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KR20090047539A - 기도 질환 치료용 약제 병용물 - Google Patents

기도 질환 치료용 약제 병용물 Download PDF

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KR20090047539A
KR20090047539A KR1020097005857A KR20097005857A KR20090047539A KR 20090047539 A KR20090047539 A KR 20090047539A KR 1020097005857 A KR1020097005857 A KR 1020097005857A KR 20097005857 A KR20097005857 A KR 20097005857A KR 20090047539 A KR20090047539 A KR 20090047539A
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KR
South Korea
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amino
formula
phenyl
compound
methoxy
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Application number
KR1020097005857A
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English (en)
Inventor
인고 코네츠키
티에리 부이수
자비네 페슈텔
안드레아스 슈나프
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 하나 이상의 추가의 활성 성분 2를 포함하는 신규한 약제 병용물, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112009017132120-PCT00045
위의 화학식 1에서,
그룹 R1, R2 및 R3은 청구의 범위 및 명세서에 기재된 의미를 가질 수 있다.
호흡기 질환 치료, 약제학적 병용물, 항콜린제, PDE-IV 억제제, 스테로이드, LTD4 길항제, EGFR 억제제.

Description

기도 질환 치료용 약제 병용물{Drug combinations for treating airway diseases}
본 발명은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 하나 이상의 추가의 활성 물질 2를 함유하는 신규한 약제학적 병용물, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112009017132120-PCT00001
위의 화학식 1에서,
그룹 R1, R2 및 R3은 청구의 범위 및 명세서에 기재된 의미를 가질 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 하나 이상의 추가의 활성 물질 2를 함유하는 약제학적 병용물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112009017132120-PCT00002
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-4-알킬이거나, 함께 C1-6-알킬렌이고,
R3은 H, 할로겐, OH, C1-4-알킬 또는 O-C1-4-알킬이다.
바람직하게는, 본 발명은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 추가의 활성 물질 2로서, 항콜린제(2a), PDE-IV-억제제(2b), 스테로이드(2c), LTD4-길항제(2d) 및 EGFR-억제제(2e)로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 병용물에 관한 것이다.
앞서 정의한 바와 같은 바람직한 약제학적 병용물은, R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이거나, 함께 -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-이고, R3이 수소, 불소, 염소, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 하나 이상의 추가의 활성 물질 2를 함유하는 것이다.
앞서 정의한 바와 같은 바람직한 약제학적 병용물은, R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나, 함께 -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-이고, R3이 수소, 불소, OH, 메틸 또는 메톡시인 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 하나 이상의 추가의 활성 물질 2를 함유하는 것이다.
또한, R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 에틸 또는 프로필이거나, 함께 -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-이고, R3이 수소, 불소, OH, 메틸 또는 메톡시인 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 하나 이상의 추가의 활성 물질 2를 함유하는 상기 약제학적 병용물도 바람직하다.
또한, R1 및 R2가 에틸 또는 프로필이거나, 함께 -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-이고, R3이 수소, 불소, OH 또는 메톡시인 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 하나 이상의 추가의 활성 물질 2를 함유하는 상기 약제학적 병용물도 바람직하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물 형태의 상기 신규한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 특히 바람직한 것은 에난티오머적으로 순수한 화합물 형태의 화학식 1의 화합물이지만, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 R-에난티오머가 특히 중요하다. 화학식 1의 화합물의 R-에난티오머는 화학식 R-1으로 나타낼 수 있다.
[화학식 R-1]
Figure 112009017132120-PCT00003
위의 화학식 R-1에서,
그룹 R1, R2 및 R3은 상기한 의미를 가질 수 있다.
라세미체를 각각의 에난티오머로 분리하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 화학식 1의 화합물의 에난티오머적으로 순수한 R- 및 S-에난티오머를 제조하는 데 유사하게 사용될 수 있다.
또한, 임의로 토토머, 토토머의 혼합물, 수화물 또는 용매화물 형태의 다음 화합물로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 병용물이 특히 바람직하다:
1.1: N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(4-메틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)- 프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.2: N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.3: N-(5-{2-[3-(4-에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.4: N-(5-{2-[3-(4,4-디메틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.5: N-(2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[3-(6-하이드록시-4,4-디메틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드
1.6: N-(2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[3-(6-메톡시-4,4-디메틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드
1.7: N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.8: N-[5-(2-{1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]-메탄설폰아미드
1.9: N-[5-(2-{1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]-메탄 설폰아미드
1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드:
1.11: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-7-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-8-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드.
또한, 임의로 토토머, 토토머의 혼합물, 수화물 또는 용매화물 형태의 다음 화합물로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 병용물이 특히 바람직하다:
1.7: N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.8: N-[5-(2-{1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]-메탄설폰아미드
1.9: N-[5-(2-{1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]-메탄설폰아미드
1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드:
1.11: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-7-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-8-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드.
바람직한 약제학적 병용물은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 추가의 활성 물질로서, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 항콜린제(2a)를 함유한다.
본 발명에 따르는 약제학적 병용물에서, 항콜린제(2a)는 바람직하게는 티오트로퓸 염(2a.1), 옥시트로퓸 염(2a.2), 플루트로퓸 염(2a.3), 이프라트로퓸 염(2a.4), 글리코피로늄 염(2a.5), 트로스퓸 염(2a.6) 및 화학식 2a.7 내지 2a.13의 화합물로부터 선택된다.
상기한 염 2a.1 내지 2a.6에서, 양이온 티오트로퓸, 옥시트로퓸, 플루트로퓸, 이프라트로퓸, 글리코피로늄 및 트로스퓸은 약리학적 활성 물질이다. 상기한 양이온에 대한 명백한 참조가 용어 2a.1' 내지 2a.6'에 나타내어져 있다. 상기한 염 2a.1 내지 2a.6에 대한 참조도 당연히 상응하는 양이온 티오트로퓸(2a.1'), 옥시트로퓸(2a.2'), 플루트로퓸(2a.3'), 이프라트로퓸(2a.4'), 글리코피로늄(2a.5'), 트로스퓸(2a.6')에 대한 참조를 포함한다.
염 2a.1 내지 2a.6은 본 발명에 따라 양이온 티오트로퓸(2a.1'), 옥시트로퓸(2a.2'), 플루트로퓸(2a.3'), 이프라트로퓸(2a.4'), 글리코피로늄(2a.5') 및 트로스퓸(2a.6') 이외에 짝이온(음이온)으로서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유하는 화합물을 의미하지만, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 짝이온으로서 바 람직하다. 모든 염 중에서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다. 트로스퓸 염(2a.6)의 경우, 클로라이드가 특히 바람직하다. 기타의 염 2a.1 내지 2a.5의 경우, 메탄설포네이트 및 브로마이드가 특히 중요하다. 티오트로퓸 염(2a.1), 옥시트로퓸 염(2a.2) 또는 이프라트로퓸 염(2a.4)을 함유하는 약제 병용물이 특히 중요하지만, 각각의 브로마이드가 본 발명에 따라 특히 중요하다. 티오트로퓸 브로마이드가 특히 중요하다. 상기한 염은 임의로 본 발명에 따르는 약제 병용물에서 이의 용매화물 또는 수화물 형태로, 바람직하게는 이의 수화물 형태로 존재할 수 있다. 티오트로퓸 브로마이드의 경우, 본 발명에 따르는 약제 병용물은 바람직하게는 이를 국제 공개공보 제WO 02/30928호로부터 공지된 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 형태로 함유한다. 티오트로퓸 브로마이드가 본 발명에 따르는 약제 병용물에서 무수 형태로 사용되는 경우, 바람직하게는 무수 결정성 티오트로퓸 브로마이드가 사용되며, 이것은 국제 공개공보 제WO 03/000265호로부터 공지되어 있다.
바람직한 화학식 1의 화합물과 상기한 항콜린제 2a.1 내지 2a.6의 신규한 바람직한 약제 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2a.1; 1.4 및 2a.2; 1.4 및 2a.3; 1.4 및 2a.4; 1.4 및 2a.5; 1.4 및 2a.6; 1.5 및 2a.1; 1.5 및 2a.2; 1.5 및 2a.3; 1.5 및 2a.4; 1.5 및 2a.5; 1.5 및 2a.6; 1.6 및 2a.1; 1.6 및 2a.2; 1.6 및 2a.3; 1.6 및 2a.4; 1.6 및 2a.5; 1.6 및 2a.6; 1.7 및 2a.1; 1.7 및 2a.2; 1.7 및 2a.3; 1.7 및 2a.4; 1.7 및 2a.5; 1.7 및 2a.6; 1.8 및 2a.1; 1.8 및 2a.2; 1.8 및 2a.3; 1.8 및 2a.4; 1.8 및 2a.5; 1.8 및 2a.6; 1.9 및 2a.1; 1.9 및 2a.2; 1.9 및 2a.3; 1.9 및 2a.4; 1.9 및 2a.5; 1.9 및 2a.6; 1.10 및 2a.1; 1.10 및 2a.2; 1.10 및 2a.3; 1.10 및 2a.4; 1.10 및 2a.5; 1.10 및 2a.6; 1.11 및 2a.1; 1.11 및 2a.2; 1.11 및 2a.3; 1.11 및 2a.4; 1.11 및 2a.5; 1.11 및 2a.6; 1.12 및 2a.1; 1.12 및 2a.2; 1.12 및 2a.3; 1.12 및 2a.4; 1.12 및 2a.5; 1.12 및 2a.6; 1.13 및 2a.1; 1.13 및 2a.2; 1.13 및 2a.3; 1.13 및 2a.4; 1.13 및 2a.5; 1.13 및 2a.6; 1.14 및 2a.1; 1.14 및 2a.2; 1.14 및 2a.3; 1.14 및 2a.4; 1.14 및 2a.5; 1.14 및 2a.6을 각각의 경우 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다. 상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 병용물은 또한 화합물 2a로서 화합물 2a.1, 2a.2 또는 2a.4 중의 하나를 함유하는 것이지만, 화합물 2a.1을 함유하는 병용물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
임의로, 상기한 항콜린제는 키랄 탄소중심을 갖는다. 이 경우, 본 발명에 따르는 약제 병용물은 항콜린제를 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태로 함유할 수 있지만, 에난티오머적으로 순수한 항콜린제가 바람직하게 사용된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제 병용물에 함유되는 항콜린제(2a)는 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 수화물 형태의 화학식 2a.7의 염으로부터 선택된다.
[화학식 2a.7]
Figure 112009017132120-PCT00004
위의 화학식 2a.7에서,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 음이온이다.
바람직한 약제 병용물은 X-가 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 음이온, 바람직하게는 브로마이드인, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 수화물 형태의 화학식 2a.7의 염을 함유한다.
바람직한 약제 병용물은 X-가 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로부터 선택된 음이온, 바람직하게는 브로마이드인, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 수화물 형태의 화학식 2a.7의 염을 함유한다.
특히 바람직한 약제 병용물은 브로마이드 형태의 화학식 2a.7의 화합물을 함 유하는 것이다. 화학식 2a.7-엔의 에난티오머를 함유하는 약제 병용물이 특히 중요하다.
[화학식 2a.7-엔]
Figure 112009017132120-PCT00005
위의 화학식 2a.7-엔에서,
X-는 상기한 의미를 가질 수 있다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 상기한 항콜린제 2a.7과의 신규한 약제 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2a.7; 1.4 및 2a.7-엔; 1.5 및 2a.7; 1.5 및 2a.7-엔; 1.6 및 2a.7; 1.6 및 2a.7-엔; 1.7 및 2a.7; 1.7 및 2a.7-엔; 1.8 및 2a.7; 1.8 및 2a.7-엔; 1.9 및 2a.7; 1.9 및 2a.7-엔; 1.10 및 2a.7; 1.10 및 2a.7-엔; 1.11 및 2a.7; 1.11 및 2a.7-엔; 1.12 및 2a.7; 1.12 및 2a.7-엔; 1.13 및 2a.7; 1.13 및 2a.7-엔; 1.14 및 2a.7 또는 1.14 및 2a.7-엔을 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 병용물에 함유된 항콜린제(2a)는 화학식 2a.8의 염 중에서 선택된다.
[화학식 2a.8]
Figure 112009017132120-PCT00006
위의 화학식 2a.8에서,
R은 메틸(2a.8.1) 또는 에틸(2a.8.2)이고,
X-는 상기한 의미를 가질 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 2a.8의 화합물은 유리 염기 2a.8-염기의 형태로 존재한다.
[화학식 2a.8-염기]
Figure 112009017132120-PCT00007
본 발명에 따르는 약제학적 병용물은 화학식 2a.8(또는 2a.8-염기)의 항콜린제를 이의 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태로 함유할 수 있다. 바람직하게는 화학식 2a.8(또는 2a.8-염기)의 항콜린제는 이의 R-에난티오머 형태로 존재한다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 상기한 항콜린제 2a.8과의 신규한 약제학적 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2a.8.1; 1.4 및 2a.8.2; 1.5 및 2a.8.1; 1.5 및 2a.8.2; 1.6 및 2a.8.1; 1.6 및 2a.8.2; 1.7 및 2a.8.1; 1.7 및 2a.8.2; 1.8 및 2a.8.1; 1.8 및 2a.8.2; 1.9 및 2a.8.1; 1.9 및 2a.8.2; 1.10 및 2a.8.1; 1.10 및 2a.8.2; 1.11 및 2a.8.1; 1.11 및 2a.8.2; 1.12 및 2a.8.1; 1.12 및 2a.8.2; 1.13 및 2a.8.1; 1.13 및 2a.8.2; 1.14 및 2a.8.1 또는 1.14 및 2a.8.2를 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 병용물에 함유된 항콜린제(2a)는 화학식 2a.9의 화합물 중에서 선택된다.
[화학식 2a.9]
Figure 112009017132120-PCT00008
위의 화학식 2a.9에서,
A는 그룹
Figure 112009017132120-PCT00009
으로부터 선택된 이중-결합된 그룹이고,
X-는 단일 음전하를 갖는 상기한 음이온들 중의 하나, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 메탄설포네이트이며,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로부터 선택된 그룹이며, 이들은 임의로 하이드록시 또는 불소로 치환될 수 있고, 바람직하게는 치환되지 않은 메틸이며;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, CN, CF3 또는 NO2이며;
R7은 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2F, -O-CH2CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF3, 불소, 염소 또는 브롬이다.
화학식 2a.9의 화합물은 당업계에 공지되어 있다(국제 공개공보 제WO 02/32899호).
본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 범위내에서, 화학식 2a.9의 바람직한 화합물은
X-가 브로마이드이고;
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이며;
R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 메틸, 메틸옥시, 염소 또는 불소이며;
R7이 수소, 메틸 또는 불소인 화합물이다.
특히 중요한 것은 A가
Figure 112009017132120-PCT00010
로부터 선택된 이중-결합된 그룹인 화학식 2a.9의 화합물을 함유하는 약제학적 병용물이다.
특히 중요한 것은 화학식 1의 화합물 이외에 다음의 화학식 2a.9의 화합물 중의 하나를 함유하는 약제 병용물이다:
- 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드(2a.9.1),
- 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드(2a.9.2),
- 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드(2a.9.3),
- 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드(2a.9.4).
화학식 2a.9의 화합물은 임의로 이의 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태 뿐만 아니라, 임의로 이의 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 상기한 항콜린제 2a.9와의 신규한 약제학적 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2a.9.1; 1.4 및 2a.9.2; 1.4 및 2a.9.3; 1.4 및 2a.9.4; 1.5 및 2a.9.1; 1.5 및 2a.9.2; 1.5 및 2a.9.3; 1.5 및 2a.9.4; 1.6 및 2a.9.1; 1.6 및 2a.9.2; 1.6 및 2a.9.3; 1.6 및 2a.9.4; 1.7 및 2a.9.1; 1.7 및 2a.9.2; 1.7 및 2a.9.3; 1.7 및 2a.9.4; 1.8 및 2a.9.1; 1.8 및 2a.9.2; 1.8 및 2a.9.3; 1.8 및 2a.9.4; 1.9 및 2a.9.1; 1.9 및 2a.9.2; 1.9 및 2a.9.3; 1.9 및 2a.9.4; 1.10 및 2a.9.1; 1.10 및 2a.9.2; 1.10 및 2a.9.3; 1.10 및 2a.9.4; 1.11 및 2a.9.1; 1.11 및 2a.9.2; 1.11 및 2a.9.3; 1.11 및 2a.9.4; 1.12 및 2a.9.1; 1.12 및 2a.9.2; 1.12 및 2a.9.3; 1.12 및 2a.9.4; 1.13 및 2a.9.1; 1.13 및 2a.9.2; 1.13 및 2a.9.3; 1.13 및 2a.9.4; 1.14 및 2a.9.1; 1.14 및 2a.9.2; 1.14 및 2a.9.3; 1.14 및 2a.9.4를 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다. 상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 또한 화합물 2a.9로서 화합물 2a.9.1 또는 2a.9.2 중의 하나를 함유하는 것이지만, 화합물 2a.9.2를 함유하는 병용물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 병용물에 함유된 항콜린제(2a)는 화학식 2a.10의 화합물 중에서 선택된다.
[화학식 2a.10]
Figure 112009017132120-PCT00011
위의 화학식 2a.10에서,
A, X-, R1 및 R2는 상기한 의미를 가질 수 있고,
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, CN, CF3 또는 NO2이지만, 그룹 R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 중의 적어도 하나는 수소가 아닐 수 있다.
화학식 2a.10의 화합물은 당업계에 공지되어 있다(국제 공개공보 제WO 02/32898호).
본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 범위내에서, 화학식 2a.10의 바람직한 화합물은
A가
Figure 112009017132120-PCT00012
로부터 선택된 이중-결합된 그룹이고;
X-가 브로마이드이며;
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸 이며;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소이지만, 그룹 R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 중의 적어도 하나는 수소가 아닐 수 있는 화합물이다.
특히 중요한 것은 화학식 1의 화합물 이외에 다음 화학식 2a.10의 화합물 중의 하나를 함유하는 약제 병용물이다:
- 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트-메토브로마이드(2a.10.1),
- 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트-메토브로마이드(2a.10.2),
- 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드(2a.10.3),
- 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드(2a.10.4),
- 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드(2a.10.5),
- 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드(2a.10.6).
화학식 2a.10의 화합물은 임의로 이의 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태 뿐만 아니라, 임의로 이의 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 상기한 항콜린제 2a.10과의 신규한 약제학적 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2a.10.1; 1.4 및 2a.10.2; 1.4 및 2a.10.3; 1.4 및 2a.10.4; 1.4 및 2a.10.5; 1.4 및 2a.10.6; 1.5 및 2a.10.1; 1.5 및 2a.10.2; 1.5 및 2a.10.3; 1.5 및 2a.10.4; 1.5 및 2a.10.5; 1.5 및 2a.10.6;1.6 및 2a.10.1; 1.6 및 2a.10.2; 1.6 및 2a.10.3; 1.6 및 2a.10.4; 1.6 및 2a.10.5; 1.6 및 2a.10.6; 1.7 및 2a.10.1; 1.7 및 2a.10.2; 1.7 및 2a.10.3; 1.7 및 2a.10.4; 1.7 및 2a.10.5; 1.7 및 2a.10.6; 1.8 및 2a.10.1; 1.8 및 2a.10.2; 1.8 및 2a.10.3; 1.8 및 2a.10.4; 1.8 및 2a.10.5; 1.8 및 2a.10.6; 1.9 및 2a.10.1; 1.9 및 2a.10.2; 1.9 및 2a.10.3; 1.9 및 2a.10.4; 1.9 및 2a.10.5; 1.9 및 2a.10.6; 1.10 및 2a.10.1; 1.10 및 2a.10.2; 1.10 및 2a.10.3; 1.10 및 2a.10.4; 1.10 및 2a.10.5; 1.10 및 2a.10.6; 1.11 및 2a.10.1; 1.11 및 2a.10.2; 1.11 및 2a.10.3; 1.11 및 2a.10.4; 1.11 및 2a.10.5; 1.11 및 2a.10.6; 1.12 및 2a.10.1; 1.12 및 2a.10.2; 1.12 및 2a.10.3; 1.12 및 2a.10.4; 1.12 및 2a.10.5; 1.12 및 2a.10.6; 1.13 및 2a.10.1; 1.13 및 2a.10.2; 1.13 및 2a.10.3; 1.13 및 2a.10.4; 1.13 및 2a.10.5; 1.13 및 2a.10.6; 1.14 및 2a.10.1; 1.14 및 2a.10.2; 1.14 및 2a.10.3; 1.14 및 2a.10.4; 1.14 및 2a.10.5; 1.14 및 2a.10.6을 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다. 상기한 병용물 중에서 본 발명에 따르는 바람직한 것은 또한 화합물 2a.10으로서 화합물 2a.10.1, 2a.10.2, 2a.10.3 또는 2a.10.4 중의 하나를 함유하는 것이지만, 화합물 2a.10.1 또는 2a.10.2를 함유하는 병용물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 병용물에 함유된 항콜린제(2a)는 화학식 2a.11의 화합물 중에서 선택된다.
[화학식 2a.11]
Figure 112009017132120-PCT00013
위의 화학식 2a.11에서,
A 및 X-는 상기한 의미를 가질 수 있고;
R15는 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, -CF3, CHF2 또는 불소이며;
R1' 및 R2'는 동일하거나 상이할 수 있고, C1-C5-알킬이며, 이것은 C3-C6-사이클로알킬, 하이드록시 또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있거나,
R1'와 R2'는 함께, -C3-C5-알킬렌 브릿지이고;
R13, R14, R13' 및 R14'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2 또는 할로겐이다.
화학식 2a.11의 화합물은 당업계에 공지되어 있다(국제 공개공보 제WO 03/064419호).
본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 범위내에서 화학식 2a.11의 바람직한 화합물은
A가
Figure 112009017132120-PCT00014
로부터 선택된 이중-결합된 그룹이고;
X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로부터 선택된 음이온, 바람직하게는 브로마이드이며;
R15가 하이드록시, 메틸 또는 불소, 바람직하게는 메틸 또는 하이드록시이고;
R1' 및 R2'가 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이며;
R13, R14, R13' 및 R14'가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, -CF3, -CHF2 또는 불소, 바람직하게는 수소 또는 불소인 화합물이다.
본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 범위내에서 특히 바람직한 화학식 2a.11의 화합물은
A가
Figure 112009017132120-PCT00015
로부터 선택된 이중-결합된 그룹이고;
X-가 브로마이드이며;
R15가 하이드록시 또는 메틸, 바람직하게는 메틸이고;
R1' 및 R2'가 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이며;
R13, R14, R13' 및 R14'가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 불소인 화합물이다.
특히 중요한 것은 화학식 1의 화합물 이외에 다음의 화학식 2a.11의 화합물 중의 하나를 함유하는 약제 병용물이다:
- 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드(2a.11.1);
- 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드(2a.11.2);
- 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드(2a.11.3);
- 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드(2a.11.4);
- 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드(2a.11.5);
- 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드(2a.11.6).
화학식 2a.11의 화합물은 임의로 이의 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태 뿐만 아니라, 임의로 이의 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 상기한 항콜린제 2a.11과의 신규한 약제학적 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2a.11.1; 1.4 및 2a.11.2; 1.4 및 2a.11.3; 1.4 및 2a.11.4; 1.4 및 2a.11.5; 1.4 및 2a.11.6; 1.5 및 2a.11.1; 1.5 및 2a.11.2; 1.5 및 2a.11.3; 1.5 및 2a.11.4; 1.5 및 2a.11.5; 1.5 및 2a.11.6;1.6 및 2a.11.1; 1.6 및 2a.11.2; 1.6 및 2a.11.3; 1.6 및 2a.11.4; 1.6 및 2a.11.5; 1.6 및 2a.11.6; 1.7 및 2a.11.1; 1.7 및 2a.11.2; 1.7 및 2a.11.3; 1.7 및 2a.11.4; 1.7 및 2a.11.5; 1.7 및 2a.11.6; 1.8 및 2a.11.1; 1.8 및 2a.11.2; 1.8 및 2a.11.3; 1.8 및 2a.11.4; 1.8 및 2a.11.5; 1.8 및 2a.11.6; 1.9 및 2a.11.1; 1.9 및 2a.11.2; 1.9 및 2a.11.3; 1.9 및 2a.11.4; 1.9 및 2a.11.5; 1.9 및 2a.11.6; 1.10 및 2a.11.1; 1.10 및 2a.11.2; 1.10 및 2a.11.3; 1.10 및 2a.11.4; 1.10 및 2a.11.5; 1.10 및 2a.11.6; 1.11 및 2a.11.1; 1.11 및 2a.11.2; 1.11 및 2a.11.3; 1.11 및 2a.11.4; 1.11 및 2a.11.5; 1.11 및 2a.11.6; 1.12 및 2a.11.1; 1.12 및 2a.11.2; 1.12 및 2a.11.3; 1.12 및 2a.11.4; 1.12 및 2a.11.5; 1.12 및 2a.11.6; 1.13 및 2a.11.1; 1.13 및 2a.11.2; 1.13 및 2a.11.3; 1.13 및 2a.11.4; 1.13 및 2a.11.5; 1.13 및 2a.11.6; 1.14 및 2a.11.1; 1.14 및 2a.11.2; 1.14 및 2a.11.3; 1.14 및 2a.11.4; 1.14 및 2a.11.5; 1.14 및 2a.11.6을 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다. 상기한 병용물 중에서 본 발명에 따르는 바람직한 것은 또한 화합물 2a.11로서 화합물 2a.11.2, 2a.11.4, 2a.11.5 또는 2a.11.6 중의 하나를 함유하는 것이지만, 화합물 2a.11.5 또는 2a.11.6을 함유하는 병용물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 병용물에 함유된 항콜린제(2a)는 화학식 2a.12의 화합물 중에서 선택된다.
[화학식 2a.12]
Figure 112009017132120-PCT00016
위의 화학식 2a.12에서,
X-는 상기한 의미를 가질 수 있고;
D 및 B는 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 동일하며, O, S, NH, CH2, CH=CH 또는 N(C1-C4-알킬)이고;
R16은 수소, 하이드록시, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, -C1-C4-알킬렌-할로겐, -O-C1-C4-알킬렌-할로겐, -C1-C4-알킬렌-OH, -CF3, CHF2, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬렌-할로겐, -C1-C4-알킬렌-C3-C6-사이클로알킬, -O-COCF3 또는 할로겐이며;
R1" 및 R2"는 동일하거나 상이할 수 있고, -C1-C5-알킬이며, 이는 -C3-C6-사이 클로알킬, 하이드록시 또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있거나,
R1"와 R2"는 함께 -C3-C5-알킬렌 브릿지이고;
R17, R18, R17' 및 R18'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2 또는 할로겐이며;
Rx 및 Rx'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2 또는 할로겐이거나, Rx와 Rx'는 함께, 단일 결합이거나 이중-결합된 그룹 O, S, NH, CH2, CH2-CH2, N(C1-C4-알킬), CH(C1-C4-알킬) 및 -C(C1-C4-알킬)2 중의 하나이다.
화학식 2a.12의 화합물은 당업계에 공지되어 있다(국제 공개공보 제WO 03/064418호).
본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 범위내에서 화학식 2a.12의 바람직한 화합물은
X-가 클로라이드, 브로마이드 또는 메탄설포네이트, 바람직하게는 브로마이드이고;
D 및 B가 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 동일하며, O, S, NH 또는 CH=CH이고;
R16이 수소, 하이드록시, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, -CF3, -CHF2, 불소, 염소 또는 브롬이며;
R1" 및 R2"가 동일하거나 상이할 수 있고, C1-C4-알킬이며, 이것은 하이드록시, 불소, 염소 또는 브롬으로 임의로 치환될 수 있거나, R1"와 R2"는 함께 -C3-C4-알킬렌 브릿지이고;
R17, R18, R17' 및 R18'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2, 불소, 염소 또는 브롬이며;
Rx 및 Rx'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2, 불소, 염소 또는 브롬이거나, Rx와 Rx'는 함께, 단일결합이거나 O, S, NH- 및 CH2로부터 선택된 이중-결합된 그룹인 것이다.
본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 범위내에서 특히 바람직한 화학식 2a.12의 화합물은
X-가 클로라이드, 브로마이드 또는 메탄설포네이트, 바람직하게는 브로마이드이고;
D 및 B가 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 동일하며, S 또는 CH=CH 이고;
R16이 수소, 하이드록시 또는 메틸이며;
R1" 및 R2"가 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸 또는 에틸이며;
R17, R18, R17' 및 R18'가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, -CF3 또는 불소, 바람직하게는 수소이며;
Rx 및 Rx'가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, -CF3 또는 불소, 바람직하게는 수소이거나, Rx와 Rx'가 함께 단일결합 또는 -O인 것이다.
본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 범위내에서 다른 특히 바람직한 화학식 2a.12의 화합물은
X-가 브로마이드이고;
D 및 B가 -CH=CH-이며;
R16이 수소, 하이드록시 또는 메틸이고;
R1" 및 R2"가 메틸이며;
R17, R18, R17' 및 R18'가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 불소, 바람직하게는 수소이며;
Rx 및 Rx'가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 불소, 바람직하게는 수소이거나, Rx와 Rx'가 함께 단일결합 또는 그룹 -O인 것이다.
특히 중요한 것은 화학식 1의 화합물 이외에 다음의 화학식 2a.12의 화합물 중의 하나를 함유하는 약제 병용물이다:
- 사이클로프로필트로핀 벤질레이트-메토브로마이드(2a.12.1);
- 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드(2a.12.2);
- 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드(2a.12.3);
- 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드(2a.12.4);
- 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드(2a.12.5);
- 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드(2a.12.6);
- 메틸 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드(2a.12.7).
화학식 2a.12의 화합물은 임의로 이의 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태 뿐만 아니라, 임의로 이의 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재 할 수 있다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 항콜린제 2a.12와의 신규한 약제학적 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2a.12.1; 1.4 및 2a.12.2; 1.4 및 2a.12.3; 1.4 및 2a.12.4; 1.4 및 2a.12.5; 1.4 및 2a.12.6; 1.4 및 2a.12.7; 1.5 및 2a.12.1; 1.5 및 2a.12.2; 1.5 및 2a.12.3; 1.5 및 2a.12.4; 1.5 및 2a.12.5; 1.5 및 2a.12.6; 1.5 및 2a.12.7; 1.6 및 2a.12.1; 1.6 및 2a.12.2; 1.6 및 2a.12.3; 1.6 및 2a.12.4; 1.6 및 2a.12.5; 1.6 및 2a.12.6; 1.6 및 2a.12.7; 1.7 및 2a.12.1; 1.7 및 2a.12.2; 1.7 및 2a.12.3; 1.7 및 2a.12.4; 1.7 및 2a.12.5; 1.7 및 2a.12.6; 1.7 및 2a.12.7; 1.8 및 2a.12.1; 1.8 및 2a.12.2; 1.8 및 2a.12.3; 1.8 및 2a.12.4; 1.8 및 2a.12.5; 1.8 및 2a.12.6; 1.8 및 2a.12.7; 1.9 및 2a.12.1; 1.9 및 2a.12.2; 1.9 및 2a.12.3; 1.9 및 2a.12.4; 1.9 및 2a.12.5; 1.9 및 2a.12.6; 1.9 및 2a.12.7; 1.10 및 2a.12.1; 1.10 및 2a.12.2; 1.10 및 2a.12.3; 1.10 및 2a.12.4; 1.10 및 2a.12.5; 1.10 및 2a.12.6; 1.10 및 2a.12.7; 1.11 및 2a.12.1; 1.11 및 2a.12.2; 1.11 및 2a.12.3; 1.11 및 2a.12.4; 1.11 및 2a.12.5; 1.11 및 2a.12.6; 1.11 및 2a.12.7; 1.12 및 2a.12.1; 1.12 및 2a.12.2; 1.12 및 2a.12.3; 1.12 및 2a.12.4; 1.12 및 2a.12.5; 1.12 및 2a.12.6; 1.12 및 2a.12.7; 1.13 및 2a.12.1; 1.13 및 2a.12.2; 1.13 및 2a.12.3; 1.13 및 2a.12.4; 1.13 및 2a.12.5; 1.13 및 2a.12.6; 1.13 및 2a.12.7; 1.14 및 2a.12.1; 1.14 및 2a.12.2; 1.14 및 2a.12.3; 1.14 및 2a.12.4; 1.14 및 2a.12.5; 1.14 및 2a.12.6; 1.14 및 2a.12.7을 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의 로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다. 상기한 병용물 중에서 본 발명에 따르는 바람직한 것은 또한 화합물 2a.12로서 화합물 2a.12.1, 2a.12.2, 2a.12.5 또는 2a.12.7 중의 하나를 함유하는 것이지만, 화합물 2a.12.1 또는 2a.12.2를 함유하는 병용물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 병용물에 함유된 항콜린제(2a)는 화학식 2a.13의 화합물 중에서 선택된다.
[화학식 2a.13]
Figure 112009017132120-PCT00017
위의 화학식 2a.13에서,
X-는 상기한 의미를 가질 수 있고,
A'는
Figure 112009017132120-PCT00018
로부터 선택된 이중-결합된 그룹이며,
R19는 하이드록시, 메틸, 하이드록시메틸, 에틸, -CF3, CHF2 또는 불소이고;
R1'" 및 R2'"는 동일하거나 상이할 수 있고, C3-C6-사이클로알킬, 하이드록시 또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C5-알킬이거나, R1'"와 R2'"는 함께 -C3-C5-알킬렌 브릿지이며;
R20, R21, R20' 및 R21'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2 또는 할로겐이다.
화학식 2a.13의 화합물은 당업계에 공지되어 있다(국제 공개공보 제WO 03/064417호).
본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 범위내에서 화학식 2a.13의 바람직한 화합물은
A'가
Figure 112009017132120-PCT00019
로부터 선택된 이중-결합된 그룹이고,
X-가 클로라이드, 브로마이드 또는 메탄설포네이트, 바람직하게는 브로마이드이며;
R19가 하이드록시 또는 메틸이고;
R1'" 및 R2'"가 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메 틸이며;
R20, R21, R20' 및 R21'가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, -CF3, -CHF2 또는 불소, 바람직하게는 수소 또는 불소인 화합물이다.
본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 범위내에서 특히 바람직한 화학식 2a.13의 화합물은
A'가
Figure 112009017132120-PCT00020
로부터 선택된 이중-결합된 그룹이고,
X-가 브로마이드이며;
R19가 하이드록시 또는 메틸, 바람직하게는 메틸이고;
R1'" 및 R2'"가 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이며;
R3, R4, R3' 및 R4'가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 불소인 화합물이다.
특히 중요한 것은 화학식 1의 화합물 이외에 다음의 화학식 2a.13의 화합물 중의 하나를 함유하는 약제 병용물이다:
- 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드(2a.13.1);
- 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드(2a.13.2);
- 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드(2a.13.3);
- 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드(2a.13.4);
- 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드(2a.13.5);
- 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드(2a.13.6);
- 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드(2a.13.7).
화학식 2a.13의 화합물은 임의로 이의 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태 뿐만 아니라, 임의로 이의 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 상기한 항콜린제 2a.13와의 신규한 약제학적 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2a.13.1; 1.4 및 2a.13.2; 1.4 및 2a.13.3; 1.4 및 2a.13.4; 1.4 및 2a.13.5; 1.4 및 2a.13.6; 1.4 및 2a.13.7; 1.5 및 2a.13.1; 1.5 및 2a.13.2; 1.5 및 2a.13.3; 1.5 및 2a.13.4; 1.5 및 2a.13.5; 1.5 및 2a.13.6; 1.5 및 2a.13.7; 1.6 및 2a.13.1; 1.6 및 2a.13.2; 1.6 및 2a.13.3; 1.6 및 2a.13.4; 1.6 및 2a.13.5; 1.6 및 2a.13.6; 1.6 및 2a.13.7; 1.7 및 2a.13.1; 1.7 및 2a.13.2; 1.7 및 2a.13.3; 1.7 및 2a.13.4; 1.7 및 2a.13.5; 1.7 및 2a.13.6; 1.7 및 2a.13.7; 1.8 및 2a.13.1; 1.8 및 2a.13.2; 1.8 및 2a.13.3; 1.8 및 2a.13.4; 1.8 및 2a.13.5; 1.8 및 2a.13.6; 1.8 및 2a.13.7; 1.9 및 2a.13.1; 1.9 및 2a.13.2; 1.9 및 2a.13.3; 1.9 및 2a.13.4; 1.9 및 2a.13.5; 1.9 및 2a.13.6; 1.9 및 2a.13.7; 1.10 및 2a.13.1; 1.10 및 2a.13.2; 1.10 및 2a.13.3; 1.10 및 2a.13.4; 1.10 및 2a.13.5; 1.10 및 2a.13.6; 1.10 및 2a.13.7; 1.11 및 2a.13.1; 1.11 및 2a.13.2; 1.11 및 2a.13.3; 1.11 및 2a.13.4; 1.11 및 2a.13.5; 1.11 및 2a.13.6; 1.11 및 2a.13.7; 1.12 및 2a.13.1; 1.12 및 2a.13.2; 1.12 및 2a.13.3; 1.12 및 2a.13.4; 1.12 및 2a.13.5; 1.12 및 2a.13.6; 1.12 및 2a.13.7; 1.13 및 2a.13.1; 1.13 및 2a.13.2; 1.13 및 2a.13.3; 1.13 및 2a.13.4; 1.13 및 2a.13.5; 1.13 및 2a.13.6; 1.13 및 2a.13.7; 1.14 및 2a.13.1; 1.14 및 2a.13.2; 1.14 및 2a.13.3; 1.14 및 2a.13.4; 1.14 및 2a.13.5; 1.14 및 2a.13.6; 1.14 및 2a.13.7을 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다. 상기한 병용물 중에서 본 발명에 따르는 바람직한 것은 또한 화합물 2a.11로서 화합물 2a.13.2, 2a.13.3, 2a.13.4 또는 2a.13.5 중의 하나를 함유하는 것이지만, 화합물 2a.13.3 또는 2a.13.4를 함유하는 병용물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
본 발명의 범위내에서 항콜린제 1'에 대한 참고는 해당 염의 약리학적 활성 양이온에 대한 참고로서 고려된다. 이들 양이온은 티오트로퓸(2a.1'), 옥시트로퓸(2a.2'), 플루트로퓸(2a.3'), 이프라트로퓸(2a.4'), 글리코피로늄(2a.5'), 트로스퓸(2a.6') 및 아래에 열거된 양이온이다:
Figure 112009017132120-PCT00021
본 발명에 따르는 또 다른 바람직한 약제 병용물은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 추가의 활성 물질로서 하나 이상, 바람직하게는 하나의 PDE IV 억제제 2b를 함유한다.
이러한 종류의 약제 병용물에서, PDE IV 억제제(2b)는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), CP-325,366, BY343, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, NCS-613, 푸마펜틴, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, 아로필린, 아티조람, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3.4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된다.
특히 바람직한 약제 병용물에서, PDE IV 억제제(2b)는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 엔프로필린(2b.1), 로플루밀라스트(2b.2), 아리플로(실로밀라스트)(2b.3), AWD-12-281(GW-842470)(2b.4), N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드(2b.5), T-440(2b.6), T-2585(2b.7), 아로필린(2b.8), 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산](2b.9), 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온(2b.10), 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올](2b.11), PD-168787(2b.12), 아티조람(2b.13), V-11294A(2b.14), Cl-1018(2b.15), CDC-801(2b.16), D-22888(2b.17), YM-58997(2b.18), Z-15370(2b.19), 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘(2b.20) 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘(2b.21)으로부터 선택된다.
특히 바람직한 약제 병용물에서, PDE IV 억제제(2b)는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 로플루밀라스트(2b.2), 아리플로(실로밀라스트)(2b.3), AWD-12-281(GW-842470)(2b.4), 아로필린(2b.8), 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온(2 b.10), 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올](2b.11), 아티조람(2b.13), Z-15370(2b.19), 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘(2b.20) 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘(2b.21)으로부터 선택되지만, 로플루밀라스트(2b.2), Z-15370(2b.19) 및 AWD-12-281(2b.4)이 특히 중요하다.
화합물 2b가 임의로 형성할 수 있는, 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택되는 염을 의미한다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 상기한 PDE IV-억제제(2b)와의 신규한 비람직한 약제학적 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2b.1; 1.4 및 2b.2; 1.4 및 2b.3; 1.4 및 2b.4; 1.4 및 2b.5; 1.4 및 2b.6; 1.4 및 2b.7; 1.4 및 2b.8; 1.4 및 2b.9; 1.4 및 2b.10; 1.4 및 2b.11; 1.4 및 2b.12; 1.4 및 2b.13; 1.4 및 2b.14; 1.4 및 2b.15; 1.4 및 2b.16; 1.4 및 2b.17; 1.4 및 2b.18; 1.4 및 2b.19; 1.4 및 2b.20; 1.4 및 2b.21; 1.5 및 2b.1; 1.5 및 2b.2; 1.5 및 2b.3; 1.5 및 2b.4; 1.5 및 2b.5; 1.5 및 2b.6; 1.5 및 2b.7; 1.5 및 2b.8; 1.5 및 2b.9; 1.5 및 2b.10; 1.5 및 2b.11; 1.5 및 2b.12; 1.5 및 2b.13; 1.5 및 2b.14; 1.5 및 2b.15; 1.5 및 2b.16; 1.5 및 2b.17; 1.5 및 2b.18; 1.5 및 2b.19; 1.5 및 2b.20; 1.5 및 2b.21; 1.6 및 2b.1; 1.6 및 2b.2; 1.6 및 2b.3; 1.6 및 2b.4; 1.6 및 2b.5; 1.6 및 2b.6; 1.6 및 2b.7; 1.6 및 2b.8; 1.6 및 2b.9; 1.6 및 2b.10; 1.6 및 2b.11; 1.6 및 2b.12; 1.6 및 2b.13; 1.6 및 2b.14; 1.6 및 2b.15; 1.6 및 2b.16; 1.6 및 2b.17; 1.6 및 2b.18; 1.6 및 2b.19; 1.6 및 2b.20; 1.6 및 2b.21; 1.7 및 2b.1; 1.7 및 2b.2; 1.7 및 2b.3; 1.7 및 2b.4; 1.7 및 2b.5; 1.7 및 2b.6; 1.7 및 2b.7; 1.7 및 2b.8; 1.7 및 2b.9; 1.7 및 2b.10; 1.7 및 2b.11; 1.7 및 2b.12; 1.7 및 2b.13; 1.7 및 2b.14; 1.7 및 2b.15; 1.7 및 2b.16; 1.7 및 2b.17; 1.7 및 2b.18; 1.7 및 2b.19; 1.7 및 2b.20; 1.7 및 2b.21; 1.8 및 2b.1; 1.8 및 2b.2; 1.8 및 2b.3; 1.8 및 2b.4; 1.8 및 2b.5; 1.8 및 2b.6; 1.8 및 2b.7; 1.8 및 2b.8; 1.8 및 2b.9; 1.8 및 2b.10; 1.8 및 2b.11; 1.8 및 2b.12; 1.8 및 2b.13; 1.8 및 2b.14; 1.8 및 2b.15; 1.8 및 2b.16; 1.8 및 2b.17; 1.8 및 2b.18; 1.8 및 2b.19; 1.8 및 2b.20; 1.8 및 2b.21; 1.9 및 2b.1; 1.9 및 2b.2; 1.9 및 2b.3; 1.9 및 2b.4; 1.9 및 2b.5; 1.9 및 2b.6; 1.9 및 2b.7; 1.9 및 2b.8; 1.9 및 2b.9; 1.9 및 2b.10; 1.9 및 2b.11; 1.9 및 2b.12; 1.9 및 2b.13; 1.9 및 2b.14; 1.9 및 2b.15; 1.9 및 2b.16; 1.9 및 2b.17; 1.9 및 2b.18; 1.9 및 2b.19; 1.9 및 2b.20; 1.9 및 2b.21; 1.10 및 2b.1; 1.10 및 2b.2; 1.10 및 2b.3; 1.10 및 2b.4; 1.10 및 2b.5; 1.10 및 2b.6; 1.10 및 2b.7; 1.10 및 2b.8; 1.10 및 2b.9; 1.10 및 2b.10; 1.10 및 2b.11; 1.10 및 2b.12; 1.10 및 2b.13; 1.10 및 2b.14; 1.10 및 2b.15; 1.10 및 2b.16; 1.10 및 2b.17; 1.10 및 2b.18; 1.10 및 2b.19; 1.10 및 2b.20; 1.10 및 2b.21; 1.11 및 2b.1; 1.11 및 2b.2; 1.11 및 2b.3; 1.11 및 2b.4; 1.11 및 2b.5; 1.11 및 2b.6; 1.11 및 2b.7; 1.11 및 2b.8; 1.11 및 2b.9; 1.11 및 2b.10; 1.11 및 2b.11; 1.11 및 2b.12; 1.11 및 2b.13; 1.11 및 2b.14; 1.11 및 2b.15; 1.11 및 2b.16; 1.11 및 2b.17; 1.11 및 2b.18; 1.11 및 2b.19; 1.11 및 2b.20; 1.11 및 2b.21; 1.12 및 2b.1; 1.12 및 2b.2; 1.12 및 2b.3; 1.12 및 2b.4; 1.12 및 2b.5; 1.12 및 2b.6; 1.12 및 2b.7; 1.12 및 2b.8; 1.12 및 2b.9; 1.12 및 2b.10; 1.12 및 2b.11; 1.12 및 2b.12; 1.12 및 2b.13; 1.12 및 2b.14; 1.12 및 2b.15; 1.12 및 2b.16; 1.12 및 2b.17; 1.12 및 2b.18; 1.12 및 2b.19; 1.12 및 2b.20; 1.12 및 2b.21; 1.13 및 2b.1; 1.13 및 2b.2; 1.13 및 2b.3; 1.13 및 2b.4; 1.13 및 2b.5; 1.13 및 2b.6; 1.13 및 2b.7; 1.13 및 2b.8; 1.13 및 2b.9; 1.13 및 2b.10; 1.13 및 2b.11; 1.13 및 2b.12; 1.13 및 2b.13; 1.13 및 2b.14; 1.13 및 2b.15; 1.13 및 2b.16; 1.13 및 2b.17; 1.13 및 2b.18; 1.13 및 2b.19; 1.13 및 2b.20; 1.13 및 2b.21; 1.14 및 2b.1; 1.14 및 2b.2; 1.14 및 2b.3; 1.14 및 2b.4; 1.14 및 2b.5; 1.14 및 2b.6; 1.14 및 2b.7; 1.14 및 2b.8; 1.14 및 2b.9; 1.14 및 2b.10; 1.14 및 2b.11; 1.14 및 2b.12; 1.14 및 2b.13; 1.14 및 2b.14; 1.14 및 2b.15; 1.14 및 2b.16; 1.14 및 2b.17; 1.14 및 2b.18; 1.14 및 2b.19; 1.14 및 2b.20; 1.14 및 2b.21를 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의 로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다. 상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 또한 화합물 2b로서 화합물 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.10, 2b.11, 2b.13, 2b.19, 2b.20 또는 2b.21 중의 하나를 함유하는 것이지만, 화합물 2b.2, 2b.4 또는 2b.19 중의 하나를 함유하는 병용물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
본 발명에 따르는 또 다른 바람직한 약제 병용물은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 추가의 활성 물질로서 하나 이상, 바람직하게는 하나의 스테로이드(2c)를 함유한다.
이러한 종류의 약제 병용물에서, 스테로이드(2c)는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 프레드니솔론(2c.1), 프레드니손(2c.2), 부틱소코르트프로피오네이트(2c.3), RPR-106541(2c.4), 플루니솔리드(2c.5), 베클로메타손(2c.6), 트리암시놀론(2c.7), 부데소니드(2c.8), 플루티카손(2c.9), 모메타손(2c.10), 시클레소니드(2c.11), 로플레포니드(2c.12), ST-126(2c.13), 덱사메타손(2c.14), (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β- 카보티오네이트(2c.15), (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트(2c.16) 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트(BNP-166, 2c.17)로부터 선택된다.
특히 바람직한 약제 병용물에서, 스테로이드(2c)는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 플루니솔리드(2c.5), 베클로메타손(2c.6), 트리암시놀론(2c.7), 부데소니드(2c.8), 플루티카손(2c.9), 모메타손(2c.10), 시클레소니드(2c.11), 로플레포니드(2c.12), ST-126(2c.13), 덱사메타손(2c.14), (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트(2c.15), (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트(2c.16) 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트(2c.17)로부터 선택된다.
특히 바람직한 약제 병용물에서, 스테로이드(2c)는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 부데소니드(2c.8), 플루티카손(2c.9), 모메타손(2c.10), 시클레소니드(2c.11), (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트(2c.15) 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트(2c.17)로부터 선택된다.
스테로이드(2c)에 대한 참고는 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 참고를 포함한다. 스테로이드(2c)의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 상기한 스테로이드(2c)와의 신규한 바람직한 약제학적 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2c.1; 1.4 및 2c.2; 1.4 및 2c.3; 1.4 및 2c.4; 1.4 및 2c.5; 1.4 및 2c.6; 1.4 및 2c.7; 1.4 및 2c.8; 1.4 및 2c.9; 1.4 및 2c.10; 1.4 및 2c.11; 1.4 및 2c.12; 1.4 및 2c.13; 1.4 및 2c.14; 1.4 및 2c.15; 1.4 및 2c.16; 1.4 및 2c.17; 1.5 및 2c.1; 1.5 및 2c.2; 1.5 및 2c.3; 1.5 및 2c.4; 1.5 및 2c.5; 1.5 및 2c.6; 1.5 및 2c.7; 1.5 및 2c.8; 1.5 및 2c.9; 1.5 및 2c.10; 1.5 및 2c.11; 1.5 및 2c.12; 1.5 및 2c.13; 1.5 및 2c.14; 1.5 및 2c.15; 1.5 및 2c.16; 1.5 및 2c.17; 1.6 및 2c.1; 1.6 및 2c.2; 1.6 및 2c.3; 1.6 및 2c.4; 1.6 및 2c.5; 1.6 및 2c.6; 1.6 및 2c.7; 1.6 및 2c.8; 1.6 및 2c.9; 1.6 및 2c.10; 1.6 및 2c.11; 1.6 및 2c.12; 1.6 및 2c.13; 1.6 및 2c.14; 1.6 및 2c.15; 1.6 및 2c.16; 1.6 및 2c.17; 1.7 및 2c.1; 1.7 및 2c.2; 1.7 및 2c.3; 1.7 및 2c.4; 1.7 및 2c.5; 1.7 및 2c.6; 1.7 및 2c.7; 1.7 및 2c.8; 1.7 및 2c.9; 1.7 및 2c.10; 1.7 및 2c.11; 1.7 및 2c.12; 1.7 및 2c.13; 1.7 및 2c.14; 1.7 및 2c.15; 1.7 및 2c.16; 1.7 및 2c.17; 1.8 및 2c.1; 1.8 및 2c.2; 1.8 및 2c.3; 1.8 및 2c.4; 1.8 및 2c.5; 1.8 및 2c.6; 1.8 및 2c.7; 1.8 및 2c.8; 1.8 및 2c.9; 1.8 및 2c.10; 1.8 및 2c.11; 1.8 및 2c.12; 1.8 및 2c.13; 1.8 및 2c.14; 1.8 및 2c.15; 1.8 및 2c.16; 1.8 및 2c.17; 1.9 및 2c.1; 1.9 및 2c.2; 1.9 및 2c.3; 1.9 및 2c.4; 1.9 및 2c.5; 1.9 및 2c.6; 1.9 및 2c.7; 1.9 및 2c.8; 1.9 및 2c.9; 1.9 및 2c.10; 1.9 및 2c.11; 1.9 및 2c.12; 1.9 및 2c.13; 1.9 및 2c.14; 1.9 및 2c.15; 1.9 및 2c.16; 1.9 및 2c.17; 1.10 및 2c.1; 1.10 및 2c.2; 1.10 및 2c.3; 1.10 및 2c.4; 1.10 및 2c.5; 1.10 및 2c.6; 1.10 및 2c.7; 1.10 및 2c.8; 1.10 및 2c.9; 1.10 및 2c.10; 1.10 및 2c.11; 1.10 및 2c.12; 1.10 및 2c.13; 1.10 및 2c.14; 1.10 및 2c.15; 1.10 및 2c.16; 1.10 및 2c.17; 1.11 및 2c.1; 1.11 및 2c.2; 1.11 및 2c.3; 1.11 및 2c.4; 1.11 및 2c.5; 1.11 및 2c.6; 1.11 및 2c.7; 1.11 및 2c.8; 1.11 및 2c.9; 1.11 및 2c.10; 1.11 및 2c.11; 1.11 및 2c.12; 1.11 및 2c.13; 1.11 및 2c.14; 1.11 및 2c.15; 1.11 및 2c.16; 1.11 및 2c.17; 1.12 및 2c.1; 1.12 및 2c.2; 1.12 및 2c.3; 1.12 및 2c.4; 1.12 및 2c.5; 1.12 및 2c.6; 1.12 및 2c.7; 1.12 및 2c.8; 1.12 및 2c.9; 1.12 및 2c.10; 1.12 및 2c.11; 1.12 및 2c.12; 1.12 및 2c.13; 1.12 및 2c.14; 1.12 및 2c.15; 1.12 및 2c.16; 1.12 및 2c.17; 1.13 및 2c.1; 1.13 및 2c.2; 1.13 및 2c.3; 1.13 및 2c.4; 1.13 및 2c.5; 1.13 및 2c.6; 1.13 및 2c.7; 1.13 및 2c.8; 1.13 및 2c.9; 1.13 및 2c.10; 1.13 및 2c.11; 1.13 및 2c.12; 1.13 및 2c.13; 1.13 및 2c.14; 1.13 및 2c.15; 1.13 및 2c.16; 1.13 및 2c.17; 1.14 및 2c.1; 1.14 및 2c.2; 1.14 및 2c.3; 1.14 및 2c.4; 1.14 및 2c.5; 1.14 및 2c.6; 1.14 및 2c.7; 1.14 및 2c.8; 1.14 및 2c.9; 1.14 및 2c.10; 1.14 및 2c.11; 1.14 및 2c.12; 1.14 및 2c.13; 1.14 및 2c.14; 1.14 및 2c.15; 1.14 및 2c.16; 1.14 및 2c.17을 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다. 상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 또한 화합물 2c로서 화합물 2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11, 2c.12, 2c.13, 2c.14, 2c.15, 2c.16 또는 2c.17 중의 하나를 함유하는 것이지만, 화합물 2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11, 2c.15 또는 2c.17 중의 하나를 함유하는 병용물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
본 발명에 따르는 또 다른 바람직한 약제 병용물은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 추가의 활성 물질로서, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 LTD4 길항제(2d)를 함유한다.
이러한 약제 병용물에서, LTD4 길항제(2d)는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬텔루카스트(2d.1), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산(2d.2), 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3- (2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판-아세트산(2d.3), 프란루카스트(2d.4), 자피르루카스트(2d.5), [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]-페닐]아세트산(2d.6), MCC-847(ZD-3523)(2d.7), MN-001(2d.8), MEN-91507(LM-1507)(2d.9), VUF-5078(2d.10), VUF-K-8707(2d.11) 및 L-733321(2d.12)로부터 선택된다.
바람직한 약제 병용물에서, LTD4 길항제(2d)는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬텔루카스트(2d.1), 프란루카스트(2d.4), 자피르루카스트(2d.5), MCC-847(ZD-3523)(2d.7), MN-001(2d.8), MEN-91507(LM-1507)(2d.9), VUF-5078(2d.10), VUF-K-8707(2d.11) 및 L-733321(2d.12)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 약제 병용물에서, LTD4 길항제(2d)는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬텔루카스트(2d.1), 프란루카스트(2d.4), 자피르루카스트(2d.5), MCC-847 (ZD-3523)(2d.7), MN-001(2d.8) 및 MEN-91507 (LM-1507)(2d.9)을 포함하는 그룹으로부터 선택되지만, 몬텔루카스트(2d.1), 프란루카스트(2d.4) 및 카피릴루카스트(2d.5)가 특히 바람직하다.
화합물 2d가 가능하게 형성할 수 있는, 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이 드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염을 의미한다.
화합물 2d가 가능하게 형성할 수 있는 가능한 염 및 유도체의 예는, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 포함한다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 상기한 LTD4-길항제(2d)와의 신규한 바람직한 약제학적 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2d.1; 1.4 및 2d.2; 1.4 및 2d.3; 1.4 및 2d.4; 1.4 및 2d.5; 1.4 및 2d.6; 1.4 및 2d.7; 1.4 및 2d.8; 1.4 및 2d.9; 1.4 및 2d.10; 1.4 및 2d.11; 1.4 및 2d.12; 1.5 및 2d.1; 1.5 및 2d.2; 1.5 및 2d.3; 1.5 및 2d.4; 1.5 및 2d.5; 1.5 및 2d.6; 1.5 및 2d.7; 1.5 및 2d.8; 1.5 및 2d.9; 1.5 및 2d.10; 1.5 및 2d.11; 1.5 및 2d.12; 1.6 및 2d.1; 1.6 및 2d.2; 1.6 및 2d.3; 1.6 및 2d.4; 1.6 및 2d.5; 1.6 및 2d.6; 1.6 및 2d.7; 1.6 및 2d.8; 1.6 및 2d.9; 1.6 및 2d.10; 1.6 및 2d.11; 1.6 및 2d.12; 1.7 및 2d.1; 1.7 및 2d.2; 1.7 및 2d.3; 1.7 및 2d.4; 1.7 및 2d.5; 1.7 및 2d.6; 1.7 및 2d.7; 1.7 및 2d.8; 1.7 및 2d.9; 1.7 및 2d.10; 1.7 및 2d.11; 1.7 및 2d.12; 1.8 및 2d.1; 1.8 및 2d.2; 1.8 및 2d.3; 1.8 및 2d.4; 1.8 및 2d.5; 1.8 및 2d.6; 1.8 및 2d.7; 1.8 및 2d.8; 1.8 및 2d.9; 1.8 및 2d.10; 1.8 및 2d.11; 1.8 및 2d.12; 1.9 및 2d.1; 1.9 및 2d.2; 1.9 및 2d.3; 1.9 및 2d.4; 1.9 및 2d.5; 1.9 및 2d.6; 1.9 및 2d.7; 1.9 및 2d.8; 1.9 및 2d.9; 1.9 및 2d.10; 1.9 및 2d.11; 1.9 및 2d.12; 1.10 및 2d.1; 1.10 및 2d.2; 1.10 및 2d.3; 1.10 및 2d.4; 1.10 및 2d.5; 1.10 및 2d.6; 1.10 및 2d.7; 1.10 및 2d.8; 1.10 및 2d.9; 1.10 및 2d.10; 1.10 및 2d.11; 1.10 및 2d.12; 1.11 및 2d.1; 1.11 및 2d.2; 1.11 및 2d.3; 1.11 및 2d.4; 1.11 및 2d.5; 1.11 및 2d.6; 1.11 및 2d.7; 1.11 및 2d.8; 1.11 및 2d.9; 1.11 및 2d.10; 1.11 및 2d.11; 1.11 및 2d.12; 1.12 및 2d.1; 1.12 및 2d.2; 1.12 및 2d.3; 1.12 및 2d.4; 1.12 및 2d.5; 1.12 및 2d.6; 1.12 및 2d.7; 1.12 및 2d.8; 1.12 및 2d.9; 1.12 및 2d.10; 1.12 및 2d.11; 1.12 및 2d.12; 1.13 및 2d.1; 1.13 및 2d.2; 1.13 및 2d.3; 1.13 및 2d.4; 1.13 및 2d.5; 1.13 및 2d.6; 1.13 및 2d.7; 1.13 및 2d.8; 1.13 및 2d.9; 1.13 및 2d.10; 1.13 및 2d.11; 1.13 및 2d.12; 1.14 및 2d.1; 1.14 및 2d.2; 1.14 및 2d.3; 1.14 및 2d.4; 1.14 및 2d.5; 1.14 및 2d.6; 1.14 및 2d.7; 1.14 및 2d.8; 1.14 및 2d.9; 1.14 및 2d.10; 1.14 및 2d.11; 1.14 및 2d.12를 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물 로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다. 상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 또한 화합물 2d로서 화합물 2d.1, 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.10, 2d.11 또는 2d.12 중의 하나를 함유하는 것이지만, 화합물 2d.1, 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8 또는 2d.9 중의 하나를 함유하는 병용물이 본 발명에 따라 특히 바람직하며, 화합물 2d.1, 2d.4 또는 2d.5 중의 하나를 함유하는 병용물이 예외적으로 중요하다.
본 발명에 따르는 또 다른 바람직한 약제 병용물은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 추가의 활성 물질로서 하나 이상, 바람직하게는 하나의 EGFR-억제제(2e)를 함유한다.
이러한 약제 병용물에서, EGFR 억제제(2e)는, 예를 들면, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1- 일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미 노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸 -6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(tert-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테 트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시 -에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸 린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2.6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페 닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 세툭시맙, 트라스투주맙, ABX-EGF 및 Mab ICR-62를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
이러한 약제 병용물에서 EGFR-억제제(2e)는 바람직하게는, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1- 일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미 노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸 -6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라 하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴 나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2.6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미 노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 세툭시맙으로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제 병용물의 범위 내에서 사용되는 EGFR 억제제(2a)는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필-메톡시-퀴 나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸 린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나 졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡 시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 약제 병용물은 EGFR-억제제(2e)로서
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린(2e.1),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린(2e.2),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린(2e.3),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린(2e.4),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린(2e.5),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린(2e.6),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린(2e.7),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린(2e.8),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)- 7-메톡시-퀴나졸린(2e.9),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린(2e.10),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린(2e.11),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린(2e.12),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린(2e.13),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린(2e.14),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린(2e.15),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린(2e.16),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린(2e.17),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린(2e.18),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로 헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린(2e.19),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린(2e.20),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린(2e.21),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린(2e.22),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린(2e.23),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린(2e.24) 및
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린(2e.25)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 화합물을 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유한다.
화합물 2e가 가능하게 형성할 수 있는, 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된 염을 의미한다.
화학식 1의 바람직한 화합물과 상기한 EGFR 억제제(2e)와의 신규한 바람직한 약제학적 병용물의 예는 화합물 1.4 및 2e.1; 1.4 및 2e.2; 1.4 및 2e.3; 1.4 및 2e.4; 1.4 및 2e.5; 1.4 및 2e.6; 1.4 및 2e.7; 1.4 및 2e.8; 1.4 및 2e.9; 1.4 및 2e.10; 1.4 및 2e.11; 1.4 및 2e.12; 1.4 및 2e.13; 1.4 및 2e.14; 1.4 및 2e.15; 1.4 및 2e.16; 1.4 및 2e.17; 1.4 및 2e.18; 1.4 및 2e.19; 1.4 및 2e.20; 1.4 및 2e.21; 1.4 및 2e.22; 1.4 및 2e.23; 1.4 및 2e.24; 1.4 및 2e.25; 1.5 및 2e.1; 1.5 및 2e.2; 1.5 및 2e.3; 1.5 및 2e.4; 1.5 및 2e.5; 1.5 및 2e.6; 1.5 및 2e.7; 1.5 및 2e.8; 1.5 및 2e.9; 1.5 및 2e.10; 1.5 및 2e.11; 1.5 및 2e.12; 1.5 및 2e.13; 1.5 및 2e.14; 1.5 및 2e.15; 1.5 및 2e.16; 1.5 및 2e.17; 1.5 및 2e.18; 1.5 및 2e.19; 1.5 및 2e.20; 1.5 및 2e.21; 1.5 및 2e.22; 1.5 및 2e.23; 1.5 및 2e.24; 1.5 및 2e.25; 1.6 및 2e.1; 1.6 및 2e.2; 1.6 및 2e.3; 1.6 및 2e.4; 1.6 및 2e.5; 1.6 및 2e.6; 1.6 및 2e.7; 1.6 및 2e.8; 1.6 및 2e.9; 1.6 및 2e.10; 1.6 및 2e.11; 1.6 및 2e.12; 1.6 및 2e.13; 1.6 및 2e.14; 1.6 및 2e.15; 1.6 및 2e.16; 1.6 및 2e.17; 1.6 및 2e.18; 1.6 및 2e.19; 1.6 및 2e.20; 1.6 및 2e.21; 1.6 및 2e.22; 1.6 및 2e.23; 1.6 및 2e.24; 1.6 및 2e.25; 1.7 및 2e.1; 1.7 및 2e.2; 1.7 및 2e.3; 1.7 및 2e.4; 1.7 및 2e.5; 1.7 및 2e.6; 1.7 및 2e.7; 1.7 및 2e.8; 1.7 및 2e.9; 1.7 및 2e.10; 1.7 및 2e.11; 1.7 및 2e.12; 1.7 및 2e.13; 1.7 및 2e.14; 1.7 및 2e.15; 1.7 및 2e.16; 1.7 및 2e.17; 1.7 및 2e.18; 1.7 및 2e.19; 1.7 및 2e.20; 1.7 및 2e.21; 1.7 및 2e.22; 1.7 및 2e.23; 1.7 및 2e.24; 1.7 및 2e.25; 1.8 및 2e.1; 1.8 및 2e.2; 1.8 및 2e.3; 1.8 및 2e.4; 1.8 및 2e.5; 1.8 및 2e.6; 1.8 및 2e.7; 1.8 및 2e.8; 1.8 및 2e.9; 1.8 및 2e.10; 1.8 및 2e.11; 1.8 및 2e.12; 1.8 및 2e.13; 1.8 및 2e.14; 1.8 및 2e.15; 1.8 및 2e.16; 1.8 및 2e.17; 1.8 및 2e.18; 1.8 및 2e.19; 1.8 및 2e.20; 1.8 및 2e.21; 1.8 및 2e.22; 1.8 및 2e.23; 1.8 및 2e.24; 1.8 및 2e.25; 1.9 및 2e.1; 1.9 및 2e.2; 1.9 및 2e.3; 1.9 및 2e.4; 1.9 및 2e.5; 1.9 및 2e.6; 1.9 및 2e.7; 1.9 및 2e.8; 1.9 및 2e.9; 1.9 및 2e.10; 1.9 및 2e.11; 1.9 및 2e.12; 1.9 및 2e.13; 1.9 및 2e.14; 1.9 및 2e.15; 1.9 및 2e.16; 1.9 및 2e.17; 1.9 및 2e.18; 1.9 및 2e.19; 1.9 및 2e.20; 1.9 및 2e.21; 1.9 및 2e.22; 1.9 및 2e.23; 1.9 및 2e.24; 1.9 및 2e.25; 1.10 및 2e.1; 1.10 및 2e.2; 1.10 및 2e.3; 1.10 및 2e.4; 1.10 및 2e.5; 1.10 및 2e.6; 1.10 및 2e.7; 1.10 및 2e.8; 1.10 및 2e.9; 1.10 및 2e.10; 1.10 및 2e.11; 1.10 및 2e.12; 1.10 및 2e.13; 1.10 및 2e.14; 1.10 및 2e.15; 1.10 및 2e.16; 1.10 및 2e.17; 1.10 및 2e.18; 1.10 및 2e.19; 1.10 및 2e.20; 1.10 및 2e.21; 1.10 및 2e.22; 1.10 및 2e.23; 1.10 및 2e.24; 1.10 및 2e.25; 1.11 및 2e.1; 1.11 및 2e.2; 1.11 및 2e.3; 1.11 및 2e.4; 1.11 및 2e.5; 1.11 및 2e.6; 1.11 및 2e.7; 1.11 및 2e.8; 1.11 및 2e.9; 1.11 및 2e.10; 1.11 및 2e.11; 1.11 및 2e.12; 1.11 및 2e.13; 1.11 및 2e.14; 1.11 및 2e.15; 1.11 및 2e.16; 1.11 및 2e.17; 1.11 및 2e.18; 1.11 및 2e.19; 1.11 및 2e.20; 1.11 및 2e.21; 1.11 및 2e.22; 1.11 및 2e.23; 1.11 및 2e.24; 1.11 및 2e.25; 1.12 및 2e.1; 1.12 및 2e.2; 1.12 및 2e.3; 1.12 및 2e.4; 1.12 및 2e.5; 1.12 및 2e.6; 1.12 및 2e.7; 1.12 및 2e.8; 1.12 및 2e.9; 1.12 및 2e.10; 1.12 및 2e.11; 1.12 및 2e.12; 1.12 및 2e.13; 1.12 및 2e.14; 1.12 및 2e.15; 1.12 및 2e.16; 1.12 및 2e.17; 1.12 및 2e.18; 1.12 및 2e.19; 1.12 및 2e.20; 1.12 및 2e.21; 1.12 및 2e.22; 1.12 및 2e.23; 1.12 및 2e.24; 1.12 및 2e.25; 1.13 및 2e.1; 1.13 및 2e.2; 1.13 및 2e.3; 1.13 및 2e.4; 1.13 및 2e.5; 1.13 및 2e.6; 1.13 및 2e.7; 1.13 및 2e.8; 1.13 및 2e.9; 1.13 및 2e.10; 1.13 및 2e.11; 1.13 및 2e.12; 1.13 및 2e.13; 1.13 및 2e.14; 1.13 및 2e.15; 1.13 및 2e.16; 1.13 및 2e.17; 1.13 및 2e.18; 1.13 및 2e.19; 1.13 및 2e.20; 1.13 및 2e.21; 1.13 및 2e.22; 1.13 및 2e.23; 1.13 및 2e.24; 1.13 및 2e.25; 1.14 및 2e.1; 1.14 및 2e.2; 1.14 및 2e.3; 1.14 및 2e.4; 1.14 및 2e.5; 1.14 및 2e.6; 1.14 및 2e.7; 1.14 및 2e.8; 1.14 및 2e.9; 1.14 및 2e.10; 1.14 및 2e.11; 1.14 및 2e.12; 1.14 및 2e.13; 1.14 및 2e.14; 1.14 및 2e.15; 1.14 및 2e.16; 1.14 및 2e.17; 1.14 및 2e.18; 1.14 및 2e.19; 1.14 및 2e.20; 1.14 및 2e.21; 1.14 및 2e.22; 1.14 및 2e.23; 1.14 및 2e.24; 1.14 및 2e.25를 각각의 경우 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 함유하는 병용물이다.
상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 화학식 1의 화합물 로서 화합물 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 또는 1.14 중의 하나를 함유하는 것이다. 상기한 병용물 중에서, 본 발명에 따르는 바람직한 것은 또한 화합물 2e로서 화합물 2e.1, 2e.2, 2e.3, 2e.4, 2e.10, 2e.11, 2e.14, 2e.16, 2e.17, 2e.18, 2e.19, 2e.20, 2e.21, 2e.22, 2e.23, 2e.24 또는 2e.25 중의 하나를 함유하는 것이지만, 화합물 2e.2, 2e.3 또는 2e.4 중의 하나를 함유하는 병용물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
화학식 1의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 물질 2를 포함하는 신규한 약제 병용물은 활성 물질의 이원 병용물에 제한되지 않는다. 부분적으로 예를 들면, 화학식 1의 화합물 이외에 하나의 다른 활성 물질 2를 함유하는 상기한 병용물은 또한 항콜린제(2a), PDE IV 억제제(2b), 스테로이드(2c), LTD4-길항제(2d) 및 EGFR-억제제(2e)의 상기한 그룹으로부터 또한 선택되는 제3 또는 제4, 바람직하게는 제3 활성 물질을 함유할 수 있다.
화학식 1의 화합물 이외에 다른 두 개의 활성 물질을 함유하는 특히 바람직한 병용물은 아래 열거된 활성 물질 병용물로부터 선택된다. 이들은, 예를 들면, 다음을 함유할 수 있는 약제 병용물이다:
A) 화학식 1의 화합물, 항콜린제(2a), PDE IV 억제제(2b);
B) 화학식 1의 화합물, 항콜린제(2a), 스테로이드(2c);
C) 화학식 1의 화합물, 항콜린제(2a), LTD4 길항제(2d);
D) 화학식 1의 화합물, 항콜린제(2a), EGFR 억제제(2e);
E) 화학식 1의 화합물, PDE-IV 억제제(2b), 스테로이드(2c);
F) 화학식 1의 화합물, PDE-IV 억제제(2b), LTD4 길항제(2d);
G) 화학식 1의 화합물, PDE-IV 억제제(2b), EGFR 억제제(2e);
H) 화학식 1의 화합물, 스테로이드(2c), LTD4 길항제(2d);
I) 화학식 1의 화합물, 스테로이드(2c), EGFR 억제제(2e);
J) 화학식 1의 화합물, LTD4 길항제(2d), EGFR 억제제(2e).
본 발명에 따르는 매우 중요한 것은 화학식 1의 화합물을 이의 R-에난티오머 형태로 함유하는, 본 발명의 범위내에 기재된 모든 약제 병용물이다.
사용되는 용어 및 정의
본 발명의 범위 내에서, 성분 1과 성분 2의 약제 병용물이란 활성 물질 둘 다를 단일 제제 또는 제형으로 공동 투여하거나 두 개의 활성 물질을 개별 제형으로 개별 투여함을 의미한다. 활성 물질 1 및 2가 개별 제형으로 투여되는 경우, 이러한 개별 투여는 동시에 또는 시차를 두고, 즉 연속적으로 수행할 수 있다. 한 가지 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 성분 1 및 2 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 상기한 약제 병용물에 관한 것이다. 한 가지 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 성분 1 및 2 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하지 않는 상기한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
사용되는 알킬 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹이다. 예는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 포함한다. 그룹 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸은 임의로 약어 Me, Et, Prop 또는 Bu라고도 할 수 있 다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필 및 부틸의 정의는 또한 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
사용되는 사이클로알킬 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 탄소수 3 내지 6의 지환족 그룹이다. 이들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 그룹이다. 본 발명에 따르면, 사이클로프로필이 본 발명의 범위내에서 특히 중요하다.
사용되는 알킬렌 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 탄소수 1 내지 4개의 측쇄 및 직쇄의 이중-결합된 알킬 브릿지이다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 포함한다.
사용되는 알킬렌-할로겐 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환, 바람직하게는 이치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4개의 측쇄 및 직쇄의 이중-결합된 알킬 브릿지이다. 따라서, 달리 언급하지 않는 한, 용어 알킬렌-OH 그룹은 하이드록시로 일치환, 이치환 또는 삼치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4개의 측쇄 및 직쇄의 이중-결합된 알킬 브릿지를 나타낸다.
사용되는 알킬옥시 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 산소원자를 통해 연결된 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹이다. 예를 들면, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 언급할 수 있다. 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시는 임의로 약어 MeO, EtO, PropO 또는 BuO라고도 할 수 있다. 달 리 언급하지 않는 한, 프로필옥시 및 부틸옥시의 정의는 또한 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필옥시는 n-프로필옥시 및 이소-프로필옥시를 포함하고, 부틸옥시는 이소-부틸옥시, 2급-부틸옥시 및 3급-부틸옥시 등을 포함한다. 알콕시라는 용어가 또한 알킬옥시라는 용어 대신에 본 발명의 범위내에서 가능하게 사용될 수도 있다. 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시 그룹은 임의로 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시라고도 할 수 있다.
사용되는 알킬렌-알킬옥시 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 알킬옥시 그룹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4개의 측쇄 및 직쇄의 이중-결합된 알킬 브릿지이다.
사용되는 -O-CO-알킬 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 에스테르 그룹을 통해 결합된 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹이다. 알킬 그룹은 에스테르 그룹의 카보닐탄소에 직접 결합된다. 용어 -O-CO-알킬-할로겐 그룹은 유사하게 이해되어야 한다. 그룹 -O-CO-CF3는 트리플루오로아세테이트를 나타낸다.
본 발명의 범위 내에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다. 그룹 CO는 카보닐 그룹을 나타낸다.
화학식 1의 화합물의 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드 로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다. 상기한 산 부가염 중에서, 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
징후
또한, 본 발명은 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질환의 치료, 조산술에서의 조산 억제[분만억제(tocolysis)], 심방실 차단에서 심장의 동박동(sinus rhythm)의 회복, 서맥 심박동 장애의 교정(항부정맥), 순환성 쇼크의 치료(혈관 확장, 및 심장 용적 증가) 뿐만 아니라 피부 자극 및 염증의 치료용의 하나 이상, 바람직하게는 하나의 활성 물질 2를 또한 함유하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 치료학적 유효량의 활성 물질 1의 용도에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 다양한 원인의 폐쇄성 폐질환, 다양한 원인의 폐기종, 억제성 폐질환, 간질성 폐질환, 낭포성 섬유증, 다양한 원인의 기관지염, 기관지 확장증, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐부종을 포함하는 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환의 치료를 위한 하나 이상, 바람직하게는 하나의 활성 물질 2를 또한 함유하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 치료학적 유효량 의 활성 물질 1의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제 병용물은 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 발작, 만성 기관지염 및 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)로부터 선택된 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 상기 명시된 바와 같이 사용되지만, 본 발명에 따라 이들을 기관지 천식 및 COPD의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 또는 α1-프로테이나제 억제제 결핍이 원인인 폐기종의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약제 병용물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 알레르기성 폐포염, 작업-관련 독성 물질에 의해 유도된 억제성 폐질환, 예를 들면, 석면폐증(asbestosis) 또는 규폐증의 치료 및 예를 들면, 림프혈관 암종, 기관지폐포 암종 및 림프종과 같은 폐 종양에 의해 유발된 억제의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약제 병용물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 예를 들면, 바이러스, 세균, 진균, 원생동물, 기생충 또는 다른 병원체에 의한 감염에 의해 발생된 폐렴, 흡인 및 좌심부전과 같은 다양한 인자에 의해 발생된 폐렴, 방사선-유도 폐렴 또는 섬유증, 콜라게노스(collagenose), 예를 들면, 홍반성 낭창, 전신 피부경화증 또는 유육종증, 육아종증, 예를 들면, 베체트병(Boeck's disease), 특발성 간질성 폐렴 또는 특발성 폐섬유증(IPF)으로부터 선택된 간질성 폐질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따 르는 약제 병용물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 낭포성 섬유증 또는 점액성 점착증의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약제 병용물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 예를 들면, 세균 또는 바이러스성 감염에 의해 발생된 기관지염, 알레르기성 기관지염 및 독성 기관지염과 같은 기관지염의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약제 병용물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 기관지 확장증의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약제 병용물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 약제 병용물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 폐부종, 예를 들면, 독성 물질 및 이물질의 흡인 또는 흡입 후의 독성 폐부종의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따르는 약제 병용물을 사용하는 것이 바람직하다.
천식 또는 COPD의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 상기한 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질환의 1일 1회 치료, 특히, 천식 또는 COPD의 1일 1회 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 약제 병용물의 상기한 용도가 특히 중요하다.
제형
본 발명은 또한 상기한 질환 중 하나의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조 하기 위해 치료학적 유효량의 활성 물질 2와 병용된 치료학적 유효량의 화학식 1의 활성 물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 1의 활성 물질을 치료학적 유효량의 활성 물질 2와 병용되어 투여함을 특징으로 하는, 상기한 질환 중 하나를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 약제 병용물의 범위내에서, 예를 들면, 화학식 1의 화합물 0.1 내지 1000㎍을 단일 용량당 투여할 수 있다. 바람직하게는 1 내지 500㎍, 특히 바람직하게는 3 내지 100㎍의 화학식 1의 화합물을 단일 용량당 투여하며, 5 내지 75㎍, 바람직하게는 7 내지 50㎍의 용량 범위가 본 발명에 따라 바람직하다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물 9 내지 40㎍, 특히 바람직하게는 11 내지 30㎍, 보다 바람직하게는 12 내지 25㎍이 단일 용량당 투여되도록 하는 양으로 투여된다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되지는 않지만, 화학식 1의 화합물 5㎍, 7.5㎍, 10㎍, 12.5㎍, 15㎍, 17.5㎍, 20㎍, 22.5㎍, 25㎍, 27.5㎍, 30㎍, 32.5㎍, 35㎍, 37.5㎍, 40㎍, 42.5㎍, 45㎍, 47.5㎍, 50㎍, 52.5㎍, 55㎍, 57.5㎍, 60㎍, 62.5㎍, 65㎍, 67.5㎍, 70㎍, 72.5㎍ 또는 75㎍을 단일 용량당 투여할 수 있다.
상기한 용량은 이의 유리 염기 형태의 화학식 1의 화합물에 대한 것이다. 화학식 1의 화합물이 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 투여되는 경우, 숙련가들은 사용되는 산의 분자량을 고려하여 상기 명시한 용량 범위로부터 산 부가염에 대한 상응하는 용량 범위를 용이하게 계산할 수 있다. 특히 바람직하게는, 화학식 1의 화합물은 에난티오머적으로 순수한 화합물 형태, 특히 바람직하게는 이의 R-에난티오머 형태로 상기한 용량 범위로 투여된다.
화학식 1의 화합물이 항콜린제(2a)와 함께 투여되는 경우, 사용되는 항콜린제의 양은 활성 물질의 선택에 따라 상당히 변동할 것이다.
본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 티오트로퓸 2a.1'의 경우, 항콜린제(2a.1')의 양은 각각의 단일 용량이 0.1 내지 80㎍, 바람직하게는 0.5 내지 60㎍, 특히 바람직하게는 약 1 내지 50㎍의 2a.1'를 함유하도록 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되지는 않지만, 2.5㎍, 5㎍, 10㎍, 18㎍, 20㎍, 36㎍ 또는 40㎍의 2a.1'를 단일 용량당 투여할 수 있다. 각각의 경우 사용되는 염 2a.1 또는 수화물 또는 용매화물의 상응하는 양은 음이온의 선택에 따라 숙련가들이 용이하게 계산할 수 있다. 예를 들면, 티오트로퓸 브로마이드가 본 발명에 따라 바람직한 티오트로퓸 염 2a.1로서 사용되는 경우, 하기 실시예에 의해 명시된 바와 같이 단일 용량당 투여되는 활성 물질 2a.1'의 양은 단일 용량당 투여되는 하기 양의 2a.1에 상응한다: 3㎍, 6㎍, 12㎍, 21.7㎍, 24.1㎍, 43.3㎍ 및 48.1㎍의 2a.1. 티오트로퓸 2a.1'의 경우, 상기 명시한 투여량은 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여되지만, 1일 1회 투여가 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 양이온 2a.2'의 경우, 항콜린제(2a.2')의 양은 각각의 단일 용량이 1 내지 500㎍, 바람직하게는 5 내지 300㎍, 특히 바람직하게는 15 내지 200㎍의 2a.2'를 함유하도록 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 15㎍, 20㎍, 25㎍, 30㎍, 35㎍, 40 ㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍ 또는 200㎍의 2a.2'가 단일 용량당 투여될 수 있다. 각각의 경우에 사용되는 염 2a.2 또는 사용되는 수화물 또는 용매화물의 상응하는 양은 음이온의 선택에 따라 숙련가들이 용이하게 계산할 수 있다. 옥시트로퓸 2a.2'의 경우, 상기 명시한 용량은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되지만, 1일 2회 내지 3회 투여가 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 양이온 2a.3'의 경우, 항콜린제(2a.3')의 양은 각각의 단일 용량이 1 내지 500㎍, 바람직하게는 5 내지 300㎍, 특히 바람직하게는 15 내지 200㎍의 2a.3'를 함유하도록 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 15㎍, 20㎍, 25㎍, 30㎍, 35㎍, 40㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍ 또는 200㎍의 2a.3'가 단일 용량당 투여될 수 있다. 각각의 경우 사용되는 염 2a.3 또는 사용되는 수화물 또는 용매화물의 상응하는 양은 음이온의 선택에 따라 숙련가들이 용이하게 계산할 수 있다. 플루트로퓸 2a.3'의 경우, 상기 명시한 용량은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되지만, 1일 2회 내지 3회 투여가 본 발명에 따라 특히 바람직하 다.
본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 양이온 2a.4'의 경우, 항콜린제(2a.4')의 양은 각각의 단일 용량이 1 내지 500㎍, 바람직하게는 5 내지 300㎍, 특히 바람직하게는 20 내지 200㎍의 2a.4'를 함유하도록 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 20㎍, 25㎍, 30㎍, 35㎍, 40㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍ 또는 200㎍의 2a.4'가 단일 용량당 투여될 수 있다. 각각의 경우 사용되는 염 2a.4 또는 사용되는 수화물 또는 용매화물의 상응하는 양은 음이온의 선택에 따라 숙련가들이 용이하게 계산할 수 있다. 이프라트로퓸 2a.4'의 경우, 상기 명시한 용량은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되지만, 1일 2회 내지 3회 투여, 보다 바람직하게는 1일 3회 투여가 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 양이온 2a.5'의 경우, 항콜린제(2a.5')의 양은 각각의 단일 용량이 1 내지 500㎍, 바람직하게는 5 내지 300㎍, 특히 바람직하게는 15 내지 200㎍의 2a.5'를 함유하도록 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 15㎍, 20㎍, 25㎍, 30㎍, 35㎍, 40㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍ 또는 200㎍의 2a.5'가 단일 용량당 투여될 수 있다. 각각의 경우 사용되는 염 2a.5 또는 사용되는 사용되는 수화물 또는 용매화물의 상응하는 양은 음이온의 선택에 따라 숙련가들이 용이하게 계산할 수 있다. 글리코피로늄 2a.5'의 경우, 상기 명시한 용량은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되지만, 1일 2회 내지 3회 투여하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 양이온 2a.6'의 경우, 항콜린제(2a.6')의 양은 각각의 단일 용량이 1000 내지 6500㎍, 바람직하게는 2000 내지 6000㎍, 특히 바람직하게는 3000 내지 5500㎍, 특히 바람직하게는 4000 내지 5000㎍의 2a.6'를 함유하도록 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 3500㎍, 3750㎍, 4000㎍, 4250㎍, 4500㎍, 4750㎍ 또는 5000㎍의 2a.6'가 단일 용량당 투여될 수 있다. 각각의 경우 사용되는 염 2a.6 또는 사용되는 사용되는 수화물 또는 용매화물의 상응하는 양은 음이온의 선택에 따라 숙련가들이 용이하게 계산할 수 있다. 트로스퓸 2a.6'의 경우, 상기 명시한 용량은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되지만, 1일 2회 내지 3회 투여하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 양이온 2a.7'의 경우, 항콜린제(2a.7')의 양은 각각의 단일 용량이 50 내지 1000㎍, 바람직하게는 100 내지 800㎍, 특히 바람직하게는 200 내지 700㎍, 특히 바람직하게는 300 내지 600㎍의 2a.7'를 함유하도록 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 300㎍, 350㎍, 400㎍, 450㎍, 500㎍, 550㎍ 또는 600㎍의 2a.7'가 단일 용량당 투여될 수 있다. 각각의 경우 사용되는 염 2a.7 또는 사용되는 사용되는 수화물 또는 용매화물의 상응하는 양은 음이온의 선택에 따라 숙련가들이 용이하게 계산할 수 있다. 양이온 2a.7'의 경우, 상기 명시한 용량은 바람직하게는 1일 1회 내지 3회 투여되지만, 1일 1회 또는 2회, 보다 바람직하게는 1일 1회 투여하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 양이온 2a.9' 및 2a.10'의 경우, 항콜린제(2a.9' 또는 2a.10')의 양은 각각의 단일 용량이 1 내지 500㎍, 바람직하게는 5 내지 300㎍, 특히 바람직하게는 15 내지 200㎍의 2a.9' 또는 2a.10'를 함유하도록 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 15㎍, 20㎍, 25㎍, 30㎍, 35㎍, 40㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍ 또는 200㎍의 2a.9' 또는 2a.10'가 단일 용량당 투여될 수 있다. 염 2a.9' 또는 2a.10' 또는 각각의 경우 사용되는 수화물 또는 용매화물의 상응하는 양은 음이온의 선택에 따라 숙련가들이 용이하게 계산할 수 있다. 양이온 2a.9' 또는 2a.10'의 경우, 상기 명시한 용량은 바람직하게는 1일 1회 내지 3회 투여되지만, 1일 1회 또는 2회, 보다 바람직하게는 1일 1회 투여하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 양이온 2a.11' 내지 2a.13'의 경우, 항콜린제(2a.11', 2a.12' 또는 2a.13')의 양은 각각의 단일 용량이 1 내지 500 ㎍, 바람직하게는 5 내지 300㎍, 특히 바람직하게는 10 내지 200㎍의 2a.11', 2a.12' 또는 2a.13'를 함유하도록 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 10㎍, 15㎍, 20㎍, 25㎍, 30㎍, 35㎍, 40㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍ 또는 200㎍의 2a.11', 2a.12' 또는 2a.13'가 단일 용량당 투여될 수 있다. 염 2a.11, 2a.12 또는 2a.13 또는 각각의 경우 사용되는 수화물 또는 용매화물의 상응하는 양은 음이온의 선택에 따라 숙련가들이 용이하게 계산할 수 있다. 양이온 2a.11, 2a.12 또는 2a.13의 경우, 상기 명시한 용량은 바람직하게는 1일 1회 내지 3회 투여되지만, 1일 1회 또는 2회, 보다 바람직하게는 1일 1회 투여하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
화학식 1의 화합물이 PDE IV-억제제(2b)와 병용하여 투여되는 경우, 바람직하게는 약 1 내지 10000㎍의 2b가 단일 용량당 투여된다. 바람직하게는, 2b의 양은 각각의 단일 용량이 10 내지 5000㎍, 바람직하게는 50 내지 2500㎍, 특히 바람직하게는 100 내지 1000㎍의 2b를 함유하도록 투여된다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 100㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍, 200㎍, 205㎍, 210㎍, 215㎍, 220㎍, 225㎍, 230㎍, 235㎍, 240㎍, 245㎍, 250㎍, 255㎍, 260㎍, 265㎍, 270㎍, 275㎍, 280㎍, 285㎍, 290㎍, 295㎍, 300㎍, 305㎍, 310㎍, 315㎍, 320㎍, 325㎍, 330㎍, 335㎍, 340㎍, 345㎍, 350㎍, 355㎍, 360㎍, 365㎍, 370㎍, 375㎍, 380㎍, 385㎍, 390㎍, 395㎍, 400㎍, 405㎍, 410㎍, 415㎍, 420㎍, 425㎍, 430㎍, 435㎍, 440㎍, 445㎍, 450㎍, 455㎍, 460㎍, 465㎍, 470㎍, 475㎍, 480㎍, 485㎍, 490㎍, 495㎍, 500㎍, 505㎍, 510㎍, 515㎍, 520㎍, 525㎍, 530㎍, 535㎍, 540㎍, 545㎍, 550㎍, 555㎍, 560㎍, 565㎍, 570㎍, 575㎍, 580㎍, 585㎍, 590㎍, 595㎍, 600㎍, 605㎍, 610㎍, 615㎍, 620㎍, 625㎍, 630㎍, 635㎍, 640㎍, 645㎍, 650㎍, 655㎍, 660㎍, 665㎍, 670㎍, 675㎍, 680㎍, 685㎍, 690㎍, 695㎍, 700㎍, 705㎍, 710㎍, 715㎍, 720㎍, 725㎍, 730㎍, 735㎍, 740㎍, 745㎍, 750㎍, 755㎍, 760㎍, 765㎍, 770㎍, 775㎍, 780㎍, 785㎍, 790㎍, 795㎍, 800㎍, 805㎍, 810㎍, 815㎍, 820㎍, 825㎍, 830㎍, 835㎍, 840㎍, 845㎍, 850㎍, 855㎍, 860㎍, 865㎍, 870㎍, 875㎍, 880㎍, 885㎍, 890㎍, 895㎍, 900㎍, 905㎍, 910㎍, 915㎍, 920㎍, 925㎍, 930㎍, 935㎍, 940㎍, 945㎍, 950㎍, 955㎍, 960㎍, 965㎍, 970㎍, 975㎍, 980㎍, 985㎍, 990㎍, 995㎍ 또는 1000㎍의 2b가 단일 용량당 투여될 수 있다. 2b의 산 부가염이 사용되는 경우, 사용되는 염의 상응하는 양은 산의 선택에 따라, 앞서 나타낸 값으로부터 숙련가들에 의해 용이하게 계산될 수 있다.
화학식 1의 화합물이 스테로이드(2c)와 병용하여 투여되는 경우, 바람직하게는 약 1 내지 10000㎍의 2c가 단일 용량당 투여된다. 바람직하게는, 2c의 양은 각각의 단일 용량이 5 내지 5000㎍, 바람직하게는 5 내지 2500㎍, 특히 바람직하게는 10 내지 1000㎍의 2c를 함유하도록 투여된다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 10㎍, 15㎍, 20㎍, 25㎍, 30㎍, 35㎍, 40㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍, 200㎍, 205㎍, 210㎍, 215㎍, 220㎍, 225㎍, 230㎍, 235㎍, 240㎍, 245㎍, 250㎍, 255㎍, 260㎍, 265㎍, 270㎍, 275㎍, 280㎍, 285㎍, 290㎍, 295㎍, 300㎍, 305㎍, 310㎍, 315㎍, 320㎍, 325㎍, 330㎍, 335㎍, 340㎍, 345㎍, 350㎍, 355㎍, 360㎍, 365㎍, 370㎍, 375㎍, 380㎍, 385㎍, 390㎍, 395㎍, 400㎍, 405㎍, 410㎍, 415㎍, 420㎍, 425㎍, 430㎍, 435㎍, 440㎍, 445㎍, 450㎍, 455㎍, 460㎍, 465㎍, 470㎍, 475㎍, 480㎍, 485㎍, 490㎍, 495㎍, 500㎍, 505㎍, 510㎍, 515㎍, 520㎍, 525㎍, 530㎍, 535㎍, 540㎍, 545㎍, 550㎍, 555㎍, 560㎍, 565㎍, 570㎍, 575㎍, 580㎍, 585㎍, 590㎍, 595㎍, 600㎍, 605㎍, 610㎍, 615㎍, 620㎍, 625㎍, 630㎍, 635㎍, 640㎍, 645㎍, 650㎍, 655㎍, 660㎍, 665㎍, 670㎍, 675㎍, 680㎍, 685㎍, 690㎍, 695㎍, 700㎍, 705㎍, 710㎍, 715㎍, 720㎍, 725㎍, 730㎍, 735㎍, 740㎍, 745㎍, 750㎍, 755㎍, 760㎍, 765㎍, 770㎍, 775㎍, 780㎍, 785㎍, 790㎍, 795㎍, 800㎍, 805㎍, 810㎍, 815㎍, 820㎍, 825㎍, 830㎍, 835㎍, 840㎍, 845㎍, 850㎍, 855㎍, 860㎍, 865㎍, 870㎍, 875㎍, 880㎍, 885㎍, 890㎍, 895㎍, 900㎍, 905㎍, 910㎍, 915㎍, 920㎍, 925㎍, 930㎍, 935㎍, 940㎍, 945㎍, 950㎍, 955㎍, 960㎍, 965㎍, 970㎍, 975㎍, 980㎍, 985㎍, 990㎍, 995㎍ 또는 1000㎍의 2c가 단일 용량당 투여될 수 있다. 2c의 염 또는 유도체가 사용되는 경우, 사용되는 염/유도체의 상응하는 양은 염/유도체의 선택에 따라, 앞서 나타낸 값으로부터 숙련가들에 의해 용이하게 계산될 수 있다.
화학식 1의 화합물이 LTD4 길항제(2d)와 병용하여 투여되는 경우, 바람직하 게는 약 0.01 내지 500mg의 2d가 단일 용량당 투여된다. 바람직하게는, 2d의 양은 각각의 단일 용량이 0.1 내지 250mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg, 특히 바람직하게는 1 내지 50mg의 2d를 함유하도록 투여된다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 1mg, 2.5mg, 5mg, 5.5mg, 7mg, 7.5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 17.5mg, 20mg, 22.5mg, 25mg, 27.5mg, 30mg, 32.5mg, 35mg, 37.5mg, 40mg, 42.5mg, 45mg, 47.5mg 또는 50mg의 2d가 단일 용량당 투여될 수 있다. 2d의 산 부가염, 염 또는 유도체가 사용되는 경우, 사용되는 염/유도체의 상응하는 양은 염/유도체의 선택에 따라, 앞서 나타낸 값으로부터 숙련가들에 의해 용이하게 계산될 수 있다.
화학식 1의 화합물이 EGFR 억제제(2e)와 병용하여 투여되는 경우, 바람직하게는 약 100 내지 15000㎍의 2e가 단일 용량당 투여된다. 바람직하게는, 2e의 양은 각각의 단일 용량이 500 내지 10000㎍, 바람직하게는 750 내지 8000㎍, 특히 바람직하게는 1000 내지 7000㎍의 2e를 함유하도록 투여된다. 예를 들면, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니지만, 1000㎍, 1150㎍, 1200㎍, 1250㎍, 1300㎍, 1350㎍, 1400㎍, 1450㎍, 1500㎍, 1550㎍, 1600㎍, 1650㎍, 1700㎍, 1750㎍, 1800㎍, 1850㎍, 1900㎍, 1950㎍, 2000㎍, 2050㎍, 2100㎍, 2150㎍, 2200㎍, 2250㎍, 2300㎍, 2350㎍, 2400㎍, 2450㎍, 2500㎍, 2550㎍, 2600㎍, 2650㎍, 2700㎍, 2750㎍, 2800㎍, 2850㎍, 2900㎍, 2950㎍, 3000㎍, 3050㎍, 3100㎍, 3150㎍, 3200㎍, 3250㎍, 3300㎍, 3350㎍, 3400㎍, 3450㎍, 3500㎍, 3550㎍, 3600㎍, 3650㎍, 3700㎍, 3750㎍, 3800㎍, 3850㎍, 3900㎍, 3950㎍, 4000㎍, 4050㎍, 4100㎍, 4150㎍, 4200㎍, 4250㎍, 4300㎍, 4350㎍, 4400㎍, 4450㎍, 4500㎍, 4550㎍, 4600㎍, 4650㎍, 4700 ㎍, 4750㎍, 4800㎍, 4850㎍, 4900㎍, 4950㎍, 5000㎍, 5050㎍, 5100㎍, 5150㎍, 5200㎍, 5250㎍, 5300㎍, 5350㎍, 5400㎍, 5450㎍, 5500㎍, 5550㎍, 5600㎍, 5650㎍, 5700㎍, 5750㎍, 5800㎍, 5850㎍, 5900㎍, 5950㎍, 6000㎍, 6050㎍, 6100㎍, 6150㎍, 6200㎍, 6250㎍, 6300㎍, 6350㎍, 6400㎍, 6450㎍, 6500㎍, 6550㎍, 6600㎍, 6650㎍, 6700㎍, 6750㎍, 6800㎍, 6850㎍, 6900㎍, 6950㎍ 또는 7000㎍의 2e가 단일 용량당 투여될 수 있다. 2e의 산 부가염이 사용되는 경우, 사용되는 염의 상응하는 양은 산의 선택에 따라, 앞서 나타낸 값으로부터 숙련가들에 의해 용이하게 계산될 수 있다.
2개의 활성 물질인 성분 1 및 2는 - 함께 또는 개별적으로 - 각각의 경우, 흡입 또는 경구, 비경구 또는 공지된 방식의 몇몇 다른 경로에 의해, 단순 또는 피복 정제, 환제, 과립제, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 산제 또는 용액과 같은 실질적으로 통상의 제형으로, 약제학적으로 적합한 불활성의 무독성 담체 또는 용매를 사용하여 투여할 수 있다.
화학식 1 및 2의 화합물을 투여하는 데 적합한 제제는 정제, 캡슐제, 좌제, 용액 및 산제 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 비율은 총 조성물의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위이어야 한다. 적합한 정제는 활성 물질(들)을, 예를 들면, 공지된 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아 세테이트와 같은 지연 방출을 위한 제제와 혼합하여 수득될 수 있다. 상기 정제는 또한 몇몇 층을 포함할 수 있다.
피복 정제는, 예를 들면, 콜리돈, 셸락(shellac), 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당과 같은 정제 피복을 위해 통상 사용되는 물질로 정제와 유사하게 제조된 코어(core)를 피복하여 제조될 수 있다. 지연 방출을 성취하거나 비상용성을 방지하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피복물은 가능하다면 정제를 위한 상기 부형제를 사용하여 지연 방출을 성취하기 위한 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질 또는 활성 물질의 병용물을 함유하는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)는 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미료 및 향 증강제, 예를 들면, 바닐라 또는 오렌지 추출물과 같은 방향제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 같은 현탁 보조제 또는 증점제, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물과 같은 습윤제 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유할 수 있다.
용액은 유화제 및/또는 분산제를 임의로 사용하여 통상의 방법, 예를 들면, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정제를 첨가하여 제조될 수 있고, 물이 희석제로서 사용되면, 예를 들면, 유기 용매는 용매화제 또는 용해 보조제로서 임의로 사용될 수 있고, 주사 바이알 또는 앰풀(ampoule) 또는 주입 병에 주입할 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 팩킹하여 제조될 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 같이 당해 목적을 위해 제공된 담체와 혼합하여 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석유 분획), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 호마유), 일관능성 또는 다관능성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예: 카올린, 점토, 활석 또는 백악), 합성 미네랄 분말(예: 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕무, 락토스 및 글루코스), 유화제(예: 리그닌, 설파이트 폐액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구 투여를 위해, 정제는 당연하게, 상기한 담체 이외에, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는, 감자 전분, 및 젤라틴 등과 같은 다양한 추가의 성분과 함께 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 타정 과정을 위해 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 상기 부형제 이외에, 다양한 향 증강제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
바람직하게는, 2개의 성분 1 및 2가 개별적으로 투여되면, 적어도 성분 1은 흡입에 의해 투여된다. 2개의 활성 물질이 개별적으로 투여될 때, 성분 1이 흡입에 의해 투여되면, 성분 2는 또한 단순 또는 피복 정제, 환제, 과립, 에어로졸, 시 럽, 에멀젼, 현탁액, 산제 및 용액과 같은 당업계의 통상의 제형을 사용하고, 약제학적으로 적합한 불활성의 무독성 담체 또는 용매를 사용하여, 예를 들면, 경구 또는 비경구적 경로에 의해 투여될 수 있다.
그러나, 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제 병용물은 흡입에 의한 투여에 적합한, 활성 물질 1 및 2 둘다를 함유하는 단일 제제 또는 각각 활성 물질 1 및 2 중 하나만을 함유하는 개별 제제를 사용하여 흡입에 의해 투여된다.
흡입가능한 제제는 흡입가능한 산제, 추진제-함유 정량식 에어로졸 또는 추진제-비함유 흡입가능한 용액을 포함한다. 활성 물질 1 및 2의 병용물을 함유하는 본 발명에 따르는 흡입가능한 산제는 활성 물질로 그 자체로 이루어지거나, 생리학적으로 허용되는 부형제와 활성 물질의 혼합물로 이루어질 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 용어 추진제-비함유 흡입가능한 용액은 또한 즉시 사용을 위한 농축제 또는 멸균 흡입가능한 용액을 포함한다. 본 발명에 따르는 제제는 활성 물질 1 및 2의 병용물을 1개의 제형 또는 2개의 개별 제형으로 함유할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 이들 제형은 명세서의 다음 부분에서 더 상세하게 기술된다.
A) 본 발명에 따르는 활성 물질의 병용물을 함유하는 흡입가능한 산제:
본 발명에 따르는 흡입가능한 산제는 1 및 2를 그 자체로 또는 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 활성 물질 1 및 2가 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로 존재하면, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제가 본 발명에 따르는 흡입가능한 산제를 제조하는데 사용될 수 있다: 모노사 카라이드(예: 글루코스 또는 아라비노스), 디사카라이드(예: 락토스, 사카로스, 말토스, 트레할로스), 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드(예: 덱스트란), 폴리알콜(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제간의 혼합물. 바람직하게는, 모노사카라이드 또는 디사카라이드가 사용되고, 락토스, 트레할로스 또는 글루코스를 특히, 제한되지는 않지만, 이들의 수화물 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 흡입가능한 산제의 범위내에서, 부형제는 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛의 최대 평균 입자 크기를 갖는다. 때로는, 1 내지 9㎛의 평균 입자 크기를 갖는 더 미세한 부형제 분획을 상기한 부형제에 첨가하는 것이 적절할 수도 있다. 이들 더 미세한 부형제는 또한 상기 열거한 가능한 부형제의 그룹으로부터 선택된다. 최종적으로, 본 발명에 따르는 흡입가능한 산제를 제조하기 위해, 바람직하게는 입자 평균 크기가 0.5 내지 10㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 6㎛인 미세 활성 물질 1 및 2를 부형제 혼합물에 첨가한다. 성분을 연마, 분쇄 및 최종적으로 성분들을 함께 혼합하여 본 발명에 따르는 흡입가능한 산제를 제조하는 방법은 선행 기술로부터 공지되어 있다. 본 발명에 따르는 흡입가능한 산제는, 활성 물질 1 및 2를 둘다 함유하는 단일 산제 혼합물의 형태 또는 단지 활성 물질 1 또는 2를 함유하는 개별 흡입가능한 산제의 형태로 제조되고 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 흡입가능한 산제는 선행 기술로부터 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 활성 물질 1 및 2 이외에 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 본 발명에 따르는 흡입가능한 산제는, 예를 들면, 제US 4570630A호에서 기술된 계측 챔버(chamber)를 사용하는 공급원으로부터 단일 용량을 전달하는 흡입기 또는 제 DE 36 25 685 A호에서 기술된 다른 수단에 의해 투여될 수 있다. 활성 물질 1 및 2를 임의로 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 본 발명에 따르는 흡입가능한 산제는, 예를 들면, 상품명 Turbohaler®로 공지된 흡입기 또는, 예를 들면, 제EP 237507 A호에서 기재한 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 바람직하게, 활성 물질 1 및 2 이외의 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 본 발명에 따르는 흡입가능한 산제는, 예를 들면, 제WO 94/28958호에서 기술된 흡입기에서 사용되는 캡슐에 팩킹된다[소위 인할레테(inhallette)를 생산하기 위해].
인할레테에서 본 발명에 따르는 약제학적 병용물을 사용하기 위해 특히 바람직한 흡입기를 도 1에 도시한다.
캡슐로부터 분말화된 약제학적 조성물을 흡입하기 위한 당해 흡입기(Handihaler®)는 공기 유입구가 있는 2개의 창(2) 및 데크(3)를 함유하는 하우징(housing)(1)을 특징으로 하고, 스크린 하우징(4)에 의해 고정되는 스크린(5)이 제공되고, 흡입 챔버(6)는 데크(3)에 연결되고, 여기에는 2개의 뾰족한 핀(7) 및 스프링(8)에 이동가능한 카운터가 제공되는 누름 버튼(9)이 있고, 마우스피스(12)는 하우징(1), 데크(3) 및 커버(11)에 스핀들(spindle)(10)을 통해 연결되어 손으로 열고 닫을 수 있고, 유동 저항을 조정하기 위한 공기 통과-구멍(13)이 있다.
본 발명에 따르는 흡입가능한 산제가 캡슐에 팩킹되면, 상기 바람직한 투여 방법에 따라, 캡슐은 각각 1 내지 30mg을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라, 이들은 상기 활성 물질 1 및 2에 대해 명시된 단일 용량당 투여량을 함께 또는 개별적으로 함유한다.
B) 본 발명에 따르는 활성 물질의 병용물을 함유하는 추진제 가스-구동 흡입 에어로졸
본 발명에 따르는 추진제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용해되거나 추진제 가스에 분산된 형태로 성분 1 및 2를 함유할 수 있다. 성분 1 및 2는 개별 제형 또는 단일 제형으로 존재할 수 있으며, 여기서, 성분 1 및 2는 모두 용해, 모두 분산되거나 단지 하나의 성분만 용해되고 다른 하나는 분산된다. 본 발명에 따르는 흡입 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추진제 가스는 선행 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 추진제 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화 또는 불소화 유도체와 같은 할로탄화수소로부터 선택된다. 상기 언급한 추진제 가스는 그 자체로 또는 이의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 가스는 TG11, TG12, TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이의 혼합물로부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체이며, 추진제 가스 TG134a, TG227 및 이들의 혼합물이 바람직하다.
본 발명에 따르는 추진제-구동 흡입 에어로졸은 또한 공-용매, 안정제, 계면 활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다. 이들 모든 성분은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 추진제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 5wt.% 이하의 활성 물질 1 및/또는 2를 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 에어로졸은, 예를 들면, 0.002 내지 5wt.%, 0.01 내지 3wt.%, 0.015 내지 2wt.%, 0.1 내지 2wt.%, 0.5 내지 2wt.% 또는 0.5 내지 1wt.%의 활성 물질 1 및/또는 2를 함유한다.
활성 물질 1 및/또는 2가 분산된 형태로 존재한다면, 활성 물질의 입자는 10㎛ 이하, 바람직하게는 0.1 내지 6㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다.
상기 언급한 본 발명에 따르는 추진제-구동 흡입 에어로졸은 당업계에 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다(MDI = 정량식 흡입기). 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 이들 에어로졸을 투여하기에 적합한 하나 이상의 흡입기와 결합된 상기한 바와 같은 추진제-구동 에어로졸 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 상기한 추진제 가스-함유 에어로졸을 함유함을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적합한 밸브(valve)가 장착되고 적합한 흡입기에서 사용될 수 있고, 본 발명에 따르는 상기한 추진제 가스-함유 흡입 에어로졸 중 하나를 함유하는 카트리지(cartridge)에 관한 것이다. 적합한 카트리지 및 본 발명에 따르는 추진제 가스를 함유하는 흡입가능한 에어로졸로 이들 카트리지를 충전하는 방법은 선행 기술로부터 공지되어 있다.
C) 본 발명에 따르는 활성 물질 1 및 2의 병용물을 함유하는 추진제-비함유 흡입가능한 용액 또는 현탁액:
본 발명에 따르는 추진제-비함유 흡입가능한 용액은, 예를 들면, 수성 또는 알콜계, 바람직하게는 에탄올계 용매, 가능하다면, 수성 용매와의 혼합물 중의 에탄올계 용매를 함유한다. 수성/에탄올계 용매 혼합물의 경우에, 에탄올 대 물의 상대 비율은 제한되지 않지만, 최대 한계는 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하의 에탄올이다. 잔여 용적은 물로 채워진다. 성분 1 및 2를 개별적으로 또는 함께 함유하는 용액 또는 현탁액의 pH를 적합한 산을 사용하여 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조정한다. pH는 무기산 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조정될 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 활성 물질 중 하나로 산 부가염이 이미 형성된 산을 사용하는 것이 또한 가능하다. 유기산 중, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 특히 이들의 산성화 성질 외에, 예를 들면, 방향제, 항산화제 또는 착화제로서의 다른 성질을 갖는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에 상기 산의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, pH 조정을 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 안정제 또는 착화제로서 에데트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중의 하나인 나트륨 에데테이트의 첨가는 당해 제형을 위해 불필요하다. 다른 양태는 이들 화합물 또는 이들 화합물들을 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트를 기준으로 한 함량은 100mg/100ml 미만, 바람직하게는 50mg/100ml 미만, 더욱 바람직하게는 20mg/100ml 미만이다. 통상적으로, 나트륨 에데테이트의 함량이 0 내지 10mg/100ml인 흡입가능한 용액이 바람직하다.
공-용매 및/또는 다른 부형제는 본 발명에 따라 추진제-비함유 흡입가능한 용액에 첨가될 수 있다. 바람직한 공-용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹, 예를 들면, 알콜-특히 이소프로필 알콜, 글리콜- 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리코에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유한 것들이다. 본원에서 용어 부형제 및 첨가제는 활성 물질은 아니지만 활성 물질 제형의 질적 성질을 개선시키기 위해 약리학적으로 적합한 용매 중에서 활성 물질 또는 성분들과 제형화될 수 있는 약리학적으로 허용되는 물질을 지칭한다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과를 갖지 않거나, 원하는 치료와 관련하여, 인지가능한 또는 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제는, 예를 들면, 계면활성제(예: 대두 레시틴), 올레산, 소르비탄 에스테르(예: 폴리소르베이트), 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정제, 착화제, 항산화제 및/또는 완성된 약제학적 제형의 유효기간을 보장 또는 연장시키는 방부제, 방향제, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 다른 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 등장제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 부형제는, pH 조정을 위해 이미 사용되지 않았다면, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 및 인체에서 생성되는 프로비타민과 같은 항산화제를 포함한다.
방부제는 병원체의 오염으로부터 제형을 보호하는데 사용될 수 있다. 적합한 방부제는 당업계에 공지된 것들, 특히, 선행 기술로부터 공지된 농도의 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트와 같은 벤조에이트이다. 상기 언급한 방부제는 바람직하게는 50mg/100ml 이하, 더욱 바람직하게는 5 내지 20mg/100ml의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은 용매 외에 물 및 활성 물질 1 및 2의 병용물, 단지 벤즈알코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트를 함유한다. 다른 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트는 존재하지 않는다.
본 발명에 따르는 추진제-비함유 흡입가능한 용액은 치료학적 흡입에 적합한 에어로졸을 생산하기 위해, 특히 수초내에 치료학적 용량으로 소량의 액체 제형을 분사할 수 있는 종류의 흡입기를 사용하여 투여된다. 본 발명의 범위내에서, 바람직한 흡입기는 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 보다 바람직하게는 10 내지 30㎕의 활성 물질 용액의 양을 바람직하게는 1번의 분사 작동으로 분사하여 평균 입자 크기가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 에어로졸을 생성시켜, 에어로졸의 흡입가능한 부분이 치료학적 유효량에 상응하도록 하는 것이다.
흡입을 위한 액체 약제학적 조성물의 계량된 양의 이러한 종류의 추진제-비함유 전달 장치는, 예를 들면, 국제 특허출원 제WO 91/14468호 및 또한 제WO 97/12687호(특히, 도 6a 및 6b 참조)에 기술되어 있다. 본원에 기술된 분무기(장치)는 상품명 Respimat®로 공지되어 있다.
활성 물질 2의 상기한 예는 당업계에 공지되어 있다. 반면, 화학식 1의 화합물은 당업계에 공지되어 있지 않다.
아래에 기재된 합성 실시예는 화학식 1의 신규 화합물의 가능한 합성 방법을 설명하는 역할을 한다. 그러나, 이들은 단지 이를 이하에 예시된 것에 기재된 주제로 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 과정의 예로서 간주된다.
실시예
실시예 1: N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(4-메틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00022
상기 화합물은 유럽 공개특허공보 제EP 43940호로부터 공지되어 있다. 당해 양태의 개별 부분입체이성체는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다.
실시예 2: N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프 로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00023
상기 화합물은 유럽 공개특허공보 제EP 43940호로부터 공지되어 있다. 당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다.
실시예 3: N-(5-{2-[3-(4-에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00024
상기 화합물은 유럽 공개특허공보 제EP 43940호로부터 공지되어 있다. 당해 양태의 개별 부분입체이성체는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다.
실시예 4: N-(5-{2-[3-(4,4-디메틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00025
상기 화합물은 유럽 공개특허공보 제EP 43940호로부터 공지되어 있다. 당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다.
실시예 5: N-(2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[3-(6-하이드록시-4,4-디메틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00026
상기 화합물은 유럽 공개특허공보 제EP 43940호로부터 공지되어 있다. 당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다.
실시예 6: N-(2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[3-(6-메톡시-4,4-디메틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00027
상기 화합물은 유럽 공개특허공보 제EP 43940호로부터 공지되어 있다. 당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다.
아래에 기재된 합성예는 본 발명에 따르는 신규한 화합물을 보다 상세하게 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 단지 이를 이하에 예시된 것에 기재된 주제로 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 과정의 예로서 간주된다.
HPLC 방법(방법 A): 대칭 C18(제조원; Waters): 3.5㎛; 4.6 x 150mm; 컬럼 온도: 20℃; 구배: 아세토니트릴/포스페이트 완충액(pH 7) 30분내에 20:80 → 80:20; 유량: 1.0mL/분; 220 및 254nm에서 검출.
중간체 생성물 1 내지 8의 합성
중간체 생성물 1: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디프로필-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
Figure 112009017132120-PCT00028
a) 4-(2-아미노-페닐)-헵탄-4-올: 프로필마그네슘 클로라이드(에테르 중의 2M) 90mL(180.0mmol)를 0℃에서 30분내에 무수 THF(70mL) 중의 메틸 안트라닐레이트 7.00mL(54.0mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 100mL의 3몰 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트와 합한다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 철저하게 추출한다. 합한 유기 상을 탄산수소칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 반응 단계에서 사용한다. 수율: 6.70g(60%).
b) 3급-부틸 {3-[2-(1-하이드록시-1-프로필-부틸)-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트: 수소화시아노붕소나트륨 1.40g(22.27mmol)을 메탄올(40mL) 및 아세트산(6mL) 중의 4-(2-아미노-페닐)-헵탄-4-올 3.10g(14.05mmol) 및 3급-부틸(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-카바메이트 3.60g(17.88mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.5몰 황산수소칼륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 반응 단계에서 사용한다. 수율: 6.00g(정량적 수율).
c) 3급-부틸 [1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필]-카바메이트: 포스겐 용액(톨루엔 중의 20중량%) 8.85mL(16.81mmol)를 0℃에서 무수 THF(80mL) 중의 3급-부틸 {3-[2-(1-하이드록시-1-프로필-부틸)-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트 6.00g(15.28mmol) 및 트리에틸아민 5.32mL(38.21mmol)의 용액에 서서히 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얼음과 합하고, 포화 수성 암모니아 용액을 사용하여 염기성으로 되게 한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 철저하게 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 6:1) 후, 생성물을 황색 오일로서 수득한다. 수율: 4.57g(71%).
d) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디프로필-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온: 포름산 35mL 중의 3급-부틸 [1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d]-[1,3]옥사진-1-일)-프로필]-카바메이트 4.20g(10.03mmol)의 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음 얼음에 붓는다. 수성 상을 포화 수성 암모니아 용액을 사용하여 염기성으로 되게 하고, 에틸 아세테이트로 철저하게 추출한다. 합한 유기 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(포화) 중의 염산 4mL와 합한다. 용액을 증발시키고, 소량의 에탄올과 2회 혼합하고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 연마하여 생성물을 흡습성 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다. 수율: 2.60g(73%).
중간체 생성물 2: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-7-플루오로-1,4-디 하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
Figure 112009017132120-PCT00029
a) 3-(2-아미노-4-플루오로-페닐)-펜탄-3-올: 생성물은 메틸 2-아미노-4-플루오로-벤조에이트 및 에틸마그네슘 브로마이드을 디클로로메탄 속에서 -78℃에서 주위 온도로 가열하면서 반응시킴으로써 중간체 생성물 1a와 유사하게 수득한다. 수율: 4.1g(99%).
b) 3급-부틸 {3-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-5-플루오로-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트: 생성물은 3-(2-아미노-4-플루오로-페닐)-펜탄-3-올 및 3급-부틸(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-카바메이트로부터 출발하여 중간체 생성물 1b와 유사하게 수득한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 100:0 → 98:2)로 정제한다. 수율: 7.70g(99%).
c) 3급-부틸 [3-(4,4-디에틸-7-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트: 생성물은 3급-부틸 {3-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-5-플루오로-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트로부터 출발하 여 중간체 생성물 1c와 유사하게 수득한다. 수율: 4.20g(51%).
d) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-7-플루오로-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온: 생성물은 3급-부틸 [3-(4,4-디에틸-7-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트로부터 출발하여 중간체 생성물 1d와 유사하게 유리 염기로서 제조한다. 수율: 2.90g(96%); ESI-MS: [M+H]+ = 309.
중간체 생성물 3: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-온
Figure 112009017132120-PCT00030
a) 1-(2-디벤질아미노-페닐)-사이클로프로판올: 티탄 테트라이소프로폭사이드 2.45mL(8.4mmol)를 주위 온도에서 THF 150mL 중의 메틸 2-디벤질아미노-벤조에이트 18.5g(55.8mmol)의 용액에 서서히 적가한다. 1시간 동안 교반한 후, 에틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3M) 40.9mL(122.7mmol)를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 또다른 4mL의 3몰 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 상을 투명 용액이 수득될 때까지 1몰 염산 과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 탄산수소나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제한다. 황색 오일. 수율: 10.0g(54%).
b) 1-(2-아미노-페닐)-사이클로프로판올: 1-(2-디벤질아미노-페닐)-사이클로프로판올 9.90g(30.1mmol)을 70mL 메탄올에 용해시키고, 3bar의 수소압에서 목탄상 팔라듐(10%) 1g의 존재하에 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제한다. 백색 고체. 수율: 1.80g(40%).
c) 3급-부틸 {3-[2-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트: 1-(2-아미노-페닐)-사이클로프로판올 1.77g(11.86mmol) 및 3급-부틸(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-카바메이트 3.15g(15.66mmol)으로부터 중간체 생성물 1b에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조한다. 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제한다. 황색 오일. 수율: 2.60g.
d) 3급-부틸 {1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필}-카바메이트: 생성물은 3급-부틸 {3-[2-(1-하이드록시- 사이클로프로필)-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트 2.60g(7.74mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 1c와 유사하게 수득한다. 여기서 차이점은 컬럼 크로마토그래피로 정제하지 않는다는 것이다. 황색 오일. 수율: 2.60g.
e) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-온: 3급-부틸 {1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필}-카바메이트 3.10g(8.60mmol)과 포름산 30mL를 반응시켜 중간체 1d에 대해 기재된 방법과 유사하게 수득한다. 황색 오일. 수율: 2.10g(94%).
중간체 생성물 4: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
Figure 112009017132120-PCT00031
a) 3-(2-아미노-페닐)-펜탄-3-올: 디에틸 에테르 중의 3몰 에틸마그네슘 브로마이드 용액 100mL를 -40℃에서 THF 130mL 중의 2-아미노-메틸벤조산 7.77mL(60mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도로 가열하면서 밤새 교반하고, 포화 염화암모늄 용액과 합하고, 1몰 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 암적색 오일, 이를 결정화하고 추가로 바로 반응시킨다. 수율: 10.9g; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 180.
b) 3급-부틸 {3-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트: 3.16g(47.7mmol) 수소화시아노붕소나트륨을 주위 온도에서 메탄올 18mL 중의 3-(2-아미노-페닐)-펜탄-3-올 5.70g(31.8mmol) 및 아세트산 2.63mL(47.7mmol)에 가한다. 이어서, 메탄올 18mL 중의 3급-부틸(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-카바메이트 7.04g(35mmol)의 용액을 서서히 적가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 1몰 염산(가스 발생)과 합한 다음, 수성 암모니아 용액을 사용하여 염기성으로 되게 한다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0.1% 암모니아를 포함하는 디클로로메탄/메탄올 구배)로 정제한다. 황색 오일. 수율: 4.25g(37%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 365.
c) 3급-부틸 [3-(4,4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트: 트리포스겐 2.91g(9.6mmol)을 0 내지 5℃에서 THF 35mL 중의 3급-부틸 {3-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트 3.50g(9.6mmol) 및 트리에틸아민 3.37mL(24mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 교반하면서 밤새 주위 온도에서 방치하고, 형성된 침전물을 흡인여과한 다. 여액을 증발시키고, 잔류하는 오일을 추가로 바로 반응시킨다. 수율: 3.33g; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 391.
d) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온: 트리플루오로아세트산 25mL를 빙욕으로 냉각시키면서 디클로로메탄 25mL 중의 3급-부틸 [3-(4,4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트(대략 75%) 3.20g의 용액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증류제거하고, 산 잔류물을 톨루엔으로 반복해서 동시증류하여 제거한다. 유리 염기를 유리시키기 위해 잔류물을 1몰 수산화나트륨 용액과 합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 유리 염기를 메탄올 8mL에 용해시키고, 에테르계 염산과 합한다. 이를 밤새 교반하고, 형성된 침전물을 흡인여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 2.15g(하이드로클로라이드); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 291.
중간체 생성물 5: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-온
Figure 112009017132120-PCT00032
a) 1-(2-니트로-페닐)-사이클로헥산올: 페닐마그네슘 클로라이드(THF 중의 2M) 40.16mL(80.32mmol)를 -50℃에서 질소하에 THF 150mL 중의 2-니트로-요오도벤젠 20.0g(80.32mmol)의 용액에 적가한다. 15분간 교반한 후, 사이클로헥사논 9.98mL(96.30mmol)를 신속하게 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 염화암모늄 용액과 합한다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 철저하게 추출한다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 20:1)하여 생성물을 갈색 오일로서 수득한다. 수율: 5.20g(29%); Rf = 0.26(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 =10:1); ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 204.
b) 1-(2-아미노-페닐)-사이클로헥산올: 에탄올 70mL 중의 1-(2-니트로-페닐)-사이클로헥산올 5.20g(16.45mmol)을 라니 니켈의 존재하에 주위 온도 및 3bar 수소압에서 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 여액을 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 헥산으로부터 침전시킨다. 수율: 1.53g(49%); Rf = 0.38(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 4:1); ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 174.
c) 3급-부틸 {3-[2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트: 화합물은 1-(2-아미노-페닐)-사이클로헥산올 및 3급-부틸(1,1- 디메틸-3-옥소-프로필)-카바메이트로부터 중간체 생성물 1b와 유사하게 수득한다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 7:1)하여 생성물을 무색 오일 형태로 수득한다. 수율: 2.65g(66%); Rf = 0.50(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 4:1).
d) 3급-부틸 {1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필}-카바메이트: 3급-부틸 {3-[2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트로부터 중간체 생성물 1c와 유사하게 제조한다. 수율: 2.60g(92%); Rf = 0.38(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1).
e) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-온: 3급-부틸 [1,1-디메틸-3-(스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일)-프로필]-카바메이트로부터 중간체 생성물 1d와 유사하게 제조한다. 수율: 1.80g(92%); Rf = 0.10(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 = 95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]+ = 303.
중간체 생성물 6: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-8-메톡시-1,4-디하 이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
Figure 112009017132120-PCT00033
a) 3-(2-아미노-3-메톡시-페닐)-펜탄-3-올: 생성물은 -78℃ → RT에서 디클로로메탄 속에서 메틸 2-아미노-3-메톡시-벤조에이트 및 에틸마그네슘 브로마이드를 반응시켜 중간체 생성물 1a와 유사하게 수득한다. 수율: 5.20g(92%); HPLC-MS: Rt = 12.85분.(방법 A); ESI-MS: [M+H]+ = 210.
b) 3급-부틸 {3-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-6-메톡시-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트: 생성물은 3-(2-아미노-3-메톡시-페닐)-펜탄-3-올 및 3급-부틸(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-카바메이트로부터 출발하여 중간체 생성물 1b와 유사하게 수득한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제한다. 수율: 4.60g(47%).
c) 3급-부틸 [3-(4,4-디에틸-8-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트: 생성물은 3급-부틸 {3-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-6-메톡시-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트로부터 출발하여 중 간체 생성물 1c와 유사하게 수득한다. 수율: 4.60g(94%).
d) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-8-메톡시-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온: 생성물은 유리 염기로서 3급-부틸 [3-(4,4-디에틸-8-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트로부터 출발하여 중간체 생성물 1d와 유사하게 수득한다. 수율: 3.00g(93%); ESI-MS: [M+H]+ = 321.
중간체 생성물 7: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
Figure 112009017132120-PCT00034
a) 3-(2-아미노-5-플루오로-페닐)-펜탄-3-올: 메틸 2-아미노-5-플루오로-벤조에이트 및 에틸마그네슘 브로마이드로부터 중간체 생성물 1a와 유사하게 제조한다. 수득된 생성물은 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제한다. 수율: 6.00g(74%).
b) 3급-부틸 {3-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-4-플루오로-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트: 생성물은 3-(2-아미노-5-플루오로-페닐)-펜탄-3- 올 및 3급-부틸(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-카바메이트로부터 출발하여 중간체 생성물 1b와 유사하게 수득한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 6:1 → 2:1)로 정제한다. 수율: 4.50g(41%).
c) 3급-부틸 [3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트: 3급-부틸 {3-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-4-플루오로-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트로부터 중간체 생성물 1c와 유사하게 제조한다. 차이점은 컬럼 크로마토그래피로 정제하지 않는다는 것이다. 무색 오일. 수율: 4.8g.
d) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온: 표적 화합물은 3급-부틸 [3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트로부터 중간체 생성물 1d와 유사하게 유리 염기로서 제조한다. 수율: 3.00g(99%).
중간체 생성물 8: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-6-메톡시-1,4-디하 이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
Figure 112009017132120-PCT00035
a) 3-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-펜탄-3-올: 생성물은 메틸 2-아미노-5-메톡시-벤조에이트 4.00g(22mmol)을 에틸마그네슘 브로마이드 5당량과 디클로로메탄 속에서 -78℃ → RT에서 반응시켜 수득한다. 갈색 오일. 수율: 4.47g(97%).
b) 3급-부틸 {3-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-4-메톡시-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트: 3-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-펜탄-3-올 4.45g(21mmol) 및 3급-부틸(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-카바메이트 5.66g(28mmol)로부터 중간체 생성물 1b와 유사하게 제조한다. 갈색 오일. 수율: 6.00g(72%).
c) 3급-부틸 [3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트: 생성물은 3급-부틸 {3-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-4-메톡시-페닐아미노]-1,1-디메틸-프로필}-카바메이트 6.00g(15.2mmol)으로부터 중간체 생성물 1c와 유사하게 제조한다. 황색 오일. 수율: 3.10g(48%).
d) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-6-메톡시-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온: 3급-부틸 [3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤 조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트 3.10g(8.5mmol)으로부터 중간체 생성물 1d와 유사하게 제조한다. 생성물을 유리 염기로서 분리하며 하이드로클로라이드 염으로 전환시키지 않는다. 황색 오일. 수율: 2.20g(98%).
실시예 7: N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00036
a) N-(2-벤질옥시-5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드: 트리에틸아민 86㎕(0.619mmol)를 주위 온도에서 질소 대기하에 THF 5mL 중의 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디프로필-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 하이드로클로라이드 200mg(0.564mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, N-[2-벤질옥시-5-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-페닐]-메탄설폰아미드 218mg(0.575mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 수소화붕소리튬 51mg(2.34mmol)과 합하고, 주위 온도로 가열하고, 1시간 동안 교반한다. 이를 다시 10℃로 냉각시키고, 물 15mL 및 디클로로메탄 20mL로 희석시킨다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 8mL에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 포화 염산을 가하여 pH 2로 산성화시킨다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 증발시킨다. 수율: 260mg(67%, 하이드로클로라이드), HPLC: Rt = 19.8분(방법 A).
b) N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드: 메탄올 8mL 중의 N-(2-벤질옥시-5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 260mg(0.386mmol)을 목탄상 팔라듐(10%) 26mg의 존재하에 주위 온도에서 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 교반한다. 수율: 120mg(53%, 하이드로클로라이드); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 548; HPLC: Rt = 14.7분(방법 A).
당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 당해 양태의 (R)-에난티오머가 본 발명에 따라 특히 중요하다.
실시예 8: N-[5-(2-{1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]-메 탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00037
a) N-[2-벤질옥시-5-(2-{3-[스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸]-페닐]-메탄설폰아미드: N-[2-벤질옥시-5-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-페닐]-메탄설폰아미드 250mg(0.66mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-온 200mg(0.66mmol)으로부터 실시예 7a에 기재된 방법과 유사하게 제조한다. 차이점은 하이드로클로라이드로서 수득된 생성물을 또한 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 50:1)로 정제한다는 것이다. 수율: 190mg(46%), HPLC: Rt = 17.8분(방법 A).
b) N-[5-(2-{1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]-메탄설폰아미드: N-[2-벤질옥시-5-(2-{3-[스피로(사이클로헥산-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸]-페닐]-메탄설폰아미드 190mg(0.31mmol)을 실시예 7b와 유사하게 수소화시킨다. 촉매를 분리한 후, 여액을 용매로부터 제거하고, 에틸 아세테이트 8mL와 합하고, 에틸 아세테이트 중의 염산을 가하여 pH 2로 산성화시킨다. 용매를 증류제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에서 교반하고, 여과한다. 수율: 40mg(23%, 하이드로클로라이드); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 532; HPLC: Rt = 11.8분(방법 A).
당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 당해 양태의 (R)-에난티오머가 본 발명에 따라 특히 중요하다.
실시예 9: N-[5-(2-{1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]-메탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00038
a) N-[2-벤질옥시-5-(2-{3-[스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸]-페닐]-메탄설폰아미드: N-[2-벤질옥시-5-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-페닐]-메탄설폰아미드 292mg(0.77mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-온 200mg(0.77mmol)을 반응시키고, 실시예 7a와 유사하게 후처리한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 8mL와 합하고, 에틸 아세테이트 중의 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 용매를 증류제거하고 잔류물을 디에틸 에테르에서 교반한다. 백색 고체. 수율: 400mg(84%, 하이드로클로라이드), HPLC: Rt = 15.2분(방법 A).
b) N-[5-(2-{1,1-디메틸-3-[스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]-메탄설폰아미드: 생성물은 N-[2-벤질옥시-5-(2-{3-[스피로(사이클로프로필-1,4'-2H-3',1'-벤즈옥사진)-2'-옥소-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-1-하이드록시-에틸]-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 400mg(0.65mmol)으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조한다. 수율: 230mg(67%, 하이드로클로라이드); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 490; HPLC: Rt = 8.9분(방법 A).
당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 당해 양태의 (R)-에난티오머가 본 발명에 따라 특히 중요하다.
실시예 10: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드:
Figure 112009017132120-PCT00039
N-[2-벤질옥시-5-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-페닐]-메탄설폰아미드 379mg(1mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 290mg(1mmol)을 에탄올 5mL에 현탁시키고, 70℃로 가열한다. 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음 주위 온도로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨 113mg(3mmol)을 가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 포화 탄산칼륨 용액 0.7mL과 합하고, 추가로 30분 동안 교반한다. 혼합물을 산화알루미늄(염기성)을 통해 여과하고, 디클로로메탄/메탄올(15:1)로 반복해서 세척하고, 증발시킨다. 크로마토그래피(0-10% 메탄올을 갖는 디클로로메탄/암모니아 = 9:1)로 정제한다. 이렇게 하여 생성된 벤질에테르를 메탄올 10mL에 용해시키고, 1bar 수소압에서 촉매로서 목탄상 팔라듐을 사용하여 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발시킨다. 백색 고체. 수율: 338mg(2단계에 걸쳐 65%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 520.
당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 당해 양태의 (R)-에난티오머가 본 발명에 따라 특히 중요하다. (R)-N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(아세톤의 분자로 공결정화시킴)의 회전각은 -28.8°이다(c = 1%, 메탄올 속에서, 20℃에서).
실시예 11: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄 설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00040
a) N-(2-벤질옥시-5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드: 실시예 7a와 유사하게 N-[2-벤질옥시-5-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-페닐]-메탄설폰아미드 246mg(0.65mmol)과 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-벤조[D][1,3]옥사진-2-온 200mg(0.65mmol)을 반응시킨다. 한 가지 차이점은 하이드로클로라이드의 제조를 생략하는 것이다. 대신에, 유리 염기를 크로마토그래피(역상, 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 구배)로 정제한다. 수율: 180mg(트리플루오로아세테이트), HPLC: Rt = 17.4분(방법 A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드: 메탄올 9mL 중의 N-(2-벤질옥시-5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드 트리플루오로아세테이트 175mg을 라니 니켈 40mg의 존재하에 주위 온도 및 3bar 수소압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 용매로부터 제거한다. 백색 고체. 수율: 131mg(트리플루오로아세테이트); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 538.
당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 당해 양태의 (R)-에난티오머가 본 발명에 따라 특히 중요하다.
실시예 12: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-7-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00041
a) N-(2-벤질옥시-5-{2-[3-(4,4-디에틸-7-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드: N-[2-벤질옥시-5-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-페닐]-메탄설폰아미드 246mg(0.65mmol)과 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-7-플루오로-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 200mg(0.65mmol)을 반응시키고, 실시예 7a와 유사하게 후처리한다. 차이점은 하이드로클로라이드의 제조를 생략하고 유리 염기를 크로마토그래피(역상, 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 구배)로 정제한다는 점이다. 수율: 220mg(트리플루오로아세테이트), HPLC: Rt = 17.7분(방법 A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-7-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드: N-(2-벤질옥시-5-{2-[3-(4,4-디에틸-7-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드 트리플루오로아세테이트 210mg으로부터 실시예 11b와 유사하게 제조한다. 회색 고체. 수율: 154mg(트리플루오로아세테이트); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 538.
당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 당해 양태의 (R)-에난티오머가 본 발명에 따라 특히 중요하다.
실시예 13: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-8-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00042
a) N-(2-벤질옥시-5-{2-[3-(4,4-디에틸-8-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드: N-[2-벤질옥시-5-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-페닐]-메탄설폰아미드 237mg(0.625mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-8-메톡시-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 200mg(0.624mmol)을 실시예 7a와 유사하게 반응시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 용매를 증류제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 속에서 교반한다. 이어서, 이렇게 하여 수득된 하이드로클로라이드(330mg)를 크로마토그래피로 추가로 정제한다. 수율: 90mg(트리플루오로아세테이트), HPLC: Rt = 17.6분(방법 A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-8-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드: N-(2-벤질옥시-5-{2-[3-(4,4-디에틸-8-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드 트리플루오로아세테이트 80mg(0.118mmol)을 실시예 11b와 유사하게 수소화시킨다. 베이지색 고체. 수율: 70mg(트리플루오로아세테이트); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 550.
당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 당해 양태의 (R)-에난티오머가 본 발명에 따라 특히 중요하다.
실시예 14: N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설 폰아미드
Figure 112009017132120-PCT00043
a) N-(2-벤질옥시-5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드: N-[2-벤질옥시-5-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-페닐]-메탄설폰아미드 235mg(0.619mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4,4-디에틸-6-메톡시-1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 200mg(0.624mmol)을 실시예 7a와 유사하게 반응시킨다. 한 가지 차이점은 조 생성물이 하이드로클로라이드로서 침전되는 것이 아니라 크로마토그래피(역상, 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 구배)에 의해 정제된다는 것이다. 수율: 150mg(트리플루오로아세테이트), HPLC: Rt = 16.9분(방법 A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드: 표적 화합물은 N-(2-벤질옥시-5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드 트리플루오로아세테이트로부터 실시예 11b와 유사하게 제조한다. 회색 고체. 질량 분광분석법: [M+H]+ = 550.
당해 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 당해 양태의 (R)-에난티오머가 본 발명에 따라 특히 중요하다.

Claims (33)

  1. 하나 이상의 화학식 1의 화합물 이외에, 하나 이상의 추가의 활성 물질 2를 함유하는 약제학적 병용물.
    화학식 1
    Figure 112009017132120-PCT00044
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-4-알킬이거나, 함께 C1-6-알킬렌이고,
    R3은 H, 할로겐, OH, C1-4-알킬 또는 O-C1-4-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 이외에, 추가의 활성 물질 2로서, 항콜린제(2a), PDE-IV-억제제(2b), 스테로이드(2c), LTD4-길항제(2d) 및 EGFR-억제제(2e)의 카테고리로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 병용물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이거나, 함께 -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-이고,
    R3이 수소, 불소, 염소, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 병용물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 에틸 또는 프로필이거나, 함께 -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-이고,
    R3이 수소, 불소, OH, 메틸 또는 메톡시인 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 병용물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태인 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 병용물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염 형태 및 임의로 이의 용매화물 또는 수화물 형태인 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 병용물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 이외에 추가의 활성 물질 2로서 항콜린제(2a)를 함유하는 약제학적 병용물.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 이외에 추가의 활성 물질 2로서 PDE-IV 억제제(2b)를 함유하는 약제학적 병용물.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 이외에 추가의 활성 물질 2로서 스테로이드(2c)를 함유하는 약제학적 병용물.
  10. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 이외에 추가의 활성 물질 2로서 LTD4-길항제(2d)를 함유하는 약제학적 병용물.
  11. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 이외에 추가의 활성 물질 2로서 EGFR-억제제(2e)를 함유하는 약제학적 병용물.
  12. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 이외에 치료학적 유효량의 항콜린제(2a)와 치료학적 유효량의 PDE-IV 억제제(2b)를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  13. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 이외에 치료학적 유효량의 항콜린제(2a)와 치료학적 유효량의 스테로이드(2c)를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  14. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 이외에 치료학적 유효량의 항콜린제(2a)와 치료학적 유효량의 LTD4-길항제(2d)를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  15. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 이외에 치료학적 유효량의 항콜린제(2a)와 치료학적 유효량의 EGFR 억제제(2e)를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  16. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 이외에 치료학적 유효량의 PDE-IV 억제제(2b)와 치료학적 유효량의 스테로이드(2c)를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  17. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 이외에 치료학적 유효량의 PDE-IV 억제제(2b)와 치료학적 유효량의 LTD4-길항제(2d)를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  18. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 이외에 치료학적 유효량의 PDE-IV 억제제(2b)와 치료학적 유효량의 EGFR 억제제(2e)를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  19. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 이외에 치료학적 유효량의 스테로이드(2c)와 치료학적 유효량의 LTD4-길항제(2d)를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  20. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 이외에 치료학적 유효량의 스테로이드(2c)와 치료학적 유효량의 EGFR 억제제(2e)를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  21. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 이외에 치료학적 유효량의 LTD4-길항제(2d)와 치료학적 유효량의 EGFR 억제제(2e)를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1 의 화합물과 추가의 활성 물질 2 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  23. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물과 추가의 활성 물질 2 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하지 않음을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입에 적합한 제형 형태임을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  25. 제24항에 있어서, 흡입가능한 산제, 추진제-구동 정량식 에어로졸(propellant-drived metered-dose aerosol) 또는 추진제-비함유 흡입가능한 용액 또는 현탁액을 포함하는 그룹으로부터 선택된 제제임을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  26. 제25항에 있어서, 제제가, 화학식 1의 화합물과 추가의 활성 물질 2를 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리알콜, 염 또는 이들 부형제간의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 흡입가능한 산제임을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  27. 제25항에 있어서, 제제가 화학식 1의 화합물과 추가의 활성 물질 2를 용해되거나 분산된 형태로 함유하는 추진제-구동 흡입가능한 에어로졸임을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  28. 제27항에 있어서, 흡입가능한 에어로졸이 추진제 가스로서 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소, 또는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화 및/또는 불소화 유도체와 같은 할로탄화수소를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  29. 제28항에 있어서, 추진제 가스가 TG11, TG12, TG134a, TG227 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 TG134a, TG227 및 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  30. 제25항에 있어서, 제제가 용매로서 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 함유하는 추진제-비함유 흡입가능한 용액 또는 현탁액임을 특징으로 하는 약제학적 병용물.
  31. 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질환의 치료, 조산술에서의 조산 억제[분만억제(tocolysis)], 심방실 차단에서 심장의 동박동(sinus rhythm)의 회복, 서맥 심박 동 장애의 교정(항부정맥), 순환성 쇼크의 치료(혈관 확장, 및 심장 용적 증가) 및 피부 자극과 염증의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 병용물의 용도.
  32. 하나 이상의 추가의 활성 물질 2와 병용하여, 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질환의 치료, 조산술에서의 조산 억제(분만억제), 심방실 차단에서 심장의 동박동의 회복, 서맥 심박동 장애의 교정(항부정맥), 순환성 쇼크의 치료(혈관 확장, 및 심장 용적 증가) 및 피부 자극과 염증의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 다양한 원인의 폐쇄성 폐질환, 다양한 원인의 폐기종, 억제성 폐질환, 간질성 폐질환, 낭포성 섬유증, 다양한 원인의 기관지염, 기관지 확장증, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐부종을 포함하는 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
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