KR20090055606A

KR20090055606A - 지향성 용도

Info

Publication number: KR20090055606A
Application number: KR1020097006341A
Authority: KR
Inventors: 앤더스 액셀슨; 칼 올로브 파거스트롬
Original assignee: 니코노범 에이비
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2007-09-27
Publication date: 2009-06-02
Also published as: NO20091345L; EP2068982A1; CA2660362A1; MX2009001865A; IL197573A0; JP2010504931A; AU2007302256A1; RU2009115720A; US10092715B2; WO2008037470A1; US20100108059A1; BRPI0716995A2; CA2660362C; CN101516426A; JP2014076370A

Abstract

본 발명은 대상의 혈류 내로의 개선된 흡수를 위해서 해당 대상에게 활성 물질을 함유하는 액체의 경구 투여 방법에 관한 것으로, 이 방법은 전달 동안 정해진 방향으로 액체를 향하게 하기 위하여 해당 액체를 함유하는 동시에 마우스피스를 지닌 전달 장치를 제공하는 단계; 대상의 구강의 다른 영역 및/또는 전체 구강에 대해서 상기 활성 물질의 증가된 흡수와 신속한 작용 개시를 위해 특히 적합한 대상의 구강의 국소 영역을 향해서 마우스피스를 향하게 하는 단계; 및 상기 전달 장치를 이용해서 계량된 양의 상기 액체를 상기 국소 영역으로 직접 전달하는 단계를 포함한다. 또, 본 발명은 활성 물질을 함유하는 액체를 유지할 수 있는 용기; 및 상기 활성 물질을 함유하는 액체를 정해진 방향으로 대상의 구강의 국소 영역으로 직접 분배하도록 구성된 마우스피스를 포함하되, 상기 국소 영역은 구강 전정인 것인 스프레이 기구에 관한 것이다.

니코틴, 구강, 스프레이 장치, 마우스피스, 전달 장치

Description

지향성 용도{DIRECTIONAL USE}

본 발명은 구강을 통해서 활성 물질을 투여하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법에 의하면, 활성 물질의 작용의 신속한 개시와 개선된 흡수를 가능하게 한다. 상기 활성 물질은 상기 활성 물질을 포함하는 액체 조성물의 액적 형태로, 또는 대안적으로는, 상기 활성 물질을 포함하는 에어로졸 혹은 분무화된 액체의 형태로 투여된다. 이러한 개선은 구강의 비교적 제한된 부분, 즉, 구강 전정(oral vestibule), 특히 입술 및/또는 협측 전정(buccal vestibule)에 활성 물질을 투여함으로써 얻어진다.

구강 및 협면 와동(buccal cavity)은 수년간 활성 물질의 투여에 이용되어 왔다. 이 투여 경로는 초회 통과 대사(first pass metabolism)를 피하기 위하여, 또는, 예컨대, 신속한 흡수를 얻기 위해 설하에 적용하는 데 적합한 투약 형태를 위해서(예를 들어, 협심증과 관련된 증상을 완화시키기 위한 글리세릴 질산염의 설하 투여) 특히 매력적이었다.

그러나, 활성 물질의 신속한 흡수 및 유용성에 대한 개선은, 예를 들어 니코틴이 활성 물질의 비제한적인 예로서 이용되는 이하의 설명과 비교해서 여전히 필요로 되고 있다.

발명의 개요

본 발명은 대상의 혈류 내로의 개선된 흡수를 위해서 대상에게 활성 물질을 함유하는 액체의 경구 투여 시스템 및 그 방법에 관한 것이다.

상기 방법은 전달 동안 정해진 방향으로 액체를 향하게 하기 위하여 해당 액체를 함유하는 동시에 마우스피스(mouthpiece)를 지닌 전달 장치를 제공하는 단계; 대상의 구강(혹은 입)의 다른 영역 및/또는 전체 구강에 대해서 활성 물질의 증가된 흡수와 보다 신속한 작용 개시를 위해 특히 적합한 대상의 구강의 국소 영역을 향해서 마우스피스를 향하게 하는 단계; 및 상기 전달 장치를 이용해서 계량된 양의 상기 액체를 상기 국소 영역으로 직접 전달하는 단계를 포함한다.

상기 방법은 또한 대상의 혈류 내로의 개선된 흡수를 위해서 대상의 구강 속으로 활성 물질을 함유하는 액적 혹은 분무화된 액체를 적용하는 데 이용되며, 이것은, 정해진 방향으로 액체를 분사하기 위하여 해당 액체를 함유하는 동시에 마우스피스를 지닌 스프레이 장치를 위치결정하는 단계; 상기 대상의 구강의 구강 전정 쪽으로 상기 마우스피스를 향하게 하는 단계; 및 상기 구강 전정 속으로 계량된 양의 상기 액체를 분사하는 단계를 포함한다.

활성 물질을 대상의 구강에 투여하는 스프레이 기구(spray device)는 활성 물질을 함유하는 액체를 유지할 수 있는 용기; 및 상기 활성 물질을 함유하는 액체를 정해진 방향으로 대상의 구강의 국소 영역으로 직접 분배하도록 구성된 마우스피스를 포함하되, 상기 국소 영역은 구강 전정이다.

스프레이 장치는 활성 물질을 포함하는 액체를 수용하는 캐니스터(canister)를 포함하되, 상기 캐니스터에는 구강 전정 속으로 상기 액체를 분사하기 위하여 마우스피스가 장착되어 있다.

이상은 후술하는 본 발명의 상세한 설명이 보다 잘 이해될 수 있도록 하기 위하여 본 발명의 특징 및 기술적 이점을 다소 광범위하게 그 개요를 기술한 것이다. 본 발명의 추가의 특징 및 이점은 이하에 설명하며, 이것은 본 발명의 청구범위의 주제를 이룬다. 당업자라면, 개시된 개념과 특정 실시형태가 본 발명의 동일한 목적을 수행하기 위한 다른 구조를 변형 혹은 설계하는 기초로서 용이하게 활용될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 또, 이러한 등가의 구성이 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나지 않도록 당업자에 의해 실현될 수도 있다. 또한, 본 발명의 특징으로 간주되는, 그의 구조 및 조작 방법에 대한 신규한 특성은, 추가의 목적 및 이점과 함께, 첨부된 도면과 관련하여 고려할 때 이하의 설명으로부터 더욱 잘 이해될 것이다. 그러나, 각 도면은 단지 예시 및 설명의 목적으로만 제공될 뿐 본 발명의 한계를 규정하기 위한 것으로 의도된 것이 아님을 명확히 이해할 수 있을 것이다.

발명의 상세한 설명

오늘날 이용가능한 니코틴 대체품은 모두 젖은 코담배를 취하거나 피우는 것보다 유의하게 낮은 니코틴 혈액 수준을 생성한다. 예를 들어 2㎎ 니코틴 검을 이용하는 흡연가는 흡연 시 그의 니코틴 혈액 수준의 약 35%를 대체할 뿐이다. 이 수준은 금단 증상을 전체적으로 무효로 하기에는 너무 낮으므로, 흡연에 다시 빠질 위험을 증가시킨다.

니코노범 에이비(NicoNovum AB)는 흡연에 더욱 견줄만한 니코틴 혈액 수준을 생성하는 제품을 개발하였다. 이 목표는 니코틴 혈액 수준의 감소를 덜 극적으로 만듦으로써 흡연을 더욱 쉽게 중지하도록 하기 위함이다.

개발 프로그램의 하나의 목적은 10분 이내에 6ng/㎖를 초과하는 니코틴 혈장 수준에 이를 수 있게 하는 것이다. 이러한 제품은 잠재적으로 특히 중중의 더욱 의존성 흡연가에 있어서 금단 증상을 완화시키는 데 더욱 도움을 줄 수 있을 것이다.

이것은 참으로 다른 방출 프로파일을 가진 니코틴 검의 박탈당한 흡연가에 있어서의 욕구 증상에 대한 효과를 비교한 경우의 연구의 결과로 표시되는 사례일 수 있다; Niaura 등은 신속 방출형 니코틴 검이 종래의 니코틴 검보다 더욱 신속하게 욕구를 감소시키는 것을 확인하였다. 감소된 욕구는 흡연을 중지할 기회와 적극적으로 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다.

따라서, 신속한 흡수 제품은 시장에서 유의한 의약적 요구를 충족시킬 것으로 예상될 수 있다.

관심 대상인 하나의 제품 카테고리는 구강 스프레이(mouth spray)이며, 그 이유는 이 투여 형태가 양호한 투약 유연성을 허용하기 때문이다. 또한, 이것은 소비자가 아주 좋아하는 투여 형태이기도 하다.

이 목적을 위해서, 본 발명자들은 니코틴 금단 증상의 완화 혹은 치료와 관련해서 이용하기에 적합한 구강 스프레이뿐만 아니라, 구강 내의 특정 부위에 투여된 경우, 니코틴의 개선된 흡수와 작동의 개시 증가가 관찰된 것을 확인하였다. 본 발명은 이들 지견에 기초하고 있고, 대상의 혈류 내로의 개선된 흡수를 위해서 해당 대상의 구강 안쪽으로 활성 물질을 함유하는 액적 혹은 분무화된 액체를 적용하는 방법에 있어서,

i) 정해진 방향으로 액체를 분사하기 위하여 해당 액체를 함유하는 동시에 마우스피스를 지닌 스프레이 장치를 위치결정하는 단계;

ii) 상기 대상의 구강의 구강 전정 쪽으로 상기 마우스피스를 향하게 하는 단계; 및

iii) 상기 구강 전정 속으로 계량된 양의 상기 액체를 분사하는 단계

를 포함하는, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법을 제공한다.

이하의 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 구강 전정 속으로의 니코틴-함유 액체의 분사는 구강 속으로 직접 동일한 액체(동일량 및 유사한 조건 하에서)를 분사한 후에 얻어진 결과에 비해서 혈장 수준을 증가시키는 동시에 작용의 개시도 증강시킨다. 따라서, 본 발명자들은 구강 점막을 통한 활성 물질의 투여를 위하여 특히 적합한 장소를 발견하였다. 이 부위, 즉, 구강 전정, 더욱 정확하게는, 입술 및/또는 협측 전정, 더욱 구체적으로는, 협구(buccal sulcus), 특히 하악골 협구에의 투여는 니코틴뿐만 아니라 치료학적, 예방학적 및/또는 진단학적 활성 물질 등의 기타 활성 물질에 대해서도 증강된 작용 개시 및/또는 개선된 혈장 수준을 유도하는 것으로 상정된다. 따라서, 본 발명의 설명에 있어서의 니코틴의 이용은 단지 예시의 목적을 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하기 위해 의도된 것은 아니다.

상기 설명에 따르면, 본 발명은 대상의 혈류 내로의 개선된 흡수를 위해서 해당 대상의 구강 안쪽으로 활성 물질을 함유하는 액적 혹은 분무화된 액체를 적용하는 방법에 있어서,

를 포함하되,

대상의 혈장 내의 활성 물질의 피크 농도를 얻기 위한 시간(T_max - 구강 전정)은, 다른 모든 조건이 동일한 상황하에, 구강 속으로 직접 분사가 수행될 경우 얻어진 시간(T_max - 직접)보다 빠르게 얻어진 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법을 제공한다.

본문에 있어서, "T_max - 직접"이란 용어는 액적 혹은 분무화된 액체를 구강 속에 직접 분사한 후 최대 혈장 농도를 얻는 데 걸린 시간을 의미한다. "T_max - 구강 전정"이란 용어는 액적 혹은 분무화된 액체를 구강 전정에 분사한 후 최대 혈장 농도를 얻는 데 걸린 시간을 의미한다. "보다 신속한"이란 용어는, T_max(구강 전정)가 약 0.75 T_max(직접) 미만, 예를 들어, 약 0.7 T_max(직접) 미만, 약 0.6 T_max(직접) 미만, 약 0.55 T_max(직접) 미만 또는 약 0.5 T_max(직접) 이하와 같은 것을 의미한다.

작용의 신속 개시를 달성하기 위하여, 투여 후의 혈장 농도의 신속한 상승이 통상 요구되고, 혈장 농도는 소위 유효 창(effective window) 이내일 필요가 있으며, 즉, 혈장 농도는 어떠한 효과도 보이지 않도록 낮지 않아야 하는 한편 원치 않는 효과가 나오도록 높지 않아야 한다. 따라서, T_max의 감소는 작용의 신속 개시를 나타낸다. 본 명세서의 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 구강 전정으로의 적용 후의 혈장 수준의 상승은 구강 속으로 직접 분사한 후에 얻어진 것보다 더욱 빠르다.

구강 전정에의 적용 후의 혈장 수준의 예상되는 증가에 대해서, 본 명세서에 기재된 실시예는 이것이 그 사례인 것을 명확히 나타내고 있다. 따라서, 본 발명은 또한 대상의 혈류 내로의 개선된 흡수를 위해서 해당 대상의 구강 안쪽으로 활성 물질을 함유하는 액적 혹은 분무화된 액체를 적용하는 방법에 있어서,

를 포함하되,

대상의 혈장 내의 활성 물질의 피크 농도(C_max - 구강 전정)는, 모든 다른 조건이 동일한 상황 하에, 구강 속으로 직접 분사가 수행될 경우 얻어진 피크 농도(C_max - 직접)보다 큰 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법을 제공한다.

본문에 있어서, "C_max - 직접"이란 용어는 액적 혹은 분무화된 액체를 구강 속에 직접 분사한 후의 최대 혈장 농도를 의미한다. 또, "C_max - 구강 전정"이란 용어는 액적 혹은 분무화된 액체를 구강 전정 속에 직접 분사한 후의 최대 혈장 농도를 의미한다. "보다 큰"이란 용어는 C_max(구강 전정)가 약 1.05 C_max(직접) 이상, 예컨대, 약 1.1 C_max(직접) 이상인 것을 의미한다.

이상의 설명은 후술하는 본 발명의 상세한 설명을 보다 잘 이해할 수 있도록 하기 위하여 본 발명의 특징 및 기술적인 이점을 다소 광범위하게 그 개요를 기술한 것이다. 본 발명의 추가의 특징 및 이점은 이하에 설명하며, 이것은 본 발명의 청구범위의 주제를 이룬다. 당업자라면, 개시된 개념과 특정 실시형태가 본 발명의 동일한 목적을 수행하기 위한 다른 구조를 변형 혹은 설계하는 기초로서 용이하게 활용될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 또, 이러한 등가의 구성이 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나지 않도록 당업자에 의해 실현될 수도 있다. 또한, 본 발명의 특징으로 간주되는, 그의 구조 및 조작 방법에 대한 신규한 특성은, 추가의 목적 및 이점과 함께, 첨부된 도면과 관련하여 고려할 때 이하의 설명으로부터 더욱 잘 이해될 것이다. 그러나, 각 도면은 단지 예시 및 설명의 목적으로만 제공될 뿐 본 발명의 한계를 규정하기 위한 것으로 의도된 것이 아님을 명확히 이해할 수 있을 것이다.

오랜 기간의 특허법 규정의 관례상, 청구범위를 비롯한 본 출원 명세서에서 낱말과 관련하여 이용된 경우 단수로 표시한 것은 "하나 이상"을 나타내는 것도 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "또 다른"은 적어도 두번째 이상의 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시형태는 본 발명의 하나 이상의 요소, 방법의 단계 및/또는 방법들로 구성되거나 주로 구성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법 혹은 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 다른 방법 혹은 조성물에 대해서도 충족될 수 있는 것으로 상정된다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 활성 물질이 작용의 신속 개시가 요구되는 상황에서 이용하기에 적합한 물질인 경우 사용하기에 적합하다. 문헌에 있어서, 진통제, 비상약 등을 포함하는 많은 예가 부여되어 있다. 또한, 많은 약물은 경구 전달을 위해 설계된 스프레이 혹은 에어로졸로 제형화되고, 모든 이들 약물은 본 발명의 방법에 이용하기에 적합한 것으로 상정된다.

구체적인 측면에 있어서, 활성 물질은 염, 용매화물 및 복합체를 포함하는 알칼로이드, 또는 이들의 혼합물이다. 본 발명에 의한 방법에 이용하기 위한 알칼로이드의 예로는 모르핀, 코데인, 하이드로모르핀, 트라마돌 등의 모르핀계 알칼로이드, 스코폴라민, 니코틴, 로벨린, 메클로진, 다이펜하이드라민, 시테리신 및 그의 유사체 혹은 유도체를 비롯한 니코틴계 알칼로이드 및 프로메타진 등의 질소 함유 염기이다.

바람직한 측면에 있어서, 활성 물질은 니코틴 또는 그의 염, 용매화물 혹은 복합체, 또는 이들의 혼합물이다.

본문에 있어서, "니코틴"이란 용어는 니코틴, 또는, 예컨대 비정질, 결정성, 다형체 등의 물리적 형태, 혹은 이성질체, 거울상 이성질체 등의 화학적 형태 등 뿐만 아니라, 그의 임의의 염, 복합체, 유도체 혹은 용매화물 등의 임의의 형태의 니코틴 유도체를 포함한다. 니코틴은 니코틴 염기, 니코틴 염산염, 니코틴 이염산염, 니코틴 일주석산염, 니코틴 이주석산염, 니코틴 황산염, 염화 니코틴 아연 일수화물 등의 니코틴 아연 염화물 및 니코틴 살리실산염으로부터 선택될 수 있거나, 또는 니코틴 폴라크릴렉스(nicotine polacrilex) 등의 니코틴 수지, 또는 예를 들어, MCC(microcrystalline cellulos)-니코틴(예컨대, WO 2004/056363호 공보에 기재된 바와 같은 미세결정성 셀룰로스 상에 흡착된 니코틴)을 비롯한 니코틴-셀룰로스 혹은 셀룰로스 유도체 부가물(adduct) 등으로부터 선택될 수도 있다.

본 발명은 주로 구강 전정에 투여하기 위해 사용하는 데 적합한 니코틴-함유 액체 조성물을 제공하고, 또한, 이러한 조성물이 액체 형태이지만, 상기 조성물로부터 니코틴의 증가된 흡수에 대한 발견 및/또는 마찬가지 방법으로 잇몸과 턱 사이의 투여 경로가 다른 활성 물질을 투여하는 데 적용되는 것이 상정된다. 그러나, 본 발명의 특정 관심 대상 조성물은 잇몸과 턱 사이 혹은 잇몸과 입술 사이의 적용 부위에 상기 조성물을 전달하도록 구성된 전달 장치 내에서 구강 점막에 투여하는 데 적합한 형태이다. 이러한 조성물은 통상 용액, 현탁액, 유화제, 분산제 등을 비롯한 액체 형태이다.

니코틴의 적절한 형태도 본 명세서에 기재된 바와 같은 니코틴-담체 부가물 혹은 복합체의 형태일 수도 있음이 상정된다. 따라서, 니코틴은 셀룰로스 재료 혹은 이온교환 재료와 함께 존재할 수도 있다.

활성 물질을 함유하는 액체를 전달하는 스프레이 장치는 임의의 적절한 장치이어도 된다. 따라서, 정확한 부위, 즉, 구강 전정에 액체의 전달을 확실하게 하기 위하여 기구의 마우스피스(또는 작동기)의 구성에 대한 변경이 유리하더라도 통상 사용되는 스프레이 기구가 이용될 수 있다. 적절한 스프레이 기구 또는 장치는 액체를 포함하도록 적용된 스프레이 병 및 적절한 마우스피스 또는 작동기를 포함하는 선단부를 포함한다. 따라서, 스프레이 병은 예컨대 펌프 스프레이, 또는 스프레이를 제공하기 위한 기타 다른 수단 등의 임의의 공지된 형태일 수 있다. 스프레이는 가압 가스에 의해 제공될 수 있다. 스프레이 병은 임의의 적절한 형상을 지닐 수 있고, 유리, 플라스틱 및 알루미늄을 비롯한 임의의 적절한 재료로 이루어져 있을 수 있다. 작동기는 스프레이 병과 관련해서 상이한 형상, 길이 및 방향을 지닐 수 있고, 또한, 플라스틱 재료 혹은 당업계에 충분히 공지된 기타 다른 재료를 비롯한 임의의 적절한 재료로 이런 유형의 기구에 적합하도록 제조될 수 있다. 적절한 작동기는 분무를 발생시키기 위해 1개 이상의 오리피스(들)가 형성되어 있고 정해진 축을 가지는 작동기 헤드를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 발생된 분무 패턴은 비교적 밀착 패턴이고, 즉, 대부분의 분사된 액체가 투여 부위에 적용되며, 만약에 있다면, 단지 미소량만이 주위의 조직으로 퍼진다. 적절한 기구 및 적절한 작동기의 예가 도 1 및 도 2에 도시되어 있고, 스프레이 기구의 사용 방법은 도 3에 도시되어 있다. 적절한 기구는 EP-A 1 409 049에 기재되어 있고, 이 문헌은 참조로 본 명세서에 포함된다. 마우스피스는 1개 이상의 오리피스(들)를 포함하며, 이 오리피스로부터 액체가 전달된다.

활성 물질을 포함하는 액체는 1종 이상의 허용가능한 부형제를 포함할 수도 있다.

1종 이상의 허용가능한 부형제는 약제학 분야에서 통상 이용되는 담체, 희석제 등일 수 있다. 적절한 예로는, 예를 들어, 용제, 점도-조정제, pH-조정제, 감미료, 맛 은폐제(taste-masking agent), 방부제, 흡수증강제 등의 첨가제 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

적절한 용제 혹은 분산 매질(dispersion media)은 예를 들어 안전하고 실질적으로 구강 점막에 자극을 주지 않는 용제이다. 그 예로는 또한 물, 에탄올, 프로판올 및 아이소프로판올 등의 알코올, 글라이신, 폴리에틸렌글라이콜 등을 들 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 액체의 점도는, 예를 들어, 액체를 더욱 점성으로 하여 해당 액체를 적용 부위에 분사하기 용이하게 하기 위해서 조정될 수 있다. 다른 상황에 있어서, 액체를 더욱 진하게 하거나 혹은 액체가 투여 부위에 머무는 기간을 연장시키기 위해 점도를 감소시키는 것이 바람직하다. 생체 접착을 촉진하는 것으로 공지되거나 그와 같이 생체 접착성인 것으로 공지된 물질을 이용하는 것도 가능하다.

적절한 점도-조정제의 예로는 글라이신, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 알지네이트, 펙틴, 검, 식물 추출물, 카라게닌 등을 들 수 있다.

통상, 활성 물질이 액체 중에 용해된 상태로 존재할 경우 유리하다. 이것이 그 사례인 경우, 활성 물질은 전신 순환 속으로의 흡수에 즉시 이용가능한 형태로 존재한다. 그러나, 활성 물질의 용해가 실질적으로 효과의 개시에 영향을 미치지 않는 몇몇 경우에, 그 경우 활성 물질은 액체 중에 분산되어 있을 수도 있다. 따라서, 액체는 용액, 분산액, 유화제 혹은 현탁제 등일 수 있다. 이것은 나노입자, 리포솜, 미립자 등일 수도 있다.

완충제

구강 내의 흡수 환경에서의 염기성 pH가 니코틴의 흡수에 영향을 미치는 것은 잘 확립되어 있다. 따라서, 염기성 pH를 얻는 하나의 방법은 액체 중에 pH 조정제를 포함시키는 것이다.

전술한 바와 같이, 구강 내의 다소 알칼리성 반응(7 내지 8)이 니코틴의 흡수를 증강시키는 것은 통상 공지되어 있다. 따라서, 다소 알칼리성 반응이 제공되도록 조성물 중에 완충제 물질을 편입시키는 것이 유리할 수도 있다.

적절한 완충제는 전형적으로 아세트산염, 글라이신산염, 인산염, 글리세로인산염, 구연산염(예를 들어, 알칼리 금속의 구연산염), 탄산염, 탄산수소염, 붕산염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.

존재할 경우, 1종 이상의 완충제는 약 0.5% w/w 내지 약 10% w/w, 예를 들어, 약 0.5% w/w 내지 약 7.5% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.75% w/w 내지 약 4%, w/w, 약 0.75% w/w 내지 약 3% w/w 또는 약 1% w/w 내지 약 2% w/w의 농도로 존재한다.

감미료

본 발명에 의한 조성물의 관능 특성을 증가시키기 위해서, 자일리톨, 솔비톨 및/또는 아이소말트 등의 당 알코올 혹은 예컨대 아스파탐, 아세설팜 혹은 사카린 등의 인공 감미료와 같은 1종 이상의 감미료를 첨가할 수도 있다.

1종 이상의 감미료의 농도는, 존재할 경우, 통상 적어도 약 0.05%, 예를 들어, 약 0.075% w/w 내지 약 5% w/w 또는 약 5% 내지 약 35% w/w, 예컨대, 약 10% w/w 내지 약 35% w/w, 약 15% w/w 내지 약 35% w/w 혹은 약 20% w/w 내지 약 30% w/w이다.

산화방지제

니코틴이 산화되기 쉬운 것은 충분히 공지되어 있고, 따라서, 본 발명에 의한 조성물 중에 예를 들어 팔미트산 아스코빌 및/또는 아스코르브산 나트륨 등의 1종 이상의 산화방지제를 편입시키는 것이 유리할 수 있다.

1종 이상의 산화방지제는 약 0.05% w/w 내지 약 0.3% w/w, 예컨대, 약 0.1% w/w 내지 약 0.25% w/w 또는 약 0.15% w/w 내지 약 0.2% w/w의 농도로 존재할 수 있다.

향미료

본 발명에 의한 조성물의 감각을 자극하는 특성을 향상시키기 위해서, 상기 조성물은, 1종 이상의 향미료, 예를 들어, 메탄올 향미료, 유칼립투스, 민트 향료 및/또는 L-멘톨을, 통상 약 0.5% w/w 내지 약 12% w/w, 약 1% w/w 내지 약 10% w/w, 약 1.5% w/w 내지 약 9% w/w 또는 약 2% w/w 내지 약 8% w/w의 농도로 존재(향미료의 총 농도)시키도록 포함할 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명에 이용하기 위한 액체는

i) 활성 물질, 특히 니코틴 또는 그의 염, 복합체, 유도체 또는 용매화물,

ii) 용제 혹은 분산 매질,

iii) 임의 선택적으로, 점도 증가제,

iv) 임의 선택적으로, 맛 은폐제 및

v) 임의 선택적으로, 감미료

를 포함한다.

더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 상기 액체는

i) 니코틴 또는 그의 염, 복합체, 유도체 또는 용매화물

ii) 용제 또는 분산 매질,

iii) 임의 선택적으로, 점도 증가제,

iv) 임의 선택적으로, 맛 은폐제,

v) 임의 선택적으로, 감미료

를 포함한다.

구체적인 실시형태에 있어서, 상기 임의 선택적 성분의 1종 이상 또는 모두를 다른 적절한 성분과 함께 포함되어 있을 수 있다.

활성 물질, 특히, 니코틴, 또는 그의 염, 복합체, 유도체 또는 용매화물의 상기 액체 중의 농도는 통상 적어도 0.1%(w/v)이고, 통상 90%(w/v) 미만이다. 적절하게는, 상기 농도는 약 0.5%(w/v) 내지 약 85%(w/v), 예를 들어, 약 0.5%(w/v) 내지 약 75%(w/v), 약 0.5%(w/v) 내지 약 60%(w/v), 약 0.5%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 0.5%(w/v) 내지 약 40%(w/v), 약 0.5%(w/v) 내지 약 30%(w/v), 약 0.5%(w/v) 내지 약 25%(w/v), 약 0.5%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 0.5%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 약 0.5%(w/v) 내지 약 10%(w/v), 약 0.5%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 예컨대, 약 0.5%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 예컨대, 약 0.7%(w/v) 내지 약 4%(w/v), 약 0.9%(w/v) 내지 약 3%(w/v), 약 1.1%(w/v) 내지 약 2%(w/v), 약 1.3%(w/v) 내지 약 1.7%(w/v)의 범위 내이다.

소정의 실시형태에 있어서, 상기 ii) 항목에 언급된 용제 또는 분산 매질은 예를 들어 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 바람직하게는 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 알코올일 수 있다. 용제, 예를 들어, 알코올 또는 수성 매질 혹은 그의 혼합물의 농도는 통상 적어도 약 5%(v/v), 전형적으로, 적어도 약 10%(v/v), 적어도 약 20%(v/v), 적어도 약 30%(v/v), 적어도 약 40%(v/v), 적어도 약 40%(v/v) 또는 적어도 약 50%(v/v)이다. 따라서, 약 60%(v/v) 내지 약 95%(v/v), 예를 들어, 약 70%(v/v) 내지 약 90%(v/v), 약 75%(v/v) 내지 약 85%(v/v)일 수 있다.

상기 iii) 항목에 언급된 점도 증가제는 유체 조성물에 이용하는 데 적합한 임의의 점도 증가제일 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 점도 증가제는 글라이신이다. 점도 증가제, 예를 들어, 글라이신의 농도는 적어도 약 5%(w/v), 예를 들어, 적어도 10%(w/v), 적어도 약 15%(w/v) 또는 적어도 약 20%(w/v), 예컨대, 약 5%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 40%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 30%(w/v)일 수 있다.

본 발명에 의한 조성물의 임의의 가능한 불쾌한 맛을 완화시키기 위해서, 맛 은폐제가 임의 선택적으로 포함될 수 있다. 이러한 맛 은폐제는 페퍼민트 오일, 계피, 감초, 감귤 및 스피아민트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있지만 이들로 제한되지는 않으며, 바람직하게는 페퍼민트 오일이다. 맛 은폐제, 예를 들어, 페퍼민트 오일의 농도는 약 1%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 예컨대, 약 2%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 약 3%(w/v) 내지 약 4%(w/v), 약 3.5%(w/v) 내지 약 3.6%(w/v)일 수 있다.

이하, 본 발명에 의한 스프레이 장치에 포함되는 구체적인 액체 조성물에 대해 설명한다.

구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명은, 총 농도가 100% w/v인 조건 하에,

i) 농도 약 1%(w/v) 내지 약 20%(w/v)의 활성 물질, 특히 니코틴,

ii) pH>7로 임의 선택적으로 완충된 농도 20%(w/v) 내지 75%(w/v)의 수성 매질과 함께 임의 선택적으로 농도 약 5%(v/v) 내지 약 50%(v/v)의 1종 이상의 용제, 특히 에탄올,

iii) 농도 약 5%(w/v) 내지 약 35%(w/v)의 점도 증가제, 특히 글라이신,

iv) 농도 약 0.1%(w/v) 내지 약 2%(w/v), 특히 약 1%(w/v) 내지 약 2%(w/v)의 인공 감미료, 특히 사카린 나트륨 및

v) 임의 선택적으로 농도 약 2%(w/v) 내지 약 5%(w/v)의 페퍼민트 오일

을 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명은, 총 농도가 100% w/v인 조건 하에,

i) 농도 약 1%(w/v) 내지 약 10%(w/v), 특히 약 1%(w/v) 내지 약 2%(w/v)의 활성 물질, 특히 니코틴,

ii) pH>7로 임의 선택적으로 완충된 농도 30%(w/v) 내지 60%(w/v)의 수성 매질과 함께 임의 선택적으로 농도 약 15%(v/v) 내지 약 25%(v/v)의 1종 이상의 용제, 특히 에탄올

iii) 농도 약 25%(w/v) 내지 약 35%(w/v)의 점도 증가제, 특히 글라이신,

v) 임의 선택적으로, 농도 약 2%(w/v) 내지 약 5%(w/v)의 페퍼민트 오일

을 포함하는 조성물을 제공한다.

i) 농도 약 1%(w/v) 내지 약 2%(w/v)의 니코틴,

ii) 농도 약 75%(v/v) 내지 약 90%(v/v)의 에탄올,

iii) 농도 약 12%(w/v) 내지 약 18%(w/v)의 글라이신

iv) 농도 약 1%(w/v) 내지 약 2%(w/v)의 사카린 나트륨 및

을 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 총 농도가 100% w/v인 조건 하에,

i) 농도 약 1.3%(w/v) 내지 약 1.7%(w/v)의 사카린 나트륨,

ii) 농도 약 1.3%(w/v) 내지 약 1.7%(w/v)의 니코틴,

iii) 농도 약 80%(v/v) 내지 약 85%(v/v)의 에탄올,

iv) 농도 약 14%(w/v) 내지 약 16%(w/v)의 글라이신 및

v) 임의 선택적으로 농도 약 3%(w/v) 내지 약 4%(w/v)의 페퍼민트 오일

을 포함하는 조성물을 제공한다.

전술한 액체 조성물은 본 발명에 의한 방법에 이용하기 위한 스프레이 장치에 이용하는 데 적합하다. 통상, 적용되는 적절한 체적은 약 50 내지 약 150 ㎕, 예컨대, 약 50 내지 약 100 ㎕의 범위이다. 본 명세서의 실시예에 있어서, 적용되는 체적은 70 ㎕이다.

투여된 니코틴의 통상의 용량은 2 × 70 ㎕에 의해 제공되는 약 1 내지 약 2.5 ㎎, 통상 2 ㎎의 범위 내이다.

권장되는 1일 투여량은 2 × 70 ㎕의 최대 약 30 용량이다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 투여시 혈류 중의 니코틴-흡수율을 향상시키는 조성물을 제공한다. 제공되는 개선점은 혈류 중의 니코틴-흡수율 및 혈류 중의 달성되는 니코틴의 최대 혈장 농도의 양쪽 모두에 관한 것이다.

니코틴 담체

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 전술한 바와 같은 니코틴용의 담체를 포함한다. 담체는 미세결정성 셀룰로스("mcc") 등의 셀룰로스일 수 있다. 미세결정성 셀룰로스는 합성 혹은 반합성 셀룰로스일 수 있거나, 또는 천연 셀룰로스로부터 유래된 것일 수 있다. 소정의 특정 실시형태는 mcc 외에 혹은 mcc를 비롯하여, 섬유 재료, 혹은 셀룰로스(예를 들어, 클라도포라 종(Cladophora sp.) 조류(Algae) 셀룰로스 등을 포함하는 천연형 셀룰로스를 포함하는 상이한 결정 및 구조(예컨대, 고형 섬유, 또한, 웹형상 구조 및/또는 기타 구조 등의 각종 구조의 섬유 외에 혹은 섬유를 포함한 다양한 구조)를 지닌 셀룰로스, 헤미셀룰로스를 포함함), 덱스트란, 아가로스, 한천, 펙틴, 알지네이트, 잔탄, 키토산, 전분(감자 전분, 쇼티 전분(shoti starch)을 포함함) 등을 포함하는 탄수화물, 또는 이들의 혼합물 등의 기타 형태의 담체를 이용하는 것도 가능하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이론에 얽매이는 것을 의도하고 있지 않지만, 니코틴이 담체 내에 흡수 및/또는 담체 상에 흡착됨으로써 담체(예를 들어, mcc 또는 기타 적절한 담체, 예컨대 기타 셀룰로스 담체)와 상호작용할 수 있는 것은 본 출원 당시의 사실인 것으로 간주된다. 이러한 상호작용은 완전히 혹은 거의 완전히 가역적이다.

미세결정성 셀룰로스는 아비셀(AVICEL: 등록상표) PH-100, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-113, PH-200, PH-300, PH-302 등급, 비바셀(VIVACEL: 등록상표) 101 , 102, 12, 20 등급 및 에모셀(EMOCEL: 등록상표) 50M 및 90M 등급 등 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

적절한 담체는 또한 WO 2004/064811호 공보에 개시된 것일 수도 있고, 이 공보는 참고로 본 명세서에 포함된다.

보다 구체적으로는, 비교적 높은 표면적이 사용하기에 적합한 담체에 있어서 중요할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 적절한 담체의 비표면적은 통상 적어도 0.7 ㎡/g, 예컨대, 1 ㎡/g이다. 소정의 용도에 있어서, 비표면적은 약 0.7 ㎡/g 내지 적어도 약 100 ㎡/g의 범위일 수 있고/있거나 이 범위 내의 어떤 것일 수 있고/있거나 이 범위 내의 크기의 임의의 혼합물일 수도 있다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 상기 표면적은 약 0.7 ㎡/g, 약 1 ㎡/g, 약 1.5 ㎡/g, 약 2.0 ㎡/g, 약 3.0 ㎡/g, 약 5 ㎡/g, 약 7 ㎡/g, 약 10 ㎡/g, 약 15 ㎡/g, 약 20 ㎡/g, 약 25 ㎡/g, 약 35 ㎡/g, 약 45 ㎡/g, 약 50 ㎡/g, 약 75 ㎡/g, 약 100 ㎡/g 및 약 100 ㎡/g 이상, 또는 이들의 조합일 수 있다. 이러한 적절한 표면적을 지닌 이러한 담체로는 mcc, 섬유 재료, 혹은 셀룰로스(예를 들어, 클라도포라 종(Cladophora sp.) 조류 셀룰로스 등을 포함하는 천연형 셀룰로스를 포함하는 상이한 결정 및 구조(예컨대, 고형 섬유, 또한, 웹형상 구조 및/또는 기타 구조 등의 각종 구조의 섬유 외에 혹은 섬유를 포함한 다양한 구조)를 지닌 셀룰로스, 헤미셀룰로스를 포함함), 덱스트란, 아가로스, 한천, 펙틴, 알지네이트, 잔탄, 키토산, 전분(감자 전분, 쇼티 전분을 포함함) 등을 포함하는 탄수화물, 및/또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

구체적인 실시형태에 있어서, 니코틴은 미세결정성 셀룰로스 상에 흡수된다.

일반적으로, 미세결정성 셀룰로스 등의 담체의 평균 입자 크기는 예를 들어 최대 약 500 ㎛, 최대 약 450 ㎛, 최대 약 300 ㎛, 또는 최대 약 200 ㎛, 또는 약 5 내지 약 500 ㎛, 10 내지 약 500 ㎛, 15 내지 약 500 ㎛, 약 20 내지 약 500㎛, 약 30 내지 약 500 ㎛, 약 40 내지 약 500 ㎛, 약 10 내지 약 400 ㎛, 약 20 내지 약 400 ㎛, 약 30 내지 약 400 ㎛, 약 40 내지 약 400 ㎛, 약 30 내지 약 300 ㎛, 약 40 내지 약 300 ㎛, 약 50 내지 약 250 ㎛, 약 50 내지 약 200 ㎛ 또는 약 75 내지 약 200 ㎛와 같은 너무 낮지도 너무 높지도 않은 것이다. 구체적인 실시형태에 있어서, 이용되는 입자 크기는 약 100 ㎛이다. 바람직한 측면에 있어서, 평균 입자 크기는 약 15 내지 약 250 ㎛, 예컨대, 약 20 내지 약 200 ㎛의 범위 내이다. 본 명세서의 실시예에 있어서, 평균 입자 크기가 180 ㎛인 미세결정성 셀룰로스의 품질은 본 발명의 목적에 아주 적합한 것으로 입증되었다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명에 의한 조성물은 니코틴을 니코틴-미세결정성 셀룰로스 담체 복합체로서 함유하고, 이때 상기 니코틴은 미세결정성 셀룰로스 상에 적어도 부분적으로 흡수되고/되거나 담체 중에 적어도 부분적으로 흡수되고/되거나 담체(예컨대 mcc) 상에 적어도 부분적으로 흡착되거나 이들의 혼합물이다. 이러한 상호작용은 완전히 혹은 거의 완전히 가역적이다.

따라서, 소정의 특정 실시형태에 있어서, 니코틴은 미세결정성 셀룰로스 상에 흡수되고/되거나 mcc 내에 흡수되고/되거나 mcc 상에 흡착되고/되거나 이들의 조합이다.

본 발명의 실시형태에 있어서, 담체(예를 들어, 이들로 제한되지는 않지만, mcc 및/또는 기타 천연형 셀룰로스)는 적어도 부분적으로 다공성이다. 이 다공도는 예를 들어 담체의 구조에 기인할 수 있지만 이것으로 제한되는 것은 아니고, 예를 들어, 분지, 섬유 혹은 웹형상 구조는 기공을 지닐 수도 있다. 기공 크기의 범위는 약 0.01 ㎤/의 기공 체적을 들 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니며, 또한, 약 0.003 ㎤/g 이하 내지 약 0.025 ㎤/g, 약 0.60 ㎤/g 이상의 기공 체적 범위를 들 수 있지만 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.

일반적으로, 니코틴 담체 복합체 또는 니코틴 담체 부가물은 본 발명의 조성물 중에 적어도 약 2% w/w, 예컨대, 약 2% w/w 내지 약 98% w/w, 약 2% 내지 약 96% w/w, 약 2% w/w 내지 약 95% w/w, 약 3% w/w 내지 약 90% w/w, 약 4% w/w 내지 약 85% w/w, 약 5% w/w 내지 약 80% w/w, 약 5% w/w 내지 약 75% w/w, 약 5% w/w 내지 약 70% w/w 또는 약 7.5% w/w 내지 약 65% w/w의 농도로 존재한다.

소정의 실시형태에 있어서, 담체에 흡수된, 예컨대 담체 내에 흡수되고/되거나 담체 상에 흡착된 니코틴의 양은 조성물의 총 중량의 50% 이상까지일 수 있다. 본 발명에 있어서 담체 상에 흡수된 니코틴의 양의 범위는 상기 조성물의 총 중량의 약 1% 이하 내지 상기 조성물의 약 50% 이상의 범위이며, 이 범위 내에 있는 모든 양을 포함한다. 본 출원인은 본 발명을 이론에 얽매이게 하는 것을 의도하고 있지는 않지만, 본원 출원 시, 담체 상 및/또는 내에 흡수되어 예를 들어 총 조성물의 니코틴 중량% 등의 양에 영향을 미칠 수 있는 니코틴의 최대량(예를 들어, 최대%)이, 예컨대, 담체의 구조, 담체의 다공도 및 담체의 표면적 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 담체의 특성에 의해 영향을 받는 것으로 여겨지고 있었다.

소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물 중의 니코틴 담체 복합체 또는 니코틴 담체 부가물의 농도는 예를 들어 약 80% w/w 내지 약 98% w/w, 예컨대 약 85% w/w 내지 약 98% w/w, 약 90% w/w 내지 약 98% w/w, 약 92% w/w 내지 약 98% w/w, 약 93% w/w 내지 약 97% w/w 또는 약 94% w/w 내지 약 96% w/w의 농도로 존재한다.

본 발명의 기타 측면

본 발명은 활성 물질을 포함하는 액체를 수용하는 캐니스터를 포함하되, 상기 캐니스터에는 구강 전정 속으로 상기 액체를 분사하기 위하여 마우스피스가 장착되어 있는 것인, 스프레이 장치에 관한 것이다. 상기 스프레이 장치는 본 발명에 의한 방법에 이용하기에 적합하다.

본 발명은 또한 본 발명에 의한 방법에 이용하기 위한 스프레이 장치의 제조를 위한 활성 물질을 포함하는 액체의 용도에 관한 것이다.

또, 본 발명은

i) 활성 물질을 포함하는 액체;

ii) 구강 전정 내로 액체를 분사하기 위하여 마우스피스가 장착된 캐니스터를 포함하는 스프레이 장치; 및

iii) 임의 선택적으로 그의 사용 설명서를 포함하는 키트, 또는

i) 활성 물질;

ii) 액체;

iii) 구강 전정 내로 액체를 분사하기 위하여 마우스피스가 장착된 캐니스터를 포함하는 스프레이 장치; 및

iv) 임의 선택적으로 그의 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.

상기 키트는 본 발명에 의한 방법에 이용하기에 적합하다.

본 발명의 주된 측면 하에 기재된 모든 상세한 설명 및 특정 사항 등은 본 발명의 기타 측면에도 준용하여 적용되는 것이다.

이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 설명하기 위해 포함된 것이다. 당업자라면, 이하의 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실용에 있어서 충분히 기능하도록 본 발명자들에 의해 발견된 기술을 나타내는 것이고, 따라서, 그의 실시를 위한 바람직한 형태를 구성하는 것으로 생각될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러나, 당업자는 본 발명의 개시 내용에 비추어 개시된 구체적인 실시형태에 있어서 많은 변경이 가능하고 또한 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일없이 동일 혹은 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

도 1은 구강의 국소 영역에 스프레이로서 계량된 양의 액체를 전달하도록 적용된 분무화 스프레이 마우스피스를 지닌 캐니스터의 형태의 전달 장치의 예시적인 실시형태를 나타낸 도면으로, 전달 장치(10)는 액체 용기(20), 및 마우스피스(40)를 지닌 분무화 스프레이 기구(30)를 포함함;

도 2는 상기 기구(40)에 대해서 접혀지고 이용(50)을 위해 펴지는 2개의 교호 위치에서의 도 1의 전달 장치의 마우스피스를 나타낸 도면;

도 3은 본 명세서에 개시된 방법의 예에서 이용할 때의 도 1 및 도 2의 예시적인 전달 장치를 나타낸 도면으로, 마우스피스(40)가 펴져 있는 전달 장치(10)는 분무화된 스프레이(60)의 형태로 구강 전정(70)에 활성 물질(예를 들어, 니코틴)을 함유하는 액체를 전달하기 위해 위치결정되어 있음;

도 4는 니코틴을 활성 물질로서 함유하는 액체를 분무하기 전 및 그 후 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60분째에 삽입된 캐뉼러로부터 채취한 혈액 샘플로부터의 순환 니코틴 농도의 측정치를 나타낸 도면으로, 사각형과 함께 대쉬 선 데이터 점은 입 속으로(구강을 향해) 직접 스프레이로부터 얻어지는 순환 니코틴 농도를 나타내고, 고딕선 및 다이아몬드 데이터 점은 본 명세서에 개시된 방법에 따라 구강 전정으로 향한 스프레이로부터 얻어지는 순환 니코틴 농도를 나타냄;

도 5 및 도 6은 본 발명의 방법에 따라 전달된 액체 니코틴 조성물의 효과와 니코렛(Nicorette: 등록상표) 검 또는 위약 로렌지(placebo lozenge)에 의한 효과를 비교한 임상 시험의 결과를 나타낸 그래프로, *표시는 니코렛(등록상표) 검을 이용한 대응하는 결과에 대한 본 명세서에 기재된 방법에 의해 전달된 니코틴 액체 조성물 간의 통계학적 유의차를 나타내며, 해당 그래프는 1) 본 발명의 방법에 따라 전달된 액체 니코틴 조성물, 2) 니코렛(등록상표) 검 및 3) 위약 로렌지를 왼쪽에서부터 오른쪽으로 나타낸 각 기준에 대해서 3개의 막대의 군으로 표시하고 있음;

도 7은 시간의 함수로서 삽입된 캐뉼러로부터 채취한 혈액 샘플로부터의 최대 순환 니코틴 농도에 대응하는 측정치를 나타낸 도면으로, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 전달된 니코틴 액체 조성물은 니코렛(등록상표) 검과 비교되어 있음;

도 8은 니코노범을 포커스로 한 니코틴 혈장 수준을 나타낸 도면.

실시예 1

니코틴을 지닌 스프레이 조성물

이하의 성분으로부터 조성물을 제조하였다:

니코틴 염기	1.00g
글라이신	21.02g
사카린 나트륨	1.00g
페퍼민트 오일	2.50g
에탄올 99.5%	14.02g
완충제 pH 8	30.5g(K₂HPO₄의 1M 용액)
합계	70.O g

니코틴을 제외한 모든 성분을 비이커 내에서 용해될 때까지 혼합하였다. 니코틴을 첨가하고, 더욱 15분 동안 계속 교반하였다.

상기 액체 조성물을 도 1 및 도 2에 도시된 기구 속에 충전하였다.

실시예 2

실시예 1의 조성물의 적용

두가지 처치 방식을 시험하였다. 양쪽 처치 방식에 있어서, 실시예 1의 조성물을 이용하였지만, 하나의 방식에서는, 구강 전정에 조성물을 전달하는 스프레이 기구를 경유하여 적용하는 것인 반면, 두번째 방식에서는, 구강 속으로 직접 조성물을 전달하는 통상의 구강 스프레이를 경유하여 적용하는 것이었다(도 3 참조).

평균 연령 33세이고, 1일당 10 내지 20개비의 담배를 피는 남성 1명 및 여성 3명의 총 4명의 흡연가가 양 처치 조건에 참여하였다. 양 처치는 같은 날에 하룻밤 금연 후 최초에 아침 일찍, 그리고 다른 쪽은 5시간 후에 부여되었다. 양 처치가 부여될 때까지 흡연은 허용되지 않았다. 처치 순서는 균형을 이루었다.

치아와 입술 사이의 조건에서, 첫번째 분사는 잇몸과 입술 사이의 입 바닥(mouth floor)에 있어서 앞니의 바로 왼쪽에 부여되었다. 두번째 분사는 마찬가지 방식으로 앞니의 오른쪽에 바로 적용되었다. 각 분사는 1㎎의 용량을 부여하였다.

상기 구강 조건 내에 직접, 스프레이 병의 노즐/마우스피스는 치아 라인에서 그의 말단부에 위치결정된 경우 2회 작동되었다. 분사는 입의 뒤쪽의 구강으로 거의 향하였다.

혈액 샘플을, 분사 전, 그리고 그 후 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60분째에 삽입된 캐뉼러로부터 채취하였다.

그 결과는 도 4에 도시되어 있다.

실시예 3

조성물 A

조성물 A는 해당 조성물의 70㎕가 이하의 표에 기재된 것을 함유하도록 제조되었다:

니코틴	1.00㎎
글라이신	10.588㎎
사카린 나트륨	1.00㎎
페퍼민트 오일	2.50㎎
에탄올 99.5%(미변성 에탄올)	55.931㎕(44.30㎍)
물(정제수)	1.793㎕(1.74㎍)

실시예 4

조성물 A의 제조 방법

16ℓ의 조성물 A를 제조하기 위하여, 에탄올 99.5% 10190g, 물 400g, 글라이신 2440g, 사카린 나트륨 230g 및 페퍼민트 오일 570g을 스테인레스 강제 용기 내에서 혼합하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다.

다음에, 니코틴 230g을 첨가하고, 얻어진 용액을 추가로 15분 동안 교반하였다.

이 액체 조성물을 도 1에 나타낸 것과 마찬가지의 기구 속에 충전하였다.

실시예 5

조성물 B

조성물 B는 해당 조성물의 70㎕가 이하의 표에 기재된 것을 함유하도록 제조되었다:

니코틴	1.00㎎
글라이신	11.088㎎
사카린 나트륨	0.5㎎
페퍼민트 오일	2.50㎎
에탄올 99.5%(미변성 에탄올)	55.931㎕(44.30㎍)
물(정제수)	1.793㎕(1.74㎍)

실시예 6

조성물 B의 제조 방법

16ℓ의 조성물 B를 제조하기 위하여, 에탄올 99.5% 1019Og, 물 400g, 글라이신 2440g, 사카린 나트륨 115g 및 페퍼민트 오일 570g을 스테인레스 강제 용기 내에서 혼합하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다.

다음에, 니코틴 230g을 첨가하고, 얻어진 용액을 추가로 15분간 교반하였다.

이상 본 발명 및 그의 이점을 상세히 설명하였지만, 첨부된 청구범위에 의해 규정된 바와 같은 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일없이 각종 변화, 대체 및 변경이 실시될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 또한, 본 출원의 범위는 본 명세서에 기재된 물질, 수단, 방법 및 공정들의 방법, 기계, 제조법, 조성물의 특정 실시예로 제한되는 것으로 의도되어 있지 않다. 당업자라면, 본 발명의 개시로부터, 본 명세서에 개시된 대응하는 실시형태와 실질적으로 동일한 결과를 달성하거나 실질적으로 동일한 기능을 수행하는 기존의 혹은 이후에 개발될 물질, 수단, 방법 혹은 단계들의 공정, 기계, 제조법, 조성물을 본 발명에 따라 이용할 수 있음을 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 물질, 수단, 방법 혹은 단계들의 공정, 기계, 제조법, 조성물 등의 그들의 범위 내에 포함되도록 의도되어 있다.

실시예 7

니코틴 함유 구강 스프레이

구강 스프레이 제품은 이하의 조성물을 지닌다:

14 ㎎/㎖ 니코틴 구강 스프레이.

성분	양 %(m/m)	양/스프레이용량(㎎)	기능	표준에 대한 문헌	공급처
활성 성분
니코틴	1.43	1.00	활성 성분	Ph. Eur. curr. ed.	Siegfried
부형제
수크랄로스	0.214	0.150	감미료	USP/NF curr. ed.	---
민트 천연향료 86%V 808936	5.36	3.75	향미료	---	Robertet
에탄올(무수)	20.0	14.0	용제	Ph. Eur. curr. ed.	---
글리세롤 (무수 정제품)	30.0	21.0	점도 증가제	Ph. Eur. curr. ed.	---
인산이수소칼륨	2.93	2.05(즉, 0.5M 인산염 완충 수용액 pH 8.0을 달성하기 위하여)	완충제	Ph. Eur. curr. ed.	---
수산화나트륨	필요한 만큼 다량	인산염 완충 수용액 중 pH 8.0을 달성하기 위해 0.5M 수산화나트륨을 첨가	완충제	Ph. Eur. curr. ed.	---
정제수	인산염 완충 수용액을 총 43.0% 첨가	인산염 완충 수용액을 총 30.1㎎ 첨가	용제	Ph. Eur. curr. ed.	---
목표량	100	70.0㎎

상기 액체를 구강 전정 특히 하악골 협구 속으로 향하게 하기 위하여 마우스피스를 지닌 전달 장치 속에 상기 조성물을 충전하였다.

실시예 8

본 발명에 의해 사용되는 전달 장치의 주요 효능 및 약물 동태학적 연구

담배 금단 증상의 경감 및 이용자 만족도에 대한 신규한 니코틴 대체 요법의 효과를 연구하기 위해, 실시예 7에 기재된 액체를 포함하는 상기 전달 장치를, 제3단계의 단일 맹검 랜덤화 교차 시험에 적용하였다. 이 연구 센터는 오클랜드 대학의 국민 보건 학교의 임상실험 연구 유닛 싱글 센터(Single-centre, Clinical Trials Research Unit, School of Population Health, The University of Auckland)였다.

연구 목적은 다음과 같았다:

파트 1a.

니코렛(등록상표) 검 및 위약 로렌지와 니코노범 구강 스프레이 2 × 1㎖/용량의 금단 경감 효과의 비교

a) 니코렛 검 및 위약 로렌지와 하룻밤 금연 후의 금단 불편함 및 욕구에 대한 니코노범 구강 스프레이의 효과의 비교를 위하여.

b) 대상의 기호도 및 소비 패턴의 평가를 위하여.

파트 1b.

니코틴 혈장 농도와, 니코노범 구강 스프레이, 니코렛 검 및 위약 로렌지의 금단 경감과의 상관 관계 비교

a) 제품의 혈장 속으로의 니코틴 흡수율을 평가하기 위하여.

b) 니코틴 혈장 농도와 금단 경감과의 관계를 평가하기 위하여.

방법론:

연구의 개시 전에 대상에 대해 선별방문을 행하였다. 이 방문에서, 이들은 정보 제공 동의서를 제공하였고, 인구 통계학적 데이터를 수집한 짧은 앙케이트 설문을 완성하였으며, 의약적 선별검사(병력, 혈압, 심박수, 소변 스틱검사)를 받았다. 적합한 대상들에게 3일의 체외배출기간에 의해 분리된 3 내지 5일(파트 1: 3일; 파트 2a: 4일; 파트 2b: 5일)의 연구일에 참석하도록 요청하였다. 대상들에게는 전날 저녁 8시부터 흡연을 절제하고 연구일에 걸쳐서 금연을 유지하도록 지시하 였다. 각 연구일에 대상들에게 연구 약물 치료를 랜덤하게 할당하였다. 대상 및 조사자들에게 스프레이 및 위약의 할당을 단지 맹목으로 실시하였다. 대상에게 연구 약물 치료를 이용하고 나서, 처음 60분에 걸쳐 그들의 욕구 및 금단의 수준을 평가하였다. 이것은 첫번째 및 두번째 용량의 연구 약물 투여 직후 또 다른 60분 동안 반복하였다. 이어서, 대상을 연구 장소에 남기고, 그날에 걸쳐 연구 약물 투여를 이용하도록 지시하였다. 이들은 같은 날 저녁에 연구 장소로 되돌아가 그들의 약물 투여로 되돌아가서 연구 약물 투여의 부작용, 만족도 및 유용성에 대해 보고하였다. 대상에는 이들 측정치를 회수한 후에 흡연을 허용하였다. 연구일 사이 3일의 기간에 있어서, 대상에게 통상대로 흡연하는 것을 문의하였다.

대상의 수(계획 및 분석)

계획된 대상: 총 52명의 대상이 이 연구 분석에 투입되도록 계획되었다: 총 47명의 대상이 적어도 하나의 연구일에 참가하였고, 이들 중 12명이 파트 1b의 적어도 1일에 참여하였다.

포함된 자에 대한 진단 및 주된 기준

니코틴 중독된 대상. 포함된 자의 기준은 다음과 같았다: (1) 18 내지 70세; (2) 지난해 동안 1일당 담배 흡연 개피수≥15; (3) 잠이 깨어난 후 30분 이내에 흡연; (4) 간단한 선별 조사에 의해 증명된 건강이 양호한 것으로 자체 보고된 자; (5) 연구 기간 동안 연구 장소에 참석할 수 있는 자; (6) 영어를 읽고 쓸 수 있는 자; 및 (7) 정보 제공 동의를 행할 수 있는 능력을 가진 대상.

시험 제품, 용량 및 투여 모드

연구 하에 있는 모든 약물은 각 연구일의 아침에 협측 경로(buccal route)에의 2회 투여에 의해 전달되었고, 이어서 해당 연구일에 9시간 동안 자체 투여되었다. 파트 1 시험 제품: 니코노범 니코틴 구강 스프레이 2 × 1㎎ 용량. 용량은 하악골 협구에의 투여를 용이하게 하는 스프레이 기구를 통해서 투여되었다.

처치 기간:

연구일 3, 4 또는 5일에 대해서 주당 1일

기준 요법, 용량 및 투여 모드

기준 제품: 니코렛 4 ㎎ 니코틴 검 및 위약 로렌지.

통계학적 방법:

간추린 통계 자료(곡선 밑의 면적)를 이용해서 1차 성과(약물 치료 사이에 각 방문 동안 자체적으로 기록된 욕구 점수)를 분석하였다. 이 접근법에 의해 반복된 측정치를 얻었고 정보의 손실은 없었다. 이 접근법은 공변량으로서 기준선 욕구 점수(약물 치료 전 5분 및 15분째의 욕구 점수의 평균) 및 기간을 포함할 것이다. 1차 종말점의 주된 분석을 위해 상기에 개략적으로 설명된 동일한 접근법은 교차 측정치가 수집되어 있는 2차 종말점에 대해서도 사용되었다. 모든 이용가능한 데이터가 이용될 것이다. 혼합 모델의 이용은 모든 랜덤화된 환자가 이 모델에 포함되는 것을 확실하게 하는 데 활용되었다. 또한, 기준선 및 각 연구 방문에서 수집된 원 데이터를 제공하기 위해 묘사적인 통계자료도 이용하였다.

결과:

니코렛 검 그룹에서 25 유닛 저감, 니코노범 구강 스프레이 그룹에서 29 유 닛 저감, 그리고 위약 로렌지 그룹에서 9 유닛 저감이 60분에 걸쳐 있었다. 니코노범 제품과 위약 간의 차이는 유의한 것(p<0.001)으로 확인되었다. 욕구의 변화를 처음 30분 동안 5분 시점에서 분석한 경우, 니코노범 구강 스프레이는 5분, 10분 및 15분에서 니코렛 검 및 위약 로렌지보다 더욱 유의하게 욕구를 감소시켰다. 니코렛 검은 20분에서 위약보다 더욱 효과적이었고, 니코노범 제품은 25분 및 30분 시점에서 위약 로렌지보다 우수하였다. 니코렛 검 및 니코노범 구강 스프레이는 위약 로렌지와 비교할 때 더욱 유익하였다. 또, 니코노범 구강 스프레이는 니코렛 검보다 더욱 유익한 것으로 평가되었다. 이 결과는 도 5 내지 7에 도시되어 있다.

이상의 설명은 예시적인 것일 뿐 제한하기 위해 의도된 것은 아니다. 본 발명은 첨부된 청구범위에 규정되어 있고, 이 청구범위는 본 발명의 변경, 수정 및 개선을 망라하도록 의도되어 있다.

Claims

대상의 혈류 내로의 개선된 흡수를 위해서 해당 대상에게 활성 물질을 함유하는 액체의 경구 투여 방법에 있어서,

전달 동안 정해진 방향으로 액체를 향하게 하기 위하여 해당 액체를 함유하는 동시에 마우스피스(mouthpiece)를 지닌 전달 장치를 제공하는 단계;

대상의 구강의 다른 영역 및/또는 전체 구강에 대해서 상기 활성 물질의 증가된 흡수와 신속한 작용 개시를 위해 특히 적합한 대상의 구강의 국소 영역을 향해서 마우스피스를 향하게 하는 단계; 및

상기 전달 장치를 이용해서 계량된 양의 상기 액체를 상기 국소 영역으로 직접 전달하는 단계를 포함하는, 액체의 경구 투여 방법.
활성 물질을 대상의 구강에 투여하는 스프레이 기구(spray device)에 있어서,

활성 물질을 함유하는 액체를 유지할 수 있는 용기; 및

상기 활성 물질을 함유하는 액체를 정해진 방향으로 대상의 구강의 국소 영역으로 직접 분배하도록 구성된 마우스피스를 포함하되,

상기 국소 영역은 구강 전정인 것인 스프레이 기구.
대상의 혈류 내로의 개선된 흡수를 위해서 해당 대상의 구강 안쪽으로 활성 물질을 함유하는 액적 혹은 분무화된 액체를 적용하는 방법에 있어서,

i) 정해진 방향으로 액체를 분사하기 위하여 해당 액체를 함유하는 동시에 마우스피스를 지닌 스프레이 장치를 위치결정하는 단계;

ii) 상기 대상의 구강의 구강 전정 쪽으로 상기 마우스피스를 향하게 하는 단계; 및

iii) 상기 구강 전정 속으로 계량된 양의 상기 액체를 분사하는 단계를 포함하는, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제3항에 있어서, 상기 구강 전정은 입술 및/또는 협측 전정인 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 구강 전정은 협구(buccal sulcus)인 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제5항에 있어서, 상기 협구는 하악골 협구인 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질은 치료학적, 예방학적 및/또는 진단학적 활성 물질인 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질은 작용의 신속 개시가 요구되는 상황에서 이용하기에 적합한 물질인 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질은 염, 용매화물 및 복합체를 포함하는 알칼로이드 또는 이들의 혼합물인 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질은 니코틴, 또는 그의 염, 용매화물 혹은 복합체, 또는 이들의 혼합물인 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제10항에 있어서, 상기 니코틴은 니코틴 염기, 니코틴 염산염, 니코틴 이염산염, 니코틴 주석산염, 니코틴 이주석산염, 니코틴 황산염, 니코틴 아연 염화물, 니코틴 살리실산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 니코틴은 셀룰로스 재료 또는 이온교환 재료와 함께 존재하는 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체는 활성 물질 및 1종 이상의 허용가능한 부형제를 포함하는 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제13항에 있어서, 상기 1종 이상의 허용가능한 부형제는 용제, 점도-조정제, pH-조정제, 감미료, 맛 은폐제(taste-masking agent), 방부제, 흡수증강제를 포함하는 첨가제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제14항에 있어서, 상기 용제는 물, 에탄올, 프로판올 및 아이소프로판올을 포함하는 알코올, 글라이신, 및 폴리에틸렌글라이콜로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제14항에 있어서, 상기 점도-조정제는 글라이신, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 알지네이트, 펙틴, 고무, 식물 추출물 및 카라게닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체는 용해된 형태의 활성 물질을 포함하는 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질은 상기 액체 중에 분산되어 있는 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 혈장 내의 활성 물질의 피크 농도를 얻기 위한 시간(T_max - 구강 전정)은, 다른 모든 조건이 동일한 상황하에, 구강 속으로 직접 분사가 수행될 경우 얻어진 시간(T_max - 직접)보다 빠르게 얻어지는 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제19항에 있어서, T_max(구강 전정)는 약 0.7 T_max(직접) 미만, 약 0.6 T_max(직접) 미만, 약 0.55 T_max(직접) 미만 또는 약 0.5 T_max(직접) 이하와 같은 약 0.75 T_max(직접) 미만인 것인, 액적임의 서 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 혈장 내의 활성 물질의 피크 농도(C_max - 구강 전정)는, 모든 다른 조건이 동일한 상황 하에, 구강 속으로 직접 분사가 수행될 경우 얻어진 피크 농도(C_max - 직접)보다 큰 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
제21항에 있어서, C_max(구강 전정)는 약 1.1 C_max(직접) 이상과 같이 약 1.05 C_max(직접)보다 큰 것인, 액적 혹은 분무화된 액체의 적용 방법.
활성 물질을 포함하는 액체를 수용하는 캐니스터(canister)를 포함하되, 상기 캐니스터에는 구강 전정 속으로 상기 액체를 분사하기 위하여 마우스피스가 장착되어 있는 것인, 스프레이 장치.
제23항에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 방법에 이용하기 위한 것인 스프레이 장치.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 방법에 이용하기 위한 스프레이 장치의 제조를 위한 활성 물질을 포함하는 액체의 용도.
i) 활성 물질을 포함하는 액체;

ii) 구강 전정 내로 액체를 분사하기 위하여 마우스피스가 장착된 캐니스터를 포함하는 스프레이 장치; 및

iii) 임의 선택적으로 사용 설명서를 포함하는 키트.
i) 활성 물질;

ii) 액체;

iii) 구강 전정 내로 액체를 분사하기 위하여 마우스피스가 장착된 캐니스터를 포함하는 스프레이 장치; 및

iv) 임의 선택적으로 사용 설명서를 포함하는 키트.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 방법에서의 제26항 또는 제27항에 의한 키트의 용도.