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KR20090087867A - 항균성 조성물 - Google Patents

항균성 조성물 Download PDF

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KR20090087867A
KR20090087867A KR1020097006040A KR20097006040A KR20090087867A KR 20090087867 A KR20090087867 A KR 20090087867A KR 1020097006040 A KR1020097006040 A KR 1020097006040A KR 20097006040 A KR20097006040 A KR 20097006040A KR 20090087867 A KR20090087867 A KR 20090087867A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
antimicrobial composition
hydrocarbon
group
composition
Prior art date
Application number
KR1020097006040A
Other languages
English (en)
Inventor
로버트 엥겔
제이미리 이올라니 리조
카린 멜코니안
Original Assignee
리서치 파운데이션 오브 더 시티 유니버시티 오브 뉴욕
롱아일랜드 유니버시티
페이스 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리서치 파운데이션 오브 더 시티 유니버시티 오브 뉴욕, 롱아일랜드 유니버시티, 페이스 유니버시티 filed Critical 리서치 파운데이션 오브 더 시티 유니버시티 오브 뉴욕
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Abstract

본 발명은 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 및 탄화수소 기 및/또는 사슬을 포함하는 항균성 표면을 제공하는 것에 관련된다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 폴리올의 수산기가 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄으로 치환된 항균성 조성물에 관련된다. 또한, 본 발명은 폴리올을 포함하는 항균성 조성물의 제조 방법에 관련된다.
항균성 조성물

Description

항균성 조성물{ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS}
본 발명은 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄(l,4-diazoniabicyclo[2.2.2] octane) 및 탄화수소 기 및/또는 사슬을 함유하는 항균성 표면을 제공하는 것에 관련된다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 폴리올의 수산기가 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄으로 치환된 항균성 조성물에 관련된다. 또한, 본 발명은 폴리올을 함유하는 항균성 조성물을 제조하는 방법에 관련된다.
[관련 출원에 대한 전후 참조]
이 출원은 참고문헌으로 여기에 도입되는, 2006년 8월 30일에 출원된 미국 가출원 제60/823,960호 및 2006년 10월 27에 출원된 미국 가출원 제60/863,147호의 우선권을 주장한다.
생물 테러 뿐만 아니라 항생제-내성 박테리아 및 다른 미생물에 대한 최근의 공포는 미생물 감염으로부터 사람들을 보호하는 새로운 방법을 개발하는 중요성을 증가시켰다. 예를 들어, 항균제 내성 미생물을 만들지 않고도 항균 보호를 제공하기 위해 표면에 도포될 수 있는 새로운 조성물을 개발하는 것이 중요하다. 이러한 조성물은 예를 들어, 박테리아 오염이 일어났거나, 일어날 것으로 예상되는 병원에서 그리고 군 및 민간 작전 중에 유용할 것이다.
새로운 항균성 조성물을 개발함에 있어서, 항생제 내성을 저하시키는 것이 중요하다. 따라서, 이상적으로는 새로운 항균성 조성물은 비특이적, 비대사적 메커니즘을 통해 기능을 발휘할 것이다.
예를 들어, Robert Engel의 실험실에서 폴리양이온성(4급 암모늄) 섬유가 개발되었다(Fabian et al, Syn. Lett., 1007 (1997); Strekas et al, Arch. Biochem. and Biophys. 364, 129-131 (1999) 참조). 이 섬유는 항균 활성을 갖는 것으로 보고되었다(Cohen et al, Heteroat. Chem. 11, 546-555 (2000) 참조).
본 발명의 목적은 표면, 예를 들어 피부에 용이하게 도포될 수 있는 개선된 새로운 항균성 조성물, 이상적으로는 항균제 내성을 초래하지 않는 항균성 조성물을 제공하는 것이다.
[발명의 개요]
이 분야의 당업자에게 명백할 본 발명의 목적은 담체 및 다음의 화학식 1을 갖는 화합물을 포함하는 항균성 조성물을 제공함으로써 달성되었다:
[화학식 1]
R1-Y1-X-Y2-R2
여기서, X는 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄을 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 최소 10개의 탄소 원자 및 최대 24개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내며;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로(halo) 또는 OR3을 나타내고;
R3은 H 또는 R4를 나타내며;
R4는 -C(O)R5 또는 R6을 나타내고;
R5는 H 또는 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타내며;
R6은 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타낸다.
다른 태양에서, 본 발명은 다음의 화학식 2를 갖는 화합물을 포함하는 항균성 조성물에 관련된다:
[화학식 2]
R1-Y1-X-Z-(X-Y2-R2)n
여기서, Z는 1개 이상의 1차 수산기를 갖고 적어도 2개의 1차 수산기는 R1-Y1-X 또는 R2-Y2-X 기로 치환된 폴리올을 나타내며;
X는 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄을 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 최소 10개의 탄소 원자 및 최대 24개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내며;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로 또는 OR3을 나타내고;
R3은 H 또는 R4를 나타내며;
R4는 -C(O)R5 또는 R6을 나타내고;
R5는 H 또는 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타내며;
R6은 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타내고;
n은 m-1 이하의 수를 나타내며, m은 폴리올에 있는 1차 수산기의 수를 나타낸다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 다음의 화학식 2를 갖는 화합물을 포함하는 항균성 조성물의 제조 방법에 관련된다:
[화학식 2]
R1-Y1-X-Z-(X-Y2-R2)n
여기서, Z는 1개 이상의 1차 수산기를 갖고 적어도 2개의 1차 수산기는 R1-Y1-X 또는 R2-Y2-X 기로 치환된 폴리올을 나타내며;
X는 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄을 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 최소 10개의 탄소 원자 및 최대 24개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내며;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로 또는 OR3을 나타내고;
R3은 H 또는 R4를 나타내며;
R4는 -C(O)R5 또는 R6을 나타내고;
R5는 H 또는 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타내며;
R6은 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타내고;
n은 m-1 이하의 수를 나타내며, m은 폴리올에 있는 1차 수산기의 수를 나타내며,
상기 방법은:
(a) 폴리올의 용액을 제공하는 단계;
(b) 폴리올 중 적어도 2개의 1차 수산기를 이탈기(leaving group)로 치환하는 단계; 및
(c) R-Y-Q를 첨가하는 단계를 포함하며,
여기서 R은 H, 할로 또는 OR3을 나타내고;
Y는 최소 10개의 탄소 원자 및 최대 24개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내며;
Q는 1-아조니아-4-아자비시클로[2.2.2]옥탄(l-azonia-4-azabicyclo[2.2.2] octane)을 나타낸다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 미생물(예: 박테리아) 감염으로부터 표면 및 조성물을 보호하는데 적합한 새로운 항균성 조성물에 관련된다. 미생물이 생존 및 성장할 수 있는 어떠한 표면도 본 발명의 항균성 조성물로 처리될 수 있다. 예를 들어, 금속, 나무, 플라스틱, 유리, 단백질 및 탄수화물의 표면을 포함한다. 표면은 의료 장치 및 기구; 운동복 및 운동 기구; 폴리에스터 및 레이온과 같은 합성 재료; 및 야채, 덩이줄기(tuber), 과일 등과 같은 식품의 표면일 수 있다.
유사하게, 미생물이 생존 및 성장할 수 있는 어떠한 조성물도 본 발명의 항균성 조성물로 처리될 수 있다. 조성물은 예를 들어, 도료, 치약, 로션 및 화장품을 포함한다.
본 명세서에서, 탄화수소 기 및 탄화수소 사슬은 구별된다. 탄화수소 기는 1개의 말단만이 다른 화합물 부분에 결합된다. 탄화수소 사슬은 독립적으로 각 말단이 다른 화합물 부분, 예를 들어, 기 또는 원자에 결합된다.
항균성 화합물
본 발명의 일 태양에서, 조성물은 다음의 구조를 갖는 항균성 화합물을 포함한다:
[화학식 1]
R1-Y1-X-Y2-R2
화학식 1에서, X는 아래에 도시된 바와 같은 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄을 나타낸다.
Figure 112009017721911-PCT00001
Y1 및 Y2는 독립적으로 탄화수소 사슬을 나타낸다. R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로 또는 OR3을 나타내고, 여기서 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하며; R3은 H 또는 R4를 나타내고; R4는 -C(O)R5 또는 R6을 나타내며; R5는 H 또는 탄화수소 기를 나타내고; R6은 탄화수소 기를 나타낸다.
R5 또는 R6의 탄화수소 기는 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자(즉, C1-C4)를 포함한다. 탄화수소 기의 탄소 원자는 모두 포화될 수 있거나, 모두 불포화될 수 있다. 선택적으로, 탄화수소 기는 포화 및 불포화 탄소 원자의 혼합물을 포함할 수 있다. 불포화 탄화수소 기는 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함한다.
탄화수소 기는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐(propenyl), 이소프로필, 부틸, t-부틸, s-부틸, 및 1- 또는 2-부티닐(butynyl)을 포함한다. 부가적인 탄화수소 기는 3-부테닐(butenyl) 및 1,3-부타디에닐(butadienyl)을 포함한다. 바람직한 탄화수소 기는 메틸 및 에틸이다.
화학식 1에서 탄화수소 사슬은 가지 없는 것이다. 사슬의 탄소 원자는 모두 포화될 수 있거나, 모두 불포화될 수 있다. 선택적으로, 사슬은 포화 및 불포화 탄소 원자의 혼합물을 포함할 수 있다. 불포화 탄화수소 사슬은 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함한다.
Y1 및 Y2의 탄화수소 사슬에서 탄소 원자의 최소 수는 10개이다. Y1 및 Y2의 탄화수소 사슬에서 탄소 원자의 최대 수는 24개이다. Y1 및 Y2의 바람직한 사슬 길이는 12개 또는 16개의 탄소 원자이다. 예시적인 태양에서, Y1은 12개의 탄소 원자로 이루어진 탄화수소 사슬을 나타내고, Y2는 16개의 탄소 원자로 이루어진 탄화수소 사슬을 나타낸다. 다른 태양에서, Y1 및 Y2 모두 12개의 탄소 원자를 나타낸다. 또 다른 태양에서, Y1 및 Y2 모두 16개의 탄소 원자를 나타낸다.
포화 C10-C24 탄화수소 사슬은 예를 들어, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실 및 옥타데실 사슬을 포함한다. 불포화 C10-C24 탄화수소 사슬은 예를 들어, 올레일(oleyl), 리놀레일(linoleyl) 및 리놀레닐(linolenyl), 특히 시스-올레일, 시스,시스-리놀레일 및 시스,시스,시스-리놀레닐 사슬을 포함한다.
본 발명의 다른 태양에서, 조성물은 다음의 구조를 갖는 항균성 화합물을 포함한다:
[화학식 2]
R1-Y1-X-Z-(X-Y2-R2)n
화학식 2에서, R1, R2, Y1, Y2 및 X는 화학식 1를 갖는 화합물에 대해 상술한 바와 동일한 한정, 물성 및/또는 선호도를 갖는 동일한 구조를 나타낸다.
본 발명의 항균성 화합물, 예를 들어, 화학식 1 또는 화학식 2는 4급 암모늄 기의 전하와 균형을 이루는 1개 이상의 음이온을 포함한다. 음이온은 1가, 2가 또는 3가로 하전될 수 있다. 음이온은 예를 들어, 할로겐화물(예를 들어, F-, Cl-, Br- 및 I-) OH- 및 H-와 같은 1가 음이온, S-2, CO3 -2, SO4 -2와 같은 2가 음이온, 및 PO4 -3, PO3 -3과 같은 3가 음이온을 포함한다.
폴리올
화학식 2에서, Z는 비변성 상태의 1개 이상의 1차 수산기를 갖고 비변성 상태의 적어도 2개의 1차 수산기는 R1-Y1-X 또는 R2-Y2-X 기로 치환된 폴리올, 즉 변성 폴리올을 나타낸다. 폴리올, 즉 비변성 폴리올은 1개 이상의 1차 수산기를 갖는 어떠한 분자도 될 수 있다. 비변성 폴리올은 예를 들어, 알칸 폴리올, 폴리에테르, 탄수화물 또는 단백질일 수 있다.
본 발명의 알칸 폴리올은 최소 2개의 탄소 원자와 최대 12개의 탄소 원자 및 적어도 2개의 1차 수산기를 갖는 알칸이다. 알칸 폴리올은 예를 들어 글리세롤; 만니톨; 에틸렌 글리콜; 1,5-펜탄디올; 1,2,3,4,5,6,7,8-옥탄옥톨(octaneoctol); 1,6,12-도데칸트리올; 및 3-메탄올릴-1,6-헥산헥솔(3-methanolyl-l,6-hexanehexol)을 포함한다.
폴리올, 예를 들어 비변성 폴리올은 폴리에테르일 수 있다. 본 명세서에서, 폴리에테르는 1개 이상의 에테르 기 및 적어도 2개의 1차 수산기를 갖는 분자를 말하며, 예를 들어 폴리에테르는 최소 1개의 에테르 기 및 최대 약 10,000개, 바람직하게는 약 1,000개, 더욱 바람직하게는 약 100개, 가장 바람직하게는 약 10개의 에테르 기를 가질 수 있다. 폴리에테르는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리테트라히드로푸란(즉, 폴리(테트라메틸렌 에테르 글리콜, OH(OCH2CH2CH2CH2)nOH))을 포함한다.
탄수화물은 당류, 예를 들어 단당류, 올리고당류 및 다당류를 포함한다. 올리고당류에서 당 단위체의 최소 수는 2개이다. 올리고당류에서 당 단위체의 최대 수는 통상적으로 12개, 바람직하게는 10개이다.
다당류는 12개 이상의 당 단위체를 가지며, 수천개 이하의 단위체, 예를 들어 최대 약 10,000개 이하의 단위체를 가질 수 있다. 본 명세서에서, 다당류는 (+)-포도당의 고분자를 말하며, 셀룰로스, 전분 및 글리코겐을 포함한다. 당류는 D 또는 L형일 수 있다. 당 단위체는 알도스 또는 케토스일 수 있다.
당 단위체의 탄소 수는 3개 내지 약 6개일 수 있다. 3탄당은 예를 들어 글리세르알데히드이다. 4탄당은 예를 들어 에리트로스 및 트레오스를 포함한다. 5탄당은 예를 들어 리보스, 아라비노스, 크실로스 및 릭소스(lyxose)를 포함한다. 6탄당은 예를 들어 알로스, 알트로스, 포도당, 만노스, 굴로스(gulose), 이도스(idose), 갈락토스 및 탈로스를 포함한다. 이 모든 당류는 대응 2'-데옥시 유도체를 포함한다.
폴리올은 1차 수산기와 적어도 2개의 아미노산을 갖는 폴리아미노산일 수 있다. 폴리아미노산은 올리고펩티드 및 단백질을 포함한다. 올리고펩티드는 2개 내지 12개의 아미노산 잔기를 갖는다. 통상적으로, 단백질은 12개 이상의 아미노산 잔기 및 약 1,000개 이하의 아미노산 잔기를 갖는다.
화학식 2에서 n은 m-1 이하의 수를 나타내며, m은 폴리올, Z, 즉 비변성 폴리올의 1차 수산기 수를 나타낸다. 예를 들어, n은 R1-Y1-X 또는 R2-Y2-X로 치환된 수산기의 수를 나타내며, 0 이상 및 m-1 이하의 수일 수 있다. m의 최소 값은 2, 4 및 6이다. m의 최대 값은 폴리올의 종류에 따라 다르다.
탄수화물은 수천 당 단위체를 포함할 수 있다. 각 당 단위체는 통상적으로 1개의 1차 수산기를 포함한다. 통상적으로, 탄수화물의 경우, m은 10,000 이하이다.
단백질은 1,000개 이하, 때로는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 통상적인 단백질은 약 300개의 아미노산 잔기를 포함한다. 20개의 천연적으로 존재하는 아미노산 중, 세린만이 1차 수산기를 포함한다. 통상적으로, 단백질의 경우 m은 200 이하이다.
바람직하게는, 본 발명의 알칸 폴리올은 최소 2개의 탄소 원자와 최대 12개의 탄소 원자 및 적어도 2개의 1차 수산기를 포함한다. 통상적으로, 본 발명의 알칸 폴리올의 경우 m은 8 이하이다.
예를 들어, Z가 2,3-히드록시메틸-1,4-부탄디올일 경우, 알칼 폴리올은 4개의 1차 수산기를 포함한다. m 값은 4이고 n은 3 이하의 수일 수 있다. 예를 들어, 2,3-히드록시메틸-1,4-부탄디올에 대한 항균성 조성물은 2의 n 값을 갖는다.
바람직한 태양에서, 폴리올은 겔화제이다. 겔화제는 예를 들어 다당류, 단백질 및 이들의 혼합물을 포함한다.
탄수화물 겔화제는 예를 들어 검(gum)이다. 천연 검은 예를 들어 로커스트 콩 검이다.
다당류 겔화제는 예를 들어 펙틴, 한천, 알긴산 또는 카라기난, 또는 이들의 염이다. 알긴산 염은 예를 들어 알긴산 나트륨, 알긴산 칼륨, 알긴산 암모늄 및 알긴산 칼슘을 포함한다.
단백질 겔화제는 젤라틴을 포함한다. 단백질 젤라틴은 예를 들어 젤라틴 A, 젤라틴 B 및 콜라겐을 포함한다.
Z가 겔화제인 화학식 2의 화합물의 이점은 이 화합물이 항균성 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 또는 1-아조니아-4-아자비시클로[2.2.2]옥탄 부분에 공유 결합되는 내부 겔화제를 포함한다는 것이다. 따라서, 화합물은 추가적인 겔화제를 첨가하지 않고도 겔을 형성할 수 있다. 바람직한 조성물은 추가적인 겔화제 없이 Z가 겔화제인 화학식 2에 따른 화합물을 포함하는 겔, 예를 들어 화합물과 물로 구성되는 겔이다.
수산기의 활성화
본 발명의 조성물에 유용한 화합물의 수산기(예를 들어, 폴리올)는 이 분야에서 공지된 방법에 의해 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 또는 1-아조니아-4-아자비시클로[2.2.2]옥탄에 공유 결합함으로써 활성화될 수 있다. 수산기의 활성화는 수산기를 친전자(electrophilic) 이탈기로 치환함으로써 달성될 수 있다. 적절한 친전자 이탈기는 예를 들어 할로기 또는 활성 에스터기를 포함한다.
적절한 할로기는 클로로 및 브로모를 포함한다. 수산기는 예를 들어 염화 티오닐(thionyl) 또는 삼브롬화 인(phosphorus tribromide)으로 각각 처리함으로써 클로로 또는 브로모 기로 치환될 수 있다.
적절한 에스터 이탈기는 술폰산 에스터를 포함한다. 수산기는 적절한 매질에서 시약으로 수산기를 처리함으로써 술폰산 에스터로 치환될 수 있다. 시약은 예를 들어 염화 벤젠술포닐, 염화 p-톨루엔술포닐 및 염화 메탄술포닐을 포함한다. 반응을 위한 적절한 매질은 특별히 한정되지 않지만, 피리딘, 헥산, 헵탄, 에테르, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
시약의 양, 적절한 매질의 부피 및 다른 반응 조건은 이 분야에서 공지되어 있다.
활성화된 폴리올은 이탈기가 치환되게 하는 조건에서 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 또는 R1-Y1-Q(화학식 3)로 처리되며, 여기서 Q는 1-아조니아-4-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 나타낸다. R1 및 Y1은 상술한 바와 같다. 이러한 조건은 이 분야에서 잘 알려져 있다.
[화학식 3]
R1-Y1-Q
재료의 표면에 존재하는 모든 이용 가능한 1차 수산기 자리를 활성화할 필요는 없다. 예를 들어, 표면에 있는 적어도 약 10%의 이용 가능한 수산기가 활성화됨으로써 충분한 항균 활성을 제공할 수 있다. 바람직하게는 적어도 약 25%의 이용 가능한 수산기가 활성화될 수 있고, 더욱 바람직하게는 적어도 약 50%, 가장 바람직하게는 적어도 약 75%의 이용 가능한 수산기가 활성화될 수 있다.
예를 들어, Z가 2,000개의 포도당 단위체를 포함하는 탄수화물일 경우, m은 2,000이고 n은 1,999 이하의 수일 수 있다. 예를 들어, 2,000개 단위체 탄수화물에 대한 항균성 조성물은 1,500의 n 값을 갖는다.
다른 태양에서, Z가 300개의 아미노산 잔기를 포함하고 이 중 15개는 세린인 단백질일 경우, m은 15이고 n은 14 이하의 수일 수 있다. 예를 들어, 300개 잔기 단백질에 대한 항균성 조성물은 7의 n 값을 갖는다.
약학적 조성물
본 발명의 조성물은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 및 국소 도포에 적절한 담체(예를 들어, 약학적 허용가능한 담체)를 포함한다. 조성물은 당업자에게 공지된 어떠한 제형도 될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 로션, 스프레이 또는 페이스트 제형일 수 있다. 로션 제형에서, 화합물은 오일과 물의 주입 가능한 에멀션의 일부이다. 스프레이 제형에서, 화합물은 기체 속에서 액체로서 분산되고, 이때 액적은 10 ㎛ 이상의 직경을 갖는다. 페이스트 제형에서, 화합물은 점성 유체에 현탁된다. 조성물의 국소 도포량은 담체에서 약 25%(w/w) 이하가 적절하다. 이 양은 당업자에게 공지된 바와 같이 조성물의 용도에 따라 조절될 수 있다.
선택적으로, 화학식 1 또는 화학식 2에 따른 화합물은 겔화제와 조합되어 겔을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 겔화제를 포함하는 겔화제는 예를 들어 검, 특히 천연 검, 전분, 펙틴, 한천 및 젤라틴을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 Y1 및 Y2가 각각 다른 탄화수소 사슬의 혼합물을 나타내는 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함할 수 있다. 바람직한 태양에서, 약학적 조성물은 Y1 및 Y2의 탄화수소 사슬 중 적어도 약 25%, 바람직하게는 적어도 약 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 75%, 가장 바람직하게는 적어도 약 90%가 각각 12개의 탄소 원자 및 16개의 탄소 원자를 갖는 화합물을 포함한다.
바람직한 태양에서, 본 발명은 국소 투여에 적합한 새로운 약학적 조성물에 관련된다. 조성물은 항균 활성을 갖고, 용이하게 제조되며 인체 표면에 도포될 수 있다. 예를 들어, 이러한 표면은 국소 투여가 용이한 점막의 표면, 예를 들어 구강, 비강, 항문 및 질 표면뿐만 아니라 피부를 포함한다.
항균 활성
본 발명에 따른 항균성 화합물을 포함하는 조성물은 우수한 항균 물성을 나타낸다. 본 명세서에서, 항균 물성은 단세포 유기체, 예를 들어 곰팡이 뿐만 아니라 박테리아, 진균류, 조류 및 효모의 성장을 억제하는 능력을 말한다.
박테리아는 그람 양성 및 그람 음성 박테리아를 모두 포함한다. 그람 양성 박테리아는 예를 들어 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 마이크로코쿠스 루테우스(Micrococcus luteus) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococus aureus)를 포함한다. 그람 음성 박테리아는 예를 들어 대장균, 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae) 및 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)를 포함한다. 효모 균주는 예를 들어 사카로미세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae)를 포함한다.
이러한 작용의 특별한 이점은 항균제의 소모가 없다는 것이다. 더욱이, 항균 활성은 비특이적 및 비대사적이다. 따라서, 저항성 미생물 균주를 조장하는 위험은 감소한다.
본 발명에 따라 얻어지는 항균 물성을 증명하기 위해, 본 발명의 조성물을 여러가지 표면에 도포하여 항균 활성을 시험하였다. 이하, 그 결과를 설명한다.
이하 실시예에서, dabco-Cn과 같은 용어는 화학식 R1-Y1-Q, 즉 상기 화학식 3을 갖는 화합물을 말하며, 여기서 R1은 H를 나타내고, Y1은 n개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 나타내며, Q는 1-아조니아-4-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 나타 낸다. 따라서, dabco-C12는 1-도데실-1-아조니아-4-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 의미한다.
실시예 1a. 젤라틴 B-dabco-C12, 14, 16의 제조
젤라틴 B 30 g을 염화 토실(TsCl) 1 당량을 함유하는 포화 중탄산 나트륨 용액에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 1일 동안 반응하도록 두었다. 토실화된 젤라틴 B를 물로 세척하고 건조하였다. 토실화된 젤라틴 B를 dabco-Cn(n=12, 14 및 16의 혼합물) 1 몰 당량 수용액에 첨가한 후 3일 동안 반응하도록 두었다. 고체 젤라틴 B 생성물을 물로 세척하고 건조되도록 두었다.
실시예 1b. 젤라틴 A-dabco-C12, 젤라틴 A-dabco-C14 및 젤라틴 A-dabco-C16의 제조
젤라틴 A 30 g을 TsCl 1 당량을 함유하는 포화 중탄산 나트륨 용액에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 1일 동안 반응하도록 두었다. 토실화된 젤라틴 A를 물로 세척하고 건조하였다. 토실화된 젤라틴 A를 dabco-Cn(n=12, 14 또는 16) 1 몰 당량 수용액에 첨가한 후 3일 동안 반응하도록 두었다. 고체 젤라틴 A 생성물을 물로 세척하고 건조되도록 두었다.
실시예 2. 아가로스-OTS의 제조
아가로스 5 g을 1 몰 당량 TsCl(5.33 g)로 처리하였다. 아가로스/TsCl 혼합 물을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하였다. NaHCO3 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다.
실시예 3. 아가로스-OTS의 제조
아가로스 10 g을 1 몰 당량 TsCl(10.7 g)로 처리하였다. 아가로스/TsCl 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하였다. NaHCO3 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다.
실시예 4. 청색 종이-아가로스-OTS의 제조(비세척)
청색 종이 6조각을 실시예 3에 따라 제조한 아가로스-OTS에 5분 동안 첨가하였다. 다음, 이 조각을 공기 건조한 후(비세척) 대조군으로 사용하였다.
실시예 5. 아가로스-dabco-C16의 제조
실시예 2에 따라 제조한 아가로스-OTS 32.27 g을 dabco-C16 1 몰 당량(38.25 g) 수용액으로 처리하였다. 처리된 혼합물을 100,000 rpm에서 7분 동안 원심분리하여 과량의 물을 제거하였다. 잔여 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다.
실시예 6. 청색 종이-아가로스-OTS의 제조(세척)
청색 종이 8조각을 실시예 3에 따라 제조한 아가로스-OTS에 첨가하고 5분 동 안 실온에서 교반하였다. 이 조각을 수돗물로 5분 동안 세척한 후, 공기 건조하였다.
실시예 7. 현미경 유리-아가로스-OTS의 제조(세척)
현미경 유리 슬라이드 3개를 실시예 3에 따라 제조한 아가로스-OTS에 첨가하고 3일 동안 실온에서 교반하였다. 이 슬라이드를 수돗물로 5분 동안 세척한 후 공기 건조하였다. 얻어진 슬라이드를 대조군으로 사용하였다.
실시예 8. 현미경 유리-아가로스-OTS의 제조(비세척)
현미경 유리 슬라이드 3개를 실시예 3에 따라 제조한 아가로스-OTS에 3일 동안 실온에서 첨가하였다. 이 슬라이드를 공기 건조하였다. 얻어진 슬라이드를 대조군으로 사용하였다.
실시예 9. 현미경 유리-아가로스-dabco-C16의 제조(세척)
현미경 유리 슬라이드 3개를 실시예 3에 따라 제조한 아가로스-OTS에 첨가하고 3일 동안 실온에서 교반하였다. 이 슬라이드를 dabco-C16에 첨가한 후 1일 동안 실온에서 교반하였다. 이 슬라이드를 수돗물로 5분 동안 세척한 후 공기 건조하였다.
실시예 10. 현미경 유리-아가로스-dabco의 제조(비세척)
현미경 유리 슬라이드 3개를 실시예 3에 따라 제조한 아가로스-OTS에 첨가하고 3일 동안 실온에서 교반하였다. 이 슬라이드를 dabco-C16에 첨가한 후 1일 동안 실온에서 교반하였다. 다음, 이 슬라이드를 공기 건조하였다.
실시예 11. 플라스틱 조각-아가로스-OTS의 제조(세척)
플라스틱 조각 3개를 실시예 2에 따라 제조한 아가로스-OTS에 첨가하고 1일 동안 실온에서 교반하였다. 다음, 이 조각을 수돗물로 5분 동안 세착한 후 공기 건조하였다.
실시예 12. 플라스틱 조각-아가로스-OTS의 제조(비세척)
플라스틱 조각 3개를 실시예 2에 따라 제조한 아가로스-OTS에 첨가하고 1일 동안 실온에서 교반하였다. 다음, 이 조각을 공기 건조하였다. 이 조각을 대조군으로 사용하였다.
실시예 13. 플라스틱 조각-아가로스-dabco-C16의 제조(세척)
플라스틱 조각 3개를 실시예 2에 따라 제조한 아가로스-OTS에 첨가하고 1일 동안 실온에서 교반하였다. 이 조각을 dabco-C16에 첨가한 후 1일 동안 실온에서 교반하였다. 이 조각을 수돗물로 5분 동안 세척한 후 공기 건조하였다.
실시예 14. 플라스틱 조각-아가로스-dabco-C16의 제조(비세척)
플라스틱 조각 3개를 실시예 2에 따라 제조한 아가로스-OTS에 첨가하고 1일 동안 실온에서 교반하였다. 이 조각을 dabco-C16에 첨가한 후 1일 동안 실온에서 교반하였다. 다음, 이 조각을 공기 건조하였다.
실시예 15. 아가로스-OTS의 제조
아가로스 5 g을 TsCl 1 몰 당량(5.325 g)을 함유하는 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다.
실시예 16. 현미경 유리-아가로스-OTS의 제조
현미경 유리 슬라이드 10개를 실시예 15에 따라 제조한 아가로스-OTS에 첨가하고 4일 동안 실온에서 교반하였다. 다음, 이 슬라이드를 수돗물로 5분 동안 세척한 후, 공기 건조하였다.
실시예 17. 아가로스-dabco-C16의 제조
실시예 15에 따라 제조한 아가로스-OTS 140.0 g을 dabco-C16 1 몰 당량(154.22 g)에 첨가하고 4일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 완전히 증발시키고 표면을 경화시켰다.
실시예 18. 현미경 유리-아가로스-dabco-C16의 제조
실시예 17에 따라 제조한 아가로스-dabco-C16을 600 ㎖ 물에 용해시켰다. 현미경 유리 슬라이드 10개를 얻어진 용액에 1일 동안 첨가하였다. 다음, 이 슬라이드를 수돗물로 5분 동안 세척한 후 공기 건조하였다.
실시예 19. 아가로스-OTS의 제조
물 200 ㎖를 NaHCO3으로 포화시켰다. 아가로스 순수 분말(MR=-0.13/-0.005) 5.0 g을 1 몰 당량 TsCl(5.33 g)로 처리하고 포화 NaHCO3 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1일 동안 실온에서 교반하였다.
실시예 20. 아가로스-OTS의 제조
물 100 ㎖를 NaHCO3으로 포화시켰다. 아가로스 순수 분말(MR=-0.13/-0.005) 5.0 g을 1 몰 당량 TsCl(5.33 g)로 처리하고 포화 NaHCO3 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1일 동안 실온에서 교반하였다.
실시예 21. 아가로스-dabco-C16의 제조
토실화된 아가로스의 액체 제형, 즉 실시예 19에 따라 제조한 아가로스-OTS를 1 몰 당량 dabco-C16(JH23)으로 처리하고 2일 동안 실온에서 교반하였다.
실시예 22. 아가로스-dabco-C16의 제조(스프레이 병 도포용)
토실화된 아가로스의 액체 제형, 즉 실시예 20에 따라 제조한 아가로스-OTS를 1 몰 당량 dabco-C16으로 처리하였다. 물 25 ㎖를 첨가하고 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 물 100 ㎖를 첨가하고 다시 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하여 모든 고체 성분을 용해시켰다.
실시예 23. 아가로스-OTS의 제조
아가로스 순수 분말(3.0 g MR=-0.02 및 2.0 g MR=-0.13+/-0.005의 혼합물) 5.0 g을 1 몰 당량 TsCl(5.34 g)에 첨가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 350 ㎖에 첨가하고 4일 동안 실온에서 교반하였다.
실시예 24. 아가로스-dabco-C12의 제조
아가로스-OTS 2.65 g을 1 몰 당량 dabco-C12(2.91 g)로 처리하고 물 200 ㎖에서 1일 동안 실온에서 교반하였다.
실시예 25. 현미경 유리-아가로스-dabco-C12의 제조(세척)
현미경 유리 슬라이드 5개를 실시예 26에 따라 제조한 아가로스-dabco-C12에 두고 4일 동안 실온에서 교반하였다. 이 슬라이드를 수돗물로 5분 동안 세척한 후 공기 건조하였다.
실시예 26. 현미경 유리-아가로스-dabco-C12의 제조(비세척)
현미경 유리 슬라이드 5개를 실시예 26에 따라 제조한 아가로스-dabco-C12에 두고 4일 동안 실온에서 교반하였다. 다음, 이 슬라이드를 공기 건조하였다.
실시예 27. 유리 커버슬립-아가로스-dabco-C12의 제조(세척)
커버슬립 5개를 실시예 26에 따라 제조한 아가로스-dabco-C12에 두고 4일 동안 실온에서 교반하였다. 이 커버슬립을 수돗물로 5분 동안 세척한 후 공기 건조하였다.
실시예 28. 유리 커버슬립-아가로스-dabco-C12의 제조(비세척)
유리 커버슬립 5개를 실시예 26에 따라 제조한 아가로스-dabco-C12에 두고 4일 동안 실온에서 교반하였다. 다음, 이 커버슬립을 공기 건조하였다.
실시예 29. 글리세롤-(dabco-C12)m(m은 2 또는 3)의 제조
글리세롤 용액을 염화 p-톨루엔술포닐을 함유하는 중탄산 나트륨 수용액과 합쳤다. 이 용액에 dabco-C12를 함유하는 에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 대기 온도에서 24시간 동안 교반하였다.
실시예 30. 글리세롤-(dabco-C12)m(m은 2 또는 3)을 함유하는 도료의 제조
글리세롤-(dabco-C12)m(m은 2 또는 3) 10.0 g 및 물 100 ㎖의 용액을 제조하 였다. 이 용액을 도료 907.2 g에 첨가하고 완전히 혼합하였다. 다음, 이 도료를 스프레이 또는 브러쉬로 표면에 도포하였다.
실시예 31. dabco를 함유하는 라텍스 도료의 제조
라텍스 도료(Behr Premium Plus, #5340; Glidden Evermore Flat #EM9011; Minwax Polyacrylic Clear Satin; Minwax Polyacrylic Clear Gloss) 100 ㎖ 샘플에 사염화 비스-1',3'-(1-헥사데실-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄-2'-프로판올 10 g을 첨가하고, 1분 동안 혼합기에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 적절한 표면, 예를 들어 나무 또는 폴리우레탄에 도포하고, 공기 건조되도록 두었다.
본 발명의 항균성 조성물은 피부 등의 표면에 용이하게 도포될 수 있고, 우수한 항균 활성을 갖는다.

Claims (41)

  1. 담체 및 다음의 화학식 1을 갖는 화합물을 포함하는 항균성 조성물:
    [화학식 1]
    R1-Y1-X-Y2-R2
    여기서, X는 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄(l,4-diazoniabicyclo [2.2.2]octane)을 나타내고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 최소 10개의 탄소 원자 및 최대 24개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내며;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로(halo) 또는 OR3을 나타내고;
    R3은 H 또는 R4를 나타내며;
    R4는 -C(O)R5 또는 R6을 나타내고;
    R5는 H 또는 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타내며;
    R6은 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 약품이고, 담체가 국소 투여에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체인 항균성 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 H, Cl 또는 OH를 나타내는 항균성 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 H를 나타내는 항균성 조성물.
  5. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 12개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함하는 항균성 조성물.
  6. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 16개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함하는 항균성 조성물.
  7. 제1항에 있어서, Y1가 12개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함하고 Y2가 16개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함하는 항균성 조성물.
  8. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 탄화수소 사슬의 혼합물을 나타내는 항균 성 조성물.
  9. 제8항에 있어서, Y1으로 나타내는 탄화수소 사슬 중 적어도 50%가 12개의 탄소 원자를 포함하고 Y2로 나타내는 탄화수소 사슬 중 적어도 50%가 16개의 탄소 원자를 포함하는 항균성 조성물.
  10. 제8항에 있어서, Y1으로 나타내는 탄화수소 사슬 중 적어도 75%가 12개의 탄소 원자를 포함하고 Y2로 나타내는 탄화수소 사슬 중 적어도 75%가 16개의 탄소 원자를 포함하는 항균성 조성물.
  11. 제8항에 있어서, Y1으로 나타내는 탄화수소 사슬 중 적어도 90%가 12개의 탄소 원자를 포함하고 Y2로 나타내는 탄화수소 사슬 중 적어도 90%가 16개의 탄소 원자를 포함하는 항균성 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 약학적 조성물이 겔인 항균성 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 약학적 조성물이 페이스트, 로션 또는 스프레이인 항균성 조성물.
  14. 다음의 화학식 2를 갖는 화합물을 포함하는 항균성 조성물:
    [화학식 2]
    R1-Y1-X-Z-(X-Y2-R2)n
    여기서, Z는 1개 이상의 1차 수산기를 갖고 적어도 2개의 1차 수산기는 R1-Y1-X 또는 R2-Y2-X 기로 치환된 폴리올을 나타내며;
    X는 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄을 나타내고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 최소 10개의 탄소 원자 및 최대 24개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내며;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로 또는 OR3을 나타내고;
    R3은 H 또는 R4를 나타내며;
    R4는 -C(O)R5 또는 R6을 나타내고;
    R5는 H 또는 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타내며;
    R6은 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타내고;
    n은 m-1 이하의 수를 나타내며, m은 폴리올에 있는 1차 수산기의 수를 나타낸다.
  15. 제14항에 있어서, 폴리올이 알칸 폴리올인 항균성 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 알칸 폴리올이 글리세롤, 만니톨, 에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜인 항균성 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 폴리올이 탄수화물인 항균성 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 폴리올이 단백질인 항균성 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 폴리올이 겔화제인 항균성 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 겔화제가 다당류인 항균성 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 다당류가 검, 펙틴, 한천, 알긴산 또는 그 염, 또는 카라기난인 항균성 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 겔화제가 단백질인 항균성 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 단백질이 젤라틴 또는 콜라겐인 항균성 조성물.
  24. 제14항에 있어서, Y1 및 Y2가 12, 14, 16 또는 18개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기를 포함하는 항균성 조성물.
  25. 제14항에 있어서, Y1 및 Y2가 탄화수소 사슬의 혼합물을 나타내는 항균성 조성물.
  26. 제14항에 있어서, 탄화수소 사슬의 혼합물이 12개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬 및 16개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함하는 항균성 조성물.
  27. 제14항에 있어서, 탄화수소 사슬 중 적어도 25%가 12개의 탄소 원자를 갖고 탄화수소 사슬 중 적어도 25%가 16개의 탄소 원자를 갖는 항균성 조성물.
  28. 제14항에 있어서, 탄화수소 사슬 중 적어도 75%가 12개의 탄소 원자 또는 16개의 탄소 원자를 갖는 항균성 조성물.
  29. 제14항에 있어서, 탄화수소 사슬 중 적어도 90%가 12개의 탄소 원자 또는 16개의 탄소 원자를 갖는 항균성 조성물.
  30. 제14항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 H, Cl 또는 OH를 나타내는 항균성 조성물.
  31. 제30항에 있어서, R1 및 R2가 H를 나타내는 항균성 조성물.
  32. 제14항에 있어서, 조성물이 도료인 항균성 조성물.
  33. 제14항에 있어서, 조성물이 직물인 항균성 조성물.
  34. 제14항에 있어서, 조성물이 약학적 조성물인 항균성 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 약학적 조성물이 겔인 항균성 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 겔이 화합물 및 물로 구성되는 항균성 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 약학적 조성물이 페이스트, 로션 또는 스프레이인 항균성 조성물.
  38. 다음의 화학식 2를 갖는 화합물을 포함하는 항균성 조성물의 제조 방법:
    [화학식 2]
    R1-Y1-X-Z-(X-Y2-R2)n
    여기서, Z는 1개 이상의 1차 수산기를 갖고 적어도 2개의 1차 수산기는 R1-Y1-X 또는 R2-Y2-X 기로 치환된 폴리올을 나타내며;
    X는 1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄을 나타내고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 최소 10개의 탄소 원자 및 최대 24개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내며;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로 또는 OR3을 나타내고;
    R3은 H 또는 R4를 나타내며;
    R4는 -C(O)R5 또는 R6을 나타내고;
    R5는 H 또는 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타내며;
    R6은 최소 1개의 탄소 원자 및 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 기를 나타내고;
    n은 m-1 이하의 수를 나타내며, m은 폴리올에 있는 1차 수산기의 수를 나타내고,
    상기 방법은:
    (a) 1개 이상의 1차 수산기를 갖는 폴리올 용액을 제공하는 단계;
    (b) 폴리올 중 적어도 2개의 1차 수산기를 이탈기(leaving group)로 치환하는 단계; 및
    (c) R-Y-Q를 첨가하는 단계를 포함하며,
    여기서 R은 H, 할로 또는 OR3을 나타내고;
    Y는 최소 10개의 탄소 원자 및 최대 24개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내며;
    Q는 1-아조니아-4-아자비시클로[2.2.2]옥탄(l-azonia-4-azabicyclo[2.2.2] octane)을 나타낸다.
  39. 제38항에 있어서, 이탈기가 술포네이트 에스터 기 또는 할로 기인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 이탈기가 p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트 및 메틸 술포네이트로 구성되는 군에서 선택되는 술포네이트 에스터 기인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 이탈기가 클로로 및 브로모로 구성되는 군에서 선택되는 할로 기인 방법.
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