KR20090079938A - 텔로머라제 역전사효소 융합 단백질, 이를 암호화하는 뉴클레오타이드, 및 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
열 불안정성 장독소의 B 서브유닛 (LTB)의 실질적인 부분에 융합된 텔로머라제 역전사효소 (TERT) 단백질 또는 이의 기능성 변이체를 포함하는 TERT 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 제공된다. 본 발명의 TERT-LTB 융합 단백질에 유용한 TERT 변이체는 텔로머라제 촉매 활성을 제거시키는 기능을 하는 돌연변이를 포함한다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 포유동물에서 면역반응을 유도할 수 있으며, 바람직한 양태에서, 야생형 TERT에 의해 유도되는 면역반응보다 강력하다. TERT 발현은 일반적으로 사람 암종의 진행과 연관된다. 본 발명은 TERT 종양-관련된 항원에 의해 발현되는 단백질 생성물에 대한 면역성을 유도하거나 증진시키는 조성물 및 방법을 제공하며, 이때 비정상 TERT 발현은 암종 또는 이의 진행과 연관된다. 본 발명은 구체적으로 TERT 융합 단백질 및 TERT 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 갖는 아데노바이러스 벡터 및 플라스미드 작제물을 제공하며, 암을 예방 및 치료하기 위한 백신 및 약제학적 조성물에서의 이들의 용도를 기술한다.
텔로머라제 역전사효소 (TERT), 열 불안정성 장독소의 B 서브유닛 (LTB), 종양, 암, 아데노바이러스 벡터
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 2006년 10월 12일자로 출원된 미국 임시출원 번호 제60/851,183호를 우선권으로 주장하며, 이의 내용은 전부 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 일반적으로 암의 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 종양 관련된 폴리펩타이드 텔로머라제 역전사효소 (TERT)의 적어도 일부를 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 재조합 벡터 및 숙주, 정제된 융합 단백질, 및 본원에 기술된 조성물 및 분자를 사용하여 TERT 유전자의 단백질 생성물에 대한 면역 반응을 유도하거나 증진시키는 방법을 제공한다.
백신접종은 많은 감염성 질환을 예방하기 위한 표준 절차가 되어가고 있다. 기타 질환, 예를 들어 암에의 백신의 적용은 현재, 분자적 조작의 진전 및 종양 면역학에 대한 보다 나은 이해에 힘입어, 관심을 끌고 있다.
암은 전세계적으로 사망률의 선두 원인 중의 하나이다. 많은 암-관련된 연구에도 불구하고, 수술, 방사선 및 화학치료를 병행하는 통상의 치료는 종종 확립된 암을 효과적으로 치료하지 못한다. 또한, 예방에 대해 신뢰할만한 방법도 이용가능하지 않다.
암은 일반적으로 세포 주기 또는 세포 증식, 예를 들어 성장 인자 및 이들의 수용체의 조절에 관여하는 유전자, 종양유전자, 및 종양 억제 유전자의 기능장애를 수반한다. 많은 이들 유전자의 생성물이 매우 다양한 종양 세포의 표면에서 발현되므로 종양-관련된 항원(TAA)이라 명명된다. TAA를 암호화하는 유전자를 피검체에 직접적으로 도입하는 경우, 많은 실험 모델에서 TAA에 대해 보호적 면역 반응을 일으키는 것으로 나타났으며, 이는 이들 분자를 백신 치료를 위한 표적이 되게 한다. 그러나, 많은 이들 유전자 생성물은 정상 세포에서도 발현되기 때문에, 낮은 수준이긴 하나, TAA를 표적하는 많은 면역학적 치료가 자가-관용(self-tolerance) 때문에 비효과적인 것으로 판명되었다.
다수의 종양-관련된 항원 (TAA)을 암호화하는 유전자가 분리되고, 특성 분석되었으며, 플라스미드 DNA 및 바이러스 벡터와 같은 유전자 벡터에 삽입되었다. 암의 발병기전에 관련되는 하나의 종양-관련된 항원은 텔로머라제 (TERT)이다.
텔로머라제는 정상적으로는 염색체의 말단에서 텔로미어의 길이를 유지시키는 기능을 하는 DNA 폴리머라제이다. 정상적인 세포 성장 동안, RNA 프라이머가 DNA의 5' 말단에 부착하고 복제를 개시한다. RNA 프라이머가 제거되면, 생성된 딸 스트랜드 (daughter strand)의 DNA에 길이의 갭이 도입된다. 따라서, 통상의 폴리머라제를 사용한 선형 스트랜드 DNA의 복제는 각각의 진행 라운드의 복제에서 텔로미어의 길이를 단축시킨다. 이와 같은 텔로미어 길이의 단축은 세포 노쇠 또는 정상적인 사람 체세포의 노화의 원인이다.
텔로머라제는 RNA 성분 및 촉매적 단백질 성분 (텔로머라제 역전사효사)을 포함하는 리보핵산단백질이다. 사람 텔로머라제의 촉매 성분은 문헌[참조: Meyerson et al., Cell 1197: 785-95 (1990) 및 Nakamura et al., Science 277: 955-59 (1997)]에 기술되어 있다. TERT 효소는 텔로미어 DNA 합성을 위한 주형으로서 이의 RNA 성분을 사용하며, 이로써 텔로미어가 후대의 세포 성장에 걸쳐 이의 길이를 유지하게 한다. 많은 증식 사이클에 걸친 이러한 텔로미어 길이의 유지에 의해 세포는 통상적인 노쇠를 벗어나 불멸하게 됨으로써, 오랜 시간에 걸쳐 종양이 성장하고 전이가 일어나게 된다. 텔로머라제는 세포에 대해 복제 불멸성을 부여하기 때문에, 텔로머라제 활성은 암성 세포주 및 다양한 종양 유형에서 검출되었다 [참조: Kim et al. Science 266: 2011-15 (1994)]. 역으로, 텔로머라제는 정상적인 사람 조직 및 정상적인 체세포 배양물에서는 불활성이거나 단지 일시적으로 낮은 수준으로 발현된다. 정상적인 세포에서의 낮은 발현 또는 발현 부재뿐만 아니라 대부분의 암 유형에서의 텔로머라제 과발현의 조합은, TERT가 비정상 (aberrant) 세포 증식, 예를 들어 암과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 표적이 되게 한다.
텔로머라제의 촉매 및 RNA 성분이 클로닝되었고 특성 분석되었기 때문에 [참조: U.S. 특허 제6,166,178호], 오늘날 텔로머라제-특이적 백신의 개발이 가능하다. 그러나, 성공적으로 형질전환된 숙주 유기체에서 고발현 수준의 목적하는 면역원을 수득하는 것과 관련된 어려움 때문에 많은 백신의 개발 및 상품화가 지연되고 있다. 또한, 임상 세팅에서 종양 퇴행을 이끌기에 충분한 크기의 면역 반응을 치료받는 개체에서 일으킬 능력이 없기 때문에, 유효한 DNA-기초 백신 개발이 지연되고 있다. 따라서, 상술된 텔로머라제 단백질을 암호화하는 야생형 뉴클레오타이드 서열의 확인에도 불구하고, 포유동물에게 전달되는 경우, 야생형의 전체 길이의 TERT cDNA와 비교하여 증진된 TERT-특이적 면역반응을 유도할 수 있는 백신을 개발하는 것이 매우 바람직할 것이다. 또한, TERT-특이적 면역 반응을 안전하고 효과적으로 증강시키는 핵산 분자 또는 단백질을 이용하여 TERT-관련된 암을 치료하거나 예방하는 방법을 개발하는 것도 바람직할 것이다.
발명의 요지
상기한 바와 같이, 종양-관련된 항원인 텔로머라제 역전사효소 (TERT) 유전자의 발현은 일반적으로 결직장 암종을 포함한 선암종의 진행 또는 존재와 연관된다. 이에, 본 발명은 사람 TERT (hTERT)에 의해 발현되는 단백질 생성물에 대한 면역성을 유도하거나 증진시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli; E. coli) 열 불안정성 장독소의 B 서브유닛 (LTB) 단백질의 실질적인 부분에 융합된 hTERT 단백질 또는 이 의 변이체를 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 아데노바이러스 및 플라스미드 벡터를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 재조합 벡터, 및 상기 재조합 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 또한, 본 발명은 본 상기 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화되는 정제된 융합 단백질을 제공한다. hTERT-LTB 융합 단백질 및 상기 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 텔로머라제-관련된 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 백신으로서 유용하다. 상기 백신은 단일치료로서 또는 치료 요법의 일부로서 유용하며, 상기 치료 요법은 제2 백신, 예를 들어 폴리뉴클레오타이드, 세포-기초, 단백질, 또는 펩타이드-기초 백신의 투여를 포함하거나 방사선치료 또는 화학치료를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, hTERT를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 및/또는 LTB를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 사람 숙주 세포에서 고발현을 위해 최적화된 코돈을 포함한다. 달리는, 본 발명의 특정 양태에서, 폴리뉴클레오타이드 서열의 코돈 사용 패턴은 고도로 발현되는 포유동물 및/또는 사람 유전자의 것과 유사하다.
본 발명의 또 다른 양태는 hTERT-LTB를 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함하는 발현 작제물이다. 본 발명의 이러한 부분의 바람직한 양태에서, 작제물은 TERT-LTB 융합 단백질이 분비되는 것을 확실히 하기 위해 TERT 유전자에 대한 암호화 서열 앞에 TPA 리더 서열을 포함한다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 텔로머라제 항원의 텔로머라제 촉매 활성은 암호화된 TERT 융합 단백질이 백신 목적상 야생형 TERT보다 안전하도록 불활성화된다. TERT 융합 단백질의 효소 활성은 TERT-암호화 뉴클레오타이드 서열에 돌연변이/결실을 추가함으로써 불활성화될 수 있다. 본 발명의 구체적인 예시적 양태에서, 뉴클레오타이드는 사람 TERT 단백질 서열에서 특정 아미노산 D712A 및 V713I 및 마우스 TERT 단백질 서열에서 D702A 및 V703I을 변화시키기 위해 돌연변이되었다.
추가로, 본 발명은 hTERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 아데노바이러스 및 플라스미드 벡터를 제공한다. 또한, 본 발명은 hTERT-관련된 암의 예방 및/또는 치료를 위한 면역원성 조성물 및 백신에의 아데노바이러스 및 플라스미드 벡터의 이용을 기술한다.
또한, 사람 TERT 단백질 또는 TERT 단백질 변이체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 아데노바이러스 벡터가 제공된다. 본 발명의 이러한 양상에 유용한 변이체는 텔로머라제 촉매 활성을 제거시키는 기능을 하는 돌연변이를 포함한다. 본 발명의 이러한 부분에 대한 바람직한 양태에서, 아데노바이러스 벡터는 Ad6 벡터이다. 다른 바람직한 양태에서, Ad 벡터는 Ad 5 벡터이다.
추가로, 본 발명은, 본 발명에 의해 제공되는 TERT 융합물 또는 TERT 융합 단백질을 포함하는 백신 또는 약제학적 조성물을 투여하여 TERT 단백질에 대한 면역 반응을 유도함으로써 텔로머라제-관련된 종양을 갖는 환자를 치료하거나 환자에서의 암의 진행을 예방하는 방법을 제공한다. 바람직한 양태의 방법에서, 면역 반응은 야생형 TERT에 의해 유도되는 반응에 비해 증진된다.
명세서 전반 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 용어 "하나 ("a" 및 "an") 및 "상기 ("the")는, 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 복수의 것을 포함한다.
명세서 전반 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 하기 정의 및 약어를 정의한다:
용어 "프로모터"는 RNA 폴리머라제가 결합하는 DNA 스트랜드 상의 인식 부위를 말한다. 프로모터는 전사 활성을 개시하고 유도하도록 RNA 폴리머라제와 개시 복합체를 형성한다. 복합체는 "인핸서"라 불리는 활성화 서열 또는 "사일런서"라 불리는 억제 서열에 의해 변형될 수 있다.
용어 "카세트"는 벡터로부터 발현될 뉴클레오타이드 또는 유전자 서열, 예를 들어 hTERT(AI)-LTB 융합물을 암호화하는 뉴클레오타이드 또는 유전자 서열을 말한다. 일반적으로, 카세트는, 일부 양태에서 뉴클레오타이드 또는 유전자 서열을 발현시키기 위한 조절 서열을 제공하는 벡터로 삽입될 수 있는 유전자 서열을 포함한다. 다른 양태에서, 뉴클레오타이드 또는 유전자 서열은 이의 발현을 위한 조절 서열을 제공한다. 추가의 양태에서, 벡터는 일부 조절 서열을 제공하며, 뉴클레오타이드 또는 유전자 서열은 다른 조절 서열을 제공한다. 예를 들어, 벡터는 뉴클레오타이드 또는 유전자 서열을 전사시키기 위한 프로모터를 제공할 수 있으며, 뉴클레오타이드 또는 유전자 서열은 전사 종결 서열을 제공한다. 벡터에 의해 제공될 수 있는 조절 서열은, 인핸서, 전사 종결 서열, 스플라이스(splice) 수용체 (acceptor) 및 제공자 (donor) 서열, 인트론, 리보좀 결합 서열, 및 폴리(A) 부가 서열을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "벡터"는 DNA 단편이 숙주 유기체 또는 숙주 조직으로 도입될 수 있는 일부 수단을 말한다. 플라스미드, 바이러스 (아데노바이러스 포함), 박테리오파아지 및 코스미드를 포함한, 다양한 유형의 벡터가 있다.
아데노바이러스 벡터와 관련하여 사용되는 용어 "제1 세대"는 복제-결함인 아데노바이러스 벡터를 기술한다. 제1 세대 아데노바이러스 벡터는 일반적으로 결실되거나 불활성화된 E1 유전자 영역을 가지며, 바람직하게는 결실되거나 불활성화된 E3 유전자 영역을 갖는다.
명칭 "pV1JnsA/TPA-mTERT(AI)-LTBopt"은, 인트론 A를 갖는 CMV 즉시 초기 (immediate-early: IE) 프로모터, 코돈-최적화된 LTB 유전자에 융합된 전체 길이의 코돈-최적화된 쥐 TERT 유전자, 및 소 성장 호르몬-유도된 폴리아데닐화 및 전사 종결 서열을 포함하는, 본원에 기술된 플라스미드 작제물을 말한다 (실시예 2 참조). 추가로, 사람 조직 플라스미노겐 활성화인자 (TPA) 시그날 서열을 암호화하는 리더 서열은 mTERT-LTB를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 대해 5'에 존재한다. 명칭 "AI"는 텔로머라제 촉매 활성을 기능적으로 제거하도록 TERT 서열에 돌연변이가 추가되었다는 것을 나타낸다. 명칭 "pV1JnsA/mTERT(AI)opt"는, 작제물이 LTB 또는 TPA에 융합되지 않은 쥐 최적화된 TERT 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 것을 제외하고는, 본질적으로 상술된 바와 같은 작제물을 말한다.
명칭 "pV1JnsA/TPA-hTERT(AI)-LTBopt"은, 인트론 A를 갖는 CMV 즉시 초기 프 로모터, 코돈-최적화된 LTB 유전자에 융합된 전체 길이의 코돈-최적화된 사람 TERT 유전자, 및 소 성장 호르몬-유도된 폴리아데닐화 및 전사 종결 서열을 포함하는, 본원에 기술된 플라스미드 작제물을 말한다 (실시예 2 참조). 추가로, 사람 조직 플라스미노겐 활성화인자 (TPA) 시그날 서열을 암호화하는 리더 서열은 hTERT-LTB를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 대해 5'에 존재한다. 이러한 작제물의 hTERT 서열은 텔로머라제 촉매 활성을 기능적으로 제거시키는 돌연변이를 포함한다.
명칭 "Ad6/TPAmTERT(AI)-LTBopt" 및 "Ad6/hTERT(AI)"은, E1 및 E3 영역이 결실된 Ad6 아데노바이러스 게놈을 포함하는, 본원에 기술된 2개의 작제물을 말한다. "Ad6/TPAmTERT(AI)-LTBopt" 작제물에서, E1 영역은 인트론 A가 없이 사람 CMV 프로모터의 조절 하에 E1 평행 배향으로 코돈-최적화된 쥐 TERT-LTB 유전자로 대체되며, 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 시그날이 이어진다. TERT-암호화 서열은 텔로머라제 촉매 활성을 제거시키는 돌연변이를 포함한다. 작제물은 TERT(AI)-LTB 암호화 뉴클레오타이드 서열에 대해 5'에 사람 조직 플라스미노겐 활성화인자 (TPA) 시그날 서열을 암호화하는 서열을 추가로 포함한다. "Ad6/hTERT(AI)" 작제물은, Ad6 게놈의 E1 영역이 효소 활성을 없애는 돌연변이를 포함하는 TERT cDNA 서열로 대체되는 것을 제외하고는, 본질적으로 상술된 바와 같다.
약어 "LTB"는 일반적으로 에스케리키아 콜라이 (이.콜라이)의 열 불안정성 장독소의 B 서브유닛 또는 이의 실질적인 부분을 말하며, C-말단 또는 N-말단이 절두(truncation)되어 있지만 애주번트 활성을 유지하는 서브유닛 뿐만 아니라 내부 아미노산 삽입, 결실, 또는 치환을 포함하나 애주번트 활성을 유지하는 서브유닛을 포함한다 [참조: Fingerut et al. Vaccine 23: 4685-4696 (2005)].
본원에서 사용되는 용어 "융합 단백질"은, 하나의 폴리펩타이드는 하나의 단백질 서열 또는 도메인으로부터 유래되고 다른 폴리펩타이드는 제2 단백질 서열 또는 도메인으로부터 유래된, 공유 결합된 2개 이상의 이종 폴리펩타이드를 갖는 단백질을 말한다. 본 발명의 융합 단백질은 TERT 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체, 및 LTB의 실질적인 부분을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함한다. TERT 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체는 사람 TERT 또는 다른 종, 예를 들어 마우스로부터의 TERT 동족체일 수 있다. 융합 단백질을 포함하는 폴리펩타이드는 바람직하게는 N-말단에서 C-말단으로 연결된다. TERT 폴리펩타이드 및 LTB 폴리펩타이드는 임의의 순서로 융합될 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, TERT 폴리펩타이드의 C-말단은, 도 1 및 2에서 예시되는 바와 같이, LTB의 N-말단에 융합된다. 그러나, LTB 서브유닛이 TERT 폴리펩타이드의 N-말단에 융합된 융합 단백질도 고려된다.
용어 "TERT 융합 단백질" 또는 "TERT-LTB 융합 단백질"은, LTB 폴리펩타이드에 융합된 TERT 폴리펩타이드 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함하는, 상술된 바와 같은 융합 단백질을 말하는 일반적인 용어로서, 본원에서는 상호교환적으로 사용된다. 용어 "TERT-LTB 융합물"은 TERT 유전자의 적어도 일부가 이.콜라이 열 불안정성 장독소의 LTB 서브유닛의 실질적인 부분에 융합된 핵산 서열을 말한다. "TERT-LTB 융합 단백질"은 상술된 바와 같은 TERT-LTB 융합물에 의해 암호화되는 폴리펩타이드를 말한다. 용어 "TERT-LTB 융합물" 및 "TERT-LTB 융합 단백질"은 또한 이의 단편, 이의 동족체 및 이의 기능 등가물 ("변이체"로 총칭됨), 예를 들어 하나 이상의 아미노산이 삽입, 결실 또는 다른 아미노산(들)로 치환된 것을 말하는 것으로 이해된다. 본 발명의 TERT-LTB 융합물은, 사람과 같은 포유동물에 투여시, 적어도 "야생형" hTERT 서열과 같이, 헬퍼 T 세포 또는 세포독성 T 세포에 의한 면역 반응을 자극할 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, TERT-LTB 융합물은 야생형 hTERT와 비교하여 면역반응을 증진시킬 수 있다.
용어 "치료"는 치료학적 치료 및 예방학적 또는 예방적 조치를 말한다. 치료가 필요한 대상은 이미 장애가 있는 대상 및 장애를 가질 경향이 있는 대상 또는 장애가 예방되어야 하는 대상을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 또한 장애를 이미 앓고 있는 대상에서 장애의 중증도를 감소시키는 것뿐만 아니라 장애를 얻을 가능성의 감소도 포함한다.
"장애"는 본원에 기술된 핵산 분자 및 상기 핵산 분자에 의해 암호화되는 융합 단백질을 포함한 본 발명의 분자로의 치료가 유리한 임의의 상태이다. 용어 "장애"는 포유동물을 문제의 장애에 걸리기 쉽게 하는 병리학적 상태를 포함한 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다. 본 발명의 분자는, 유방암, 결직장암 및 폐암을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 비정상 세포 증식으로 특징지어지는 장애 또는 상태를 위한 치료제로서의 이용이 의도된다.
용어 "유효량"은, 충분한 백신 조성물이 적당한 수준의 폴리펩타이드를 생성하도록 도입되어 면역 반응이 생기는 것을 의미한다. 당업자라면 이러한 수준이 다양할 수 있다는 것을 인식한다.
용어 "보존적 아미노산 치환"은 하나의 아미노산 잔기가 또 다른 화학적으로 유사한 아미노산 잔기로 치환되는 것을 말한다. 이러한 보존적 치환의 예에는 하나의 소수성 잔기 (이소류신, 류신, 발린 또는 메티오닌)로의 또 다른 소수성 잔기의 치환; 하나의 극성 잔기로의 동일 하전의 또 다른 극성 잔기의 치환 (예: 리신 대신 아르기닌; 아스파르트산 대신 글루탐산)이 있다.
용어 "hTERT"는 사람 텔로머라제 역전사효소 항원 또는 사람 텔로머라제 역전사효소 항원을 암호화하는 뉴클레오타이드를 말한다. 용어 "hTERTopt"는 사람 텔로머라제 역전사효소 항원을 암호화하는 코돈-최적화된 뉴클레오타이드 서열을 말한다.
용어 "실질적으로 유사한"은 지정된 핵산 또는 아미노산 서열이 참조 서열과 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 보다 더 바람직하게는 적어도 95%의 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 본 발명에서, 참조 서열은, 문맥에 의해 지시되는 바와 같이, 야생형 사람 TERT 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 (각각, 서열번호 11 및 12) 또는 LTB의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 [각각, 서열번호 13 (opt 서열) 및 14]의 관련 부분일 수 있다. 또한, 참조 서열은, 예를 들어 야생형 리서스(rhesus) 원숭이 또는 쥐 TERT 서열일 수 있다. 따라서, 야생형 사람 TERT 단백질 또는 이의 단편과 "실질적으로 유사한" TERT 단백질 서열은, 단편의 길이를 따라, 야생형 사람 TERT의 관련 단편과 적어도 75% 동일성, 바람직하게는 85%, 보다 바람직하게는 90%, 보다 더 바람직하게는 95% 동일성을 공유할 것이다. 지정된 mTERT, hTERT 또는 LTB 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열이 참조 서열과 "실질적으로 유사"한지의 여부는, 예를 들어 서열 분석 소프트웨어, 예를 들어 GAP 컴퓨터 프로그램, 버젼 6.0 [University of Wisconsin Genetics Computer Group (UWGCG)로부터 입수]을 이용하여 서열 정보를 비교함으로써 결정될 수 있다. GAP 프로그램은, 스미쓰 및 워터맨 [참조: Smith and Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482, 1981]에 의해 수정된 니들만 및 운쉬 [참조: Needleman and Wunsch, J. MoI. Biol. 48:443, 1970]의 정렬 방법을 이용한다.
유전자, 변이체, 단편 또는 이의 서브유닛의 "실질적인 부분"은 참조 서열의 적어도 50%, 바람직하게는 75%, 보다 바람직하게는 90%, 보다 더 바람직하게는 95%의 부분을 의미한다.
용어 "유전자"는 뉴클레오타이드 서열이 폴리펩타이드 분자를 암호화하는 핵산 분자를 말한다. 유전자는 중단되지 않은 뉴클레오타이드 서열일 수 있거나 개입 절편, 예를 들어 인트론, 프로모터 영역, 스플라이싱 부위 및 반복 서열을 포함할 수 있다. 유전자는 RNA 또는 DNA일 수 있다. 바람직한 유전자는 본 발명의 펩타이드를 암호화하는 것이다.
용어 "핵산" 또는 "핵산 분자"는 리보핵산 (RNA) 또는 데옥시리보핵산 (DNA), 프로브, 올리고뉴클레오타이드, 이의 단편 또는 일부, 및 프라이머를 의미한다.
용어 "야생형 TERT" 또는 "야생형 단백질" 또는 "wt 단백질"은 천연 발생의 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 이의 변이체를 말한다. 야생형 사람 TERT 의 아미노산 서열은 서열번호 12에 제시되어 있다. 야생형 사람 TERT의 아미노산 서열은 이미 기술되었다 [참조: U.S. 특허 제6,166,178호; U.S. 특허 제6,261,836호; U.S. 특허 제6,927,285호, U.S. 특허원 제2003-0096344호; Meyerson et al, Cell 90: 785-95 (1997); Nakamura et al., Science 277: 955-59 (1997)].
용어 "야생형 TERT 유전자"는, 사람 기원의 단백질 또는, 다른 포유동물, 예를 들어 래트, 마우스 및 리서스 원숭이를 포함하지만 이에 제한되지 않는 또 다른 유기체로부터 수득되는 단백질을 포함한, 천연 발생 TERT 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열을 포함하는 유전자를 말한다. 사람 TERT 유전자의 뉴클레오타이드 서열은 당해 기술 분야에서 입수가능하다 (상기 참조).
명칭 "TERT(AI)"는 텔로머라제 촉매 활성을 제거 또는 감소시키는 돌연변이를 포함하는 텔로머라제 역전사효소 서열을 말한다.
용어 "포유동물"은 사람을 포함한 임의의 포유동물을 말한다.
약어 "Ag"는 항원을 말한다.
약어 "ORF"는 유전자의 개방 판독 프레임을 말한다.
도 1은 예시적 TPA-hTERT(AI)-LTBopt 융합물의 뉴클레오타이드 (서열번호 1) 및 아미노산 서열 (서열번호 2)을 나타낸다.
도 2는 예시적 TPA-mTERT(AI)-LTBopt 융합물의 뉴클레오타이드 (서열번호 3) 및 아미노산 서열 (서열번호 4)을 나타낸다.
도 3은 플라스미드 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt의 반복 주사로 백신접종된 BALB/c 마우스에 대한 IFNγ ELIspot 검정 결과를 나타낸다. 펩타이드 풀을 사용하면서 mTERT 또는 LTB에 대한 면역 반응을 모니터하는데 각 그룹당 5마리의 마우스를 사용하였다. 6마리의 각각의 마우스로부터의 자료를 플롯팅하였다 (○). 기하 평균값을 나타낸다 (●). 모의 (mock) 처리된 마우스에서는 mTERT에 대해 어떠한 T 세포 반응도 검출되지 않았다 (제시되지 않음). 실시예 7을 참조한다.
도 4는 백신접종된 BALB/c 마우스로부터의 비장세포에 대한 IFNγ 세포내 염색의 결과를 나타낸다. 전체 단백질을 포함하는 중복 펩타이드의 풀을 사용하여 마우스 TERT에 대한 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응을 측정하였다. 또한, LTB에 대한 면역 반응을 모니터하였다. 6마리의 각각의 마우스로부터의 자료를 플로팅하였다 (▲). 기하 평균값을 나타낸다 (―). 모의 처리된 마우스에서는 TERT에 대해 어떠한 T 세포 반응도 검출되지 않았다 (제시되지 않음). 실시예 7을 참조한다.
도 5는 CD8+ T 세포 특이적 펩타이드인 mTERTaa167 (AYQVCGSPL; 서열번호 20)로 펄스처리된 4T1 표적 세포의 이펙터 T 세포에 의한 51Cr 방출 CTL 사멸의 결과를 나타낸다. 이펙터 세포는 2마리의 면역화된 BALB/c 마우스의 비장세포로부터 제조되었으며, 특정 펩타이드로 시험관 내에서 재-자극되었다. 그 결과는 상이한 이펙터/표적 비에서의 특이적 사멸 (%)로서 나타낸다.
도 6은 마우스 TERT에 대한 면역 반응의 유도를 나타낸다. C57BL/6 마우스를 플라스미드 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt의 5회의 주 단위 주사로 면역화시켰다. 마우스 TERT 펩타이드 풀을 사용한 IFNγ ELIspot 검정에 의해 마우스 비장세포에 대한 면역반응을 평가하였다. 항원 특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응은 6마리의 면역화된 마우스로부터 얻은 기하 평균값으로 나타낸다. 또한, 표준 편차도 나타낸다. 실시예 7을 참조한다.
도 7은 BALB/c 마우스에서 mTERT 특이적 면역 반응의 유도를 나타낸다. 마우스를 작제물 pV1J-mTERT(AI)opt 또는 pV1J-TPAmTERT(AI)-LTBopt의 5회의 주 단위 주사로 면역화시켰다. 펩타이드 서열 mTERTaa167 (AYQVCGSPL; 서열번호 20)에 상응하는 CD8+ 에피토프를 사용하는 PBMC에 대한 IFNγ 세포내 염색에 의해 면역 반응을 측정하였다. 8마리의 각각의 마우스로부터의 자료를 플로팅한다 (▲). 기하 평균값을 나타낸다 (―).
도 8은 TERT 특이적 면역 반응이 mTERT(AI)-LTBopt을 발현하는 아데노바이러스 벡터의 주사시 증진된다는 것을 나타낸다. 10마리의 BALB/c 마우스의 그룹들을 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt (50㎍/주사)의 5회의 주 단위 주사로 처리하였다. 플라스미드 DNA를 마지막으로 주사한 지 2주 후, 마우스를 플라스미드 DNA (DNA-EP)의 한 번의 추가 주사 또는 1010 vp의 Ad6/TPA-mTERT(AI)-LTBopt(Ad)로 부스팅하였다. TERT에 대한 면역 반응을 PBMC에 대한 IFNγ ICS로 모니터하였다. 10마리의 각각의 마우스로부터의 자료를 플로팅한다 (◆). 각각의 그룹의 기하 평균값을 나타낸다 (―). 실시예 10을 참조한다.
도 9는 BALB/c 마우스에서 DMH-유도된 발암 및 백신접종을 분석하기 위해 이 용된 프로토콜을 나타낸다. DMH는 주 단위로 복강내에 투여되었다. pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt로의 백신접종을 표시된 시점에서 수행하였다. 장 병변의 분석을 12주째에 수행하였다. 실시예 11을 참조한다.
도 10은 DMH-유도된 발암에 대한 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt의 항-종양 효과를 나타낸다. BALB/c 마우스를 도 9에 나타난 바와 같이 DMH 및 DNA-EP로 처리하였다. 결장에서의 ACF 및 선종 형성에 대한 분석을 처리를 시작한 지 12주에 수행하였다. 백신접종된 마우스에서 ACF 및 선종의 수를 백신접종되지 않은 대조군에서 검측된 것과 비교하였다. 실시예 11을 참조한다.
도 11은 BALB/c 마우스에서 DMH-유도된 발암 및 백신접종을 분석하기 위해 이용된 프로토콜을 나타낸다. DMH는 주 단위로 복강내에 투여되었다. pV1J/TPA-mTERT-LTB DNA 및 Ad로의 백신접종을 표시된 시점에서 수행하였다. 장 병변의 분석을 30주째에 수행하였다. 실시예 11을 참조한다.
도 12는 종양 병변의 수에 대한 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt DNA 프라임/Ad 부스트의 항-종양 효과를 입증한다. BALB/c 마우스를 도 9에 나타난 바와 같이 DMH 및 DNA-EP로 처리하였다. 결장에서의 ACF 및 선종 형성에 대한 분석을 처리를 시작한 지 30주에 수행하였다. 백신접종된 마우스에서 ACF 및 선종의 수를 백신접종되지 않은 대조군에서 검측된 것과 비교하였다. 실시예 11을 참조한다.
도 13은 종양 병변의 용적 및 분화 단계에 대한 pV1J/TPA-mTERT-LTB(AI)opt DNA 프라임/Ad의 항-종양 효과를 입증한다. BALB/c 마우스를 표시된 바와 같이 DMH 및 DNA-EP로 처리하였다. 백신접종된 마우스 및 대조군 마우스에 존재하는 결 장 선종의 용적 (패널 A) 및 조직학적 분화 단계 (패널 B)를 처리를 시작한 지 30주에 분석하였다. 종양을 다음과 같이 구분하였다: G1: 잘 분화된 선암종; G2: 적당히 분화된 선암종; G3: 불량하게 분화된 선암종). 실시예 11을 참조한다.
도 14는 사람 TERT에 대한 면역 반응의 유도를 나타낸다. HHD 형질전환 마우스를 플라스미드 pV1J/TPA-hTERT(AI)-LTBopt의 2회의 격주 주사 (DNA-DNA)로 또는 플라스미드 pV1J/TPA-hTERT(AI)-LTBopt의 1회 주사에 이어 2주 후 Ad6hTERT(AI) 1010 pp (DNA/Ad)의 1회 주사에 의해 면역화시켰다. 면역 반응을 IFNγ ICS 검정에 의해 마우스 PBMC에서 평가하였다. 마우스 PBMC를 HLA-A2 대립유전자 hTERT865 (서열번호 22)에 대한 CD8 면역우성 (immunodominant) 펩타이드와 함께 항온배양하였다. 10마리의 각각의 마우스로부터의 자료를 플로팅한다 (▲). 기하 평균값을 나타낸다 (―). 실시예 12 및 13을 참조한다.
도 15는 Cr51 표지된 표적 HeLa-HHD 세포에 대한 CTL 검정의 결과를 나타낸다. 1마리의 면역처리된 마우스로부터 수득된 CD8+ T 세포를, hTERT865 펩타이드가 외인적으로 로딩되거나, 펩타이드가 로딩되지는 않으나 펩타이드 희석을 위해 사용된 DMSO의 존재 하에서, HeLa-HHD 세포에 대한 CTL 검정으로 시험하였다. 또한, HeLa-HHD 세포를 hTERT를 암호화하는 Ad 벡터로 또는 대조군으로서의 GFP를 암호화하는 Ad로 감염시켰다. 실시예 14를 참조한다.
도 16은 DNA-EP로 면역처리된 리서스 원숭이에서 hTERT에 대한 세포-매개된 면역 반응의 유도를 나타낸다. ELIspot 분석을 hTERT-면역처리된 리서스 원숭이 (pV1J/TPA-hTERT-LTB;DNA-EP/DNA-EP)로부터의 PBMC에 대해 수행하였다. 검정은 이중으로 수행하였으며, 반복실험(replicate)으로부터의 평균값을 나타낸다. 제2 DNA-EP로의 처리 후 수행된 분석을 나타낸다 (패널 A). 다섯번째 DNA-EP로의 처리 후 수행된 분석도 나타낸다 (패널 B). 실시예 15를 참조한다.
도 17은 hTERT에 대한 세포-매개된 면역 반응이, DNA-EP 단독으로 백신접종된 리서스 원숭이에서 유도된 CMI와 비교하여, DNA-EP로 백신접종되고 hTERT를 발현하는 아데노바이러스로 부스팅된 리서스 원숭이에서 증폭되었다는 것을 나타낸다. 5회의 DNA-EP (pV1J/TPA-hTERT-LTB) 주사에 이은 2회의 Ad (Ad6-hTERT) 주사를 포함한 면역화 프로그램의 말기에 hTERT-면역처리된 리서스 원숭이로부터의 PBMC에 대해 ELIspot를 수행하였다. 검정은 이중으로 수행하였으며, 반복실험으로부터의 평균값을 나타낸다. 실시예 15를 참조한다.
텔로머라제 역전사효소 (TERT)로 공지된 텔로머라제의 촉매 성분의 발현은 다양한 범위의 종양 유형에서 일반적으로 검출된다. 대부분의 암 유형에서의 텔로머라제 과발현 및 정상 세포에서의 낮거나 부재한 발현의 조합으로부터, TERT는 암과 같은 비정상 세포 증식과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 표적이 된다. 이에, 본 발명은 TERT 종양-관련된 항원에 의해 발현되는 단백질 생성물에 대한 면역을 유도하거나 증진시키는 조성물 및 방법에 관한 것이며, 이때 비정상 TERT 발현은 암종 또는 이의 진행과 연관된다. 비정상 TERT 발현과 암종과의 연관은, 비정상 TERT 발현이 종양 개시시에는 존재하나 종양의 진행 후기에는 검출되지 않거나 또는 이의 반대일 수 있기 때문에, TERT 단백질이 암종 진행의 모든 시점에서 종양 조직에서 발현되어야 하는 것을 필요로 하지 않는다.
따라서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방을 위한 백신 및 약제학적 조성물에서 사용하기 위한, TERT 서열 또는 이의 변이체를 포함하는, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 숙주 세포, 및 암호화된 단백질을 제공한다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는, 연관된 TERT 항원에 대한 면역 반응을 효과적으로 증강시킬 수 있는, 이.콜라이 열 불안정성 장독소의 B 서브유닛 (LTB)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 융합된 TERT 단백질 또는 이의 변이체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 본원에 기술된 뉴클레오타이드 서열은 TERT-LTB 융합 단백질이 분비되는 것을 확실하게 하기 위해 TERT 유전자를 위한 암호화 서열 앞에 TPA 리더 서열을 추가로 포함한다. 본 발명의 이러한 양상에 대한 바람직한 양태에서, TPA-hTERT(AI)-LTB 융합물은 서열번호 2의 아미노산 서열을 암호화한다. 바람직한 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 1이다. 추가의 바람직한 양태에서, TPA-mTERT(AI)-LTB 융합물은 서열번호 4의 아미노산 서열을 암호화한다. 바람직한 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 3이다.
본 발명의 TERT 뉴클레오타이드 서열은 사람 기원의 것일 수 있거나 또 다른 종, 예를 들어 마우스로부터의 TERT 동족체일 수 있다. 야생형 사람 TERT 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 12에 제시되어 있으며, 이전에 보고되었다 [참조: 미국 특허 제6,166,178호; 미국 특허 제6,261,836호; 미국 특허 제6,927,285호; 미국 특허원 제2003-0096344호; Meyerson et al., Cell 90: 785-95 (1997); Nakamura et al., Science 277: 955-59 (1997)]. TERT 융합물의 TERT 부분은 전체 길이일 수 있거나, 포유동물에서 TERT-특이적 T-세포 면역 반응을 유도하기에 충분한 임의의 변이체일 수 있다. 본 발명의 TERT 변이체는, C- 또는 N-말단 절두된 서열, 보존적 치환을 갖는 서열, 및 내부 결실 또는 삽입을 갖는 서열을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 TERT 변이체는 텔로머라제 촉매 활성을 기능적으로 제거시키는 돌연변이를 포함한다. 본 발명의 암호화된 TERT 융합 단백질은, 백신 수용자 또는 환자에 도입시 세포-매개된 면역 반응을 유도할 수 있다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 양태에서, 텔로머라제 항원의 텔로머라제 촉매 활성은 암호화된 TERT 융합 단백질이 백신 목적상 야생형 TERT보다 안전하도록 불활성화된다 (본원에서 "TERT(AI)"로 명명). TERT 융합 단백질의 효소적 활성은 TERT-암호화 뉴클레오타이드 서열에 돌연변이/결실의 부가에 의해 불활성화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 TERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하며, 이때 뉴클레오타이드의 서열은 변이체 hTERT 단백질을 암호화하고, 상기 변이체는 서열번호 12의 야생형 hTERT 아미노산 서열에 대해 하나 이상의 돌연변이를 포함하며, 상기 돌연변이는 암호화된 hTERT 단백질의 텔로머라제 촉매 활성을 제거시키는 기능을 한다. 본 발명의 특정한 예시적 양태에서, 뉴클레오타이드는 사람 TERT 단백질 서열에서의 특정 아미노산 D712A 및 V713I (서열번호 10) 및 마우스 TERT 단백질 서열에서의 D702V 및 V703I을 변화시키도록 돌연변이되었다. 서열번호 10의 돌연변이된 사람 TERT 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드가 서열번호 9에 기술되어 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, TERT-LTB의 융합물의 TERT 부분은 사람 TERT 또는 이의 변이체, 예를 들어 hTERT(AI)이다. 다른 바람직한 양태에서, TERT 부분은 쥐 TERT 또는 이의 변이체, 예를 들어 mTERT(AI)이다. 본 발명의 TERT 변이체 및 TERT-암호화 뉴클레오타이드 서열 변이체는 텔로머라제 효소 활성을 제거시키는 돌연변이를 포함한다.
따라서, 본 발명은, LTB 단백질 또는 이의 변이체에 융합된 TERT 단백질 또는 이의 생물학적 불활성 단편 또는 돌연변이체 형태를 포함하는 TERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열을 포함하는, TERT 단백질에 대한 면역 반응을 효과적으로 증진시킬 수 있는 합성 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. TERT 단백질의 돌연변이체 형태는, 보존적 아미노산 치환체, 아미노-말단 절두체, 카복시-말단 절두체, 결실체, 또는 부가체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 임의의 이러한 TERT 변이체, 단편 및/또는 돌연변이체는 적어도 실질적으로 서열번호 12의 TERT 단백질의 면역학적 특성을 모방하는 단백질 또는 단백질 단편을 암호화한다. 바람직한 TERT 변이체는 촉매적으로 불활성이며, 예를 들어 서열번호 10의 TERT 변이체이다.
본 발명의 합성 폴리뉴클레오타이드는, 치료적 또는 예방적 암 백신의 개발에 유용하도록 연관된 TERT 단백질에 대한 면역 반응을 자극 또는 증진시킬 수 있는 TERT(AI)-LTB 융합 단백질을 발현하는 mRNA 분자를 암호화한다. 본 발명의 TERT-LTB 융합물의 LTB 부분은 공동-전달되는 항원의 면역원성을 크게 증강시키는 것으로 밝혀졌다 [참조: Simmons et al. Scand. J. Immunol. 53:218-26 (2001)].
또한, 뉴클레오타이드 치환, 결실, 부가, 아미노-말단 절두 및 카복시-말단 절두를 포함하지만 반드시 이에 제한되는 것은 아닌, LTB 변이체 또는 돌연변이체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 본 발명에서의 사용을 위해 고려된다. 일부의 경우, 암호화된 단백질의 독성을 감소시키거나 제거시키기 위해 LTB를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 특정 포인트 돌연변이를 부가하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, TERT 서열에 융합된 LTB 서열은 시그날 서열이 절두된 것이다.
본 발명의 TERT-LTB 융합물의 LTB 부분 또는 이의 변이체는 TERT 서열의 아미노 말단 또는 카복시 말단에 융합될 수 있다. 추가로, LTB 서열 및 TERT 서열은 N-말단 대 N-말단, C-말단 대 C-말단, C-말단 대 N-말단 또는 N-말단 대 N-말단 융합될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, TERT 폴리펩타이드의 C-말단은 LTB의 N-말단에 융합된다.
본 발명은 신규한 TERT 융합 단백질을 발현하는 mRNA를 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열, 예를 들어 서열번호 6 및 8의 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 합성 핵산 분자 (폴리뉴클레오타이드)에 관한 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 TERT 융합물은 서열번호 5의 hTERT(AI)-LTB 융합 서열이다. 본 발명의 핵산 분자는 다른 핵산을 실질적으로 포함하지 않는다.
당업자는 다른 뉴클레오타이드 서열, 예를 들어 서열번호 6의 hTERT(AI)-LTB 단백질 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 백신 목적에 유용하다는 것을 알 것이다. 또한, 본 발명은, 서열번호 6과 실질적으로 유사하나, 특히 클로닝 방법에 의해 생성되었된 TERT(AI) 서열과 LTB 서열의 접합부에서의 아미노산 차이 때문에 정확히 동일하지는 않은, 불활성 hTERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은, 본 명세서를 통해 기술된 핵산 분자를 포함하는, 재조합 벡터 및 재조합 숙주 세포 (원핵 세포 및 진핵 세포 모두)에 관한 것이다. 본 발명의 합성 DNA 분자, 관련된 벡터 및 숙주가 암 백신의 개발에 유용하다.
본 발명의 예시적 핵산 분자는, 본 발명의 예시적 hTERT-LTB 및 mTERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는, 도 1 내지 2에 나타난 바와 같이, 서열번호 5 및 7로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은 예시적 TERT-LTB 융합 단백질을 발현하는 mRNA를 암호화하는 서열번호 5 및 7의 생물학적 활성 단편 또는 돌연변이체를 포함한다. 임의의 이러한 생물학적 활성 단편 및/또는 돌연변이체는, 서열번호 12의 hTERT 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는, hTERT 단백질의 면역학적 특성을 적어도 실질적으로 모방하는 단백질 또는 단백질 단편을 암호화할 것이다. 이러한 폴리뉴클레오타이드는, 뉴클레오타이드 치환체, 결실체, 부가체, 아미노-말단 절두체 및 카복시-말단 절두체를 포함하지만, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 돌연변이된 뉴클레오타이드 서열은, 암 백신 개발에 유용하도록 환자에서 예방적 또는 치료적 면역 반응을 유도할 수 있는, 진핵 세포에서 효소적으로 불활성인 TERT-LTB 융합 단백질을 발현하는 mRNA 분자를 암호화한다.
또한, 발현된 단백질의 궁극적인 물리적 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 DNA 서열에서의 돌연변이체도 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어, 류신 대신 발린, 리신 대신 아르기닌, 또는 글루타민 대신 아스파라긴이 폴리펩타이드의 목적하는 기능성, 예를 들어 면역 반응을 유도하는 능력을 변화시키지 않을 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 또한 본 명세서를 통해 기술된 핵산 분자를 포함하는 재조합 벡터에 관한 것이다. 이들 벡터는 DNA 또는 RNA로 구성될 수 있다. 대부분의 클로닝 목적상, DNA 벡터가 바람직하다. 통상적인 벡터는 플라스미드, 변형된 바이러스, 바큘로바이러스, 박테리오파아지, 코스미드, 효모 인공 염색체, 및 TERT-LTB 융합 단백질을 암호화할 수 있는 에피솜 또는 통합된 DNA의 다른 형태를 포함한다. 특정한 유전자 전달 또는 기타 사용을 위해 적합한 벡터를 결정하는 것은 당업자에게 익히 알려져 있다.
또한, 본 명세서의 전반에 걸쳐 기술된 핵산에 의해 암호화되는 정제된 TERT-LTB 융합 단백질, 특히 TERT(AI)-LTB 융합 단백질이 본 발명에 따라 제공된다. 본 발명의 이러한 양상에 대한 예시적 양태에서, TERT-LTB 융합 단백질은 서열번호 6 및 8로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산의 서열을 포함한다.
본 발명에는 엄격한 조건 하에서 서열번호 5 및 7의 상보체에 하이브리드화하는 DNA 서열이 포함된다. 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 고도로 엄격한 조건을 이용하는 절차가 하기와 같다. DNA를 포함하는 필터의 예비하이브리드화를 6x SSC, 5x 덴하르트 용액 (Denhardt's solution) 및 100 ㎍/ml 변성 연어 정자 DNA로 구성된 완충액 중에서 약 65℃에서 약 2시간 내지 밤새 수행한다. 필터를 100 ㎍/ml 변성 연어 정자 DNA 및 5 내지 20 x 106 cpm의 32P-표지된 프로브를 포함하는 예비하이브리드화 혼합물 중 65℃에서 약 12 내지 48시간 동안 하이브리드화한다. 2x SSC, 0.1% SDS를 포함하는 용액 중 약 1시간 동안 37℃에서 필터를 세척한다. 이어서, 자가방사기록 전에, 45분 동안 O.lx SSC, 0.1% SDS에서 세척한다. 고도로 엄격한 조건을 이용하는 기타 절차는 약 12 내지 48시간 동안 약 42℃에서 5x SSC, 5x 덴하르트 용액, 50% 포름아미드 중에서 수행되는 하이브리드화 단계 또는 약 30 내지 60분 동안 약 65℃에서 0.2x SSPE, 0.2% SDS 중에서 수행되는 세척 단계를 포함한다. 고도로 엄격한 하이브리드화를 수행하기 위한 앞서의 절차에서 언급된 시약들은 문헌 [참조: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd Edition; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, (1989) or Sambrook and Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, NY (2001)]에서 찾을 수 있다. 이외에도, 이용될 수 있는 기타 고도의 엄격 조건이 당해 기술 분야에서 익히 알려져 있다.
TERT-LTB 융합 단백질-암호화 핵산을 포함하는 발현 벡터가 재조합 숙주 세포에서의 TERT-LTB 융합 단백질의 고발현에 사용될 수 있다. 발현 벡터는, 클로닝 벡터, 변형된 클로닝 벡터, 특별히 고안된 플라스미드 또는 바이러스를 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요한 경우, 다양한 세균 발현 벡터가 세균 세포에서의 재조합 TERT-LTB 융합 서열을 발현시키는데 사용될 수 있다. 또한, 다양한 진균 세포 발현 벡터가 진균 세포에서의 재조합 TERT-LTB 융합 서열을 발현시키는데 사용될 수 있다. 또한, 다양한 곤충 세포 발현 벡터가 곤충 세포에서 재조합 단백질을 발현시키는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포에 관한 것이다. 재조합 숙주 세포는, 이.콜라이와 같은 세균; 효모와 같은 진균 세포; 소, 돼지, 원숭이 및 설치류 기원의 세포주를 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물 세포; 및 드로소필라 (Drosophila) 및 누에 유도된 세포주를 포함하지만 이에 제한되지 않는 곤충 세포를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아닌 원핵세포 또는 진핵세포일 수 있다. 이러한 재조합 숙주 세포는 TERT-LTB 융합 단백질 또는 생물학적 등가 형태를 생성하는 적합한 조건 하에서 배양될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 숙주 세포는 사람이다. 본원에 기술되는 용어 "숙주 세포"는 형질전환된 사람의 신체, 사람 태아, 또는 사람 배아에 있는 숙주 세포를 포함하고자 하지는 않는다.
상술되는 바와 같이, TERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 DNA를 포함하는 발현 벡터는 재조합 숙주 세포에서의 TERT 융합 단백질의 발현을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상은 (a) LTB 단백질의 실질적인 부분에 융합된 TERT 단백질 또는 이의 불활성 변이체를 포함하고 포유동물에서 면역 반응을 일으킬 수 있는 TERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열을 포함하는 핵산을 함유하는 벡터를 적합한 사람 숙주 세포에 도입하고; (b) 상기 TERT-LTB 융합 단백질을 발현시키는 조건 하에서 숙주 세포를 배양함을 포함하는, 재조합 숙주 세포에서의 TERT-LTB 융합 단백질을 발현시키는 방법이다.
상술된 TERT-LTB 융합 단백질의 발현을 위한 방법에 대한 바람직한 양태에서, LTB 서열은 시그날 서열이 결실된 것이다.
숙주 세포에서 TERT-LTB 융합물의 발현 후, TERT-LTB 융합 단백질은 회수되어 정제된 TERT-LTB 융합 단백질을 제공할 수 있다. 다수의 단백질 정제 절차가 이용가능하고 이용에 적합하다. 재조합 단백질은 염 분획화, 이온 교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 하이드록실아파타이트 흡착 크로마토그래피 및 소수성 상호작용 크로마토그래피의 다양한 조합 또는 개별적 적용에 의해 세포 용해물 및 추출물로부터 정제될 수 있다. 또한, 재조합 TERT-LTB 융합 단백질은 TERT 단백질 또는 TERT 단백질의 폴리펩타이드 단편에 대해 특이적인 모노클로날 또는 폴리클로날 항체로 제조된 면역친화성 컬럼의 사용에 의해 다른 세포성 단백질로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 TERT-LTB 융합물 및 융합 단백질을 포함하는 핵산 분자는 백신 개발을 위해, TERT를 암호화하는 전체 길이의 야생형 cDNA에 비해, TERT-특이적 면역 반응을 증진시키도록 고안되었다. 본 발명의 TERT-LTB 융합 서열의 면역학적 특성을 더욱 증진시키기 위해, 본원에 기술된 일부 양태에서, TERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 후술하는 바와 같이 숙주 세포에서 더욱 높은 수준의 발현을 위해 최적화된 코돈을 포함한다. 이러한 양태에서, TERT-LTB 융합물의 코돈 중 적어도 일부는 계획된 숙주 세포, 바람직한 양태에서 사람 세포에 의해 바람직한 코돈을 사용하도록 고안된다. 최적화된 TERT-LTB 융합물은, 세포-매개된 면역을 통해 TERT-관련된 암에 대해 효과적인 면역예방을 제공하는, 재조합 아데노바이러스 또는 플라스미드-기초 DNA 백신의 개발에 사용될 수 있다. 합성 분자는 면역원성 조성물로서 사용될 수 있다. 본 발명은, 생체 내에서 영장류 및 사람을 포함한 척추동물로 직접적으로 도입되는 경우 동물에서 암호화된 단백질의 발현을 유도하는, 코돈-최적화된 TERT-LTB 융합 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 일부 양태에서, 합성 분자는, 뉴클레오타이드의 일부가 사람 세포에 의해 선호되는 코돈을 사용하도록 변형되어 사람 숙주 세포에서 융합 단백질을 고수준으로 발현시키는, 뉴클레오타이드의 서열을 포함한다. 합성 분자는 세포-매개된 면역을 통해 TERT-관련된 암종에 대해 효과적인 면역예방을 제공하도록 암 백신에 사용될 수 있는 TERT-LTB 융합 단백질의 공급원으로서 사용될 수 있다. 본원에 기술된 핵산 분자는 또한 DNA-기초 암 백신을 위한 기초로서 사용될 수 있다.
4개의 가능한 뉴클레오타이드 염기의 "트리플렛 (triplet)" 코돈은 60가지 이상의 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이들 코돈은 단지 20개의 상이한 아미노산 (및 전사 개시 및 종결)에 대한 메시지를 제공하기 때문에, 일부 아미노산은 하나 이상의 코돈에 의해 암호화될 수 있으며, 이는 코돈 중복 (redundancy)이라 공지된 현상이다. 완전히 이해되는 못하기 때문에, 대체 코돈이 상이한 유형의 세포의 외인성 DNA에 일률적으로 존재하지는 않는다. 실제로, 특정 유형의 세포에서 특정 코돈에 대해 다양한 천연 계층체계 또는 "선호"가 존재하는 것으로 보인다. 예를 들어, 아미노산 류신은 CTA, CTC, CTG, CTT, TTA, 및 TTG를 포함한 6개의 DNA 코돈 중 어느 하나에 의해 구체화된다. 미생물에 대한 게놈 코돈 빈도에 대한 철저한 분석에 의해, 이.콜라이의 외인성 DNA는 매우 일반적으로 CTG 류신-구체화 코돈을 포함하며, 효모 및 점균류의 DNA는 매우 일반적으로 TTA 류신-구체화 코돈을 포함하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 계층체계에서, 이.콜라이 숙주에 의해 류신-풍부 폴리펩타이드의 고수준 발현을 달성할 가능성은 코돈 사용의 빈도에 어느 정도 의존할 것이라고 믿어진다. 예를 들어, TTA 코돈이 풍부한 유전자는 이.콜라이에서 불량하게 발현되고 CTG 풍부 유전자는 이러한 숙주에서 아마도 고도로 발현될 것으로 보인다. 유사하게, 효모 숙주 세포에서 류신-풍부 폴리펩타이드의 발현을 위한 바람직한 코돈은 TTA일 것이다.
재조합 DNA 기술에 대한 코돈 선호 현상의 영향은 명백하며, 이러한 현상은 성공적으로 형질전환된 숙주 유기체에서 외인성 유전자를 고수준으로 발현시키지 못하는 많은 이전의 실패를 설명하는데 도움이 될 수 있다 - 덜 "바람직한" 코돈이 삽입된 유전자에 반복적으로 존재할 수 있으며, 발현을 위한 숙주 세포 기구가 효과적으로 작동되지 않을 수 있다. 이러한 현상은, 의도된 숙주 세포 선호 코돈을 포함하기 위해 고안되었던 합성 유전자가 재조합 DNA 기술의 실시를 위한 외래 유전 물질의 최적 형태를 제공한다는 것을 제시한다. 따라서, 본 발명이 하나의 양상은 사람 세포에서의 발현을 위한 코돈-최적화된 TERT-LTB 융합 유전자이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 동일한 단백질 서열을 암호화하는 대체 코돈의 사용이 사람 세포에서 외인성 TERT-LTB 융합 단백질의 발현에 대한 제한 (constraint)을 제거할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 일부 양태에 따라, TERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 동일한 해독 서열을 가지나 문헌 [참조: Lathe, "Synthetic Oligonucleotide Probes Deduced from Amino Acid Sequence Data: Theoretical and Practical Considerations" J. Molec. Biol. 183:1-12 (1985), 본원에 참조로 인용됨]에 기술되는 바와 같이 대체 코돈 사용을 갖는 폴리뉴클레오타이드 서열로 전환된다. 그 방법론은 통상적으로 고도로 발현되는 사람 유전자와 일반적으로 관련되지 않는 야생형 서열에서 코돈을 확인하고 이를 사람 세포에서 고발현을 위한 최적 코돈으로 대체시키는 것으로 이루어진다. 이어서, 새로운 유전자 서열은 이들 코돈 대체에 의해 발생되는 목적하지 않는 서열에 대해 검사된다 (예: "ATTTA" 서열, 인트론 스플라이싱 인식 부위의 부주의한 생성, 목적하지 않는 제한 효소 부위 등). 바람직하지 않은 서열은 동일한 아미노산을 암호화하는 상이한 코돈으로 기존의 코돈을 대체함으로써 제거된다. 이어서, 합성 유전자 절편은 개선된 발현에 대해 시험된다.
이러한 절차가 반드시, 모든 코돈이 고도로 발현되는 사람 및/또는 포유동물 세포의 코돈 사용에 따른 최적 코돈인 폴리뉴클레오타이드 서열을 생성하지는 않을 것이라고 생각된다. 그러나, TERT 및/또는 LTB의 코돈-최적화된 폴리뉴클레오타이드 변이체가 고려되는 본 발명의 양태에서, 생성된 코돈의 실질적인 부분은 고도로 발현되는 사람 및/또는 포유동물 유전자의 코돈 사용과 유사한 것이 바람직하다.
상술된 방법은 TERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 합성 유전자 서열을 생성하여 사람 세포에서 고수준의 발현에 최적인 코돈을 포함하는 유전자를 수득하는데 사용되었다. 상기 절차가 암 백신에서의 사용을 위한 코돈-최적화된 유전자를 고안하는데 대표적인 방법론에 대한 요지를 제공하지만, 유사한 백신 효율 또는 유전자의 증가된 발현이 상기 절차에서의 약간의 변형 또는 서열에서의 약간의 변형에 의해 달성될 수 있다고 당업자에 의해 믿어지고 있다.
또한, 당업자라면 사람 세포에서의 고수준의 TERT-LTB 융합물 발현을 제공하는, DNA 분자의 코돈의 단지 일부가 코돈-최적화된, 추가의 핵산 분자가 작제될 수 있다는 것을 인식할 것이다, 예를 들어, 본 발명의 일부 양태에서, TERT-LTB 융합물의 TERT 부분을 포함하는 코돈은 사람 세포에서의 고수준 발현을 위해 최적화되고, TERT-LTB 융합물의 LTB 부분을 포함하는 코돈은 야생형 LTB와 실질적으로 유사하다. 본 발명의 다른 양태에서, TERT-LTB 융합물의 LTB 부분을 포함하는 코돈은 사람 세포에서의 고수준 발현을 위해 최적화되고, TERT-LTB 융합물의 TERT 부분을 포함하는 코돈은 야생형 TERT 유전자와 실질적으로 유사하다. 본 발명의 또 다른 양태에서, TERT-LTB 융합물의 TERT 및 LTB 부분 모두 사람 세포에서의 고수준 발현을 위해 코돈-최적화된다 (예: 서열번호 5의 hTERT-LTBopt 서열). 또한, 단지 코돈의 서브세트가 TERT-LTB 융합물의 TERT 및/또는 LTB 부분에서 최적화되는 TERT-LTB 융합물이 본 발명에 의해 고려된다.
본 발명의 핵산은 사람 세포에서 효과적인 단백질 발현을 제공하도록 고안된 서열을 포함하는 발현 카세트로 어셈블링될 수 있다. 카세트는 바람직하게는 TERT-LTB 융합 단백질-암호화 유전자를 이에 작동가능하게 연결된 관련된 전사 및 해독 조절 서열, 예를 들어 프로모터 및 종결 서열과 함께 포함한다. 당업자라면 임의의 많은 다른 공지된 프로모터, 예를 들어 강력한 면역글로불린 또는 기타 진핵세포 유전자 프로모터가 사용될 수 있다는 것을 인식하지만, 바람직한 양태에서 프로모터는 인트론 A 서열을 갖는 사이토메갈로바이러스 프로모터 (CMV)이다. 바람직한 전사 터미네이터는 소 성장 호르몬 터미네이터이며, 다른 공지된 전자 터미네이터도 사용될 수 있다. CMV-BGH 터미네이터의 조합이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, TERT-LTB 융합물 발현 카세트는 벡터 속으로 삽입된다. 벡터는 바람직하게는 아데노바이러스 또는 플라스미드 벡터이며, 프로모터에 연결된 선형 DNA, 또는 기타 벡터, 예를 들어 아데노-연관된 바이러스 또는 변형된 백시니아 바이러스, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터도 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 벡터는 아데노바이러스 벡터 (본원에서는 "아데노 벡터"와 상호교환적으로 사용됨)이다. 아데노벡터는 상이한 아데노바이러스 혈청형, 예를 들어 사람 또는 동물에서 발견되는 것들에 기초할 수 있다. 동물 아데노바이러스의 예는 소, 돼지, 침팬지, 쥐, 개 및 조류 (CELO)를 포함한다. 바람직한 아데노바이러스는 사람 혈청형, 보다 바람직하게는 B, C 또는 D 혈청형에 기초한다. 사람 아데노바이러스 그룹 B, C, D 또는 E 혈청형의 예는 유형 2 ("Ad2"), 4 ("Ad4"), 5 ("Ad5"), 6 ("Ad6"), 24 ("Ad24"), 26 ("Ad26"), 34 ("Ad34") 및 35 ("Ad35")를 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 발현 벡터는 아데노바이러스 유형 6 (Ad6) 벡터이다.
선택된 벡터가 아데노바이러스인 경우, 벡터는 소위 제1-세대 아데노바이러스 벡터인 것이 바람직하다. 이들 아데노바이러스 벡터는 비작용적 E1 유전자 영역, 바람직하게는 결실된 아데노바이러스 E1 영역을 갖는 것으로 특징지어진다. 또한, 제1 세대 벡터는 비작용적 또는 결실된 E3 유전자 영역을 가질 수 있다 [참조: Danthinne et al. Gene Therapy 7:1707-1714 (2000); FX. Graham, Immunology Today 21(9): 426-428 (2000)]. 아데노바이러스는 이들의 E1 및 E3 영역이 완전히 제거될 필요는 없다. 오히려, 트랜스로 제공되는 E1 단백질의 부재 하에서는 벡터 복제가 불가능하도록 충분량의 E1 영역이 제거되며, E1 결실 또는 E1 및 E3 결실의 조합이 유전자 발현 카세트를 수용하기에 충분히 크다.
일부 양태에서, 발현 카세트는 아데노바이러스 E1 유전자가 일반적으로 위치되는 위치에 삽입된다. 또한, 이들 벡터는 임의로 비작용적 또는 결실된 E3 영역을 갖는다. 사용되는 아데노바이러스 게놈은 E1 및 E3 영역이 모두 결실되는 것이 바람직하다 (ΔE1ΔE3). 아데노바이러스는 바이러스 E1 유전자를 발현하는 공지된 세포주, 예를 들어 293 세포, 또는 PERC.6 세포, 또는 엑스트라 단백질을 발현하도록 일시적으로나 안정적으로 형질전환된 293 또는 PERC.6 세포로부터 유도되는 세포주에서 복제될 수 있다. 예를 들어, 조절된 유전자 발현을 갖는 작제물, 예를 들어 테트라사이클린 조절가능한 프로모터 시스템을 사용하는 경우, 세포주는 조절 시스템에 수반되는 요소를 발현할 수 있다. 이러한 세포주에 대한 하나의 예가 T-Rex-293이며, 기타의 것도 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
아데노바이러스 벡터를 조작하는데 있어서 편의상, 아데노바이러스는 셔틀 플라스미드 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 플라스미드 부분 및, 결실된 E1 및 임의적인 E3 결실을 갖는 아데노바이러스 게놈을 포함하는 아데노바이러스 부분을 포함하며, TERT-LTB 융합 단백질-암호화 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 삽입된 발현 카세트를 갖는, 셔틀 플라스미드 벡터에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 아데노바이러스 벡터가 용이하게 제거될 수 있도록 플라스미드의 아데노바이러스 부분의 측면에 배치된 제한 부위가 있다. 셔틀 플라스미드는 원핵세포 또는 진핵세포에서 복제될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 발현 카세트는 Ad6 (ΔE1ΔE3) 아데노바이러스 플라스미드로 삽입된다 [참조: See Emini et al, US20040247615, 본원에 참조로 인용됨]. 이러한 벡터는 E1 및 E3 영역이 결실된 Ad6 아데노바이러스 게놈을 포함한다. 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 발현 카세트는 pMRKAd5-HV0 아데노바이러스 플라스미드로 삽입된다 [참조: See Emini et al., US20030044421, 본원에 참조로 인용됨]. 이러한 플라스미드는 E1 및 E3 영역이 결실된 Ad5 아데노바이러스 게놈을 포함한다. pMRKAd5-HV0 플라스미드의 설계는, 바이러스 패키징을 최적화하는데 중요한 것으로 밝혀진 요소를 삽입하기 위해 5' 시스-작용성 패키징 영역을 E1 유전자로 추가로 연장시켜 바이러스 증폭을 증진시킴으로써 이전의 아데노벡터에 비해 개선되었다. 유리하게는, 이러한 증진된 아데노바이러스 벡터는 높은 계대 증식 후에 유전적 안정성을 유지할 수 있다.
DNA를 제조 및 정제하기 위한 분자 생물학의 표준 기술로 본 발명의 아데노바이러스, 셔틀 플라스미드, 및 DNA 면역원을 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, TPA-mTERT(AI)-LTBopt를 암호화하는 플라스미드 DNA로의 유전자 백신접종이 BALB/c 및 B6 마우스에서 면역 관용을 극복할 수 있다는 것이 입증되었다 (실시예 7 참조). 또한, 플라스미드 TPA-mTERT(AI)-LTBopt로의 백신접종이 BALB/c 마우스에서 세포독성 면역 반응을 유도할 수 있다는 것이 밝혀졌다 (실시예 8 참조). 또한, 이러한 작제물이 mTERT(AI) 단독보다 강한 CD8+ 면역 반응을 유도할 수 있고 (실시예 9 참조), 종양 성장을 조절할 수 있다는 것 (실시예 11 참조)이 입증되었다. 따라서, 본원에 기술된 자료는 TERT 암호화 서열의 LTB cDNA에의 융합이 TERT-특이적 면역 반응을 증가시킨다는 것을 입증한다.
또한, 본 발명에 따라 hTERT(AI)-LTBopt이 HLA-A2 제한된 CD 8+ 면역반응을 유도할 수 있으며 (실시예 12 참조), 이러한 면역 반응이 Ad6-hTERT(AI)로 부스팅함으로써 증폭될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 상술된 벡터는 비정상 TERT 발현과 관련된 종양의 진행을 예방하고/하거나 기존의 암을 치료하기 위한 면역원성 조성물 및 백신에 사용될 수 있다. 본 발명의 벡터는 성공적으로 형질전환된 숙주 유기체에서 외인성 TERT의 고발현 수준을 수득하는데 있어서의 어려움을 제거시키고 사람과 같은 포유동물에 투여되는 경우 증진된 면역 반응을 유도할 수 있는 TERT-LTB 융합 단백질을 제공함으로써 백신 개발 및 상품화를 가능하게 한다.
이에, 본 발명의 하나의 양상은 LTB의 실질적인 부분에 융합된 활성 TERT 단백질 또는 이의 변이체를 포함하고 포유동물에서 면역 반응을 생성할 수 있는 TERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 백신 벡터를 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, TERT-관련된 암을 예방 또는 치료하는 방법이다.
상술된 방법에 따라, 백신 벡터는, 폐암, 유방암 및 결직장암을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 임의의 포유동물에서의 암의 치료 또는 예방을 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 포유동물은 사람이다.
또한, 당업자라면 기술된 치료 및 예방 방법에서의 사용을 위한 임의의 유형의 벡터를 선택할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 벡터는 아데노바이러스 벡터 또는 플라스미드 벡터이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 벡터는 아데노바이러스 E1 영역에서 결실 및 아데노바이러스 E1 영역에서 삽입을 갖는 아데노바이러스 게놈을 포함하는 아데노바이러스 벡터이며, 상기 삽입체는 (a) LTB의 실질적인 부분에 융합된 불활성 TERT 단백질 또는 이의 변이체를 포함하고 포유동물에서 면역 반응을 생성할 수 있는 TERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열; 및 (b) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 카세트를 포함한다.
또한, 본 발명은 아데노바이러스 E1 영역에서 결실 및 아데노바이러스 E1 영역에서 삽입을 갖는 아데노바이러스 게놈을 포함하는 아데노바이러스 백신 벡터에 관한 것이며, 상기 삽입체는 (a) LTB의 실질적인 부분에 융합된 불활성 TERT 단백질 또는 이의 변이체를 포함하고 포유동물에서 면역 반응을 생성할 수 있는 TERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열; 및 (b) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 카세트를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 아데노바이러스 벡터는 Ad6 벡터이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 아데노바이러스 벡터는 Ad5 벡터이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 아데노바이러스 벡터는 Ad24 벡터이다.
또한, 침팬지 아데노바이러스 벡터를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 사람 이외의 다른 종을 천연적으로 감염시키는 아데노바이러스 게놈을 포함하는 아데노바이러스 백신 백터가 본 발명에서의 사용을 위해 고려된다. 이러한 양상의 본 발명에 대한 바람직한 양태는 chimp Ad 3 백신 벡터이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 플라스미드 부분 및 발현 카세트 부분을 포함하는 백신 플라스미드에 관한 것이며, 상기 발현 카세트는 (a) LTB의 실질적인 부분에 융합된 불활성 TERT 단백질 또는 이의 변이체를 포함하고 포유동물에서 면역 반응을 생성할 수 있는 TERT 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열; 및 (b) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함한다. 적합한 플라스미드의 예는 문헌 [참조: J. Shiver et. al. in DNA Vaccines, M. Liu et al. eds., N.Y. Acad. ScL, N.Y., 772:198-208 (1996), 본원에 참조로 인용됨]에 기술된 바와 같은 포유동물 발현 플라스미드일 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 본원에 사용되는 재조합 아데노바이러스 및 플라스미드-기초 폴리뉴클레오타이드 백신은 증진된 면역 반응을 유도하기 위해 다양한 프라임/부스트 조합으로 사용된다. 이러한 경우, 2개의 벡터는 "프라임 및 부스트" 요법으로 투여된다. 예를 들어, 제1 유형의 벡터는 1회 이상 투여되며, 예정된 시간 후, 예를 들어 2주, 1개월, 2개월, 6개월, 또는 기타 적합한 간격 후, 제2 유형의 벡터가 1회 이상 투여된다. 바람직하게는, 벡터는 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드들의 조합을 암호화하는 발현 카세트를 보유한다.
플라스미드 DNA가 또한 사용되는 양태에서, 벡터는 포유동물 또는 곤충 세포에 의해 인지되는 하나 이상의 프로모터를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 양태에서, 플라스미드는, CMV 프로모터와 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 강력한 프로모터를 포함할 것이다. 당업자라면 본 발명의 TERT-LTB 뉴클레오타이드 서열의 발현을 유도하기 위해 다수의 공지된 프로모터 중 임의의 것을 선택할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 프로모터의 추가의 예는 천연 발생 프로모터, 예를 들어 EF1 알파 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터 및 SV40 초기/후기 프로모터 및 p-액틴 프로모터; 및 인공 프로모터, 예를 들어 합성 근육-특이적 프로모터 및 키메릭 근육-특이적/CMV 프모모터 [참조: Li et al, Nat. Biotechnol. 17:241-245 (1999); Hagstrom et al., Blood 95:2536-2542 (2000)]를 포함한다. 합성 TERT-LTB 융합 유전자 또는 발현될 기타 유전자가 이러한 프로모터에 연결될 것이다.
상술된 바와 같이, 아데노바이러스 벡터 백신 및 플라스미드 백신은 면역 반응을 유도하기 위해 단일의 치료적 요법의 일부로서 척추동물에 투여될 수 있다. 이를 위해, 본 발명은 (a) (i) LTB의 실질적인 부분에 융합된 불활성 TERT 단백질 또는 이의 변이체를 포함하고 포유동물에서 면역 반응을 생성할 수 있는 TERT 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열; 및 (ii) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 제1 벡터를 포유동물에 도입하고; (b) 예정된 시간을 경과시키며; (c) (i) LTB의 실질적인 부분에 융합된 불활성 TERT 단백질 또는 이의 변이체를 포함하고 포유동물에서 면역 반응을 생성할 수 있는 TERT 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열; 및 (ii) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 제2 벡터를 포유동물에게 도입함을 포함하여, TERT-관련된 암으로부터 포유동물을 보호하는 방법에 관한 것이다.
상술된 보호 방법에 대한 하나의 양태에서, 제1 벡터는 플라스미드이고, 제2 벡터는 아데노바이러스 벡터이다. 대안적 양태에서, 제1 벡터는 아데노바이러스 벡터이고, 제2 벡터는 플라스미드이다. 본 발명의 일부 양태에서, 제1 벡터는 제2 벡터의 투여 전에 1회 초과로 환자에게 투여된다.
상술된 방법에서, 제1 유형의 벡터는 1회 초과로 투여될 수 있으며, 벡터의 각각의 투여는 예정된 시간에 의해 분리된다. 제1 벡터의 이러한 일련의 투여에 이어, 예정된 시간이 경과된 후, 제2 유형의 벡터가 1회 이상 투여될 수 있다. 제1 유형의 벡터로의 처리와 유사하게, 제2 유형의 벡터도 예정된 시간 후 1회 이상 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) (i) LTB의 실질적인 부분에 융합된 불활성 TERT(AI) 단백질 또는 이의 변이체를 포함하고 포유동물에서 면역 반응을 생성할 수 있는 TERT 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열; 및 (ii) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 제1 벡터를 포유동물에 도입하고; (b) 예정된 시간을 경과시키며; (c) (i) LTB의 실질적인 부분에 융합된 불활성 TERT(AI) 단백질 또는 이의 변이체를 포함하고 포유동물에서 면역 반응을 생성할 수 있는 TERT 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열; 및 (ii) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 제2 벡터를 환자에게 도입함을 포함하여, TERT-관련된 암을 앓는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상술된 치료 방법에 대한 하나의 양태에서, 제1 벡터는 플라스미드이고, 제2 벡터는 아데노바이러스 벡터이다. 대안적 양태에서, 제1 벡터는 아데노바이러스 벡터이고, 제2 벡터는 플라스미드이다. 본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 제1 벡터는 제2 벡터의 투여 전에 1회 초과로 환자에게 투여된다.
상술된 방법에 대한 바람직한 양태에서, 벡터는 LTB의 실질적인 부분에 융합된 불활성 TERT 단백질을 포함하는 TERT(AI)-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열을 포함한다.
백신 수용자에게 도입될 발현가능한 DNA 또는 전사되는 RNA의 양은 부분적으로는 사용되는 프로모터의 세기 및 발현되는 유전자 생성물의 면역원성에 의존할 것이다. 일반적으로, 플라스미드 백신 벡터의 면역학적 또는 예방학적 유효량인 약 1 ng 내지 100 mg, 바람직하게는 약 10 ㎍ 내지 300 ㎍이 근육 조직으로 직접적으로 투여된다. 재조합 아데노바이러스의 유효량은 약 106 내지 1012개 입자, 바람직하게는 약 107 내지 1011개 입자이다. 피하 주사, 피내 도입, 피부를 통한 자극, 및 복강내, 정맥내, 근육내 또는 흡입 전달과 같은 다른 투여 방식이 또한 고려된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 백신 벡터는 근육내 주사를 통해 수용자에게 도입된다.
본 발명의 백신 벡터는 노출된 (naked), 즉 임의의 단백질, 또는 수용자의 면역 시스템에 영향을 끼치는 다른 제제와 결합되지 않은 벡터일 수 있다. 이러한 경우, 백신 벡터는 생리학적으로 허용되는 용액, 예를 들어, 멸균 염수 또는 멸균 완충 염수 등에 존재하는 것이 바람직하다. 또는, DNA의 세포 흡수를 돕는 제제, 예를 들어, 칼슘 이온 등을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이들 제제는 일반적으로 형질감염 촉진 시약 및 약제학적으로 허용되는 담체로 언급된다. 당업자는 특정 시약 또는 약제학적으로 허용되는 담체 및 적합한 투여 시간 및 방식을 결정할 수 있을 것이다.
본원에 기술된 모든 문헌은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 방법론 및 물질들을 기술하고자 참조로 인용된다. 본원에서의 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 기술을 앞선 것으로 할 수 없다는 것을 인정하는 것으로 파악될 수 없다.
첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 양태를 기술하지만, 본 발명이 이러한 구체적 양태에 제한되지 않으며 첨부된 특허청구범위에서 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위 또는 취지를 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 다양한 변화 및 변형이 가해질 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
TERT 융합 단백질의 작제
텔로머라제 역전사효소 (TERT) 항원의 이.콜라이 열 불안정성 장독소에의 융합물 [참조: Fingerut et al. Vaccine 23(38): 4685-96 (2005); Rigano et al. Plant Cell Rep. 22(7): 502-8 (2004)]이 TERT 단독의 면역원성을 증진시킬 수 있는가를 결정하기 위해, 변형과 함께 전체 길이의 텔로머라제 역전사효소를 암호화하는 벡터를 작제하였다. 먼저, DNA 서열을 코돈-최적화하여 사람 숙주 세포에 의해 선호되는 코돈을 삽입시켰다. 추가로, 암호화된 항원이 백신 용도로 안전하다는 것을 확실히 하기 위해, 돌연변이를 TERT 뉴클레오타이드 서열에 도입하여 암호화된 단백질의 텔로머라제 촉매 활성을 불활성화시켰다. 구체적으로, 돌연변이 D712A 및 V713I를 사람 TERT 서열에 부가하고, 돌연변이 D702A 및 V703I를 마우스 TERT 서열에 부가하였다 [참조: Arai et al. Two independent regions of human telomerase reverse transcriptase are important for its oligomerization and telomerase activity. J. Biol. Chem. 277 (10): 8538-44 (2002)].
상술된 변형된 TERT 뉴클레오타이드 서열의 C-말단을 시그날 펩타이드 암호화 서열이 제거된 변형된 LTB (nt 64 내지 375)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 연결시킴으로써 TERT 융합물을 조작하였다. 추가로, 사람 조직 플라스미노겐 활성화인자 (TPA) 시그날 서열을 암호화하는 리더 서열을 TERT 단백질의 분비를 확실히 하기 위해 TERT-암호화 뉴클레오타이드 서열에 대해 5'에 부가하였다 [참조: Haddad et al. Comparative study of DNA-based immunization vectors: effect of secretion signals on the antibody responses in mice. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 18(3): 193-202 (1997)]. 컴퓨터 알고리듬을 이용해 전체 서열을 코돈-최적화시켜 사람 숙주 세포에 의해 선호되는 코돈을 삽입시켰다. 합성 코돈-최적화된 유전자를 합성 올리고뉴클레오타이드에 의해 어셈블링하였다. 최종 작제물에서, 클로닝 방법에 기인하여 2개의 아미노산이 TERT 서열과 LTB 서열 사이에 부가되었다 (S 및 R).
TERT-융합물을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 사람 사이토메갈로바이러스 (CMV)/인트론 A 프로모터 + 소 성장 호르몬 (BGH) 폴리아데닐화 시그날의 조절 하에 벡터 pV1JnsA에 클로닝하였다. 플라스미드 pV1J/TPA-hTERT-LTBopt는, N-말단의 TPA 시그날 서열 및 C-말단의 LTB의 암호화 서열에 융합된 사람 TERT의 코돈-최적화된 불활성 cDNA를 보유한다. 마찬가지로, 플라스미드 pV1J/TPA-mTERT-LTBopt는 TPA 및 LTB에 융합된 마우스 TERT의 코돈-최적화된 불활성 cDNA를 보유한다.
실시예 2
플라스미드 및 아데노바이러스 작제물
pV1JnsA / TPA - mTERT ( AI )- LTBopt: TPA-mTERT(AI)-LTB 서열을 포함하는 플라스미드 041046pucKana를 GENEART (Geneart GmbH, Regensburg, Germany)로부터 구입하였다. 플라스미드를 BglII 및 SalI으로 분해시키고, 생성된 단편을 플라스미드 pV1JnsA [참조:Montgomery et al, DNA Cell Biol., 12(9): 777-83 (1993)]의 BglII/SalI 부위에 클로닝하였다.
pV1JnsA / mTERT ( AI )opt: pV1JnsA/TPA-mTERT(AI)-LTB를 XbaI으로 분해시켜 LTB 암호화 서열 (2개의 XbaI 부위 사이에 존재)을 제거시켰다. 생성된 작제물 pV1JnsA/TPA-mTERT(AI)은 마지막 mTERT aa 후 정지 코돈 전에 3개의 aa (S;R;N)를 가졌다. TPA 암호화 서열의 제거를 pV1JnsA/TPA-mTERT(AI) 상에서 BamHI 및 EcoRV 분해로 수행하였다. 센스 프라이머 (5'-GATCTGATGATATCGCCACCATGACCAGAGCCCCCAGATG-3'; 서열번호 15) 및 안티-센스 프라이머 (5'-AGGGGGGATCCGCACACCTGGTAGGCGCAGCTGGGG-3'; 서열번호 16)로 mTERT 서열을 증폭시킴으로써 수득된 PCR 생성물로 TPA 암호화 서열을 대체시키고 BamHI 및 EcoRV 분해된 벡터에 다시 클로닝하였다.
pV1JnsA / TPA - hTERT ( AI )- LTBopt: GENEART에 의해 수득된 TPA-hTERT(AI)-LTB에 상응하는 합성 단편을 BglII/SalI 제한 부위를 사용하여 pV1JnsA에 클로닝하였다.
Ad6 - TPAmTERT ( AI )- LTBopt: TPA-mTERT(AI)-LTBopt 서열을 포함하는 플라스미드 041046pucKana를 BglII 및 SalI으로 분해시키고, 단편을 플라스미드 pNEBAd6-CMVpA 셔틀 벡터에 클로닝하였다. EcoRI/HindIII로 분해된 플라스미드 pNEBAd6-CMVpA-TPA-mTERT(AI)-LTB를 ClaI-선형화된 플라스미드 pMRK Ad6 ΔE1 ΔE3로 재조합하였다. 이 플라스미드를 PacI으로 절단하여 Ad ITR을 방출시키고 Perc-6 세포에 형질감염시켰다. 일련의 계대로 Ad6 벡터를 증폭시키고, 표준 CsCL 구배 정제를 통해 정제하였다.
Ad6 - hTERT ( AI ): hTERT의 야생형 서열 (hTERT 야생형 서열은 사람 종양 세포 의 mRNA의 역전사에 의해 구조되었다)을 포함하는 플라스미드 pCRsript를 BglII/XbaI으로 분해시키고, 클레노우 (Klenow) 효소로 채우고, EcoRV 및 BglII로 분해된 pV1JnsA에 클로닝하였다. pV1JnsA-hTERT를 올리고뉴클레오타이드 (5'-CTGTACTTTGTCAAGGTGGCTATCACGGGCGCGTACG-3'; 서열번호 17) 및 스트라타젠 퀵체인지 다중 위치-지시된 돌연변이 키트 (Stratagene quikchange multi site-directed mutagenesis kit) (Stratagene, LA Jolla, CA; Cat: 200513)를 사용하여 돌연변이시킴으로써 pV1JnsA-hTERT(AI)을 수득하였다. 이 플라스미드를 BglII 및 SalI으로 분해시키고, 단편을 플라스미드 pNEBAd6-CMVpA 셔틀 벡터에 클로닝하였다. 플라스미드 pNEBAd6-CMVpA-hTERT(AI)를 PacI/PmeI으로 분해시키고, ClaI-선형화된 플라스미드 pMRK Ad6 ΔE1 ΔE3로 재조합하였다. 이 플라스미드를 PacI으로 절단하여 Ad ITR을 방출시키고, Perc-6 세포에 형질감염시켰다. Ad6 벡터 증폭을 일련의 계대를 통해 수행하고, 표준 CsCL 구배 정제로 정제하였다.
실시예 3
IFN-γ ELISPOT 검정
항원-특이적 방식으로 IFN-γ를 분비하는 마우스 비장세포를 표준 효소-결합된 면역스폿 (ELISPOT) 검정 [참조: Miyahira et al. J Immunol Methods 181(1): 45-54 (1995)]을 이용하여 검출하였다. 96웰 MAIP 플레이트 (Millipore Corp., Billerica, MA)를 멸균 PBS 중에 2.5 ㎍/ml로 희석된 100 ㎕/웰의 정제된 래트 항-마우스 IFN-γ (IgG1, 클론 R4-6A2, Pharmingen)로 코팅하였다. PBS로 세척한 후, 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 200 ㎕/웰의 R10 배지로 차단시켰다.
안락사시킨 마우스로부터 멸균 방식으로 비장을 적출시키고 금속 그리드에서의 그레이팅 (grating)을 통해 비장을 부숨으로써 비장세포를 수득하였다. 세포 펠릿에 1 ml의 0.1X PBS를 가하고 약 15초 동안 볼텍싱함으로써 적혈구를 삼투용해에 의해 제거하였다. 이어서, 1 ml의 2x PBS를 가하고, 용적을 1x PBS를 사용하여 4 ml로 하였다. 세포를 실온에서 10분 동안 1200 rpm으로 원심분리시켜 펠릿화시키고, 펠릿을 1 ml의 R10 배지에 재현탁시켰다. 생존 세포를 튀르크스 (Turks) 염색으로 계수하였다.
비장세포를 5x105 및 2.5x105개 세포/웰로 이중으로 도말하고, 각각의 펩타이드의 1 ㎍/ml 현탁액으로 37℃에서 20시간 동안 항온배양하였다. 콘카나발린 A (ConA)을 5 ㎍/ml로 각각의 마우스에 대한 양성 내부 대조군으로 사용하였다. 플레이트를 PBS, 0.05% Tween 20으로 세척한 후, 검정 완충액 중에 1:2500으로 희석된 50 ㎕/웰의 비오틴-결합된 래트 항-마우스 IFNγ (RatlgG1, 클론 XMG 1.2, PharMingen)와 함께 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트를 철저하게 세척한 후, 스폿의 발색이 선명하게 보일 때까지 50 ㎕/웰의 NBT/B-CIP (Pierce)를 가하여 발색시켰다. 플레이트를 증류수로 철저히 세척함으로써 반응을 중지시켰다. 플레이트를 공기 건조시키고, 이어서 자동화 ELISPOT 판독기를 사용하여 스폿을 계수하였다.
실시예 4
세포내 사이토카인 염색
EDTA 중 후안와 (retroorbital) 출혈에 의해 수득된 1 내지 2백만개의 마우스 비장세포 또는 PBMC를 1 ml의 RPMI에 재현탁시켰다. 10% FCS를 12 내지 16시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 펩타이드 (각각의 펩타이드에 대해 5 내지 6 ㎍/ml의 최종 농도)의 풀(pool) 및 브레펠딘 A (1 ㎍/ml; BD Pharmingen cat #555028/2300kk)와 함께 항온처리하였다. 이어서, 세포를 FACS 완충액 (PBS 1% FBS, 0.01% NaN3)으로 세척하고, 정제된 항-마우스 CD16/CD32 Fc 블럭 (BD Pharmingen cat # 553142)과 함께 4℃에서 15분 동안 항온처리하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 암실에서 실온에서 30분 동안 표면 항체: CD4-PE 결합된 항-마우스 (BD Pharmingen, cat.# 553049), PercP CD8 결합된 항-마우스 (BD Pharmingen cat# 553036) 및 APC-결합된 항-마우스 CD3e (BD Pharmingen cat# 553066)로 염색하였다. 세포를 세척한 후, 암실에서 4℃에서 20분 동안 사이토픽스-사이토펌 용액 (Cytofix-Cytoperm Solution) (BD Pharmingen cat #555028/2300kk)으로 고정시키고 투과화시켰다. 펌워시 용액 (PermWash Solution) (BD Pharmingen cat #555028/2300kk)으로 세척한 후, 세포를 IFNγ-FITC 항체 (BD Pharmingen)와 항온처리하였다. 이어서, 세포를 세척하고, PBS 중에서 포름알데하이드 1%로 고정시킨 후, CellQuest 소프트웨어 (Becton Dickinson, San Jose, CA)를 사용하여 FACS-칼리버 유동 세포측정기 (FACS-Calibur flow cytometer)에서 분석하였다.
실시예 5
세포독성 T 림프구 (CTL) 검정
안락사시킨 마우스로부터 멸균 방식으로 비장을 적출시키고 금속 그리드에서의 그레이팅을 통해 비장을 부숨으로써 비장세포를 수득하였다. 세포 펠릿에 1 ml의 0.1X PBS를 가하고 약 15초 동안 볼텍싱함으로써 적혈구를 삼투용해에 의해 제거하였다. R10 중 2 x 106개 세포/ml의 비장 세포를 최종 농도 lO㎍/ml의 면역원성 펩타이드의 존재 하에 24웰 세포 배양 플레이트 (2 ml의 세포/웰)에 도말하였다. 플레이트를 6일 동안 37℃, 95% 습도, 5% CO2에서 항온배양하였다. 배양 3일째에, 최종 농도 lO U/ml의 재조합 사람 IL-2를 가하였다.
대수증식기의 표적 세포를 수거하고, 최종 농도 lO ㎍/ml의 면역원성 펩타이드의 존재 하에 1 x 106개 세포/ml/튜브가 되게 하였다. 세포를 2시간 동안 37℃에서 50 내지 100 μCi 51Cr/튜브로 표지시켰다. 표적 세포를 5분 동안 실온에서 250 g로 원심분리시킴으로써 10 ml 배지로 3회 세척하고, 1 x 105개 세포/ml가 되게 하였다.
100:1, 50:1, 25:1 및 12.5:1의 E/T 비율로 이펙터/표적 세포를 도말함으로써 CTL 검정을 수행하였다. 항온배양 4시간 후, 플레이트를 5분 동안 1200 rpm에서 원심분리시키고, 현탁액을 수거하였다 (30 ㎕/웰). 플레이트를 밤새 건조시키고, 베타-플레이트 카운터 (Beta-plate counter)를 사용하여 계수하였다.
실시예 6
마우스 면역화
암컷 C57BL/6 마우스 (H-2b)를 찰스 리버 (Charles River) (Lecco, Italy)로부터 구입하였다. HLA-A2.1 마우스 (HHD)는 친절하게도 에프. 렘모니어 (F. Lemmonier, Institute Pasteur, Paris, France)에 의해 제공되었다. BALB/c 마우스 (H-2d)는 찰스 리버 (Lecco, Italy)로부터 구입하였다. 마우스를 8주령에 면역화시켰다. 50 ㎍의 플라스미드 DNA를 문헌 [참조: Rizzuto et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96(11): 6417-22 (1999)]에서 전술한 바와 같이 마우스 대퇴사두근에 50 ㎕ 용적으로 전기주입 (electroinjection)하였다. 전기천공 (EP)을 문헌 [참조: Zucchelli et al. J. Virol. 74(24): 11598-607 (2000); Rizzuto et al., 상기 참조]에서 전술된 바와 같이 수행하였다. 간단히 설명하면, 전기 쇼크는 1000 스퀘어 양극성 펄스 (square bipolar pulse) (90 V/cm, 75mA, 200μs/phase)를 사용한 10 트레인으로 구성된다. Ad 주입은 50 ㎕ 용적으로 마우스 대퇴사두근에서 수행하였다. 세포 매개된 면역 반응을 지정된 시간에 분석하였다.
실시예 7
TPA-mTERT(AI)-LTB를 암호화하는 플라스미드 DNA로의 유전자 백신접종은 면역 관용을 극복한다.
TPA-mTERT(AI)-LTB를 사용한 마우스의 백신접종이 면역 관용을 극복할 수 있는가를 결정하기 위해, 20마리의 BALB/c 마우스의 그룹들에 플라스미드 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTB를 5회의 주 단위 주사에 이어, 실시예 6에 기술된 바와 같은 전기천공으로 면역화시켰다. 마지막 주사를 한 지 11일 후, 각각의 마우스로부터 비장세포를 수득하고, 이를 IFN-γ ELISPOT 검정 및 세포내 사이토카인 염색 (ICS)에 의한 세포-매개된 면역 반응을 분석하는데 사용하였다.
자극된 비장세포로부터의 항원-특이적 IFNγ 분비를 11개의 aa가 겹치고 전체 mTERT 단백질을 포함하는 15량체 mTERT 펩타이드의 3개의 풀을 사용하여 측정하였다. mTERT-1 풀은 aa 1부터 388까지의 mTERT 영역을 포함하는 94개의 개별 펩타이드로 구성되었다. mTERT-2 풀은 aa 377부터 811까지의 mTERT 영역을 포함하는 106개의 개별 펩타이드로 구성되었다. mTERT-3 풀은 aa 801부터 1122까지의 mTERT 영역을 포함하는 78개의 개별 펩타이드로 구성되었다. 음성 대조군으로서, TERT 펩타이드를 용해시키기 위해 이용되었던 동일한 농도의 DMSO로 비장세포 자극시의 사이토카인 생성도 측정하였다. 또한, LTB 애주번트에 대해 유도된 면역 반응을 11개의 aa가 겹치고 전체 LTB 서열을 포함하는 24개의 개별적 15량체 mTERT 펩타이드의 풀을 사용하여 검출하였다. ELIspot 결과는, TPA-mTERT(AI)-LTBopt로의 마우스 백신접종이 TERT-1 및 TERT-2 펩타이드 풀에 포함된 TERT 단백질의 N-말단 및 중심 영역에 대해 세포 매개된 면역 반응 (CMI)을 유도하였다는 것을 나타낸다 (도 3). LTB에 대한 CMI도 ELIspot에 의해 검출되었다 (도 3).
플라스미드 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt에 의해 유도되는 T 세포 반응을 보다 더 특성분석하고 IFN-γ 생성의 원인인 CD8+ 및 CD4+ T 세포 서브세트를 확인하기 위해서, IFN-γ 세포내 염색을 백신접종된 마우스 비장세포에 대해 수행하고 FACS로 분석하였다. ICS에 의해 수득된 자료는 TPA-mTERT(AI)-LTBopt으로 백신접종된 BALB/c 마우스의 유전자 면역화가 TERT 단백질의 N-말단 영역 (mTERT-1 펩타이드 풀에 포함됨, 도 4 참조)에 대해 상당한 CD8+ T 세포 반응을 유도하였다는 것을 입증한다. CD4+ T 세포 반응은 TERT의 중심 영역 (mTERT-2의 펩타이드 풀)에서 맵핑되었다. 이와는 대조적으로, 단백질의 C-말단 (mTERT-3 펩타이드 풀)에 대해서는 이들 마우스에서 어떠한 CMI도 검출될 수 없었다. LTB에 대한 CD4+ T 세포 반응도 검출되었다 (도 4).
CD8+ T-세포 반응을 더욱 맵핑하기 위해, mTERT 15량체 펩타이드의 중간 (midi) 풀을 사용하였다. 각각의 중간 풀은 10개의 15량체를 포함하였으며, 분리된 중간-풀에 각기 개별적으로 포함되었다. 따라서, 2개의 중간 풀의 양성 반응은 명백히 하나의 개별적 15량체가 면역원성이라는 것을 확인하는 것이다. CD8+ 에피토프는 항상 9aa 길이이기 때문에, 임의의 CD8+ 펩타이드는 2개의 인접한 11량체 펩타이드에 포함된다. 이러한 결과는 CD8+ T-세포 면역 반응이 하기 15량체 mTERT 펩타이드에 포함되는 TERT 영역에 위치되었다는 것을 입증한다: mTERT-41 (TERTaa161; LVPPSCAYQVCGSPL (서열번호 18) 및 mTERT-42 (TERTaa165; SCAYQVCGSPLYQIC; 서열번호 19). 2개의 15량체 펩타이드 (mTERT41 및 mTERT-42)를 겹침으로써, 3개의 가능한 반응성 9량체가 합성되었으며 ICS에서 시험되었다. 마지막으로, BALB/c 마우스에서 면역우성 CD8+ 에피토프가 하기 서열에서 확인되었다: (mTERTaa167; AYQVCGSPL; 서열번호 20). 이러한 결과는 pV1J/TPA-mTERT-LTB를 사용한 BALB/c 마우스의 백신접종이 mTERT 항원에 대한 면역 관용을 극복할 수 있었다는 것을 입증한다.
BALB/c 마우스에서 얻어진 자료를 확인하기 위해서, 또한 C57BL/6 (B6) 마우스를 플라스미드 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt의 5회의 주 단위 주사로 면역화시켰다. IFN-γ 세포내 염색을 백신접종된 마우스 비장세포에 대해 수행하고 FACS로 분석하였다. BALB/c 마우스로 얻어진 결과와 유사하게, mTERT에 대한 관용이 모든 B6 마우스에서 극복되었다. 추가로, IFNγ를 생성하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포가 TERT 펩타이드로의 자극시 ICS에 의해 검출되었다 (도 6 참조).
C57BL/6 마우스에서 DNA 백신접종에 의해 유도되는 CD8+ 면역 반응은 주로 TERT 단백질의 중심 영역 (펩타이드 풀 mTERT-2)으로 편향되었다. 또한, 보다 약한 CD8+ 면역 반응이 mTERT 펩타이드 풀-1에서 검출가능하였다. CD8+ 면역 반응을 상술된 바와 같이 중간 풀을 사용하여 B6 마우스에서 맵핑하였다. 2개의 CD8+ 에피토프가 B6에서 확인되었다. 제1 면역원성 서열을 aa 서열 mTERT198 (VGRNFTNL; 서 열번호 21)에 대해 맵핑하였으며, 제2 CD8+ 에피토프를 서열 mTERT486 (SLGKYGKL; 서열번호 22)에 대해 맵핑하였다. 추가로, CD4+ 면역 반응을 TERT의 N-말단 영역 (펩타이드 풀 mTERT-1)에 대해 위치시켰다. mTERT의 C-말단 영역에 대해서는 어떠한 면역 반응도 검출되지 않았다.
상술된 BALB/c 마우스에서 얻어진 결과와 유사하게, B6 마우스의 후속 면역 반응에 대한 분석으로 TPA-mTERT(AI)-LTBopt 면역화가 mTERT 항원에 대한 면역 관용을 극복할 수 있다는 것이 확인된다. 따라서, BALB/c 및 B6 마우스로 얻어진 결과를 종합하면, TPA-mTERT(AI)-LTBopt 융합물은 사용된 마우스 주(strain)와 독립적으로 그 자체로 강력한 면역원이라는 것을 나타낸다.
실시예 8
TERT-특이적 CD8+ T 세포의 세포독성 활성
세포독성 T-림프구 (CTL) 검정을 이용하여, pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt을 사용한 BALB/c 마우스의 면역화에 의해 유도되는 TERT-특이적 CD8+ T 세포의 세포독성 활성을 검출하였다. 마우스를 플라스미드 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt의 5회의 주 단위 주사 후 전기천공하여 면역화시켰다. 2마리의 각각의 마우스로부터 얻어진 마우스 비장세포를 마지막 면역화한 지 10일 후에 수집하였다. 이들 비장세포를 면역원성 펩타이드 mTERTaa167 (AYQVCGSPL; 서열번호 20)로 1주 동안 자극하여 시 험관 내에서 활성화된 T 세포를 수득하였다. BALB/c의 동계 종양 세포주 4T1 [참조: Aslakson et al. Cancer Res. 52(6): 1399-405 (1992)]를 표적으로서 사용하였다. 4T1 세포에 면역반응성 펩타이드를 로딩하고 Cr51로 표지시켜 CTL 검정을 위한 표적으로서 사용하였다. 활성화된 T 세포를 상이한 이펙터/표적 비로 표적 4T1 세포와 함께 공동-항온배양하였다. 마우스 #1 및 마우스 #2 모두로부터 수득된 활성화된 T 세포는 면역원성 펩타이드 mTERTaa167 (AYQVCGSPL; 서열번호 20)이 로딩되는 경우 표적 세포에 대해 세포용해 활성을 나타내었다. 2마리의 마우스는 50/1의 이펙터/표적 비에서 80% (마우스 #1) 내지 25% (마우스 #2) 범위의 상이한 세포독성 활성을 나타내었다.
이러한 결과는 BALB/c 마우스에서 자가 항원으로서 TPA-mTERT(AI)-LTBopt을 사용한 DNA 면역화에서 세포독성 면역 반응이 유도되었다는 것을 나타낸다 (도 5).
실시예 9
TPA-mTERT(AI)-LTBopt 작제물의 상대적 면역원성
pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt에 의해 암호화되는 LTB에 융합된 분비되는 mTERT(AI) 단백질의 면역원성을 LTB에 융합되지 않은 mTERT(AI)의 비-분비 버젼과 비교하기 위해서, mTERT(AI)를 보유하는 플라스미드 pV1J 유도체를 실시예 2에 기술된 바와 같이 작제하였다.
6마리의 BALB/c 마우스의 그룹들을 플라스미드 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt 또는 pV1J/mTERT(AI)opt의 5회의 주 단위 주사로 면역화시켰다. BALB/c 마우스에 대해 이전에 확인된 mTERTaa167 CD8+ 면역우성 에피토프 서열 (AYQVCGSPL (서열번호 20)을 사용한 IFNγ 세포내 염색에 의해 면역 반응을 모니터하였다.
그 결과, TPA-mTERT(AI)-LTBopt가 쥐 텔로머라제에 대한 CD8+ 면역 반응의 유도에 있어 mTERT(AI)보다 우수한 작제물인 것으로 나타났다 (도 7). TPA-mTERT-LTB(AI)opt에 의해 면역화된 그룹에서 유도된 CD8+ T 세포 반응에서 관측된 차이는 DNA 면역화의 맥락에서 mTERT(AI)opt를 사용하여 수득된 것과는 통계학적으로 상이하다 (p=0.04 스튜던트 t 검정).
실시예 10
면역화 요법의 비교
DNA TPA-mTERT(AI)-LTBopt + 전기 자극 단독으로의 BALB/c 마우스의 면역화에 의해 유도된 항-mTERT 세포-매개된 면역 반응을, 프라임으로서의 DNA TPA-mTERT(AI)-LTBopt + 전기 자극 및 면역 반응의 최종 부스터로서의 Ad6 TPA-mTERT(AI)-LTBopt을 사용한 다각적인 프라임/부스팅 면역화 요법에 의해 유도된 면역 반응과 비교하였다.
10마리의 마우스의 그룹들을 플라스미드 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt의 5회의 주 단위 주사로 면역화시켰다. 1주 후, 50㎍의 DNA의 1회 추가 주사 + 전기천공 또는 1010 vp의 Ad6/TPA-mTERT(AI)-LTBopt로 이루어진 부스터 주사를 하였다. IFN γ 세포내 염색을 마우스 PBMC에 대해 수행하여, 생성된 세포-매개된 면역 반응을 평가하였다. TERT의 N-말단 영역에 대해 이전에 맵핑되었던 CD8+ T 세포 특이적 에피토프 mTERT 167 (AYQVCGSPL; 서열번호 20)을 포함하는 펩타이드를 항원으로서 사용하였다. 그 결과, DNA-EP/Ad 조합에 의해 유도된 면역 반응의 크기는 단지 DNA-EP 요법을 받은 마우스에서 관측된 것보다 4.6배 컸다 (도 8).
실시예 11
TPA-mTERT-LTB를 사용한 백신접종이 종양 성장을 조절한다.
mTERT-특이적 면역 반응이 항종양 효과를 생성할 수 있었는지를 결정하기 위해, BALB/c 마우스를 백신접종 전 복강내 (i.p.) 주사에 의해 화학적 발암원 디메틸 하이드라진으로 처리하였다. 이러한 발암원으로의 마우스 처리는 비정상 음와 (crypt) 형성에 의해 특징지어지는 결장에서의 점진적 종양 진행, 선종 및 마지막으로 암종을 이끈다. TPA-mTERT(AI)-LTBopt로의 면역화가 비-처리된 마우스에서 이전에 밝혀진 면역 반응과 견줄만한 면역 반응을 유도하였으므로, 이들 마우스의 화학적 처리는 면역을 손상시키지 않았다 (자료 제시되지 않음).
DMH 유도된 발암이 초기 단계에 대한 유전자 면역화의 영향을 평가하기 위해서, BALB/c 마우스를 DHM로 처리하고 도 9에 기술된 스케줄에 따라 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt를 사용하여 DNA에 이은 전기천공 (DNA-EP)으로 면역화시켰다.
20마리의 마우스를 DMH 처리를 개시한 지 12주 후에 안락사시키고, ACF (비정상 음와 부위)의 수 및 형성된 선종의 수를 계수하였다. 비-백신접종된 마우스 와 비교하여, 백신접종된 마우스에서 ACF의 수 및 존재하는 선종의 수의 상당한 감소가 관측되었다 (도 10).
또한, 종양 진행의 후기 단계에 대한 mTERT 백신접종의 효능을 모니터하였다. mTERT에 대한 면역 반응을 증진 및 지속시키기 위해서, 마우스를 반복된 DNA-EP TPA-mTERT(AI)-LTBopt 및 Ad6TPA-mTERT(AI)-LTBopt로 처리하였다 (도 11). 이들 마우스에서 유도된 면역 반응은 동일한 DNA/Ad 요법으로 백신접종되고 DMH로는 처리되지 않은 BALB/c 마우스에서 검출된 면역 반응에 필적하였다.
20마리의 마우스를 DMH 처리를 개시한 지 30주 후에 안락사시키고, ACF (비정상 음와 부위)의 수 및 형성된 선종의 수를 계수하였다. 초기 단계의 종양 진행에서 나타난 바와 유사하게, 비-백신접종된 마우스와 비교하여, 백신접종된 마우스에서 ACF의 수 및 선종의 수의 상당한 감소가 관측되었다 (도 12).
마지막으로 백신접종된 마우스에서 발견되는 종양은, 비-백신접종된 마우스에서 발견되는 종양과 비교하여, 용적이 더 작다 (도 13A). 또한, 조직학적 분석은, 백신접종된 마우스에 존재하는 종양이 비-백신접종된 동물의 종양과 비교하여 덜 진행된 단계에 있는 것으로 나타났다 (도 13B).
실시예 12
pV1JTPA-hTERT(AI)-LTBopt의 특성분석
hTERT에 대해 형질전환된 마우스가 이용가능하지 않기 때문에, pV1J/TPA-hTERT(AI)-LTBopt의 면역원성 포텐셜을 비-자기(non-self) 환경에서 평가하였다. TERT 면역원성 펩타이드가 사람 HLA 제I형의 환경에 존재하도록 사람 HLA-A2에 대해 형질전환된 C57BL/6 마우스 (HHD 형질전환 마우스)를 사용하였다. HHD 형질전환 마우스를 50 ㎍의 플라스미드 pV1J/TPA-hTERT(AI)-LTBopt의 2회의 격주 주사로 DNA-EP에 의해 백신접종하였다. 유도된 면역 반응을 마우스 PBMC에 대해 ICS로 평가하였다. hTERT 865 에피토프 RLVDDFLLV (서열번호 23)에 상응하는 hTERT 면역원성 펩타이드를 항원으로서 사용하였다. 이러한 에피토프 서열은 T 세포의 시험관내 프라이밍 실험에서 CTL 활성의 유도인자 및 HLA-2에 대한 강력한 결합제로서 전술되었다 [참조: Dupont et al. Cancer Research 65(12): 5417-27 (2005)].
10마리의 마우스로부터 얻어진 결과는, 평균적으로 12%의 CD8+ 세포가 면역원성 hTERT 865 펩타이드로 자극시 IFN-γ를 생성하였다는 것을 나타내었다 (도 14). 그 결과, pV1JTPA-hTERT(AI)-LTBopt 백신 후보물은 면역원성이며 HLA-A2 제한된 CD8 면역 반응을 유도하였다는 것을 나타낸다.
실시예 13
Ad6-hTERT(AI) 부스팅 후 백신접종된 마우스에서의 면역 반응의 특성분석
Ad6 hTERT(AI) 작제물을 실시예 2에 기술된 바와 같이 어셈블링하였다. 이러한 작제물은 야생형 코돈을 포함하며, 단 텔로머라제 촉매 활성을 저지하기 위해 부가되는 2개의 돌연변이를 예외로 한다. 또한, Ad6 hTERT-LTB 융합 작제물을 제조하여, 단지 Ad6hTERT(AI)만을 사용하는 추가 시험을 수행하였다.
HHD 형질전환 마우스에서 DNA-EP에 의해 유도된 면역 반응에 대한 Ad6 hTERT(AI)의 부스팅 능력을 시험하였다. 10마리의 마우스의 그룹들을 50 ㎍의 플라스미드 pV1J/TPA-mTERT(AI)-LTBopt의 1회 주사로 DNA-EP에 의해 면역화시키고, 제1 DNA 주사 2주 후, 제2 DNA 주사 또는 Ad6 hTERT 1010 pp로 부스팅하였다. 이전에 확인된 HLA-2A 대립형질 hTERT865에 대한 면역우성 펩타이드를 사용하여, 유도된 면역 반응을 측정하였다. IFN-γ를 생성하는 반응성 CD8+ T 세포가 고빈도로 검출되었다. 도 14에 나타난 바와 같이, DNA-EP/Ad 조합에 의해 유도되는 면역 반응의 크기는 단지 DNA-EP 요법을 받은 마우스에서 관측되는 것보다 3배 컸다.
그 결과, pV1J/TPA-hTERT(AI)-LTBopt DNA의 주사에 의해 프라이밍된 hTERT 특이적 면역 반응은 Ad6-hTERT(AI)로 부스팅함으로써 증폭되었다는 것을 입증하였다.
실시예 14
hTERT를 사용한 면역화에 의해 유도된 CTL 활성의 특성분석
백신접종된 마우스에서 유도된 hTERT에 대한 CD8+ T 세포 반응을 종양 표적 세포에 대한 활성화된 T 세포의 세포독성 활성 (CTL)을 시험함으로써 더욱 특성분석하였다. 면역화된 마우스로부터의 비장세포를 hTERT865 펩타이드 (서열번호 23; 실시예 12 참조) 및 IL-2의 존재 하에서 6일 동안 배양물 중에서 자극하였다. 이어서, 활성화된 CD8+ T 세포를 Cr51 방출 검정으로 표적 세포에 대한 용해 활성을 시험하였다. HHD 마우스에 존재하는 키메릭 MHC 제I형 분자를 발현하도록 안정하게 형질감염된 HeLa 세포 (HeLa-HHD)를 표적 세포로 사용하였다. HeLa-HHD 표적 세포에 면역원성 펩타이드 hTERT865를 외인적으로 로딩하거나 HeLa-HHD 표적 세포를 hTERT를 암호화하는 Ad6 벡터로 24시간 전에 감염시켜, TERT 항원을 내인적으로 과발현시켰다. 대조군으로서, 표적 세포를 GFP를 암호화하는 Ad6 벡터로 감염시켰다. 그 결과, 기술된 백신접종에 의해 유도된 CD8+ T 세포가 hTERT 항원을 과발현하는 표적 세포를 사멸시킬 수 있었다는 것을 나타낸다 (도 15).
실시예 15
리서스 원숭이에서 사람-TERT 백신의 면역원성의 특성분석
hTERT 및 DNA 프라임, Ad 부스트에 기초한 유전자 백신접종 플랫폼의 면역원성을 리서스 원숭이에서 평가하였다. 사람 TERT 및 리서스 TERT 서열의 상동성이 96%이므로, 관용이 백신접종 효율을 결정하는데 있어서의 주요 역할을 할 것으로 예상되었다.
백신접종 프로토콜은 2주마다 투여되는 DNA-EP (pV1J/TPA-hTERT-LTB, 5 mg/주사)의 5회 주사로 이루어졌다. 마지막 DNA-EP 처리를 한지 4주 후, 원숭이를 2주 간격으로 hTERT (Ad6-hTERT, 1011 vp)를 발현하는 Ad 벡터로 2회 부스팅하였다. 체중 및 임상적 징후에 대한 자료를 매주 수집하였다. 동물의 체중 또는 임상적 징후의 발생에 대한 음성적 효과는 관측되지 않았다.
유도된 면역 반응을 실시예 7에서 기술된 바와 유사하게 hTERT 펩타이드 풀 및 LTB 서열을 포함하는 펩타이드 풀을 사용하여 PBMC의 IFN-γ ELISPOT 검정에 의해 모니터하였다. 얻어진 시그날이 배경 반응성 (DMSO)보다 4배 이상 높은 경우 면역 반응을 양성으로 기록하였다. 유도된 CMI의 ELIspot 분석은, 처음 2회의 DNA-EP 처리 후 4마리의 백신접종된 원숭이 중 4마리에서 검출가능한 면역 반응이 있었다는 것을 나타내었다 (도 16A). 약간의 반응 증가가 5번째의 DNA-EP 후 관측되었다 (도 16B). 또한, 면역 반응을 2회의 Ad 부스트 후 완전한 면역화 프로토콜의 말기에 측정하였다. 그 결과, Ad 부스트가 CMI의 크기의 일관된 증가를 유도하였다는 것을 나타낸다 (도 17). 따라서, 이종 프라임/부스트 양상의 능력이 이러한 실험에 의해 추가로 확인되었다.
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encoding it, and uses thereof
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<150> US 60/851,183
<151> 2006-10-12
<160> 23
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 3783
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TPA-hTERT(AI)-LTBopt
<400> 1
atggatgcaa tgaagagggg cctgtgctgc gtgctgctgc tgtgtggcgc cgtgtttgtg 60
agccctagcg agatccccag agcccccaga tgcagagccg tgcggagcct gctgcggagc 120
cactaccggg aagtgctgcc cctggccacc ttcgtgcggc ggctgggccc ccagggctgg 180
cggctggtgc agcggggcga ccctgccgcc ttccgggccc tggtggctca gtgcctggtg 240
tgcgtgccct gggacgccag acccccccca gccgccccta gcttccggca ggtgagctgc 300
ctgaaggaac tggtggccag agtgctgcag cggctgtgcg agagaggcgc caagaacgtg 360
ctggccttcg gcttcgccct gctggacggc gccagaggcg gccctcccga ggccttcacc 420
acaagcgtgc ggagctacct gcccaacacc gtgaccgacg ccctgcgggg cagcggcgcc 480
tggggcctgc tgctgagaag agtgggcgac gacgtgctgg tgcacctgct ggcccggtgc 540
gccctgttcg tgctggtggc ccccagctgc gcctaccagg tgtgcggccc acccctgtac 600
cagctgggag ccgccaccca ggccaggccc ccaccccacg ccagcggccc cagacggaga 660
ctgggctgcg agcgggcctg gaaccacagc gtgagagagg ccggcgtgcc cctgggcctg 720
ccagcccctg gcgccagaag aagaggcggc agcgccagcc ggagcctgcc cctgcccaag 780
cggcccagaa gaggcgctgc ccccgagccc gagcggaccc ccgtgggcca gggcagctgg 840
gcccaccccg gcagaaccag aggccccagc gaccggggct tctgcgtggt gagccccgcc 900
agacccgccg aggaggccac aagcctggag ggcgccctga gcggcacccg gcacagccac 960
cccagcgtgg gccggcagca ccacgccgga ccccccagca ccagcagacc ccccagaccc 1020
tgggacaccc cctgcccccc tgtgtacgcc gagaccaagc acttcctgta cagcagcggc 1080
gacaaggagc agctgcggcc cagcttcctg ctgagcagcc tgagacccag cctgaccggc 1140
gccaggagac tggtggagac catcttcctg ggcagccggc cctggatgcc cggcaccccc 1200
cggagactgc cccggctgcc ccagcggtac tggcagatgc ggcccctgtt cctggagctg 1260
ctgggcaacc acgcccagtg cccctacggc gtgctgctga aaacccactg ccccctgaga 1320
gccgccgtga cccccgctgc cggcgtgtgc gccagagaga agccccaggg cagcgtggcc 1380
gctcccgagg aggaggacac cgaccccaga cgcctggtgc agctgctgcg gcagcacagc 1440
agcccttggc aggtgtacgg cttcgtgcgg gcctgcctga gaaggctggt gccccctggc 1500
ctgtggggca gcagacacaa cgagcggcgg ttcctgcgga acaccaagaa gttcatcagc 1560
ctggggaagc acgccaagct gagcctgcag gaactgacct ggaagatgag cgtgcgggac 1620
tgcgcctggc tgcggcggag ccctggcgtg ggctgcgtgc cagccgccga gcaccggctg 1680
cgggaggaga tcctggccaa gttcctgcac tggctgatga gcgtgtacgt ggtggaactg 1740
ctgcggtcct tcttctacgt gaccgaaacc accttccaga agaaccggct gttcttctac 1800
cggaagagcg tgtggagcaa gctgcagagc atcggcatca ggcagcacct gaagagagtg 1860
cagctgcggg agctgagcga ggccgaagtg agacagcacc gggaggccag acctgccctg 1920
ctgaccagcc ggctgcggtt catccccaag cccgacggcc tgcggcccat cgtgaacatg 1980
gactacgtgg tgggcgccag aaccttccgg cgggagaagc gggccgagcg gctgaccagc 2040
agagtgaagg ccctgttcag cgtgctgaac tacgagcggg ccaggagacc cggcctgctg 2100
ggcgccagcg tgctgggcct ggacgacatc caccgggcct ggcggacctt cgtgctgaga 2160
gtgcgggccc aggacccccc acccgagctg tacttcgtga aagtggccat caccggcgcc 2220
tacgacacca tcccccagga ccggctgacc gaagtgatcg ccagcatcat caagccccag 2280
aacacctact gcgtgcggcg gtacgccgtg gtgcagaagg ccgcccacgg ccacgtgcgg 2340
aaggccttca agagccacgt gagcaccctg accgacctgc agccctacat gcggcagttc 2400
gtggcccacc tgcaggagac cagccccctg cgggatgccg tggtgatcga gcagagcagc 2460
agcctgaacg aggccagcag cggcctgttc gacgtgttcc tgcgcttcat gtgccaccac 2520
gccgtgcgga tccggggcaa gagctacgtg cagtgccagg gcatccctca gggcagcatc 2580
ctgagcacac tgctgtgctc tctgtgctac ggcgacatgg agaacaagct gttcgccggc 2640
atccggcggg acggactgct gctgcgcctg gtggacgact tcctgctggt gacccctcac 2700
ctgacccacg ccaagacctt cctgcggacc ctggtgcggg gcgtgcccga gtacggctgt 2760
gtggtgaacc tgcgcaagac cgtggtgaac ttccccgtgg aggacgaggc cctgggcggc 2820
acagccttcg tgcagatgcc cgcccatggc ctgttccctt ggtgcgggct gctgctggac 2880
acccggaccc tggaagtgca gagcgactac agcagctacg cccggaccag catccgggcc 2940
agcctgacat tcaaccgcgg cttcaaggcc ggcagaaaca tgcggcggaa gctgtttggc 3000
gtgctgcggc tgaagtgcca cagcctgttt ctggacctgc aggtgaacag cctgcagacc 3060
gtgtgcacca acatctacaa gatcctgctg ctgcaggcct accggttcca cgcctgcgtg 3120
ctgcagctgc ccttccatca gcaggtgtgg aagaacccca ccttcttcct gcgcgtgatc 3180
tctgacaccg ccagcctgtg ctacagcatt ctgaaggcca agaacgccgg catgagcctg 3240
ggcgccaagg gcgctgccgg acccctgccc agcgaggccg tgcagtggct gtgtcaccag 3300
gcctttctgc tgaagctgac ccggcaccgc gtgacctacg tgcccctgct gggaagcctg 3360
cggaccgccc agacccagct gagccggaag ctgcctggca ccaccctgac agccctggag 3420
gccgctgcca accccgccct gcctagcgac ttcaagacca tcctggactc tagagcccct 3480
cagagcatca ccgagctgtg cagcgagtac cggaacaccc agatttacac catcaacgac 3540
aagatcctga gctacaccga gtctatggcc ggcaagcggg agatggtgat catcaccttc 3600
aagagcggcg ccacctttca ggtggaagtg cctggcagcc agcacatcga cagccagaag 3660
aaggccatcg agcggatgaa ggacaccctg cggatcacct acctgaccga gaccaagatc 3720
gacaagctgt gtgtgtggaa caacaagacc cccaacagca tcgccgccat ctctatggag 3780
aac 3783
<210> 2
<211> 1267
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> -hTERT(AI)-LTBopt
<400> 2
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser Glu Ile Pro Arg Ala Pro Arg Cys Arg
20 25 30
Ala Val Arg Ser Leu Leu Arg Ser His Tyr Arg Glu Val Leu Pro Leu
35 40 45
Ala Thr Phe Val Arg Arg Leu Gly Pro Gln Gly Trp Arg Leu Val Gln
50 55 60
Arg Gly Asp Pro Ala Ala Phe Arg Ala Leu Val Ala Gln Cys Leu Val
65 70 75 80
Cys Val Pro Trp Asp Ala Arg Pro Pro Pro Ala Ala Pro Ser Phe Arg
85 90 95
Gln Val Ser Cys Leu Lys Glu Leu Val Ala Arg Val Leu Gln Arg Leu
100 105 110
Cys Glu Arg Gly Ala Lys Asn Val Leu Ala Phe Gly Phe Ala Leu Leu
115 120 125
Asp Gly Ala Arg Gly Gly Pro Pro Glu Ala Phe Thr Thr Ser Val Arg
130 135 140
Ser Tyr Leu Pro Asn Thr Val Thr Asp Ala Leu Arg Gly Ser Gly Ala
145 150 155 160
Trp Gly Leu Leu Leu Arg Arg Val Gly Asp Asp Val Leu Val His Leu
165 170 175
Leu Ala Arg Cys Ala Leu Phe Val Leu Val Ala Pro Ser Cys Ala Tyr
180 185 190
Gln Val Cys Gly Pro Pro Leu Tyr Gln Leu Gly Ala Ala Thr Gln Ala
195 200 205
Arg Pro Pro Pro His Ala Ser Gly Pro Arg Arg Arg Leu Gly Cys Glu
210 215 220
Arg Ala Trp Asn His Ser Val Arg Glu Ala Gly Val Pro Leu Gly Leu
225 230 235 240
Pro Ala Pro Gly Ala Arg Arg Arg Gly Gly Ser Ala Ser Arg Ser Leu
245 250 255
Pro Leu Pro Lys Arg Pro Arg Arg Gly Ala Ala Pro Glu Pro Glu Arg
260 265 270
Thr Pro Val Gly Gln Gly Ser Trp Ala His Pro Gly Arg Thr Arg Gly
275 280 285
Pro Ser Asp Arg Gly Phe Cys Val Val Ser Pro Ala Arg Pro Ala Glu
290 295 300
Glu Ala Thr Ser Leu Glu Gly Ala Leu Ser Gly Thr Arg His Ser His
305 310 315 320
Pro Ser Val Gly Arg Gln His His Ala Gly Pro Pro Ser Thr Ser Arg
325 330 335
Pro Pro Arg Pro Trp Asp Thr Pro Cys Pro Pro Val Tyr Ala Glu Thr
340 345 350
Lys His Phe Leu Tyr Ser Ser Gly Asp Lys Glu Gln Leu Arg Pro Ser
355 360 365
Phe Leu Leu Ser Ser Leu Arg Pro Ser Leu Thr Gly Ala Arg Arg Leu
370 375 380
Val Glu Thr Ile Phe Leu Gly Ser Arg Pro Trp Met Pro Gly Thr Pro
385 390 395 400
Arg Arg Leu Pro Arg Leu Pro Gln Arg Tyr Trp Gln Met Arg Pro Leu
405 410 415
Phe Leu Glu Leu Leu Gly Asn His Ala Gln Cys Pro Tyr Gly Val Leu
420 425 430
Leu Lys Thr His Cys Pro Leu Arg Ala Ala Val Thr Pro Ala Ala Gly
435 440 445
Val Cys Ala Arg Glu Lys Pro Gln Gly Ser Val Ala Ala Pro Glu Glu
450 455 460
Glu Asp Thr Asp Pro Arg Arg Leu Val Gln Leu Leu Arg Gln His Ser
465 470 475 480
Ser Pro Trp Gln Val Tyr Gly Phe Val Arg Ala Cys Leu Arg Arg Leu
485 490 495
Val Pro Pro Gly Leu Trp Gly Ser Arg His Asn Glu Arg Arg Phe Leu
500 505 510
Arg Asn Thr Lys Lys Phe Ile Ser Leu Gly Lys His Ala Lys Leu Ser
515 520 525
Leu Gln Glu Leu Thr Trp Lys Met Ser Val Arg Asp Cys Ala Trp Leu
530 535 540
Arg Arg Ser Pro Gly Val Gly Cys Val Pro Ala Ala Glu His Arg Leu
545 550 555 560
Arg Glu Glu Ile Leu Ala Lys Phe Leu His Trp Leu Met Ser Val Tyr
565 570 575
Val Val Glu Leu Leu Arg Ser Phe Phe Tyr Val Thr Glu Thr Thr Phe
580 585 590
Gln Lys Asn Arg Leu Phe Phe Tyr Arg Lys Ser Val Trp Ser Lys Leu
595 600 605
Gln Ser Ile Gly Ile Arg Gln His Leu Lys Arg Val Gln Leu Arg Glu
610 615 620
Leu Ser Glu Ala Glu Val Arg Gln His Arg Glu Ala Arg Pro Ala Leu
625 630 635 640
Leu Thr Ser Arg Leu Arg Phe Ile Pro Lys Pro Asp Gly Leu Arg Pro
645 650 655
Ile Val Asn Met Asp Tyr Val Val Gly Ala Arg Thr Phe Arg Arg Glu
660 665 670
Lys Arg Ala Glu Arg Leu Thr Ser Arg Val Lys Ala Leu Phe Ser Val
675 680 685
Leu Asn Tyr Glu Arg Ala Arg Arg Pro Gly Leu Leu Gly Ala Ser Val
690 695 700
Leu Gly Leu Asp Asp Ile His Arg Ala Trp Arg Thr Phe Val Leu Arg
705 710 715 720
Val Arg Ala Gln Asp Pro Pro Pro Glu Leu Tyr Phe Val Lys Val Ala
725 730 735
Ile Thr Gly Ala Tyr Asp Thr Ile Pro Gln Asp Arg Leu Thr Glu Val
740 745 750
Ile Ala Ser Ile Ile Lys Pro Gln Asn Thr Tyr Cys Val Arg Arg Tyr
755 760 765
Ala Val Val Gln Lys Ala Ala His Gly His Val Arg Lys Ala Phe Lys
770 775 780
Ser His Val Ser Thr Leu Thr Asp Leu Gln Pro Tyr Met Arg Gln Phe
785 790 795 800
Val Ala His Leu Gln Glu Thr Ser Pro Leu Arg Asp Ala Val Val Ile
805 810 815
Glu Gln Ser Ser Ser Leu Asn Glu Ala Ser Ser Gly Leu Phe Asp Val
820 825 830
Phe Leu Arg Phe Met Cys His His Ala Val Arg Ile Arg Gly Lys Ser
835 840 845
Tyr Val Gln Cys Gln Gly Ile Pro Gln Gly Ser Ile Leu Ser Thr Leu
850 855 860
Leu Cys Ser Leu Cys Tyr Gly Asp Met Glu Asn Lys Leu Phe Ala Gly
865 870 875 880
Ile Arg Arg Asp Gly Leu Leu Leu Arg Leu Val Asp Asp Phe Leu Leu
885 890 895
Val Thr Pro His Leu Thr His Ala Lys Thr Phe Leu Arg Thr Leu Val
900 905 910
Arg Gly Val Pro Glu Tyr Gly Cys Val Val Asn Leu Arg Lys Thr Val
915 920 925
Val Asn Phe Pro Val Glu Asp Glu Ala Leu Gly Gly Thr Ala Phe Val
930 935 940
Gln Met Pro Ala His Gly Leu Phe Pro Trp Cys Gly Leu Leu Leu Asp
945 950 955 960
Thr Arg Thr Leu Glu Val Gln Ser Asp Tyr Ser Ser Tyr Ala Arg Thr
965 970 975
Ser Ile Arg Ala Ser Leu Thr Phe Asn Arg Gly Phe Lys Ala Gly Arg
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Leu Gly Ala Ala Thr Gln Ala Arg Pro Pro Pro His Ala Ser Gly Pro
180 185 190
Arg Arg Arg Leu Gly Cys Glu Arg Ala Trp Asn His Ser Val Arg Glu
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Ala Gly Val Pro Leu Gly Leu Pro Ala Pro Gly Ala Arg Arg Arg Gly
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Gly Ser Ala Ser Arg Ser Leu Pro Leu Pro Lys Arg Pro Arg Arg Gly
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Ala Ala Pro Glu Pro Glu Arg Thr Pro Val Gly Gln Gly Ser Trp Ala
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His Pro Gly Arg Thr Arg Gly Pro Ser Asp Arg Gly Phe Cys Val Val
260 265 270
Ser Pro Ala Arg Pro Ala Glu Glu Ala Thr Ser Leu Glu Gly Ala Leu
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<213> Artificial Sequence
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<223> mTERT(AI)-LTBopt
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Pro Ser Pro Ala Arg Ser Pro Glu Val Pro Thr Ala Glu Lys Asp Leu
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Ser Ser Lys Gly Lys Val Ser Asp Leu Ser Leu Ser Gly Ser Val Cys
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325 330 335
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Arg Leu Ser Arg Arg Tyr Trp Gln Met Arg Pro Leu Phe Gln Gln Leu
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Leu Val Asn His Ala Glu Cys Gln Tyr Val Arg Leu Leu Arg Ser His
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Cys Arg Phe Arg Thr Ala Asn Gln Gln Val Thr Asp Ala Leu Asn Thr
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Ser Pro Pro His Leu Met Asp Leu Leu Arg Leu His Ser Ser Pro Trp
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Glu Glu Val Arg His His Gln Asp Thr Trp Leu Ala Met Pro Ile Cys
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Ala Tyr Asp Ala Ile Pro Gln Gly Lys Leu Val Glu Val Val Ala Asn
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Met Ile Arg His Ser Glu Ser Thr Tyr Cys Ile Arg Gln Tyr Ala Val
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900 905 910
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1045 1050 1055
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Ser Met Ala Gly Lys Arg Glu Met Val Ile Ile Thr Phe Lys Ser Gly
1155 1160 1165
Ala Thr Phe Gln Val Glu Val Pro Gly Ser Gln His Ile Asp Ser Gln
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Lys Lys Ala Ile Glu Arg Met Lys Asp Thr Leu Arg Ile Thr Tyr Leu
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Asn Ser Ile Ala Ala Ile Ser Met Glu Asn Ser Glu Gln Ile Asp Asn
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hTERT(AI)
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cggttcatcc ccaagcccga cggcctgcgg cccatcgtga acatggacta cgtggtgggc 1920
gccagaacct tccggcggga gaagcgggcc gagcggctga ccagcagagt gaaggccctg 1980
ttcagcgtgc tgaactacga gcgggccagg agacccggcc tgctgggcgc cagcgtgctg 2040
ggcctggacg acatccaccg ggcctggcgg accttcgtgc tgagagtgcg ggcccaggac 2100
cccccacccg agctgtactt cgtgaaagtg gccatcaccg gcgcctacga caccatcccc 2160
caggaccggc tgaccgaagt gatcgccagc atcatcaagc cccagaacac ctactgcgtg 2220
cggcggtacg ccgtggtgca gaaggccgcc cacggccacg tgcggaaggc cttcaagagc 2280
cacgtgagca ccctgaccga cctgcagccc tacatgcggc agttcgtggc ccacctgcag 2340
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tgctctctgt gctacggcga catggagaac aagctgttcg ccggcatccg gcgggacgga 2580
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atgcccgccc atggcctgtt cccttggtgc gggctgctgc tggacacccg gaccctggaa 2820
gtgcagagcg actacagcag ctacgcccgg accagcatcc gggccagcct gacattcaac 2880
cgcggcttca aggccggcag aaacatgcgg cggaagctgt ttggcgtgct gcggctgaag 2940
tgccacagcc tgtttctgga cctgcaggtg aacagcctgc agaccgtgtg caccaacatc 3000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Lys Arg Val Gln Leu Arg Glu Leu Ser Glu Ala Glu Val Arg Gln His
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Leu Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala Lys Asn Ala Gly Met Ser Leu Gly
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Ala Lys Gly Ala Ala Gly Pro Leu Pro Ser Glu Ala Val Gln Trp Leu
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Ala Leu Pro Ser Asp Phe Lys Thr Ile Leu Asp Ser Glu Gln Ile Asp
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Asn
<210> 11
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<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 11
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caggagacca gcccgctgag ggatgccgtc gtcatcgagc agagctcctc cctgaatgag 2400
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<213> Homo Sapiens
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Asp Ala Leu Arg Gly Ser Gly Ala Trp Gly Leu Leu Leu Arg Arg Val
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Gly Asp Asp Val Leu Val His Leu Leu Ala Arg Cys Ala Leu Phe Val
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Leu Val Ala Pro Ser Cys Ala Tyr Gln Val Cys Gly Pro Pro Leu Tyr
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Gln Leu Gly Ala Ala Thr Gln Ala Arg Pro Pro Pro His Ala Ser Gly
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Gly Gly Ser Ala Ser Arg Ser Leu Pro Leu Pro Lys Arg Pro Arg Arg
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Gly Ala Ala Pro Glu Pro Glu Arg Thr Pro Val Gly Gln Gly Ser Trp
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Cys Pro Pro Val Tyr Ala Glu Thr Lys His Phe Leu Tyr Ser Ser Gly
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Gly His Val Arg Lys Ala Phe Lys Ser His Val Ser Thr Leu Thr Asp
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770 775 780
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835 840 845
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850 855 860
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Ser Leu Gln Thr Val Cys Thr Asn Ile Tyr Lys Ile Leu Leu Leu Gln
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Ser Leu Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala Lys Asn Ala Gly Met Ser Leu
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Pro Ala Leu Pro Ser Asp Phe Lys Thr Ile Leu Asp
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<213> E. coli
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Arg Leu Val Asp Asp Phe Leu Leu Val
1 5
Claims (34)
- 사람 텔로머라제 역전사효소 (hTERT) 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 분자로서, 상기 hTERT 융합 단백질은 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli) 열 불안정성 장독소의 B 서브유닛 (LTB) 단백질의 실질적인 부분에 융합된 hTERT 단백질 또는 이의 변이체를 포함하고, 상기 융합 단백질은 포유동물에서 면역 반응을 생성할 수 있는, 핵산 분자.
- 제1항에 있어서, 뉴클레오타이드의 서열이 변이체 hTERT 단백질을 암호화하고, 상기 변이체는 서열번호 12의 야생형 hTERT 아미노산 서열에 대해 하나 이상의 돌연변이를 포함하며, 상기 돌연변이는 암호화된 hTERT 단백질의 텔로머라제 촉매 활성을 제거시키거나 감소시키는 기능을 하는, 핵산 분자.
- 제2항에 있어서, 돌연변이가 D712A 및 V713I로 이루어지는 핵산 분자.
- 제3항에 있어서, hTERT를 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열이 사람 세포에서 고수준 발현을 위해 코돈-최적화된 것인 핵산 분자.
- 제3항에 있어서, 암호화된 LTB 단백질이 시그날 서열 절두(truncation)된 것인 핵산 분자.
- 제5항에 있어서, LTB를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 사람 세포에서 고수준 발현을 위해 코돈-최적화된 것인 핵산 분자.
- 제6항에 있어서, LTB를 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열 및 hTERT를 암호화하는 뉴클레오타이드의 서열이 사람 세포에서 고수준 발현을 위해 코돈-최적화된 것인 핵산 분자.
- 제7항에 있어서, 뉴클레오타이드의 서열이 서열번호 5의 서열을 포함하는 핵산 분자.
- 제3항에 있어서, 뉴클레오타이드의 서열이 서열번호 6의 hTERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 핵산 분자.
- 에스케리키아 콜라이 열 불안정성 장독소의 B 서브유닛 (LTB) 단백질에 융합된 사람 텔로머라제 역전사효소 (hTERT) 단백질 또는 이의 변이체를 포함하는 정제된 융합 단백질.
- 제10항에 있어서, hTERT 단백질의 C-말단이 LTB 단백질의 N-말단에 융합된, 정제된 융합 단백질.
- 제11항에 있어서, hTERT 단백질이 텔로머라제 촉매 활성을 제거시키는 기능을 하는 돌연변이를 포함하는 정제된 융합 단백질.
- 제12항에 있어서, 단백질이 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 정제된 융합 단백질.
- 제1항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제9항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제15항에 있어서, 벡터가 플라스미드 벡터 또는 아데노바이러스 벡터인 벡터.
- 제16항에 있어서, 벡터가 플라스미드 pV1J인 벡터.
- 제15항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제7항에 있어서, 뉴클레오타이드의 서열이 사람 조직 플라스미노겐 활성화인자 (TPA) 시그날 서열을 암호화하는 리더 서열을 추가로 포함하는 핵산 분자.
- 제19항에 있어서, 뉴클레오타이드의 서열이 서열번호 1의 서열을 포함하는 핵산 분자.
- 제20항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 사람 텔로머라제 역전사효소 (hTERT)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 아데노바이러스 백신 벡터로서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 텔로머라제 촉매 활성을 제거시키는 기능을 하는 돌연변이를 포함하는, 아데노바이러스 백신 벡터.
- 제22항에 있어서, 뉴클레오타이드 서열이 서열번호 10의 hTERT 단백질을 암호화하는 아데노바이러스 백신 벡터.
- 제23항에 있어서, 벡터가 Ad 5 벡터 또는 Ad 6 벡터인 벡터.
- (a) 제1항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터를 적합한 숙주 세포에 도입하고;(b) 상기 숙주 세포를 hTERT-LTB 융합 단백질을 발현시키는 조건 하에서 배양함을 포함하여, hTERT-LTB 융합 단백질을 재조합 숙주 세포에서 발현시키는 방법.
- 제2항에 따른 핵산 분자를 포함하는 백신 벡터를 암의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 암을 예방하거나 치료하는 방법.
- 제26항에 있어서, 벡터가 아데노바이러스 벡터 또는 플라스미드 벡터인 방법.
- 제27항에 있어서, 벡터가 아데노바이러스 E1 영역에서 결실 및 삽입체를 갖는 아데노바이러스 게놈을 포함하는 아데노바이러스 벡터이고, 상기 삽입체가(a) 에스케리키아 콜라이 열 불안정성 장독소 서브유닛 B (LTB)의 실질적인 부분에 융합된 hTERT 단백질 변이체를 포함하는 hTERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드로서, 상기 hTERT 단백질 변이체는 텔로머라제 촉매 활성을 제거시키는 돌연변이를 포함하고, 상기 융합 단백질은 포유동물에서 면역반응을 생성할 수 있는, 폴리뉴클레오타이드; 및(b) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 카세트를 포함하는 방법.
- 제27항에 있어서, 벡터가 플라스미드 부분 및(a) 에스케리키아 콜라이 열 불안정성 장독소 서브유닛 B (LTB)의 실질적인 부분에 융합된 hTERT 단백질 변이체를 포함하는 hTERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드로서, 상기 hTERT 단백질 변이체는 텔로머라제 촉매 활성을 제거시키는 돌연변이를 포함하고, 상기 융합 단백질은 포유동물에서 면역반응을 생성할 수 있는, 폴리뉴클레오타이드; 및(b) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현가능한 카세트를 포함하는 플라스미드 백신 벡터인 방법.
- E1 영역에서 결실 및 삽입체를 갖는 아데노바이러스 게놈을 포함하는 아데노바이러스 백신 벡터로서, 상기 삽입체가(a) 서열번호 10의 사람 텔로머라제 역전사효소 변이체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드; 및(b) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 카세트를 포함하는, 아데노바이러스 백신 벡터.
- 제30항에 있어서, Ad 5 또는 Ad 6 벡터인 아데노바이러스 벡터.
- (a) TERT-관련된 암에 걸렸거나 걸리기 쉬운 환자에게(i) 에스케리키아 콜라이 열 불안정성 장독소 서브유닛 B (LTB)의 실질적인 부분에 융합된 hTERT 단백질 변이체를 포함하는 hTERT-LTB 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드로서, 상기 hTERT 단백질 변이체는 텔로머라제 촉매 활성을 제거시키는 돌연변이를 포함하고, 상기 융합 단백질은 포유동물에서 면역반응을 생성할 수 있는, 폴리뉴클레오타이드; 및(ii) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 제1 벡터를 1회 이상 도입하고;(b) 예정된 시간을 경과시키고;(c) 상기 환자에게(i) 서열번호 10의 사람 텔로머라제 역전사효소 변이체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드; 및(ii) 상기 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하면서 제1 벡터와 동일하지 않은 제2 벡터를 도입함을 포함하여, TERT-관련된 암에 걸렸거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법.
- 제32항에 있어서, 제1 벡터가 플라스미드이고, 제2 벡터가 아데노바이러스 벡터인 방법.
- 제33항에 있어서, 아데노바이러스 벡터를 도입하기 전에 플라스미드 벡터를 1회 초과로 환자에게 도입하는 방법.
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