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KR20090110314A - 피리미딘 치환된 마크로사이클릭 ｈｃｖ 억제제 - Google Patents

피리미딘 치환된 마크로사이클릭 ｈｃｖ 억제제 Download PDF

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KR20090110314A
KR20090110314A KR1020097015457A KR20097015457A KR20090110314A KR 20090110314 A KR20090110314 A KR 20090110314A KR 1020097015457 A KR1020097015457 A KR 1020097015457A KR 20097015457 A KR20097015457 A KR 20097015457A KR 20090110314 A KR20090110314 A KR 20090110314A
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KR
South Korea
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alkyl
compound
mmol
hydrogen
het
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Application number
KR1020097015457A
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English (en)
Inventor
피에르 쟝 마리 베르나르 라브와송
안나 카린 게르트루드 린네아 벨프라게
브외른 올로프 클라손
카린 샬롯타 린드퀴스트
칼 마그누스 닐손
아사 애니카 크리스티나 로젠퀴스트
벤그트 베르틸 사무엘손
호르스트 위르겐 베링
Original Assignee
티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
메디비르 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드, 메디비르 아베 filed Critical 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
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Abstract

HCV 억제제로서 유용한 일반식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 또는 약제학적으로 허용가능한 부가 용매화물; 이들 화합물을 제조하는 방법 및 활성 성분으로서 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:

Description

피리미딘 치환된 마크로사이클릭 ＨＣＶ 억제제 {PYRIMIDINE SUBSTITUTED MACROCYLIC HCV INHIBITORS}
본 발명은 HCV의 NS3 세린 프로테아제에 대한 억제 활성을 지니는 마크로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 또한 활성 성분으로서 이들 화합물을 포함하는 조성물 뿐만 아니라, 이들 화합물 및 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV)는 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이며, 많은 의학 연구의 중심이 되고 있다. HCV는 C형 간염 바이러스 속 중 플라비바이러스 과 바이러스의 구성원이며, 인간 질환, 이를 테면, 뎅기 바이러스 및 황열 바이러스에 관련된 수많은 바이러스를 포함하는 플라비바이러스 속 및 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함하는 동물 페스티바이러스 과와 밀접하게 연관된다. HCV의 게놈은 RNA 2차 구조를 결정하는 5' 및 3' 비번역 영역과 단일 폴리단백질을 암호화하는 중심의 개환 리딩 프레임을 포함한다. 폴리단백질은 숙주와 바이러스 프로테아제에 의해 매개되는, 조정된 일련의 번역과 동시 및 번역후 단백질 내부 분해효소 절단에 의하여 전구 폴리단백질에서 생성되는 10개의 유전자 산물을 암호화한다. 바이러스 구조 단백질은 코어 뉴클레오캡시드 단백질과 두개의 외피 당단백질 E1 및 E2를 포함한다. 비구조(NS) 단백질은 일부 주요한 바이러스 효소 기 능(헬리카아제, 폴리머라제, 프로테아제) 뿐만 아니라 알려지지 않은 기능의 단백질을 암호화한다. 바이러스 게놈의 복제는 비구조 단백질 5b (NS5B)에 의해 암호화되는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제에 의해 매개된다. 폴리머라제 외에, 이기능성 NS3 단백질에서 암호화된 바이러스 헬리카아제 및 프로테아제 기능은 HCV RNA의 복제에 필수적인 것으로 보인다. NS3 세린 프로테아제 외에, HCV는 NS2 영역에서 메탈로프로테아제도 암호화한다.
최초 급성 감염 후에, HCV가 우선적으로 간세포에서 복제되나, 직접적으로 세포 변성되지 않으므로, 감염된 대부분의 개체에서 만성 간염이 발달한다. 특히, 격렬한 T-림프구 반응의 결여와 돌연변이가 되려는 바이러스의 높은 성향은 만성 감염을 높은 비율로 증진시키는 것으로 나타난다. 만성 간염은 간 경화, 말기 간질환 및 HCC(간세포암종)이 되어 간 이식의 주요 원인이 되는 간 섬유증으로 진행될 수 있다.
6개의 주요 HCV 유전자형과 50개 이상의 아형이 존재하며, 이는 지리적으로 다르게 존재한다. HCV 제1 타입은 유럽과 미국에서 우세한 유전자형이다. HCV의 광범위한 유전적인 이질성은 중요한 진단적 및 임상적 의미를 가지며, 이는 아마도, 백신 개발에 있어서의 어려움과 현행 치료법에 대하여 결여된 반응을 설명할 것이다.
HCV의 전염은 오염된 혈액 및 혈액 산물, 예를 들면 다음의 혈액 수혈 또는 정맥내 약물 사용으로의 접촉을 통하여 발생할 수 있다. 혈액 스크리닝에서 이용되는 진단 테스트를 도입하여 수혈-후 HCV 발병률이 낮아지도록 하였다. 그러나 말기 간 질환으로 천천히 진행된다면, 존재하고 있는 감염은 수십년 동안 심각한 의료 및 경제적인 부담을 지속적으로 나타낼 것이다.
현행 HCV 요법들은 리바비린과 배합한(페길화) 인터페론-알파(IFN-α)를 기초로 한다. 이러한 배합 요법은 제1 유전자 타입 바이러스에 의해 감염된 환자 중 40% 이상과 제2 및 제3 유전자 타입에 의해 감염된 환자들 중 약 80%에서 지속된 바이러스학적 반응을 나타낸다. 제1 HCV 타입에 대한 제한된 효능 이외에, 배합 요법은 유의적인 부작용이 있으며 많은 환자에서 불충분하게 허용된다. 주요 부작용은 인플루엔자류 증후군, 혈액 장애, 및 신경정신병 증후군을 포함한다. 보다 효과적이고, 간편하며 더욱 허용되는 치료법의 개발이 필요하다.
많은 유사한 HCV 프로테아제 억제제는 학술 및 특허 문헌에 제안되어 있다. HCV 프로테아제 억제제의 서방형 투여는 통상 내성 HCV 돌연변이체, 소위 약물 탈출 돌연변이체 (drug escape mutant)의 선택을 유도한다. 이들 약물 탈출 돌연변이체는 HCV 프로테아제 게놈, 특히 D168V, D168Y 및/또는 A165S에서 특징적인 돌연변이를 지닌다. 그러므로, 치료 옵션에 따른 결함 환자를 제공하기 위해 상이한 내성 패턴을 지닌 추가의 약물이 필요하다. 이러한 약물은 배합 요법에서의 용도를 발견할 수 있으며, 이러한 배합 요법은 제 1라인 처치(first line treatment)에 대해서도 장래에 표준으로 되는 것으로 예기된다.
HIV 약물, 특히 HIV 프로테아제 억제제의 경험은 부차적으로 적합한 약물동태학 및 복합제 투약 요법이 신속하게 부적합한 순응 실패를 가져오는 것으로 나타났다. 따라서, 이것은 HIV 요법에 있어서 각각의 약물에 대한 24시간 최저 농도 (최소 혈장 농도)가 빈번하게 하루의 대부분에서 IC90 또는 ED90 역치 이하로 떨어지게 되는 것을 의미한다. 적어도 IC50, 더욱 현실적으로는 IC90 또는 ED90의 24시간 최저 레벨이 약물 탈출 돌인변이체의 발달을 늦추는 데 필수적이라고 여겨진다.
이러한 최저 레벨을 얻기 위하여 필요한 약물동태학 및 약물 대사를 얻는 것은 약물 설계에 대한 설득력있는 도전을 제공한다. 공지된 HCV 프로테아제 억제제는 유효한 투여 요법에 대한 추가의 약물동태학적 장애를 지닌다.
현재 HCV 치료법의 단점, 이를 테면, 부작용, 제한된 효능, 내성 출현 및 순응 실패를 극복할 수 있는 HCV 억제제가 필요하다.
본 발명은 종래 기술의 화합물을 고려하여, 적어도 하나의 개선된 특성을 나타내는 HCV 복제의 억제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 억제제는 다음 약리 관련 특성, 즉, 효능, 감소된 세포독성, 개선된 약물동태학적 특성, 개선된 내성 프로필, 허용가능한 용량 및 환의 부하 중 하나 이상에서 우수하다. 본 발명의 HCV 억제제는 HCV 변이주에 대한 이들의 우수한 활성으로 인해 특히 매력적이다.
(발명의 간단한 설명)
본 발명은 일반식 (I)으로 나타낼 수 있는 HCV 복제 억제제, 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체이성체에 관한 것이다:
Figure 112009044740518-PCT00001
상기 식에서,
A는 -C(=O)OR1, -C(=O)-NH-SO2-R2, -C(=O)C(=O)NR3aR3b, -C(=O)-NH-SO2-NR3aR3b, -C(=O)NH-P(=O)(OR4a)(R4b), 또는 -P(=O)(OR4a)(R4b)이고;
R1은 수소; 아릴; Het; C1-6알킬로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 C3-7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C1-6알킬이며;
R2는 아릴; Het; C1-6알킬로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 C3-7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C1-6알킬이고;
각 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소; C1-6알콕시, 하이드록시, 할로, C3-7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C1-6알킬; 아릴; C2-6알케닐; Het; 또는 C1-6알킬로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬이거나; R3a 및 R3b는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 기 Het1를 형성하며; R3a는 C1 - 6알콕시일 수도 있고;
R4a는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 또는 C3-7사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6알킬이며;
R4b는 R4b', OR4b' 또는 NHR4b'이고;
R4b'는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 또는 C3-7사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6알킬이며;
X는 N, CH, 또는 X가 이중 결합을 갖는 경우, C이고;
Rq는 수소이거나, X가 C 또는 CH인 경우, Rq는 C1-6알킬일 수도 있으며;
E는 NR5이거나, X가 N이면, E는 NR5 또는 CR6aR6b이고;
R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이며;
R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, R6a 및 R6b는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-7사이클로알킬을 형성하고;
n은 3, 4, 5 또는 6이며;
각 점선 (----)은 독립적으로 임의의 이중 결합을 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 C1 - 6알콕시, -NRaRb, 하이드록시, 할로, C3 - 7사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬; C3 - 7사이클로알킬; 아릴; Het; C2 - 6알케닐; C1-6알콕시; C3 - 7사이클로알킬옥시; 아릴옥시; Het-O-; 하이드록시; 시아노; 할로; 폴리할로-C1 - 6알킬; 또는 -NRaRb이며; R7은 수소일 수도 있고;
R9은 수소 또는 C1-6알킬이며;
Ra는 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Rb는 H; C3-7사이클로알킬; 또는 C3-7사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6알킬이거나;
Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, Het1을 형성하며;
각 아릴은 독립적으로 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아미노, 모노- 또는 디C1-6알킬-아미노, 아지도, 머캅토, C1-6알킬티오, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬 및 Het1 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고;
각 Het는 독립적으로 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 헤테로사이클릭 환이며, 이 헤테로사이클릭 환은 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아미노, 모노- 또는 디C1-6알킬아미노, 아지도, 머캅토, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬 및 Het1 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 Het1은 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1-6알킬-피페라지닐, 4-C1-6알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐이며, 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C1-6알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 일반식 (I)의 화합물의 제조에서의 중간체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 의약으로 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물 자체, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HCV 감염을 앓고 있는 대상에 투여하기 위한 상기 언급된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 상술한 화합물과 다른 항HCV 제제의 배합물을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 HCV 복제를 억제하기 위한 의약 제조용 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성체의 용도에 관한 것이다. 또는 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성체의 유효량의 투여를 포함하여 온혈 동물에서 HCV 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
(발명의 상세한 설명)
달리 언급되는 바가 없으면, 상기에서 그리고 하기에서 사용되는 바와 같이 다음 정의가 적용된다.
본원에 사용되는 기 또는 기의 일부로서 "C1 - 4알킬"은 1 ~ 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필이며; "C1-6알킬"은 C1-4알킬 라디칼 및 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들면, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 2-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 2-에틸-1-부틸, 3-메틸-2-펜틸 등을 포함한다. C1-6알킬 중에서 가장 중요한 것은 C1-4알킬이다.
기 또는 기의 일부로서, 용어 "C2-6알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들면, 에테닐 (또는 비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (또는 알릴), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 2-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-펜테닐 등이다. C2-6알케닐중에서 가장 중요한 것은 C2-4알케닐이다.
C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 총칭한다.
C1-6알콕시는 C1-6알킬이 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자에 결합되어 있는 C1-6알킬옥시, 즉, -O-C1-6알킬을 의미한다. C1-6알콕시 중 중요한 것은 메톡시, 에톡시 및 프로폭시이다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도, 특히 플루오로 또는 클로로를 총칭한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "폴리할로C1-6알킬"은 예를 들면, 폴리할로-C1-6알콕시 중에서, 모노- 또는 폴리할로 치환 C1-6알킬, 특히, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 할로 원자로 치환된 C1-6알킬, 예를 들면, 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸 또는 에틸, 예를 들면, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸로 정의된다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다. 또한 포함된 것은 모든 수소 원자가 플루오로 원자로 치환된 C1-6알킬 그룹인 퍼플루오로C1-6알킬 그룹이고, 예를 들면, 펜타플루오로에틸이다. 폴리할로C1-6알킬의 정의내에서, 하나 이상의 할로겐 원자가 알킬기에 부착된 경우, 할로겐 원자는 같거나 또는 다를 수 있다.
본원에서 앞서 사용된 용어 (=O) 또는 옥소는 탄소 원자에 부착될 때 카보닐 부분을, 황 원자에 부착될 때 설폭시드 부분을, 그리고 상기 용어 두개가 황 원자에 부착될 때 술포닐 부분을 형성한다. 환 또는 환 시스템이 옥소기로 치환될 때마다, 옥소가 연결되는 탄소 원자는 포화 탄소이다.
라디칼 Het는 본 명세서 및 청구항에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클이다. Het의 예는 예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아지놀릴(thiazinolyl), 이소티아지놀릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 포함), 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다. Het 라디칼 중에서 중요한 것은 불포화, 특히, 방향족 특성을 갖는 것들이다. 더욱 중요한 것은 하나 또는 두개의 질소를 갖는 Het 라디칼이다.
여기에서 및 이후의 단락에서 언급된 각각의 Het 라디칼은 일반식 (I)의 화합물의 정의에서 언급된 치환기의 개수 및 종류로, 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 여기에서 및 이후의 단락에서 언급된 일부 Het 라디칼은 1, 2 또는 3개의 하이드록시 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 하이드록시 치환 환은 케토기를 가진 그들의 토토머로 발생할 수 있다. 예를 들면, 3-하이드록시피리다진 부분은 그의 토토머 2H-피리다진-3-온으로 발생할 수 있다. Het가 피페라지닐인 경우, 이는 바람직하게는 그의 4-위치에서 4-질소에 연결된 치환기가 탄소 원자로 치환되며, 예를 들면, 4-C1-6알킬, 4-폴리할로-C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬이다.
중요한 Het 라디칼은 예를 들면 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 포함), 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 또는 벤젠 환과 축합된 임의의 이러한 헤테로사이클, 예를 들면 인돌릴, 인다졸릴 (특히, 1H-인다졸릴), 인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 (특히, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐), 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (특히, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐을 포함한다.
Het 라디칼 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 4-치환 피페라지닐은 바람직하게는, 그들의 질소 원자를 통해 연결된다 (즉, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-티오모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-치환 1-피페라지닐).
정의에서 사용된 임의의 분자 부분상의 라디칼 위치는 화학적으로 안정하다면 이러한 부분의 어디라도 될 수 있다.
변수의 정의에서 사용된 라디칼은 달리 지시되지 않는 한 모든 가능한 이성체를 포함한다. 예를 들면 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 구성물 (constituent)에서 임의의 변수가 1회 이상 발생할 때, 각각의 정의는 독립적이다.
이후 사용될 때마다, 용어 "일반식 (I)의 화합물", 또는 "본원의 화합물" 또는 유사한 용어는 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 일 구체예는 일반식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹, 및 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 가능한 입체이성체를 포함한다.
일반식 (I)의 화합물은 몇몇 키랄 중심을 가지며, 입체화학적 이성체로 존재한다. 본원에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는, 같은 결합 순서에 의하지만, 상호교환될 수 없는 다른 3차원 구조를 가진 동일한 원자 결합으로 구성된 모든 가능한 화합물을 정의한다.
(R) 또는 (S)가 치환기내의 키랄 원자의 절대배치를 지정하는데 사용되는 경우와 관련하여, 지정 (designation)은 전체 화합물을 고려하여 수행되고, 분리한 치환기는 고려의 대상이 아니다.
달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 지정은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 거울상 이성체를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 순수한 형태 또는 서로 혼합된 상태 모두, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 언급된 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 다른 거울상 이성체 또는 디아스테레오머가 실질적으로 없는 이성체로 정의된다. 특히, 용어 "입체이성질적으로 순수"는 적어도 80% (즉, 최소 90%의 하나의 이성체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성체)에서 100%(즉, 100%의 하나의 이성체 및 다른 것은 전혀 없음) 이하의 입체이성질적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체, 더욱 특히, 90%에서 100% 이하의 입체이성질적 과량을 갖고, 더더욱 특히, 94%에서 100% 이하의 입체이성질적 과량을 갖고, 가장 특히, 97%에서 100% 이하의 입체이성질적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 "거울상 이성질적으로 순수한" 및 "디아스테레오머적으로 순수한"은 유사한 방식으로 이해되어야 하지만, 중요한 혼합물의 각각의 거울상 이성질적 과량, 및 디아스테레오머적 과량을 고려해야 한다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체는 해당 분야에 알려져 있는 방식을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들면, 거울상 이성체는 그들의 디아스테레오머적 염을 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 선택적 결정화함으로써 서로 분리될 수 있다. 그의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이다. 택일적으로, 거울상 이성체는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 기술로 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유발될 수 있지만, 단, 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게는, 만약 특정한 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 제조의 입체특이적인 방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 거울상 이성질적으로 순수한 출발 물질을 유리하게 사용할 것이다.
일반식 (I)의 화합물의 디아스테레오머적 라세미화합물은 통상적인 방법으로 개별적으로 수득될 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은 예를 들면, 선택성 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들면, 칼럼 크로마토그래피이다.
일부의 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 용매화물, 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 대하여, 절대 입체화학 배치는 실험적으로 결정될 수 없다. 해당 분야의 숙련자는 이러한 화합물의 절대배치를 해당 분야에 알려져 있는 방법, 예를 들면, X-선 회절로 결정할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 화합물에서 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 같은 원자 번호를 갖지만, 다른 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 부가염은 일반식 (I)의 화합물의 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들면, 무기산, 예를 들면 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산 (즉, 하이드록실부탄디오산), 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 (pamoic acid) 등을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양자를 함유한 일반식 (I)의 화합물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함한다.
용어 부가염은 또한, 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들면 수화물, 알콜레이트, 예를 들면, 에탄올레이트, 프로판올레이트 등이다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
일부의 일반식 (I)의 화합물은 또한, 그의 토토머로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 일반식중에 명백하게 지시되지 않았음에도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 언급되었듯이, 일반식 (I)의 화합물은 수개의 비대칭 중심을 갖는다. 각각의 이들 비대칭 중심을 더욱 효율적으로 나타내기 위해, 하기 구조 일반식에 나타낸 바와 같은 넘버링 시스템이 사용될 것이다.
Figure 112009044740518-PCT00002
비대칭 중심은 마크로사이클의 1, 4 및 6번의 위치 및 5원 환의 탄소 원자 3'에, Rq 치환기가 C1-6알킬일 때 탄소 원자 2', 그리고, X가 CH일 때 탄소 원자 1'에 존재한다. 각각의 이들 비대칭 중심은 그들의 R 또는 S 배치로 존재할 수 있다.
X가 N일 때, 1번 위치에서의 입체화학은 바람직하게는, 하기에 나타낸 바와 같이 L-아미노산의 배치의 입체화학, 즉, L-프롤린의 입체화학에 대응한다.
Figure 112009044740518-PCT00003
X가 CH일 때, 사이클로펜탄 환의 1' 및 5' 위치에서 치환된 2개의 카보닐기는 바람직하게는, 트랜스 배치로 있다. 5' 위치의 카보닐 치환기는 바람직하게는, L-프롤린 배치에 상응하는 배치로 있다. 1' 및 5' 위치에서 치환된 카보닐기는 바람직하게는 하기에 묘사된 바와 같이 하기 식의 구조로 있다:
Figure 112009044740518-PCT00004
일반식 (I)의 화합물은 하기의 구조적 일부분에서 나타낸 바와 같은 사이클로프로필기를 포함한다:
Figure 112009044740518-PCT00005
상기 식에서, C7은 7번 위치의 탄소를 나타내고, 4 및 6번의 탄소는 사이클로프로판 환의 비대칭 탄소 원자이다. 이들 두개의 비대칭 중심의 존재는 화합물이 디아스테레오머의 혼합물로 존재할 수 있음을 의미하고, 예를 들면, 7번 위치에서 탄소가 카보닐에 대하여 시스 (cis)로, 또는 아미드에 대하여 시스로 하기에 나타낸 바와 같이 배치된 일반식 (I)의 화합물의 디아스테레오머이다.
Figure 112009044740518-PCT00006
일 구체예는 7번 위치의 탄소가 카보닐에 대하여 시스로 배치된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 다른 구체예는 4번 위치의 탄소에서의 배치가 R인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 일반식 (I)의 화합물의 특정한 서브그룹은 7번 위치의 탄소가 카보닐에 대하여 시스로 배치되고, 4번 위치의 탄소에서의 배치가 R인 것들이다.
일 구체예에 따르면, 사이클로프로필기 (C4-C5-C6)는 포스포네이트기 -P(=O)(OR4a)(R4b)인 기 A에 결합된다. 이러한 구체예에 따르면, 7번 위치의 탄소는 하기의 구조적 일부분에서 나타낸 바와 같이 포스포네이트 또는 아미드에 대하여 시스 관계로 배치된다:
Figure 112009044740518-PCT00007
.
일 구체예는 7번 위치의 탄소가 포스포네이트에 대하여 시스로 배치된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 다른 구체예는 4번 위치의 탄소에서의 배치가 S인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 일반식 (I)의 화합물의 특정한 서브그룹은 7번 위치의 탄소가 포스포네이트에 대하여 시스로 배치되고, 4번 위치의 탄소에서의 배치가 S인 것들이다.
일반식 (I)의 화합물은 프롤린 잔기 (X가 N일 때) 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로펜테닐 잔기 (X가 각각 CH 또는 C일 때)를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 화합물은 부분 구조를 포함한다:
Figure 112009044740518-PCT00008
.
본 발명의 다른 구체예는 Rq가 메틸기이고, E가 NR5이며, X가 CRz이고, Rz가 Rq를 갖는 탄소와 이중 결합을 형성하는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.
바람직한 것은 1 (또는 5')번 위치의 치환기 및 3'번 위치의 에테르 결합된 피리미딘 치환기가 트랜스 배치인 일반식 (I)의 화합물이다. 특히 중요한 것은, 1번 위치가 L-프롤린에 상응하는 배치를 갖고, 3'번 위치의 에테르 결합된 피리미딘 치환기가 1번 위치에 대하여 트랜스 배치인 일반식 (I)의 화합물이다.
바람직하게는, 일반식 (I)의 화합물은 하기의 일반식 (I-a) 및 (I-b)의 구조로 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다:
Figure 112009044740518-PCT00009
.
본 발명의 일 구체예는 하나 이상의 하기 조건을 적용하는, 일반식 (I) 또는 일반식 (I-a), (I-b)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에 관한 것이다:
(a) Rq가 수소이고;
(b) X가 질소이며;
(c) E가 NR5이고;
(d) 탄소 원자 7 및 8 사이에 이중 결합이 존재한다.
본 발명의 다른 일 구체예는 하나 이상의 하기 조건을 적용하는, 일반식 (I) 또는 일반식 (I-a), (I-b)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에 관한 것이다:
(a) Rq가 수소이고;
(b) X가 질소이며;
(c) E가 CR6aRab이고;
(d) 탄소 원자 7 및 8 사이에 이중 결합이 존재한다.
본 발명의 또 다른 일 구체예는 하나 이상의 하기 조건을 적용하는, 일반식 (I) 또는 일반식 (I-a), (I-b)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에 관한 것이다:
(a) Rq가 수소이고;
(b) X가 CH이며;
(c) E가 NR5이고, R5가 상술한 바와 같으며, 특히 R5가 수소 또는 C1-6알킬이고;
(d) 탄소 원자 7 및 8 사이에 이중 결합이 존재한다.
일반식 (I)의 화합물의 특정한 서브그룹은 하기 구조식 (I-c), (I-d) 및 (I-e)으로 나타내어진다:
Figure 112009044740518-PCT00010
.
일반식 (I-c), (I-d) 및 (I-e)의 화합물 중에서, 각각 일반식 (I-a) 및 (I-b)으로 나타낸 입체화학적 배치를 갖는 것이 특히 중요하다.
일반식 (I)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹중에서 탄소 원자 7 및 8 사이의 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배치로 있을 수 있다. 바람직하게는 탄소 원자 7 및 8 사이의 이중 결합은 일반식 (I-c), (I-d) 및 (I-e)으로 묘사한 바와 같이 시스 배치로 된다.
일반식 (I)의 화합물의 다른 특정한 서브그룹은 하기 구조식으로 나타내어지는 것이다:
Figure 112009044740518-PCT00011
.
일반식 (I-f), (I-g) 또는 (I-h)의 화합물중에서, 일반식 (I-a) 및 (I-b)의 화합물의 입체화학적 배치를 갖는 것이 특히 중요하다.
(I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) 또는 (I-h)중에서, 적절한 경우, A, E, X, n, Rq, R5, R7, R8 및 R9은 일반식 (I)의 화합물의 정의에서, 또는 본원에서 상술된 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 명기된 바와 같다.
상기 정의된 일반식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 또는 (I-e)의 화합물의 서브그룹 및 본원에서 정의된 임의의 다른 서브그룹은 또한, 이러한 화합물의 임의의 N-옥사이드, 부가염 및 입체화학적 이성체를 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
n이 2일 때, "n"으로 괄호로 묶은 부분 -CH2-는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 에탄디일에 대응한다. n이 3일 때, "n"으로 괄호로 묶은 부분 -CH2-는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 프로판디일에 대응한다. n이 4일 때, "n"으로 괄호로 묶은 부분 -CH2-는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 부탄디일에 대응한다. n이 5일 때, "n"으로 괄호로 묶은 부분 -CH2-는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 펜탄디일에 대응한다. n이 6일 때, "n"으로 괄호로 묶은 부분 -CH2-는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 헥산디일에 대응한다. 일반식 (I)의 화합물의 특별한 서브그룹은 n이 4 또는 5인 이들 화합물이다.
본 발명의 구체예는 A가 -C(=O)OR1이고, 특히 R1이 C1-6알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이며, 가장 바람직하게는 R1이 수소인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 A가 -C(=O)-NH-SO2-R2이고; 특히 R2가 C3 - 7사이클로알킬, 페닐 또는 기 Het, 예를 들면 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로 중에서 선택되는 하나 이상, 예컨대 1개 또는 2개의 치환기 또는 특히 메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 티아졸릴 또는 피리딜인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다. 예를 들면, R2는 1-메틸사이클로프로필일 수 있다.
본 발명의 추가적인 구체예는 A가 -C(=O)C(=O)NR3aR3b이고, 특히 R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 아릴로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬, 및 C2 - 6알케닐 중에서 선택되는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다. 일 구체예에 있어서, R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 3-프로페닐, 사이클로프로필메틸 또는 사이클로프로필이다. 추가적인 구체예에 있어서, R3a 및 R3b는 수소이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 A가 -C(=O)-NH-P(=O)(OR4a)(R4b)이고, 특히 R4a가 C1-6알킬, 특히 에틸 또는 이소프로필이며, R4b가 OR4b'이고, R4b'가 C1-6알킬, 예컨대 에틸 또는 이소프로필인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 A가 -P(=O)(OR4a)(R4b)이고, 특히 R4a가 C1-6알킬, 특히 에틸 또는 이소프로필이며, R4b가 OR4b'이고, R4b'가 C1-6알킬, 예컨대 에틸 또는 이소프로필인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 추가적인 구체예는,
(a) R5가 수소; C1-6알킬; C1-6알콕시C1-6알킬; 또는 C3-7사이클로알킬이거나,
(b) R5가 수소 또는 C1-6알킬이거나;
(c) R5가 수소인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R5가 수소 또는 C1-6알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R6a 및 R6b가 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 예를 들면 메틸인 일반식 (I), (I-e)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다. 바람직하게는 R6a는 수소이고, R6b는 메틸이거나, 더욱 바람직하게는 R6a 및 R6b는 수소이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R7 및 R8이 각각 독립적으로 C1-6알콕시, 하이드록시, 할로 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6알킬; 아릴; Het; C2-6알케닐; C1-6알콕시; 아릴옥시; Het-O-; 하이드록시; 시아노; 할로; 및 -NRaRb 중에서 선택되고; R7이 수소일 수 있거나; R7 및 R8이 각각 독립적으로 C1-6알콕시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6알킬; 아릴; Het; C2-6알케닐; C1-6알콕시; 아릴옥시; Het-O-; 하이드록시; 시아노; 할로; 및 -NRaRb 중에서 선택되고; R7이 수소일 수 있거나; R7 및 R8이 각각 독립적으로 C1-6알콕시 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1-6알킬; 아릴; 피리딜; C1-6알콕시; 아릴옥시; 피리딜-O- 또는 -NRaRb 중에서 선택되고; Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 기 -NRaRb가 Het1이며; R7이 수소일 수 있거나; R7 및 R8이 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시; 아릴; 및 -NRaRb 중에서 선택되고; Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이거나 기 -NRaRb가 모르폴리닐이며; R7이 수소일 수 있는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다. 이러한 구체예의 화합물의 특정한 서브그룹은 R9이 수소인 것들이다.
본 발명의 특정한 구체예는 에테르 결합된 피리미디닐 부분이 하기 구조를 갖는 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다:
Figure 112009044740518-PCT00012
상기 식에서, R7, R8 및 R9은 상술한 바와 같다.
본 발명의 구체예 내에서, 하기 일반식 (I)의 화합물의 추가의 서브그룹 또는 이의 서브그룹, 즉, 하나 이상의 하기 정의가 적용되는 것이 중요하다:
R9은 수소 또는 C1-6알킬, 특히 수소 또는 메틸이거나; R9은 수소이고; R7 및 R8은 독립적으로 C1-6알킬, 할로, C1-6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디C1-6알킬-아미노, 아릴, Het, 또는 Het1이며; 특히 아릴, Het, 또는 Het1은 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 페닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이고; 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 페닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 아미노, 및 C1-6알콕시C1-6알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 또는 C1-6알킬, 할로 및 C1-6알콕시 중에서 선택되거나, 메톡시, 클로로, 또는 플루오로 중에서 선택되는 1개 또는 2개, 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 피페리디닐 또는 모르폴리닐은 1개 또는 2개의 C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고; R7은 수소일 수도 있다.
본 발명의 구체예 내에서의 특정한 서브그룹은 기 (a) 또는 (b)에서 하나 이상의 하기 정의가 적용되는 것이다:
R7 및 R8은 독립적으로 할로 (예를 들면, 클로로), C1-6알킬, C1-6알콕시 (예를 들면, 메톡시 또는 이소프로폭시), 모르폴리닐, 피페리디닐, 아미노, 모노- 또는 디C1-6알킬아미노이거나; R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 (예를 들면, 메톡시 또는 이소프로폭시), 모르폴리닐, 모노- 또는 디C1-6알킬아미노 (예를 들면, 메틸아미노 또는 i-프로필아미노)이며;
R7은 수소일 수도 있고;
R9은 수소 또는 C1-6알킬, 특히 수소 또는 메틸이거나; R9은 수소이다.
본 발명의 구체예 내에서의 특정한 서브그룹은 기 (a) 또는 (b)에서 하나 이상의 하기 정의가 적용되는 것이다:
R7은 수소; C1-6알킬; C1-6알콕시; 모르폴리닐; 피페리디닐; 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환되는 페닐; 아미노; 모노- 또는 디C1-6알킬아미노이거나; R7은 수소; C1 - 6알콕시 (예를 들면, 메톡시 또는 이소프로폭시); 모르폴리닐; C1 - 6알콕시로 임의로 치환되는 페닐; 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노 (예를 들면, 메틸아미노 또는 i-프로필아미노)이고;
R8은 C1-6알킬, 페닐, 모르폴리닐, 모노- 또는 디C1-6알킬아미노이거나; R8은 C1-6알킬 (예를 들면, t-부틸), 페닐, 모르폴리닐, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노 (예를 들면, 메틸아미노 또는 i-프로필아미노)이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 기 (a) 또는 (b)의 치환기 R7 및 R8이 독립적으로 아릴, Het, -O-아릴, -O-Het, 또는 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C1-6알킬 중에서 선택되는 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다. 이전의 정의에서의 아릴 및 Het는 특히 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피라졸릴 및 티아졸릴일 수 있고, 각각 상술한 바와 같이 임의로 치환되며, 특히 R7 및 R8은 메톡시, 클로로 또는 플루오로로 임의로 치환되는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 또는 티아졸릴이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R7 및 R8이 독립적으로 C1 - 6알킬, 예를 들면, tert-부틸, 또는 C1 - 6알콕시, 예를 들면, 메톡시이거나, R8이 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜인 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 피리미디닐 라디칼 (a) 또는 (b)가 하기 식의 화합물인 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다:
Figure 112009044740518-PCT00013
상기 식에서, R7 및 R8은 독립적으로 페닐 또는 C1-6알콕시, 예를 들면, 메톡시이고; R9은 수소 또는 C1-6알킬이며; 특히 R9은 수소 또는 메틸이거나; R9은 수소이고; R8a 또는 R8b는 상술한 아릴의 임의의 치환기이며, 특히 R8a 또는 R8b는 수소, C1-6알콕시, 예를 들면, 메톡시, 또는 할로, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로이다. R8a 또는 R8b 중 하나가 수소 이외의 것이면, 특히 페닐 환의 파라 위치에서 치환될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 3개의 빌딩 블록 (빌딩 블록) P1, P2, P3으로 구성된다. 빌딩 블록 P1은 추가로, P1' 말단 (tail)을 함유한다. 하기의 화합물 (I-c)에서 별표로 표시된 카보닐기는 빌딩 블록 P2 또는 빌딩 블록 P3의 부분일 수 있다. 화학적인 이유로, X가 C인 일반식 (I)의 화합물의 빌딩 블록 P2는 1'번 위치에 부착된 카보닐기를 편입한다.
빌딩 블록 P1과 P2, P2와 P3 및 P1과 P1' (R1이 -NH-SO2R2일 때)의 연결은 아미드 결합의 형성을 포함한다. 블록 P1 및 P3의 연결은 이중 결합 형성을 포함한다. 화합물 (I-i) 또는 (I-j)를 제조하기 위한 빌딩 블록 P1, P2 및 P3의 연결은 임의의 제공된 순서로 수행될 수 있다. 단계 중 하나는 마크로사이클이 형성되는 고리화를 포함한다.
하기의 설명, 화합물의 표시 및 반응식에서, R10은 피리미디닐기를 나타낸다:
Figure 112009044740518-PCT00014
.
하기에 나타낸 것은 탄소 원자 C7 및 C8이 이중 결합으로 연결된 일반식 (I)의 화합물인 화합물 (I-i) 및 탄소 원자 C7 및 C8이 단일 결합으로 연결된 일반식 (I)의 화합물인 화합물 (I-j)이다. 일반식 (I-j)의 화합물은 일반식 (I-i)의 상응하는 화합물로부터 마크로사이클의 이중 결합을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00015
이후 기술된 합성 절차는 라세미화합물, 입체화학적으로 순수한 중간체 또는 최종 생성물 및 임의의 입체이성질적 혼합물에 적용될 수 있음을 의미한다. 라세미화합물 또는 입체화학적 혼합물은 합성 절차의 임의의 단계에서 입체이성체로 분리될 수 있다. 일 구체예에서, 중간체 및 최종 생성물은 일반식 (I-a) 및 (I-b)의 화합물에서 상술된 입체화학을 갖는다.
일구체예에서, 화합물 (I-i)는 처음으로 아미드 결합 형성과 그 다음으로 마크로사이클로 고리화에 수반되는 P3 및 P1 사이의 이중 결합 형성에 의해 제조된다.
일구체예에서, 상기에 정의된 바와 같이 일반식 (I-i)의 화합물인, C7 및 C8 사이의 결합이 이중 결합인 화합물 (I)은 하기 반응식에서 약술된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112009044740518-PCT00016
.
마크로사이클의 형성은 올레핀 복분해 (metathesis) 반응을 통해, 적절한 금속 촉매, 예를 들면, Miller, S. J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; 및 Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678에 의해 보고된 Ru계 촉매; 예를 들면 호베이다-그럽 (Hoveyda-Grubbs) 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.
공기 중에서 안정한 루테늄 촉매, 예를 들면, 비스(트리사이클로헥실포스핀)-3-페닐-1H-인덴-1-일리덴 루테늄 클로라이드 (Neolyst M1®) 또는 비스(트리사이클로헥실포스핀)-[(페닐티오)메틸렌]루테늄 (IV) 디클로라이드가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 촉매는 그럽 1차 및 2차 촉매, 즉, 각각 벤질리덴-비스(트리사이클헥실포스핀)디클로로루테늄 및 (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)-(트리사이클로헥실포스핀)루테늄이다. 또한, 다른 전이 금속, 예를 들면 Mo을 함유한 다른 촉매가 이 반응에 사용될 수 있다.
복분해 반응은 적절한 용매, 예를 들면 에테르, 예를 들면, THF, 디옥산; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, CHCl3, 1,2-디클로로에탄 등, 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔중에서 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 복분해 반응은 톨루엔중에서 수행된다. 이들 반응은 증가된 온도에서 질소 분위기하에서 수행된다.
마크로사이클중에서 C7 및 C8 사이의 연결이 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물, 즉, 일반식 (I-j)의 화합물은 일반식 (I-i)의 화합물중에 C7-C8 이중 결합을 환원시켜 일반식 (I-i)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 환원은 수소로 촉매 수소화에 의해 귀금속 촉매, 예를 들면, Pt, Pd, Rh, Ru 또는 라니 (Raney) 니켈의 존재하에서 수행될 수 있다. 중요한 것은 알루미나상의 Rh이다. 수소화 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 또는 에테르, 예를 들면 THF, 또는 그의 혼합물중에서 수행된다. 물은 또한, 이들 용매 또는 용매 혼합물에 첨가될 수 있다.
A 기는 임의의 합성 단계, 즉, 고리화 전 또는 후, 또는 본원에서 상술되었듯이 고리화 및 환원 전 또는 후에 P1 빌딩 블록에 연결될 수 있다. 일반식 (I-k-1)로 나타내어지는 A가 -CO-NHSO2R2를 나타내는 일반식 (I)의 화합물은 두 부분 사이에 아미드 결합을 형성함으로써, A기를 P1에 연결하여 제조될 수 있다. 유사하게, R1이 -C(=O)OR1을 나타내는 일반식 (I)의 화합물, 즉, 화합물 (I-k-2)은 에스테르 결합을 형성함으로써, R1기를 P1에 연결하여 제조될 수 있다. 일 구체예에서, -C(=O)OR1기는 G가 하기 기를 나타내는, 하기 반응식에 약술한 바와 같이 화합물 (I)의 합성의 최종 단계에서 도입된다:
Figure 112009044740518-PCT00017
.
중간체 (2a)는 아미드 생성 반응, 예를 들면 이후 기술되는 아미드 결합 형성에 대한 임의의 과정에 의해 아민 (2b)과 커플링될 수 있다. 특히, (2a)는 커플링제, 예를 들면 N,N'-카보닐-디이미다졸 (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®로 상업적으로 구입할 수 있음)로, 용매, 예를 들면 에테르, 예를 들면, THF, 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄중에서 처리되고, 바람직하게는 (2a)를 커플링제와 반응시킨 후, 원하는 술폰아미드 (2b)와 반응될 수 있다. (2a)와 (2b)의 반응은 바람직하게는, 염기, 예를 들면, 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 1,8-디아자바이사이클[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재하에서 수행된다. 중간체 (2a)는 또한, 활성화된 형태, 예를 들면, 일반식 G-CO-Z의 활성화된 형태로 전환될 수 있고, 여기에서, Z는 할로, 또는 활성 에스테르의 나머지를 나타내고, 예를 들면, Z는 아릴옥시기, 예를 들면 페녹시, p-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시, 트리클로로페녹시, 펜타클로로페녹시 등이거나; Z는 혼합 무수물의 나머지일 수 있다. 일 구체예에서, G-CO-Z는 산염화물 (G-CO-Cl) 또는 혼합된 산성 무수물 (G-CO-O-CO-R 또는 G-CO-O-CO-OR, 후자의 R은 예를 들면, C1-4알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, i-부틸 또는 벤질임)이다. 활성 형태 G-CO-Z는 술폰아미드 (2b)와 반응된다.
A가 -C(=O)-NH-P(=O)(OR6a)(R6b)를 나타내는, 일반식 (I-k-3)으로 나타내어지는 일반식 (I)의 화합물은 후술하는 아미드 결합 형성에 관한 절차에 따라, 중간체 (2a)와 포스포르아미데이트 (2d) 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 특히, (2a)는 적절한 용매 중에서, 바람직하게는 염기의 존재하에 커플링제로 처리한 다음에, 바람직하게는 (2a)를 커플링제와 반응시킨 후에, 포스포르아미데이트 (2d)와 반응할 수 있다. 중간체 (2a)는 또한, 활성화된 형태, 예를 들면, 일반식 G-CO-Z의 활성화된 형태로 전환될 수 있고, 여기에서, Z는 할로, 또는 활성 에스테르의 나머지를 나타내고, 예를 들면, Z는 아릴옥시기, 예를 들면 페녹시, p-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시, 트리클로로페녹시, 펜타클로로페녹시 등이거나; Z는 혼합 무수물의 나머지일 수 있다. 일 구체예에서, G-CO-Z는 산염화물 (G-CO-Cl) 또는 혼합된 산성 무수물 (G-CO-O-CO-R 또는 G-CO-O-CO-OR, 후자의 R은 예를 들면, C1 - 4알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, i-부틸 또는 벤질임)이다. 활성 형태 G-CO-Z는 원하는 (2d)와 반응된다. 커플링제, 용매 및 염기는 아미드 결합의 제조에 대한 개요에서 후술되는 바와 같을 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00018
상기 반응에서 기술한 바와 같이 (2a)에서 카복실산의 활성화는 하기 일반식의 아잘락톤 중간체로 내부 고리화 반응을 유발할 수 있다:
Figure 112009044740518-PCT00019
.
상기 식에서, X, E, Rq, R10 및 n은 상기 명기된 바와 같고, 여기에서 입체중심은 상기 명기된 바와 같은, 예를 들면, (I-a) 또는 (I-b)의 입체화학적 배치를 가질 수 있다. 중간체 (2a-1)은 통상적인 방법론을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 그 후, 분리된 중간체 (2a-1)는 (2b) 또는 (2d)와 반응되거나, 또는 (2a-1)을 함유한 반응 혼합물이 (2a-1)의 분리없이, (2b) 또는 (2d)와 추가로 반응될 수 있다. 일 구체예에서, 커플링제와의 반응이 수불혼화성 용매에서 수행되는 경우, (2a-1)를 함유하는 반응 혼합물은 모든 수용성 부산물을 제거하기 위해, 물 또는 약간 염기성인 물로 세정될 수 있다. 이렇게 수득한 세정 용액은 그 후, 추가 정제 단계없이, (2b) 또는 (2d)와 반응될 수 있다. 한편으로, 중간체 (2a-1)의 분리는 분리된 생성물에서 특정한 장점을 제공할 수 있고, 임의의 추가적인 정제 후, (2b) 또는 (2d)와 반응되어, 더 적은 부산물과 반응의 더 용이한 워크업 (work-up)을 초래할 수 있다.
중간체 (2a)는 에스테르 생성 반응에 의해 알콜 (2c)과 커플링될 수 있다. 예를 들면, (2a) 및 (2c)는 물리적으로, 예를 들면 공비적 (azeotropical) 수분 제거, 또는 탈수제를 사용하여 화학적으로, 물 제거를 하며 함께 반응된다. 중간체 (2a)는 또한, 활성화된 형태 G-CO-Z, 예를 들면, 상기에서 언급된 활성화된 형태로 전환될 수 있고, 이어서 알콜 (2c)과 반응된다. 에스테르 생성 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들면 알칼리 금속 카보네이트 또는 수소 카보네이트, 예를 들면, 소듐 또는 포타슘 수소 카보네이트, 또는 3차 아민, 예를 들면, 본원에서 아미드 생성 반응과 관련하여 언급한 아민, 특히, 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에서 수행된다. 에스테르 생성 반응에서 사용될 수 있는 용매는, 에테르, 예를 들면 THF; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, CH2Cl2; 탄화수소, 예를 들면 톨루엔; 극성 비양자성 용매, 예를 들면 DMF, DMSO, DMA 등의 용매를 포함한다.
E가 NH인 일반식 (I)의 화합물은, (I-1)로 나타내어지고, 또한 하기 반응식에서와 같이 상응하는 질소-보호 중간체 (3a)로부터 보호기 PG를 제거함으로써 제조될 수 있다. 보호기 PG는, 특히, 이후 언급된 임의의 질소 보호기이고, 또한 이후 언급된 절차를 사용하여 제거될 수 있다:
Figure 112009044740518-PCT00020
.
상기 반응에서 출발 물질 (3a)은 일반식 (I)의 화합물의 제조에 대한 절차에 따라 제조될 수 있지만, 기 R5가 PG인 중간체를 사용한다.
일반식 (I)의 화합물은 또한, 중간체 (4a)를 중간체(4b)와 반응시켜, 다양한 라디칼이 상술된 의미를 갖는 하기 반응식에 약술된 바에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009044740518-PCT00021
.
(4b) 중 Y는 하이드록시 또는 이탈기 LG, 이를 테면, 할라이드, 예를 들면, 브로마이드 또는 클로라이드 또는 아릴술포닐기, 예를 들면, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트 등을 나타낸다.
일 구체예에서, (4a)와 (4b)의 반응은 O-아릴화 반응이며, Y는 이탈기를 나타낸다. 이 반응은 E. M. Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885)에 개시된 과정에 따라 수행될 수 있다. 특히, 이 반응은 염기, 바람직하게는 강염기의 존재 하에, 반응-불활성 용매, 예를 들면, 아미드 결합의 형성에서 언급된 용매 중 하나 중에서 수행된다.
특히 구체예에서, 출발 물질 (4a)은 하이드록시기로부터 수소를 떨어뜨리기에 충분히 강한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 하이드라이드의 알칼리, 이를 테면, LiH 또는 수소화나트륨 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 이를 테면 소듐 또는 포타슘 메톡사이드 또는 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드의 존재 하에, 쌍극성 비양성자성 용매, 예를 들면, DMA, DMF 등과 같은 반응 불활성 용매 중에서 (4b)와 반응한다. 만들어진 알콜레이트는 Y가 상술한 바와 같은 적합한 이탈기인 아릴화제(4b)와 반응한다. O-아릴화 반응의 이러한 타입을 이용한 (4a)에서 (I)로의 전환은 하이드록시기를 지닌 탄소에서 입체 화학적 배열을 변화시키지 않는다.
택일적으로 (4a)와 (4b)의 반응은 Mitsunobu 반응 (Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706)을 통해 수행될 수도 있다. 이러한 반응은 트리페닐포스핀 및 활성화제, 이를 테면, 디알킬 아조카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 등의 존재 하에서 Y가 하이드록실인 중간체 (4a)를 (4b)로 처리하는 것을 포함한다. Mitsunobu 반응은 하이드록실기를 지니는 탄소에서 입체화학적 배열을 변화시킨다.
택일적으로, 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, 우선, 빌딩 블록 P2 및 P1 사이의 아미드 결합이 형성되고, 그 후, P3 빌딩 블록이 P1-P2의 P1 부분에 커플링되고, 이어서 P3과 P2-P1-P3의 P2 부분 사이의 카바메이트 또는 에스테르 결합이 폐환 (ring closure)과 동시적으로 형성된다.
또 다른 택일적인 합성 방법론은 빌딩 블록 P2 및 P3 사이에 아미드 결합을 형성하고, 그 후, 빌딩 블록 P1과 P3-P2중 P3 부분이 커플링되고, 마지막으로 P1과 P1-P3-P2중에 P2 부분 사이의 아미드 결합이 폐환과 동시적으로 형성된다는 것이다.
빌딩 블록 P1 및 P3은 P1-P3 시퀀스 (sequence)에 연결될 수 있다. 필요하다면, P1 및 P3 연결 이중 결합은 환원될 수 있다. 이렇게 형성된 P1-P3 시퀀스는 환원되거나, 또는 환원되지 않거나, 빌딩 블록 P2에 커플링될 수 있고, 이렇게 형성된 시퀀스 P1-P3-P2는 그 후, 아미드 결합을 형성하면서 고리화된다.
임의의 상기 접근법중에서 빌딩 블록 P1 및 P3은 예를 들면, 하기에서 기술된 올레핀 복분해 반응 또는 비티그형 반응 (Wittig type reaction)에 의한 이중 결합 형성으로 연결될 수 있다. 필요하다면, 이렇게 형성된 이중 결합은 (I-i)이 (I-j)으로의 전환에 대하여 상술된 바와 유사하게 환원될 수 있다. 이중 결합은 또한, 더 나중의 단계, 즉, 제3 빌딩 블록을 첨가한 후, 또는 마크로사이클의 형성 후에 환원될 수 있다. 빌딩 블록 P2 및 P1은 아미드 결합 형성으로 연결될 수 있고, P3 및 P2는 카바메이트 또는 에스테르 생성으로 연결될 수 있다.
말단 P1'는 일반식 (I)의 화합물의 임의의 합성 단계, 예를 들면, 빌딩 블록 P2 및 P1의 커플링 전 또는 후; P3 빌딩 블록이 P1에 커플링되기 전 또는 후; 또는 폐환 전 또는 후에 P1 빌딩 블록에 결합될 수 있다.
개별적인 빌딩 블록이 우선 제조되고, 그 후, 서로 또는 택일적으로 커플링되며, 빌딩 블록의 전구체는 서로 커플링되고, 더 뒤의 단계에서 원하는 분자 조성으로 변형될 수 있다.
각각의 빌딩 블록에서의 작용성이 보호되어 부반응을 피할 수 있다.
아미드 결합의 형성은 표준 절차, 예를 들면, 펩티드 합성에서 아미노산을 커플링시키는데 사용되는 것들을 사용하여 수행될 수 있다. 후자는 하나의 반응물의 카복실기와 다른 반응물의 아미노기를 탈수성 커플링시켜 연결 아미드 결합을 형성하는 것을 포함한다. 아미드 결합 형성은 출발 물질을 커플링제의 존재하에서 반응시키거나, 또는 카복실 작용성을 활성 형태, 예를 들면, 활성 에스테르, 혼합 무수물 또는 카복실산 클로라이드 또는 브로마이드로 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 이러한 커플링 반응의 일반적인 기술 및 여기에서 사용되는 시약은 펩티드 화학의 일반 교재, 예를 들면, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)에서 찾을 수 있다.
아미드 결합 형성이 있는 커플링 반응의 예는 아자이드법 (azide method), 혼합 탄산-카복실산 무수물 (이소부틸 클로로포르메이트)법, 카보디이미드 (디사이클로헥실카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드, 또는 수용성 카보디이미드, 예를 들면, N-에틸-N'-[(3-디메틸아미노)프로필]카보디이미드)법, 활성 에스테르법 (예: p-니트로페닐, p-클로로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, N-하이드록시숙신 이미도 등의 에스테르), 우드워드 (Woodward) 시약 K-법, 1,1-카보닐디이미다졸 (CDI 또는 N,N'-카보닐-디이미다졸)법, 인 시약 또는 산화-환원법을 포함한다. 이들 방법중 일부는 적절한 촉매를 첨가하여, 예를 들면, 카보디이미드법에서 1-하이드록시벤조트리아졸, DBU (1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔), 또는 4-DMAP를 첨가함으로써 강화될 수 있다. 추가적인 커플링제는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (그 자체로, 또는 1-하이드록시- 벤조트리아졸 또는 4-DMAP의 존재하에서); 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다. 이들 커플링 반응은 용액 (액상) 또는 고체상으로 수행될 수 있다.
바람직한 아미드 결합 형성은 N-에틸옥시카보닐-2-에틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ) 또는 N-이소부틸옥시-카보닐-2-이소부틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린 (IIDQ)을 사용하여 수행된다. 전통적인 무수물 절차와 달리, EEDQ 및 IIDQ는 염기나 낮은 반응 온도를 요구하지 않는다. 전형적으로, 절차는 유기 용매 (다양한 종류의 용매가 사용될 수 있음)중에 카복실 및 아민 성분의 등몰량이 반응하는 것을 포함한다. 그 후, EEDQ 또는 IIDQ가 과량으로 첨가되고, 혼합물은 실온에서 교반된다.
커플링 반응은 바람직하게는, 불활성 용매, 예를 들면 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 2극성 비양자성 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, DMSO, HMPT, 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란 (THF)중에서 수행된다.
많은 예에서, 커플링 반응은 적절한 염기, 예를 들면, 3차 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), N-메틸-모르폴린, N-메틸피롤리딘, 4-DMAP 또는 1,8-디아자바이사이클[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재하에서 수행된다. 반응 온도는 0℃ 내지 50℃의 범위일 수 있고, 반응 시간은 15분 내지 24시간의 범위일 수 있다.
서로 연결된 빌딩 블록중의 작용기는 원하지 않는 결합의 형성을 피하기 위해 보호될 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 보호기는 예를 들면, Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1999) 및 "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1987)에 열거된다.
카복실기는 분해되어, 카복실산을 제공할 수 있는 에스테르로 보호될 수 있다. 사용될 수 있는 보호기는 하기를 포함한다: 1) 알킬 에스테르, 예를 들면 메틸, 트리메틸실릴 및 tert-부틸; 2) 아릴알킬 에스테르, 예를 들면 벤질 및 치환된 벤질; 또는 3) 순한 염기 또는 순한 환원 수단에 의해 분해될 수 있는 에스테르, 예를 들면, 트리클로로에틸 및 펜아실 에스테르.
아미노기는 다양한 N-보호기, 예를 들면 하기에 의해 보호될 수 있다:
1) 아실기, 예를 들면 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔술포닐;
2) 방향족 카바메이트기, 예를 들면 벤질옥시카보닐 (Cbz 또는 Z) 및 치환된 벤질옥시카보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc);
3) 지방족 카바메이트기, 예를 들면 tert-부틸옥시카보닐 (Boc), 에톡시카보닐, 디이소프로필메톡시-카보닐 및 알릴옥시카보닐;
4) 사이클릭 알킬 카바메이트기, 예를 들면 사이클로펜틸옥시카보닐 및 아다만틸옥시카보닐;
5) 알킬기, 예를 들면 트리페닐메틸, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 4-메톡시벤질;
6) 트리알킬실릴, 예를 들면 트리메틸실릴 또는 t-Bu 디메틸실릴; 및
7) 티올 함유 기, 예를 들면 페닐티오카보닐 및 및 디티아숙시노일.
중요한 아미노 보호기는 Boc 및 Fmoc이다.
바람직하게는 아미노 보호기는 다음 커플링 단계 이전에 분해된다. N-보호기의 제거는 해당 분야에 알려져 있는 절차에 따라 수행될 수 있다. Boc기가 사용될 때, 선택 방법은 순수하거나, 또는 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산, 또는 디옥산중, 또는 에틸 아세테이트중의 HCl이다. 수득한 암모늄 염은 그 후, 커플링 전에, 또는 염기성 용액, 예를 들면 수성 완충제, 또는 3차 아민과 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드중에서 인 시추 (in situ)로 중화된다. Fmoc기가 사용될 때, 선택 시약은 디메틸포름아미드중에 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이나, 임의의 2차 아민이 사용될 수 있다. 탈보호는 0℃ 내지 실온에서, 보통 약 15-25℃, 또는 20-22℃에서 수행된다.
빌딩 블록의 커플링 반응에서 간섭할 수 있는 다른 작용기도 역시 보호될 수 있다. 예를 들면 하이드록실기는 벤질 또는 치환된 벤질 에테르, 예를 들면, 4-메톡시벤질 에테르, 벤조일 또는 치환된 벤조일 에스테르, 예를 들면, 4-니트로벤조일 에스테르, 또는 트리알킬실릴기 (예를 들면, 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴)로 보호될 수 있다.
추가적인 아미노기는 선택적으로 분해될 수 있는 보호기에 의해 보호될 수 있다. 예를 들면, Boc가 α-아미노 보호기로 사용될 때, 하기의 측쇄 보호기가 적절하다: 추가적인 아미노기를 보호하는데 사용될 수 있는 p-톨루엔술포닐 (토실) 부분; 하이드록시기를 보호하는데 사용될 수 있는 벤질 (Bn) 에테르; 및 추가적인 카복실기를 보호하는데 사용될 수 있는 벤질 에스테르. 또는, Fmoc가 α-아미노 보호용으로 선택될 때, 보통 tert-부틸계 보호기가 허용가능하다. 예를 들면, Boc는 추가적인 아미노기에; tert-부틸 에테르는 하이드록실기에; 그리고, tert-부틸 에스테르는 추가적인 카복실기에 사용될 수 있다.
임의의 보호기는 합성 절차의 임의의 단계에서 제거될 수 있지만, 바람직하게는 반응 단계에 포함되지 않는 임의의 작용성의 보호기는 마크로사이클의 형성 (build-up)의 완료 후 제거된다. 보호기의 제거는 보호기의 선택에 의해 지시되는, 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 어떠한 방식으로도 수행될 수 있다.
일반식 (1a-1)로 나타내어지는, X가 N인 일반식 (1a)의 중간체는 알켄아민 (5b)와 카보닐 도입제의 존재하에서 반응되는 중간체 (5a)로부터 시작하여, 하기 반응식에 약술한 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00022
.
카보닐 (CO) 도입제는 포스겐, 또는 포스겐 유도체, 예를 들면 카보닐 디이미다졸 (CDI) 등을 포함한다. 일 구체예에서 (5a)는 CO 도입제와 적절한 염기 및 용매의 존재하에서 반응되고, 이는 상술한 아미드 생성 반응에서 사용된 염기 및 용매일 수 있다. 특정한 구체예에서, 염기는 탄산수소염, 예를 들면, NaHCO3 또는 3차 아민, 예를 들면 트리에틸아민 등이고, 용매는 에테르 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, THF, CH2Cl2, CHCl3 등이다. 그 후, 아민 (5b)를 첨가하여, 중간체 (1a-1)을 상기 반응식에서와 같이 수득한다. 유사한 반응 조건을 사용하는 택일적인 경로는 가장 먼저, CO 도입제를 알켄아민 (5b)과 반응시키고, 그 후, 이렇게 형성된 중간체를 (5a)와 반응시키는 것을 포함한다.
중간체 (1a-1)은 택일적으로 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112009044740518-PCT00023
.
PG1은 O-보호기이고, 이는 본원에서 언급된 임의의 기일 수 있으며, 특히, 벤조일 또는 치환된 벤조일기, 예를 들면 4-니트로벤조일이다. 후반의 예에서, 이 기는 알칼리 금속 수산화물 (LiOH, NaOH, KOH)과의 반응으로, 특히, PG1이 4-니트로벤조일인 경우, 물 및 수용성 유기 용매, 예를 들면 알칸올 (메탄올, 에탄올) 및 THF를 포함하는 수성 매질 중에서 LiOH와 반응되어, 제거될 수 있다.
중간체 (6a)는 상술한 바와 유사하게, 카보닐 도입제의 존재하에서 (5b)와 반응되고, 이 반응은 중간체 (6c)를 수득시킨다. 이들은 특히, 상술한 반응 조건을 사용하여 탈보호된다. 수득한 알콜 (6d)는 상기 (4a)와 (4b)의 반응에 대하여 기술한 바와 같이 중간체 (4b)와 반응되고, 이 반응은 중간체 (1a-1)을 수득시킨다.
일반식 (1a-2)로 나타내어지는 중간체인, X가 C인 일반식 (1a)의 중간체는 상기 개시된 바와 같은 아미드 제조용 반응 조건을 이용하여 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 아민 (5b)와 반응되는 중간체 (7a)로부터 시작하는 아미드 생성 반응으로 제조될 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00024
.
중간체 (1a-2)은 택일적으로 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112009044740518-PCT00025
.
PG1은 상술된 바와 같이 O-보호기이다. 상술된 바와 같은 동일한 반응 조건이 사용될 수 있다: 상술된 바와 같은 아미드 생성, 보호기의 기술에서와 같은 PG1의 제거 및 (4a)와 시약 (4b)의 반응에서와 같은 R10의 도입.
일반식 (2a)의 중간체는 가장 먼저, 열린 (open) 아미드 (9a)를 마크로사이클릭 에스테르 (9b)로 고리화하고, 차례대로 하기와 같이 (2a)로 전환된다:
Figure 112009044740518-PCT00026
.
PG2는 카복실 보호기, 예를 들면, 상술한 카복실 보호기의 하나이고, 특히, C1-4알킬 또는 벤질 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 t-부틸 에스테르이다. (9a)에서 (9b)의 반응은 복분해 반응이고, 상술된 바와 같이 수행된다. PG2 기는 상술된 바와 같은 과정에 따라 제거된다. PG1이 C1-4알킬 에스테르인 경우, 알칼리성 가수분해에 의해, 예를 들면, NaOH 또는 바람직하게는 LiOH로, 수성 용매, 예를 들면, C1-4알칸올/물 혼합물 중에서 제거된다. 벤질기는 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다.
택일적인 합성에서, 중간체 (2a)는 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112009044740518-PCT00027
.
PG1기는 PG2에 대하여 선택적으로 분해될 수 있도록 선택된다. PG2는 수성 매질 중에서 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 제거될 수 있는, 예를 들면, 메틸 또는 에틸 에스테르일 수 있고, 이러한 경우, PG1은 예를 들면, t-부틸 또는 벤질이다. PG2는 약산성 조건하에서 제거될 수 있는 t-부틸 에스테르일 수 있거나, 또는 PG1은 강산 또는 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질 에스테르일 수 있고, 후자의 두 경우에서, PG1은 예를 들면, 벤조산 에스테르, 예를 들면 4-니트로벤조산 에스테르이다.
가장 먼저, 중간체 (10a)은 마크로사이클릭 에스테르 (10b)로 고리화되고, 후자는 PG1기를 제거함으로써 (10c)로 탈보호되고, 이는 중간체 (4b)와 반응되고, 이어서 카복실 보호기 PG2가 제거된다. PG1 및 PG2의 고리화, 탈보호, 및 (4b)와의 커플링은 상기에 기술된 바와 같다.
A기는 합성의 임의의 단계에서, 상술된 바와 같이 최종단계에서, 또는 더 빨리, 마크로사이클 형성 전에 도입될 수 있다. 다음 반응식에서, -CO-NH-SO2R2 또는 -CO-OR5(상술한 바와 같음)인 A기가 도입된다:
Figure 112009044740518-PCT00028
.
상기 반응식에서, PG2는 상술된 바와 같고, L1은 P3기
Figure 112009044740518-PCT00029
이고,
상기 식에서, n 및 R5는 상술한 바와 같고, 여기에서 X는 N일 때, L1은 또한, 질소 보호기 (PG, 상술된 바와 같음)일 수 있고, 여기에서, X는 C일 때, L1은 또한, 기 -COOPG2a일 수 있고, 여기에서, 기 PG2a는 PG2와 유사한 카복실 보호기이나, 여기에서, PG2a는 PG2에 대하여 선택적으로 분해될 수 있다. 일 구체예에서, PG2a는 t-부틸이고, PG2는 메틸 또는 에틸이다.
L1이 기 (b)를 나타내는 중간체 (11c) 및 (l1d)는 중간체 (1a)에 대응하고, 상술한 바와 같이 추가로 진행될 수 있다.
P1 및 P2 빌딩 블록의 커플링
P1 및 P2 빌딩 블록은 상술된 절차에 따라 아미드 생성 반응을 사용하여 연결된다. P1 빌딩 블록은 카복실 보호기 PG2 ((12b)에서와 같이)를 가질 수 있거나, 또는 P1'기 ((12c)에서와 같이)에 이미 연결되었을 수도 있다. L2는 상술된 바와 같이, N-보호기 (PG), 또는 기 (b)이다. L3은 상술된 바와 같이, 하이드록시, -OPG1 또는 기 -O-R10이다. 임의의 하기 반응식 중에서 L3이 하이드록시인 경우, 각 반응 단계 전, 기 -OPG1로 보호될 수 있고, 필요하다면, 이어서 유리 하이드록시 작용기로 다시 탈보호된다. 상술된 바와 같이 유사하게, 하이드록시 작용기는 기 -O-R10로 전환될 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00030
상기 반응식의 절차에서, 사이클로프로필 아미노산 (12b) 또는 (12c)는 하기 기술된 절차에 따라, P2 빌딩 블록 (12a)의 산 작용기에 아미드 결합을 형성하며 결합된다. 중간체 (12d) 또는 (12e)가 수득된다. 후자에서, L2가 기 (b)인 경우, 수득한 생성물은 이전 반응식에서 중간체 (11c) 또는 (11d)의 일부를 포함하는 P3-P2-P1 시퀀스이다. 사용된 보호기에 대하여 적절한 조건을 사용하여 (12d)에서 산 보호기를 제거하고, 이어서 아민 H2N-SO2R2 (2b) 또는 HOR1 (2c), 또는 포스포르아미데이트 (4d)와 상술한 바와 같이 결합시키는 것은 -A가 아미드기 또는 에스테르기인 중간체 (12e)를 다시 수득시킨다. L2가 N-보호기인 경우, 제거되어 중간체 (5a) 또는 (6a)를 수득시킬 수 있다. 일 구체예에서, 이 반응에서 PG는 BOC기이고, PG2는 메틸 또는 에틸이다. 부가적으로, L3이 하이드록시인 경우, 출발 물질 (12a)는 Boc-L-하이드록시프롤린이다. 특정한 구체예에서, PG는 BOC이고, PG2는 메틸 또는 에틸이며, L3은 -O-R10이다.
일 구체예에서, L2는 기 (b)이고, 이들 반응은 P1에서 P2-P3로의 커플링을 포함하고, 이는 상술한 중간체 (1a-1) 또는 (1a)를 야기한다. 다른 구체예에서, L2는 상술된 바와 같은 N-보호기 PG이고, 커플링 반응은 중간체 (12d-1) 또는 (12e-1)을 야기하며, 이로부터 기 PG는 상술한 반응 조건을 사용하여 제거될 수 있고, 각각 중간체 (12-f) 또는 (12g)를 수득하고, 이는 상술된 바와 같은 중간체 (5a) 및 (6a)를 포함한다:
Figure 112009044740518-PCT00031
.
일 구체예에서, 상기 반응식에서 기 L3은 기 -O-PG1을 나타내고, 이는 출발 물질 (12a)에 도입될 수 있으며, 여기에서, L3은 하이드록시이다. 이러한 예에서, PG1은 PG인 기 L2에 대하여 선택적으로 분해될 수 있도록 선택된다.
유사한 방식으로, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 유도체인 P2 빌딩 블록 (여기에서, X가 C임)는 하기 반응식에서 약술된 바와 같이 P1 빌딩 블록에 연결될 수 있고, 여기에서, A, Rq, L3는 상기 상술된 바와 같고, PG2 및 PG2a는 카복실 보호기이다. PG2a는 전형적으로, 기 PG2에 대하여 선택적으로 분해될 수 있도록 선택된다. (13c)중에 PG2a 기의 제거는 중간체 (7a) 또는 (8a)를 수득시키고, 이는 상술된 바와 같이 (5b)와 반응될 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00032
.
X가 C이고, Rq가 H이며, X 및 Rq를 가진 탄소가 단일 결합 (P2가 사이클로펜탄 부분임)으로 연결된 하나의 특정한 구체예에서, PG2a 및 L3은 함께 결합을 형성하고, P2 빌딩 블록은 하기 식으로 나타내어진다:
Figure 112009044740518-PCT00033
.
바이사이클릭 산 (14a)은 (14b) 및 (14c)에 대하여 상술된 것과 유사하게, 각각 (12b) 또는 (12c)와 유사하게 반응되고, 여기에서, 락톤은 개환되어, 중간체 (14c) 및 (14e)을 제공한다. 락톤은 에스테르 가수분해 절차를 사용하여, 예를 들면, (9b)에서 PG1 기의 알칼리성 제거에 대하여 상술된 반응 조건을 사용하여, 특히, 염기성 조건, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, NaOH, KOH, 특히, LiOH을 사용하여 개환될 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00034
.
중간체 (14c) 및 (14e)는 이후 기술되는 바와 같이 추가로 처리될 수 있다.
P3 및 P2 빌딩 블록의 커플링
피롤리딘 부분을 갖는 P2 빌딩 블록에 대하여, P3 및 P2 또는 P3 및 P2-P1 빌딩 블록은 카바메이트 생성 반응을 이용하여, (5a)와 (5b)의 커플링을 위해 상기 개시된 과정에 따라 연결된다. 피롤리딘 부분을 갖는 P2 블록을 커플링하는 일반적인 절차는 하기 반응식에서 나타내었으며, 여기에서 L3는 상기 개시된 바와 같고 L4는 기 -OPG2, 기
Figure 112009044740518-PCT00035
이다.
Figure 112009044740518-PCT00036
일구체예에서, (15a) 중 L4는 기 -OPG2이며, PG2 기는 제거될 수 있고, 수득된 산은 사이클로프로필 아미노산 (12a) 또는 (12b)와 커플링되어, 중간체 (12d) 또는 (12e)가 생성되며, 여기에서 L2는 라디칼 (d) 또는 (e)이다.
P3 블록을 P2가 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐인 P2 블록 또는 P2-P1 블록과 커플링하는 일반적인 절차는 하기 반응식에 나타내었다. L3 및 L4는 상기에서 상술한 바와 같다.
Figure 112009044740518-PCT00037
특히 구체예에서, 함께 취한 L3 및 L4는 (14a)에서와 같이 락톤 가교(bridge)를 형성할 수 있으며, P3 블록과 P2 블록의 커플링은 다음과 같다:
Figure 112009044740518-PCT00038
.
바이사이클릭 락톤(14a)은 아미드 생성 반응에서 (5b)와 반응하여 (16c)가 되며, 여기에서 락톤 가교는 (16d)로 개환된다. 아미드 생성 및 락톤 개환 반응을 위한 반응 조건은 상기에서 또는 하기에서 기술된 바와 같다. 차례로 중간체 (16d)는 상기에서 기술된 바와 같이 P1 기에 커플링될 수 있다.
상기 반응식에서 반응은 상기에서 개시된 바와 같이 (5a), (7a) 또는 (8a)와 (5b)의 반응을 위해 상기에 기술된 바와 같이 동일한 과정을 이용하여 수행되며, 특히 상기 반응에서 L4는 (5a), (7a) 또는 (8a)와 (5b)의 반응에 상당하는 기 (d) 또는 (e)이다.
일반식 (I)의 화합물의 제조에서 이용되는 빌딩 블록 P1, P1', P2 및 P3는 공지된 중간체에서 시작하여 제조될 수 있다. 수많은 그러한 합성을 자세하게 하기에 기술하였다.
각각의 빌딩 블록이 처음 제조될 수 있고, 그 다음 함께 커플링될 수 있거나, 택일적으로 빌딩 블록의 전구체는 함께 커플링되고, 이후 단계에서 변형되어 목적하는 분자 조성물이 될 수 있다.
각각의 빌딩 블록에서 작용기는 부 반응을 피하기 위하여 보호될 수 있다.
P2 빌딩 블록의 합성
P2 빌딩 블록은 기 -O-R10로 치환된 피롤리딘, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 부분을 함유한다.
피롤리딘 부분을 함유한 P2 빌딩 블록은 상업적으로 입수할 수 있는 하이드록시 프롤린으로부터 유발될 수 있다.
사이클로펜탄 환을 함유한 P2 빌딩 블록의 제조는 하기의 반응식에 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00039
바이사이클릭 산 (17b)은 예를 들면, 3,4-비스(메톡시카보닐)-사이클로펜타논 (17a)으로부터, Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129 (Rosenquist et al.저)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 이러한 절차에서 제1 단계는 케토기를 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로, 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 환원시키고, 이어서 에스테르의 가수분해, 그리고 최종적으로 락톤 형성 절차를 이용하여, 특히 피리딘과 같은 약염기의 존재하에서, 아세트산 무수물을 사용하여 바이사이클릭 락톤 (17b)으로 폐환시키는 것을 포함한다. 그 후, (17b)중에 카복실산 작용성은 적절한 카복실 보호기, 예를 들면 상술된 바와 같은 기 PG2를 도입함으로써 보호될 수 있고, 이렇게 하여 바이사이클릭 에스테르 (17c)를 제공한다. 특히 산-불안정성인 기 PG2는 예를 들면 t-부틸기이고, 이는 루이스산의 존재하에서 이소부텐으로, 또는 염기, 예를 들면, 디메틸아미노-피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 처리되어 도입된다. 상술된 바와 같은 반응 조건을 사용하는, 특히, 수산화리튬으로의 (17c)의 락톤 개환은 산 (17d)를 수득시키고, 이는 추가적으로 P1 빌딩 블록과 결합 반응에서 사용될 수 있다. (17d)중에 유리 산은 또한 보호될 수 있고, 바람직하게는 PG2에 대하여 선택적으로 분해될 수 있는 산 보호기 PG2a로 보호되며, 하이드록시 작용기는 기 -OPG1 또는 기 -O-R10로 전환될 수 있다. 기 PG2의 제거로 얻은 생성물은 중간체 (17g) 및 (17i)이고, 이는 상술된 중간체 (13a) 또는 (16a)에 대응한다.
특정한 입체화학을 가진 중간체는 상기 반응 시퀀스중에서 중간체를 분해함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, (17b)은 해당 분야에 알려져 있는 절차에 따라, 예를 들면, 임의의 활성 염기와의 염 형성 작용, 또는 키랄 크로마토그래피로 분해될 수 있고, 수득한 입체이성체는 상술한 바와 같이 추가로 처리될 수 있다. (17d)중에 OH 및 COOH기는 시스 위치이다. 트랜스 유사체는 입체화학을 전환시키는 OPG1 또는 O-R10을 도입하는 반응에서 특정한 시약을 사용하여, OH 작용기를 가진 탄소에서 입체화학을 전환시킴으로써, 예를 들면 미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 적용하여, 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 중간체 (17d)는 P1 블록 (12b) 또는 (12c)에 커플링되고, 이 커플링 반응은 같은 조건을 사용하여, (13a) 또는 (16a)과 동일한 P1 블록의 커플링에 상당한다. 상술한 바와 같은 -O-R10-치환기의 그 후의 도입, 산 보호기 PG2의 제거는 중간체 (7a)의 하위 클래스이거나, 중간체 (16a)의 일부인 중간체 (8a-1)을 수득시킨다. PG2 제거의 반응 생성물은 P3 빌딩 블록과 추가로 결합될 수 있다. 일 구체예에서, (17d)중에 PG2는 산성 조건하에서, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 제거될 수 있는 t-부틸이다.
Figure 112009044740518-PCT00040
불포화 P2 빌딩 블록, 즉, 사이클로펜텐 환은 하기 반응식에 도시한 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00041
J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285 (Dolby et al.)에 기술된 바와 같은 3,4-비스(메톡시카보닐)사이클로펜타논 (17a)의 브롬화-제거 반응에 이어서, 케토 작용성을 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 환원시키는 것은 사이클로펜테놀 (19a)을 제공한다. 예를 들면, 수산화리튬을 디옥산과 물의 혼합물과 같은 용매 중에서 사용하는 선택적 에스테르 가수분해는 하이드록시 치환 모노에스테르 사이클로펜테놀 (19b)을 제공한다.
Rq가 또한, 수소가 아닐 수 있는 불포화 P2 빌딩 블록은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00042
상업적으로 구입할 수 있는 3-메틸-3-부텐-1-올 (20a)의 산화, 특히, 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 산화제에 의한 산화는 예를 들면, 메탄올중에 아세틸 클로라이드의 처리로 상응하는 메틸 에스테르로 전환되는 (20b)를 수득시키고, 이어서 브롬으로 브롬화 반응을 시켜 α-브로모 에스테르 (20c)를 수득시킨다. 후자는 그 후, 에스테르 생성 반응으로 (20d)로부터 수득된 알케닐 에스테르 (20e)와 축합될 수 있다. (20e)중에 에스테르는 바람직하게는, 상응하는 상업적으로 구입할 수 있는 산 (20d)로부터, 예를 들면, 디-tert-부틸 디카보네이트로 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 처리함으로써 제조될 수 있는 t-부틸 에스테르이다. 중간체 (20e)은 염기, 예를 들면 리튬 디이소프로필 아미드로, 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 처리되고, (20c)와 반응되어, 알케닐 디에스테르를 제공한다 (20f). 상술된 바와 같이 수행된 올레핀 복분해 반응에 의한 (20f)의 고리화는 사이클로펜텐 유도체 (20g)를 제공한다. (20g)의 입체선택성 에폭시화는 야콥센 (Jacobsen) 비대칭 에폭시화 방법을 사용하여 수행되어 에폭시드 (20h)을 수득할 수 있다. 최종적으로, 염기성 조건하에서, 예를 들면, 염기, 특히 DBN (1,5-디아자바이사이클로-[4.3.0]논-5-엔)을 첨가하는 에폭시드 개환 반응은 알콜 (20i)을 수득시킨다. 임의로, 중간체 (20i)중에 이중 결합은 예를 들면, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 촉매 수소화로 환원될 수 있고, 상응하는 사이클로펜탄 화합물을 수득시킨다. t-부틸 에스테르는 상응하는 산으로 제거될 수 있고, 이는 이어서 P1 빌딩 블록에 커플링된다.
-O-R10기는 피롤리딘, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 환에 본 발명에 따른 화합물의 합성의 임의의 편리한 단계에서 도입될 수 있다. 하나의 접근법은 우선, -O-R10기를 상기 환에 도입하고, 이어서 다른 원하는 빌딩 블록, 즉, P1 (임의로, P1' 말단과 함께) 및 P3을 첨가하고, 그 후, 마크로사이클을 형성하는 것이다. 다른 접근법은 -O-R10 치환기를 가지지 않은 빌딩 블록 P2를 각각의 P1 및 P3과 커플링시키고, -O-R10 기를 마크로사이클 형성 전 또는 후에 첨가하는 것이다. 이후의 절차에서, P2 부분은 하이드록시기를 가지고, 이는 하이드록시 보호기 PG1으로 보호될 수 있다.
R10 기는 빌딩 블록 P2상에 하이드록시 치환 중간체 (21a) 또는 (21b)를 중간체 (4b)와 반응시킴으로써 상기 (4a)로부터 출발하여 (I)를 합성하는데 기술된 바와 유사하게 도입될 수 있다. 이들 반응은 하기 반응식에 나타내어지며, 여기에서 L2는 상술된 바와 같고, L5 및 L5a는 서로 독립적으로 하이드록시, 카복실 보호기 -OPG2 또는 -OPG2a을 나타내거나, 또는 L5는 또한 P1 기, 예를 들면, 상술된 바와 같이 기 (d) 또는 (e)를 나타낼 수 있거나, 또는 L5a는 또한, P3 기, 예를 들면, 상술된 바와 같은 기 (b)를 나타낼 수 있다. 기 PG2 및 PG2a는 상술된 바와 같다. L5 및 L5a가 PG2 또는 PG2a인 경우, 그들은 각각의 기가 다른 하나에 대하여 선택적으로 분해될 수 있도록 선택된다. 예를 들면, L5 및 L5a 중 하나는 메틸 또는 에틸기이고, 다른 하나는 벤질 또는 t-부틸기일 수 있다.
일 구체예에서 (21a)중에, L2는 PG이고, L5는 -OPG2이거나, 또는 (21d)중에, L5a는 -OPG2이고, L5는 -OPG2이며, PG2 기는 상술된 바와 같이 제거된다.
Figure 112009044740518-PCT00043
또다른 구체예에서, 그룹 L2는 BOC, L5는 하이드록시이며, 출발 물질 (21a)은 상업적으로 입수가능한 BOC-하이드록시프롤린 또는 이의 임의의 다른 입체이성체, 예를 들면, BOC-L-하이드록시프롤린, 특히 후자의 트랜스 이성체이다. (21b)에서 L5가 카복실-보호기일 때, 상기 개시된 과정을 따라 제거되어 (21c)가 될 수 있다. 또다른 구체예에서, (21b-1)에서 PG는 Boc이며 PG2는 저급 알킬 에스테르, 특히 메틸 또는 에틸 에스테르이다. 후자의 에스테르가 산으로 가수 분해되는 것은 표준 과정, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 이를 테면 NaOH, 특히 LiOH와, 또는 메탄올 중 염산과 산 가수분해에 의하여 수행될 수 있다. 또다른 구체예에서, 하이드록시 치환된 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 유사체 (21d)는 (21e)로 전환되며, 여기에서, L5 및 L5a가 -OPG2 또는 -OPG2a이면, 이는 그룹 PG2가 제거되어 상응하는 산(21f)으로 전환될 수 있다. (21e-1)에서 PG2a를 제거하면 유사 중간체가 된다.
P1 빌딩 블록의 합성
P1 단편의 제조에서 이용되는 사이클로프로판 아미노산은 상업적으로 입수할 수 있거나, 종래에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
특히 아미노-비닐-사이클로프로필 에틸 에스테르 (12b)는 WO 00/09543에 개시된 방법에 따라, 또는 PG2가 상기 기술한 바와 같은 카복실 보호기인 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 수득될 수 있다:
Figure 112009044740518-PCT00044
.
상업적으로 입수가능하거나 쉽게 수득될 수 있는 이민 (31a)을 염기의 존재 하에 1,4-디할로-부텐으로 처리하여 (31b)가 생산되며, 가수 분해 후에, 카복실기에 대하여 알릴 치환기 신을 지니는 사이클로프로필 아미노산(12b)이 생산된다. 거울상 이성체 혼합물 (12b)의 분할으로 (12b-1)를 얻었다. 종래에 공지된 과정, 이를 테면, 효소적 분리; 키랄산으로의 결정화; 또는 화학적 유도체화를 이용하거나; 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분할을 수행하였다. 중간체 (12b) 또는 (12b-1)은 상기 개시된 바와 같은 적절한 P2 유도체에 커플링될 수 있다.
A가 -COOR1, -CO-NH-SO2R2 또는 -CO-NH-PO(OR4a)(OR4b)인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 P1 빌딩 블록은 에스테르 또는 아미드 생성을 위한 표준 조건 하에서 아미노산(32a)과 적절한 알코올 또는 아민과 각각 반응시켜 제조될 수 있다. 사이클로프로필 아미노산 (32a)은 N-보호기 PG를 도입하고 PG2를 제거하여 제조되며, 얻어진 PG 보호된 아미노산 (32a)이 아미드(12c-1) 또는 에스테르 (12c-2)로 전환되고, 이는 PG가 상기 상술한 바와 같으며 다음 반응 반응식에 개요된 중간체 (12c)의 서브그룹이다.
Figure 112009044740518-PCT00045
(32a)와 술폰아미드아민 (2b) 또는 포스포르아미데이트 (2d)의 반응은 아미드 생성 과정이다. (2c)와의 유사 반응은 에스테르 생성 반응이다. 둘다는 상기 개시된 과정에 따라 수행될 수 있다. 이러한 반응으로 아미노 보호기가 이를 테면 상기 개시된 것과 같은 표준 방법에 의해 제거되는 중간체 (32b), (32b-1) 또는 (32c)가 생산된다. 그 다음 이는 목적하는 중간체 (12c-1), (12c-1a) 또는 (12c-2)가 된다. 출발 물질(32a)은 첫째로 N-보호기 PG를 도입하고 그 다음 그룹 PG2를 제거하여, 상술한 중간체 (12b)로부터 제조될 수 있다.
일 구체예에서, THF와 같은 용매 중에 아미노산과 커플링제, 예를 들면, N,N'-카보닐-디이미다졸 (CDI) 등을 처리하고 염기, 이를 테면 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재 하에 (2b) 또는 (2d)와 반응시켜 (32a)와 (2b) 또는 (2d)의 반응이 수행된다. 선택적으로, 아미노산을 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 (2b) 또는 (2d)와 처리한 다음, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP®으로 상업적으로 입수 가능)와 같은 커플링제로 처리하여, 술폰아미드기가 도입된다.
A가 -C(=O)C(=O)NR3aR3b인 일반식 (I)의 화합물의 제조에 관한 P1 빌딩 블록은 편리하게 하기 반응식에 개요된 바와 같이 제조된다.
Figure 112009044740518-PCT00046
출발 물질 (32d)의 PG2a는 알킬기, 특히 C1 - 6알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다. (32d)는 (32a)와 적절한 알칸올의 에스테르 생성 반응, 또는 상술한 바와 같이, (12b)에 질소 보호기 PG를 도입함으로써 얻어질 수 있다. 아미노산 유도체 (32d)의 에스테르기의 상응하는 하이드록시메틸렌 중간체 (32e)로의 환원은 예를 들면, 수소화붕소리튬으로 처리한 다음에, 마일드한 산화제, 예를 들면 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane)를 이용한 얻어진 하이드록시메틸렌기의 산화에 의해 행해져서, 알데히드 (32f)가 제공된다. 패서리니 반응 (Passerini reaction; 예를 들면, Org. Lett., Vol. 2, No 18, 2000에 기재됨)에서, 카복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산 (TFA)의 존재하에 염기, 예를 들면, 피리딘의 존재하에서의 후자의 알데히드 (32f)와 적절한 이소니트릴 유도체의 반응에 의해, 예를 들면, TFA, 트리프루오로아세테이트인 경우에, 얻어진 α-하이드록시 아미드의 카복실산 에스테르를 얻어진다. 그 다음에, 이렇게 하여 얻어진 α-하이드록시 아미드의 카복실산 에스테르는 표준 절차, 예를 들면 염기성 조건, 예컨대 LiOH를 사용하여 제거되어, α-하이드록시 아미드 (32g)가 얻어딘다. 기 PG의 제거에 의해, 중간체 (32h)가 얻어지며, 이는 P2 기에 커플링될 수 있다. (32g)의 하이드록시 작용기는 상응하는 α-케토 아미드로 산화될 수 있지만, 부반응을 피하기 위해 α-하이드록시 아미드 또는 이의 전구체 카복실산 에스테르는 추가의 반응 (예컨대, N-보호기의 제거, P2 부분과의 커플링 등)에 사용된다. 그 다음에, P1 부분의 α-하이드록시기의 산화는 임의 편리한 합성 단계, 예를 들면, 이러한 P2 부분과의 커플링 후 또는 합성 후기 단계, 예를 들면, 최종 단계에서 마일드한 산화제, 예를 들면 데스-마틴 페리오디난을 사용하여 행해져서, A가 -C(=O)C(=O)NR3aR3b인 일반식 (I)의 화합물 또는 중간체를 얻어진다.
상기 절차, 즉, 에스테르의 환원, 알데히드로의 산화, 이소니트릴과의 반응은 또한 합성 절차의 후기 단계에서, 예를 들면 마크로사이클의 형성 후에 행해질 수 있다.
A가 -C(=O)NH-P(=O)(OR4a)(R4b) 또는 -P(=O)(OR4a)(R4b) 포스포네이트인 일반식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 P1 빌딩 블록은 WO 2006/020276에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 특히 A가 -P(=O)(OR4a)(R4b)인 일반식 (I)의 화합물이 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure 112009044740518-PCT00047
.
출발 물질 32i는 바람직하게는 상전이 촉매, 예컨대 트리에틸벤질암모늄 클로라이드의 존재하에, 염기, 특히 CsOH와 반응하고, 32j가 첨가되어, 비닐 측쇄와 사이클로프로필 환, 즉, 사이클로프로필 포스포네이트 32k를 형성한다. 페닐-CH= 보호기는 산성 조건하에 (예를 들면, 디클로로메탄 중의 HCl) 제거되어, 32l를 얻는다. 후자는 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 광학 활성산, 예를 들면 디벤조일-L-타르타르산과의 염의 형성에 의해 이의 입체이성체로 분해될 수 있으며, 타르타르산 유도체의 제거 후에 32m이 얻어진다. 에틸 포스포네이트 이외의 유사체는 에틸 이외의 에스테르기를 갖는 출발 물질 32i로부터 제조될 수 있다. 출발 물질 32i는 공지된 물질이거나, 당업계에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
중간체 (12c-l) 또는 (12c-2)는 상술한 적절한 프롤린, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 유도체에도 커플링될 수 있다.
피리미딘기 (즉, 라디칼 R10)는 상술한 바와 같이 빌딩 블록 P2의 제조시에 또는 합성 후기 단계에서, 심지어는 최종 단계로서 도입될 수 있다.
R10기 (예를 들면, R10-OH 및 유사체)의 도입을 위한 출발 물질은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112009044740518-PCT00048
.
β 위치에 기 R7을 갖는 적절히 치환된 β-케토 에스테르 (33a)는 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드의 존재하에 용매, 예컨대 메탄올 중에서 2-메틸이소우레아 (33b)와 반응하여, 이치환된 피리미디놀 (33c)이 얻어진다.
다양한 치환된 피리미딘에 대한 다른 경로는 통상적인 중간체를 이용하며, 이어서 다양한 치환 패턴을 갖는 피리미딘 유도체로 변환될 수 있다. 이러한 중간체 (34d)로의 경로는 다음과 같다.
Figure 112009044740518-PCT00049
염기, 예컨대 수산화나트륨 등의 존재하에 요오드화메틸 또는 다른 유사한 알킬화제와의 처리에 의한 티오바르비투르산 (34a)의 황 원자의 선택적 알칼화에 의해, 티오에테르 유도체 (34b)가 얻어진다. 염기, 예컨대 디메틸 아미노피리딘 등의 존재하에 예를 들면, 삼염화인과의 처리에 의한 할로겐화제를 이용한 하이드록시기의 클로로의 치환은 (34c)가 얻어진 다음에, 염기, 예컨대 NaH의 존재하에서의 벤질알콜, 예를 들면 p-메톡시벤질알콜의 적절한 유도체와의 반응에 의해 메톡시벤질 보호된 피리미디놀 (34d)이 얻어진다.
추가의 측면에 있어서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 편리한 중간체로서 작용하는 신규 화합물인 중간체 (34d)에 관한 것이다. 중간체 (34d)는 이러한 합성 단계 또는 합성 후기 단계에서, 예를 들면 합성 종료시에 원하는 절차로 피리미딘 환의 상이한 위치에서 선택적으로 반응할 수 있기 때문에 추가의 합성에 대하여 큰 유연성을 제공한다. 예를 들면, 티오에테르 작용기는 상응하는 술폰으로 산화된 다음에, 상이한 친핵체, 예컨대 그리냐르 시약, 알콜레이트 또는 아민을 이용한 친핵성 치환 반응에 의해, 2번 위치에 각각 C-, O- 또는 N-연결된 치환기를 갖는 피리미딘이 얻어질 수 있다. 또는, 클로로 치환기는 원하는 알콜레이트, 예컨대 메톡사이드 등으로 치환될 수 있거나, 스틸레 (Stille) 또는 스즈키 (Suzuki) 커플링 조건은 C-연결된 치환기, 예를 들면 아릴기 또는 헤테로아릴기를 도입하기 위해 사용될 수 있다.
하기 반응식은 각각 피리미디놀 (3d)의 4번 및 2번 위치에 0-연결된 치환기 및 C-연결된 치환기를 도입하는 방법을 예시한다.
Figure 112009044740518-PCT00050
알콕실화제, 예컨대 알칼리 금속 알콕사이드에 의한 (34d)의 클로로 치환기의 치환 반응에 의해, 에테르 유도체 (34e)가 얻어진다. 적절한 산화제, 예를 들면, m-클로로페닐 mCPBA를 이용한 (34f)로의 황의 산화에 이어서, 적절한 그리냐르 시약을 이용한 (34f)의 술폰기의 치환에 의해, 알킬화 피리미디놀 (34g)이 얻어진다.
C-연결된 치환기는 예를 들면, 하기 반응식에 예시된 바와 같이 스즈키 또는 스틸레 커플링에 의해 중간체 피리미디놀 유도체 3d의 4번 위치에 도입될 수 있다.
Figure 112009044740518-PCT00051
클로로 화합물 (34d)을 스즈키 또는 스틸레 커플링 조건하에 알킬화 화합물 (34h)이 얻어지고, 이어서 술폰으로 산화된 다음에, 원하는 친핵체, 예를 들면 상술한 그리냐르 시약과 반응하여, 디알킬화 피리미디놀 (34i)이 얻어질 수 있다. 또는, 중간체 (34d)의 산화-치환 단계가 행해져서 처음에 (34j)가 얻어지고, 클로로 치환기는 (34k)가 수득된 직후에, 또는 피리미딘 유도체가 P2 부분에 커플링되는 경우에, 합성 후기 단계, 예를 들면 최종 단계로서, 적절한 친핵제로 치환된다.
P3 빌딩 블록의 합성
P3 빌딩 블록은 상업적으로 이용가능하거나 본 분야에 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법 중 하나를 하기 반응식에 나타내었으며, 모노아실화 아민, 이를 테면 트리플루오로아세트아미드 또는 Boc-보호 아민을 이용한다.
Figure 112009044740518-PCT00052
상기 반응식에서, CO기와 함께 R은 N-보호기를 형성하며, 특히 R이 t-부톡시, 트리플루오로메틸이고; R5 및 n이 상기에서 정의된 바와 같으며 LG가 이탈기, 특히 할로겐, 이를 테면 클로로 또는 브로모이다.
모노아실화 아민 (33a)을 강염기, 이를 테면 수소화나트륨로 처리하였으며, 그 다음 시약 LG-C5-8알케닐 (33b), 특히 할로C5-8알케닐과 반응하여 상응하는 보호 아민 (33c)이 형성된다. (33c)의 탈보호로 (5b)가 생산되며, 이는 빌딩 블록 P3이다. 탈보호는 작용기 R에 의존할 것이며, 이에 따라 R이 t-부톡시이면, 상응하는 Boc-보호 아민의 탈보호는 산성, 예를 들면 트리플루오로아세트산의 처리로 성취될 수 있다. 선택적으로, 예를 들면 R이 트리플루오로메틸일 때, R 그룹의 제거는 염기, 예를 들면 수산화 나트륨으로 성취된다.
다음 반응식은 P3 빌딩 블록을 제조하는 또다른 방법을 설명하며, 즉, 일차 C5-8알케닐아민의 Gabriel 합성은 프탈이미드(34a)를 염기, 이를 테면 NaOH 또는 KOH 및 상기에 상술된 바와 같은 (33b)로 처리한 다음, 중간체 N-알케닐 이미드를 가수분해하여 수행될 수 있으며, 일차 C5 - 8알케닐아민(5b-1)을 생성한다.
Figure 112009044740518-PCT00053
상기 반응식에서, n은 상기 정의된 바와 같다.
일반식 (I)의 화합물은 공지된 작용기 성분 치환 반응에 따라 서로 전환될 수 있다. 예를 들면, 아미노기는 아미노기로 환원되는 N-알킬화 니트로기일 수 있고 할로 원자는 또다른 할로로 교환될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용되는 다수의 중간체는 공지된 화합물 또는 공지된 화합물이 유사체로, 이들은 당업자가 용이하게 사용할 수 있는 당업계엥 공지된 방법의 변형체에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하는 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, 과산화 나트륨, 과산화 칼륨을 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를 들면, 벤젠카보-퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면, 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면, tert-부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알코올, 예를 들면, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 및 그러한 용매의 혼합물이다.
일반식 (I) 화합물의 순수한 입체 이성체는 공지된 과정을 적용하여 수득될 수 있다. 디아스테레오머는 물리적 방법, 이를 테면 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들면, 역류 분배, 액체 크로마토그래피 등에 의하여 분리될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성체의 라세미 혼합물로 수득될 수 있다. 충분하게 염기성이거나 산성인 일반식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산, 각각 키랄 염기와 반응하여 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 그 다음 상기 디아스테레오머 염 형태가 예를 들면 선택 또는 분별 결정에 의해 분리되며, 거울상 이성체는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 해방된다. 일반식 (I)의 화합물의 거울상 이성체를 분리하는 선택적인 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단, 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게는, 만약 특이 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법으로 합성할 수 있다. 이들 방법은 유리하게 거울상 이성질적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
다른 면에서, 본 발명은 본원에 상술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 본원에 상술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 임의의 화합물의 치료적 유효량과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서 치료적 유효량은 감염된 대상 또는 감염될 위험에 있는 대상에서 바이러스 감염 및 특히 HCV 바이러스 감염에 예방적으로 활성이 있거나, 이를 안정하게 하거나, 이를 감소시키기에 충분한 양이다. 또다른 면에서, 본 발명은 본원에 상술된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이는 약제학적으로 허용가능한 담체를 본원에 상술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 본원에 상술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 임의의 화합물의 치료적 유효량과 혼합하는 것을 포함한다.
이에 따라, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹은 투여 목적을 위하여 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물은 보통 전신 투여 약물로 사용되는 것으로 언급된 모든 조성물일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 특정 화합물의 유효량, 임의로 부가 염 형태 또는 금속 착물는 약제학적으로 허용가능한 담체와 잘 혼합된 혼합물로 결합되고, 이러한 담체는 투여에 바람직한 제조 형태에 의존하여 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적합한 단위 제형이 바람직하다. 예를 들면 경구 제형으로 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 통상 약제 매질은 이를 테면 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 환약, 캡슐, 및 정제의 경우 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 이들의 투여 용이성으로, 정제와 캡슐이 가장 유용한 경구 단위 제형을 대표하며, 이 경우 고체 약제 담체가 분명히 사용된다. 비경구 조성물을 위해, 담체는 다른 성분, 예를 들면 용해도를 돕는 성분이 포함될 수 있지만, 통상 무균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들면, 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 적합한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있는 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 사용 직전 액체 제제로 전환되는 고체 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 임의로 어떠한 특성의 적합한 첨가제와 소량 비율로 배합되며, 첨가제는 피부 상에 상당한 유해 효과를 유발하지 않는다.
본 발명의 화합물은 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여하기 위하여 본 분야에 이용된 방법과 제제의 수단으로 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다. 이에 따라, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있으며, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기를 통하여 용액, 현탁액 또는 건조 분말을 전달하기 위해 발달된 임의의 시스템은 본 화합물의 투여에 적합하다.
이에 따라, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며 경구 흡입 또는 통기에 의해 투여되기 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 연무된 용량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.
상술한 약제학적 조성물은 투여 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 제형으로 제제화되는 것이 특히 바람직하다. 본원에 이용된 단위 제형은 단위 투여량으로 적합한 물리적 분할 단위를 뜻하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합되어 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 성분의 일정량을 함유한다. 이 단위 제형의 일예는 정제(금이 새겨있거나 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 좌제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁액 등, 및 그의 분할된 다중회분이다.
일반식 (I)의 화합물은 항바이러스성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하여 치료할 수 있는 바이러스 감염과 그의 연관된 질환은 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스, 이를 테면 황열, 뎅기열(1-4형), 세인트루이스 뇌염, 일본 뇌염, 머레이계곡 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 쿤진 바이러스에 의한 감염을 포함한다. HCV와 연관된 질환은 경화증, 말기 간 질환 및 HCC를 유발하는 진행성 간 섬유증, 염증 및 괴사를 포함하며; 다른 병인성 플라비바이러스에서 질환은 황열, 뎅기열, 출혈열 및 뇌염을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 수많은 화합물은 HCV의 돌연변이주에 대하여 활성이 있다. 또한, 본 발명의 많은 화합물은 바람직한 약물동태학적 프로필을 나타내며, 허용되는 반감기, AUC(농도 곡선하 면적) 및 피크치를 포함하는 생체이용률에서 유용한 특성을 가지며, 바람직하지 않은 현상, 이를 테면 불충분하게 빠른 개시 및 조직 잔류가 없다.
일반식 (I)의 화합물의 HCV에 대한 시험관내 항바이러스성을 Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113을 기준으로 하고, Krieger et al.(2001) Journal of Virology 75: 4614-4624(본 명세서에 참조로 포함됨)에 의해 변형된 세포 HCV 레플리콘(replicon) 시스템에서 시험하였다. 이 모델은 HCV에 대한 완전 감염 모델이 아니지만, 현재 이용가능한 자기 HCV RNA 복제의 가장 확고하고 효율적인 모델로서 널리 인정되고 있다. 이 세포 모델에서 항HCV 활성을 지닌 화합물은 포유 동물에서 HCV 감염의 치료에 추가 개발을 위한 후보군으로서 고려된다. HCV 레플리콘 모델에서 세포독성 또는 세포 증가 억제 효과를 나타내며 그 결과 HCV RNA 또는 연결된 리포터 효소 농도의 감소를 야기하는 화합물들로부터 HCV 기능을 특이하게 간섭하는 화합물들을 구분하는 것은 중요하다고 이해될 것이다. 예를 들면 레사주린과 같은 플루오로게닉 레독스 염료를 이용하여 미토콘드리아 효소의 활성을 기초로 세포의 세포독성을 평가하는 분석이 본 분야에서 알려져 있다. 또한, 세포의 카운터-스크린은 연결된 리포터 유전자 활성, 이를테면 반딧불이 루시퍼라제의 비선택적 억제 평가를 위해 존재한다. 적합한 세포형은 발현이 구조적으로 활성인 유전자 프로모터에 의존하는 루시퍼라제 리포터 유전자의 안정한 형질감염에 의해 구비될 수 있으며, 이러한 세포는 비선택적 억제제를 제거하기 위해 카운터스크린으로서 사용될 수 있다.
그의 항바이러스성, 특히 항HCV 특성 때문에, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 및 입체화학적 이성체는 바이러스 감염, 특히 HCV인 바이러스로 감염된 개체의 치료와 바이러스 감염, 특히 HCV 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 HCV와 같은 플라비바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹은 의약으로 이용될 수 있다. 상기 의약으로서 용도 또는 치료 방법은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염과 연관된 증상을 없애기 위하여 유효량을 바이러스 감염 대상에, 또는 바이러스 감염에 감수성인 대상에 전신 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 본 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 바이러스에 의해 감염된, 또는 바이러스, 특히 HCV에 의해 감염될 위험에 있는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본원에 상술한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 본원에 상술한 바와 같은 일반식 (I) 화합물의 임의의 서브그룹의 항바이러스적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일반적으로, 하루에 항바이러스에 효율적인 양은 체중 kg당 0.01 mg 내지 500 mg, 체중 kg 당 0.1 mg 내지 50 mg, 또는 체중 kg 당 0.5 mg 내지 5 mg으로 고려된다. 필요량을 하루 중 적절한 간격에 둘, 셋, 넷 이상의 단위-투여로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 단위-투여는 예를 들면, 단위 제형 당 1 내지 1000 mg 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단일 제형으로 제제화될 수 있다.
투여의 정확한 용량과 빈도는 사용되는 일반식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 나이, 체중, 성별, 장애의 범위 및 특정 환자의 일반적 신체 상태, 뿐 아니라 개체가 취하고 있는 다른 의약에 의존하며, 본 분야의 숙련자에게 공지된 것에 따른다. 더욱이, 상기 하루 유효량은 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 따라 더 낮아지거나 더 증가될 수 있다. 이에 따라, 상술한 하루 유효량은 가이드라인일 뿐이다.
본 발명은 또한 이의 입체 이성체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 및 다른 항바이러스 화합물, 특히 다른 항HCV 화합물을 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 배합물에 관한 것이다. 용어 "배합 요법"은 HCV 감염의 치료에서, 동시, 분리 또는 연속적 이용을 위하여 배합된 제제로, (a) 상술한 일반식 (I)의 화합물 및 임의로 (b) 또다른 항HCV 화합물을 함유하는 산물에 관한 것이다.
이러한 배합물에서 사용될 수 있는 항HCV 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV 생활 주기에서 또다른 표적의 억제제 및 면역조절제, 및 이의 배합물로부터 선택된 제제를 함유한다. HCV 폴리머라제 억제제는 NM283 (발로피시타빈), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 및 R-1479를 포함하나 이에 한정되지 않는다. HCV 프로테아제의 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제)는 WO02/18369의 화합물 (참조예, 페이지 273, 9-22째줄 및 페이지 274, 4째줄 내지 페이지 276, 11째줄); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034 및 SCH-6를 포함한다. 이용될 수 있는 또다른 제제는 WO-98/17679, WO-00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO2005073195 (Medivir) 및 구조적으로 유사한 제제에 개시되었다.
HCV 생활 주기에서 다른 표적의 억제제는 NS3 헬리카제; 메탈로-프로테아제 억제제; 안티센스 올리고뉴클레오티드 억제제, 이를 테면 ISIS-14803, AVI-4065 등; siRNA's 이를 테면 SIRPLEX-140-N 등; 벡터-암호화된 짧은 헤어핀 RNA (shRNA); DNAzymes; HCV 특이적 리보자임 이를 테면 헵타자임, RPI.13919 등; 침입 억제제 이를 테면 HepeX-C, HuMax-HepC 등; 알파 글루코시다제 억제제 이를 테면 셀고시비르(celgosivir), UT-231B 등; KPE-02003002; 및 BIVN 401을 포함한다.
면역조절제는 천연 및 재배합 인터페론 아형 화합물, 이를 테면 α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, ω-인터페론 등, 이를 테면 Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® 등; 폴리에틸렌 글리콜 유도체화 (페길화) 인터페론 화합물, 이를 테면 PEG 인터페론-α-2a (Pegasys®), PEG 인터페론-α-2b (PEG-Intron®), 페길화 IFN-α-con1 등; 인터페론 화합물의 지속성 제제 및 유도체, 이를 테면, 알부민-융합 인터페론 알부페론 α 등; 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물, 이를 테면 레지퀴모드(resiquimod) 등; 인터류킨; 제 1형 헬퍼 T 세포 반응의 발달을 증진시키는 화합물, 이를 테면 SCV-07 등; TOLL-유사 수용체 작용제 이를 테면 CpG-10101 (액틸론), 이자토리빈 등; 티모신 α-1; ANA-245; ANA-246; 히스타민 디하이드로클로라이드; 프로파게르마늄; 테트라클로로데카옥사이드; 앰플리젠; IMP-321; KRN-7000; 항체, 이를 테면 씨바시르(civacir), XTL-6865 등; 및 예방 및 치료 백신, 이를 테면 InnoVac C, HCV E1E2/MF59 등을 포함한다.
다른 항바이러스제는 리바비린, 아만타딘, 비라미딘, 니타족사니드; 텔비부딘; NOV-205; 타리바비린; 내부 리보좀 침입의 억제제; 다양한 바이러스 억제제, 이를 테면 IMPDH 억제제 및 마이코페놀산 및 이의 유도체이며, VX-950, 메리메포디브 (VX-497), VX-148, 및/또는 VX-944를 포함하나 이에 한정되지 않는다); 또는 상기한 것 중 임의의 배합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 배합물에 사용되는 특정한 제제는 인터페론-α (IFN-α), 페길화 인터페론-α 또는 리바비린, 뿐만 아니라 HCV 에피토프에 대하여 표적화된 항체, 소간섭 RNA(siRNA), 리보자임, DNAzyme, 안티센스 RNA, 예를 들면 NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제의 소분자 길항제에 기초한 치료제와 배합되어 동시 투여될 수 있다.
또다른 면에서, 본원에 상술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물과 항HIV 화합물의 배합물이 제공된다. 후자는 바람직하게는 생체 이용률을 개선시키는 약물 대사 및/또는 약물동태학에 긍정적인 효과를 가지는 HIV 억제제이다. 그러한 HIV 억제제의 예는 리토나비어이다. 이와 같이, 본 발명은 (a) 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물을 제공한다. 화합물 리토나비어 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 그것의 제조 방법은 WO94/14436에 공지되어 있다. 리토나비어의 바람직한 제형에 대하여 US6,037,157 및 여기에 인용된 문서: US5,484,801, US08/402,690, 및 WO95/07696 및 WO95/09614를 참조한다. 일구체예는 (a) 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며; 임의로 상술한 화합물 중에서 선택되는 추가의 항HCV 화합물을 포함하는 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술한 일반식 (I)의 화합물과, 다른 제제, 예컨대 항HCV 제제 또는 항HIV 제제를 포함한 항바이러스제를 배합하는 단계를 포함하는 상술한 배합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 배합물은 포유동물의 HCV 감염 또는 다른 병원성 플라비- 또는 페스티바이러스를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도를 발견할 수 있으며, 상기 배합물은 특히 상술한 일반식 (I)의 화합물과, 인터페론-α (IFN-α), 페길화 인터페론-α 및/또는 리바비린을 포함한다. 또는 본 발명은 상술한 배합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 또는 다른 병원성 플라비- 또는 페스티바이러스로 감염된 포유동물, 특히 사람을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 상기 치료는 상기 배합물의 전신 투여를 포함하며, 유효량은 HCV 감염과 관련된 임상 증상을 치료하는데 유효한 양이다.
일구체예에서, 상술한 배합물은 상술한 활성 성분 및 상술한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제제화된다. 각각의 활성 성분은 개별적으로 제제화될 수 있으며, 제제는 동시 투여되거나 둘다를 포함하는 하나의 제제로 투여될 수 있고, 필요에 따라 다른 활성 성분이 제공될 수 있다. 전자의 경우에, 배합물은 HIV 치료법에서 동시, 분리 또는 연속적 이용을 위한 결합된 제제로 제제화될 수도 있다. 상기 조성물은 임의의 상술한 형태를 취할 수 있다. 일구체예에서, 두 성분은 하나의 제형, 예컨대 고정 용량 배합물로 제제화된다. 특정한 구체예에서, 본 발명은 (a) 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물의 치료적 유효량 (b) 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 및 (c) 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 배합물의 개별 성분은 분리된 또는 단일 배합 형태로 동시에 또는 치료법을 진행하는 동안 다른 시간에 개별적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 모든 연속적인 또는 교대의 치료 요법을 포함하는 것을 의미하며, 따라서 용어 "투여"는 적절하게 이해될 것이다. 바람직한 구체예에서, 분리 제형은 동시에 투여된다.
일구체예에서, 본 발명의 배합물은 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제가 단독으로 투여될 때의 생체이용률과 비교하여 상기 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 생체이용률을 임상적으로 개선시키기에 충분한 양의 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 또는, 본 발명의 배합물은 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제가 단독으로 투여될 때의 적어도 하나의 약물동태학적 변수와 비교하여, 12 시간에 t1 /2, Cmin, Cmax, Css, AUC 또는 24시간에 AUC로부터 선택되는 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 적어도 하나의 약물동태학적 변수를 증가시키기에 충분한 양의 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
본 발명의 배합물은 이 배합물에 구성된 특정 투여 범위의 각 성분이 인간에 투여될 수 있으며, 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.02 내지 5.0 g/일의 범위의 투여 레벨을 가질 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 대 리토나비어의 중량비는 약 30:1 내지 약 1:15, 약 15:1 내지 약 1:10, 약 15:1 내지 약 1:1, 약 10:1 내지 약 1:1, 약 8:1 내지 약 1:1, 약 1:5 내지 1:1 내지 약 5:1, 약 3:1 내지 약 1:1, 또는 약 2:1 내지 1:1의 범위일 수 있다. 일반식 (I)의 화합물 및 리토나비어는 1일 1회 또는 2회, 바람직하게는 경구로 동시 투여될 수 있으며, 1회분 당 일반식 (I)의 화합물의 양은 약 1 내지 약 2500 mg, 약 50 내지 약 1500 mg, 약 100 내지 약 1000 mg, 약 200 내지 약 600 mg, 또는 약 100 내지 약 400 mg이고, 1회분 당 리토나비어의 양은 1 내지 약 2500 mg, 약 50 내지 약 1500 mg, 약 100 내지 약 800 mg, 약 100 내지 약 400 mg, 또는 40 내지 약 100 mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 이것에 한정되는 것은 아니다. 일부의 실시예는 빌딩 블록의 제법을 나타내며, 본 명세서에 기재된 다른 적 절한 빌딩 블록 및 일반식 I의 예시된 최종 생성물의 빌딩 블록에 결합될 수 있다.
실시예 1
Figure 112009044740518-PCT00054
단계 a: 2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1a)
Boc 보호된 4-하이드록시 프롤린 (4 g, 17.3 mmol), HATU (6.9 g, 18.2 mmol) 및 WO03/099274에 기재된 바와 같이 제조된 1-아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (3.5 g, 18.3 mmol)를 디메틸포름아미드 (DMF) (60 ml)에 용해시켜, 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸 아민 (DIPEA) (6 ml)을 가하였다. 빙욕을 제거하여, 혼합물을 주위온도에서 하룻밤동안 방치하였다. 그 다음에, 디클로로메탄 (DCM) (~80 ml)을 가해, 유기상을 탄산수소나트륨 수용액, 시트르산, 물 및 염수로 세정하여, 탄산나트륨으로 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (에테르 → 에테르 중의 7% 메탄올)로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (6.13 g, 96%)을 얻었다.
단계 b: 2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(4-니트로-벤조일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1b)
단계 a의 화합물 (6.13 g, 16.6 mmol), 4-니트로벤조산 (4.17 g, 25 mmol) 및 PPh3 (6.55 g, 25 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF) (130 ml)에 용해시켰다. 용액을 ∼0℃로 냉각시켜, 디이소프로필 아지도카복실레이트 (5.1 g, 25 mmol)를 서서히 가하였다. 그 다음에, 냉각물을 제거하여, 혼합물을 주위 조건에서 하룻밤동안 방치하였다. 탄산수소나트륨 수용액 (60 ml)을 가해, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피 (펜탄-에테르, 2:1 → 펜탄-에테르, 1:2 → 에테르 중의 2% 메탄올)로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (6.2 g, 72%)을 얻었다.
단계 c: 4-니트로-벤조산 5-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (1c)
단계 b의 화합물 (6.2 g, 12 mmol)을 디클로로메탄 중의 트리플루오로메탄술폰산 33%의 빙냉 혼합물에 용해시켰다. 그 다음에, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 ∼1.5 시간 동안 방치하였다. 용매를 증발시켜, 0.25 M 탄산나트륨을 가 해, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 증발시켜, 노르스름한 분말로서의 표제 화합물 (4.8 g, 95%)을 얻었다.
단계 d: 4-니트로-벤조산 5-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-1-(헥스-5-에닐-메틸-카바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (1d)
아민 1c (4.5 g, 10.8 mmol)를 THF (160 ml)에 용해시켰다. 탄산수소나트륨 1 테이블스푼을 가한 다음에, 포스겐 (11.3 ml, 톨루엔 중의 20%)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 디클로로메탄 (160 ml)에 재용해시켰다. 탄산수소나트륨 (∼1 테이블스푼)을 가한 다음에, 아민 염산염 (2.9 g, 21.6 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 플래시 크로마토그래피 (에테르 → 에테르 중의 3% 메탄올)로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (5.48 g, 91%)을 얻었다.
단계 e: 13-메틸-17-(4-니트로-벤조일옥시)-2,14-디옥소-3,13,15-트리아자트리사이클로-[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (1e)
디엔 1d (850 mg, 1.53 mmol)를 탈가스되어 건조된 1,2-디클로로에탄 1.5 ℓ에 용해시켜, 아르곤 분위기하에 하룻밤동안 환류시켰다. 스캐빈져 (MP-TMT, P/N 800470 (Argonaut technologies), ∼½ 티스푼)를 가해, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄/n-헥산으로 결정화하여, 표제 화합물 (600 mg, 74%)을 얻었다.
단계 f: 17-하이드록시-13-메틸-2,14-디옥소-3,13,15-트리아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]-옥타데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (1f)
화합물 1e (200 mg, 0.38 mmol)를 메탄올/THF/물의 1:2:1 혼합물 (20 ml)에 용해시켜, 빙욕에서 냉각시켰다. 수산화리튬 (1.9 ml, 1 M)을 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반한 다음에, 아세트산수용액 (20 ml)로 중화시켜, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 중탄산염, 물 및 염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2% 메탄올 → 4%)로 정제하여, 회색이 도는 분말로서의 표제 화합물 (80%)을 얻었다.
단계 g: 2-메톡시-6-페닐피리미딘-4-올 (1g)
Figure 112009044740518-PCT00055
나트륨 (4.14 g, 180 mmol)을 무수 메탄올 (120 ml)에 용해시켜, 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. O-메틸이소우레아술페이트 (10.3 g, 60 mmol) 및 에틸 벤조일아세테이트 (11.5 g, 60 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 12 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 2 M HCl로 산성화하여, 아세트산에틸로 3회, DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜, 잔사를 디에틸에테르에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 세정하여, 건조시켜, 표제 화합물 (1.0 g), MS+1=203를 얻었다.
Figure 112009044740518-PCT00056
단계 h: 17-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13,15-트리아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (1h)
화합물 1f (250 mg, 0.659 mmol), 화합물 1g (160 mg, 0.791 mmol) 및 PPh3 (432 mg, 1.648 mmol)를 0℃에서 THF (30 ml) 및 DMF (2 ml)에 현탁시켰다. DIAD (0.32 ml, 1.648 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 에테르를 가해, 약간의 PPh3O를 여과시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5)로 정제하여, 표제 화합물 (193 mg, 52%), MS (M+H)+564를 얻었다.
단계 i: 17-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소- 3,13,15-트리아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (1i)
화합물 1h (95 mg, 0.169 mmol)를 THF:MeOH:H2O (24 ml)의 2:1:1 혼합물에 용해시켰다. LiOH (1 M, 1.7 ml)를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 5% 시트르산를 가해, DCM을 가한 다음에, 추출 후에 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 98/2 → 4/6)로 정제하여, 표제 화합물 (78 mg, 86%), MS (M+H)+536를 얻었다.
단계 j: 사이클로프로판술폰산 [17-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13,15-트리아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (1j)
화합물 1i (78 mg, 0.146 mmol) 및 EDAC (34 mg, 0.175 mmol)를 DCM (3 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다 (LC-MS는 중간체의 존재를 나타냄). 사이클로프로판 술폰 아미드 (20 mg, 0.161 mmol) 및 DBU (46 ㎕, 0.307 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 시트르산 (5%)를 가해, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (50 mg, 54%), (M+H)+ 639)를 얻었다.
실시예 2
Figure 112009044740518-PCT00057
Figure 112009044740518-PCT00058
단계 a: 4-니트로-벤조산 5-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-1-[헵트-6-에닐-(4-메톡시-벤질)-카바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (2a)
THF (160 mL) 중의 화합물 1c (4.5 g, 10.8 mmol)의 용액에 톨루엔 (1.93 M, 11.5 mL, 22 mmol) 중의 NaHCO3 (1 테이블스푼) 및 포스겐을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 격렬하게 교반한 다음에, 여과하여, 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (160 mL)에 용해시켜, NaHCO3 (1 테이블스푼) 및 헵트-5-에닐-(p-메톡시벤질)-아민 (4.3 g, 18.5 mmol)을 가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하여, 증발시켜, 건조시켰다. 실리카 겔 (EtOAc:톨루엔 25:75 → 40:60) 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 담갈색 시럽으로서의 표제 화합물 (6.59 g, 90%)을 얻었다.
단계 b: 18-하이드록시-14-(4-메톡시-벤질)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로-[14.3.0.0*4,6*]노나데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (2b)
화합물 2a (1 g, 1.48 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (2 ℓ)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤류를 사용하여 15분간 탈가스하였다. 호베이다-그럽 2차 촉매 (50 mg, 5 mol%)를 가해, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 조제의 에스테르를 THF (100 ml), 메탄올 (50 ml) 및 물 (50 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 수산화리튬 수용액 (20 ml, 1 M)을 가해, 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 그 다음에, 물을 가해 체적을 2배로 하여, 혼합물을 아세트산으로 산성화하였다. 추출 (디클로로메탄)한 다음에, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에테르 중의 메탄올 1→5%)에 의해, 순수한 표제 화합물 (450 mg, 61%)을 얻었다. MS (M+H)+ 500.
단계 c: 14-(4-메톡시-벤질)-18-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*l노나데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (2c)
알콜 2b (500 mg, 1 mmol), 피리미디놀 (1g) (243 mg, 1.2 mmol), PPh3 (656 mg, 2.5 mmol) 및 DIAD (0.49 ml, 2.5 mmol)를 THF (40 ml) 및 DMF (3 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 에테르를 가해, PPh3O를 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/ EtOAc 9:1)로 정제하여, 표제 화합물 (680, 99%) MS (M+H)+684를 얻었다.
단계 d: 14-(4-메톡시벤질)-18-(2-메톡시-6-페닐피리미딘-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*]노나데스-7-엔-4-카복실산 (2d)
화합물 2c (0.680 mg, 0.996 mmol)를 THF:MeOH:H2O (144 ml)의 2:1:1 혼합물에 용해시켰다. LiOH (1 M, 10 ml)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 5% 시트르산을 가한 다음에, DCM을 가하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH 9:1)로 정제하여, 표제 화합물 (380 mg, 58%), MS (M+H)+656를 가하였다.
단계 e: 사이클로프로판술폰산 [14-(4-메톡시벤질)-18-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*l노나데스-7-엔-4-카보닐] 아미드 (2e)
화합물 2d (200 mg, 0.305 mmol)를 DCM (10 ml)에 용해시켰다. EDAC (70 mg, 0.366 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 사이클로프 로판술폰 아미드 (41 mg, 0.336 mmol) 및 DBU (96 ㎕, 0.641 mmol)를 가해, 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 5% 시트르산을 가해, 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 증발시켰다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 f: 사이클로프로판술폰산 [18-(2-메톡시-6-페닐피리미딘-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*1노나데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (2f)
화합물 2e를 TFA:DCM (12 ml)의 1:2 혼합물에 용해시켜, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3를 가해, 유기층을 분리하고, 건조시켜, 여과하여, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (2개의 단계에 대하여 32 mg, 16%). MS (M+H)+639을 얻었다.
실시예 3
Figure 112009044740518-PCT00059
단계 a: 4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-디카복실산디메틸 에스테르 (3a)
0℃에서 수소화붕소나트륨 (1.11 g, 0.029 mol)을 메탄올 (300 mL) 중의 (1R,2S)-4-옥소-사이클로펜탄 1,2-디카복실산디메틸 에스테르 (4.88 g, 0.0244 mol)의 교반 용액에 가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 염수 90 ml로 켄칭 (quenching)하고, 농축시켜, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 풀 (pool)하여, 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/아세트산에틸 1:1)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (3.73 g, 76%)을 얻었다.
단계 b: 3-옥소-2-옥사-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 (3b)
실온에서 수산화나트륨 (1 M, 74 mL, 0.074 mol)을 메탄올 (105 mL) 중의 화합물 3a (3.73 g, 0.018 mol)의 교반 용액에 가하였다. 4 시간 후에, 반응 혼합물을 3 M HCl로 중화하여, 증발시켜, 톨루엔으로 동시 증발시켰다. 피리딘 (75 mL) 및 Ac2O (53 mL)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 진탕시켰다. 그 다음에, 혼합물을 톨루엔으로 동시 증발시켜, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 + 1% 아세트산)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (2.51 g, 88%)을 얻었다.
단계 c: 3-옥소-2-옥사-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (3c)
화합물 3b (13.9 g, 89 mmol)를 디클로로메탄 (200 ml)에 용해시킨 다음에, 질소하에 약 -10℃로 냉각사켰다. 전체 체적이 약 250 ml로 증가되어, "흐릿한 용 액"이 될 때까지, 이소부틸렌을 용액으로 버블링시켰다. BF3 x Et2O (5.6 ml, 44.5 mmol, 0.5 eq.)를 가해, 반응 혼합물을 질소하에 약 -10℃로 유지하였다. 10분 후에, 투명한 용액을 얻었다. 반응물을 TLC (아세트산 및 헥산-EtOAc 4:1의 여러 방울으로 산성화된 EtOAc-톨루엔 3:2, 염기성 과망간산염 용액으로 염색)로 모니터링하였다. 70분에, 화합물 13의 미량만이 잔존하며, 포화 NaHCO3 수용액 (200 ml)을 반응 혼합물에 가한 다음에, 격렬하게 10분간 교반하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 (3 x 200 ml)및 염수 (1 x 150 ml)로 세정한 다음에, 이황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 오일 함유 소액적으로 농축시켰다. 헥산을 잔사에 가했더나, 생성물이 크래시되었다. 헥산을 더 가하고 가열 환류하여, 투명한 용액을 얻어, 생성물을 결정화하였다. 결정을 여과에 의해 수집하여, 헥산 (실온)으로 세정한 다음에, 72 시간 동안 공기 건조시켜, 무색 침상 결정으로서의 표제 화합물 (12.45 g, 58.7 mmol, 최초 채취물의 66%)을 얻었다.
Figure 112009044740518-PCT00060
단계 d: (1R,2R,4S)-2-((1R.2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 tert-부틸 에스테르 (3d)
화합물 3c (56 mg, 0.264 mmol)를 디옥산/물 1:1 (5 mL)에 용해시켜, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1 M 수산화리튬 (0.52 mL, 0.520 mmol)을 가해, 혼합물을 0℃에서 45분간 교반시킨 후에, 혼합물을 1 M 염산으로 중화하고, 증발시켜, 톨루엔 으로 동시 증발시켰다. 결정성 잔사를 DMF (5 mL)에 용해시켜, (1R,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로-프로판 카복실산에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (60 mg, 0.313 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (138 ㎕, 0.792 mmol)을 가해, 용액을 0℃로 냉각시켰다. HATU (120 mg, 0.316 mmol)를 가해, 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 증발시켜, EtOAc로 추출하여, 염수로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc 1:1)로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (86 mg, 89%)을 얻었다. 얻어진 오일을 아세트산에틸-헥산으로 결정화하였다.
Figure 112009044740518-PCT00061
단계 e: 6-tert-부틸-2-메톡시-피리미딘-4-올 (3e)
MeOH (60 ml) (0℃) 중의 나트륨 메톡사이드 (5.67 g, 0.105 mol)에, O-메틸이소우레아하이드로클로라이드 (6.1 g, 0.055 mol) 및 에틸 피발로일아세테이트 (8.6 g, 0.05 mol)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 20 분간 가열한 다음에, 실온에서 추가로 30분간 교반하였다. 용매 증발 후에, 잔사를 H2O 25 ml에 용해시켰다. HCl을 가해 pH 6가 되게 하였다. 생성물을 여과하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (4.4 g, 88%), MS (M+H)+183.
단계 f: 4-(6-tert-부틸-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)-2-(1-에톡시카보닐-2- 비닐-사이클로프로필카바모일)-사이클로펜탄카복실산 tert-부틸 에스테르 (3f)
화합물 3d (0.55 g, 1.5 mmol), 6-tert-부틸-2-메톡시-피리미딘-4-올 (0.33 g, 1.8 mmol) 및 PPh3 (0.99 g, 3.75 mmol)를 0℃에서 THF (40 ml)에 현탁시켰다. DIAD (0.74 ml, 3.75 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5)로 정제하여, 표제 화합물 (677 mg, 85%), MS (M+H)+ 532를 얻었다.
단계 g: 4-(6-tert-부틸-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)-2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-사이클로펜탄카복실산 (3g)
화합물 3f를 DCM (20 ml)에 용해시켰다. 트리에틸실란 (0.6 ml, 3.75 mmol) 및 TFA (20 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 톨루엔으로 동시 증발시켜, 조제의 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (DCM → DCM/ MeOH (90/10))로 정제하여, 표제 화합물 (583 mg, 96%), MS (M+H)+476를 얻었다.
단계 h: 1-{[4-(6-tert-부틸-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)-2-(헥스-5-에닐-메틸-카바모일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (3h)
화합물 3g (583 mg, 1.227 mmol)를 무수 DMF 15 ml에 용해시켰다. 0℃에서 DIEA (0.96 ml, 5.522 mmol), N-메틸헥센아민 x HCl (270 mg, 1.779 mmol) 및 HATU (676 mg, 1.779 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 용해시켜, 포화 NaHCO3(aq), H2O 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/ EtOAc)로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (550 mg, 78%), MS (M+H)+573를 얻었다.
단계 i: 17-(6-tert-부틸-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (3i)
화합물 3h (500 mg, 0.87 mmol) 및 호베이다-그럽 2차 촉매 (Hoveyda-Grubbs catalyst 2nd generation) (50 mg)를 탈가스된 무수 DCE (500 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 N2 분위기하에 하룻밤동안 가열 환류시켰다. 물질을 실리카와 혼합시키고, 용매를 증발시켜, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 30:70 → 50:50)로 정제시켜, 표제 화합물 (350 mg, 74%), MS (M+H)+543를 얻었다.
단계 j: 17-(6-tert-부틸-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (3j)
화합물 3i (350 mg, 0.645 mmol)를 THF:MeOH:H2O (100 ml)의 2:1:1 혼합물에 용해시켰다. LiOH (1 M, 6.5 ml)를 가해, 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 시트르산을 가해 산성화한 다음에, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 증발시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 98/2 → 94/6)로 정제하여, 표제 화합물 (320 mg, 97%), MS (M+H)+515를 얻었다.
단계 k: 사이클로프로판술폰산 [17-(6-tert-부틸-2-메톡시피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*1옥타데스-7-엔-4-카보닐]아미드 (3k)
화합물 3j (120 mg, 0.233 mmol)를 DCM (10 ml)에 용해시켰다. EDAC (54 mg, 0.28 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 사이클로-프로판술폰산 아미드 (31 mg, 0.256 mmol) 및 DBU (73 ㎕, 0.489 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 5% 시트르산을 가해, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 증발시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (65 mg, 45%), MS (M+H)+ 618를 얻었다.
실시예 4
Figure 112009044740518-PCT00062
단계 a: 1-메틸-사이클로프로판술폰산 [14-(4-메톡시-벤질)-18-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*l노나데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (4a)
화합물 2d (130 mg, 0.198 mmol)를 DCM (10 ml)에 용해시켰다. EDAC (46 mg, 0.238 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 메틸 사이클로프로판술폰 아미드 (30 mg, 0.3218 mmol) 및 DBU (63 ㎕, 0.416 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 5% 시트르산을 가해, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 증발시켰다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 b: 1-메틸-사이클로프로판술폰산 [18-(2-메톡시-6-페닐피리미딘-4-일옥 시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*l노나데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (4b)
화합물 4a를 TFA:DCM (12 ml)의 1:2 혼합물에 용해시켜, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3를 가해, 유기층을 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 얻어진 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (2개의 단계에 대하여 36 mg, 16%), MS (M+H)+639를 얻었다.
실시예 5
Figure 112009044740518-PCT00063
1-메틸-사이클로프로판술폰산 [17-(6-tert-부틸-2-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (5)
화합물 3j (120 mg, 0.233 mmol)를 DCM (10 ml)에 용해시켰다. EDAC (54 mg, 0.28 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 메틸 사이클로프로판술폰 아미드 (35 mg, 0.256 mmol) 및 DBU (73 ㎕, 0.489 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 5% 시트르산을 가해, 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (10.2 mg, 21%), MS (M+H)+632를 얻었다.
실시예 6
Figure 112009044740518-PCT00064
단계 a: 4,6-디클로로-2-페닐-피리미딘 (6a)
POCl3 (26 ml, 0.279 mol) 중의 2-페닐피리미딘-4,6-디올 (7 g, 0.037 mol)의 혼합물에, N,N-디에틸아민을 서서히 가하였다 (11.8 ml, 0.074 mol). 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 약간의 POCl3를 증발시켜, 잔사를 얼음에 부은 다음에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 증발시켜, 표제 화합물 (5.16 g, 62%), MS (M+H)+226를 얻었다.
단계 b: 4-클로로-6-(4-메톡시벤질옥시)-2-페닐피리미딘 (6b)
0℃에서 NaH (60%) (469 mg, 11.73 mmol)를 무수 THF (55 ml) 중의 4,6-디클로로-2-페닐-피리미딘 (2.2 g, 9.78 mmol) 및 4-메톡시 벤질 알콜 (1.62 mg, 11.73 mmol)의 교반 용액에 조금씩 가하였다. 1.5 시간 후에, NaHCO3 (aq)를 가하였다. 일부의 용매를 증발시켜, 잔사를 DCM으로 추출하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 증발시켜, 표제 화합물 (3.19 g, 100%), MS (M+H)+327을 얻었다.
단계 c: 4-메톡시-6-(4-메톡시-벤질옥시)-2-페닐-피리미딘 (6c)
NaOCH3 (2.64 g, 0.049 mol)를 MeOH (180 ml)에 용해시켰다. 4-클로로-6-(4-메톡시벤질옥시)-2-페닐피리미딘 (3.19 g, 9.78 mmol)을 가해, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 환류 온도로 7 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜, 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 → 헵탄/EtOAc 9/1)로 정제시켜, 표제 화합물 (2 g, 64%), MS (M+H)+323를 얻었다.
단계 d: 6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-올 (6d)
4-메톡시-6-(4-메톡시벤질옥시)-2-페닐피리미딘을 TFA:DCM (1:2, 30 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 및 DCM을 가해, 유기층을 분리하여, 건조시키고, 여과하여, 증발시켜, 표제 화합물 (1.04g, 83%), MS (M+H)+203를 얻었다.
Figure 112009044740518-PCT00065
단계 e: 14-(4-메톡시-벤질)-18-(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*]노나데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (6e)
화합물 1f (500 mg, 1 mmol), 6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-올 (243 mg, 1.2 mmol), PPh3 (656 mg, 2.5 mmol) 및 DIAD (0.49 ml, 2.5 mmol)를 THF (40 ml) 및 DMF (3 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매 를 증발시키고, 에테르를 가해, PPh3O를 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc 9:1)로 정제하여, 표제 화합물 (410 mg, 60%), MS (M+H)+684를 얻었다.
단계 f: 14-(4-메톡시벤질)-18-(6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*]노나데스-7-엔-4-카복실산 (6f)
화합물 6e (410 mg, 0.60 mmol)를 THF:MeOH:H2O (144 ml)의 2:1:1 혼합물에 용해시켰다. LiOH (1 M, 6 ml)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 5% 시트르산을 가한 다음에, DCM을 가하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 증발시켜, 표제 화합물 (305 mg, 78%), MS (M+H)+656를 얻었다.
단계 g: 사이클로프로판술폰산 [14-(4-메톡시-벤질)-18-(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*l노나데스-7-엔-4-카보닐] 아미드 (6g)
화합물 6f (250 mg, 0.38 mmol)를 DCM (10 ml)에 용해시켰다. EDAC (88 mg, 0.46 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 사이클로프로판술폰 아미드 (51 mg, 0.42 mmol) 및 DBU (120 ㎕, 0.80 mmol)를 가해, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 시트르산을 가한 다음에, 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 증발시켰다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 h: 사이클로프로판술폰산 [18-(6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*1노나데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (6h)
화합물 6g를 TFA:DCM (24 ml)1:2 혼합물에 용해시켜, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3를 가해, 유기층을 분리하여, 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (2개의 단계에 대하여 19 mg, 8%), MS (M+H)+639을 얻었다.
실시예 7
Figure 112009044740518-PCT00066
단계 a: 2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 tert-부틸 에스테르 (7a)
화합물 6d (730 mg, 3.5 mmol), 화합물 3d (1.1 g, 3 mmol) 및 PPh3 (1.97 g, 7.5 mmol)를 THF (80 ml)에 현탁시키고, 플라스크를 빙욕에 두었다. DIAD (1.5 ml, 7.5 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 에테르에 용해시켰다. PPh3O를 여과하여, 추가로 칼럼 크로마토 그래피 (헵탄/EtOAc, 4/1)로 정제하여, 표제 화합물 (1.47 g, 89%), MS (M+H)+552를 얻었다.
단계 b: 2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (7b)
화합물 7a (1.48 g, 2.68 mmol)를 DCM 35 ml에 용해시켰다. 트리에틸실란 (1.07 ml, 6.7 mmol) 및 TFA 35 ml를 가해, 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔으로 동시 증발시켜, 표제 생성물 (1.32 g, 99%), MS (M+H)+496를 얻었다.
단계 c: 1-{[2-(헥스-5-에닐-메틸-카바모일)-4-(6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-일옥시) 사이클로펜탄카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (7c)
화합물 7b (1.32 g, 2.67 mmol)를 무수 DMF 30 ml에 용해시켰다. 0℃에서 DIEA (2.1 ml, 12.0 mmol), N-메틸헥센아민 HCl (440 mg, 3.9 mmol) 및 HATU (1.48 g, 3.9 mmol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMF를 증발시켜, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3(aq), H2O 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (1.1 g, 70%), MS (M+H)+591을 얻었다.
단계 d: 17-(6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13- 디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (7d)
화합물 7c (1 g, 1.69 mmol) 및 호베이다-그럽 2차 촉매 (100 mg)를 탈가스된 무수 DCE (1000 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 N2 분위기하에 환류 온도로 하룻밤동안 가열하였다. 물질을 실리카와 혼합하여, 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 30:70 → 50:50)로 정제하여, 표제 화합물 (362 mg, 38%), MS (M+H)+563를 얻었다.
단계 e: 17-(6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (7e)
화합물 7d (362 mg, 0.644 mmol)를 THF:MeOH:H2O (100 ml) 2:1:1 혼합물에 용해시켰다. LiOH (1 M, 6.5 ml)를 가해, 반응 혼합물을 60℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 시트르산을 가해 산성화한 후에, DCM을 가하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 증발시켜, 표제 화합물 (344 mg, 100%), MS (M+H)+ 535를 얻었다.
단계 f: 1-메틸-사이클로프로판술폰산 [17-(6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (7f)
화합물 7e (100 mg, 0.187 mmol)를 DCM (5 ml)에 용해시켜, EDAC (43 mg, 0.224 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸 사이클로프로판술폰 아미드 (28 mg, 0.206 mmol) 및 DBU (59 ㎕, 0.393 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 시트르산을 가해, 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (110 mg, 90%), MS (M+H)+ 652를 얻었다.
실시예 8
Figure 112009044740518-PCT00067
N-[17-(6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*1옥타데스-7-엔-4-카보닐]-벤젠술폰아미드 (8)
화합물 7e (60 mg, 0.112 mmol)를 DCM (5 ml)에 용해시켰다. EDAC (26 mg, 0.135 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 벤젠술폰아미드 (19 mg, 0.123 mmol) 및 DBU (35 ㎕, 0.235 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 시트르산 (5%)을 가해, 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (36 mg, 48%), MS (M+H)+ 674를 얻었다.
실시예 9
Figure 112009044740518-PCT00068
티오펜-2-술폰산 [17-(6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (9)
화합물 7e (27 mg, 0.05 mmol)를 DCM (3 ml)에 용해시켰다. EDAC (12 mg, 0.06 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 티오펜-2-술폰 아미드 (9 mg, 0.055 mmol) 및 DBU (16 ㎕, 0.105 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 시트르산 (5%)를 가해, 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (30 mg, 88%), MS (M+H)+ 680를 얻었다.
실시예 10
Figure 112009044740518-PCT00069
단계 a: 1-[(3-옥소-2-옥사-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐)-아미노]-2-비닐-사이클로프로판 카복실산에틸 에스테르 (10a)
실온에서 DMF (14 mL) 및 DCM (25 mL) 중의 화합물 3b (857 mg, 5.5 mmol)의 용액에, WO03/099274에 기재된 바와 같이 제조된 1-아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산에틸 에스테르의 하이드로클로라이드 (1.15 g, 6.0 mmol), HATU (2.29 g, 6.0 mmol) 및 DIPEA (3.82 mL, 22 mmol)를 가하였다. 반응물을 N2 분위기하에 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석은 완전 전환을 보여주며, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 DCM (100 ml) 및 0.1 M HCl (aq)에 재용해시켜, 상을 분리하였다. 유기상을 NaHCO3 (aq) 및 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하여, 목적 화합물 (1.6 g, 99%)을 얻었다. LC/MS >95%, m/z (ESI+) = 294(MH+).
단계 b: 2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-사이클로펜탄 카복실산 디이소프로필에틸아민 염 (10b)
20 ml 마이크로웨이브 반응용기에서 물 (15 ml) 중의 화합물 10a (800 mg, 2.73 mmol)의 용액에, DIPEA (1.2 ml, 6.8 mmol) 및 자석 교반 바를 추가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜, 비혼화성 슬러리를 마이크로웨이브 공동에 삽입하기 전에 격렬하게 진탕시켰다. 1분간의 예비교반 후에, 반응물을 100℃의 세트 온도로 40분간 방사선을 조사하였다. 40℃로 냉각시킨 후에, 투명 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류 갈색 오일을 MeCN로 3회 동시 증발시켜, 잔류수를 제거하였다. DIPEA 염 형태의 조제의 표제 화합물을 즉시 수득하여, 다음 단계로 이송하였다. LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 312(MH+).
단계 c: 1-{[2-(헥스-5-에닐-메틸-카바모일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판 카복실산에틸 에스테르 (10c)
조제의 화합물 10b (5.5 mol)를 DCM (50 mL) 및 DMF (14 mL)에 용해시킨 다음에, 실온에서 HATU (2.09 g, 5.5 mmol), N-메틸-N-헥스-5-에닐아민 (678 mg, 6.0 mmol) 및 DIPEA (3.08 mL, 17.5 mmol)를 가하였다. 반응물을 주위온도에서 1 시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석은 출발물질의 완전 전환을 보여주며, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (100 mL)에 재용해시켜, 유기상을 0.1 M HCl (aq), K2CO3 (aq) 및 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거시켜, 오일을 얻고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 (1.65 g, 74%)을 얻었다. TLC (실리카): MeOH:EtOAc 5:95, Rf=0.5; LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 407(MH+).
단계 d: 1-{[2-(헥스-5-에닐-메틸-카바모일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (10d)
화합물 10c (493 mg, 1.21 mmol)를 DMF (1 mL)에 용해시켜, 자석 교반 바를 갖춘 20 mL 마이크로웨이브 반응용기에 이송하여, LiOH 수용액 (2 M, 10.5 mL)을가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜, 비혼화성 슬러리를 마이크로웨이브 공동에 삽입하기 전에 격렬하게 진탕시켰다. 반응물을 130℃로 30분간 방사선을 조사하였다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 맑은 용액을 HCl 수용액 (1 M, 24 ml)으로 pH 2로 산성화하여, EtOAc로 추출하였다 (3x20 ml). 풀된 유기상을 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거시켜, 표제 화합물 (410 mg, 90%)을 덩었다. LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 379(MH+).
단계 e: N-(1-사이클로프로판술포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-2-(헥스-5-에닐-메틸-아미노-카보닐)-4-하이드록시-사이클로펜탄-카복사미드 (10e)
조제의 산 10d (410 mg, 1.09 mmol)을 DMF (1.5 ml) 및 DCM (4.5 ml)에 용해시킨 다음에, 실온에서 EDAC (417 mg, 2.18 mmol)를가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 인큐베이션하였다. 10분 후에, DMAP (133 mg, 1.09 mmol)를 가한 다음에, 실온에서 추가로 20 분간 인큐베이션하였다. 이어서, DMF (2 ml) 및 DCM (2 ml) 중의 사이클로프로판술폰산 아미드 (527 mg, 4.36 mmol) 및 DBU (663 mg, 4.36 mmol)의 미리 혼합된 용액을 가한 후에, 마이크로웨이브에서 100℃로 30 분간 가열하였다. 얻어진 적색 용액을 진공하에서 농축시켜, EtOAc (20 ml)에 재용해시켰다. 유기상을 1 M HCl (aq) (3x10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜, 조제의 술폰아미드를 얻고, 추가로 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:MeOH, 97.5:2.5)로 정제하여, 표제 화합물 (403 mg, 77%)를 얻었다; LC/MS >95%, m/z (ESI+)= 482(MH+).
단계 f: N-(1-사이클로프로판술포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-2-(헥스-5-에닐-메틸-아미노-카보닐)-4-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-사이클로펜탄-카복사미드 (10f)
화합물 10e (43 mg, 89.3 mmol)를 DMF (2 ml)에 용해시켜, 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (11 mg, 0.27 mmol)를 가하였다. 0.5 시간 후에, 2,4-디클로로-피 리미딘을 가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 시트르산을 가해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하여 (3 x 10 ml), 합한 유기상을 시트르산, 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거시켜, 조제의 목적 화합물 (43 mg, 81%)을 얻었다; LC/MS m/z (ESI+)= 595(MH+).
단계 g: N-(1-사이클로프로판술포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-2-(헥스-5-에닐-메틸-아미노-카보닐)-4-(2-페닐피리미딘-4-일옥시)-사이클로펜탄-카복사미드 (10g)
화합물 10f (43 mg, 72.4 mmol), 페닐보론산 (13 mg, 109 μmol) 및 (PPh3)2PdCl2 (5 mg, 7.2 umol)를 마이크로웨이브 반응 바이알에서 혼합하여, 마이크로웨이브에서 120℃에서 20 분간 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 시트르산 (20 ml)을 가해 켄칭하여, DCM (10 ml)으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2 x 10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 분취용 LC-MS로 정제하여, 표제 화합물 (5.9 mg, 13%), (ESI+)= 636(MH+)을 얻었다.
단계 h: 사이클로프로판술폰산 [13-메틸-2,14-디옥소-17-(2-페닐피리미딘-4-일옥시)-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (10h)
호베이다-그럽 2차 촉매 (1.5 mg, 2.3 μmol)를 건조 마이크로웨이브 반응 바이알에 칭량한 다음에, 바이알을 캡핑하였다. 화합물 10g의 탈가스 용액을 시린지를 통해 바이알에 가해, 반응 혼합물을 다시 N2로 탈가스하였다. 반응물을 150℃에서 10분간 마이크로웨이브 가열하였다. 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 분취용 LC-MS로 정제하여, 표제 화합물 (0.9 mg, 16%), (ESI+)= 608(MH+)을 얻었다.
실시예 11
Figure 112009044740518-PCT00070
사이클로프로판술폰산 [13-메틸-17-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일옥시)-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (11)
THF 중의 화합물 10f (31 mg, 0.052 mmol) 및 모르폴린 (0.1 ml)을 주위온도에서 20 시간 방치하여, 휘발물을 제거하고, 잔사를 호베이다-그럽 2차 촉매 (7 mg)가 가해진 DCE (15 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 질소 분위기하에 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 10 분간 가열한 다음에, 농축 건조시켜, DCM-MeOH 2%로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음에, 분취용 HPLC-MS-UV로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (4.7 mg), (M+H)+ 616.2를 얻었다.
실시예 12
Figure 112009044740518-PCT00071
사이클로프로판술폰산 [17-(2-이소프로필아미노피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (12)
THF (10 ml) 중의 화합물 10f (30 mg, 0.05 mmol) 및 이소프로필아민 (과잉량)을 마이크로웨이브 오븐에서 110℃에서 30 분간 가열한 다음에, 주위온도에서 16 시간 동안 방치하였다. 용매를 제거하여, 잔사를 DCE (15 ml)에 재용해시켜, 질소로 탈가스하였다. 호베이다-그럽 2차 촉매 (7 mg)를 가해, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃로 10분간 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 분취용 HPLC-MS-UV로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (3.1 mg), (M+H)+ = 589.2를 얻었다.
실시예 13
Figure 112009044740518-PCT00072
단계 a: 2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 tert-부틸 에스테르 (13a)
무수 THF (50 ml) 중의 알콜 3d (0.74 g, 2 mmol), 2-메톡시-6-페닐- 피리미딘-4-올 (0.49 g, 2.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.31 g, 5 mmol)의 냉각 현탁액에, DIAD (1.0 g, 5 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜, 표제 화합물을 헥산 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 크로마 토그래피로 분리하였다 (1.0 g, 90%), (M+H)+ 552.
단계 b: 2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (13b)
DCM (30 ml) 중의 화합물 13a (1.0 g, 1.81 mmol)의 용액에, 트리에틸실란 (0.53 g, 4.53 mmol) 및 TFA (20 ml)를 가해, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 감암하에 증발시키고, 톨루엔으로 2회 동시 증발시켜, 표제 화합물 (1.2 g), (M+H)+ 496을 얻었다.
단계 c: 1-{[2-(헥스-5-에닐-메틸-카바모일)-4-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (13c)
조제의 산 13b (1.2 g, 1.81 mmol), N-메틸헥센아민 염산염 (0.404 g, 2.7 mmol) 및 DIEA (1.2 g, 9.1 mmol)의 빙냉 용액에, HATU (1.02 g, 2.7 mmol)를 가해, 혼합물을 빙욕에서 20분간 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가해, 혼합물을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 헥산 아세트산에틸을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하였다 (0,8 g, 74%), (M+H)+ 591.
단계 d: 17-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (13d)
아르곤하에 (3회 증발시켜 아르곤으로 3회 충전) DCE (700 ml) 중의 디올레핀 13c (760 mg, 1.28 mmol)의 용액에, 호베이다-그럽 2차 촉매 (80 mg)를 가해, 혼합물을 하룻밤동안 환류하였다. 용매를 감압하에 증발시켜, 잔사를 헥산 아세트산에틸을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.52 g, 70%), (M+H)+ 563을 얻었다.
단계 e: 17-(2-메톡시-6-페닐피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (13e)
THF-메탄올 1:1 (30 ml) 혼합물 중의 화합물 13d (470 mg, 0.83 mmol)의 용액에, 1 M LiOH 용액 (10 ml)을 가해, 혼합물을 실온에서 4일간 교반하였다. 시트르산 5% 용액을 가해, 혼합물을 아세트산에틸로 3회 추출하여. 유기상을 황산나트륨으로 건조시켜, 실리카 겔에서 증발시켰디. 생성물을 DCM 메탄올으로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하였다 (400 mg, 88%), (M+H)+ 535.
단계 f: 사이클로프로판술폰산 [17-(2-메톡시-6-페닐피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (13f)
무수 DCM (3 ml) 중의 산 13e (150 mg, 0.28 mmol) 및 EDAC (65 mg, 0.34 mmol)의 용액을 하룻밤동안 교반하였다. 사이클로프로판 술폰아미드 (72.7 mg, 0.6 mmol) 및 DBU (120 mg, 0.8 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반 하였다. 5% 시트르산을 가해, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 5% 시트르산 및 물로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에 증발시켰다. HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (100 mg, 56%), (M+H)+ 638를 얻었다.
실시예 14
Figure 112009044740518-PCT00073
1-메틸-사이클로프로판술폰산 [17-(2-메톡시-6-페닐-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (14)
무수 DCM (4 ml) 중의 산 13e (250 mg, 0.46 mmol) 및 EDAC (150 mg, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 메틸사이클로프로판 술폰아미드 (78 mg, 0.58 mmol) 및 DBU (182 mg, 1.2 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 추가로 6 시간 동안 교반하였다. 5% 시트르산을 가해, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 5% 시트르산 및 물로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에 증발시켰다. 디에틸에테르-아세트산에틸으로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (130 mg, 44%), (M+H)+ 652를 얻었다.
실시예 15
Figure 112009044740518-PCT00074
사이클로프로판술폰산 [17-(6-메톡시-2-페닐피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (15)
실시예 7, 단계 f에 기재된 절차를 따르나, 메틸사이클로프로판 술폰아미드 대신에, 사이클로프로판 술폰아미드를 사용하여, 표제 화합물 (200 mg, 60%), (M+H)+638을 얻었다.
실시예 16
Figure 112009044740518-PCT00075
Figure 112009044740518-PCT00076
단계 a: 2-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-피리미딘-4-올 (16a)
메탄올 (60 ml) 중의 나트륨 메톡사이드 (5.8 g, 105 mmol)의 빙냉 용액에, O-메틸이소우레아 하이드로클로라이드 (6.1 g, 55 mmol) 및 에틸 4-메톡시-벤조일 아세테이트 (11.11 g, 50 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음에, 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거하여, 혼합물을 5% 시트르산으로 산성화하고, 하룻밤동안 정치시켰다. 고체를 여과하여, 수세하고, 따뜻한 에탄올에 현탁시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 표제 화합물 여과하여, 고체로서 수집하였다 (2.0 g, 7%), (M+H)+ 233.
단계 b: 2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-[2-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-피리미딘-4-일옥시]-사이클로펜탄카복실산 tert-부틸 에스테르 (16b)
알콜 3d (0.74 g, 2 mmol)를 실시예 13 단계 a에 기재된 절차에 따라, 무수 THF (50 ml) 중의 트리페닐포스핀 (1.31 g, 5 mmol) 및 DIAD (1.0 g, 5 mmol)의 존재하에 2-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-피리미딘-4-올 (0.58g, 2.5 mmol)과 반응시켰다. 아세트산에틸-헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.12 g, 95%), (M+H)+ 582를 얻었다.
단계 c: 2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-[2-메톡시-6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-사이클로펜탄카복실산 (16c)
실시예 13, 단계 b에 기재된 절차에 따라, 화합물 16b (1.11 g, 1.9 mmol)를 트리에틸실란 (0.55 g, 4.75 mmol) 및 TFA (30 ml)로 처리하여, 조제의 표제 화합물 (1.3 g), (M+H)+ 526를 얻었다.
단계 d: 1-({2-(헥스-5-에닐-메틸-카바모일)-4-[2-메톡시-6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-사이클로펜탄카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (16d)
실시예 13, 단계 c에 기재된 절차에 따라, 산 16c (1.2 g, 2 mmol)를 무수 DMF (30 ml) 중의 N-메틸헥센아민 (340 mg, 3.0 mmol) 및 DIEA (1.29 g, 10.0 mmol)와 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.02 g, 82%), (M+H)+ 621을 얻었다.
단계 e: 17-[2-메톡시-6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*1옥타데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (16e)
실시예 13, 단계 d에 기재된 절차에 따라, 디올레핀 16d (0.95 g, 1.53 mmol)를 DCE (900 ml) 중의 호베이다-그럽 2차 촉매 (140 mg)와 반응시켜, 조제의 표제 화합물 (560 mg, 62%), (M+H)+ 565를 얻었다.
단계 f: 17-[2-메톡시-6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*1옥타데스-7-엔-4-카복실산 (16f)
실시예 13, 단계 d에 기재된 바와 같이, THF/MeOH 1:1 (30 ml) 중의 에틸 에스테르 16e (1.2 g, 2 mmol)의 용액을 LiOH 1 M 용액으로 처리하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 조제의 표제 화합물 (400 mg, 77%), (M+H)+ 565를 얻었다.
단계 g: 사이클로프로판술폰산 {17-[2-메톡시-6-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐}-아미드 (16g)
실시예 13, 단계 f에 기재된 절차에 따라, 산 16f (195 mg, 0.34 mmol)를 무수 DCM (3 ml) 중의 사이클로프로판 술폰아미드 (53 mg, 0.44 mmol), EDAC (85 mg, 0.44 mmol) 및 DBU (137 mg, 0.9 mmol)와 반응시켰다. 디에틸에테르 - 아세트산에틸로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (100 mg, 45%), (M+H)+668를 얻었다.
실시예 17
Figure 112009044740518-PCT00077
단계 a: 2,6-디페닐-피리미딘-4-올 (17a)
물 (30 ml) 중의 수산화나트륨 (2.4 g, 60 mmol)의 빙냉 용액에, 벤즈아미딘 염산염 수화물 (9.4 g, 60 mmol) 및 에틸 벤조일아세테이트 (12.1 g, 63 mmol)를 가하였다. 에탄올 (약 30 ml)을 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과하여, 물 및 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물 (9.0 g, 60%), (M+H)+ 1 249을 얻었다.
단계 b : 4-(2,6-디페닐-피리미딘-4-일옥시)-2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필-카바모일)-사이클로펜탄카복실산 tert-부틸 에스테르 (17b)
실시예 13, 단계 a에 기재된 절차에 따라, 무수 THF (50 ml) 중의 트리페닐포스핀 (1.31 g, 5 mmol) 및 DIAD (1.0 g, 5 mmol)의 존재하에, 알콜 3d (0.74 g, 2 mmol)를 2,6-디페닐피리미딘-4-올 (0.62 g, 2.5 mmol)과 반응시켰다. 아세트산에틸-헥산로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.2 g, 100%), (M+H)+ 598를 얻었다.
단계 c: 4-(2,6-디페닐-피리미딘-4-일옥시)-2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-사이클로펜탄카복실산 (17c)
실시예 13, 단계 b에 기재된 절차에 따라, 화합물 17b (1.2 g, 2 mmol)를 트리에틸실란 (0.58 g, 5.0 mmol) 및 TFA (25 ml)로 처리하여, 조제의 표제 화합물 (1.2 g), (M+H)+ 542를얻었다.
단계 d: 1-{[4-(2,6-디페닐-피리미딘-4-일옥시)-2-(헥스-5-에닐-메틸-카바모일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (17d)
실시예 13, 단계 c에 기재된 절차에 따라, 산 17c (1.2 g, 2 mmol)를 무수 DMF (30 ml) 중의 N-메틸헥센아민 (340 mg, 3.0 mmol) DIEA (1.29 g, 10.0 mmol) 및 HATU (1.1 g, 3 mmol)와 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.2 g, 93%), (M+H)+ 637를 얻었다.
단계 e: 17-(2,6-디페닐-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (17e)
실시예 13, 단계 d에 기재된 절차에 따라, 디올레핀 17d (0.95 g, 1.49 mmol)를 DCE (900 ml) 중에서 호베이다-그럽 2차 촉매 (135 mg)와 반응시켜, 표제 화합물 (0.69 g, 76%), (M+H)+ 609를 얻었다.
단계 f: 17-(2,6-디페닐-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자트리사이클로-[13.3.0.0*4.6*l옥타데스-7-엔-4-카복실산 (17f)
실시예 13, 단계 d에 기재된 바와 같이, THF/MeOH 1:1 (30 ml) 중의 에틸 에스테르 17e (0.67 g, 1.1 mmol)의 용액을 LiOH (15 ml) 1 M 용액으로 처리하여, 표제 화합물 (0.49 g, 76%), (M+H)+ 581을 얻었다.
단계 g: 사이클로프로판술폰산 [17-(2,6-디페닐-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (17g)
실시예 13, 단계 f에 기재된 절차에 따라, 산 17f (240 mg, 0.41 mmol)를 무수 DCM 중에서 사이클로프로판 술폰아미드 (63 mg, 0.52 mmol), EDAC (105 mg, 0.55 mmol) 및 DBU (182 mg, 1.2 mmol)와 반응시켰다. 디에틸에테르 - 아세트산에틸로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (175 mg, 62%), (M+H)+ 684를 얻었다.
실시예 18
Figure 112009044740518-PCT00078
단계 a: 4-클로로-2,6-디메톡시피리미딘 (18a)의 합성
2,4,6-트리클로로피리미딘 (5.5 g, 30 mmol)을 메탄올 (120 ml) 중의 나트륨 메톡사이드 (3.3 g, 60 mmol)의 빙냉 용액에 즉시 가하였다. 혼합물을 약 5℃에서 1 시간 동안, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물을 가해, 생성물을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 수세하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 (5.0 g, 95%), 순도 약 85%를 얻었다.
단계 b: 2.6-디메톡시피리미딘-4-올 (18b)
4-클로로-2,6-디메톡시-피리미딘 (4.9 g, 28 mmol), DABCO (6.4 g, 57 mmol) 및 탄산칼륨 (13.8 g, 100 mmol)의 현탁액을 물 (150 ml)에서 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시켜, 5% 시트르산으로 산성화시키고, 아세트산에틸로 3회 및 DCM으로 3회 추출하였다. 약 105 THF 및 10% MeOH. 합한 유기상을 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 (1.5 g, 34%), (M+H)+ 1 157을 얻었다.
Figure 112009044740518-PCT00079
단계 c: 4-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일옥시)-2-(1-에톡시카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-사이클로펜탄카복실산 tert-부틸 에스테르 (18c)
실시예 13, 단계 a에 기재된 절차에 따라, 무수 THF (50 ml) 중의 트리페닐포스핀 (1.31 g, 5 mmol) 및 DIAD (1.0 g, 5 mmol)의 존재하에, 알콜 3d (0.74 g, 2 mmol)를 2,6-디메톡시피리미딘-4-올 (0.47 g, 3.0 mmol)와 반응시켰다. 아세트산에틸-헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표 제 화합물 (0.93 g, 93%), (M+H)+ 506를 얻었다.
단계 d: 4-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일옥시)-2-(1-에톡시카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-사이클로펜탄카복실산 (18d)
실시예 13, 단계 b에 기재된 절차에 따라, 화합물 18c (0.92 g, 1.83 mmol)를 DCM (25 ml) 중의 트리에틸실란 (0.58 g, 5.0 mmol) 및 TFA (25 ml)로 처리하여, 표제 화합물 (0.83 g), (M+H)+ 450를 얻었다.
단계 e: 1-{[4-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일옥시)-2-(헥스-5-에닐-메틸-카바모일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (18e)
실시예 13, 단계 c에 기재된 절차에 따라, 산 18d (1.2 g, 2 mmol)를 무수 DMF (30 ml) 중의 N-메틸헥센아민 (0.34 g, 3.0 mmol), DIEA (1.29 g, 10.0 mmol) 및 HATU (1.1 g, 3 mmol)과 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.74 g, 74%), (M+H)+ 545ㄹ르 얻었다.
단계 f: 17-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산에틸 에스테르 (18f)
실시예 13, 단계 d엥 기재된 절차에 따라, 디올레핀 18e (0.73 g, 1.34 mmol)를 DCE (700 ml) 중에서 호베이다-그럽 2차 촉매 (100 mg)와 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.34 g, 49%), (M+H)+ 517을 얻었다.
단계 g: 17-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (18g)
실시예 13, 단계 d에 기재된 바와 같이, THF/MeOH 1:1 (20 ml) 중의 에틸 에스테르 18f (0.33 g, 0.64 mmol)의 용액을 LiOH 1 M 용액 (10 ml)으로 처리하였다. DCM-MeOH로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.31 g, 99%), (M+H)+ 489을 얻었다.
단계 h: 사이클로프로판술폰산 [17-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일옥시)-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐]-아미드 (18h)
실시예 13, 단계 f에 기재된 절차에 따라, 산 18g (1.2 g, 2 mmol)를 무수 DCM (3 ml) 중의 사이클로프로판 술폰아미드 (73 mg, 0.6 mmol), EDAC (115 mg, 0.6 mmol) 및 DBU (215 mg, 1.4 mmol)와 반응시켰다. 디에틸에테르 - 아세트산에틸로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (185 mg, 70%), (M+H)+ 592를 얻었다.
실시예 19
Figure 112009044740518-PCT00080
단계 a: 2-메틸술파닐-피리미딘-4,6-디올 (19a)
실온에서 요오드화메틸 (32,64 g, 220 mmol)을 EtOH (300 ml) 중의 티오바르비투르산 (29g, 200 mmol) 및 물 (110 ml) 중의 2 M NaOH 용액의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음에, 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 물을 가해, 혼합물을 빙욕에서 2 시간 동안 정치시켰다. 고체 표제 화합물을 여과하고, 빙냉수로 세정하여, 건조시켰다 (30 g, 95%).
단계 b: 4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘 (19b)
얼음 상에서 냉각하면서, 2-메틸술파닐-피리미딘-4,6-디올 (30.0 g, 189 mmol)을 옥시염화인 (350 ml)에 서서히 가한 다음에, 냉각하면서 N,N-디에틸아닐린 (52.5 ml)을 서서히 가하였다. 혼합물을 환류할 때까지 서서히 가온시켜, 2.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시켜, 분쇄된 얼음에 가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 3회 추출하고, 합한 유기층을 물로 3회, 염수로 1회 세정하여, 농축시켰다. 헥산 - 아세트산에틸로 용리되는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (36 g, 97%)을 얻었다.
단계 c: 4-클로로-6-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메틸술파닐-피리미딘 (19c)
무수 DMF (100 ml) 중의 4-메톡시벤질 알콜 (8,9 g, 65 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (2.2 g, 55 mmol)의 60% 현탁액을 조금씩 가해, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시켜, 무수 THF (20 ml) 중의 4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘 (9.8 g, 50 mmol)을 가하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 물을 가해, 혼합물을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기상을 수세하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 헥산 - 아세트산에틸로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (9.1 g, 61%), (M+H)+ 296를 얻었다.
Figure 112009044740518-PCT00081
실시예 20
Figure 112009044740518-PCT00082
단계 a: (1-하이드록시메틸-2-비닐사이클로프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20a)
0℃에서 THF (10 ml) 중의 1-tert-부톡시카보닐아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (0.51 g, 2.0 mmol)의 용액에, 수소화붕소리튬 2 M 용액 (4 ml, 8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 TLC (7:3 헥산-아세트산에틸, 10% 황산 중의 몰리브덴산암모늄-황산세륨을 사용하여 염색)로 모니터링하여, 실온에서 하룻밤동안 교반한 후에, 반응물을 10% 시트르산 용액 (25 ml, 0℃에서 적가)을 사용하여 주의깊게 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 ml)으로 세 정하여, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 용리제로서 1:1 헥산-아세트산에틸을 사용하여 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제한 다음에, 적절한 비율로 농축시키고, 잔사를 하룻밤동안 진공하에 건조시켜, 무색 시럽으로서의 생성물 (0.407 g, 1.91 mmol, 96%)을 얻었다.
Figure 112009044740518-PCT00083
단계 b: (1-포르밀-2-비닐-사이클로프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20b)
실온에서 디클로로메탄 (5 ml) 중의 알콜 20a (0.152 g, 0.71 mmol)의 교반 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (0.33 g, 0.78 mmol)을 가하였다. 반응물을 TLC (3:2 헥산-아세트산에틸, UV 모니터링 및 10% 황산 용액 중의 몰리브덴산암모늄-황산세륨을 이용한 염색)로 모니터링하였다. 염색은 꽤 투명한 반응물을 나타내지만, UV 모니터링은 다수의 부산물을 나타낸다. 1 시간 후에, 얻어진 황적색 용액을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석한 다음에, 1:1 10% 티오황산나트륨 수용액/포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 x 20 ml)으로 세정한 후에, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 단계적 그래디언트 용리 (헥산 중의 아세트산에틸 20-30%)을 이용한 잔사의 플래시 크로마토그래피에 이어서, 적절한 비율로 농축시키고, 잔사를 진공하에 하룻밤동안 건조시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (0.054 g, 0.255 mmol, 36%)을 얻었다.
단계 c: [1-(tert-부틸카바모일-하이드록시-메틸)-2-비닐-사이클로프로필]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20c)
질소하에 디클로로메탄 (1 ml) 및 피리딘 (0.083 ml, 1.02 mmol) 중의 알데히드 20b (0.054 g, 0.255 mmol) 및 tert-부틸이소니트릴 (0.043 ml, 0.38 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.039 ml, 0.51 mmol)을 가하였다. 실온에서 30분후에, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하여, 추가로 2 일간 교반하였다. 그 다음에, TLC (7:3 헥산-아세트산에틸) 및 LC-MS 모니터링은 약 60% 전환율을 나타내며, 반응 혼합물을 아세트산에틸 (10 ml)로 희석하였다. 용액을 연속적으로 10% 시트르산 수용액 (3 x 5 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 x 5 ml)으로 세정한 다음에, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 그 다음에, 잔사를 실온에서 10분간 1:1:1 LiOH/THF/MeOH 1 M 수용액 (1.5 ml)으로 처리한 다음에, 10% 시트르산 수용액으로 희석시켜, 아세트산에틸에 용해시킨 다음에, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하녀, 농축시켰다. 용리제로서 7:3 헥산-아세트산에틸을 사용하여 잔사의 칼럼 크로마토그래피를 행한 후에, 적절한 비율로 농축시키고, 잔사를 진공하에 하룻밤동안 건조시켜, 무색 고체로서의 생성물 (0.027 g, 0.086 mmol, 34%)을 얻었다.
Figure 112009044740518-PCT00084
그 다음에, 본 발명의 억제제의 α-하이드록시아미드 유도체는 실시예 1, 단계 j의 절차에 따라, 표제 화합물로부터 N-boc 기를 제거한 다음에, 얻어진 아민을 산, 예컨대 산 1i에 커플링함으로써 얻어진다.
α- 하이드록시아미드를 α- 케토아미드로 산화하기 위한 일반적인 절차:
전형적으로 α-하이드록시아미드를 실온에서 디클로로메탄 (20-30 ml/g)에 용해시킨 다음에, 데스-마틴 페리오디난 (1.1 당량)을 가해, 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS로 모니터링한다. 반응 완료 후 또는 거의 반응 완료 시에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음에, 1:1 10% 티오황산나트륨 수용액/포화 탄산수소나트륨 수용액 (3회)으로 세정한 후에, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 또는 분취용 LC로 정제한다.
실시예 21
Figure 112009044740518-PCT00085
단계 a: 4-옥소사이클로펜트-2-엔-1,2-디카복실산디메틸 에스테르 (23a)
(1R,2S)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-디카복실산디메틸 에스테르 (4.8 g, 23.8 mmol) 및 CuBr2 (11.9 g, 53.2 mmol)를 무수 THF (70 ml)에 용해시켜, 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 환류시켰다. 생성된 CuBr를 여과하여, 유기상을 농축시켰다. CaCO3 (2.7 g, 27.2 mmol) 및 DMF (70 mL)를 가해, 혼합물을 100℃로 1 시간 동안 유지하였다. 암갈색 혼합물을 얼음 (35 g)에 부어, 생성된 침전물을 제거하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다 (1 x 300ml + 3 x 150 ml). 유기상을 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc 9:1)로 정제하여, 황색 결정으로서의 표제 화합물 (2.1 g, 45%)을 얻었다.
단계 b: 4-하이드록시-사이클로펜트-2-엔-1,2-디카복실산디메틸 에스테르 (23b)
MeOH (23 mL) 중에 용해된 NaBH4 (0.66 g, 17.5 mmol)를 케톤 23 a (3.18 g, 16.1 mmol)의 냉각 용액 (-30℃)에 가하였다. 9분 후에, 과잉량의 NaBH4를 염수 (80 mL)를 가해 분쇄시켰다. 혼합물을 농축시켜, 아세트산에틸 (4 x 80 ml)로 추출하였다. 유기상을 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (3.0 g, 92%)을 얻었다.
단계 c: 4-하이드록시-사이클로펜트-2-엔-1,2-디카복실산 2-메틸 에스테르 (23c)
LiOH (0.52 g, 22 mmol)를, 디옥산 및 물 (1:1, 110 mL)에 용해된 알콜 23b (3.4 g, 22 mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 2.5 시간 후에, 혼합물을 톨루엔 및 메탄올로 동시 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/아세트산에틸 3:1 + 1% HOAc)로 정제하여, 황백색 결정으로서의 표제 화합물 (1.0 g, 27%)을 얻었다.
Figure 112009044740518-PCT00086
단계 d: 5-(1-tert-부톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-3-하이드 록시-사이클로펜트-1-엔카복실산메틸 에스테르 (23d)
실시예 1, 단계 j에 기재된 방법에 따라, 화합물 산 23c (50 mg, 37 mmol)를 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판 카복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켜, 담황색 오일로서의 표제 화합물 (50 mg, 38%)을 얻었다.
Figure 112009044740518-PCT00087
본 발명의 억제제는 예를 들면, 실시예 3, 단계 f에 기재된 바와 같이, 주어진 사이클로펜텐올 유도체를 원하는 피리미디놀에 커플링한 다음에, LiOH와 같은 시약을 이용한 메틸 에스테르의 가수분해; 실시예 3, 단계 h 및 i에 기재된 바와 같이, 원하는 알케닐아민의 커플링 및 마크로고리화 (macrocyclisation); 예를 들면, TFA와의 처리에 의한 tert-부틸 에스테르의 가수분해; 및 예를 들면, 실시예 3, 단계 k에 기재된 바와 같이, 최종적으로 원하는 술폰 아미드 유도체의 커플링에 의해 표제 화합물로부터 얻어진다.
실시예 22
Figure 112009044740518-PCT00088
단계 a: 3-옥소-2-옥사-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 헥스-5-에닐-메틸아미드 (24a)
아르곤하에 빙욕에서 5 mL DMF 중의 HATU (2.17 g, 5.7 mmol) 및 N-메틸 헥스-5-에닐아민 하이드로클로라이드 (6.47 mmol)에, 11 ml DMF 중의 1R,4R,5R-3-옥소-2-옥사-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 (835.6 mg, 5.35 mmol)을 가한 다음에, DIEA (2.80 ml, 16 mmol)를 가하였다. 40 분간 교반한 후에, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 EtOAc (70 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 (10 ml)로 세정하였다. 수상을 EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하였다. 유기상을 합해, 포화 NaCl (20 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 증발시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (15O g 실리카 겔, 2/1 EtOAc - 석유 에테르 (PE), KMnO4 수용액에 의한 TLC 검출, 4/1 EtOAc - PE 중의 Rf 0.55)에 의해, 황색 오일로서의 표제 화합물 (1.01 g, 75%)을 얻었다.
단계 b: N-(1-사이클로프로판술포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-2-(헥스-5-에닐-메틸-아미노-카보닐)-4-하이드록시-사이클로펜탄-카복사미드 (24b)
빙욕에서 LiOH 용액 (0.15 M, 53 mL, 8 mmol)을 락톤 아미드 24a (996 mg, 3.96 mmol)에 가해, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 pH 2 - 3로 산성화하여, 증발시키고, 톨루엔으로 수회 동시 증발시켜, 진공하에 하룻밤동안 건조시켰다. (1R,2S)-사이클로프로판술폰산 (1-아미노-2-비닐-사이클로프로판-카보닐)아미드 하이드로클로라이드 (4.21 mmol) 및 HATU (1.78 g, 4.68 mmol)를 가하였다. 혼합물을 아르곤하에 빙욕에서 냉각시켜, DMF (25 mL), 그 다음에 DIEA (2.0 mL, 11.5 mmol)를 가하였다. 30분간 교반한 후에, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, 잔사를 EtOAc (120 mL)에 용해시키고, 연속적으로 0.5 N HCl (20 mL) 및 포화 NaCl (2 x 20 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (20O g YMC 실리카 겔, CH2Cl2 중의 2 - 4% MeOH)에 의해, 백색 고체 (1.25 g, 66%)를 얻었다.
단계 c: 사이클로프로판술폰산 (17-하이드록시-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카보닐)-아미드 (24c)
사이클로펜탄올 24b (52.0 mg, 0.108 mmol)를 19 ml 1,2-디클로로에탄 (사용하기 전에 아르곤으로 버블링)에 용해시켰다. 호베이다-그럽 2차 촉매 (6.62 mg, 10 mole%)를 DCE (2 x 0.5 ml)에 용해시켜, 가하였다. 녹색 용액을 Ar로 1 분간 버블링하였다. 분할량 (각 4 ml)을 5개의 2 내지 5-ml 마이크로웨이브 튜브에 옮겼다. 최종 튜브에 용매 0.8 mL를 가해 린스하였다. 각 튜브를 마이크로웨이브 (5분간 실온 내지 160℃)로 가열하였다. 모든 분할량을 합해, 용매를 증발시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중의 3 → 7% MeOH)에 의해, 24.39 mg 고체 (2개의 스폿을 갖는 10% MeOH - CH2Cl2 중에서 Rf 0.28). 고체를 9.66-mg 샘플과 합해, 두번째 크로마토그래피 (EtOAc 중의 2 → 8% MeOH)를 행하여, 원하는 화합물 (26% 수율) 80%를 갖는 크림색 고체 (23 mg)를 얻었다.
본 발명의 억제제는 예를 들면, 실시예 1, 단계 h에 기재된 바와 같이, 주어 진 사이클로펜텐올 유도체를 원하는 피리미디놀에 커플링함으로써 표제 화합물로부터 얻어진다.
실시예 23
Figure 112009044740518-PCT00089
17-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (25)
실시예 16, 단계 a-f에 기재된 절차를 따르나, 단계 a에서 에틸 4-메톡시벤조일 아세테이트 대신에, 에틸 3-메톡시벤조일 아세테이트 (9 g, 40 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (305 mg), MS를 얻었다.
실시예 24
Figure 112009044740518-PCT00090
사이클로프로판술폰산 {17-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐}-아미드 (26)
실시예 16, 단계 g에 기재된 절차에 따라, 산 25 (150 mg, 0.26 mmol)를 사이클로프로판 술폰아미드 (64 mg, 0.53 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (110 mg, 62%), MS [M+1] 668를 얻었다.
실시예 25
Figure 112009044740518-PCT00091
1-메틸-사이클로프로판술폰산 {17-[2-메톡시-6-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*l옥타데스-7-엔-4-카보닐}-아미드 (27)
실시예 16, 단계 g에 기재된 절차에 따라, 산 25 (150 mg, 0.26 mmol)를 메틸사이클로프로판 술폰아미드 (72 mg, 0.53 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (90 mg, 50%), MS [M+1] 682를 얻었다.
실시예 (I)의 화합물의 활성
레플리콘 분석
세포 분석의 HCV RNA 복제 억제 활성에 대해 일반식 (I)의 화합물을 분석하였다. 일반식 (I)의 화합물이 세포 배양에서 작용하는 HCV 레플리콘에 대한 활성을 보유하고 있음이 분석에서 나타났다. 세포 분석는 다중-표적 스크리닝 전략에 서, Lohmann et al.에 의해 문헌(1999) Science vol. 285 pp. 110-113에 제시되고, 변형법이 Krieger et al.에 의해 문헌 (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624에 기재된 이시스트론 발현 작제물을 기준으로 하였다. 본질적으로, 이 방법은 다음과 같다.
분석에서 안정하게 형질감염된 세포주 Huh-7 luc/neo(이하 Huh-Luc로 지칭함)를 이용하였다. 이 세포주는 리포터 부분(FfL-루시퍼라제) 및 선별가능한 마커 부분(neoR, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제)이 앞에 있는, 뇌심근염 바이러스(EMCV)로부터 내부 리보솜 결합 부위(IRES)에서 번역된 HCV 1b형의 야생형 NS3-NS5B 영역 을 포함하는 이시스트론 발현 작제물을 암호화하는 RNA를 지닌다. 이 작제물은 HCV 1b형으로부터 5' 및 3' NTRs(비번역 영역)과 접하여 있다. G418(neoR)의 존재하에 레플리콘 세포의 연속 배양은 HCV RNA의 복제에 의존한다. 자발적으로 그리고 높은 수준으로 복제하고, 특히 루시퍼라제를 암호화하는 HCV RNA를 발현하는, 안정하게 형질감염된 레플리콘 세포를 항바이러스 화합물을 스크리닝하는데 사용하였다.
다양한 농도로 첨가된 시험 및 대조 화합물의 존재하에 레플리콘 세포를 384 웰 플레이트에서 평판 배양하였다. 3일간 배양한 후, 루시퍼라제 활성을 분석함으로써(표준 루시퍼라제 분석 기질 및 시약과 Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS 마이크로플레이트 이미저를 이용함) HCV 복제를 측정하였다. 대조 배양에서 레플리콘 세포는 억제제의 부재하에 높은 루시퍼라제 발현율을 갖는다. 루시퍼라제 활성에 서 화합물의 억제 활성을 Huh-Luc 세포 상에서 모니터하였고, 각 시험 화합물에 대해 투여량-반응 곡선을 작제하였다. 그 후 EC50 값을 계산하였으며, 이 값은 검측된 루시퍼라제 활성 수준, 또는 더 구체적으로, 유전학적으로 연결된 HCV 레플리콘 RNA가 복제하는 능력을 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다.
억제 분석
본 시험관내 분석의 목적은 본 발명의 화합물에 의한 HCV NS3/4A 프로테아제 복합체의 억제를 측정하는 것이다. 본 분석로 HCV NS3/4A 단백질 가수 분해 활성을 억제하는데 본 발명의 화합물이 얼마나 효율적인지를 알 수 있다.
전장 C형 간염 NS3 프로테아제 효소의 억제는 Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371에 개시된 바와 같이 측정하였다. 간단하게, 데프시펩티드 물질, Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San Jose, USA)의 가수 분해를 펩티드 공동 인자 KKGSVVIVGRIVLSGK (Ake Engstrom, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Sweden)의 존재 하에서 분광광도로 측정하였다. [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. 이 효소(1 nM)를 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM DTT, 40% 글리세롤, 0.1% n-옥틸-D-글루코시드 중에 25 μM NS4A 공동 인자 및 억제제와 함께 30℃에서 10분 동안 인큐베이션하였으며, 반응을 0.5 μM 물질의 첨가에 의해 개시하였다. 억제제를 DMSO 중에 용해시키고, 30초 동안 초음파 처리하고, 보텍싱(vortex)하였다. 측정 사이에 용액을 -20℃에 보관하였다.
분석 샘플에서 DMSO의 최종 농도를 3.3%로 적정하였다. 공개된 방법에 따라 내부 필터 효과를 위해 가수분해율을 보정하였다. [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]. Km (0.15 μM)의 고정 값과 경쟁 억제 모델을 이용한 비-선형 회귀 분석에 의하여 Ki 값을 측정하였다(GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK). 두 반복값 중 최소치를 모든 측정에서 수행하였다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 야생주 바이러스 및 변이 HCV 바이러스, 특히 약물 탈출 돌연변이체를 포함하는 바이러스에 대하여 효능을 나타낸다. 약물 탈출 돌연변이체는 항바이러스제에 대하여 내성이 향상된 종래의 항바이러스제의 선택 압력으로 인해 환자에게 발생하는 것이다. 본 발명의 화합물에 의해 나타내는 특정한 돌연변이 HCV는 WO2004/039970에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
A156T 및 D168V는 NS3 프로테아제 억제제를 사용한 HCV 요법과의 관계에 있어서 특히 관련된 약물 탈출 돌연변이체이며, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 이들 돌연변이체에 대하여 낮은 Ki 값을 갖는다.
하기 표 1은 상기 실시예에 따라 제조된 대표적인 화합물을 나타낸다. 시험된 화합물의 활성은 또한 표 1에 나타낸다. 값 A, B, C, D, E, 및 F에 관한 범례는 다음과 같다:
- 값 A는 EC50 > 10 μM에 상당하고;
- 값 B는 10 μM 내지 1 μM의 EC50에 상당하며;
- 값 C는 0.99 μM 내지 20O nM의 EC50에 상당하고;
- 값 D는 199 nM 내지 0.5 nM의 EC50에 상당하며;
- 값 E는 Ki > 1 μM에 상당하고;
- 값 F는 1 μM 내지 100 nM의 Ki에 상당하며;
- 값 G는 99.9 nM 내지 5 nM의 Ki에 상당하고;
- 값 H는 4.9 nM 내지 0.1 nM의 Ki에 상당한다.
Figure 112009044740518-PCT00092

Claims (15)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 약제학적으로 허용가능한 부가 용매화물.
    Figure 112009044740518-PCT00093
    상기 식에서,
    A는 -C(=O)OR1, -C(=O)-NH-SO2-R2, -C(=O)C(=O)NR3aR3b, -C(=O)-NH-SO2-NR3aR3b, -C(=O)NH-P(=O)(OR4a)(R4b), 또는 -P(=O)(OR4a)(R4b)이고;
    R1은 수소; 아릴; Het; C1 - 6알킬로 임의로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬; 또는 C3-7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬이며;
    R2는 아릴; Het; C1 - 6알킬로 임의로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬; 또는 C3 - 7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬이고;
    각 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소; C1 - 6알콕시, 하이드록시, 할로, C3 - 7사이클 로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬; 아릴; C2 - 6알케닐; Het; 또는 C1-6알킬로 임의로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬이거나; R3a 및 R3b는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 기 Het1를 형성하며; R3a는 C1 - 6알콕시일 수도 있고;
    R4a는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, 또는 C3 - 7사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬이며;
    R4b는 R4b', OR4b' 또는 NHR4b'이고;
    R4b'는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, 또는 C3 - 7사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬이며;
    X는 N, CH, 또는 X가 이중 결합을 갖는 경우, C이고;
    Rq는 수소이거나, X가 C 또는 CH인 경우, Rq는 C1 - 6알킬일 수도 있으며;
    E는 NR5이거나, X가 N이면, E는 NR5 또는 CR6aR6b이고;
    R5는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 또는 C3 - 7사이클로알킬이며;
    R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이거나, R6a 및 R6b는 이들이 결합 되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알킬을 형성하고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이며;
    각 점선 (----)은 독립적으로 임의의 이중 결합을 나타내고;
    R7 및 R8은 독립적으로 C1 - 6알콕시, -NRaRb, 하이드록시, 할로, C3 - 7사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬; C3 - 7사이클로알킬; 아릴; Het; C2 - 6알케닐; C1-6알콕시; C3 - 7사이클로알킬옥시; 아릴옥시; Het-O-; 하이드록시; 시아노; 할로; 폴리할로-C1 - 6알킬; 또는 -NRaRb이며; R7은 수소일 수도 있고;
    R9은 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
    Ra는 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시이고;
    Rb는 H; C3 - 7사이클로알킬; 또는 C3 - 7사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬이거나;
    Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, Het1을 형성하며;
    각 아릴은 독립적으로 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬-아미 노, 아지도, 머캅토, C1 - 6알킬티오, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알콕시, C3 - 7사이클로알킬 및 Het1 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고;
    각 Het는 독립적으로 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 헤테로사이클릭 환이며, 이 헤테로사이클릭 환은 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1-6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, 아지도, 머캅토, 폴리할로C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알콕시, C3 - 7사이클로알킬 및 Het1 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각 Het1은 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 4-C1 - 6알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐이며, 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, n은 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, -(CH2)n- 부분에 인접한 ----은 이중 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X를 갖는 5원 환의 ----은 단일 결합이고, Rq는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, E는 NR5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 피리미딘 부분은 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112009044740518-PCT00094
    여기서, R9은 수소 또는 C1 - 6알킬, 특히 수소 또는 메틸이거나; R9은 수소이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로, C1 - 6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬-아미노, 아릴, Het, 또는 Het1이며; 특히 아릴, Het, 또는 Het1은 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 페닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이고; 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 페닐은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로, 아미노, 및 C1 - 6알콕시C1- 6알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 또는 C1 - 6알킬, 할로 및 C1 -6알콕시 중에서 선택되거나, 메톡시, 클로로, 또는 플루오로 중에서 선택되는 1개 또는 2개, 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 피페리디닐 또는 모르폴리닐은 1개 또는 2개의 C1 - 6알킬로 임의로 치환될 수 있고; R7은 수소일 수도 있다.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 피리미디닐 라디칼 (a) 또는 (b)는 하기식의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112009044740518-PCT00095
    상기 식에서, R7 및 R8은 독립적으로 페닐 또는 C1 - 6알콕시, 예를 들면, 메톡시이고; R9은 수소 또는 C1 - 6알킬이며; 특히 R9은 수소 또는 메틸이거나; R9은 수소이 고; 각 R8a 또는 R8b는 독립적으로 제 1 항의 아릴의 임의의 치환기이며, 특히 R8a 또는 R8b는 수소, C1 - 6알콕시, 예를 들면, 메톡시, 또는 할로, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로이다.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, A는 -C(=O)-NH-SO2-R2이고; 특히 R2는 C3 - 7사이클로알킬, 페닐 또는 기 Het, 예를 들면 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로 중에서 선택되는 하나 이상, 예컨대 1개 또는 2개의 치환기 또는 특히 메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 티아졸릴 또는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, A는 -C(=O)OR1이고, R1은 수소 또는 C1-C6알킬, 예컨대 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 및 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 것 을 특징으로 하는 화합물.
  13. HCV 복제를 억제하는 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물과 다른 항바이러스 화합물의 배합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 다른 항바이러스 화합물은 항HCV 화합물인 것을 특징으로 하는 배합물.
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