－부톡시기, s－부톡시기, t－부톡시기, n－펜틸옥시기 및 n－헥실옥시기 등을 들 수 있고，C1~C7　아실 옥시기 로서는, 아세톡시기, 피발로일옥시기 및 벤조일옥시 등을 들 수 있고，5~6원 복소환기로서는, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기 및 모르폴리닐기 등을 들 수 있고，5~6원 복소환옥시로서는, (피리딘-2－일)옥시기, (피리딘-3－일)옥시기 및　(피리미딘-2－일)옥시기 등을 들 수 있고，Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기로서는, 페닐기, 1－나프틸기 및 2－나프틸기 등을 들 수 있고，Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소 옥시기로서는, 페녹시기, 1－나프톡시기 및 2－나프톡시기 등을 들 수 있고，C1~C6　알킬기로서는, 메틸기， 에틸기， n－프로필기, i－프로필기, n－부틸기， i－부틸기， s－부틸기， t－부틸기， n－펜틸기, n－헥실기 등을 들 수 있다. 구체적 예로서는, 메틸기, 에틸기，n－프로필기, i－프로필기, n－부틸기，i－부틸기，s－부틸기，t－부틸기，n－펜틸기, n－헥실기, 플루오로 메틸기，디플루오로 메틸기，트리플루오로메틸기，클로로 메틸기，디클로로 메틸기，트리클로로 메틸기，2, 2, 2－트리플루오로에틸기，2, 2, 2－트리클로로에틸기，메톡시메틸기，에톡시메틸기，2－메톡시에틸기，2－에톡시에틸기，하이드록시메틸기，1－하이드록시에틸기，2－하이드록시에틸기，아세톡시메틸기，1－아세톡시에틸기，2－아세톡시에틸기，1－피발로일옥시에틸기，2－벤조일옥시에틸기，(피리딘-2－일)메틸기，(피리딘-4－일)메틸기，(피리딘-3－일)메틸기，(피리미딘-2－일)메틸기，2－(피리딘-2－일)에틸기，2－(피리딘-4－일)에틸기，(피롤리딘 1－일) 메틸기，피페리디노메틸기，모르폴리노메틸기，(피리딘-2－일) 옥시메틸기，(5－플루오로피리딘-2－일)옥시메틸기，페닐메틸기，4－플루오로페닐메틸기，2－(4－플루오로페닐)에틸기，페녹시 메틸기，2－페녹시에틸기，(4－플루오로페녹시)메틸기，(4－클로로페녹시)메틸기 및 1－나프톡시기메틸기 등(바람직하게는 메틸기，에틸기，n－프로필기, 디플루오로메틸기，트리플루오로메틸기，메톡시메틸기， 2－메톡시에틸기，하이드록시메틸기，1－하이드록시에틸기，2－하이드록시에틸기， 아세톡시메틸기，1－아세톡시에틸기，2－아세톡시에틸기，(피리딘-2－일)메틸기， (피리딘-4－일)메틸기，페녹시메틸 및 (4－플루오로페녹시)메틸기 등을 들 수 있다.)
(v) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ2~Ｃ6　알케닐기(할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고，C2~C6　알케닐기로서는 예를 들면, 비닐기, 아릴기, 이소프로페닐기, 2－부텐 1－일기, 4－펜텐 1－일기, 5－헥센-1－일기 등을 들 수 있다.)
(vi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C2~C6　알키닐기 (할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고，C2~C6　알키닐기로서는, 예를 들면 에티닐기, 2－프로피닐기, 2－부틴 1－일기, 4－펜틴 1－일기, 5－헥신 1－일기 등을 들 수 있다.)
(vii) C3~C6 사이클로 알킬기 (예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기， 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 들 수 있다.)
(viii) 하이드록시기
(ix) 할로겐 원자, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕 시기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기, 하이드록시기, 모노-　또는　디-Ｃ1~Ｃ6　알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-　또는　디-C1~C6　알킬카르바모일기, 모노-　또는　디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기, 카르복실기, C1~C6 알콕시카르보닐기, C1~C6 아실옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기　및 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나　비치환된 C1~C6 알콕시기 (할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고，C1~C6 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, n－프로폭시기, i－프로폭시기, n－부톡시기, i－부톡시기, s－부톡시기, t－부톡시기, n－펜톡시기 및 n－헥속시기 등을　들　수 있고，Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기로서는, 벤질옥시기, 2－페닐에톡시기, 3－페닐프로폭시기 등(바람직하게는 벤질옥시기 등)을 들 수 있고，모노-　또는　디-C1~C6 　알킬아미노기로서는, N－메틸 아미노기, N, N－디메틸아미노기 및 N, N－디에틸아미노기 등을　들　수 있고，모노-　또는　디-C1~C6 　알킬카르바모일기로서는, N－메틸카르바모일기, N, N－디메틸카르바모일기 및 N, N－디에틸카르바모일기 등을　들　수 있고，모노-　또는 디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기로서는 N－벤 질카르바모일기 및 N, N－디벤질카르바모일기 등을 들 수 있고，C1~C6 알콕시카르보닐기로서는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 및 t－부톡시카르보닐기 등을 들 수 있고，C1~C6　아실　옥시기로서는, 아세톡시기, 피발로일옥시기 및 벤조일옥시기 등을　들　수 있고，5~6원 복소환기로서는, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 및 테트라하이드로피라닐기 등을 들 수 있고，5~6원 복소환옥시기로서는, (피리딘-2－일)옥시기, (피리딘-3－일)옥시기 및　(피리미딘-2－일)옥시기 등을 들 수 있고，Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기로서는, 페닐기, 1－나프틸릴기 및 2－나프틸릴기 등을 들 수 있고，Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소 옥시기로서는, 페녹시기, 1－나프톡시기 및 2－나프톡시기 등을 들 수 있다. 구체적　예로서는, 메톡시기, 에톡시기, n－프로폭시기, i－프로폭시기, n－부톡시기, i－부톡시기, s－부톡시기, t－부톡시기, n－펜톡시, n－헥속시, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 2－메톡시에톡시기, 2－에톡시에톡시기, 3－메톡시프로폭시기, 2－하이드록시에톡시기, 3－하이드록시프로폭시기, 2－(N, N－디메틸아미노)에톡시기, 2－(카르바모일)에톡시기, 2－(N, N－디메틸카르바모일)에톡시기, 2－(N, N－디벤질카르바모일)에톡시기, 2－카르복시에톡시, 2－(메톡시카르보닐)에톡시기, 2－(에톡시카르보닐)에톡시기, 2－(아세톡시기카르보닐)에톡시기, (피리딘-2－일)메틸옥시기, (피리딘-3－일)메틸옥시기, (피리딘-4－일)메틸옥시기, 2－(피리딘-2－일)에톡시기, 2－(피리딘-3－일)에톡시기, 2－(피리딘-4－일)에톡시기, 3－(피리딘 -2－일)프로폭시기, 3－(피리딘-3－일)프로폭시기, 3－(피리딘-4－일)프로폭시기, 2－(피롤리딘 1－일)에톡시기, 2－피페리디노에톡시기, 2－모르폴리노에톡시기, (테트라하이드로-2 H－피란 2－일)메톡시기, 2－[(피리딘-2－일)옥시］에톡시기, 벤질옥시기, 4－플루오로벤질옥시기, 1－나프틸메틸옥시기, 페네틸옥시기, 2－(페녹시)에톡시기 및 3－(페녹시)프로폭시 등(바람직하게는, 메톡시기, 에톡시기, n－프로폭시기, i－프로폭시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2－메톡시에톡시기, 3－메톡시프로폭시기, 2－하이드록시에톡시기, 3－하이드록시프로폭시기, (피리딘-2－일)메틸옥시기, (피리딘-3－일)메틸옥시기, 2－(피리딘-2－일)에톡시기, 2－(피리딘-3－일)에톡시기, 2－(피리딘-4－일)에톡시기, 3－(피리딘-3－일)프로폭시기, 3－(피리딘-4－일)프로폭시기, 2－(피롤리딘 1－일)에톡시기, (테트라하이드로-2 H－피란 2－일)메톡시기 및 벤질옥시기 등)를 들 수 있다.)
(x) 할로겐 원자, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기　및 하이드록시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나　비치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소 옥시기 (예를 들면 페녹시기, 4－플루오로페녹시기, 4－메틸페녹시기, 4－메톡시페녹시기, 4－하이드록시페녹시기 등을 들 수 있다.)
(xi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기 (예를 들면 (테트라하이드로-2 H－피란 2－일)옥시기, (테트라하이드로-4 H－피란 4－일)옥시기 등을 들 수 있다.)
(xii) C1~C5　알킬렌디옥시기(예를 들면 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등 을 들 수 있다.)
(xiii) 할로겐 원자, C1~C6 알콕시기, 하이드록시기, 모노-　또는　디-C1~C6　알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-　또는　디-C1~C6　알킬카르바모일기, 모노- 또는 디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기, 카르복실기, C1~C6 알콕시카르보닐기, C1~C6 아실옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기　및　비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 Ｃ1~Ｃ6　알킬티오기(할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고, C1~C6 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, n－프로폭시기, i－프로폭시기, n－부톡시기, i－부톡시기, s－부톡시기, t－부톡시기, n－펜톡시 및 n－헥속시 등을 들 수 있고, 모노-　또는　디-C1~C6 알킬아미노기로서는, N－메틸 아미노기, N, N－디메틸아미노기 및 N, N－디에틸아미노기 등을 들 수 있고, 모노-　또는　디-C1~C6 알킬카르바모일기로서는, N－메틸카르바모일기, N, N－디메틸카르바모일기 및 N, N－디에틸카르바모일기 등을 들 수 있고, 모노-　또는　디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기로서는 N－벤질카르바모일기 및 N, N－디벤질카르바모일기 등을 들 수 있고, C1~C6 알콕시카르보닐로서는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t－ 부톡시카르보닐 등을 들 수 있고, C1~C6 아실옥시기로서는, 아세톡시기, 피발로일옥시기 및 벤조일옥시 등을 들 수 있고, 5~6원 복소환기로서는, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 및 테트라하이드로피라닐기 등을 들 수 있고, 5~6원 복소환옥시기로서는, (피리딘-2－일)옥시기, (피리딘-3－일)옥시기 및 (피리미딘-2－일)옥시기 등을 들 수 있고, Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기로서는, 페닐기, 1－나프틸기 및 2－나프틸기 등을 들 수 있고, Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소 옥시기로서는, 페녹시기, 1－나프톡시기 및 2－나프톡시기 등을 들 수 있고, Ｃ1~Ｃ6　알킬티오기로서는, 메틸 티오기, 에틸티오기, n－프로필티오기, i－프로필티오기, n－부틸티오기, i－부틸티오기, s－부틸티오기, t－부틸티오기, n－펜틸티오기 및 n－헥실티오기 등을 들 수 있다. 구체적　예로서는, 메틸티오기, 에틸티오기, n－프로필티오기, i－프로필티오기, n－부틸티오기, i－부틸티오기, s－부틸티오기, t－부틸티오기, n－펜틸티오기, n－헥실티오기, 플루오로메틸티오기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 클로로메틸티오기, 디클로로메틸티오기, 트리클로로메틸티오기, 2－메톡시에틸티오기, 2－에톡시에틸티오기, 3－메톡시프로필티오기, 2－하이드록시에틸티오기, 3－하이드록시프로필티오기, 2－(N, N－디메틸아미노)에틸티오기, 2－(카르바모일기)에틸티오기, 2－(N, N－디메틸카르바모일기)에틸티오기, 2－(N, N－디벤질카르바모일기) 에틸티오기, 2－카르복시에틸티오기, 2－(메톡시카르보닐)에틸티오기, 2－(에톡시카르보닐)에틸티오기, 2－(아세톡시기카르보닐)에틸티오기, (피리딘-2－일)메틸티오기, (피리딘-3－일)메틸티오 기, (피리딘-4－일)메틸티오기, 2－(피리딘-2－일)에틸티오기, 2－(피리딘-3－일)에틸티오기, 2－(피리딘-4－일)에틸티오기, 3－(피리딘-2－일)프로필티오기, 3－(피리딘-3－일)프로필티오기, 3－(피리딘-4－일)프로필티오기, 2－(피롤리딘 1－일)에틸티오기, 2－피페리디노에틸티오기, 2－모르폴리노에틸티오기, (테트라하이드로-2 H－피란 2－일)메틸티오기, 2－(피리딘-2－일)옥시에틸티오기, 벤질티오기, 4－플루오로벤질티오기, 1－나프틸메틸티오기, 페네틸티오기, 2－(페녹시)에틸티오기 및 3－(페녹시)프로필티오기 등　(바람직하게는, 메틸티오기, 에틸티오기, n－프로필티오기, i－프로필티오기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 2－메톡시에틸티오기, 3－메톡시프로필티오기, 2－하이드록시에틸티오기, 3－하이드록시프로필티오기, (피리딘-2－일)메틸 티오기, (피리딘-3－일)메틸 티오기, 2－(피리딘-2－일)에틸티오기, 2－(피리딘-3－일)에틸티오기, 2－(피리딘-4－일)에틸티오기, 3－(피리딘-3－일)프로필티오기, 3－(피리딘-4－일)프로필티오기, 2－(피롤리딘 1－일)에틸티오기, (테트라하이드로-2 H－피란 2－일)메틸티오기 및 벤질티오기 등)을 들 수 있다.)
(xiv) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환티오기(예를 들면　(테트라하이드로-2 H－피란 2－일)티오기, (테트라하이드로-4 H－피란 4－일)티오기 등을 들 수 있다.)
(xv) 아미노기
(xvi) 모노-C1~C6　알킬아미노기 (예를 들면 N－메틸아미노기 등을 들 수 있 다.)
(xvii) 디-C1~C6　알킬아미노기(예를 들면 N, N－디메틸아미노기 등을 들 수 있다.)
(xviii) 5~6원 환형 아미노기(예를 들면 피페리디노기, 피페라지노기 등을 들 수 있다.)
(xix) C1~C6　아실기(예를 들면 아세틸기, 프로파노일기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기 등을 들 수 있다.)
(xx) 카르복실기
(xxi) C1~C6 알콕시카르보닐기(예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.)
(xxii) 카르바모일기
(xxiii) 티오카르바모일기
(xxiv) 모노-C1~C6　알킬카르바모일기(예를 들면 N－메틸카르바모일기, N－에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.)
(xxv) 디-C1~C6　알킬카르바모일기(예를 들면 N, N－디메틸카르바모일기, N, N－디에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.)
(xxvi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환카르보닐기(예를 들면(피롤리딘 1－일) 카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르 보닐기 등을 들 수 있다.)
(xxvii)　술포닐기
(xxviii) C1~C6 알킬술포닐기 (예를 들면 메틸술포닐기 등을 들 수 있다.)
(xxix) 비치환되거나 C1~C6 알콕시로 치환된 C1~C6 아실아미노기(예를 들면 메톡시아세틸아미노기 등을 들 수 있다.)
(xxx) C1~C6 알콕시카르보닐 아미노기(예를 들면 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.)
(xxxi) 아미노술포닐기
(xxxii) 모노-　또는　디-C1~C6　알킬아미노술포닐기(예를 들면 N－메틸아미노술포닐기, N, N－디메틸아미노술포닐기 등을 들 수 있다.)
(xxxiii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환술포닐기(예를 들면(피롤리딘 1－일)술포닐기, 피페리디노술포닐기, 모르폴리노술포닐기 등을 들 수 있다.)
상기 Ｒ1로　표시되는 치환기 중, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로기, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐 원자， 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, C1~C7 　아실옥시기, 하이드록시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환 옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기 및 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 Ｃ1~Ｃ6　알킬기, (v) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C2~C6　알케닐기, (vi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C2~C6 　알키닐, (vii) C3~C6 사이클로알킬기, (viii) 하이드록시기, (ix) 할로겐 원자， 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기, 하이드록시기, 모노-　또는　디-Ｃ1~Ｃ6　알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-　또는　디-C1~C6 　알킬카르바모일기, 모노-　또는　디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기, 카르복실기, C1~C6 알콕시카르보닐기, C1~C6 　아실옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기　및　비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1~C6 알콕시기, (x) 할로겐 원자, Ｃ1~Ｃ6　알킬기, C1~C6 알콕시기　및　하이드록시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기, (xi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, (xii) C1~C5 　알킬렌디옥시기, (xv) 아미노기, (xvi) 모노-C1~C6　알킬아미노기, (xvii) 디-C1~C6 　알킬아미노기, (xviii) 5~6원 환형 아미노기, (xix) C1~C6 　 아실기, (xx) 카르복실기, (xxi) C1~C6 알콕시카르보닐기, (xxii) 카르바모일기, (xxiv) 모노-C1~C6 　알킬카르바모일기, (xxv) 디-C1~C6 　알킬카르바모일기, (xxvi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환카르보닐기, (xxvii)　술포닐기，　(xxviii) C1~C6 알킬술포닐기, (xxix) 비치환되거나 C1~C6 알콕시로 치환된 C1~C6 　아실아미노기, (xxx) C1~C6 알콕시카르보닐아미노기, (xxxi) 아미노술포닐기, (xxxii) 모노-　또는　디-Ｃ1~Ｃ6　알킬아미노술포닐기　및　(xxxiii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환 술포닐기가 특히 바람직하다.
R2로　표시되는　「C1~C6　알킬기」로서는 메틸기， 에틸기 등(바람직하게는 메틸기)을 들 수 있고，「C3~C6 사이클로알킬기」로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기 (바람직하게는 사이클로프로필기)을 들 수 있고，「할로겐 원자」로서는, 불소, 염소, 브롬(바람직하게는 불소)을 들 수 있다.
R3로　표시되는　「Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기」 「탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기」의 예로서 상기 Ｒ1로　표시되는　「Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기」 「탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기」와 같은 것을 들 수 있다.
R3 로　표시되는　「Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기」로서는, 특히 페닐이 바람직하고, 「탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기」로서는, 5~6원의 방향족 복소환기, 특히 피리디닐기가 바람직하다.
상기　화학식 (I) 중　R3로　표시되는　「Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기」 「탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기」의 치환기　(i)~(x)를 구체적　예는　하기와　같다．　
(i) 할로겐 원자(예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.)
(ii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6　알킬기 (할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고，C1~C6　알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기，에틸기，n－프로필기, i－프로필기, n－부틸기기，i－부틸기，s－부틸기，t－부틸기，n－펜틸기, n－헥실기 등을 들 수 있다.)
(iii) C3~C6 사이클로알킬기 (예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기， 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 들 수 있다.)
(iv) 하이드록시기
(v) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기 (할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고，C1~C6 알콕시기로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n－프로폭시기, i－프로폭시기, n－부톡시기, i－부톡시기, s－부톡시기, t－부톡시기, n－펜톡시기, n－헥속시기 등을 들 수 있다.)
(vi) C1~C5　알킬렌디옥시기(예를 들면 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등을 들 수 있다.)
(vii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6　알킬티오기(할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고，Ｃ1~Ｃ6　알킬티오기로서는 예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, n－프로필티오기, i－프로필티오기, n－부틸티오기, i－부틸티오기, s－부틸티오기, t－부틸티오기, n－펜틸티오기, n－헥실티오기 등을 들 수 있다.)
(viii) 아미노기
(ix) 모노-C1~C6 　알킬아미노기(예를 들면 N－메틸아미노기 등을 들 수 있다.)
(x) 디-C1~C6　알킬아미노기(예를 들면 N, N－디메틸아미노기 등을 들 수 있다.)
R4로 표시되는 기- CO2R5 에　있어서 R5 로　표시되는 Ｃ1~Ｃ6　알킬기로서는, 메틸기，에틸기，n－프로필기, t－부틸기，n－펜틸기 등, 바람직하게는 C1~C4　알킬기(메틸기，에틸기，t－부틸기 등)을 들 수 있고，Ｃ7~Ｃ16 아랄킬기로서는, 벤질기, 페닐에틸기，페닐프로필기 등, 바람직하게는 C7~C8 아랄킬기(벤질기 등)을 들 수 있다.
R4로　표시되는　기　-COC(R6)3에　있어서 R6로　표시되는　할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬을 들 수 있다.
R4로　표시되는　기　-CONR7R8 에　있어서 R7 및 R8 로　표시되는　C1~C6　알킬기로서는, 메틸기， 에틸기， n－프로필, i－프로필, n－부틸기，i－부틸기，s－부틸기，t－부틸기，n－펜틸기, n－헥실 등, 바람직하게는 C1~C4　알킬기(메틸기，에틸기，n－프로필기, n－부틸기，t－부틸기 등)을 들 수 있고，Ｃ7~Ｃ16 아랄킬기로서는, 벤질기, 2－페닐에틸기，3－페닐프로필기 등, 바람직하게는 C7~C8 아랄킬기(벤질기, 2－페닐에틸기 등)을 들 수 있고，C1~C6 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, n－프로폭시기, i－프로폭시기, n－부톡시기, i－부톡시기, s－부톡시기, t－부톡시기, n－펜톡시, n－헥속시 등, 바람직하게는 C1~C4 알콕시기(메톡시기, 에톡시기, n－프로폭시기, n－부톡시기, t－부톡시기 등)를 들 수 있고，Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기로서는, 벤질옥시기, 2－페닐에톡시기, 3－페닐프로폭시기 등, 바람직하게는 C7~C8 아랄킬옥시기(벤질옥시기, 2－페닐에톡시기 등)를 들 수 있다. R4 로　표시되는　기　-CONR7R8로서는, R7 및 R8의 한쪽이 수소 원자인 것이 바람직하다．
R4로　표시되는　기　-CONHSO2R9에　있어서의 R9로　표시되는　Ｃ1~Ｃ6　알킬기로서는, 메틸기， 에틸기， n－프로필기, i－프로필기, n－부틸기，i－부틸기，s－부틸기，t－부틸기，n－펜틸기, n－헥실기 등, 바람직하게는 C1~C4　알킬기 (메틸기， 에틸기，n－프로필, n－부틸기，t－부틸기　등)을 들 수 있고，비치환되거나 1~3개의 C1~C3알킬로 치환된 페닐기로서는, 페닐기, p－톨릴기, m－톨릴기, o－톨릴기, p－에틸페닐기, p－(n－프로필)페닐기 등, 바람직하게는 페닐기, p－톨릴기 등을 들 수 있고，Ｃ7~Ｃ16 아랄킬기로서는, 벤질기, 2－페닐에틸기，3－페닐프로필기 등, 바람직하게는 C7~C8 아랄킬기(벤질기, 2－페닐에틸기 등)을 들 수 있다.
R4로　표시되는　치환기로서는　- CO2R5가 특히 바람직하고, R5로 표시되는　치환기로서는 수소 원자가 특히 바람직하다．
X１는, 카르보닐기 또는 메틸렌기이며, 메틸렌기가 특히 바람직하다．
X2로　표시되는　직쇄형, 분지형 또는 환형의 C1~C6　알킬렌기의 구체적 예로는, 메틸렌기, 1, 2－에틸렌기, 1, 3－트리메틸렌기, 사이클로프로필렌 기 등을 들 수 있다.
X2로서는 직쇄형의 C1~C6　알킬렌기(특히 메틸렌기) 또는 결합선이 바람직하다.
X3에 의해 표현되는 (1) 직쇄형 또는 분지형 C1~C6　알킬렌기의 구체적　예로서는, 메틸렌기, 1, 2－에틸렌기, 1, 3－트리메틸렌기 등을　들　수 　있고，(2) 직쇄형 또는 분지형 C2~C6　알케닐렌기의 구체적　예로서는, trans-에테닐렌기, cis-에테닐렌기, 프로페닐렌기 등을 들 수 있고，(3) 직쇄형 또는 분지형 C2~C6　알키닐렌기의 구체적 예로서는, 에티닐렌기, 프로피닐렌기 등을 들 수 있다.
X3로서는 직쇄형의 C1~C6　알킬렌기(특히 1, 2－에틸렌기) 및 직쇄형의 C2~C6　알케닐렌기(특히 trans-에테닐렌기)가 바람직하다. 상기　화학식 (I)의 화합물의 바람직한 예로는 하기와 같다．　
1. Ｒ1이　(1) Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기, 또는 (2) 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 방향족 복소환기인 화합물.
2. Ｒ1의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기가, 비치환되거나, 또는 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로기, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐 원자， 비치환되거 나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, C1~C7아실옥시기, 하이드록시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기　및　비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1~C6　알킬기, (v) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C2~C6　알케닐기, (vi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C2~C6　알키닐기, (vii) C3~C6 사이클로알킬기, (viii) 하이드록시기, (ix) 할로겐 원자, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기, 하이드록시기, 모노-　또는　디-C1~C6　알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-　또는　디-C1~C6　알킬카르바모일기, 모노-　또는　디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기, 카르복실기, C1~C6 알콕시카르보닐기, C1~C6　아실옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기　및　비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1~C6 알콕시기, (x) 할로겐 원자, C1~C6　 알킬기, C1~C6 알콕시기　및　하이드록시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기, (xi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, (xii) C1~C5　알킬렌디옥시기, (xv) 아미노기, (xvi) 모노-C1~C6　알킬아미노기, (xvii) 디-C1~C6　알킬아미노기, (xviii) 5~6원 환형 아미노기, (xix) C1~C6　 아실기, (xx) 카르복실기, (xxi) C1~C6 알콕시카르보닐기, (xxii) 카르바모일기, (xxiv) 모노-Ｃ1~Ｃ6　알킬카르바모일기, (xxv) 디-Ｃ1~Ｃ6　알킬카르바모일기, (xxvi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환　카르보닐기, (xxvii)　술포닐，(xxviii) C1~C6 알킬술포닐기, (xxix) 비치환되거나 C1~C6 알콕시로 치환된 C1~C6　아실아미노기, (xxx) C1~C6 알콕시카르보닐아미노기, (xxxi) 아미노술포닐기, (xxxii) 모노-　또는　디-C1~C6　알킬아미노술포닐기　및　(xxxiii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환 술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환된 화합물.
3. R2가　(1) 수소 원자, 또는 (2) C1~C6　알킬기인 화합물.
4. R3가　(1) Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기, 또는 (2) 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 방향족 복소환기를 나타내고,
여기서, 상기 R3의 기 (1)~(2)가 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ1~Ｃ6　알킬기, (iii) 하이드록시기　및 (iv) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환될 수 있는 화합물.
5. R4가　(1)－ CO2R5 [여기서, R5는 수소 원자, C1~C4　알킬기 또는 C7~C8 아랄킬기를 나타낸다], (2) －COC(R6)3 [여기서, R6는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다], (3)－CONR7R8　[여기서, R7 및 R8의 하나는 수소 원자 이며, 다른 하나는　수소 원자, 하이드록시기, C1~C4　알킬기, C7~C8 아랄킬기, C1~C4 알콕시기, C7~C8 아랄킬옥시기, 시아노기, 테트라졸기를 나타낸다], (4)－CHO, (6) 시아노기 또는 (7) 테트라졸기인 화합물.
6. R4가　- CO2R5 [여기서, R5는 수소 원자, C1~C4　알킬 또는 C7~C8 아랄킬기를 나타낸다]으로 표시되는 화합물.
7. X2가　(1) 직쇄형 C1~C6 　알킬렌기, 또는 (2) 결합선인 화합물.
8. X3가　(1) 직쇄형 C1~C6　알킬렌기, 또는 (2) 직쇄형 C2~C6　알케닐렌기인 화합물.
9. Ｒ1이　비치환되거나 하기 치환기군　(a)로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환될　수　있는　페닐기, 2－피리딜기, 3－피리딜기 또는 4－피리딜기인 화합물.
치환기군　(a)：(i) 할로겐 원자, (iv) 1~3개의 할로겐 원자, C1~C6 알콕시기, C1~C7　아실옥시기, 하이드록시기, 치환될 수 있는　5~6원 복소환기, 치환될 수 있는 5~6원 복소환옥시기, 치환될 수 있는 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기, 치환될 수 있는　Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환될 수 있는　Ｃ1~Ｃ6　알킬기, (viii) 하이드록시기, (ix) 1~3개의 할로겐 원자, C1~C6 알콕시기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기, 하이드록시기, 모노-　또는　디-Ｃ1~Ｃ6　알킬아미노기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1~C6　알킬카르바모일기, 모노-　또는　디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기, 카르복실기, C1~C6 알콕시카르보닐기, C1~C6　아실옥시기, 치환될 수 있는5~6원 복소환기, 치환될 수 있는　5~6원 복소환옥시기, 치환될 수 있는 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소 및 치환될 수 있는 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1~C6 알콕시기, (x) 할로겐 원자, C1~C6　알킬기, C1~C6 알콕시기, 하이드록시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환될 수 있는 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소 옥시기.
화학식 (I)의 화합물이 치환기로서 아민 등의 염기성기를 가지고 있는 경우, 무기산(예를 들면 염산, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산, 과요오드산 등)과의 염 또는 유기산(예를 들면 포름산, 아세트산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 프로피온산, 발레산, 숙신산, 푸마르산, 말레인산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, 메탄술폰산, 에 술폰산, 벤젠술폰산, p－톨루엔술폰산 등)과의 염을 형성할 수 있다． 화학식 (I)의 화합물이 치환기로서 카르복시산 등의 산성기를 가지고 있는 경우, 무기염기(예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속, 아연 또는 암모니아 등)와의 염 또는 유기 염기(예를 들면 트리에탄올아민, 2－아미노에탄올, 피페라진, N, N'－디벤질에틸렌디아민, L－아르기닌, 2－아미노-2－(하이드록시메틸)프로판-1, 3－디올 등)와의 염을 형성할 수 있다．
화학식 (I)의 화합물 또는 그의　염은　물, 메탄올, 에탄올, 1－프로판올, 2－프로판올, 포름산, 포름산에틸，아세트산, 아세트산　메틸， 아세트산 에틸， 아세트산 프로필, 아세트산 n－부틸，아세트산이소부틸 등의 용매와의 용매화물 또는 무용매물 어느 하나일 수 있다．　용매화물 형성시 임의의 수의 용매분자와 배위(配位)할 수 있다．
본 발명이 제공하는 일반　화학식 (I)로 표시되는 인돌 유도체 또는 그의　염 중 특히 바람직한 구체적 예는 하기와 같다．
3－[1－페닐-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
3－{1－[4－(벤질옥시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
3－[1－(4－하이드록시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
3－[1－(4－플루오로페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
3－{1－[4－(디플루오로메톡시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(트리플루오로메톡시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산
3－{1－[4－(메톡시메틸)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
3－{1－[4－(2－하이드록시에톡시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
(2 E)-3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 나트륨
3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염
3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 L－아르기닌염.
Ⅱ. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법에 대하여
이하　화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조방법을 설명한다．　화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 하기 3가지의 제조방법 (A), (B) 및 (C) 중 어느 하나의 방법에 의해 제조될 수 있다．
제조방법(A)
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 예를 들면, 하기 화학식 (II)으로　표시되는　화합물 또는 그의　염을, 하기 화학식 (III)으로　표시되는　화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons) ) 및/또는 환원(예를 들면, 통상의 팔라듐 탄소 촉매 또는 레이니 니켈（Raney nickel）촉매 등을 사용한 수소 첨가 반응 등(제4판 실험 화학 강좌 26, 일본화학회편,251-266 (마루젠 주식회사) 참조))을　행하여 제조할 수 있다．
[화학식 II]
Figure 112009059485925-PCT00012
상기 식에서, R2, R3, R4, X１, X2 및 X3는 상기 정의와 동일하다.
[화학식 III]
Figure 112009059485925-PCT00013
상기 식에서, Ｒ1는 상기 정의와 동일하며，Y1은 할로겐 원자 또는 트리플레 이트를 나타낸다．
Y1으로서는, 할로겐 원자(예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드　등) 및 트리플레이트 등이 사용된다．
본　반응은 공지의 방법［예를 들면, J. Org. Chem., 64, 5575­5580 (1999) 및 Org. Lett., 2 (10) 1403­1406 (2000), 또는 J. Am. Chem. Soc., 124, 11684-1688 (2002), J. Org. Chem., 70, 5164­5173 (2005), Synthesis, 5, 839-842 (2006) 및 J. Am. Chem. Soc., 128, 8742­8743 (2006) 등 참조］에 따라, 통상의 팔라듐 촉매 또는 구리　촉매의 존재하에서 반응시키고, 팔라듐 촉매로서는 예를 들면 아세트산 팔라듐이나 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 등을　사용하고，구리　촉매로서는 예를 들면 산화구리(Ⅰ)이나 아세트산구리(Ⅰ) 등을　사용한다．
또한, 본　반응은 통상의 팔라듐 촉매를 사용하는 경우에는 인 화합물을, 구리 촉매를 사용하는 경우에는 유기 화합물을 각각 배위자로서 공존시킬 수 있으며，인 화합물의 배위자로서는, 예를 들면 트리-tert－부틸 포스핀, 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐, 2－(디사이클로헥실포스피노)바이페닐 등이 사용되고, 유기 화합물의 배위자로서는, 예를 들면 에틸렌디아민, N, N'－디메틸에틸렌디아민, trans－1, 2－사이클로헥산디아민, trans－N, N'－디메틸-1, 2－사이클로헥산디아민, 폴리(에틸렌글리콜),　β－디케톤류(예를 들면 2－아세틸사이클로헥사논이나 2－프로피오닐사이클로헥사논 등), 아미노포름산류(예를 들면 L－프롤린 등) 등이　사용된다．
또한, 본　반응은 통상의 염기의 존재하에서 반응시킬 수 있으며，염기로서는 예를 들면 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속 탄산염, 트리칼륨인산염, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨 등의 알칼리 금속 인산염, 나트륨 tert－부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕사이드 등이 사용된다．
또한, 본 반응이 금속염 하에서 행해지는 경우，금속염으로서는 예를 들면 브롬화칼륨, 브롬화나트륨, 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼륨 등을 들 수 있다.
또한, 본　반응은 공지의 방법(예를 들면, Eur. J. Org. Chem., 2147­2151 (2007) 등 참조)에 따라 아세트산구리Ⅰ)를 촉매로서 사용하여 실시하는 경우 배위자, 염기 및 금속염의 부재하에서도 가능하다．
또한, 본　반응은 통상의 용매의 존재하에서 반응시킬 수 있으며, 용매로서는 예를 들면 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1, 2－디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 폴리(에틸렌글리콜) 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸 아세트 아미드, N－메틸-2－피롤리돈 등의 아미드류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류, 1, 3－디메틸-3, 4, 5, 6－테트라하이드로-2(1H)－피리미돈 등의 우레아류, 아세트산 에틸기，아세트산 n-부틸 등의 아세트산 에스테르류 등이 단일 용매 또는 혼합 용매로서 사용된다．
또한, 원료 화합물 (III)로는 시판품 또는 공지의 화합물을 사용할 수 있다． 상기 원료 화합물 (III)로서는 예를 들면 브로모벤젠, 요오드벤젠, 4－브로모아 니솔, 4－벤질옥시브로모벤젠, p－(메톡시메틸)브로모벤젠, 에틸렌글리콜모노(4－브로모페닐)에테르, p－브로모플루오로벤젠, 1－브로모-4－(디플루오로메톡시)벤젠, 1－브로모-4－(트리플루오로메톡시)벤젠, 4－클로로디페닐에테르, 4－브로모디페닐에테르, 4－요오드디페닐에테르, 2－벤질옥시-5－브로모피리딘 및 페닐트리플레이트 등을 들 수 있다.
본　반응에 있어서 화합물 (II) 또는 그의　염 1 몰에 대해서 화합물 (III)을 각각 약 1~ 약 5 몰, 바람직하게는 약 1~ 약 3 몰을 사용하는 것이 바람직하다．반응 온도는, 약 60℃ ~ 약 160℃, 바람직하게는 약 60℃ ~ 약 120℃이며, 반응 시간은 바람직하게는 약 3시간 ~ 약 48시간이다．
제조방법(B)
화학식 (I)의 화합물 또는 그의　염은　예를 들면，하기 화학식 (IV)로　표시되는 화합물 또는 그의 염을, 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons) 참조) 및/또는 환원［제4판 실험 화학 강좌 26, 일본화학회편 (마루젠 주식회사) 참조］함으로써, 제조할 수 있다． 본 반응은 화학식 (V)로 표시되는 화합물이 아크릴산 에스테르류 또는 프로핀산에스테르류일 때 사용된다．
[화학식 III]
Figure 112009059485925-PCT00014
상기 식에서, Ｒ1, R2, R3, X１　및 X2는 상기 정의와 동일하며 Y2는 할로겐 원자를 나타낸다．
[화학식 V]
Figure 112009059485925-PCT00015
상기 식에서, R4 및 X3는 상기 정의와 동일하다.
본 반응은 화합물 (IV)을 예를 들면 일반적으로 사용되는 헥크（Heck）반응 등의 공지의 방법(Advanced Organic Chemistry 3rd Edition, Part B, Francis A. Carey, Richard J. Sundberg, 418­419 (Plenum Press) 등)에 따라, 트리에틸아민 등의 알칼리성 용매 중, 팔라듐 촉매(예를 들면 아세트산 팔라듐 등), 인 배위자(예를 들면 tris(2－메틸페닐) 포스핀 등) 등의 존재 하에서 화학식 (V)로 표시되는 아크릴산 에스테르류(예를 들면 아크릴산 메틸이나 아크릴산 에틸 등)와 가열 환류하면서 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons) 참조) 및/또는 환원(예를 들면, 통상의 팔라듐 탄소 촉매 또는 레이니 니켈 촉매 등을 사용한 수소 첨가 반응 등［제4판 실험 화학 강좌 26, 일본화학회편,251-266 (마루젠 주식회사) 참조)］을　행함으로써, 화합물　(I)을 얻을 수 있다．
또한, 화합물　(IV)을 공지의 방법(J. Med. Chem., 39 (16) 3179－3187 (1996) 및 Tetrahedron Lett., 50, 4467－4470 (1975) 등)에 따라, 예를 들면 디에틸 아민 등의 알칼리성 용매 중, 팔라듐 촉매(예를 들면 디클로로 비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(II) 등) 및 할로겐화구리（예를 들면 산화 구리(I) 등)의 존재　하에서　화학식　(V)로　표시되는　프로핀산에스테르(예를 들면 프로핀산메틸이나 프로핀산에틸 등)와 가열　하에서 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons) 참조) 및/또는 환원［제4판 실험 화학 강좌 26, 일본화학회편 (마루젠 주식회사) 참조］함으로써, 화합물 (I)을 얻을 수도 있다.
또한, 상기 원료 화합물 (V)로는 시판품 또는 공지의 화합물을 사용할 수 있다．
상기 반응에 있어서, 화합물 (IV) 또는 그의 염 1 몰에 대해서, 화합물 (V)을 각각 약 1~ 약 5 몰, 바람직하게는 약 1~ 약 3 몰을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는, 바람직하게는 약 60℃~ 약 120℃이며, 반응 시간은 바람직하게는 약 3시간~ 약 48시간이다.
제조방법(C)
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 예를 들면，하기 화학식 (VI)로　표시되는　화합물 또는 그의　염을,　하기 학식 (VII) 또는 하기 화학식 (VIII)로　표시되는　화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons) 참조) 및/또는 환원［제4판 실험 화학 강좌 26, 일본화학회편 (마루젠 주식회사) 참조］함으로써 제조할 수 있다．
[화학식 VI]
Figure 112009059485925-PCT00016
상기 식에서, Ｒ1, R2, R4　및 X3는 상기 정의와 동일하다.
[화학식 VII]
Figure 112009059485925-PCT00017
상기 식에서, R3, X2는 상기 정의와 동일하며，Z는 할로카르보닐기, 또는 (1H－1, 2, 3－벤조트리아졸-1－일) 카르보닐기를 나타낸다．
[화학식 VIII]
상기 식에서, R3a는 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기를 나타내고, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 　알킬기, (iii) C3~C6 사이클로알킬기, (iv) 하이드록시기, (ｖ) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, (vi) C1~C5 　알킬렌디옥시기, (vii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6　알킬티오기, (viii) 아미노기, (ix) 모노-C1~C6 알킬아미노기　및　(x) 디-C1~C6　알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 치환기로 치환될 수 있다．
Z 로　표시되는 치환기로서는, 클로로카르보닐, 브로모카르보닐 등의 할로카르보닐기, (1H－1, 2, 3－벤조트리아졸-1－일)카르보닐기 등이 사용된다．
본 반응은 예를 들면 일반적으로 사용되는 것과 같은 플리델-크라프트(Friedel-Crafts）반응 등의 공지의 방법(March's Advanced Organic Chemistry 5th Edition, Michael B. Smith, Jerry March, 712－714 (John Wiley & Sons) 참조)에 따라 염화 메틸렌이나 클로로포름 등의 용매　중, 루이스산 촉매(예를 들면 염화 알루미늄이나 사염화티탄 등) 등의 존재　하에서 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호 (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons) 참조) 및/또는 환원［예를 들면 통상의 팔라듐 탄소 촉매 또는 레이니 니켈 촉매 등을 사용한 수소 첨가 반응 등(제4판 실험 화학 강좌 26, 일본화학회편, 251-266 (마루젠 주식회사) 참조)］함으로써, 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
또한, 상기 원료 화합물 (VII)로서는 시판품 또는 공지의 화합물을 사용할 수 있고, 예를 들면, 염화벤조일, 염화페닐아세틸, 1－페닐아세틸 1H－1, 2, 3－벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
또한, 상기 원료 화합물 (VIII)로서는 시판품 또는 공지의 화합물을 사용할 수 있고, 예를 들면, 2-비닐 피리딘이나 3-비닐 피리딘 등을 들 수 있다.
본 반응에 있어서, 화합물 (VI) 또는 그의 염 1 몰에 대해서, 화합물 (VII) 또는 화합물 (VIII)을 각각 약 1~ 약 5 몰, 바람직하게는 약 1~ 약 3 몰을 사용하는 것이 바람직하다． 반응 온도는, 바람직하게는 실온~ 약 60℃이며, 반응 시간은 바람직하게는 약 3시간~ 약 48시간이다．
상기　(A), (B) 또는 (C) 방법에 의해 제조한 본 발명의 화합물 (I)은 공지의 수단, 예를 들면 용매추출, 액성 변환, 전용, 염석, 정출(晶出), 정석（晶析), 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 정제 할 수 있다． 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염이 광학이성질체이며, 다른 하나의 광학이성질체를 포함하는 경우에는 일반적인 광학 분할수단에 의해, 각각의 거울상 이성질체로 분리할 수도 있다.
상기 (A), (B) 또는 (C) 방법에 의해 제조한 본 발명의 화합물 (I)이 보호기 를 가지고 있는 경우에는 탈보호 반응, 카르보닐기를 가지고 있는 경우에는 환원 반응, X3가 이중 결합(－CH=CH－)을 형성하고 있는 등으로 인해 이중 결합을 가지고 있는 경우에는 수소 첨가 반응 등의 환원 반응, 니트로기를 가지고 있는 경우에는 환원 반응, 카르복시산을 가지고 있는 경우에는　(i) 에스테르화 반응, (ii) 아미드화 반응 및　(iii) 산염화물화 반응, 산염화물을 가지고 있는 경우에는 트리플루오로메틸화 반응, 에스테르를 가지고 있는 경우에는　(i) 가수분해 반응 (제4판 실험 화학 강좌 22, 일본화학회편,7-11 (마루젠 주식회사) 참조), (ii) 용매 (예를 들면 에탄올이나 2－프로판올 등) 중의 고체(예를 들면 펠릿이나 플레이크상)의 염기(예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)를 첨가하는 카르복시산염의 변환 반응, 아미노기 또는 하이드록시기기를 가지고 있는 경우에는　(i) 알킬화 반응, (ii) 아실화 반응 및　(iii)　술포닐화 반응, 1급 또는 2급 아미드기를 가지고 있는 경우에는 (i) 알킬화 반응, (ii) 아실화 반응, (iii)　술포닐화 반응, (iv) 탈수 반응 및　(v) 환원 반응, 시아노기를 가지고 있는 경우에는 부가 반응 등을 사용하여, 상기　방법에 의해 1공정~5공정에서 작용기를 변환할 수 있는 경우에는, 상기의 축합 반응 후 필요에 따라 작용기 변환을 행하여 작용기가 변환된 화합물 (I)을 제조할 수 있다．
상기 방법에 의해 제조한 본 발명의 화합물　(I)이 치환기로서 아민 등의 염기성기를 가지고 있는 경우, 물 또는 적당한 유기용매(예를 들면 메탄올, 에탄올, 1－프로판올, 2－프로판올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세트산 에 틸， 아세트산 부틸， 아세토니트릴, 염화 메틸렌, 클로로 포름, 벤젠, 톨루엔 등)에 용해시키고, 무기산(예를 들면 염산, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산, 과요오드산 등) 또는 유기산(예를 들면 포름산, 아세트산, 부티르산, 옥살산, 마론산, 프로피온산, 발레산, 숙신산, 푸마르산, 말레인산, 타타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄 술폰산, 벤젠 술폰산, p－톨루엔 술폰산 등)과 처리함으로써 상당한 염을 얻을 수 있다．화합물　(I)이 치환기로서 카르복시산 등의 산성기를 가지고 있는 경우, 물 또는 적당한 유기용매(예를 들면 메탄올, 에탄올, 1－프로판올, 2－프로판올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세트산 에틸， 아세트산 부틸， 아세토니트릴, 염화 메틸렌, 클로로 포름, 벤젠, 톨루엔 등)에 용해시키고, 무기염기(예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물　등, 수산화 아연 또는 암모니아 등) 또는 유기 염기(예를 들면 트리에탄올 아민, 2－아미노에탄올, 피페라진, N, N'－디벤질 에틸렌디아민, L－아르기닌, 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올 등) 또는 유기 금속(예를 들면 아세트산 아연 등)과 처리함으로써 상당한　염을 얻을 수 있다．
상기 방법에 의해 제조한 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 물, 메탄올, 에탄올, 1－프로판올, 2－프로판올, 포름산, 포름산에틸기，아세트산, 아세트산메틸, 아세트산에틸，아세트산프로필, 아세트산 n－부틸，아세트산이소부틸 등의 용매 또는 이들을 포함하는 혼합 용매와 접촉시키거나 이들 용매를 사용하여 재결정함으로써 용매화물을 형성할 수 있다．
Ⅲ. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 제조하기 위한 원료의 제조방법에 관한 설명
화합물 (I) 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조에 사용되는 원료 화합물　(II), (IV) 및 (VI)의 제조방법을 설명한다．
원료 화합물 (II)은 예를 들면 하기 반응식의 방법에 따라 합성할 수 있다
Figure 112009059485925-PCT00019
상기 식에서, R2, R3, R3a, R4, X１, X2　및 X3는 상기 정의와 동일하며 Y2는 할로겐 원자, Z는 할로카르보닐기, 또는 (1H－1, 2, 3－벤조트리아졸-1－일) 카르보닐기를 나타낸다．
Y2로　표시되는 치환기로서는, 할로겐 원자(예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드　등), Z로　표시되는　치환기로서는, 클로로카르보닐기, 브로모카르보닐기 등의 할로카르보닐기, 또는 (1H－1, 2, 3－벤조트리아졸-1－일) 카르보닐기가 사용된 다.
먼저 화합물 (X)로부터 예를 들면 일반적으로 사용되는 것과 같은 플리델-크라프트 반응 등의 공지의 방법에 따라, 염화 메틸렌기이나 클로로 포름 등의 용매 중, 루이스산 촉매(예를 들면 염화 알루미늄이나 사염화티탄 등) 등의 존재하에서 화합물 (VII)과 반응시켜, 필요에 따라 탈보호(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons) 참조) 및/또는 환원（환원제로서 예를 들면 수소화붕소나트륨, 트리에틸실란 및 수소화리튬알루미늄 등을 들 수 있다［제4판 실험 화학 강좌 26, 일본화학회편,　185-251 (마루젠 주식회사) 참조)］함으로써, 화합물 (IX)을 얻을 수 있다．
또한, 상기 원료 화합물 (VII) 및 (X)로는 시판품 또는 공지의 화합물을 사용할 수 있다．상기 원료 화합물 (VII)로서는, 예를 들면 염화벤조일, 브롬화벤조일, 염화페닐아세틸, 브롬화 닐아세틸, 염화 2－페닐프로피오닐, 염화 3－페닐프로피오닐, 1－페닐아세틸 1H－1, 2, 3－벤조트리아졸, 1－(3－페닐프로피오닐)－1H－1, 2, 3－벤조트리아졸 등을 들 수 있고，원료 화합물 (X)로서는 예를 들면 5－브로모인돌, 5－클로로인돌, 5－브로모-2－메틸인돌, 5－클로로-2－메틸인돌 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (X)을 공지의 방법(J. Am. Chem. Soc., 79, 3554－3559 (1957) 등 참조)에 따라 아세트산 등의 용매 중에서 화합물 (VIII)과 반응시켜 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원함으로써, 화합물 (IX)을 얻을 수 있다. 상기 원료 화합물 (VIII)로서는 예를 들면 2－비닐 피리딘, 3－비닐 피리딘, 4－비닐 피리딘 등을 들 수 있고，원료 화합물 (X)로서는 예를 들면 5－브로모인돌, 5－클로로인돌, 5－브로모-2－메틸인돌, 5－클로로-2－메틸인돌 등을 들 수 있다.
이어서, 얻어진 화합물 (IX)을 예를 들면 일반적으로 사용되는 것과 같은 헥크 반응 등의 공지의 방법(Advanced Organic Chemistry 3rd Edition, Part B, Francis A. Carey, Richard J. Sundberg, 418­419 (Plenum Press) 등 참조)에 따라 트리에틸아민 등의 알칼리성 용매 또는 트리에틸아민과 톨루엔 등의 혼합 용매 중에서 팔라듐 촉매(예를 들면 아세트산 팔라듐 등), 인 배위자(예를 들면 tris(2－메틸페닐) 포스핀 등) 등의 존재하에, 화합물 (V)과 가열 환류하에서 반응시켜, 필요에 따라 탈보호(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons) 참조) 및/또는 환원(예를 들면, 통상의 팔라듐 탄소 촉매 또는 레이니 니켈 촉매 등을 사용한 수소 첨가 반응 등 (제4판 실험 화학 강좌 26, 일본화학회편, 251-266 (마루젠 주식회사) 참조)) 함으로써 화합물 (II)을 얻을 수 있다．
상기 원료 화합물 (V)로서는 시판품 또는 공지의 화합물을 사용할 수 있다. 상기 원료 화합물 (V)로서는 예를 들면 아크릴산 에스테르(예를 들면 아크릴산 메틸기，아크릴산 에틸 및 아크릴산 벤질 등) 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (IX)을 공지의 방법(J. Med. Chem., 39 (16) 3179－3187 (1996) 및 Tetrahedron Lett., 50, 4467－4470 (1975) 등 참조)에 따라 예를 들면 디에틸 아민 등의 알칼리성 용매 중에서, 팔라듐 촉매(예를 들면 디클로로 비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(II) 등) 및 할로겐화구리（예를 들면 산화 구리(I) 등)의 존재하에, 화합물 (V)과 반응시켜, 필요에 따라 탈보호(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons) 참조) 및/또는 환원(예를 들면, 통상의 팔라듐 탄소 촉매 또는 레이니 니켈 촉매 등을 사용한 수소 첨가 반응 등(제4판 실험 화학 강좌 26, 일본화학회편, 251-266 (마루젠 주식회사) 참조)) 함으로써, 화합물 (II)을 얻을 수 있다．
상기 원료 화합물 (V)로서는, 프로핀산에스테르(예를 들면 프로핀산메틸이나 프로핀산에틸 등) 등을 들 수 있다.
또한, 원료 화합물 (II)은 상기의 반응의 순서를　변경하여, 화합물 (X)로부터 화합물 (XII) 또는 그의 염을 경유하여 얻을 수 있다．
원료 화합물 (IV)은 예를 들면 하기 반응식의 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112009059485925-PCT00020
상기 식에서, Ｒ1, R2, R3, R3a, X１　및 X2는 상기 정의와 동일하며，Y1은 할로겐 원자 또는 트리플레이트, Y2는 할로겐 원자, Z는 할로카르보닐기, 또는 (1H－1, 2, 3－벤조트리아졸-1－일) 카르보닐기를 나타낸다．
Y1으로　표시되는　치환기로서는, 할로겐 원자(예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드　등) 또는 트리플레이트, Y2로　표시되는　치환기로서는, 할로겐 원자(예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드　등)가　사용되며, Z 로　표시되는　치환기로서는, 클로로카르보닐, 브로모카르보닐 등의 할로카르보닐기, (1H－1, 2, 3－벤조트리아졸-1－일) 카르보닐기 등이 사용된다．
먼저, 화합물 (X) 또는 그의 염을 공지의 방법(J. Heterocycl. Chem., 24, 811 (1987) 등)에 따라 구리　촉매(예를 들면 아세트산 리(II) 및 브롬화구리(I) 등), 알칼리 금속 탄산염(예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 등) 및 알칼리 금속 수산화물(예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨 등) 등의 존재 하에서 화합물 (III) 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및 환원함으로써, 화합물 (XI)을 얻을 수 있다. 상기 원료 화합물 (X) 및 (III)으로서는 시판품 또는 공지의 화합물을 사용할 수 있다. 상기 원료 화합물 (III)로서는, 예를 들면 브로모벤젠, 요오드벤젠, 4－브로모아니솔, 4－브로모디페닐에테르, 4－요오드디페닐에테르 및 페닐트리플레이트 등을 들 수 있고，원료 화합물　(X)로서는, 예를 들면 5－브로모인돌, 5－클로로인돌, 5－브로모-2－메틸인돌, 5－클로로-2－메틸인돌 등을 들 수 있 다.
이어서, 얻어진 화합물 (XI)을 예를 들면 일반적으로 사용되는 것과 같은 플리델-크라프트 반응 등의 공지의 방법에 따라 염화메틸렌이나 클로로포름 등의 용매 중에서, 루이스산 촉매(예를 들면 염화 알루미늄이나 사염화티탄　등) 등의 존재하에, 화합물 (VII) 또는 그의 염과 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원함으로써, 화합물 (IV)을 얻을 수 있다. 상기　원료 화합물 (VII)로서는, 예를 들면 염화 벤조일, 브롬화 벤조일, 염화 페닐아세틸, 브롬화 페닐아세틸, 염화 2－페닐프로피오닐, 염화 3－페닐프로피오닐, 1－페닐아세틸 1H－1, 2, 3－벤조트리아졸, 1－(3－페닐프로피오닐)－1H－1, 2, 3－벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
또한, 화합물　(XI)로부터, 공지의 방법(J. Am. Chem. Soc., 79, 3554－3559 (1957) 등 참조)에 따라, 아세트산 등의 용매 중 화합물 (VIII)을 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원시킴으로써,　화합물 (IV)을 얻을 수 있다. 상기　원료 화합물 (VIII)로서는, 예를 들면 2－비닐 피리딘, 3－비닐 피리딘, 4－비닐 피리딘 등을 들 수 있다.
또한, 원료 화합물 (IV)은 상기의 반응의 순서를　변경하여 화합물 (X)로부터 전술한 화합물 (IX) 또는 그의 염을 경유하여 얻을 수 있다.
원료 화합물 (VI)은 예를 들면 하기 반응식의 방법에 따라 합성할 수 있다．
Figure 112009059485925-PCT00021
상기 식에서, Ｒ1, R2, R4 및 X3는 상기 정의와 동일하며，Y1은 할로겐 원자 또는 트리플레이트, Y2는 할로겐 원자를 나타낸다．
Y1으로 표시되는 치환기로서는, 할로겐 원자(예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드　등) 또는 트리플레이트가 사용되며, Y2로　표시되는 치환기로서는, 할로겐 원자(예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)가 사용된다．
전술한 화합물 (X)을, 예를 들면 일반적으로 사용되는 것과 같은 헥크 반응 등의 공지의 방법(Advanced Organic Chemistry 3rd Edition, Part B, Francis A. Carey, Richard J. Sundberg, 418－419(Plenum Press) 참조)에 따라, 트리에틸아민 등 알칼리성 용매중, 팔라듐 촉매(예를 들면 아세트산 팔라듐 등), 인 배위자(예를 들면 tris(2－메틸페닐) 포스핀 등) 등의 존재하에서 화합물 (V)을 가열 환류하에서 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원시킴으로써, 화합물 (XIII)을 얻 을 수 있다．
상기 원료 화합물 (V) 및 (X)로서는 시판품 또는 공지의 화합물을 사용할 수 있고, 상기 원료 화합물 (V)로서는 예를 들면 아크릴산 에스테르(예를 들면 아크릴산 메틸기，아크릴산 에틸 및 아크릴산 벤질 등) 등을 들 수 있고，원료 화합물 (X)로서는, 예를 들면 5－브로모인돌, 5－클로로인돌, 5－브로모-2－메틸인돌, 5－클로로-2－메틸인돌 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (X)을. 공지의 방법(J. Med. Chem., 39, 16, 3179 (1996) 및 Tetrahedron Lett., 50, 4467 (1975) 등 참조)에 따라, 예를 들면 디에틸아민 등의 알칼리성 용매 중에서, 팔라듐 촉매(예를 들면 디클로로 비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(II) 등 참조), 할로겐화구리（예를 들면 산화 구리(I) 등) 등의 존재 하에 화합물 (V)과 가열 환류하에서 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원시킴으로써, 화합물 (XIII)을 얻을 수 있다．
상기 원료 화합물 (V) 및 (X)로서는 시판품 또는 공지의 화합물을 사용할 수 있고, 상기 원료 화합물 (V)로서는, 예를 들면 프로핀산에스테르(예를 들면 프로핀산메틸　또는 프로핀산에틸 등) 등을 들 수 있고，원료 화합물 (X)로서는, 예를 들면 5－브로모인돌, 5－클로로인돌, 5－브로모-2－메틸인돌, 5－클로로-2－메틸인돌 등을 들 수 있다.
화합물 (VI)은 화합물 (XIII) 또는 그의 염을, 공지의 방법(J. Heterocycl. Chem., 24, 811 (1987) 등 참조)에 따라, 구리　촉매(예를 들면 아세트산 구리(II) 및 브롬화구리(I) 등), 알칼리 금속 탄산염(예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 등) 및 알칼리 금속 수산화물(예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨 등) 등의 존재 하에서 화합물 (III) 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원함으로써 얻을 수 있다．
상기 화합물 (III)로서는, 예를 들면 브로모벤젠, 요오드벤젠, 4－브로모아니솔, 4－브로모디페닐에테르 , 4－요오드 디페닐 에테르 및 페닐트리플레이트 등을 들 수 있다.
또한, 원료 화합물 (VI)은 상기의 반응의 순서를 변경하여 화합물 (X)로부터 전술한 화합물 (XI) 또는 그의 염을 경유하여 얻을 수 있다．
본 발명의 화합물은 cPLA2 저해 활성 및 그에 기초하여 아라키돈산, 리소포스포리피드, 프로스타노이드, 프로스타글란딘, 류코트리엔, PGE2, PGD2, TXA2/Ｂ２, ＬＴＢ4, 시스테이닐류코트리엔(LYC4, LTD4, LTE4), PAF의 생성 저해 작용을 가지며, 이들 지질 매개체가 야기하고 악화시키는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다．
구체적으로는, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 월경 곤란증, 급성 동통, 기관지 천식을 포함하는 천식, 알레르기성 비염, 만성 및 급성 기도 염증, 만성 폐색성폐질환, 급성폐상해, 폐섬유증, 다발성 경화증, 뇌허혈재관류장해, 피부염, 두드러기, 습진, 양진, 췌염, 마른 버짐, 염증성 대장염, 음식물 알레르기, 알레르기성 장염, 골다공증, 죽상동맥경화증 등의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다． 상기 기관지 천식 등의 천식에는, 성인 천식 및 소아천식　(아토피형, 비아토피형), 운동 유발성 천식, 아스피린 천식, 기침 천식, 직업성 천식 등이 포함된다．
본 발명의 화합물을 상기 질환의 치료 또는 예방을 목적으로 하여 사람에 투여하는 경우에는, 가루약, 과립제, 정제, 캡슐제, 환약, 액제 등으로서 경구 투여 또는 주사제, 좌제, 경피흡수제, 흡입제 등으로서 비경구　투여할 수 있다． 또한, 본 화합물의 유효량에 그 제형에 적절한 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제 등의 의약용 첨가제를 필요에 따라 혼합하고, 의약으로 제조할 수 있다． 또한, 주사제의 경우에는, 적당한 담체와 함께 멸균 처리를 행하여 제조한다.
본 발명의 화합물의 임상 투여량은 질환 상태, 중증도, 투여 루트, 환자의 연령, 체중, 또는 합병증의 유무에 따라 상이하고, 또 제제에 따라　상이하다．　최종적으로 의사의 판단에 맡길 수 있지만, 성인에게 경구로 투여하는 경우, 유효 성분으로는 통상 0.1~1000 mg/일, 바람직하게는 0.1~500 mg/일, 더욱 바람직하게는 1~100 mg/일, 비경구로 투여하는 경우, 통상 경구 투여의 경우의 10분의 1량~2분의 1량을 투여한다. 이것을 1회　또는 수회에 분할하여 투여한다． 이들 투여량은 환자의 연령, 증상 등에 의해 적당히 증감될 수 있다．
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 독성은 낮다. 본 발명의 실시예 231의 화합물을 래트에게 1일 1회 2주간 반복 경구 투여한 실험에서 무독성량은 180 mg/kg/일이었다.
이하, 참고예, 실시예, 시험예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다. 실시예 및 참고예에 있어서의 목적물을 포함하는 분획(fraction)의 검출은 TLC(박층 크로마토그래피)에 의한 관찰에 의해 이루어졌다. TLC 관찰에 있어서 TLC 플레이트로서 머크사제의 60 F254를 사용하고, 검출법으로서 UV검출기를 사용하고, MS는, ESI법(일렉트로스프레이 이온화법) 또는 FAB법(고속 원자 충격 이온화법)을 사용하여 양이온을 검출하였다.
또한, 이하의 실시예 및 참고예의 화합물의 화학 구조 및 동정 데이터는 하기 표에 나타나 있다. 실시예 및 참고예의 화합물은 표 중의 실시예 번호 및 참고예 번호와 일치한다.
참고예 1：5－ 브로모 -1－ 페닐 -1H－인돌
5－브로모인돌(10 g), 탄산칼륨(27 g), 브롬화구리(I)(0.73 g) 및 요오드벤젠(135 g)의 혼합물을 100℃까지 가열한 후, 유욕(oil bath)으로부터 제거하고, 수산화나트륨(1.58 g)과 아세트산 구리(II)(50 mg)를 첨가하고 140℃에서 9시간 교반하였다. 반응액으로부터 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~3：2)로 정제하여 표제 화합물(4.6 g)를 얻었다.
참고예 2：5－ 브로모 -2－ 메틸 -1－ 페닐 -1H－인돌
5－브로모인돌 대신 5－브로모-2－메틸인돌을 사용한 것을 제외하고 참고예 1과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(4.2 g)를 얻었다.
참고예 3：5－ 브로모 -3－ 페닐아세틸 1H－인돌
염화 알루미늄(5.4 g)의 염화 메틸렌(150 ml) 현탁액을 0℃에서 냉각하여 염화 페닐아세틸(4.4 ml)을 첨가하고, 5－브로모인돌(5.0 g)의 염화메틸렌(200 ml) 용액을 적가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 빙수에 부어 염화 메틸렌에 의해 추출하고, 유기층을 1 mol/l 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산 에틸로부터 재결정화시켜 표제 화합물(2.9 g)을 얻었다. 또한, 본 표제 화합물을 이하의 방법으로도 얻었다.
5－브로모인돌(160 g)에 1－페닐아세틸-1H－1, 2, 3－벤조트리아졸(193.62 g) 및 염화 메틸렌(2120 ml)을 첨가하고, 빙랭 하에서 교반하면서 염화 티탄(IV)(179 ml)의 염화 메틸렌 용액(450 ml)을 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(220 ml) 및 물(1126 ml)을 첨가하고, 실온에서 21시간, 빙수욕에서 3시간 교반하고, 석출한 결정을 취하여 표제 화합물(163.0 g)을 얻었다.
참고예 4：5－브로모-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌
참고예 3에서 얻은 화합물　(20.5 g)의 메탄올 현탁액(200 ml)을 빙랭 하에서 교반하면서 수소화붕소나트륨(25 g)을 첨가하고 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/l 염산(300 ml)을 첨가하고 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다.
용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 오일물을 염화 메틸렌(1000 ml)에 용해시키고,－78℃로 냉각하여 1 mol/l의 염화 제2 주석/염화 메틸렌(70 ml) 용액을 첨가하고 이어서 트리에틸실란(11.2 ml)를 첨가하고, 그대로 45분간 교반하였다. 반응액을 물(1000 ml)에 천천히 부은 후,유기층을 분리 하고, 5% 탄산수소나 트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~3：7)로 정제하고, 표제 화합물(16.0 g)를 얻었다.
또한, 본 표제 화합물을 이하의 방법으로도 얻었다.
수소화리튬알루미늄(22 mg)을 디에틸 에테르(3.0 ml)에 현탁시켜, 참고예 3에서 얻은 화합물(60 mg)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(2.0 ml)과 메탄올(1.0 ml)를 첨가하고 디에틸 에테르 및 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~13：7)로 정제하고 표제 화합물(43 mg)을 얻었다.
또한, 본 표제 화합물을 이하의 방법으로도 얻었다.
수소화리튬알루미늄(52.2 g)를 사이클로펜틸메틸에틸(1450 ml)에 현탁시키고, 참고예 3에서 얻은 화합물(145.0 g)을 첨가하고 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 물(52.2 ml), 10%수산화나트륨 수용액(52.2 ml), 물(156.6 ml)를 차례로 첨가하고, 무수 황산마그네슘(52.2 g)으로 건조시킨 후 여과하고 여과액으로부터 용매를 감압 하에서 증류제거하여 표제 화합물(142. 3 g)를 얻었다.
참고예 5：5－ 브로모 -3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌
5－브로모인돌(5.9 g)의 아세트산(10 ml) 용액에 2－비닐 피리딘(3.6 ml)를 첨가하고 15시간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 아세트산 에틸로 희석하고 4 N－수산화나트륨 수용액으로 수층을 알칼리화하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=1：1~17：33)로 정제하고 표제 화합물(5.6 g)을 얻었다.
참고예 6：1－ 브로모 -4－( 디플루오로메톡시 ) 메틸 ］벤젠
4－브로모벤질 알코올(5.6 g)의 아세토니트릴(15 ml) 용액에 황산 나트륨(0.28 g)를 첨가하고, 45℃로 가온하면서 2, 2－디플루오로-2－(플루오로 술포닐) 아세트산(1.78 g)을 천천히 적가하고, 45℃에서 4시간 가열 환류시켰다. 반응액을 물에 부어, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~17：3)로 정제하고, 표제 화합물(0.88 g)을 얻었다.
참고예 7：5－ 브로모 -3－(3－ 페닐프로파노일 )－1H－인돌
5－브로모인돌(1.0 g)의 염화 메틸렌(10 ml) 용액에 1－(3－페닐프로파노일)－1H－1, 2, 3－벤조트리아졸(1.28 g)를 첨가하고, 빙랭 하에서 교반하면서 염화 티탄(IV)(1.01 ml)의 염화 메틸렌 용액(5.0 ml)를 첨가하고 실온에서 5일간 교반하였다. 반응액에 빙수(50 ml)룰 첨가하고 어느 정도 교반 한 후, 유기층을 분리하고, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화 메틸렌기：메탄올=19：1~4：1)로 정제하고, 표제 화합물(1.22 g)을 얻었다.
참고예 8：5－ 브로모 -3－(3－ 페닐프로필 )－1H－인돌
참고예 7로부터 얻은 화합물　(0.10 g)를 디에틸 에테르(5.0 ml)에 현탁시키고, 수소화리튬알루미늄(35 mg)을 첨가하고 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 메탄올(2.0 ml)과 물(5.0 ml)를 첨가하고 디에틸 에테르 및 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(95 mg)을 얻었다.
실시예 1：3－벤조일-5－브로모-1－페닐-1H－인돌
염화 알루미늄(1.95 g)의 염화 메틸렌(30 ml) 현탁액에 염화 벤조일(0.84 ml)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하고, 참고예 1로부터 얻은 화합물　(0.66 g)의 염화 메틸렌(10 ml) 용액을 적가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 부어, 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(0. 39 g)을 얻었다.
실시예 2：(2 E)-3－(3－ 벤조일 -1－ 페닐 -1H－인돌-5－일)－2－프로판산 메틸
실시예 1로부터 얻은 화합물(44 mg)의 트리에틸아민(1.0 ml) 용액에 아크릴산 메틸(0.031 ml), 아세트산 팔라듐(1.5 mg)　및 tris(2－메틸페닐) 포스핀(4.0 mg)을 첨가하고 봉관(封管)내에서 120℃로 6시간 가열 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=17：3~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(36 mg)을 얻었다.
실시예 3：(2 E)-3－(3－ 벤조일 -1－ 페닐 -1H－인돌-5－일)－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물(35 mg)의 테트라하이드로퓨란(2.0 ml)－메탄올(0.05 ml) 혼합 용액에 1 mol/l의 수산화나트륨 수용액(0.20 ml)을 첨가하고 실온에서 27시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/l 염산(0.20 ml)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화 메틸렌기：메탄올=99：1~87：13)로 정제하고, 표제 화합물(35 mg)을 얻었다.
실시예 4：3－(3－ 벤조일 -1－ 페닐 -1H－인돌-5－일) 프로판산
실시예 3에서 얻은 화합물　(16 mg)의 메탄올(2.0 ml) 용액에 10% 팔라듐 탄소(7.0 mg)를 첨가하고 수소 분위기 하 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화 메틸렌기：메탄올=99：1~17：3)로 정제하고, 표제 화합물(8.5 mg)를 얻었다.
실시예 5：3－벤질-5－ 브로모 -1－ 페닐 -1H－인돌
실시예 1로부터 얻은 화합물(50 mg)의 메탄올(0.5 ml) 현탁액을 빙랭 하에서 교반하면서 수소화붕소나트륨(45 mg)을 첨가하고 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/l 염산(1.0 ml)를 첨가하고 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다.
용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 오일상 물질을 염화 메틸렌(1.0 ml)에 용해시키고－78℃로 냉각하여 염화 제2 주석(0.017 ml)과 이어서 트리에틸실란(0.015 ml)를 첨가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 천천히 부은 후, 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(29 mg)을 얻었다.
실시예 6：(2 E)-3－(3－벤질-1－ 페닐 -1H－인돌-5－일)－2－프로판산 메틸
실시예 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 5로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(24 mg)을 얻었다.
실시예 7：(2 E)-3－(3－벤질-1－페닐-1H－인돌-5－일)－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 6으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(23 mg)을 얻었다.
실시예 8：3－(3－벤질-1－ 페닐 -1H－인돌-5－일) 프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 7 으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(6.3 mg)를 얻었다.
실시예 9：5－ 브로모 -1－ 페닐 -3－ 페닐아세틸 1H－인돌
염화 벤조일 대신 염화 페닐아세틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(90 mg)을 얻었다.
실시예 10：(2 E)-3－[1－페닐-3－(페닐아세틸)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 메틸
실시예 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 9로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(27 mg)을 얻었다.
실시예 11：(2 E)-3－[1－ 페닐 -3－( 페닐아세틸 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 10으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(12 mg)을 얻었다.
실시예 12：3－[1－ 페닐 -3－( 페닐아세틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 11로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(1.9 mg)를 얻었다.
실시예 13: 5- 브로모 -1- 페닐 -3-(3- 페닐에틸 )-1H-인돌
실시예 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 9로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(39 mg)을 얻었다.
실시예 14：(2 E)-3－[1－ 페닐 -3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 메틸
실시예 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 13에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(24 mg)을 얻었다.
실시예 15：(2 E)-3－[1－ 페닐 -3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 14로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(21 mg)을 얻었다.
실시예 16：3－[1－ 페닐 -3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 15로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(7.5 mg)를 얻었다.
실시예 17：3－[1－ 페닐 -3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 16으로부터 얻은 화합물(76 mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.0 ml)에, 1.7 mol/l tris(하이드록시메틸) 아미노메탄 수용액(0.02 ml)을 첨가하고, 어느 정도 교반한 후, 용매를 증류제거함으로써, 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
실시예 18：N－시아노-3－[1－페닐-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판아미드
실시예 16으로부터 얻은 화합물(81 mg)의 N, N－디메틸포름아미드(3.0 ml) 용액에 시안아미드(14 mg), 트리에틸아민(0.22 ml) 및 25% n－프로필 포스폰산무수물/아세트산에틸 용액(0.46 ml)을 첨가하고 60℃에서 24시간 가열 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻 어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화 메틸렌기：메탄올=99：1~17：3)로 정제하고, 표제 화합물(19 mg)을 얻었다.
실시예 19：3－[1－ 페닐 -3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］－N－ 테트라졸릴프로판아미드
시안아미드 대신 5－아미노-1H－테트라졸 일수화물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(39 mg)을 얻었다.
실시예 20： N－벤질옥시-3－[1－페닐-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판아미드
시안아미드 대신 O－벤질하이드록시기아민염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(162 mg)을 얻었다.
실시예 21：N－하이드록시-3－[1－페닐-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판아미드
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 20으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(65 mg)을 얻었다.
실시예 22：3－[1－ 페닐 -3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］ 프로판아미드
실시예 16으로부터 얻은 화합물(322 mg)을 테트라하이드로퓨란(6.0 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하여 카르보닐디이미드(212 mg)를 첨가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 그 후 28% 암모니아수(0.07 ml)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/l 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화 메틸렌기：메탄올=99：1~9：1)로 정제하고, 표제 화합물(290 mg)을 얻었다.
실시예 23：5－(2－ 시아노기에틸 )－1－ 페닐 -3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌
실시예 22로부터 얻은 화합물(290 mg)을 벤젠(20 ml)에 용해시키고, 염화 티오닐(0.08 ml)을 첨가하고 20시간 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
실시예 24：1－페닐-3－(2－페닐에틸)－5－[2－(1H－테트라졸기 5－일) 에틸］－1H－인돌
실시예 23에서 얻은 화합물(80 mg), 아지드화 나트륨(32 mg) 및 브롬화 아연(II)(102 mg)을 N, N－디메틸포름아미드(2.0 ml)－물(1.0 ml)에 용해시키고, 120℃에서 3일간 가열 환류시켰다. 반응액에 1 mol/l 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화 메틸렌기：메탄올=99：1~22：3)로 정제하고, 표제 화합물(26 mg)을 얻었다.
실시예 25：(2 E)-3－(1－ 페닐 -1H－인돌-5－일)－2－프로판산 메틸
참고예 1로부터 얻은 화합물　(1.0 g), 아세트산 팔라듐(83 mg), tris(2－메틸페닐) 포스핀(225 mg), 트리에틸아민(33 ml) 및 아크릴산 메틸(1.08 ml)를 혼합 하고, 봉관 내에서 120℃로 5시간 가열 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(1.05 g)을 얻었다.
실시예 26：(2 E)-3－[1－페닐-3－(2－페닐프로파노일)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산
공정 1
2－페닐 프로피온산(75 mg)을 염화 티오닐(3.0 ml)에 용해시키고, 80℃에서 2시간 반가열 환류시켰다. 반응 후, 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 염화 메틸렌(5.0 ml)에 용해시키고, 빙랭 하에서 염화 알루미늄(82 mg)을 첨가한 다음, 실시예 25로부터 얻은 화합물(100 mg)의 염화 메틸렌(5.0 ml) 용액을 적가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 빙수에 부어, 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 물 및 탄산칼륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고 (2 E)-3－[1－페닐-3－(2－페닐프로파노일)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 메틸(59 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
실시예 27：3－[1－페닐-3－(2－페닐프로파노일)－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
공정 1
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 26으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 3－[1－페닐-3－(2－페닐프로파노일)－1H－인돌-5－일］프로판산(5.4 mg)를 얻었다.
공정 2
실시예 16으로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(7.0 mg)을 얻었다.
실시예 28：3－[1－페닐-3－(2－ 페닐프로필 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
공정 1
실시예 26의 공정 1로부터 얻은 화합물(90 mg), 85% 수산화칼륨(0.07 g), 하이드라진일수화물(0.26 ml) 및 에틸렌글리콜(2.0 ml)을 혼합하고, 120℃에서 2시간, 210℃에서 5시간 가열 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 1 mol/l 염산을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화 메틸렌기：메탄올=99：1~22：3)로 정제하고, 3－[1－페닐-3－(2－페닐프로필)－1H－인돌-5－일］프로판산(35 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 16으로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(46 mg)을 얻었다.
실시예 29：3－[1－페닐-3－(2－페닐프로필)－1H－인돌-5－일］프로판아미드
실시예 16으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 28의 공정 1로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(46 mg)을 얻었다.
실시예 30：5－ 브로모 -1－ 페닐 -3－(2－ 페닐프로파노일 )－1H－인돌
염화 벤조일 대신 염화 2－페닐프로피오닐을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(175 mg)을 얻었다.
실시예 31：5－ 브로모 -1－ 페닐 -3－(2－ 페닐프로필 )－1H－인돌
실시예 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 30으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(82 mg)을 얻었다.
실시예 32：(2 E)-3－[1－페닐-3－(2－ 페닐프로필 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 메틸
실시예 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 31로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(57 mg)을 얻었다.
실시예 33：(2 E)-3－[1－페닐-3－(2－ 페닐프로필 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 32로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(57 mg)을 얻었다.
실시예 34：(2 E)-3－[1－페닐-3－(2－ 페닐부타노일 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 메틸
염화 벤조일 대신 염화 2－페닐부티릴을 사용하고, 참고예 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 25로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(173 mg)을 얻었다.
실시예 35：(2 E)-3－[1－ 페닐 -3－(2－ 페닐부타노일 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 34로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(77 mg)을 얻었다.
실시예 36：3－[1－페닐-3－(2－ 페닐부타노일 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 26으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 35로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27과 동일한 반응을 행하고 조작하여 표제 화합물(47 mg)을 얻었다.
실시예 37：3－[1－페닐--3－(2－페닐부틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 26의 공정 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 34로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 반응을 행하고 조작하여 표제 화합물(47 mg)을 얻었다.
실시예 38：(2 E)-3－{1－페닐-3－[(1－페닐사이클로프로필) 카르보닐］－1H－인돌-5－일｝－2－프로판산 메틸
2－페닐 프로피온산 대신 1－페닐-1－사이클로프로판카르복시산을 사용한 것 을 제외하고는 실시예 26의 공정 1와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(145 mg)을 얻었다.
실시예 39：(2 E)-3－{1－ 페닐 -3－[(1－페닐 사이클로프로필 ) 카르보닐］－1H－인돌-5－일｝－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 38로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(66 mg)을 얻었다.
실시예 40：3－{1－ 페닐 -3－[(1－페닐 사이클로프로필 ) 카르보닐］－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 39로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(12 mg)을 얻었다.
실시예 41：3－{1－ 페닐 -3－[(1－페닐 사이클로프로필 ) 메틸 ］－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 26의 공정 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 38로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 반응을 행하고 조작하여 표제 화합물(17 mg)을 얻었다.
실시예 42：5－ 브로모 -2－ 메틸 -1－ 페닐 -3－ 페닐아세틸 1H－인돌
염화 벤조일 대신 염화 페닐아세틸을 사용하고, 참고예 1로부터 얻은 화합물 대신에 참고예 2로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(67 mg)을 얻었다.
실시예 43：(2 E)-3－[2－메틸-1－페닐-3－(페닐아세틸)－1H－인돌-5－일］ －2－프로판산 메틸
실시예 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 42로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(57 mg)을 얻었다.
실시예 44：(2 E)-3－[2－메틸-1－페닐-3－(페닐아세틸)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 43에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
실시예 45：3－[2－메틸-1－페닐-3－(페닐아세틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 44로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(36 mg)을 얻었다.
실시예 46：5－ 브로모 -2－ 메틸 -1－ 페닐 -3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌
실시예 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 42로부터 얻은 화합물로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(0.62 g)를 얻었다.
실시예 47：(2 E)-3－[2－메틸-1－페닐-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 메틸
실시예 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 46으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(87 mg)을 얻었다.
실시예 48：3－[2－메틸-1－페닐-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판 산
공정 1
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 47로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 (2 E)-3－[2－메틸-1－페닐-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산(68 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(29 mg)을 얻었다.
실시예 49：(2 E)-3－[3－(1－나프토일)－1－페닐-1H－인돌-5－일］－2－프로판산 메틸
염화 2－페닐부티릴 대신 염화 1－나프토일을 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(118 mg)을 얻었다.
실시예 50：(2 E)-3－[3－(1－나프토일)－1－페닐-1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 49로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(106 mg)을 얻었다.
실시예 51：3-[3－(1－나프틸메틸)－1－페닐-1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 26의 공정 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 50으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28의 공정 1과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(5.0 mg)를 얻었다.
실시예 52：(2 E)-3－[3－(2－ 나프토일 )－1－ 페닐 -1H－인돌-5－일］－2－프로판산 메틸
염화 2－페닐부티릴 대신 염화 2－나프토일을 사용한 것을 제외하고는 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(90 mg)을 얻었다.
실시예 53：(2 E)-3－[3－(2－ 나프토일 )－1－ 페닐 -1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 52로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 실시예 34와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(79 mg)을 얻었다.
실시예 54：3-[3－(2－ 나프틸메틸 )－1－ 페닐 -1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 26의 공정 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 53에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28의 공정 1과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(29 mg)을 얻었다.
실시예 55：(2 E)-3－{3－[(4－ 클로로페닐 ) 아세틸］－1－ 페닐 -1H－인돌-5－일｝－2－프로판산 메틸
염화 2－페닐부티릴 대신 염화 4－클로로페닐아세틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(93 mg)을 얻었다.
실시예 56：(2 E)-3－{3－[(4－클로로페닐) 아세틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 55로부터 얻은 화합물을 사용한 것 을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(19 mg)을 얻었다.
실시예 57：3－{3－[(4－클로로페닐) 아세틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 56으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(13 mg)을 얻었다.
실시예 58：3－{3－[2－(4－클로로페닐) 에틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 26의 공정 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 55로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(35 mg)을 얻었다.
실시예 59：(2 E)-3－{3－[(4－플루오로페닐)아세틸]－1－페닐-1H－인돌-5－일｝－2－프로판산 메틸
염화 2－페닐부티릴 대신 염화 4－플루오로페닐아세틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(143 mg)을 얻었다.
실시예 60：(2 E)-3－{3－[(4－플루오로페닐) 아세틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 59로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(13 mg)을 얻었다.
실시예 61：3－{3－[(4－플루오로페닐) 아세틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝ 프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 60으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(12 mg)을 얻었다.
실시예 62：3－{3－[2－(4－플루오로페닐) 에틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 26의 공정 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 60으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(16 mg)을 얻었다.
실시예 63：(2 E)-3－{3－[(4－메톡시페닐) 아세틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝－2－프로판산 메틸
염화 2－페닐부티릴 대신 염화 4－메톡시페닐아세틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(109 mg)을 얻었다.
실시예 64：(2 E)-3－{3－[(4－메톡시페닐) 아세틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 63에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
실시예 65：3－{3－[(4－ 메톡시페닐 ) 아세틸］－1－ 페닐 -1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 64로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(5.0 mg)를 얻었다.
실시예 66：3－{3－[2－(4－메톡시페닐) 에틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 26의 공정 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 64로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(13 mg)을 얻었다.
실시예 67：(2 E)-3－{3－[(3－메톡시페닐) 아세틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝－2－프로판산 메틸
염화 2－페닐부티릴 대신 염화 3－메톡시페닐아세틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(82 mg)을 얻었다.
실시예 68：3－{3－[2－(3－메톡시페닐) 에틸］－1－ 페닐 -1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－(하 이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 26의 공정 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 67로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(30 mg)을 얻었다.
실시예 69：(2 E)-3－{3－[(3, 4－ 디메톡시페닐 ) 아세틸］－1－ 페닐 -1H－인돌-5－일｝－2－프로판산 메틸
염화 2－페닐부티릴 대신 염화(3, 4－디메톡시페닐) 아세틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 34와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
실시예 70：3－{3－[2－(3, 4－디메톡시페닐) 에틸］－1－페닐-1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 26의 공정 1로부터 얻은 화합물 대신 실시예 69로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(16 mg)을 얻었다.
실시예 71：(2 E)-3－[3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 메 틸
실시예 1로부터 얻은 화합물 대신 참고예 4로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(1.7 g)를 얻었다.
실시예 72：3-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 71로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(1.0 g)를 얻었다.
실시예 73：(2 E)-3－[1－(4－ 메톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 메틸
실시예 71로부터 얻은 화합물(50 mg)의 디메톡시 에탄(1.0 ml) 용액에 4－브로모아니솔(0.022 ml), 아세트산 팔라듐(3.6 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(9.7 mg) 및 인산삼칼륨(48 mg)을 첨가하고 내압 밀폐 용기 내에서 80℃로 15시간 가열 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(26 mg)을 얻었다.
실시예 74：(2 E)-3－[1－(4－ 메톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 73에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(21 mg)을 얻었다.
실시예 75：3－[1－(4－ 메톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
실시예 72로부터 얻은 화합물(57 mg)의 디메톡시에탄(1.2 ml) 용액에 4－브로모아니솔(0.048 ml), 아세트산 팔라듐(10 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(24 mg) 및 인산삼칼륨(113 mg)을 첨가하고 내압 밀폐 용기 내에서 100℃로 밤새 교반한 후, 120℃로 15시간 가열 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하여 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
실시예 76：3－[1－(4－ 메톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 75로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(63 mg)을 얻었다.
실시예 77：3－[1－(4－ 메톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 16으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 76으로부터 얻은 화합물을 사용 한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(83 mg)을 얻었다.
실시예 78：4－{5－[2－( 메톡시카르보닐 ) 에틸］-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-1－일｝벤조산 에틸
4－브로모아니솔 대신 p－브로모 벤조산 에틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(52 mg)을 얻었다.
실시예 79：4－[5－(2－카르복시에틸)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-1－일］벤조산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 78로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(16 mg)을 얻었다.
실시예 80：3－[1－(4－ 시아노페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 4－브로모벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(38 mg)을 얻었다.
실시예 81：3－[1－(4－ 시아노페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 80으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(31 mg)을 얻었다.
실시예 82：3－[1－(4－ 니트로페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프 로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 p－브로모니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(68 mg)을 얻었다.
실시예 83：3－[1－(4－ 니트로페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 82로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(8.6 mg)를 얻었다.
실시예 84：3－{1－[4－(디메틸아미노)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 4－브로모-N, N－디메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(216 mg)을 얻었다.
실시예 85：3－{1－[4－(디메틸아미노)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 84로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
실시예 86：3－{1－[4－(디메틸아미노) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 16으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 85로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(272 mg)을 얻었다.
실시예 87：3－{1－[4－(디에틸아미노)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 4－브로모-N, N－디에틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(138 mg)을 얻었다.
실시예 88：3－{1－[4－( 디에틸아미노 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 87로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(109 mg)을 얻었다.
실시예 89：3－[1－(4－아미노페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 82로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(12 mg)을 얻었다.
실시예 90：3－{1－[4－(아세틸아미노)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 메틸
실시예 89로부터 얻은 화합물(11 mg)의 피리딘(1.0 ml) 용액에 N, N－디메틸아미노피리딘(0.34 mg)과 염화 아세틸(0.0024 ml)을 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하고 반응을 정지시켜, 염화 메틸렌에 용해시킨 후, 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(9.6 mg)를 얻었 다.
실시예 91：3－{1－[4－( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
공정 1
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 90으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 3－{1－[4－(아세틸아미노)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산(5.2 mg)를 얻었다.
공정 2
실시예 16으로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(7.7 mg)을 얻었다.
실시예 92：3－[1－{4－(2, 2－ 디메틸프로파노일 )아미노] 페닐 ｝ -3 －(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
염화 아세틸 대신 염화 피발로일을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(12 mg)을 얻었다.
실시예 93：3－[1－{4－(2, 2－ 디메틸프로파노일 )아미노] 페닐 ｝ -3 －(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 90으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 92로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 91과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(14.5 mg)를 얻었다.
실시예 94：3－[1－(4－ 메틸페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 4－브로모톨루엔을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(83 mg)을 얻었다.
실시예 95：3－[1－(4－메틸페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 90으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 94로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 91과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(96 mg)을 얻었다.
실시예 96：3－[1－(3－메틸페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 3－브로모톨루엔을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(49 mg)을 얻었다.
실시예 97：3－[1－(3－메틸페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 90으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 96으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 91과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(53 mg)을 얻었다.
실시예 98：3－[1－(2－ 메틸페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 2－브로모톨루엔을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(49 mg)을 얻었다.
실시예 99：3－[1－(2－ 메틸페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 90으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 98로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 91과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(53 mg)을 얻었다.
실시예 100：3－[1－(3, 4－디메틸페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 4－브로모-o－크실렌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(132 mg)을 얻었다.
실시예 101：3－[1－(3, 4－ 디메틸페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 90으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 100으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 91과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(148 mg)을 얻었다.
실시예 102：3－[1－(4－ tert － 부틸페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 1－브로모-4－tert－부틸 벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(49 mg)을 얻었다.
실시예 103：3－[1－(4－ tert － 부틸페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 90으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 102로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 91과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(27 mg)을 얻었다.
실시예 104：3－[1－(4－ 클로로페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 p－브로모 클로로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
실시예 105：3－[1－(4－ 클로로페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2-( 하이드록시메틸 )프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 90으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 104로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 91과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(48 mg)을 얻었다.
실시예 106：3－[1－(3－ 메톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 3－브로모아니솔을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(38 mg)을 얻었다.
실시예 107：3－[1－(3－메톡시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 90으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 106으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 91과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(48 mg)을 얻었다.
실시예 108：3－[1－(2－메톡시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 2－브로모아니솔을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(46 mg)을 얻었다.
실시예 109：3－[1－(2－ 메톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－(하 이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 90으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 108로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 91과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
실시예 110：3－[1－(4－에톡시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 4－브로모페네톨을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(64 mg)을 얻었다.
실시예 111：3－[1－(4－ 에톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 110으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(52 mg)을 얻었다.
실시예 112：3－[1－(4－ 에톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 )프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 16으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 111로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(67 mg)을 얻었다.
실시예 113：1, 1, 1－트리플루오로-4－[1－페닐-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］부탄-2－온
실시예 16으로부터 얻은 화합물(97 mg)의 염화 메틸렌(1.5 ml) 용액에 염화 옥살릴(0.055 ml)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔(2.0 ml)에 용해시키고, 빙랭 하에서 트리플루오로아세트산 무수물(0.01 ml) 및 피리딘(0.055 ml)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~2：3)로 정제하고, 표제 화합물(89 mg)을 얻었다.
실시예 114：4－[1－(4－에톡시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］－1, 1, 1－트리플루오로부탄-2－온
실시예 16으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 111로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 113과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(50 mg)을 얻 었다.
실시예 115：N－시아노-3－[1－(4－에톡시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판아미드
실시예 16으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 111로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(19 mg)을 얻었다.
실시예 116：3－[1－(4－ 에톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］－N－ 메톡시 -N－ 메틸프로판아미드
실시예 111로부터 얻은 화합물(87 mg)을 N, N－디메틸포름아미드(3.0 ml) 에 용해시키고, N, O－디메틸하이드록실아민 염산염(27 mg), 1－하이드록시 벤조트리아졸(43 mg) 및 1－에틸-3－(3－디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(60 mg)을 첨가하고 0℃로 냉각하여 트리에틸아민(0.039 ml)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 유기층을 1 mol/l 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(72 mg)을 얻었다.
실시예 117：3－[1－(4－ 에톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로 팬하드
실시예 116으로부터 얻은 화합물(60 mg)의 테트라하이드로퓨란(2.0 ml) 용액 을 0℃로 냉각하여 수소화리튬알루미늄(15 mg)을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물과 1 mol/l 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(25 mg)을 얻었다.
실시예 118：3-[3－(2－ 페닐에틸 )－1－(4－ 프로폭시페닐 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 4－브로모-n－프로폭시벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(168 mg)을 얻었다.
실시예 119：3-[3－(2－페닐에틸)－1－(4－프로폭시페닐)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 118로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(146 mg)을 얻었다.
실시예 120：3－[1－(4－이소프로폭시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 4－브로모이소프로폭시벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(39 mg)을 얻었다.
실시예 121：3－[1－(4－ 이소프로폭시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 120으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(31 mg)을 얻었다.
실시예 122：3－{1－[4－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 4－(벤질옥시)브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(122 mg)을 얻었다.
실시예 123：3－{1－[4－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 122로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(14 mg)을 얻었다.
실시예 124：3－{1－[4－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 16으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 123에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(17.5 mg)을 얻었다.
실시예 125：3－[1－(4－하이드록시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 122로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(67 mg)을 얻었다.
실시예 126：3－[1－(4－ 하이드록시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 125로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(34 mg)을 얻었다.
실시예 127：3-[3－(2－페닐에틸)－1－(3－피리디닐)－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 3－브로모 피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(52 mg)을 얻었다.
실시예 128：3-[3－(2－페닐에틸)－1－(3－피리디닐)－1H－인돌-5－일］프로판산 염산염
공정 1
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 127로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 3-[3－(2－페닐에틸)－1－(3－피리디닐)－1H－인돌-5－일］프로판산(49 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(49 mg)을 에탄올(1.0 ml)에 용해시키고, 포화 염산/메탄올 용액(0.1 ml)을 첨가하고 디에틸 에테르로 희석했다. 석출 결정을 여과 수집하여 표제 화합물(54 mg)을 얻었다.
실시예 129：3－[1－(6－ 메톡시 -3－ 피리디닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 5－브로모-2－메톡시 피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(121 mg)을 얻었다.
실시예 130：3－[1－(6－ 메톡시 -3－ 피리디닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 129로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(79 mg)을 얻었다.
실시예 131：3-[3－(2－ 페닐에틸 )－1－(2－ 피리디닐 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 2－브로모 피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(33 mg)을 얻었다.
실시예 132：3-[3－(2－페닐에틸)－1－(2－피리디닐)－1H－인돌-5－일］프로판산 염산염
공정 1
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 131로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 3-[3－(2－페닐에틸)－1－(2－피리디닐)－1H－인돌-5－일］프로판산(31 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(31 mg)을 염화 메틸렌(1.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1, 4－디옥산 용액(0.010 ml)을 첨가하고 헥산으로 희석하였다. 석출 결정을 여과 수집하여 표제 화합물(4.3 mg)를 얻었다.
실시예 133：3－[1－(5－니트로-2－ 피리디닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
4－브로모아니솔 대신 2－브로모-5－니트로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(94 mg)을 얻었다.
실시예 134：3－[1－(5－니트로-2－ 피리디닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 염산염
실시예 131로부터 얻은 화합물 대신 실시예 133에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 132와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(9.7 mg)을 얻었다.
실시예 135：3－[1－(5－아미노-2－ 피리디닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 134로부터 얻은 화합물을 사용하고, 반응 용매로 아세트산 에틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(1.8 mg)을 얻었다.
실시예 136：3－[1－(5－아미노-2－ 피리디닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 메틸
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 133에서 얻은 화합물을 사용하고, 반응 용매로 아세트산 에틸-메탄올 혼합 용매을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
실시예 137：3－{1－[5－(디메틸아미노)－2－ 피리디닐 ］-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 메틸
실시예 136으로부터 얻은 화합물(29 mg)의 N, N－디메틸포름아미드(1.0 ml) 용액에 포름산(0.014 ml) 및 37% 포름 알데히드 수용액(0.030 ml)을 첨가하고, 100℃로 8시간 교반하였다. 반응액에 물과 1 mol/l 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(9.0 mg)을 얻었다.
실시예 138：3－{1－[5－(디메틸아미노)－2－ 피리디닐 ］-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 염산염
실시예 131로부터 얻은 화합물 대신 실시예 137로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 132와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(3.0 mg)를 얻었다.
실시예 139：3－{1－[5－( 아세틸아미노 )－2－ 피리디닐 ］-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 메틸
실시예 136으로부터 얻은 화합물(33 mg)의 피리딘(2.0 ml) 용액에 무수 아세트산(1.0 ml)을 첨가하고 실온에서 62시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=1：1)로 정제하고, 표제 화합물(21 mg)을 얻었다.
실시예 140：3－{1－[5－( 아세틸아미노 )－2－ 피리디닐 ］-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 2로부터 얻은 화합물 대신 실시예 139로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(13 mg)을 얻었다.
실시예 141：(2 E)-3－[3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 에틸
참고예 4로부터 얻은 화합물(10.6 g)의 트리에틸아민(320 ml) 용액에 아크릴산 에틸(11.5 ml), 아세트산 팔라듐(0.8 g)　및 tris(2－메틸페닐) 포스핀(2.2 g)를 첨가하고 105℃로 6시간 가열 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=4：1~1：9)로 정제하고, 표제 화합물(11.2 g)를 얻었다.
또한, 본 표제 화합물을 이하의 방법으로도 얻었다.
참고예 4로부터 얻은 화합물(100.48 g)에 아크릴산 에틸(108.6 ml), 아세트산 팔라듐(892 mg), tris(2－메틸페닐) 포스핀(3.04 g), 트리에틸아민(283 ml) 및 톨루엔(722 ml)을 첨가하고 115℃에서 3시간 가열 교반하였다. 실리카겔(100.5 g)에 의해 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸(110 ml) 및 헥산(1100 ml)을 첨가하고 70℃에서 10분간 가열 교반한 후, 실온에서 16시간, 또한 0~5℃에서 2시간 교반 함으로써 석출한 결정을 취하여, 표제 화합물(73.36 g)을 얻었다.
실시예 142：3-[3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 141로부터 얻은 화합물(10 g)의 아세트산 에틸(100 ml)/에탄올(150 ml) 혼합 용액에 10% 팔라듐 탄소(3.0 g)를 첨가하고 수소 분위기 하 실온에서 3일간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=4：1~2：3)로 정제하고, 표제 화합물(8.7 g)을 얻었다.
또한, 본 표제 화합물을 이하의 방법으로도 얻었다.
실시예 141로부터 얻은 화합물(102.23 g)을 에탄올(300 ml) 및 아세트산 에틸(300 ml)에 용해시키고, 레이니 니켈(51 ml)/에탄올(300 ml)을 첨가하고 수소 분위기(상압) 하에 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액으로부터 불용물을 여과하고, 여과액으로부터 용매를 증류제거하고, 표제 화합물(101.00 g)을 얻었다.
실시예 143：(2 E)-3－{1－[4－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝－2－프로판산 에틸
실시예 141로부터 얻은 화합물(2.0 g)의 아세트산 n－부틸(60 ml) 용액에 4－(벤질옥시)브로모벤젠(3.3 g), 아세트산 팔라듐(0.04 g), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(0.38 g) 및 인산삼칼륨(5.3 g)를 첨가하고 110℃에서 3시간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(1.4 g)을 얻었다.
실시예 144：(2 E)-3－{1－[4－(벤질옥시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝－2－프로판산
실시예 143에서 얻은 화합물(0.58 g)의 테트라하이드로퓨란(4.0 ml)－에탄올(4.0 ml) 혼합 용액에 1 mol/l의 수산화나트륨 수용액(1.6 ml)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1 mol/l 염산(3.0 ml)를 첨가하고 아세트산 에틸 로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화 메틸렌：메탄올=99：1~47：3)로 정제하고, 표제 화합물(0.49 g)을 얻었다.
실시예 145：3－{1－[2－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
실시예 142로부터 얻은 화합물(80 mg)의 디메톡시 에탄(4.0 ml) 용액에 2－(벤질옥시)브로모벤젠(130 mg), 아세트산 팔라듐(5.6 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(15 mg) 및 인산삼칼륨(212 mg)을 첨가하고 110℃에서 밤새 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
실시예 146：3－[1－(2－ 하이드록시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 145로부터 얻은 화합물(16 mg)의 아세트산 에틸(2.0 ml)－에탄올(2.0 ml) 용액에 10% 팔라듐 탄소(30 mg)를 첨가하고 수소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(66 mg)을 얻었다.
실시예 147：3－[1－(2－하이드록시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일 ］프로판산
실시예 146으로부터 얻은 화합물(64 mg)의 테트라하이드로퓨란(2.0 ml)－에탄올(1.5 ml) 혼합 용액에 1 mol/l의 수산화나트륨 수용액(0. 35 ml)를 첨가하고 실온에서 밤새 시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/l 염산(0.40 ml)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌：메탄올=19：1~4：1)로 정제하고, 표제 화합물(57 mg)을 얻었다.
실시예 148：3－[1－(2－ 니트로페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 142로부터 얻은 화합물(48 mg)의 아세트산 n－부틸(3.0 ml) 용액에 2－브로모니트로벤젠(60 mg), 아세트산 팔라듐(4.0 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(11 mg) 및 인산삼칼륨(127 mg)을 첨가하고 110℃에서 밤새 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(66 mg)을 얻었다.
실시예 149：3－[1－(2－ 니트로페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 148로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(12 mg)을 얻 었다.
실시예 150：3－[1－(2－ 아미노페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 145로부터 얻은 화합물 대신 실시예 148로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 146과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(34 mg)을 얻었다.
실시예 151：3－[1－(2－ 아미노페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 150으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(18 mg)을 얻었다.
실시예 152：3－{1－[2－( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
실시예 136으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 150으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 139와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(15 mg)을 얻었다.
실시예 153：3－{1－[2－( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 152로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(15 mg)을 얻 었다.
실시예 154：3－{1-[3－(벤질옥시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3－(벤질옥시)브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(112 mg)을 얻었다.
실시예 155：3－{1-[3－(벤질옥시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 154로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－{1-[3－(벤질옥시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산(16 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(16 mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(1.0 ml)에, 0.1 mol/l tris(하이드록시메틸) 아미노메탄 수용액(0.34 ml)을 첨가하고, 어느 정도 교반 한 후, 용매를 증류제거함으로써, 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
실시예 156：3－[1－(3－ 하이드록시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 145로부터 얻은 화합물 대신 실시예 154로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 146과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(86 mg)을 얻었다.
실시예 157：3－[1－(3－ 하이드록시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 156으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(54 mg)을 얻었다.
실시예 158：3－[1－(3－ 에톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 156으로부터 얻은 화합물(65 mg)의 아세톤(5.0 ml) 용액에 탄산칼륨(33 mg) 및 산화 에틸(0.62 ml)을 첨가하고 60℃에서 밤새 가열 환류시켰다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(58 mg)을 얻었다.
실시예 159：3－[1－(3－에톡시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 158로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(56 mg)을 얻었다.
실시예 160：3-[3－(2－ 페닐에틸 )－1－(3－ 프로폭시페닐 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
산화 에틸 대신 산화 n－프로필을 사용한 것을 제외하고는 실시예 158과 동 일한 반응을 행하여 표제 화합물(58 mg)을 얻었다.
실시예 161：3-[3－(2－페닐에틸)－1－(3－프로폭시페닐)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 160으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
실시예 162：3－[1－(3－이소프로폭시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
산화 에틸 대신 산화 이소프로필을 사용한 것을 제외하고는 실시예 158과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
실시예 163：3－[1－(3－이소프로폭시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 162로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(46 mg)을 얻었다.
실시예 164：3－[1－(3－ 니트로페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3－브로모니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(75 mg)을 얻었다.
실시예 165：3－[1－(3－ 니트로페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프 로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 164로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(23 mg)을 얻었다.
실시예 166：3－[1－(3－ 아미노페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 145로부터 얻은 화합물 대신 실시예 164로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 146과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(63 mg)을 얻었다.
실시예 167：3－[1－(3－ 아미노페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 166으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(25 mg)을 얻었다.
실시예 168：3－{1-[3－( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
실시예 136으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 166으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 139와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
실시예 169：3－{1-[3－(아세틸아미노)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5 －일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 168로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(17 mg)을 얻었다.
실시예 170：3－[1－{3－[(2, 2－디메틸프로파노일)아미노]페닐}-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 166으로부터 얻은 화합물(23 mg)의 피리딘(1.0 ml) 용액에 N, N－디메틸아미노피리딘(2.7 mg)와 염화 피발로일(0.028 ml)을 첨가하고 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하고 반응을 정지시켜, 염화 메틸렌에 용해시킨 후, 유기층을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(27 mg)을 얻었다.
실시예 171：3－[1－{3－[(2, 2－ 디메틸프로파노일 )아미노] 페닐 }-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 170으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(23 mg)을 얻었다.
실시예 172：3－[1－(3－ 시아노페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 m－브로모벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
실시예 173：3－[1－(3－ 시아노페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 172로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(21 mg)을 얻었다.
실시예 174：3－[1－(3－ 포르밀페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3－브로모벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(56 mg)을 얻었다.
실시예 175：3－[1－(3－ 포르밀페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 174로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(17 mg)을 얻었다.
실시예 176：3－{5－2－(에톡시카르보닐) 에틸］-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-1－일｝벤조산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3－브로모 벤조산 에틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(94 mg)을 얻었다.
실시예 177：3－[5－(2－ 카르복시에틸 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-1－일］벤조산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 176으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(33 mg)을 얻었다.
실시예 178：3－{1-[3－(디메틸아미노)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3－브로모-N, N－디메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(76 mg)을 얻었다.
실시예 179：3－{1-[3－(디메틸아미노)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 178로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(58 mg)을 얻었다.
실시예 180：3－[1－(3－클로로페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3－브로모 클로로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
실시예 181：3－[1－(3－ 클로로페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 180으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(33 mg)을 얻었다.
실시예 182：3－[1－(3－플루오로페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3－브로모 플루오로 벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(17 mg)을 얻었다.
실시예 183：3－[1－(3－ 플루오로페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 182로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(6.4 mg)을 얻었다.
실시예 184：3－{1-[3－( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3－(디플루오로메톡시) 브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(86 mg)을 얻었다.
실시예 185：3－{1-[3－( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 184로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(69 mg)을 얻 었다.
실시예 186：3－[1－(4－플루오로페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 p－브로모 플루오로 벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(415 mg)을 얻었다.
실시예 187：3－[1－(4－플루오로페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 186으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(327 mg)을 얻었다.
실시예 188：3－{1－[4－( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 1－브로모-4－(디플루오로메톡시) 벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(244 mg)을 얻었다.
실시예 189：3－{1－[4－(디플루오로메톡시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 188로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(224 mg)을 얻었다.
실시예 190：3－{1－[4－(디플루오로메톡시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 189로부터 얻은 화합물(77 mg)의 에탄올 용액(2.0 ml)에, tris(하이드록시메틸) 아미노메탄(22 mg)과 물(2.0 ml)을 첨가하고, 어느 정도 교반 한 후, 용매를 증류제거 하고, 잔류물을 재결정하여, 표제 화합물(96 mg)을 얻었다.
실시예 191：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 1－브로모-4－(트리플루오로메톡시) 벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
실시예 192：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 191로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(43 mg)을 얻었다.
실시예 193：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 실시예 192로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(54 mg)을 얻었 다.
실시예 194：3－[1－(4－니트로페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－브로모니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(1.0 g)를 얻었다.
실시예 195：3－[1－(4－ 아미노페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 145로부터 얻은 화합물 대신 실시예 194로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 146과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(428 mg)을 얻었다.
실시예 196：3－[1－(4－아미노페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 195로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
실시예 197：3－[1－{4－(메톡시아세틸)아미노]페닐}-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
공정 1
실시예 195로부터 얻은 화합물(106 mg)의 N, N－디메틸포름아미드(2.0 ml) 용액에 메톡시 아세트산(0.040 ml), 트리에틸아민(0.30 ml) 및 25% n－프로필 포스 폰 산무수물/아세트산 에틸 용액(0.60 ml)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 3－[1－{4－(메톡시아세틸)아미노]페닐｝-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸의 조질(crude) 생성물(127 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(106 mg)을 얻었다.
실시예 198：3－{1－[6－(벤질옥시) 피리딘-3－일］-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 2－벤질옥시-5－브로모 피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(178 mg)을 얻었다.
실시예 199：3－{1－[6－(벤질옥시) 피리딘-3－일］-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 198로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(6.4 mg)를 얻었다.
실시예 200：3－{1－[4－(2－메톡시에틸)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 1－브로모-4－(2－메톡시에틸) 벤젠을 사용한 것 을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(53 mg)을 얻었다.
실시예 201：3－{1－[4－(2－ 메톡시에틸 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 200으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(43 mg)을 얻었다.
실시예 202：3－{1－[4－(2－ 메톡시 에톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 1－브로모-4－(2－메톡시 에톡시) 벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(69 mg)을 얻었다.
실시예 203：3－{1－[4－(2－메톡시 에톡시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 202로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(56 mg)을 얻었다.
실시예 204：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[5－(트리플루오로메틸) 피리딘-2－일］－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 2－브로모-5－(트리플루오로메틸) 피리딘을 사용 한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(93 mg)을 얻었다.
실시예 205：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[5－(트리플루오로메틸) 피리딘-2－일］－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 204로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(17 mg)을 얻었다.
실시예 206：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(트리플루오로메틸)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－브로모벤조트리후르오리드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(72 mg)을 얻었다.
실시예 207：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 206으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
실시예 208：3－{1－[4－(2－하이드록시에틸) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－브로모페네틸아르코르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(22 mg)을 얻었다.
실시예 209：3－{1－[4－(2－하이드록시에틸)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 208으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(18 mg)을 얻었다.
실시예 210：3－[1－(3, 4－ 디메톡시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3, 4－디메톡시 브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(65 mg)을 얻었다.
실시예 211：3－[1－(3, 4－디메톡시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 210으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(18 mg)을 얻었다.
실시예 212：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(테트라하이드로-2 H－피란 2－일옥시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 2－(4－브로모페녹시)테트라하이드로-2 H－피란을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(121 mg)을 얻었다.
실시예 213：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 테트라하이드로 -2 H－피란 2－ 일옥시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 212로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(29 mg)을 얻었다.
실시예 214：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(테트라하이드로-2 H－피란 2－일옥시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 실시예 213에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(89 mg)을 얻었다.
실시예 215：3－{1－[4－( 메톡시메틸 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 p－(메톡시메틸) 브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(36 mg)을 얻었다.
실시예 216：3－{1－[4－(메톡시메틸)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 215로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(27 mg)을 얻었다.
실시예 217：3－{1－[4－(메톡시메틸)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－ 일｝프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염(1：1)
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 실시예 216으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(49 mg)을 얻었다.
실시예 218：3－{1－[4－( 아세톡시기메틸 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 아세트산 4－브로모 벤질을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(93 mg)을 얻었다.
실시예 219：3－{1－[4－(하이드록시메틸)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 218로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(27 mg)을 얻었다.
실시예 220：3－{1－[4－( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 실시예 219로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(76 mg)을 얻었다.
실시예 221：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(2－피롤리딘 1－일에톡시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 1－2－(4－브로모페녹시) 에틸］피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(172 mg)을 얻었다.
실시예 222：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(2－ 피롤리딘 1－ 일에톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 221로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(125 mg)을 얻었다.
실시예 223：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(2－피롤리딘 1－일에톡시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 염산염
실시예 222로부터 얻은 화합물(125 mg)을 1,4－디옥산(2.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1,4－디옥산 용액(0.065 ml)을 첨가한 후 어느 정도 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(134 mg)을 얻었다.
실시예 224：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 테트라하이드로 -2 H－피란 4－일옥시) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 1－브로모-4－(테트라하이드로-4－피라노키시) 벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(163 mg)을 얻었다.
실시예 225：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 테트라하이드로 -2 H－피란 4－일옥시) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143로부터 얻은 화합물 대신 실시예 224로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(134 mg)을 얻었다.
실시예 226：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 테트라하이드로 -2 H－피란 4－일옥시) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 실시예 225로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(128 mg)을 얻었다.
실시예 227：3－{1－[4－(2－하이드록시에톡시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 에틸렌글리콜 모노(4－브로모페닐) 에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(358 mg)을 얻었다.
실시예 228：3－{1－[4－(2－ 하이드록시에톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 227으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(307 mg)을 얻었다.
실시예 229：3－{1－[4－(2－ 하이드록시에톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H －인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 실시예 228로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(240 mg)을 얻었다.
실시예 230：3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－브로모디페닐에테르 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하였다. 즉, 실시예 142로부터 얻은 화합물(60 mg)의 아세트산 n－부틸(4.5 ml) 용액에 4－브로모디페닐에테르 (93 mg), 아세트산 팔라듐(4.3 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(11.4 mg) 및 인산삼칼륨(161 mg)을 첨가하고 120℃에서 24시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(77 mg)을 얻었다.
또한, 본 표제 화합물을 이하의 방법으로도 얻었다.
실시예 142로부터 얻은 화합물(3.58 g)의 N, N－디메틸포름아미드(11 ml) 용액에 4－브로모디페닐에테르 (5.55 g), 산화 구리(Ⅰ)(212 mg), N, N'－디메틸에틸렌디아민(393 mg), 인산삼칼륨(4.96 g) 및 산화 나트륨(3.34 g)를 첨가하고 110℃에서 5시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔(18 ml)을 첨가하고 석출한 불용물을 여과한 여과액에 포화 황산 수소 칼륨 수용액(10 ml), 물(5.0 ml), 2 N－염산(10 ml)을 첨가하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(4.64 g)를 얻었다.
실시예 231：3－[1－(4－ 페녹시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－(하 이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 230으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하였다. 즉, 실시예 230으로부터 얻은 화합물(77 mg)의 테트라하이드로퓨란(4.0 ml)－에탄올(3.0 ml) 혼합 용액에 1 mol/l의 수산화나트륨 수용액(0.32 ml)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1 mol/l 염산(0.40 ml)를 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌：메탄올=99：1~17：3)로 정제하고, 3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산(43 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 즉, 상기 공정 1으로 얻어진 화합물 (43 mg)을 에탄올(2.0 ml)/물(1.0 ml) 혼합 용매에 용해시키고, tris(하이드록시메틸) 아미노메탄(11.3 mg)를 첨가하여 생긴 용액을 어느 정도 교반하고, 용매를 감압 하에서 증류제거하여 표제 화합물(54 mg)을 얻었다.
실시예 232：3－[1－(2, 3－ 디하이드로 -1, 4－ 벤조디옥신 6－일)-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 6－브로모-1, 4－벤조지오키산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(63 mg)을 얻었다.
실시예 233：3－[1－(2, 3－ 디하이드로 -1, 4－ 벤조디옥신 6－일)-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 232로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－[1－(2, 3－디하이드로-1, 4－벤조디옥신 6－일)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산(10 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(13 mg)을 얻었다.
실시예 234：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(피리딘-2－일메틸)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 2－(p－클로로 벤질) 피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(137 mg)을 얻었다.
실시예 235：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(피리딘-2－일메틸)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 염산염
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 234로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(피리딘-2－일메틸)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산(23 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(49 mg)을 테트라하이드로퓨란(1.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1, 4－디옥산 용액(0.015 ml)을 첨가하고 용매를 감압하에 증류제거 하였다. 잔류물을 염화 메틸렌(1.0 ml)에 재혼합하여 디에틸 에테르로 희석하고 석출 결정을 여과 수집하여 표제 화합물(14 mg)을 얻었다.
실시예 236：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(피리딘-4－ 일메틸 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－(p－클로로 벤질) 피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(83 mg)을 얻었다.
실시예 237：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(피리딘-4－일메틸)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 염산염
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 236으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(피리딘-4－일메틸)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산(10 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(10 mg)을 테트라하이드로퓨란(1.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1,4－디옥산 용액(0.008 ml)를 첨가하고 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(11 mg)을 얻었다.
실시예 238：(2 E)-3－[1－(4－ 하이드록시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 에틸
실시예 143에서 얻은 화합물(164 mg)의 염화 메틸렌(3.0 ml) 용액을 -78℃로 냉각시키고 1 mol/l 삼브롬화 붕소/염화 메틸렌(0.070 ml) 용액을 첨가하고, 40분간 교반하였다. 반응액에 물과 염화메틸렌을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(101 mg)을 얻었다.
실시예 239：(2 E)-3－[1－(4－ 하이드록시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 238로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(71 mg)을 얻 었다.
실시예 240：3－{1－[4－(벤질옥시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
실시예 141로부터 얻은 화합물 대신 실시예 142로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 143과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(3.6 g)를 얻었다.
실시예 241：3－[1－(4－하이드록시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 145로부터 얻은 화합물 대신 실시예 240으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 146과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(1. 3 g)를 얻었다.
실시예 242：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 테트라하이드로 -2 H－피란 2－일메톡시) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
실시예 241로부터 얻은 화합물(57 mg), 테트라하이드로피란 2－메탄올(0.016 ml) 및 트리페닐 포스핀(37 mg)을 테트라하이드로퓨란(3.0 ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각하여 40% 디에틸아조디카르복실레이트/톨루엔 용액(0.026 ml)을 첨가하고 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=23：2~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
실시예 243：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 테트라하이드로 -2 H－피란 2－ 일메톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 242로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(테트라하이드로-2 H－피란 2－일메톡시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산(51 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(64 mg)을 얻었다.
실시예 244：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(피리딘-2－ 일메톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
테트라하이드로피란 2－메탄올 대신 2－피리딘 메탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 242와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(87 mg)을 얻었다.
실시예 245：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(피리딘-2－ 일메톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 244로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(66 mg)을 얻었다.
실시예 246：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(피리딘-2－ 일메톡시 ) 페닐 ]－1H －인돌-5－일｝프로판산 염산염
실시예 245로부터 얻은 화합물(59 mg)을 염화 메틸렌(2.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1,4－디옥산 용액(0.035 ml)를 첨가하고 디에틸 에테르로 희석하였다. 석출 결정을 여과 수집하여 표제 화합물(48 mg)을 얻었다.
실시예 247：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(피리딘-3－일메톡시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
테트라하이드로피란 2－메탄올 대신 3－피리딘 메탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 242와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(187 mg)을 얻었다.
실시예 248：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(피리딘-3－일메톡시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 247로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(91 mg)을 얻었다.
실시예 249：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(피리딘-3－일메톡시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 염산염
실시예 245로부터 얻은 화합물 대신 실시예 248로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 246과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(98 mg)을 얻었다.
실시예 250：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(2－피리딘-2－일에톡시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
테트라하이드로피란 2－메탄올 대신 2－(2－하이드록시에틸) 피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 242와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(111 mg)을 얻었다.
실시예 251：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(2－피리딘-2－ 일에톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 250으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(62 mg)을 얻었다.
실시예 252：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(2－피리딘-3－ 일에톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
테트라하이드로피란 2－메탄올 대신 3－(2－하이드록시에틸) 피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 242와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(155 mg)을 얻었다.
실시예 253：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(2－피리딘-3－ 일에톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 252로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(90 mg)을 얻었다.
실시예 254：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(2－피리딘-4－ 일에톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
테트라하이드로피란 2－메탄올 대신 4－(2－하이드록시에틸) 피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 242와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(96 mg)을 얻었다.
실시예 255：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(2－피리딘-4－ 일에톡시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 254로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(16 mg)을 얻었다.
실시예 256：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(3－피리딘-3－ 일프로폭시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
테트라하이드로피란 2－메탄올 대신 3－피리딘 프로판올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 242와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(74 mg)을 얻었다.
실시예 257：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(3－피리딘-3－일프로폭시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 256으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
실시예 258：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－(3－피리딘-3－ 일프로폭시 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산 염산염
실시예 245로부터 얻은 화합물 대신 실시예 257로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 246과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(24 mg)을 얻었다.
실시예 259：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(3－피리딘-4－일프로폭시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
테트라하이드로피란 2－메탄올 대신 4－피리딘 프로판올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 242와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
실시예 260：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(3－피리딘-4－일프로폭시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 259로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(51 mg)을 얻었다.
실시예 261：5－ 브로모 -1－ 페닐 -3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌
참고예 5로부터 얻은 화합물(301 mg), 요오드벤젠(1.45 ml), 탄산칼륨(550 mg), 수산화칼륨(66 mg), 아세트산 구리(II)(18 mg) 및 브롬화구리(I)(14 mg)의 혼합물을, 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 알칼리성 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(313 mg)을 얻었다.
실시예 262：(2 E)-3－[1－ 페닐 -3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 에틸
참고예 4로부터 얻은 화합물 대신 실시예 261로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 141과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(254 mg)을 얻었다.
실시예 263：(2 E)-3－[1－ 페닐 -3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 262로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
실시예 264：3－[1－ 페닐 -3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 263으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(23 mg)을 얻었다.
실시예 265：1－[4－( 벤질옥시 ) 페닐 ]－5－ 브로모 -3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌
요오드벤젠 대신 4－벤질옥시 요오드벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 261과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(426 mg)을 얻었다.
실시예 266：(2 E)-3－{1－[4－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일｝－2－프로판산 에틸
참고예 4로부터 얻은 화합물 대신 실시예 265로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 141과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(112 mg)을 얻었다.
실시예 267：(2 E)-3－{1－[4－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일｝－2－프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 266으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(81 mg)을 얻었다.
실시예 268：3－{1－[4－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 267로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(41 mg)을 얻었다.
실시예 269：3－[1－(4－ 하이드록시페닐 )-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 염산염
공정 1
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 267로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 3－[1－(4－하이드록시페닐)-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산(48 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(10 mg)을 테트라하이드로퓨란(2.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1, 4－디옥산 용액(0.015 ml)을 첨가하고 용매를 감압 하에서 증류 제거 하여 표제 화합물(21 mg)을 얻었다.
실시예 270：(2 E)-3－[1－(4－하이드록시페닐)-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 에틸
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 266으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 238과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(123 mg)을 얻었다.
실시예 271：(2 E)-3－[1－(4－하이드록시페닐)-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 270으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(6.0 mg)를 얻었다.
실시예 272：(2 E)-3－[3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 에틸
참고예 4로부터 얻은 화합물 대신 참고예 5로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 141과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(2.3 g)를 얻었다.
실시예 273：3-[3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 141로부터 얻은 화합물 대신 실시예 272로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 142와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(1.3 g)를 얻었다.
실시예 274：3－[1－(4－ 페녹시페닐 )-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 273에서 얻은 화합물(40 mg)의 아세트산 n－부틸(4.0 ml) 용액에 4－브로모디페닐에테르 (62 mg), 아세트산 팔라듐(5.4 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(14 mg) 및 인산삼칼륨(102 mg)을 첨가하고 120℃에서 24시간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(43 mg)을 얻었다.
실시예 275：3－[1－(4－ 페녹시페닐 )-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 염산염
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 274로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산(40 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(40 mg)을 테트라하이드로퓨란(1.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1,4－디옥산 용액(0.025 ml)를 첨가하고 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(43 mg)을 얻었다.
실시예 276：3－{1－[4－( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
4－브로모디페닐에테르 대신 4－(디플루오로메톡시) 브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 274와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(42 mg)을 얻었다.
실시예 277：3－{1－[4－(디플루오로메톡시)페닐]-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 염산염
실시예 274로부터 얻은 화합물 대신 실시예 276으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 275와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(29 mg)을 얻었다.
실시예 278：3－{1－[4－(2－ 하이드록시에톡시 ) 페닐 ]-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
4－브로모디페닐에테르 대신 에틸렌글리콜 모노(4－브로모페닐) 에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 274와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(71 mg)을 얻었다.
실시예 279：3－{1－[4－(2－하이드록시에톡시)페닐]-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 염산염
실시예 274로부터 얻은 화합물 대신 실시예 278로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 275와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(69 mg)을 얻었다.
실시예 280：3－{1-[3－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
4－브로모디페닐에테르 대신 3－(벤질옥시)브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 274와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(101 mg)을 얻었다.
실시예 281：3－{1-[3－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 염산염
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 280으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－{1-[3－(벤질옥시)페닐]-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산(106 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물　(15 mg)을 염화 메틸렌(1.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1, 4－디옥산 용액(0.010 ml)를 첨가하고 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(16 mg)을 얻었다.
실시예 282：3－[1－(3－하이드록시페닐)-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 염산염
공정 1
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 281의 공정 1로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 3－[1－(3－하이드록시페닐)-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산(28 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(28 mg)을 염화 메틸렌(2.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염 산/1,4－디옥산 용액(0.020 ml)를 첨가하고 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(31 mg)을 얻었다.
실시예 283：N－벤질옥시-3－[1－(4－하이드록시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판아미드
실시예 126으로부터 얻은 화합물(111 mg)의 N, N－디메틸포름아미드(5.0 ml) 용액에 O－벤질 하이드록실아민 염산염(70 mg), 트리에틸아민(0.29 ml) 및 50% n－프로필 인산무수물/아세트산 에틸 용액(0.31 ml)을 첨가하고 실온에서 26시간 가열 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=4：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
실시예 284：N－ 하이드록시 -3－[1－(4－ 하이드록시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］ 프로판아미드
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 283에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(39 mg)을 얻었다.
실시예 285：N－ 벤질옥시 -3－{1－[4－( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝ 프로판아미드
실시예 126으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 189로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 283과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(134 mg)을 얻었다.
실시예 286：3－{1－[4－( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝－N－ 하이드록시 프로판아미드
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 285로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(64 mg)을 얻었다.
실시예 287：3－{1－[4－( 벤질옥시 )－3, 5－ 디플루오로페닐 ］-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－(벤질옥시)－3,5－디플루오로 브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(128 mg)을 얻었다.
실시예 288：3－{1－[4－( 벤질옥시 )－3, 5－ 디플루오로페닐 ］-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 287으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－{1－[4－(벤질옥시)－3, 5－디플루오로페닐］-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산(111 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제 외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(126 mg)을 얻었다.
실시예 289：3－[1－(3, 5－디플루오로-4－하이드록시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 288로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(35 mg)을 얻었다.
실시예 290：3－[1－{4－(4－플루오로페녹시) 메틸］페닐｝-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 (4－브로모 벤질)(4－플루오로페닐) 에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(115 mg)을 얻었다.
실시예 291：3－[1－{4－(4－ 플루오로페녹시 ) 메틸 ］ 페닐 ｝ -3 －(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 290으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－[1－{4－(4－플루오로페녹시) 메틸］페닐｝-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산(95 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(113 mg)을 얻었다.
실시예 292：3－[1－{4－(디플루오로메톡시) 메틸］페닐｝-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 참고예 6으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(102 mg)을 얻었다.
실시예 293：3－[1－{4－( 디플루오로메톡시 ) 메틸 ］ 페닐 ｝ -3 －(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 292로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(95 mg)을 얻었다.
실시예 294：3－{1－[4－(1－ 아세톡시기에틸 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 아세트산 1－(4－브로모페닐) 에틸을 사용한 것을 제외하고는 실시에 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(136 mg)을 얻었다.
실시예 295：3－{1－[4－(1－하이드록시에틸) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 294로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－{1－[4－(1－하이드록 시에틸)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산(134 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(95 mg)을 얻었다.
실시예 296：3－{1－[4－( 벤질옥시 )－3, 5－ 디플루오로페닐 ］-3－(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
4－브로모디페닐에테르 대신 4－(벤질옥시)－3,5－디플루오로 브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 274와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(106 mg)을 얻었다.
실시예 297：3－{1－[4－(벤질옥시)－3, 5－디플루오로페닐］-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 296으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(85 mg)을 얻었다.
실시예 298：3－[1－(3, 5－디플루오로-4－하이드록시페닐)-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 염산염
공정 1
실시예 3으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 297로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 반응을 행하여 3－[1－(3, 5－디플루오로-4－하이드록시페닐)-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산(42 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(42 mg)을 테트라하이드로퓨란(1.0 ml)－아세토니트릴(1.0 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 4 N－염산/1,4－디옥산 용액(0.025 ml)을 첨가하고 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(46 mg)을 얻었다.
실시예 299：3－[1－{4－(4－ 플루오로페녹시 ) 메틸 ］ 페닐 ｝ -3 －(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
4－브로모디페닐에테르 대신 (4－브로모 벤질)(4－플루오로페닐) 에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 274와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(27 mg)을 얻었다.
실시예 300：3－[1－{4－(4－ 플루오로페녹시 ) 메틸 ］ 페닐 ｝ -3 －(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 염산염
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 299로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－[1－{4－(4－플루오로페녹시) 메틸］페닐｝-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산(18 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(18 mg)을 염화 메틸렌(1.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1,4－디옥산 용액(0.010 ml)을 첨가하고 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표 제 화합물(20 mg)을 얻었다.
실시예 301：3－[1－{4－( 디플루오로메톡시 ) 메틸 ］ 페닐 ｝ -3 －(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
4－브로모디페닐에테르 대신 참고예 6으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 274와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(78 mg)을 얻었다.
실시예 302：3－[1－{4－( 디플루오로메톡시 ) 메틸 ］ 페닐 ｝ -3 －(2－피리딘-2－ 일에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 염산염
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 301로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－[1－{4－(디플루오로메톡시) 메틸］페닐｝-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산(71 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(71 mg)을 염화 메틸렌(2.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1,4－디옥산 용액(0.040 ml)를 첨가하고 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(77 mg)을 얻었다.
실시예 303：3－{1－[4－(1－아세톡시기에틸)페닐]-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
4－브로모디페닐에테르 대신 아세트산 1－(4－브로모페닐)에틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 274와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(123 mg)을 얻었다.
실시예 304：3－{1－[4－(1－하이드록시에틸)페닐]-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 염산염
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 301로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－{1－[4－(1－하이드록시에틸)페닐]-3－(2－피리딘-2－일에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산(99 mg)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻은 화합물(99 mg)을 염화 메틸렌(3.0 ml)에 용해시키고, 4 N－염산/1, 4－디옥산 용액(0.060 ml)을 첨가하고 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(108 mg)을 얻었다.
실시예 305：3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(피롤리딘 1－일메틸)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 1－(4－브로모 벤질) 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(72 mg)을 얻었다.
실시예 306：3－{3－(2－ 페닐에틸 )－1－[4－( 피롤리딘 1－ 일메틸 ) 페닐 ]－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 305로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(50 mg)을 얻 었다.
실시예 307：3－{1－[4－(모르폴린 4－ 일메틸 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－(4－브로모 벤질) 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(123 mg)을 얻었다.
실시예 308：3－{1－[4－(모르폴린 4－ 일메틸 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 307로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(71 mg)을 얻었다.
실시예 309：3－[1－{4－(디메틸아미노) 카르보닐］ 페닐 ｝-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－브로모벤조산 디메틸아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(54 mg)을 얻었다.
실시예 310：3－[1－{4－(디메틸아미노) 카르보닐］페닐｝-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 309로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(28 mg)을 얻었다.
실시예 311：3－{1－[4－(모르폴린 4－일카르보닐)페닐]-3－(2－페닐에틸)－ 1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 (4－브로모페닐)모르폴린 4－일 메타논을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(112 mg)을 얻었다.
실시예 312：3－{1－[4－(모르폴린 4－ 일카르보닐 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 311로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(43 mg)을 얻었다.
실시예 313：3－{1-[3－( 디메틸카르바모일기 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3－브로모-N, N－디메틸벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(54 mg)을 얻었다.
실시예 314：3－{1-[3－(디메틸카르바모일기)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 313에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(28 mg)을 얻었다.
실시예 315：3－{1-[3－(모르폴린 4－ 일카르보닐 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 (3－브로모페닐)모르폴린 4－일 메타논을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(67 mg)을 얻었다.
실시예 316：3－{1-[3－(모르폴린 4－일카르보닐)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 315로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
실시예 317：3－[1－{4－(디메틸아미노) 술포닐］페닐｝-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－브로모-N, N－디메틸벤젠술폰아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(98 mg)을 얻었다.
실시예 318：3－[1－{4－(디메틸아미노) 술포닐］페닐｝-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 317으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(82 mg)을 얻었다.
실시예 319：3－{1－[4－(모르폴린 4－ 일술포닐 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－(4－브로모벤젠술포닐)모르폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(85 mg)을 얻었다.
실시예 320：3－{1－[4－(모르폴린 4－일술포닐)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 319로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(77 mg)을 얻었다.
실시예 321：3－[1－{3－(디메틸아미노) 술포닐］페닐｝-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 3－브로모-N, N－디메틸벤젠술폰아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(89 mg)을 얻었다.
실시예 322：3－[1－{3－(디메틸아미노) 술포닐］페닐｝-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 321로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(71 mg)을 얻었다.
실시예 323：3－{1-[3－(모르폴린 4－ 일술포닐 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 4－(3－브로모벤젠 술포닐)모르폴린을 사용한 것 을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
실시예 324：3－{1-[3－(모르폴린 4－일술포닐)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 323에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(71 mg)을 얻었다.
실시예 325：3－{1－[4－( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
2－브로모니트로벤젠 대신 1－브로모-4－(메틸술포닐)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
실시예 326：3－{1－[4－(메틸술포닐)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 325로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(87 mg)을 얻었다.
실시예 327：3－{1－[4－(3－하이드록시프로폭시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
실시예 241로부터 얻은 화합물(130 mg), 3－브로모 프로판올(0.031 ml) 및 탄산칼륨(52 mg)을 N, N－디메틸포름아미드(4.0 ml)에 용해시키고, 110℃에서 10시 간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=3：2~2：3)로 정제하고, 표제 화합물(90 mg)을 얻었다.
실시예 328：3－{1－[4－(3－ 하이드록시프로폭시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 2－아미노-2－( 하이드록시메틸 ) 프로판-1, 3－ 디올염 (1：1)
공정 1
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 327로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 3－{1－[4－(3－하이드록시프로폭시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산(84 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 189로부터 얻은 화합물 대신 상기에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 190과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(98 mg)을 얻었다.
실시예 329：4－{1－[4－( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝－1, 1, 1－ 트리플루오로부탄 -2－온
실시예 189로부터 얻은 화합물(129 mg)의 염화 메틸렌(2.5 ml) 용액에 염화 옥잘릴(0.067 ml)를 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔(3.0 ml)에 용해시키고, 빙랭 하 에서 트리플루오로아세트산 무수물(0.03 ml) 및 피리딘(0.058 ml)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1 N－염산(0.1 ml)를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌：메탄올=99：1~23：2)로 정제하고, 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
실시예 330：1, 1, 1－트리플루오로-4－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］부탄-2－온
실시예 231의 공정 1로부터 얻은 화합물(102 mg)의 염화 메틸렌(2.0 ml) 용액에 염화 옥잘릴(0.050 ml)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔(2.5 ml)에 용해시키고, 빙랭 하에서 트리플루오로 아세트산 무수물(0.095 ml) 및 피리딘(0.046 ml)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1 N－염산(0.1 ml)를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌：메탄올=25：0~23：2)로 정제하고, 표제 화합물(33 mg)을 얻었다.
실시예 331：N－( 메틸술포닐 )-3－[1－(4－ 페녹시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］ 프로판아미드
실시예 231의 공정 1로부터 얻은 화합물(100 mg)의 N, N－디메틸포름아미 드(1.0 ml) 용액에 1,1－카르보닐디이미다졸(39 mg)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 메탄술폰아미드(23 mg) 및 1,8－디아자바이사이클로[5.4.0]－7－운데센(0.036 ml)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 2 N－염산(0.1 ml)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(86 mg)을 얻었다.
실시예 332：3－{1－[4－( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일｝－N－( 페닐술포닐 ) 프로판아미드
실시예 189로부터 얻은 화합물(109 mg)의 테트라하이드로퓨란(1.5 ml) 용액에 벤젠술포닐이소시아나트(0.035 ml)를 첨가하고 실온에서 10분간교반 한 후, 반응액에 트리에틸아민(0.035 ml)을 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 2 N－염산(0.1 ml)를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=2：0~1：1)로 정제하고, 표제 화합물(75 mg)을 얻었다.
실시예 333：N－(4－메틸페닐) 술포닐］-3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판아미드
실시예 231의 공정 1로부터 얻은 화합물(74 mg)의 염화 메틸렌(1.0 ml) 용액 에 4－디메틸아미노피리딘(26 mg) 및 p－톨루엔술폰아미드(36 mg)를 첨가하여 빙랭 하고, N, N－디사이클로헥실카르보디이미드(43 mg)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 2 N－염산(0.1 ml)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~9：11)로 정제하고, 표제 화합물(68 mg)을 얻었다.
실시예 334：3－[1－(4－ 메틸티오페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
공정 1
2－브로모니트로벤젠 대신 4－브로모티오아니솔을 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 3－[1－(4－메틸티오페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸(46 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 공정 1로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(28 mg)을 얻었다.
실시예 335：3－[1－(4－벤질 티오 페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
공정 1
2－브로모니트로벤젠 대신 벤질 4－브로모페닐 술피드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 148과 동일한 반응을 행하여 3－[1－(4－벤질 티오 페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸(275 mg)을 얻었다.
공정 2
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 공정 1로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(171 mg)을 얻었다.
실시예 336：(2 E)-3－[3－(3－페닐프로필)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 에틸
참고예 4로부터 얻은 화합물 대신 참고예 8로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 141과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(93 mg)을 얻었다.
실시예 337：3-[3－(3－페닐프로필)－1H－인돌-5－일］－2－프로판산 에틸
실시예 336으로부터 얻은 화합물(92 mg)의 에탄올(4.0 ml) 용액에 레이니 니켈(10 mg)의 에탄올 현탁액(4.0 ml)을 첨가하고 수소 분위기 하에 실온에서 2.5시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=9：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(88 mg)을 얻었다.
실시예 338：3－{1－[4－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(3－ 페닐프로필 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
실시예 337으로부터 얻은 화합물(86 mg)의 아세트산 n－부틸(8.0 ml) 용액에 4－(벤질옥시)브로모벤젠(135 mg), 아세트산 팔라듐(11 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(31 mg) 및 인산삼칼륨(217 mg)을 첨가하고 115℃에서 12시간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~3：2)로 정제하고, 표제 화합물(42 mg)을 얻었다.
실시예 339：3－{1－[4－( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3－(3－ 페닐프로필 )－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 338으로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(26 mg)을 얻었다.
실시예 340：3－[1－(4－하이드록시페닐)-3－(3－페닐프로필)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 339로부터 얻은 화합물(15 mg)의 메탄올(2.0 ml)－아세트산 에틸(1.5 ml) 혼합 용액에 10% 팔라듐 탄소(2.0 mg)를 첨가하고 수소 분위기 하 실온에서 48시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌：메탄올=99：1~9：1)로 정제하고, 표제 화합물(8.0 mg)을 얻었다.
실시예 341：3－[1－{4－2－(벤질옥시)에톡시］페닐｝-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 142로부터 얻은 화합물(446 mg)의 아세트산 n－부틸(30 ml) 용액에 4－2－(벤질옥시)에톡시］브로모벤젠(852 mg), 아세트산 팔라듐(62 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(166 mg) 및 인산삼칼륨(1.08 g)을 첨가하고 120℃에서 20시간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~7：13)로 정제하고, 표제 화합물(760 mg)을 얻었다.
실시예 342：3－[1－{4－2－(벤질옥시)에톡시］페닐}-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 143으로부터 얻은 화합물 대신 실시예 341로부터 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 144와 동일한 반응을 행하여 표제 화합물(83 mg)을 얻었다.
실시예 343：(2 E)-3－[1－{4－2－( 벤질옥시 ) 에톡시 ］ 페닐 }-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 141로부터 얻은 화합물(446 mg)의 아세트산 n－부틸(45 ml) 용액에 4－2－(벤질옥시)에톡시］브로모벤젠(1.07 g), 아세트산 팔라듐(63 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(167 mg) 및 인산삼칼륨(1.2 g)을 첨가하고 120℃에서 밤새 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~2：3)로 정제하고, 표제 화합물(277 mg)을 얻었다.
실시예 344：(2 E)-3－{1－[4－(2－ 하이드록시에톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에 틸 )－1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
실시예 343에서 얻은 화합물(277 mg)의 염화 메틸렌(5.0 ml) 용액에 1 mol/l의 삼브롬화 붕소/염화 메틸렌 용액(1.0 ml)를 첨가 하고, －78℃에서 30분 교반하였다. 반응액을 실온까지 온도상승 후, 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~2：3)로 정제하고, 표제 화합물(170 mg)을 얻었다.
실시예 345：(2 E)-3－{1－[4－(2－하이드록시에톡시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 344로부터 얻은 화합물(160 mg)의 테트라하이드로퓨란(20 ml)－에탄올(6.0 ml) 혼합 용액에 1 mol/l의 수산화나트륨 수용액(1.4 ml)을 첨가하고 45℃로 5시간 교반하였다. 또한 2 mol/l의 수산화나트륨 수용액(0.1 ml)을 첨가하고 40℃로 12시간 교반 한 후, 1 mol/l의 수산화나트륨 수용액(0.45 ml)을 추가하고, 55℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/l 염산(3.0 ml)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌：메탄올=99：1~17：3)로 정제하고, 표제 화합물(68 mg)을 얻었다.
실시예 346：(2 E)-3－{1－[4－( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3－(2－ 페닐에틸 )－ 1H－인돌-5－일｝프로판산 에틸
실시예 141로부터 얻은 화합물(200 mg)의 아세트산 n－부틸(15 ml) 용액에 1－브로모-4－(디플루오로메톡시) 벤젠(281 mg), 아세트산 팔라듐(28 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(75 mg) 및 인산삼칼륨(535 mg)을 첨가하고 120℃에서 12시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~9：11)로 정제하고, 표제 화합물(227 mg)을 얻었다.
실시예 347：(2 E)-3－{1－[4－(디플루오로메톡시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
실시예 346으로부터 얻은 화합물(227 mg)의 테트라하이드로퓨란(8.0 ml)－에탄올(6.0 ml) 혼합 용액에 1 mol/l의 수산화나트륨 수용액(0.98 ml)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 또한 2 mol/l의 수산화나트륨 수용액(0.5 ml)을 첨가하고 실온에서 1일간 추가 교반하였다. 반응액에 2 mol/l 염산(1.5 ml)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌：메탄올=99：1~9：1)로 정제하고, 표제 화합물(72 mg)을 얻었다.
실시예 348：(2 E)-3－[1－(4－ 페녹시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 에틸
실시예 141로부터 얻은 화합물(200 mg)의 아세트산 n－부틸(15 ml) 용액에 4 －브로모디페닐에테르 (312 mg), 아세트산 팔라듐(28 mg), 2－(디-tert－부틸포스피노)바이페닐(75 mg) 및 인산삼칼륨(535 mg)을 첨가하고 120℃에서 18시간 가열 교반하고, 또한 아세트산 팔라듐(10 mg)을 추가하고, 120℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산：아세트산 에틸=19：1~9：11)로 정제하고, 표제 화합물(227 mg)을 얻었다.
실시예 349：(2 E)-3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 348로부터 얻은 화합물(227 mg)의 테트라하이드로퓨란(8.0 ml)－에탄올(6.0 ml) 혼합 용액에 1 mol/l의 수산화나트륨 수용액(0.93 ml)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 또한 2 mol/l의 수산화나트륨 수용액(0.5 ml)을 첨가하고 실온에서 1일간 추가 교반하였다. 반응액에 2 mol/l 염산(1.5 ml)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌：메탄올=99：1~9：1)로 정제하고, 표제 화합물(71 mg)을 얻었다.
실시예 350：3－[1－(4－ 페녹시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산
실시예 231의 공정 1로부터 얻은 화합물(0.96 g)을 아세트산 에틸(1.0 ml)에 용해시키고, n－헵탄(4.5 ml)을 첨가하여 85℃로 온도를 올린 후에 용액을 방랭하 고, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 결정을 취하고, 표제 화합물(0.79 g)를 얻었다.
실시예 351：3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 나트륨(1：1)
실시예 350으로부터 얻은 화합물(100 mg)을 에탄올(5.0 ml)에 용해시키고, 1 mol/l의 수산화나트륨 수용액(0.217 ml)을 첨가하고 어느 정도 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸(5.0 ml)을 첨가하고, 77℃로 승온시킨 후, 실온에서 2일간 교반하였다. 석출한 고체를 취하고, 표제 화합물(75 mg)을 얻었다.
실시예 352：3－[1－(4－ 페녹시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 아연(2：1)
실시예 350으로부터 얻은 화합물(100 mg)과 아세트산 아연 이수화물(23.8 mg)의 혼합물을 톨루엔(2.0 ml)에 용해시키고, n－헥산(0.5 ml)을 첨가하여 70℃로 온도를 올린 후에 용액을 방랭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 결정을 취하고, 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
실시예 353：3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산피페라진염(2：1)
실시예 350으로부터 얻은 화합물(462 mg)을 에탄올(20 ml)에 용해시키고, 피페라진(43 mg)을 첨가하고 실온에서 3일간 교반하였다. 석출한 결정을 취하고, 표제 화합물(445 mg)을 얻었다.
실시예 354：3－[1－(4－ 페녹시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 N, N' － 디벤질 에틸렌디아민염 (2：1)
실시예 350으로부터 얻은 화합물(100 mg)과 N, N'－디벤질 에틸렌디아민(26.0 mg)의 혼합물을 톨루엔(1.0 ml)에 용해시키고, n－헥산(1.0 ml)을 첨가하여 70℃로 온도를 올린 후에 용액을 방랭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 결정을 취하고, 표제 화합물(86 mg)을 얻었다.
실시예 355：3－[1－(4－ 페녹시페닐 )-3－(2－ 페닐에틸 )－1H－인돌-5－일］프로판산 L－ 아르기닌염 (1：1)
실시예 350으로부터 얻은 화합물(100 mg)과 L－아르기닌(37.7 mg)의 혼합물에 아세토니트릴(2.0 ml)/물(3.0 ml)의 혼합 용매를 첨가하고 80℃로 온도를 올린 후에 용액을 방랭하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 석출한 결정을 취하고, 표제 화합물(117 mg)을 얻었다.
실시예 356：3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1, 3－디올염(1：1)
공정 1
실시예 142로부터 얻은 화합물(15.30 g)의 톨루엔(76 ml) 용액에 4－요오드 디페닐 에테르(28.08 g), 산화 구리(Ⅰ)(1.944 g), N, N'－디메틸에틸렌디아민(3.420 g) 및 인산삼칼륨(21.086 g)을 첨가하고 92℃에서 5시간 가열 교반하였다. 반응액을 방랭한 후, 실리카겔(15.3 g)에 의해 불용물을 여과하고, 여과액으로부터 용매를 감압하에 증류제거하고, 3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸) －1H－인돌-5－일］프로판산 에틸의 조질 생성물을 얻었다.
공정 2
상기 공정 1로부터 얻은 화합물을 2－프로판올(153 ml)에 혼합하여 65℃로 가열한 후, 플레이크상의 수산화나트륨(2.855 g)을 첨가하고 65℃에서 2시간 교반하고, 반응액 중에 석출한 고체를 취해 3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 나트륨을 분말로서 얻었다.
공정 3
상기 공정 2로부터 얻은 화합물에 아세트산 에틸(68 ml) 및 1 mol/l 염산(68 ml)을 첨가하고 실온에서 어느 정도 교반 한 후, 유기층을 분액하고, 포화 식염수(29 ml)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산을 얻었다.
공정 4
상기 공정 3에서 얻은 화합물을 에탄올(200 ml)에 혼합하여 tris(하이드록시메틸) 아미노메탄(5.76 g)을 첨가하고 60℃까지 가온한 후 방랭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 또한 2시간 빙수욕에서 냉각교반 한 후, 석출한 결정을 취해 표제 화합물(24.21 g)을 얻었다.
시험예 1: 피검화합물의 cPLA 2 저해 활성의 측정
cPLA2 저해 활성의 측정은 문헌[H. Naraba 등, J. Immunol. 160, 2974-2982 (1998)]에 기재된 방법을 기초로 다음과 같이 수정하여 실시하였다.
본 발명의 화합물의 DMSO 용액을 0.55 mg/ml BSA를 포함하는 어세이 완충액(4 mM CaCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 150 mM NaCl, 50 mM HEPES 완충액(pH7.5))으로 최종 농도를 2.5배로 희석하였다. 그 용액 20μl에, U937의 세포질 부분으로부터 정제한 조질의 cPLA2를 0.55 mg/mlBSA를 포함하는 어세이 완충액으로 희석하여 10μl를 첨가하였다. L－α－1－팔미틸 2－[14C] 아라키도닐-포스파티딜콜린(퍼킨엘머(Perkin-Elmer)사)을 초음파 처리하고, 어세이 완충액에 의해 포스파티딜콜린의 농도가 10μM로 되도록 조제한 리포솜을 20μl 첨가하여 교반하고, 37℃에서 60분간 반응을 행하였다. 반응에 의해 유리된 [14C]－아라키돈산을 문헌[V. P. Dole 등, J. Biol. Chem. 235, 2595 (1960)]에 기재된 방법으로 추출하여 르마프레이트(상표)(퍼킨엘머사)에 첨가하고 건조 후 탑 카운트(상표)(퍼킨엘머사)로 측정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하지 않는 것을 제외하고는 상기와 동일하게 조작하여 효소 대조로 하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하지 않고, 효소를 첨가하지 않는 것을 제외하고는 동일하게 조작하고, 음성대조로 하였다. 저해 활성은 각 값으로부터 음성대조를 뺀 값의, 효소대조로부터 음성대조를 뺀 값에 대한 퍼센트(%)로 나타내고, 이로부터 50% 저해 농도(IC50, μM)를 계산하였다. 이 결과를 이하의 표 1에 나타내었다.
Figure 112009059485925-PCT00022
시험예 2: 피검화합물의 PGE 2 생성 저해 활성 평가
PGE2 생성 저해 활성 평가에서는 Kim 등의 방법(Kim YK et al., Biol Pharm Bull 25:472, 2002)을 참고하여 마우스 복강 침윤 세포를 사용하고 리포폴리사카라이드(LPS) 자극에 의한 PGE2 생성계를 사용하였다. 즉, 8주령의 암컷 C3H/HeN 마우스(일본 찰즈·리버)의 복강 내에 마우스 당 2 mL의 티오글리콜레이트액(시그마(sigma)사제：Brewer's Thioglycorate medium)를 투여하였다. 4일 후, 인산완충액(PBS) 5 mL로 복강 내를 세정하고, 침윤 세포를 회수했다. 회수한 세포는 10% 소태아혈청(BioWhittaker사) 및 10μg/mL 겐타마이신(Invitrogen사)을 포함하는 RPMI1640 배양배지(나카라이테스크사)에 소정의 농도로 현탁하였다.
96-웰 배양 플레이트에 웰 당 2×105 개의 세포를 포함하는 상기 침윤 세포 현탁액 100μL를 접종하고, 피검 화합 수용액 또는 용매 50μL를 첨가했다. 5% CO2, 37℃의 조건 하에서 15분간 배양한 후, LPS(시그마 사제：L-4524) 용액 50μL(LPS의 최종 농도는 10μg/mL)을 첨가하고, 6시간 배양 하였다. 배양 종료 후, 배양 상청액을 회수하고, 상청액 중의 PGE2 농도를 EIA 키트(아머샴(amersham)사제)를 사용하여 측정하였다. 측정값을 기초로 화합물 비첨가시의 PGE2 생성량을 50% 억제하는 피검화합물 농도(IC50 값)를 계산하였다. 대표 화합물에 대하여 그 IC50 값이 표 2에 나타나있다.
Figure 112009059485925-PCT00023
시험예 3: 피검물질의 PGD 2 생성 저해 활성 평가
PGD2 생성 저해 활성 평가에는 Yamashita 등의 방법(Yamashita M et al., Br J Pharmacol 129:367, 2000)을 참고하여 디니트로페놀(DNP) 특이적 IgE로 감작한 래트 비만 세포모양 세포주 RBL－2 H3를 사용한 항원 자극에 의한 PGD2 생성계를 사용하였다. 즉, 래트 비만 세포모양 세포주 RBL－2 H3 세포를 10% 소태아혈청(BioWhittaker사) 및 10μg/mL 겐타마이신(Invitrogen사)을 포함하는 배양배지(Dulbecco's modified Eagle's medium:나카라이테스크사)에 현탁하였다. 96 웰 배양 플레이트에 웰 당 1×105 개의 세포를 포함하는 상기 침윤 세포 현탁액 200 μL를 접종하고, 5% CO2, 37℃의 조건하에서 하룻밤 배양했다. 배양상청액을 제거한 후, 항 DNP－IgE 항체(1μg/mL) 존재하에서 2시간 배양함으로써 감작하였다. 감작 후, 상청액을 제거하고, 피검화합물 수용액 또는 용매를 첨가했다. 30분간 미리 배양한 후, 10μg/mL의 항원(DNP-사람 혈청알부민 콘쥬게이트)을 첨가함으로써 PGD2 을 생성하였다.
항원 자극 30분 후, 배양상청액을 회수 하고, 상청액 중의 PGD2량을 EIA 키트 (cayman 사제)을 사용하여 측정하였다. 측정값을 기초로, 화합물 비첨가시의 PGD2 생성량을 50% 억제하는 피검화합물 농도(IC50 값)를 계산하였다. 대표 화합물에 대한 IC50 값이 표 3에 나타나있다.
Figure 112009059485925-PCT00024
시험예 4: 피검물질의 ＬＴＢ4 및 Cys－LTs 생성 저해 활성 평가
ＬＴＢ4 및 Cys－LTs 생성 저해 활성 평가에는, Ishiwara 등의 방법(Ishiwara M. et al., J Pharmacol Exp Ther 307:583, 2003)을 참고하여 래트 비만 세포모양 세포주 RBL－2H3를 사용한 칼슘 이오노포어(calcium ionophore) 자극에 의한 ＬＴＢ4 및 Cys－LTs 생성계를 사용하였다. 즉, 래트 비만 세포모양 세포주 RBL－2 H3 세포를 10% 소태아혈청(BioWhittaker사) 및 10μg/mL 겐타마이신(Invitrogen사)을 포함하는 배양배지(Dulbecco's modified Eagle's medium:나카라이테스크사)에 현탁하였다. 96 웰 배양 플레이트에 웰 당 1×105개의 세포를 포함하는 상기 침윤 세포 현탁액 200 μL를 접종하고, 5% CO2, 37℃의 조건하에서 하룻밤 배양했다. 배양상청액을 제거한 후, 피검화합물 수용액 또는 용매 50 μL를 첨가했다. 30분간 미리 배양한 후, 최종 농도가 5μM 로 되도록 칼슘 이오노포어(A23187)를 첨가함으로써 류코트리엔을 생성하였다.
칼슘 이오노포어 자극 후 1시간이 경과한 후, 배양상청액을 회수하고, 상청액 중의 ＬＴＢ4 및 Cys－LTs량을 EIA 키트 (아머샴사제)을 사용하여 측정하였다. 측정값을 기초로, 화합물 비첨가시의 매기물질 생성량을 50% 억제하는 피검화합물 농도(IC50 값)를 계산하였다. 대표 화합물에 대한 ＬＴＢ4 및 Cys－LTs 생성에 대한 IC50 값이 각각 표 4 및 표 5에 나타나있다.
Figure 112009059485925-PCT00025
Figure 112009059485925-PCT00026
시험예 5: 피검물질의 TXＢ ２ 생성 저해 활성 평가
TXＢ２ 생성 저해 활성 평가에는 Alanko의 방법(Alanko J., Prostaglandins 45:193, 1993)을 참고하여 전혈을 사용한 칼슘 이오노포어 자극에 의한 TXＢ２ 생성계를 사용하였다. 즉, Hartley계 몰모트로부터 채취한 헤파린혈을 10μg/mL 겐타마이신(Invitrogen사)을 포함하는 RPMI1640 배양배지(나카라이테스크사)에서 2배 희석했다. 희석 후 전혈을 96 웰 배양 플레이트에 웰 당 200μL 접종하고, 피검화합물 수용액 또는 용매를 첨가했다. 30분간 미리 배양한 후, 최종 농도가 5μM 로 되도록 칼슘 이오노포어(A23187)를 첨가함으로써 TXＢ２을 생성하였다. 자극 15 분 후에 원심분리에 의해 상청액을 회수하고, 상청액 중의 TXＢ２량을 EIA 키트 (아머샴사제)을 사용하여 측정하였다.
측정값을 기초로, 화합물 비첨가시의 TXＢ２ 생성량을 50% 억제하는 피검화합물 농도(IC50 값)를 계산하였다. 대표 화합물에 대한 그 IC50 값이 표 6에 나타나 있다.
Figure 112009059485925-PCT00027
시험예 6: TPA로 야기된 마우스 피부염 모델에 있어서의 피검화합물의 효과
포르볼 에스테르(TPA: phorbol ester)를 귓바퀴에 도포하여 귓바퀴 부종을 주된 증상으로 하는 급성 염증을 야기하였다. 본 시험 모델에 있어서는, 아라키돈산 대사물인 각종 지질 매개체가 염증 발현에 관여하고 있는 것이 알려져 있으며, 본 시험에 의해 아라키돈산 연속 반응에 작용하는 항염증약의 인비보(in vivo)에서의 항 염증작용을 평가할 수 있다．
본 시험은 Chang 등의 방법(Chang J., Eur J Pharmacol 142:197, 1987)을 참고하여 수행하였다. 즉, 암컷 Ｃ５７ＢＬ/6 마우스(일본 찰스·리버)의 귓바퀴에 TPA의 아세톤 용액(농도 50μg/mL) 20 μL를 도포함으로써 귓바퀴에 피부염을 야기했다. TPA 도포 전 및 TPA 도포 6시간 후에 귓바퀴의 두께를 다이얼 게이지(dial gauge)를 사용하여 측정하고, 염증에 의한 귓바퀴 두께의 증가량을 계산하였다. 피검화합물 또는 매체인 0.5% 하이드록시 프로필 셀룰로오스 용액은 TPA 도포 30분전에 마우스에 경구투여하였으며, 본 시험에 있어서의 각 군의 마우스 수는 6마리였다.
측정값을 기초로, TPA 도포에 의한 귓바퀴 두께 증가에 대한 피검화합물의 억제 작용을 평가했다. 대표 화합물의 귓바퀴 두께 증가에 대한 억제율을 표 7에 나타나있다.
Figure 112009059485925-PCT00028
시험예 7: 몰모트 항원 유발 기관지 천식 모델에서의 피검화합물의 효과
Hartley계 암컷 몰모트(구동주식회사)에 1% OVA 함유 생리 식염수를 분무화(nebulizing)하여 연속 8일간 흡입시키고 감작하였다. 최종 감작으로부터 1주일 후 2% OVA 함유 생리 식염수를 분무화하여 흡입시키고 항원 항체 반응이 일어나도록 하였다. 항원 반응 24시간 전 및 1시간 전 메티라폰(metyrapone) (10 mg/kg, 1.0 mL/kg)을 뒷다리 말초 정맥 내에, 30분 전에 피리라민의 말레인산염(10 mg/kg, 1.0 mL/kg)을 복강내 투여했다. 피검화합물(5 mg/kg 및 20 mg/kg, 5.0 mL/kg)은 최종 감작 다음날부터 반응이 시작되기 전날까지는 1일 1회, 반응이 일어난 날에는 반응 1시간 전 및 반응 8시간 후에 경구 투여했다. 본 시험에서 사용한 각 군의 마우스의 수는 8마리였다.
기도 저항(sRaw)은 종합 호흡 기능 해석 시스템(Pulmos-I, M. I. P. S. 사제)를 사용하여 항원 반응 전, 항원 반응을 종료하고 1 분후에 항원 반응의 2, 4, 5, 6, 7, 8 및 22~24 시간 후 1회 측정하였다. 급성 기도 반응(IAR)은 반응 전 및 반응 1 분 후의 측정값을 기초로 변화율을 계산하고, 저해율은 대조군인 Vehicle 투여군의 변화율로부터 각 화합물 투여군의 변화율을 뺀 값을, Vehicle 투여군의 값에 대한 퍼센트(%)로서 계산하였다. 지발형(遲發型) 기도 반응(LAR)은 측정값을 기초로 반응이 야기된 후 4~8시간 후의 변화율로부터 AUC를 계산하고, 저해율은 대조군인 Vehicle 투여군의 AUC로부터 각 화합물 투여군의 AUC를 뺀 값을, Vehicle 투여군의 값에 대한 퍼센트(%)로서 계산하였다. 즉시형(卽時型)) 기도 반응(IAR) 및 지발형 기도 반응(LAR)에 있어서 기도 저항 증가에 대한 대표 화합물의 억제율이 표 8에 나타나 있다.
Figure 112009059485925-PCT00029
반응개시 후 22~24시간 후 기도 과민성을 측정하였다. 생리 식염수 및 아세틸콜린의 0.0625, 0.025, 0.25, 0.5, 1 및 2 mg/mL 함유 생리 식염수를 차례로 분무화하고 몰모트에 각 1 분간씩 흡입시키고, 종합 호흡 기능 해석 시스템(Pulmos-I, M. I. P. S. 사제)으로 기도 저항(sRaw)을 측정하였다. 100% 기도 저항성을 야기하는 아세틸콜린 농도(PC100Ach, mg/mL)에 대한 대표 화합물의 평가 결과가 표 9에 나타나있다.
Figure 112009059485925-PCT00030
기도 과민성의 측정 후 기관지폐포세척액 중 세포의 수를 측정하였다. 몰모트를 마취 하에서 탈혈하여 개흉하고, 기관 내에 캐뉼러를 삽입한 후 생리 식염수를 폐 내에 주입 흡입시킴으로써, 기관지폐포세척액(BALF)을 회수했다. BAL를 원심분리해 얻은 침전물(펠릿)을 생리 식염수에 현탁시키고, 자동 혈구 계수 장치(Sysmex F-820)로 1μL당 총 세포수를 계산하였다. 총 세포수 산출 후, 재차 원심분리하여 얻어진 펠릿을 용혈, 희석, 원심분리, 건조한 후 메이그린와르드·김자 염색(Giemsa stain)하고, 현미경에 의해 전 백혈구 수(총 세포수)에 대한 매크로 살균 바이러스, 호산구, 호중구 및 임파구의 각 세포 비율을 구하고, 이 비율에 따라 1μL 당 각 세포수를 계산하였다. 저해율은 대조군인 Vehicle 투여군의 세포수로부터 각 화합물 투여군의 세포수를 뺀 값의, Vehicle 투여군의 세포수로부터 음성 대조인 식염수 흡입군의 세포수를 뺀 값에 대한 퍼센트(%)로 계산하였다. 침윤 세포에 대한 대표 화합물의 억제율은 표 10에 나타나있다.
Figure 112009059485925-PCT00031
이하는 본 발명의 참고예 및 실시예에 관한 화합물의 구조 및 물성 데이터를 나타낸다.
Figure 112009059485925-PCT00032
Figure 112009059485925-PCT00033
Figure 112009059485925-PCT00034
Figure 112009059485925-PCT00035
Figure 112009059485925-PCT00036
Figure 112009059485925-PCT00037
Figure 112009059485925-PCT00038
Figure 112009059485925-PCT00039
Figure 112009059485925-PCT00040
Figure 112009059485925-PCT00041
Figure 112009059485925-PCT00042
Figure 112009059485925-PCT00043
Figure 112009059485925-PCT00044
Figure 112009059485925-PCT00045
Figure 112009059485925-PCT00046
Figure 112009059485925-PCT00047
Figure 112009059485925-PCT00048
Figure 112009059485925-PCT00049
Figure 112009059485925-PCT00050
Figure 112009059485925-PCT00051
Figure 112009059485925-PCT00052
Figure 112009059485925-PCT00053
Figure 112009059485925-PCT00054
Figure 112009059485925-PCT00055
Figure 112009059485925-PCT00056
Figure 112009059485925-PCT00057
Figure 112009059485925-PCT00058
이상의 시험예로 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 cPLA2 효소 저해 활성을 나타내고, 대사 연속반응(cascade)의 하류에 위치하는 각종 지질 매개체의 생성 저해 활성을 나타내고, 항염증작용을 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 cPLA2가 관여하는 질환 즉, cPLA2 효소의 발현량의 증가나 효소의 활성의 증대가 병태 악화에 관여하는 질환, cPLA2 효소 활성에 따라 생성되는 지질 매개체(mediator)량의 증가나 밸런스의 변화가 병태 악화에 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 구체적으로는, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 월경 곤란증, 급성 동통, 기관지 천식 등의 천식, 알레르기성 비염, 만성 및 급성 기도염증, 만성 폐색성폐질환, 급성폐상해, 다발성 경화증, 뇌허혈재관류장해, 피부염, 두드러기, 습진, 양진, 췌염, 마른 버짐, 염증성 대장염, 음식물 알레르기, 알레르기성 장염, 골다공증, 죽상동맥경화증의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112009059485925-PCT00059
    상기 식에서,
    R1은　(1) Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기, (2) 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기 또는 (3) 상기의 방향족 복소환과 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소환이 축합해 형성된 2환성 또는 3환성의 축합 다환기를 나타내고,
    여기서, 상기 R1의 기 (1)~(3)는, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로기, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐 원자, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, C1~C7 아실옥시기, 하이드록시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기 및 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14　방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1~C6 알킬기, (v) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C2~C6 알케닐기, (vi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C2~C6 알키닐기, (vii) C3~C6 사이클로알킬기, (viii) 하이드록시기, (ix) 할로겐 원자, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기, 하이드록시기, 모노-　또는　디-C1~C6 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-　또는　디-C1~C6 알킬카르바모일기, 모노-　또는　디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기, 카르복실기, C1~C6 알콕시카르보닐기, C1~C6 아실옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기 및, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1~C6 알콕시기, (x) 할로겐 원자, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기 및 하이드록시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기, (xi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, (xii) C1~C5 알킬렌디옥시기, (xiii) 할로겐 원자, C1~C6 알콕시기, 하이드록시기, 모노-　또는　디-C1~C6 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-　또는　디-C1~C6 알킬카르바모일기, 모노-　또는　디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기, 카르복실기, C1~C6 알콕시카르보닐기, C1~C6 아실옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기　및　비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나　비치환된 C1~C6 알킬티오기, (xiv) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환 티오기, (xv) 아미노기, (xvi) 모노-C1~C6 알킬아미노기, (xvii) 디-C1~C6 알킬아미노기, (xviii) 5~6원 환형 아미노기, (xix) C1~C6 아실기, (xx) 카르복실기, (xxi) C1~C6 알콕시카르보닐기, (xxii) 카르바모일기, (xxiii) 티오카르바모일기, (xxiv) 모노-C1~C6 알킬카르바모일기, (xxv) 디-C1~C6 알킬카르바모일기, (xxvi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환카르보닐기, (xxvii) 술포닐기，(xxviii) C1~C6 알킬술포닐기, (xxix) 비치환되거나 C1~C6 알콕시로 치환된 C1~C6 아실아미노기, (xxx) C1~C6 알콕시카르보닐아미노기, (xxxi) 아미노술포닐기, (xxxii) 모노-　또는　디-C1~C6 알킬아미노기 술포닐기 및 (xxxiii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 치환기로 치환될 수 있다.
    R2는 (1) 수소 원자, (2) C1~C6 알킬기, (3) C3~C6 사이클로알킬기, (4) 할로겐 원자를 나타내고,
    R3는, (1) Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기 또는 (2) 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기를 나타내고,
    여기서, 상기 R3의 기 (1)~(2)는, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알킬기, (iii) C3~C6 사이클로알킬기, (iv) 하이드록시기, (ｖ) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, (vi) C1~C5 알킬렌디옥시기, (vii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알킬티오기, (viii) 아미노기, (ix) 모노-C1~C6 알킬아미노기　및 (x) 디-C1~C6 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 치환기로 치환될 수 있고,
    R4는, (1)－CO2R5 [여기서, R5는 수소 원자, C1~C6 알킬 또는 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬기를 나타낸다], (2) －COC(R6)3 [여기서, R6는 할로겐 원자를 나타낸다], (3)－ CONR7R8[여기서, R7 및 R8는, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 하이드록시기, C1~C6 알킬기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬기, C1~C6 알콕시기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기, 시아노기 또는 테트라졸기를 나타낸다], (4)－CHO, (5)－CONHSO2R9[여기서, R9는 수소 원자, C1~C6 알킬기, 비치환되거나 1~3개의 C1~C3알킬로 치환된 페닐기 또는 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬기를 나타낸다], (6) 시아노기, (7) 테트라졸기, (8) 이소옥사졸기, (9) 이소티아졸기, 또는 (10) 하이드록시티아디아졸기를 나타내고,
    X１는, (1) 카르보닐기 또는 (2) 메틸렌기를 나타내고,
    X2는, (1) 직쇄형, 분지형의 또는 환형의 C1~C6 알킬렌기, 또는 (2) 결합선을 나타내고,
    X3는, (1) 직쇄형 또는 분지형의 C1~C6 알킬렌기, (2) 직쇄형 또는 분지형의 C2~C6 알케닐렌기, 또는 (3) 직쇄형 또는 분지형의 C2~C6　알키닐렌기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Ｒ1이　(1) Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기, 또는 (2) 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 방향족 복소환기인 화합물 또는 그의　염 또는 그들의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, Ｒ1의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기가 비치환되거나　(i) 할로겐 원자, (ii) 니트로기, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐 원자， 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, C1~C7　아실옥시기, 하이드록시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기 및 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 Ｃ1~Ｃ6　알킬기, (v) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ2~Ｃ6　알케닐기, (vi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ2~Ｃ6　알키닐기, (vii) C3~C6 사이클로알킬기, (viii) 하이드록시기, (ix) 할로겐 원자, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, Ｃ7~Ｃ16 아랄킬옥시기, 하이드록시기, 모노-　또는　디-Ｃ1~Ｃ6　알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-　또는　디-Ｃ1~Ｃ6　알킬카르바모일기, 모노-　또는　디 Ｃ7~Ｃ16 아랄킬카르바모일기, 카르복실기, C1~C6 알콕시카르보닐기, C1~C6 아실옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기　및　비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1~C6 알콕시기, (x) 할로겐 원자, Ｃ1~Ｃ6　알킬기, C1~C6 알콕시기　및　하이드록시기로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소옥시기, (xi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환옥시기, (xii) C1~C5　알킬렌디옥시기, (xv) 아미노기, (xvi) 모노-Ｃ1~Ｃ6　알킬아미노기, (xvii) 디-Ｃ1~Ｃ6　알킬아미노기, (xviii) 5~6원 환형 아미노기, (xix) C1~C6 아실기, (xx) 카르복실기, (xxi) C1~C6 알콕시카르보닐기, (xxii) 카르바모일기, (xxiv) 모노- C1~C6　알킬카르바모일기, (xxv) 디- C1~C6알킬카르바모일기, (xxvi) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환카르보닐기, (xxvii) 술포닐기，(xxviii) C1~C6 알킬술포닐기, (xxix) 비치환되거나 C1~C6 알콕시로 치환된 C1~C6 아실아미노기, (xxx) C1~C6 알콕시카르보닐 아미노기, (xxxi) 아미노술포닐기, (xxxii) 모노-　또는　디- C1~C6　알킬아미노술포닐기　및　(xxxiii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 5~6원 복소환 술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환된 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  4. 제１항　내지　제３항　중　어느　한　항에　있어서,　R2가　(1) 수소 원자, 또는 (2) C1~C6 　알킬기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  5. 제１항　내지　제４항　중　어느　한　항에　있어서， R3가　(1) Ｃ6~Ｃ14 방향족 탄화수소기, 또는 (2) 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원의 방향족 복소환기를 나타내고, 여기서, 상기 R3의 치환기 (1)~(2)가 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알킬기, (iii) 하이드록시기 및 (iv) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환될 수 있는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  6. 제１항　내지　제５항　중　어느　한　항에　있어서,　R4가 1)-CO2R5 [여기서, R5는 수소 원자, C1~C4　알킬 또는 C7~C8 아랄킬기를 나타낸다], (2) -COC(R6)3 [여기서, R6는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다], (3)-CONR7R8 　[여 기서, R7 및 R8 중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는　수소 원자, 하이드록시기, C1~C4　알킬기, C7~C8 아랄킬기, C1~C4 알콕시기, C7~C8 아랄킬옥시기, 시아노기, 테트라졸기를 나타낸다], (4)－CHO, (6) 시아노기 또는 (7) 테트라졸기인 화합물 또는 그의　염 또는 그들의 용매화물.
  7. 제６항에　있어서，R4가　-CO2R5 [여기서, R5는 수소 원자, C1~C4　알킬 또는 C7~C8 아랄킬기를 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  8. 제１항　내지　제７항　중　어느　한　항에　있어서， X2가 （1)직쇄형 C1~C6　알킬렌기, 또는 (2) 결합선인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  9. 제１항　내지　제８항　중　어느　한　항에　있어서，X3가 (1)직쇄형 C1~C6　알킬렌기, 또는 (2) 직쇄형 Ｃ2~Ｃ6　알케닐렌기인 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  10. 제１항에　있어서，하기의 화합물 및 그의 염 또는 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 １종 이상의 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물:　
    3－[1－페닐-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
    3－{1－[4－(벤질옥시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
    3－[1－(4－하이드록시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
    3－[1－(4－플루오로페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산
    3－{1－[4－(디플루오로메톡시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
    3－{3－(2－페닐에틸)－1－[4－(트리플루오로메톡시)페닐]－1H－인돌-5－일｝프로판산
    3－{1－[4－(메톡시메틸)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
    3－{1－4－(2－하이드록시에톡시)페닐]-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일｝프로판산
    3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 및
    (2 E)-3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산.
  11. 제１항에　있어서，상기 염이
    3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 나트 륨
    3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 2－아미노-2－(하이드록시메틸) 프로판-1, 3－디올염 및/또는
    3－[1－(4－페녹시페닐)-3－(2－페닐에틸)－1H－인돌-5－일］프로판산 L－아르기닌염인 화합물의 염 또는 그의 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의　화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 cPLA2 저해제.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 아라키돈산(arachidonic acid) 생성 저해제.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 프로스타노이드(prostanoid) 생성 저해제.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 프로스타글란딘(prostaglandin) 생성 저해제.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의　화합물 또는 그의　염, 또는 그들의 용 매화물을 유효 성분으로 함유하는 류코트리엔(leukotriene) 생성 저해제.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의　화합물 또는 그의　염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 프로스타글란딘 E2 생성 저해제.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의　화합물 또는 그의　염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 프로스타글란딘 D2 생성 저해제.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의　화합물 또는 그의　염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 트롬복산(thromboxane) A2 또는 B２ 생성 저해제.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 시스테이닐류코트리엔(Cys－LT) 생성 저해제.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 류코트리엔 B4 생성 저해제.
  22. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 혈소판 활성화 인자(PAF) 생성 저해제.
  23. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, cPLA2가 관여하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, cPLA2가 관여하는 질환이 염증성 질환 또는 알레르기성 질환인 의약 조성물.
  26. 제24항에 있어서，cPLA2가 관여하는 질환이 염증성 호흡기질환인 의약 조성물.
  27. 제26항에 있어서，염증성 호흡기질환이 천식, 알레르기성 비염, 만성 및 급성 기도 염증, 만성 폐색성폐질환, 급성폐상해 및 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 의약 조성물.
  28. 제23항에 있어서，기관지 천식 및 알레르기성 비염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기도의 알레르기 염증성 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  29. 제23항에 있어서，기관지 천식의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  30. 제24항에 있어서，cPLA2가 관여하는 질환이 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 월경 곤란증 또는 급성 동통인 의약 조성물.
  31. 제23항에 있어서，관절 류머티즘, 변형성 관절증 및 급성 동통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PGE2 생성에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  32. 제23항에 있어서，관절 류머티즘의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  33. 제24항에 있어서，cPLA2가 관여하는 질환이 다발성 경화증, 뇌허혈재관류상해, 피부염, 두드러기, 습진, 양진, 췌염, 마른 버짐, 염증성 대장염, 음식물 알레르기, 알레르기성 장염, 골다공증, 또는 죽상동맥경화증인 의약 조성물.
  34. 하기 화학식 (II)으로 표시되는　화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 (III)으로　표시되는　화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원시킴으로써, 하기 화학식 (I)로　표시되는　화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112009059485925-PCT00060
    (상기 식에서, R2, R3, R4, X１, X2 및 X3는 청구항 1에 기재된 정의와 동일하다)
    [화학식 III]
    Figure 112009059485925-PCT00061
    (상기 식에서, R1은 청구항 1에 기재된 정의와 동일하며, Y1은 할로겐 원자 또는 트리플레이트를 나타낸다)
    [화학식 I]
    Figure 112009059485925-PCT00062
    (상기 식에서, Ｒ1, R2, R3, R4, X１, X2 및 X3는 상기 정의와 동일하다).
  35. 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원시킴으로써, 하기　화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 IV]
    Figure 112009059485925-PCT00063
    (상기 식에서, Ｒ1, R2, R3, X１ 및 X2는 청구항 1에 기재된 정의와 동일하며, Y2는 할로겐 원자를 나타낸다)
    [화학식 V]
    Figure 112009059485925-PCT00064
    (상기 식에서, R4 및 X3는 청구항 1에 기재된 정의와 동일하다.)
    [화학식 I]
    Figure 112009059485925-PCT00065
    (상기 식에서, Ｒ1, R2, R3, R4, X１, X2 및 X3는 상기 정의와 동일하다).
  36. 하기 화학식 (VI)로　표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 (VII) 또는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 및/또는 환원시킴으로써, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 VI]
    Figure 112009059485925-PCT00066
    (상기 식에서, R1, R2, R4　및 X3는 청구항 1에 기재된 정의와 동일하다)
    [화학식 VII]
    Figure 112009059485925-PCT00067
    (상기 식에서, R3 및 X2는 청구항 1에 기재된 정의와 동일하며, Z는 할로카르보닐기, 또는 (1H－1, 2, 3－벤조트리아졸-1－일) 카르보닐기를 나타낸다)
    [화학식 VIII]
    Figure 112009059485925-PCT00068
    (상기 식에서, R3a는 탄소 원자 외 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~10원의 방향족 복소환기를 나타내고, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6　알킬기, (iii) C3~C6 사이클로알킬기, (iv) 하이드록시기, (ｖ) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 알콕시기, (vi) C1~C5　알킬렌디옥시기, (vii) 비치환되거나 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1~C6 　알킬티오기, (viii) 아미노기, (ix) 모노-Ｃ1~Ｃ6　알킬아미노기　및　(x) 디-Ｃ1~Ｃ6　알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 치환기로 치환될 수 있다)
    [화학식 I]
    Figure 112009059485925-PCT00069
    (상기 식에서, Ｒ1, R2, R3, R4, X１, X2 및 X3는 청구항 1에 기재된 정의와 동일하다).
  37. 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의　염:
    [화학식 II]
    Figure 112009059485925-PCT00070
    (상기 식에서, R2, R3, R4, X１, X2 및 X3는 청구항 1에 기재된 정의와 동일하다).
  38. 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 IV]
    Figure 112009059485925-PCT00071
    (상기 식에서, R1, R2, R3, X１　및 X2는 청구항 1에 기재된 정의와　동일하며, Y2는 할로겐 원자를 나타낸다).
  39. 하기 화학식　(VI)로　표시되는　화합물 또는 그의　염:
    [화학식 VI]
    Figure 112009059485925-PCT00072
    (상기 식에서, R1, R2, R4　및 X3는 청구항 1에 기재된 정의와 동일하다).
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