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KR20090029832A - 단백질 키나제 억제제로서의 [4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민 유도체 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서의 [4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민 유도체 Download PDF

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KR20090029832A
KR20090029832A KR1020097002815A KR20097002815A KR20090029832A KR 20090029832 A KR20090029832 A KR 20090029832A KR 1020097002815 A KR1020097002815 A KR 1020097002815A KR 20097002815 A KR20097002815 A KR 20097002815A KR 20090029832 A KR20090029832 A KR 20090029832A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridin
bipyrimidinyl
dimethoxy
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
KR1020097002815A
Other languages
English (en)
Inventor
파멜라 에이. 앨보
윤 허
송춘 지앙
핑다 렌
시아 왕
싱 왕
용핑 시에
Original Assignee
아이알엠 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이알엠 엘엘씨 filed Critical 아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 신규 부류의 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 비정상적이거나 탈조절된 키나제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 FGFR3 키나제의 비정상적인 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009008466311-PCT00070
상기 식에서, 기호는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 주어진 의미를 갖는다.
단백질 키나제 활성, [4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민 유도체

Description

단백질 키나제 억제제로서의 [4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민 유도체 {[4,5']BIPYRIMIDINYL-6,4'-DIAMINE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 비정상적이거나 탈조절된 키나제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 FGFR3 키나제의 이상 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 다양한 세포 과정을 조절하고 세포 기능에 대한 제어를 유지함에 있어 중추적인 역할을 수행하는 큰 규모의 단백질 족 (family)이다. 상기 키나제의 부분적이고 비제한적인 목록에는 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 키나제 (VEGF-R2 = KDR), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 키나제 (PDGF-R), 신경 성장 인자 수용체, trkB, Met, 및 섬유아세포 성장 인자 수용체인 FGFR3; 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 Abl 및 융합 키나제 BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx 및 c-src; 및 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 b-RAF, c-RAF, sgk, MAP 키나제 (예를 들어, MKK4, MKK6 등), 및 SAPK2α, SAPK2β 및 SAPK3이 포함된다. 키나제의 이상 활성은 양성 및 악성 증식성 장애뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인한 질환을 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰되어 왔 다.
본 발명의 신규 화합물은 1종 이상의 단백질 키나제의 활성을 억제하며, 따라서 키나제-관련 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
<발명의 요약>
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물; 및/또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 제공한다.
Figure 112009008466311-PCT00001
상기 식에서,
Y는 N이고, Z는 CH이거나; 또는 Z는 N이고, Y는 CH이고;
R1은 C1-4알콕시이고;
R2는 시아노, C1-4알콕시, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7S(O)2R8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)NR7OR8, 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화 모노시클릭 고리로부터 선택되고; R7은 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; R8은 수소, C1-4알킬 또는 C3-12시클 로알킬로부터 선택되거나, 또는 R8은 C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬 또는 (피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 4-C1-C4-알킬피페라지노)-C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이거나; 또는
Y가 N이고, Z가 CH인 경우에 R1 및 R2는 독립적으로 H이고;
R3은 수소, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로부터 선택되고;
R4a는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R4b는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R6은 수소, -X1R9, -C(O)NR10X1R9 또는 X1NR10R11로부터 선택되고; 각 X1은 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R9는 C6-10아릴; C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 고리; 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 8 내지 14개의 구성원을 함유하는 가교 또는 융합 비시클릭 고리계로부터 선택되고; R9로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리는 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있고; R10 및 R11은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9로서의 상기 아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 C1-4알킬, -X2R12 또는 -OX2NR13R14로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 각 X2는 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R13 및 R14는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R12는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 고리로부터 선택되며, C1-4알킬, -X3C(O)NR15R16, -X3OR16, -X3C(O)X3OR15, -X3C(O)R15 또는 -X3NR15R16으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고; R12로서의 상기 모노시클릭 고리는 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있고; 각 X3은 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R15 및 R16은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9의 임의의 알킬 치환기는 3개 이하의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 및/또는 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 적합한 (제약상 허용되는) 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 및/또는 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 FGFR3 활성의 억제가 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 키나제 활성, 특히 FGFR3 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
제8 측면에서, 본 발명은 동물 (인간 포함)의 신체의 치료, 특히 키나제 활성 (특히, FGFR3 활성)의 억제가 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환의 치료에서 사용되거나, 상기 질환의 치료에 유용한 제약 조성물의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
정의
기로서의 "알킬" 및 다른 기 (예를 들어, 할로-치환된 알킬 및 알콕시)의 구조적 요소로서의 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1-4-알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다. 할로-치환된 알킬에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 방향족 고리단을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화 모노시클릭 고리"에는, 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온 등이 포함된다.
(포화, 불포화 또는 부분 포화될 수 있는) "C, O, N 또는 S로부터 선택된 8 내지 14개의 구성원을 함유하는 가교 또는 융합 비시클릭 고리계"란 용어에는, 예를 들어 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오-피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조-이미다졸릴, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함된다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 고리 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 모노시클릭, 융합 비시클릭 또는 가교 폴리시클릭 고리단을 의미한다. 예를 들어, C3-10시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"키나제 패널"은 Abl(인간), Abl(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNK1α1, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(래트), Met, CDK1/cyclinB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBα, cSrc, PKCα, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2α, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3β, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKKβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(래트), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2β, BrSK2, Lyn(h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/cyclinA, MINK, SRPK1, CDK3/cyclinE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/cyclinD3, MLCK, TrkA, CDK7/cyclinH/MAT1, MRCKβ, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit(D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1Bα, EphA1, PDGFRβ, EphA2, Pim-1, EphA5, PKBβ, EphB2, PKCβI, EphB4, PKCδ, FGFR1, PKCη, FGFR2, PKCθ, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1β, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKα, RIPK2, IRR, ROCK-II(인간), JNK2α2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 Kγ, PI3 Kδ 및 PI3-Kβ를 포함하는 키나제 목록이다. 본 발명의 화합물은 상기 키나제 패널 (야생형 및/또는 그의 돌연변이)에 대해 스크리닝되고, 상기 패널 구성원 중 하나 이상의 활성을 억제한다.
"BCR-Abl의 돌연변이 형태"는 야생형 서열로부터의 단일 또는 복수의 아미노산 변이를 의미한다. BCR-ABL에서의 돌연변이는 단백질과 억제제 (예를 들어, 글리벡 (Gleevec) 등) 사이의 중요한 접촉점을 분열시킴으로써, 더욱 빈번하게는 불활성 상태에서 활성 상태 (즉, BCR-ABL과 글리벡이 결합할 수 없는 구조)로의 전이를 유도함으로써 작용한다. 임상 샘플의 분석으로부터, 내성 표현형과 관련하여 발견되는 돌연변이 레파토리는 서서히, 그러나 시간이 흐르면서 엄연히 증가해 왔다. 돌연변이는 4개의 주요 영역에 클러스터링하는 것으로 보인다. 한 군의 돌연변이 (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V)는 ATP에 대한 포스페이트-결합 루프 (P-루프로도 알려짐)를 형성하는 아미노산을 포함한다. 제2 군 (V289A, F311L, T315I, F317L)은 글리벡 결합 부위에서 발견될 수 있으며, 수소 결합 또는 반데르발스 상호작용을 통해 억제제와 직접 상호작용한다. 제3 군의 돌연변이 (M351T, E355G)는 촉매 도메인에 아주 근접하여 클러스터링한다. 제4 군의 돌연변이 (H396R/P)는 그 구조가 키나제 활성화/불활성화를 제어하는 분자 스위치인 활성화 루프에 위치한다. CML 및 ALL 환자에서 검출되는 글리벡 내성과 관련된 BCR-ABL 점 돌연변이에는 M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K 및 F486S (1문자 코드로 나타내는 아미노산 위치는 진뱅크 (GenBank) 서열 수탁 번호 AAB60394에서의 위치이며, ABL 유형 1a에 상응함; 문헌 [Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April; 90-4])가 포함된다. 본 발명에 대해 달리 언급하지 않는 한, Bcr-Abl은 이 효소의 야생형 및 돌연변이 형태를 지칭한다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그에 수반되는 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다.
바람직한 실시양태의 기술
본 발명은 키나제 관련 질환, 특히 FGFR3 키나제 관련 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 방광암, 다발성 골수종, 및 FRFR3 과발현 또는 돌연변이와 연관된 여타 암이 FGFR3의 억제를 통해 치료될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 있어서 Y는 N이고 Z는 CH이거나, 또는 Z는 N이고 Y는 CH이며, 이들 변수는 독립적으로, 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
또다른 실시양태에서, R1은 C1-4알콕시이고; R2는 시아노, C1-4알콕시, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7S(O)2R8, -NR7R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7OR8, 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화 모노시클릭 고리로부터 선택되거나; 또는 Y가 N이고 Z가 CH인 경우에 R1 및 R2는 독립적으로 H이고; R7은 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; R8은 수소, C1-4알킬 또는 C3-12시클로알킬로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R3은 수소, 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; R4a는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; R4b는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; R5는 수소이다.
또다른 실시양태에서, R6은 수소, -X1R9, -C(O)NR10X1R9 또는 X1NR10R11로부터 선택되고; 각 X1은 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R9는 C6-10아릴; C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 고리; 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 8 내지 14개의 구성원을 함유하는 가교 또는 융합 비시클릭 고리계로부터 선택되고; R9로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리는 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있고; R10 및 R11은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리는 C1-4알킬, -X2R12 또는 -OX2NR13R14로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 각 X2는 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R13 및 R14는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R12는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 고리로부터 선택되며, C1-4알킬, -X3C(O)NR15R16, -X3OR16, -X3C(O)X3OR15, -X3C(O)R15 또는 -X3NR15R16으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고; R12로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리는 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있고; 각 X3은 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R15 및 R16은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9의 임의의 알킬 치환기는 3개 이하의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, R1은 메톡시이고; R2는 시아노, 메톡시, 에틸-아미노-카르보닐, 시클로프로필-아미노-카르보닐, 시클로프로필-카르보닐-아미노, 메틸-카르보닐-아미노, 메틸-술포닐-아미노, 아미노, 메톡시-카르보닐, 에톡시-아미노-카르보닐 또는 아미노-카르보닐로부터 선택되거나; 또는 Y가 N이고, Z가 CH인 경우에 R1 및 R2는 독립적으로 H이다.
또다른 실시양태에서, R3은 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸로부터 선택되고; R4a는 클로로, 플루오로, 메틸 또는 옥사졸로부터 선택되고; R4b는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; R5는 수소이다.
또다른 실시양태에서, R6은 수소; 모르폴리노-에틸; 모르폴리노-에틸-아미노카르보닐; 디메틸-아미노-부틸; 메틸-피페라지닐-에틸; 메틸-피페라지닐-에틸-아미노카르보닐; 1-히드록시에틸 또는 특히 모르폴리노-메틸, 아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 메틸-카르보닐-피페라지닐-메틸, 모르폴리노-에틸, 피페리디닐-메틸, 피롤리디닐-메틸, 디메틸아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 메틸아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 메틸-피페라지닐-메틸, 에틸-피페라지닐-메틸, 히드록시-에틸-피페라지닐-메틸, 에틸-피페라지닐, 메틸-피페라지닐-에틸, 히드록시-메틸-카르보닐-피페라지닐, 디에틸-아미노-메틸 또는 디메틸-아미노-메틸로부터 선택된 기로 치환된 피리디닐; 및 에틸-피페라지닐, 1-히드록시-에틸, 모르폴리노-메틸, 디에틸아미노-에톡시 또는 모르폴리노로부터 선택된 기로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 R6은 C1-C4-알킬로 치환 또는 비치환된 피페라지닐-C1-C4-알킬로 치환된 페닐이다.
또다른 실시양태에서, R2는 -C(O)NR7OR8이고; R7은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; R8은 (할로-C1-C4-알킬)-페닐, 예컨대 3-트리플루오로메틸, 또는 4-[4-(C1-C4-알킬)-피페라진-1-일-C1-C4-알킬]-3-(할로-C1-C4-알킬)-페닐, 예컨대 4-(4-에틸피페라진-1-일-메틸)-3-트리플루오로메틸로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 1-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일]-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아, 1-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(3-모르폴린-4-일-프로필)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-디메틸아미노-부틸)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-카르복실산 아미드, 1-(4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄온, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드, 4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-카르복실산 메틸아미드, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-피페리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 3-(6-아미노-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노)-2,4-디클로로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-[6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에톡시-5-메톡시-3-[6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-5-메톡시-3-[6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-5-메톡시-3-[6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 1-{3-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-페닐}-에탄올, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-벤즈아미드, 2,4-디클로로-3-[6-(5-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-N-에틸-5-메톡시-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-{6-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-[6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-{6-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-[6-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에틸-3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-5-메톡시-벤즈아미드, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 2,4-디클로로-3-{6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-N-에틸-3-{6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-5-메톡시-벤즈아미드, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-브로모-6-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-브로모-6-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-브로모-6-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-브로모-6-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 2,4-디클로로-N-시클로프로필-3-{6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-5-메톡시-벤즈아미드, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 2,4-디클로로-N-시클로프로필-5-메톡시-3-[6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-시클로프로필-3-{6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-5-메톡시-벤즈아미드, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 1-(4-{6-[4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄온, N4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 1-(4-{6-[4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄온, 3-{6-[5-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-2,4-디클로로-N-시클로프로필-5-메톡시-벤즈아미드, N4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-N4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 2-(4-{6-[4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올, N4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-N4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 2-(4-{6-[4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올, 2-(4-{6-[4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올, 2-(4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올, 2-(4-{6-[4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올, 1-{3-[4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-페닐}-에탄올, 1-{3-[4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-페닐}-에탄올, 1-{6-[4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일}-에탄올, 1-{6-[4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일}-에탄올, 1-{6-[4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일}-에탄올, 1-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일}-에탄올, 1-{6-[4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일}-에탄올, N4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 1-(4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-2-히드록시-에탄온, 1-(4-{6-[4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-2-히드록시-에탄온 또는 N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-2'-메틸-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 추가의 화합물은 2,4-디클로로-5-메톡시-3-(6-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)-4,5'-비피리미딘-4'-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메톡시-3-(6-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)-4,5'-비피리미딘-4'-일아미노)벤즈아미드, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-플루오로 페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-플루오로 페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(4-[2-(모르폴린-4-일)-에틸]-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-플루오로 페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(4-[2-(모르폴린-4-일)-에틸]-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-[1-(2-히드록시에틸)-피페라진-4-일]-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-[1-(2-히드록시-1-옥소-에틸)-피페라진-4-일]-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-[1-히드록시에틸]-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-아민, {6-[3-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-N-(5-(모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(4-(모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일)-아민, 6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)피라진-2-일)피리미딘-4-아민, 6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)피라진-2-일)-N-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)피리미딘-4-아민, 6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)피라진-2-일)-N-(5-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)피리미딘-4-아민, 6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)피라진-2-일)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-아민 및 6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)피라진-2-일)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-4-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 추가의 화합물은 하기 실시예, 및 표 1 및 2에 상술되어 있다.
화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 화합물 (및 그의 전구체)이 포괄적으로 또는 구체적으로 언급되는 경우, 이는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 및/또는 제약상 허용되는 염 (용매화물 (예를 들어, 수화물) 포함)도 각각 포함한다. 복수형 (예를 들어, 화합물들, 염들, 이성질체들 등)이 사용되는 경우, 이는 상응하는 단수형 (예를 들어, 화합물, 염, 이성질체 등)도 포함한다. 본 발명의 모든 실시양태에 따른 순수한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 특히 바람직하다.
약리학 및 효용성
본 발명의 화합물은 키나제 활성을 조절하며, 그로 인하여, 키나제가 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되며 본원에 기재된 방법이 유용한 키나제의 예에는 FGFR3, Fms, c-RAF, KDR, Tie2, B-Raf, LCK 및 (특히 Bcr-)Abl이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
Ras-Raf-MEK-ERK 신호전달 경로는 성장 신호에 대한 세포 반응을 매개한다. Ras는 인간 암의 대략 15％에서 발암성 형태로 돌연변이된다. Raf 족은 세린/트레오닌 단백질 키나제에 속하며, 3가지 구성원인 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf (또는 Raf-1)를 포함한다. Raf가 약물 표적이라는데 대한 초점은 Ras의 하향 이펙터로서의 Raf의 관계에 집중되어 있다. 그러나, B-Raf는 활성화된 Ras 대립유전자를 필요로 하지 않으면서 특정 종양의 형성에서 주된 역할을 수행할 수 있다 (문헌 [Nature 417:949-954 (2002)]). 특히, B-Raf 돌연변이는 대부분의 악성 흑색종에서 검출되었다. 흑색종에 대한 현존하는 의학적 치료는, 특히 말기 흑색종에서 그 유효성이 제한되어 있다. 본 발명의 화합물은 또한 b-Raf 키나제를 수반하는 세포 과정을 억제하여, 인간 암, 예컨대 흑색종의 치료에 대한 새로운 치유 기회를 제공한다.
특정한 비정상적 증식 상태는 Raf 발현과 관련된 것으로 여겨지며, 따라서 Raf 발현의 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 비정상적으로 높은 수준의 Raf 단백질 발현은 또한 형질전환 및 비정상적 세포 증식에 연루되어 있다. 이러한 비정상적 증식 상태는 또한 Raf 발현의 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 예를 들어, c-Raf 단백질의 발현은, 모든 폐 암종 세포주의 60％가 현저하게 높은 수준의 c-Raf mRNA 및 단백질을 발현한다고 보고되었기 때문에, 비정상적 세포 증식에 소정의 역할을 수행할 것으로 여겨진다. 비정상적 증식 상태의 추가 예로는 과다증식성 장애, 예컨대 암, 종양, 과다형성증, 폐 섬유증, 맥관형성 (angiogenesis), 건선, 아테롬성 동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 세포 증식, 예컨대 협착증 또는 혈관성형술 후의 재협착증이 있다. Raf가 관여하는 세포성 신호전달 경로는 또한, 예를 들어 조직 이식편 거부반응, 내독소 쇼크 및 사구체 신염과 같이 T-세포 증식 (T-세포 활성화 및 성장)을 특징으로 하는 염증성 장애에 연루되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 c-Raf 키나제를 수반하는 세포 과정을 억제할 수 있다. c-Raf는 다수의 인간 암에서 돌연변이된 Ras 종양유전자에 의해 활성화된다. 따라서, c-Raf의 키나제 활성의 억제는 Ras 매개 종양 증식을 예방하는 방법을 제공할 수 있다 (문헌 [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]).
섬유모세포 성장 인자 수용체 3 (FGFR3)은 FGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원이다. FGFR3의 활성화 돌연변이는 표재성 방광암의 74％ (전체 방광암의 38 내지 46％), 자궁경부암의 5％, 및 t(4;14)(p16.3;q32.3) 염색체 전위를 갖는 다발성 골수종 환자의 약 10％에서 발견된다. t(4;14) 염색체 전위 (다발성 골수종 환자의 약 15％에서 발견됨)는 형질세포에서의 FGFR3 발현을 증가시킨다. 조혈세포에서 발현되는 경우, 활성 돌연변이 및 야생형 FGFR3은 종양원성이다. 따라서, FGFR3의 억제제, 예컨대 본 발명의 화합물은 방광암 및 여타 질환 (예컨대, t(4;14) 다발성 골수종)에 대한 새롭고 효과적인 치유적 치료를 제공할 수 있다.
또한, FGFR3은 골 성장에 대한 음성적 조절 효과 및 연골세포 증식의 억제를 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 치사성 이형성증은 섬유아세포 성장 인자 수용체 3에서의 여러 돌연변이에 의해 야기되며, 한 돌연변이인 TDII FGFR3는 전사 인자 Stat1을 활성화시켜서 세포-주기 억제제의 발현, 성장 저지 및 비정상적 골 발생을 야기하는 구성적 티로신 키나제 활성을 갖는다 (문헌 [Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292]). FGFR3는 또한 다발성 골수종 유형의 암에서 종종 발현된다. FGFR3 활성의 억제제는 류마티스성 관절염 (RA), 콜라겐 II 관절염, 다발성 경화증 (MS), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 건선, 유년기 발병형 당뇨병, 쇼그렌 질환 (Sjogren's disease), 갑상선 질환, 사르코이드증, 자가면역성 포도막염, 염증성 장 질환 (크론 질환 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염), 복강 질환 및 중증 근무력증 등을 비롯한 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역성 질환의 치료에 유용하다.
아벨슨 티로신 키나제 (즉, Abl, c-Abl)는 세포 주기의 조절, 유전자독성 스트레스에 대한 세포 반응, 및 인테그린 신호전달을 통한 세포 환경에 관한 정보의 전달에 관여한다. Abl 단백질은 다양한 세포외 및 세포내 출처로부터의 신호를 통합하고, 세포 주기 및 아팝토시스 (apoptosis)에 관한 결정에 영향을 미치는 세포 모듈로서의 복잡한 역할을 수행하는 것으로 보인다. 아벨슨 티로신 키나제는 아형 유도체, 예컨대 탈조절된 티로신 키나제 활성을 갖는 키메라 융합체 (종양단백질) Bcr-Abl, 또는 v-Abl을 포함한다. Bcr-Abl은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 95％ 및 급성 림프구성 백혈병의 10％의 발병에 있어서 중요하다.
본 발명의 화합물은 Abl 키나제, 예를 들어 v-Abl 키나제를 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 야생형 Bcr-Abl 키나제 및 Bcr-Abl 키나제 돌연변이도 억제할 수 있으며, 따라서 Bcr-Abl-양성 암 및 종양 질환, 예컨대 백혈병 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병), 및 Bcr-Abl과 관련된 여타 증식 장애의 치료에 적합할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 백혈병 줄기 세포에 대해 효과적일 수 있고, 이들 세포를 분리 (예를 들어, 골수 분리)한 후에 상기 세포를 시험관 내에서 정제하고, 세포로부터 암세포를 제거한 후에 세포를 재이식 (예를 들어, 정제된 골수 세포의 재이식)하는 데 잠재적으로 유용할 수 있다.
Src 족의 키나제는 암, 면역계 기능이상 및 골 리모델링 질환에 관여한다. 포유동물의 경우, Src 족의 구성원에는 다음과 같은 8종의 키나제가 포함된다: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck 및 Blk. 포괄적인 검토를 위해서는 문헌 [Thomas and Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513]; [Lawrence and Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81]; [Tatosyan and Mizenina, Biochemistry (Moscow) (2000) 65, 49]; [Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717]을 참조한다.
Lck는 T-세포 신호전달에서 소정의 역할을 수행한다. Lck 유전자가 결핍된 마우스는 흉선세포를 발생시키는 능력이 불량하다. T-세포 신호전달의 양성 활성화제로서의 Lck의 기능은, Lck 억제제가 류마티스성 관절염과 같은 자가면역성 질환을 치료하는데 유용할 수 있음을 시사한다 (문헌 [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)]). Hck, Fgr 및 Lyn은 골수 백혈구에서의 인테그린 신호전달의 중요한 매개체로서 확인되었다 (문헌 [Lowell et al., J. Leukoc. Diol., 65, 313 (1999)]. 따라서, 이러한 키나제 매개체의 억제는 염증의 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717]).
Src 족의 구성원인 Lyn은 B-세포 면역 반응의 조절에서 소정의 역할을 수행한다. Lyn-결핍 마우스에서는 붕괴된 B-세포 기능이 나타나며, 이로써 자가면역 및 결손성 비만 세포 탈과립화가 발생한다. 연구에 따르면, Lyn이 각종 세포계에서 아팝토시스의 음성 조절제이다. 백혈병 세포에서, Lyn은 구성적으로 활성화된 상태이며, Lyn 발현의 억제는 증식을 역전시킨다. 또한, Lyn은 대장 및 PC 세포에서 발현하는 것으로 밝혀졌고, 대장암 세포주에서 우세 활성 Lyn의 과발현이 화학내성을 유발하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Goldenberg-Furmanov et al., Cancer Res. 64:1058-1066 (2004)]).
키나제 c-Src는 다수의 수용체의 발암성 신호를 전달한다. 예를 들어, 종양에서 EGFR 또는 HER2/neu의 과다발현은 c-Src의 구성적 활성화를 야기하는데, 이는 악성 세포에서의 특징이나, 정상 세포에는 없다. 한편, c-Src의 발현이 결핍된 마우스는 골화성 표현형을 나타내며, 이는 파골세포 기능에서의 c-Src의 핵심적인 참여 및 관련 장애에서의 가능한 관련성을 의미한다. c-Src 티로신 키나제 (CSK)는 암 세포 (특히, 대장암)의 전이 가능성에 영향을 미친다.
c-Kit는 PDGF 수용체 및 CSF-1 수용체 (c-Fms)에 대한 실질적인 상동성을 갖는다. 각종 적혈구 및 골수 세포주에 대한 연구는 분화 초기의 c-Kit 유전자 발현을 시사한다 (문헌 [Andre et al., Oncogene 4 (1989), 1047-1049]). 마찬가지로, 특정 종양, 예컨대 교모세포종 세포에서는 c-Kit 유전자의 현저한 발현이 나타난다.
키나제 삽입 도메인-함유 수용체 (이하, "KDR"로 지칭됨) (WO 92/14748; 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 9026 (1991)]; [Biochem. Biophys. Res. Comm., 187: 1579 (1992)]; WO 94/11499) 및 Fms-유사 티로신 키나제 (이하, "Flt1"로 지칭됨) (문헌 [Oncogene, 5: 519 (1990); Science, 255: 989 (1992)])는 수용체 유형 티로신 키나제 족에 속한다. VEGF는 20 pM 및 75 pM의 Kd 값에서 Flt-1 및 KDR에 특이적으로 결합하고, Flt1 및 KDR은 특이적 방식으로 혈관 내피세포에서 발현되는 것으로 보고되었다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7533 (1993)]; [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 8915 (1993)]). 각종 질환에서의 Flt-1과 관련하여, Flt-1 mRNA의 발현이 정상 조직의 혈관 내피세포에 비해 인간 교모세포종 조직의 종양 혈관 내피세포 (문헌 [Nature, 359: 845 (1992)]) 및 인간 소화 기관 암 조직의 종양 혈관 내피세포 (문헌 [Cancer Research, 53: 4727 (1993)])에서 증가하는 것으로 보고되었다. 또한, Flt-1 mRNA의 발현이, 류마티스성 관절염 환자의 관절의 혈관 내피세포에서 동일계 혼성화에 의해 관찰되는 것으로 보고되었다 (문헌 [J. Experimental Medicine, 180: 341 (1994)]). 또한, 연구에 따르면, Flt-1이 종양 맥관형성에서 중요한 역할을 수행한다.
Flt3은 III형 수용체 티로신 키나제 (RTK) 족의 구성원이다. Flt3 (Fms-유사 티로신 키나제)는 Flk-2 (태아 간 키나제 2)로도 알려져 있다. Flt3 유전자의 이상 발현은 급성 골수성 백혈병 (AML), 3-계열 (trilineage) 골수이형성증을 수반하는 AML (AML/TMDS), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 및 골수이형성 증후군 (MDS)을 비롯한 성인 및 아동 백혈병에서 입증되었다. AML의 대략 25％에서, 백혈병 세포는 세포 표면 상에서 구성적 활성 형태의 자가인산화 (p) FLT3 티로신 키나제를 발현한다. p-FLT3 활성은 백혈병 세포에 성장 및 생존 이점을 부여한다. p-FLT3 키나제 활성의 억제는 백혈병 세포의 아팝토시스 (예정된 세포 사멸)를 유도한다.
유방 종양 키나제 (Brk)는 대부분의 유방암, 및 정상 피부 및 장 상피 (정상 유방 상피세포는 아님)에서 과발현되는 가용성 단백질-티로신 키나제이다 (문헌 [Zhang et al., J Biol. Chem. 280:1982-1991 (2005)]).
야누스 키나제 (JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 구성된 티로신 키나제 족이다. JAK는 사이토카인 신호전달에서 중요한 역할을 수행한다. JAK 키나제 족의 하향 기질에는 신호 변환 및 전사 활성 인자 (STAT) 단백질이 포함된다. JAK/STAT 신호전달은 수많은 비정상적인 면역 반응, 예컨대 알레르기, 천식, 자가면역성 질환, 예컨대 이식 거부반응, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 및 고형 및 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 및 림프종의 매개에 관여한다.
종양 맥관형성에서 중요한 인자는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)이다. VEGF는 종양 혈관계의 조성을 촉진 및 유지할 수 있고, 또한 종양 증식을 직접적으로 촉진할 수 있다. VEGF는 혈관 내피세포 (VEC) 및 종양 세포 (TC)의 미토겐 생성 및 화학주성을 유도할 수 있다. 거의 모든 유형의 TC 및 종양 VEC는 VEGF를 분비할 수 있지만, 정상 조직에서의 VEGF 발현률은 매우 낮다. 4종의 VEGF 수용체에서, KDR은 VEGF 기능을 수행하는 주요 수용체이다. KDR은 TC 및 종양 VEC 상에서 고수준으로 발현되나 정상 조직에서는 저수준으로 발현된다 (문헌 [Ren et al., World J. Gastroentrol. 8:596-601 (2002)]).
미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK)는 전사 인자, 번역 인자, 및 다양한 세포외 신호에 반응하는 여타 표적 분자를 활성화시키는 보존된 신호 전달 경로의 구성원이다. MAPK는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 (MKK)에 의해, 서열 Thr-X-Tyr을 갖는 이중 인산화 모티프에서의 인산화에 의해 활성화된다. 고등 진핵생물에서, MAPK 신호전달의 생리학적 역할은 증식, 종양형성, 발생 및 분화와 같은 세포 사건과 상호관련되어 있다. 따라서, 상기 경로를 통해서 (특히, MKK4 및 MKK6을 통해서) 신호 전달을 조절하는 능력은 MAPK 신호전달과 관련된 인간 질환, 예컨대 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 암에 대한 치료 및 예방 요법의 개발을 도출할 수 있다.
여러 형태의 p38 MAPK (α,β,γ,δ) (각각 개별 유전자에 의해 코딩됨)는 각종 자극, 예를 들어 삼투압, UV 광 및 사이토카인-매개된 사건에 대한 세포 반응에 관여하는 키나제 캐스케이드의 일부를 형성한다. 상기 4종의 p38 동형체는 세포내 신호전달의 다양한 측면을 조절하는 것으로 판단된다. 이들의 활성화는, TNFα와 같은 전구-염증성 사이토카인의 합성 및 생성을 유도하는 일련의 신호전달 사건의 일부이다. P38은 여타 키나제 및 전사 인자를 포함하는 하향 기질을 인산화시킴으로써 기능한다. p38 키나제를 억제하는 작용물질은 사이토카인, 예를 들어 TNFα, IL-6, IL-8 및 IL-1β (이에 한정되지는 않음)의 생성을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 말초 혈액 단핵구 (PBMC)는 시험관 내에서 지질다당류 (LPS)로 자극되는 경우에 전구-염증성 사이토카인을 발현 및 분비하는 것으로 나타났다. LPS에 의해 자극되기 전에 PBMC P38 억제제로 처리하는 경우, 이들 화합물은 상기 작용을 효율적으로 차단한다. P38 억제제는 염증성 질환의 동물 모델에서 효능이 있다. 수많은 질환 상태의 파괴성 효과는 전구-염증성 사이토카인의 과생성에 의해 발생한다. p38 억제제가 상기 과생성을 조절하는 능력으로 인해, 이들 억제제는 질환 개선제로서 유용하다.
p38 기능을 차단하는 분자는 골 재흡수, 염증 및 여타 면역 및 염증-기반 병리상태의 억제에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서 안전하고 효과적인 p38 억제제는, p38 신호전달의 조절에 의해 매개될 수 있는 질환을 약화시키는 치료 수단을 제공할 것이다. 따라서, p38 활성을 억제하는 본 발명의 화합물은 염증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 암, 자가면역성 질환 및 여타 사이토카인-매개된 질환의 치료에 유용하다.
PDGF (혈소판-유래 성장 인자)는 정상적인 성장뿐만 아니라, 예컨대 발암현상 및 혈관 평활근 세포의 질환 (예를 들어, 아테롬성 동맥경화증 및 혈전증)에서 나타나는 병리학적 세포 증식 둘 다에서 중요한 역할을 수행하며 흔하게 나타나는 성장 인자이다. 본 발명의 화합물은 PDGF 수용체 (PDGFR) 활성을 억제할 수 있으며, 따라서 종양 질환, 예컨대 신경아교종, 육종, 전립선 종양, 결장 종양, 유방 종양 및 난소 종양의 치료에 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 소세포 폐암에서 종양-억제 물질로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 비-악성 증식성 장애, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 건선, 경피증 및 섬유증의 치료를 위한 작용물질로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화학요법제 (예컨대, 5-플루오로우라실)의 혈액독성 효과에 대항하기 위한 줄기 세포의 보호를 위해 유용하거나 천식에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히, PDGF 수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이식, 예를 들어 동종 이식의 결과로 발생하는 장애, 특히 조직 거부반응, 예컨대 폐쇄성 기관지염 (OB), 즉 동종 폐 이식물의 만성 거부반응의 치료에 유용한 효과를 나타낼 수 있다. OB가 없는 환자와 달리, OB를 갖는 환자들은 종종 기관지 폐포액의 PDGF 농도가 상승된다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 평활근 세포 이동 및 증식 (여기서, PDGF 및 PDGF-R 역시 소정의 역할을 수행함)과 관련된 질환, 예컨대 재협착증 및 아테롬성 동맥경화증에 대해서도 효과적일 수 있다. 시험관내 및 생체내 혈관 평활근 세포의 증식 또는 이동에 대한 상기 효과 및 그로부터의 결과는 본 발명의 화합물의 투여에 의해, 그리고 생체내의 물리적 손상에 따른 혈관 내막 비후화에 대한 그의 효과를 조사함으로써 입증될 수 있다.
단백질 키나제 C (PKC)는 발암, 종양 세포 전이 및 아팝토시스와 관련된 과정에서 기능한다. PKCα는 다양한 범위의 암과 연루되어 있고, 4종의 항에스트로겐 내성 유방암 세포주 중 3종에서 과발현되는 것으로 앞서 밝혀졌다 (문헌 [Frankel et al., Breast Cancer Res Treat. 2006 Oct. 24 (ePub)]).
스트레스 활성화된 단백질 키나제 (SAPK)는 c-Jun 전사 인자의 활성화 및 c-Jun에 의해 조절되는 유전자의 발현을 일으키는 신호 전달 경로 중 끝에서 2번째 단계에 해당하는 단백질 키나제 족이다. 특히, c-Jun은 유전자독성 상해로 인해 손상된 DNA의 복구와 관련된 단백질을 코딩하는 유전자의 전사와 관련되어 있다. 따라서, 세포에서 SAPK 활성을 억제하는 제제는 DNA 복구를 막고, DNA 손상을 유발하거나 DNA 합성을 억제하여 세포의 아팝토시스를 유발시키는 제제 또는 세포 증식을 억제하는 제제에 대해 세포를 감작화시킨다.
SNF1LK 좌위 (SIK로도 알려져 있음)를 포함하는 부위는, 다운 증후군 환자에서 종종 관찰되는 선천성 심장 결손에 관여한다. 또한, Snf1lk는 체절의 골격근 전구 세포에서 발현되며 (9.5 dpc에서 출발함), 이는 근육 성장 및/또는 분화의 최초 단계에 있어서 snf1lk의 보다 일반적인 역할을 시사한다 (문헌 [Genomics 83:1105-15 (2004)]).
Syk는 비만 세포 탈과립화 및 호산구 활성화에서 중요한 역할을 수행하는 티로신 키나제이다. 따라서, Syk 키나제는 각종 알레르기성 장애, 특히 천식에 관여한다. Syk는 N-말단 SH2 도메인을 통해 FcεR1 수용체의 인산화 감마 쇄에 결합하며, 하향 신호전달에 있어서 중요한 것으로 밝혀졌다.
유방 종양 및 흑색종 이종이식 모델에서, 종양 증식 및 혈관형성의 억제, 및 아데노바이러스 감염 동안 또는 Tie-2 (Tek)의 세포외 도메인의 주입 동안 폐 전이의 감소가 나타났다 (문헌 [Lin et al., J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 (1997)] 및 [P. Lin, PNAS 95, 8829-8834, (1998)]). Tie2 억제제는, 신혈관형성이 부적절하게 발생하는 상황 (즉, 당뇨병성 망막병증, 만성 염증, 건선, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 황반 변성에 기인한 만성 신혈관형성, 류마티스성 관절염, 유아 혈관종 및 암)에서 사용될 수 있다.
III형 수용체 티로신 키나제 (RTK) [c-FMS, c-KIT, FLT3, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 α (PDGFRα) 및 β (PDGFRβ) 포함]는 그 수가 증가하고 있는 악성 종양의 병인과 연관된 것으로 보고되었다 (문헌 [Blume-Jensen et al., Nature 411:355-565 (2001)]; [Scheijin et al., Oncogene 21:3314-3333 (2002)]).
상기 내용에 따라, 본 발명은 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 임의의 용도에 있어서, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 질병 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 일반적이고 허용되는 방식을 통해 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 여타 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 지정된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여 또는 지연형 투여로 편리하게 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 예를 들어 경구적으로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로), 또는 비경구적으로 (예를 들어, 주사용 용액제 또는 현탁액제 형태로), 국소적으로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로), 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 거품성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는, 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사용 조성물은 등장성 수용액제 또는 수현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제와 같은 아쥬반트, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 치료적으로 가치있는 다른 성분을 함유할 수도 있다. 경피 도포용으로 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 후면 부재, 임의로는 담체와 함께 화합물을 함유한 저장소, 임의로 화합물이 숙주의 피부에 지연된 기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 전달되도록 하는 속도 제어 장벽 (barrier), 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포용으로 적합한 제제는 당업계에 공지되어 있는 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이 바람직하다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 조합물). 예를 들어, 다른 면역조절성 또는 소염성 물질과 조합하는 경우, 예를 들어 시클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역억제성 유사체, 예컨대 시클로스포린 A (CsA), 시클로스포린 G, FK-506, 라파마이신, 또는 그에 필적하는 화합물, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제성 항체, 특히 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체, 또는 CTLA4Ig와 같은 여타 면역조절성 화합물과 조합하여 사용할 때 상승 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료하고자 하는 질병 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 a) 본원에 기재된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 1종 이상의 공동-제제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 제제들을 반드시 동일 경로 또는 동일 시간에 투여할 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것이다.
본원에 사용되는 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분을 혼합하거나 조합하는 것으로부터 생성된 생성물을 의미하는 것으로, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-제제가 단일체 형태 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-제제가 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 개별체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 신체에 2개 화합물의 치료적으로 효과적인 수준을 제공한다. 비-고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기)가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상의 보호기는 표준 실무에 따라 사용, 도입 및 제거될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참조).
Y가 CH이고 Z가 N인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에서와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009008466311-PCT00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4a, R4b, R5 및 R6은 "발명의 요약" 또는 바람직한 실시양태에서 정의된 바와 같다.
화학식 2의 화합물은 화학식 1의 화합물을 적합한 용매 (예를 들어, THF)의 존재 하에 NaSMe와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 3의 화합물은 용매 (예를 들어, DMSO, DMF 등)의 존재 하에 적절한 염기 (예를 들어, 수소화나트륨 (NaH))를 사용하여 화학식 2의 화합물 및 디메틸 말로네이트를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물을 적합한 용매 (예를 들어, MeOH) 중에서 촉매량의 염기 (예를 들어, NaOMe)로 탈카르복실화시킴으로써 제조될 수 있고, 완료시까지 4시간까지 소요될 수 있다. 화학식 4의 화합물은 적합한 엔아민 형성 시약 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈)에 의해 화학식 5의 화합물로 전환시킬 수 있고, 완료시까지 24시간까지 소요될 수 있다. 생성된 엔아민 5를 적절한 아미딘과 반응시키면 화학식 6의 화합물이 얻어진다. 화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물을 염기 (예를 들어, 트리에틸 아민)의 존재 하에 적합한 클로로화 시약 (예를 들어, POCl3 등)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 적절한 용매 (예를 들어, CH3CN) 중에서 수행될 수 있고, 완료시까지 24시간까지 필요하다. 화학식 8의 화합물은 2가지 방법에 의해 화학식 7의 화합물을 적절한 아닐린 (예를 들어, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 입체 구조를 갖는 저반응성 아닐린의 경우, 상기 반응은 적합한 촉매 (예를 들어, Pd (II) 염 등), 적합한 리간드 (예를 들어, DPE포스 (DPEphos) 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산 등)의 존재 하에 약 80 내지 약 150 ℃의 온도 범위에서 진행되고, 완료시까지 약 20시간까지 소요될 수 있다. 화학식 7의 화합물과 고반응성 또는 저장애성 아닐린을 축합시키는 경우, 이는 적합한 용매 (예를 들어, 알콜, DMSO, DMF 등) 중에서 산 (예를 들어, TsOH, HOAc, HCl 등)의 존재 또는 부재 하에 수행한다. 화학식 8의 화합물은 적합한 산화제 (예를 들어, m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 등)에 의해 추가로 산화시켜 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있고, 완료시까지 6시간까지 소요될 수 있다. 화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물을 적절한 아민 또는 아닐린과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 100 내지 150 ℃의 온도 범위에서 수행되고, 완료시까지 10시간까지 소요될 수 있다. 알킬 아민 이탈을 위한 반응 조건에는, 적합한 용매 (예를 들어 DMSO, DMF 등) 중에서 화학식 9의 화합물을 5 내지 10 당량의 아민과 함께 가열하는 것이 포함된다.
화학식 11의 화합물은 100 내지 150 ℃의 온도 범위에서 화학식 9의 화합물을 적절한 용매 (예를 들어, 이소프로판올 등) 중에서 NH3에 의해 아민화시킴으로써 제조될 수 있고, 완료시까지 20시간까지 소요될 수 있다. 화학식 12의 화합물은 화학식 11의 화합물을 적절한 브로마이드 (예를 들어, 4-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-모르폴린)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 적합한 촉매 (예를 들어, Pd (II) 염 등), 적합한 리간드 (예를 들어, DPE포스, 크산트포스 (Xantphos) 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산 등)의 존재 하에 약 80 내지 약 150 ℃의 온도 범위에서 진행되고, 완료시까지 약 20시간까지 소요될 수 있다.
화학식 13의 화합물은 화학식 11의 화합물을 적합한 용매 (예를 들어, THF 등), 적합한 반응성 화합 중간체 (예를 들어, 페닐 클로로포르메이트 등) 및 적합한 염기 (예를 들어, 피리딘 등)의 존재 하에 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 이 반응은 약 0 내지 약 40 ℃의 온도 범위에서 진행되고, 완료시까지 약 2시간까지 소요될 수 있다. 생성된 카르바메이트는 적절한 아민 (예를 들어, 4-(2-아미노에틸)모르폴린)과 추가로 반응하며 (약 0 내지 40 ℃의 온도 범위에서 진행됨), 완료시까지 약 24시간까지 소요될 수 있다.
Z가 CH이고 Y가 N인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 II에서와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009008466311-PCT00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4a, R4b 및 R6은 "발명의 요약" 또는 화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서 정의된 바와 같다.
화학식 33의 화합물로부터 화학식 34의 화합물을 얻는 반응은 반응식 I에서 화학식 1 및 2의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 화학식 35의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 요오드화수소산 (또는 적절한 전구체)의 존재 하에 적절한 온도 (예를 들어, 0 내지 40 ℃)에서 제조될 수 있다. 이후, 화학식 35의 화합물을 그리냐르 시약 (Grignard regagent) (예컨대, 이소프로필-MgCl 착체) 및 이어서 트리알킬화 Sn-치환기, 예를 들어 트리알킬화 스타늄 할로겐화물, 예컨대 SnBu3Cl의 도입에 적절한 시약의 존재 하에, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 화학식 36의 화합물로 전환시킬 수 있고, 이 반응은 낮은 온도, 예를 들어 -90 내지 0 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 이후, 화학식 36의 화합물을 적절한 촉매, 예를 들어 트리페닐포스핀과 함께 스틸 (Stille) 커플링 조건 하에 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에서 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 디옥산 중에서, 예를 들어 50 내지 140 ℃ 범위의 승온에서 화학식 37의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 38의 화합물은, 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물로 전환시키는 것에 대해 상기 언급된 것과 유사한 조건 하에 화학식 37의 화합물을, 화학식 I로부터 유래될 수 있는 위치에서 치환기 R1, R2, R3 및 R4b를 갖는 아닐린과 커플링시킴으로써 얻어질 수 있다. 화학식 39의 화합물은, 화학식 38의 화합물로부터 출발하여 화학식 8의 화 합물의 산화에 대해 상기 기재된 것과 유사한 산화에 의해 얻어질 수 있다. 화학식 39의 화합물을, 예를 들어 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물로 전환시키는 것에 대해 상기 기재된 바와 같이 상보적인 아민 또는 아닐린 R5R6NH와 반응시킴으로써 화학식 41의 화합물로 바로 전환시키거나, 또는 화학식 39의 화합물을 우선, 예를 들어 화학식 11의 화합물을 화학식 12의 화합물로 전환시키는 것에 대해 상기 기재된 것과 같은 조건 하에, 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예컨대 프로판올 중에서 암모니아와 반응시켜 화학식 40의 아미노 화합물로 전환시키거나, 또는 화학식 11의 화합물을 화학식 13의 화합물로 전환시키는 것에 대해 상기 기재된 바와 같은 아실화에 의해 전환시킬 수 있다.
달리 기재되어 있지 않다면, 화학식 I의 화합물 및 출발 물질은 하기 실시예에 기재된 방법과 유사한 방식으로 얻어질 수 있다. 출발 물질은 시판중인 화합물, 당업계에 공지된 방법에 따라 얻어질 수 있는 화합물 및/또는 실시예에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방식에 의해 얻어질 수 있는 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 합성에 대한 상세한 예는 하기 실시예에서 발견할 수 있다.
본 발명 화합물의 추가적 제조 방법
본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 0 내지 80℃에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가 상세사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이 트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자들에게 공지된 수단으로 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나, 또는 본 발명의 과정 동안 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 이들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할이 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있기는 하지만, 해리가능한 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단 에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분할하기 위해 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견할 수 있다.
요컨대, 화학식 I의 화합물은
(a) 반응식 I의 단계; 및
(b) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 이의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로는 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로는 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 이의 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질의 제법이 구체적으로 기재되어 있지 않다면, 그 화합물은 공지된 화합물, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조되거나 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물이다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대한 대표적인 것일 뿐이고, 다른 공지된 방법도 유사하게 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제법을 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 한정되지는 않는다.
실시예 및 그밖의 명세서 기재에서, 다음과 같은 약어가 사용된다.
Bu 부틸
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPEPhos
Et 에틸
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
Ph 페닐
Pr 프로필
iPr 이소프로필
iPrOH 이소프로판올
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
Xantphos
실시예 1
N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민의 합성
Figure 112009008466311-PCT00004
Figure 112009008466311-PCT00005
THF (100 mL) 중 4,6-디클로로-피리미딘 1 (20.93 g, 140 mmol) 및 나트륨 티오메톡시드 (10.34 g, 147 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 헥산 (60 mL)에서의 재결정화에 의해 정제하여 4-클로로-6-메틸술파닐-피리미딘을 얻었다. 모액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트 0％ → 10％로 용리시킴)에 의해 정제하여 소량의 부산물 4,6-비스 메틸티오-피리미딘 (다음 단계에서 용이하게 제거됨)을 함유하는 4-클로로-6-메틸술파닐-피리미딘을 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00006
Figure 112009008466311-PCT00007
DMSO (20 mL) 중 NaH (1.98 g, 50 mmol, 오일 중 60％)의 현탁액에 디메틸 말로네이트 (5.67 mL, 50 mmol)를 23 ℃ (필요한 경우, 빙수에 의해 냉각됨)에서 첨가하였다. 수소 방출이 멈춘 후, 4-클로로-6-메틸술파닐-피리미딘 2 (3.22 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 80 ℃에서 추가로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 유기물을 에틸 아세테이트 (3 × 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 50 mL의 헥산을 잔류물에 첨가하고, 1/2시간 동안 60 ℃에서 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하여 2-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-말론산 디메 틸 에스테르를 얻었다. (필요한 경우, 헥산 세척액을 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트 0％ → 40％로 용리시킴)에 의해 정제하여 추가량의 생성물을 얻을 수 있다.)
Figure 112009008466311-PCT00008
Figure 112009008466311-PCT00009
MeOH (100 mL) 중 2-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-말론산 디메틸 에스테르 3 (3.35 g, 13 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.300 mL의 25％ w/v 용액, 1.30 mmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 3시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 용액 (1.30 mL)으로 중화시키고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트 0％ → 50％로 용리시킴)에 의해 정제하여 (6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00010
Figure 112009008466311-PCT00011
(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 4 (4.83 g, 24 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (35 mL, 263 mmol)의 혼합물을 밤새 110 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112009008466311-PCT00012
2-메톡시에탄올 (20 mL) 중 조질의 5 (1.36 g) 및 포름아미딘 아세테이트 (2.79 g, 26.8 mmol, 5.0 eq.)의 혼합물을 밀폐 튜브에서 24시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-메틸술파닐-[4,5']비피리미디닐-4'-올을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00013
Figure 112009008466311-PCT00014
POCl3 (1.51 mL, 16.2 mmol, 3.0 eq.)을 아세토니트릴 (30 mL) 중 6-메틸술파닐-[4,5']비피리미디닐-4'-올 6 (1.20 g, 5.44 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.76 mL, 5.44 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 이를 2시간 동안 85 ℃ 에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 포화 NaHCO3 용액에 의해 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트 0％ → 40％로 용리시킴)에 의해 정제하여 4'-클로로-6-메틸술파닐-[4,5']비피리미디닐을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00015
Figure 112009008466311-PCT00016
디옥산 (150 mL) 중 클로로피리미도피리미딘 7 (10.00 g, 41.9 mmol), 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린 (10.70 g, 48.2 mmol), DPE포스 (4.52 g, 8.39 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (940 mg, 4.19 mmol) 및 탄산세슘 (27.36, 84.0 mmol)의 현탁액을 탈기시키고, 압력 튜브 내에 밀봉하였다. 이를 1.5시간 동안 150 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 5％ 디에틸디티오카르밤산 나트륨 염 용액 (200 mL) 및 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 이를 30분간 실온에서 교반한 후, 여과에 의해 갈색 고체를 수집하고, 이를 물로 세척하였다. 조질의 생성물을 고온 또는 저온 메탄올 (3 × 100 mL) (잉여량의 아닐린을 제거하기 위함) 및 CH2Cl2 (100 mL) (리간드를 제거하기 위함) 중에서 차례로 교반/여과함으로써 분쇄 하였다. 생성물이 갈색 고체로서 얻어졌다. 분쇄로부터의 여액을 추가로 크로마토그래피 정제함으로써 추가량의 생성물이 얻어질 수 있다.
Figure 112009008466311-PCT00017
Figure 112009008466311-PCT00018
CH2Cl2 (250 mL) 중 술피드 8 (3.346 g, 7.88 mmol)의 현탁액에 mCPBA (1.766 g, 7.88 mmol)를 0 ℃에서 3분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이를 1.5시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 추가량의 mCPBA (0.34 g, 1.5 mmol)를 첨가하고, 3.5시간 더 교반하였다. 추가량의 mCPBA (0.17 g, 0.76 mmol)를 첨가하고, 1시간 더 교반하였다. 이후, 반응물을 5％ Na2S2O3 (60 mL) 및 포화 NaHCO3 (40 mL)으로 켄칭하였다. 수성 부분을 분리하고, EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 고체를 30분간 EtOAc (약 30 mL) 중에서 교반하고, 여과에 의해 수집하였다.
Figure 112009008466311-PCT00019
Figure 112009008466311-PCT00020
술폭시드 9 (3.01 g, 7.27 mmol)를 밀폐 튜브 중에서 암모니아/2-프로판올 용액 (2 M, 30 mL)에 현탁시켰다. 이를 밤새 100 ℃에서 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해 연갈색 고체를 수집하고, 이를 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 조 물질을 30분간 EtOAc (30 mL) 중에서 교반하고, 여과하여 연갈색 고체를 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00021
Figure 112009008466311-PCT00022
디옥산 (30 mL) 중 아미노피리미도피리미딘 10 (2.50 g, 6.36 mmol), 4-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-모르폴린 13 (2.45 g, 9.54 mmol), 크산트포스 (736 mg, 1.27 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (142 mg, 0.64 mmol) 및 탄산세슘 (4.14, 12.72 mmol)의 현탁액을 탈기시키고, 압력 튜브 내에 밀봉하였다. 이를 1.5시간 동안 150 ℃에서 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 디에틸디티오카르밤산 나트륨 염 용액 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 여과에 의해 갈색 고체를 수집하고, 이를 물로 세척하고, 건조시켰다. 조질의 생성물을 에테르 (300 mL) 및 CH2Cl2 중에서 차례로 교반/여과함으로써 분쇄하였다. 연갈색 고체를 수집하고, 플래시 크로마토그래피 정제 (SiO2, CH3OH/EtOAc 중의 1％ NH3 0 → 10％)에 의해 갈색 물질을 분리하여 백색 분말을 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00023
Figure 112009008466311-PCT00024
CCl4 (40 mL) 중 2-브로모-5-메틸-피리딘 11 (5.00 g, 29 mmol) 및 NBS (5.162 g, 29 mmol)의 현탁액에 AIBN (0.477 g, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 75 ℃에서 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 CCl4로 세척하고, 여액을 증발시켜 연황색 잔류물을 얻었다.
조 물질을 무수 THF (40 mL)에 용해시켰다. DIEA (5.03 mL, 29 mmol)를 첨가한 후에 모르폴린 (3.0 mL, 34.3 mmol)을 첨가하였다. 이를 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (30 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배시키고, 분리하였다. EtOAc를 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH/CH2Cl2 중의 1％ NH3 0 → 10％)에 의해 정제하여 연한 황갈색의 고체를 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00025
Figure 112009008466311-PCT00026
N-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드 (1)
Figure 112009008466311-PCT00027
톨루엔 (100 mL) 중 3,5-디메톡시-페닐아민 (22.0 g, 143.6 mmol)의 용액에 Ac2O (14 mL)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 이를 30분간 교반한 후, 헥산 (50 mL)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 헥산 (50 mL)으로 세척하여 원하는 생성물을 백색 고체 14로서 얻었다.
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드
Figure 112009008466311-PCT00028
MeCN (150 mL) 중 N-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드 14 (10.0 g, 51.22 mmol)의 현탁액 (0 ℃에서 냉각됨)에 술푸릴 클로라이드 (8.23 mL, 101.53 mmol)를 서서히 첨가하였다. 용액을 30분간 교반한 후, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매 (MeCN)를 진공 하에 제거한 후, NaHCO3 (포화, 200 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 백색 고체를 얻었고, 이를 물로 세척하고, 건조시켜 생성물 15 (Rf = 0.3: 헥산/에틸 아세테이트, 1:1)를 얻었다. MS m/z 264.00 (M + 1). 남아있는 3종의 부산물은 용액 상을 유지하였다.
2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아민 (16)
Figure 112009008466311-PCT00029
EtOH (80 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물 중 N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드 15 (6.50 g, 24.61 mmol)의 현탁액에 KOH (20 g)를 첨가하고, 80 ℃에서 2일간 교반하였다. 용매 (EtOH)를 진공 하에 제거한 후, 물 (약 15 mL)을 첨가하고, 여과에 의해 백색 고체를 수집하고, 이를 물로 세척하고, 건조시켜 최종 생성물 16을 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00030
Figure 112009008466311-PCT00031
클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아민 22의 제조
단계 A: 70 mL 아세토니트릴 중 메틸 3,5-디메톡시 벤조에이트 17 (27.6 g, 0.14 mol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 1.3 L 아세토니트릴 중 셀렉트플루오르 (Selectfluor) (75.0 g, 0.21 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 첨가하여 온도를 0 ℃에 가깝게 유지시켰다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 200 mL 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 → 헥산/에테르 (30/1; 10/1; 7/1; 4/1)의 구배로 용리시킴)에 의해 분리하여 2-플루오로-3,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (18) [1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 6.91-6.89 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); MS m/z 215.0 (M + 1)] 및 2,6- 디플루오로-3,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (19) [1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 6.73 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 6H); MS m/z 233.0 (M + 1)]를 얻었다.
단계 B: 330 mL 아세토니트릴 중 2-플루오로-3,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (8.3 g, 38.7 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 질소 분위기 하에 SO2Cl2 (5.2 g, 38.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응이 완료되었다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에테르 (20:1 → 10:1 및 5:1)의 구배로 용리시킴)에 의해 분리하여 2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (20)를 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00032
단계 C: 96 mL 무수 에탄올 중 2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (7.9 g, 31.9 mmol) 및 수산화나트륨 (3.2 g, 79.6 mmol)의 현탁액을 24시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 진공 하에 농축하고, 고체 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성 층을 진한 HCl에 의해 산성화시키고, 백색 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-벤조산 (21)을 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00033
단계 D: 60 mL tert-부탄올 중 2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-벤조산 (2.5 g, 10.7 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.29 g, 12.8 mmol)의 현탁액을 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 디페닐 포스포릴 아지드 (3.52 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 82 ℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 유지시켰다. 반응 용액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2 (25 mL)에 용해시켰다. TFA (5 mL)를 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 이후, 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 포화 탄산칼륨 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 → 헥산/에테르 (100 → 65/35)로 용리시킴)에 의해 정제하여 생성물을 고체 22로서 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00034
Figure 112009008466311-PCT00035
2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐아민 24의 제조
단계 A: 화합물 19 (1.35 g, 5.82 mmol)를 출발 물질로서 사용하고 단계 C (반응식 4)와 동일한 절차를 이용하여 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-벤조산 (23)을 고체 (1.21 g, 95.3％)로서 얻었다.
단계 B: 화합물 23 (0.6 g, 2.75 mmol)을 출발 물질로서 사용하고 단계 D (반응식 4)와 동일한 절차를 이용하여 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐아민 (24)을 고체로서 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00036
N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민의 제조
단계 A: 250 mL 에틸 아세테이트 중 2-포르밀-3,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 25 (10.0 g, 44.6 mol)의 용액을 벌룬 하에 Pd/C (4.5 g, 10％)의 존재 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였다. 용매를 제거하여 조질의 생성물 26을 얻었다.
단계 B: 60 mL 아세토니트릴 중 조질의 2-포르밀-3,5-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 26 (6.0 g, 28.54 mmol)의 용액을 사용하여 반응식 4의 단계 B와 동일한 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르 27을 얻었다.
단계 C: 2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르 27 (3.6 g, 17.75 mmol)을 사용하여 반응식 4의 단계 C와 동일한 반응을 수행하여 2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-벤조산 28을 얻었다.
단계 D: 2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-벤조산 28 (3.1 g, 13.47 mmol)을 사용하여 반응식 4의 단계 D와 동일한 반응을 수행하여 2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐아민 29를 얻었다.
단계 E: 2-프로판알 (250 mL) 중 클로로 피리미도 피리미딘 7 (2.38 g, 9.92 mmol) 및 2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐아민 29 (2.0 g, 9.92 mmol)의 용액을 14시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 염을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 포화 NaHCO3으로 중화시켜 (2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-(6-메틸술파닐-[4,5']비피리미디닐-4'-일)-아민 30을 순수한 생성물로서 얻었다.
단계 F: 화합물 30 (0.8 g, 1.98 mmol)을 사용하여 화학식 8에 대한 반응식 1과 동일한 반응을 수행하여 (2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-(6-메탄술피닐-[4,5']비피리미디닐-4'-일)-아민 31을 얻었다.
단계 G: 화합물 31 (0.6 g, 1.43 mmol)을 사용하여 화학식 9에 대한 반응식 1과 동일한 반응을 수행하여 N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민 32를 얻었다.
단계 H: 화합물 32를 사용하여 화학식 10에 대한 반응식 1과 동일한 반응을 수행하여 N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민을 최종 생성물로서 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하고 상기 실시예에 기재된 절차를 반복하여 하기 표 1에 제시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00037
Figure 112009008466311-PCT00038
Figure 112009008466311-PCT00039
Figure 112009008466311-PCT00040
Figure 112009008466311-PCT00041
Figure 112009008466311-PCT00042
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Figure 112009008466311-PCT00046
Figure 112009008466311-PCT00047
Figure 112009008466311-PCT00048
Figure 112009008466311-PCT00049
Figure 112009008466311-PCT00050
Figure 112009008466311-PCT00051
Figure 112009008466311-PCT00052
Figure 112009008466311-PCT00053
Figure 112009008466311-PCT00054
실시예 94: {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민의 합성
하기 반응식 7 및 하기 설명에 따라 합성을 수행하였다.
Figure 112009008466311-PCT00055
하기 상세한 설명에서, 화합물 번호는 반응식 7에 주어진 번호에 상응한다.
4-클로로-6-메틸술파닐-피리미딘 (반응식 7의 34)
THF (100 mL) 중 4,6-디클로로-피리미딘 1 (20.93 g, 140 mmol) 및 나트륨 티오메톡시드 (10.34 g, 147 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 밤새 반응 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 헥산 (60 mL)에서의 재결정화에 의해 정제하여 4-클로로-6-메틸술파닐-피 리미딘을 얻었다. 모액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트 0％ → 10％로 용리시킴)에 의해 정제하여 소량의 부산물 4,6-비스 메틸티오-피리미딘 (다음 단계에서 용이하게 제거될 수 있음)을 함유하는 4-클로로-6-메틸술파닐-피리미딘을 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00056
4-요오도-6-메틸술파닐-피리미딘 (35)
DCM (3 mL) 중 4-클로로-6-메틸술파닐-피리미딘 34 (0.54 g, 3.36 mmol) 및 57％ 요오드화수소산 용액 (2.50 mL, 18.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 여과에 의해 고체를 수집하고, 이를 DCM으로 세척하였다. 케이크를 물 (10 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 수성 층을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 원하는 생성물인 4-요오도-6-메틸술파닐-피리미딘 35를 얻었다.
4-메틸술파닐-6-트리부틸스탄나닐-피리미딘 (36)
iPrMgCl 용액 (THF 중의 2 M 용액, 5 mL, 10 mmol)을 -78 ℃에서 THF (50 mL) 중 4-요오도-6-메틸술파닐-피리미딘 35 (2.53 g, 10 mol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 10분 후, Bu3SnCl (2.75 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 밤새 반응 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트 0％ → 10％로 용리시킴)에 의해 정제하여 4-메틸술파닐- 6-트리스탄나닐-피리미딘 (36)을 얻었다.
4-(3-클로로-피라진-2-일)-6-메틸술파닐-피리미딘 (37)
디옥산 (15 mL) 중 4-메틸술파닐-6-트리부틸스탄나닐-피리미딘 (4) (1.80 g, 4.33 mmol), 2,3-디클로로-피라진 (1.94 g, 13 mmol), PPh3 (0.907 g, 3.46 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (194 mg, 0.866 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 압력 튜브 내에 밀봉하였다. 이를 16시간 동안 120 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트 10％ → 30％로 용리시킴)에 의해 정제하여 원하는 생성물인 4-(3-클로로-피라진-2-일)-6-메틸술파닐-피리미딘 (37)을 얻었다.
(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-[3-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-피라진-2-일]-아민 (38)
디옥산 (8 mL) 중 4-(3-클로로-피라진-2-일)-6-메틸술파닐-피리미딘 (37) (200 mg, 0.838 mmol), 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린 (280 mg, 1.26 mmol), DPE포스 (90 mg, 0.167 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (19 mg, 0.085 mmol) 및 탄산세슘 (546 mg, 1.68 mmol)의 현탁액을 탈기시켰다. 이를 Ar로 퍼징한 후, 바이알을 뚜껑으로 밀봉하고, 스미스 신세사이저 (Smith Synthesizer)에서 30분간 150 ℃에서 방사선을 조사하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트 10％ → 30％로 용리시킴)에 의해 정제하여 원하는 생성물인 (2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-[3-(6-메틸술파닐-피리미딘 -4-일)-피라진-2-일]-아민 (38)을 얻었다.
(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-[3-(6-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-피라진-2-일]-아민 (39)
CH2Cl2 (20 mL) 중 (2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-[3-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-피라진-2-일]-아민 (6) (308 mg, 0.725 mmol)의 현탁액에 mCPBA (250 mg, 1.02 mmol)를 0 ℃에서 3분간 나누어 첨가하였다. 이를 1.5시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 반응물을 5％ Na2S2O3 (10 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (2 × 40 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고 (40 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 이 조 물질 (39)을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일아민 (40)
(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-[3-(6-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-피라진-2-일]-아민 7 (200 mg, 0.414 mmol)을 밀폐 튜브에서 암모니아/2-프로판올 용액 (2 M, 3 mL, 6 mmol)에 현탁시켰다. 이를 밤새 100 ℃에서 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해 연황색 고체를 수집하고, 이를 물 및 2-프로판올로 세척하고, 건조시켜 원하는 생성물인 (6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일아민 (40)을 얻었다. 추가의 정제시에 여액을 사용하여 추가량의 생성물을 얻을 수 있다.
{6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민 (41)
디옥산 (1.5 mL) 중 (6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일아민 (41) (30 g, 0.076 mmol), 4-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-모르폴린 12 (29 mg, 0.114 mmol), 크산트포스 (10 mg, 0.0178 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (2 mg, 0.0089 mmol) 및 탄산세슘 (50 mg, 0.152 mmol)의 현탁액을 탈기시켰다. 이를 Ar로 퍼징한 후, 바이알을 뚜껑으로 밀봉하고, 스미스 신세사이저에서 20분간 150 ℃에서 방사선을 조사하였다. 반응 혼합물을 4 mL의 5％ 디에틸 디티오카르밤산 나트륨 염 용액으로 처리하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 이를 물로 세척한 후에 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (CH3OH/EtOAc 중의 1％ NH3 0 → 10％로 용리시킴)에 의해 정제하여 원하는 생성물인 {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민 (41) (실시예 94)을 얻었다.
화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 특정 중간체는 다음과 같이 제조할 수 있다.
출발 물질 c (반응식 8)
Figure 112009008466311-PCT00057
4-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-모르폴린 (c)
CCl4 (40 mL) 중 2-브로모-5-메틸-피리딘 a (5.00 g, 29 mmol) 및 NBS (5.162 g, 29 mmol)의 현탁액에 AIBN (0.477 g, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 75 ℃에서 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 CCl4로 세척하고, 여액을 증발시켜 연황색 잔류물을 얻었다.
조 물질을 무수 THF (40 mL)에 용해시켰다. DIEA (5.03 mL, 29 mmol)를 첨가가한 후에 모르폴린 (3.0 mL, 34.3 mmol)을 첨가하였다. 이를 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (30 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배시키고, 분리하였다. 얻어진 EtOAc 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH/CH2Cl2 중의 1％ NH3 0 → 10％)에 의해 정제하여 (c)를 연한 황갈색의 고체로서 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00059
N-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드 (e)
톨루엔 (100 mL) 중 3,5-디메톡시-페닐아민 (d) (22.0 g, 143.6 mmol)의 용액에 Ac2O (14 mL)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 이를 30분간 교반한 후, 헥산 (50 mL)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 헥산 (50 mL)으로 세척하여 표제 생성물 (e)를 백색 고체로서 얻었다.
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드 (f)
MeCN (150 mL) 중 N-(3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드 (e) (10.0 g, 51.22 mmol)의 현탁액 (0 ℃에서 냉각됨)에 술푸릴 클로라이드 (8.23 mL, 101.53 mmol)를 서서히 첨가하였다. 용액을 1/2시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매 (MeCN)를 진공 하에 제거한 후, NaHCO3 (포화, 200 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL)를 첨가하고, 1/2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 백색 고체를 얻었고, 이를 물로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 (f) (헥산/에틸 아세테이트, 1:1)를 얻었다. MS m/z 264.00 (M + 1). 남아있는 3종의 부산 물은 용액 상을 유지하였다.
2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아민 (g)
EtOH (80 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물 중 N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드 (f) (6.50 g, 24.61 mmol)의 현탁액에 KOH (20 g)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2일간 교반하였다. 용매 (EtOH)를 진공 하에 제거한 후, 물 (약 15 mL)을 첨가하고, 여과에 의해 백색 고체를 수집하고, 이를 물로 세척하고, 건조시켜 최종 생성물 (g)를 얻었다.
Figure 112009008466311-PCT00060
다음 생성물은 실시예 94와 유사한 방식으로 얻어질 수 있다.
Figure 112009008466311-PCT00061
Figure 112009008466311-PCT00062
Figure 112009008466311-PCT00063
Figure 112009008466311-PCT00064
Figure 112009008466311-PCT00065
분석법
본 발명의 화합물이 FGFR3-의존성 Ba/F3 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 능력을 측정하기 위해 본 발명의 화합물을 분석하였다. 또한, 상기 화합물이 키나제 패널을 억제하는 능력을 측정하기 위하여 상기 화합물을 분석하였다.
FGFR3 (효소 분석)
정제된 FGFR3 (업스테이트 (Upstate))을 이용한 키나제 활성 분석을, 키나제 완충액 (30 mM Tris-HCl (pH 7.5), 15 mM MgCl2, 4.5 mM MnCl2, 15 μM Na3VO4 및 50 ㎍/㎖ BSA) 중의 효소 0.25 ㎍/㎖ 및 기질 (5 ㎍/㎖ 바이오틴-폴리-EY(Glu, Tyr) (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드 (CIS-US, Inc.)) 및 3 μM ATP)을 함유하는 최종 부피 10 ㎕에서 수행하였다. 2종의 용액을 제조하였다. 키나제 완충액 중 FGFR3 효소를 함유하는 제1 용액 5 ㎕를 먼저 384-포맷 프록시플레이트 (ProxiPlate) (등록상표) (퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer))에 분배한 후, DMSO에 용해된 화합물 50 nL를 첨가하고, 이어서 키나제 완충액 중 기질 (폴리-EY) 및 ATP를 함유하는 제2 용액 5 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 30 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.5 M KF, 50 mM ETDA, 0.2 ㎎/㎖ BSA, 15 ㎍/㎖ 스트렙타비딘-XL665 (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드) 및 150 ng/㎖ 크립테이트 접합 항-포스포티로신 항체 (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드)를 함유하는 HTRF 검출 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 중지시켰다. 실온에서 1시간 인큐베이션시켜 스트렙타비딘-바이오틴을 상호작용시킨 후, 애널리스트 지티 (Analyst GT) (몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션 (Molecular Devices Corp.)) 상에서 시간 분해 형광 신호를 판독하였다. 12가지 농도 (50 μM에서 0.28 nM까지의 1:3 희석)에서 각 화합물의 억제 백분율의 선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다. 상기 분석에서, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 10 nM 내지 2 μM의 범위였다.
FGFR3 (세포 분석)
본 발명의 화합물을, FGFR3 세포 키나제 활성에 의존적인, 형질전환된 Ba/F3-TEL-FGFR3 세포 증식을 억제하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. Ba/F3-TEL-FGFR3를, 배양 배지로서 10％ 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640을 사용하여, 1 ㎖ 당 800,000개 이하의 세포로 현탁 배양하였다. 세포를 384-웰 포맷 플레이트에 50 ㎕ 배양 배지 중 1웰 당 5000개 세포로 분배하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해 및 희석시켰다. 12가지 1:3 연속 희석액을 DMSO 중에서 제조하여, 전형적으로 10 mM 내지 0.05 μM 범위의 농도 구배를 생성하였다. 세포에 희석 화합물 50 nL를 첨가하고, 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 증식하는 세포에 의해 생성되는 환원 환경을 모니터링하는데 사용될 수 있는 알라마르블루 (Alamar Blue, 등록상표) (트렉 다이아그노스틱 시스템즈 (TREK Diagnostic Systems))를 세포에 최종 농도 10％로 첨가하였다. 37℃ 세포 배양 인큐베이터에서 추가로 4시간 인큐베이션시킨 후, 환원된 알라마르블루 (등록상표) (여기 파장 530 ㎚, 방출 파장 580 ㎚)로부터의 형광 신호를 애널리스트 지티 (몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션)로 정량하였다. 12가지 농도에서 각 화합물의 억제 백분율의 선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다.
B-Raf (효소 분석)
본 발명의 화합물을 b-Raf의 활성을 억제하는 그들의 능력에 대해 시험할 수 있다. 이 분석은 벽이 검고 바닥이 투명한 384-웰 맥시소르프 (MaxiSorp) 플레이트 (눈크 (NUNC))에서 수행하였다. 기질인 IκBα를 DPBS에 희석 (1:750)시키고, 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션시키고, 엠블라 (EMBLA) 플레이트 세척기를 이용하여 TBST (25 mM Tris (pH 8.0), 150 mM NaCl 및 0.05％ Tween-20)로 3회 세척하였다. 플레이트를 수퍼블록 (Superblock) (15 ㎕/웰)으로 3시간 동안 실온에서 블로킹시키고, TBST로 3회 세척하고, 두드려서 건조시켰다. 20 μM ATP를 함유하는 분석 완충액 (10 ㎕)에 이어 100 nl 또는 500 nl의 화합물을 각 웰에 첨가하였다. b-Raf를 분석 완충액에 희석 (1 ㎕를 25 ㎕에)시키고, 희석된 b-Raf 10 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (0.4 ㎍/웰). 플레이트를 실온에서 2.5시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 TBST로 6회 세척하여 키나제 반응을 중지시켰다. 포스프-IκBα (Ser32/36) 항체를 수퍼블록에 희석 (1:10,000)시키고, 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션시키고, TBST로 6회 세척하였다. AP-접합 염소-항-마우스 IgG를 수퍼블록에 희석 (1:1,500)시키고, 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, TBST로 6회 세척하였다. 형광 아토포스 (Attophos) AP 기질 (프로메가) 15 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 형광 강도 프로그램 (Fluorescence Intensity Program)을 이용하여 액퀘스트 또는 애널리스트 지티로 플레이트를 판독하였다 (여기 파장 455 ㎚, 방출 파장 580 ㎚).
B-Raf (세포 분석)
본 발명의 화합물을 MEK의 인산화를 억제하는 그들의 능력에 대해 A375 세포에서 시험하였다. A375 세포주 (ATCC)는 인간 흑색종 환자로부터 유래한 것이고, B-Raf 유전자에 V599E 돌연변이를 갖는다. 인산화된 MEK의 수준이 B-Raf의 돌연변이로 인하여 상승하였다. 서브-컨플루언트 내지 컨플루언트 상태의 A375 세포를 무혈청 배지 중 37 ℃에서 2시간 동안 상기 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 차가운 PBS로 1회 세척하고, 1％ 트리톤 (Triton) X100을 함유하는 용해 완충액으로 용해시켰다. 원심분리 후, 상층액을 SDS-PAGE에 적용한 후, 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 이어서, 항-포스포-MEK 항체 (ser217/221) (셀 시그널링 (Cell Signaling))를 사용하여 상기 막으로 웨스턴 블라팅 (western blotting)을 수행하였다. 인산화된 MEK의 양은 니트로셀룰로스 막에서의 포스포-MEK 밴드의 밀도로 모니터링하였다.
세포성 Bcr-Abl 의존성 증식의 억제 (고처리량 방법)
뮤린 (murine) 세포주인 32D 조혈 선조 세포주는 Bcr-Abl cDNA로 형질전환될 수 있다 (32D-p210). 이 세포를 페니실린 50 ㎍/㎖, 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖ 및 L-글루타민 200 mM가 보충된 RPMI/10％ 송아지 태아 혈청 (RPMI/FCS)에서 유지하였다. 형질전환되지 않은 32D 세포는 IL3의 공급원으로서 15％의 WEHI 조건화 배지를 첨가하여 유사하게 유지하였다.
50 ㎕의 32D 또는 32D-p210 세포 현탁액을 그라이너 (Greiner) 384 웰 마이크로플레이트 (블랙)에 1웰 당 5000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 50 nl의 시험 화합물 (DMSO 원액 중 1 mM)을 각 웰에 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 72시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 60％ 알라마르 블루 용액 (텍 다이아그노스틱스 (Tek diagnostics))을 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다. 형광 강도 (여기 파장 530 ㎚, 방출 파장 580 ㎚)를 액퀘스트 (Acquest) (상표명) 시스템 (몰리큘러 디바이시즈)을 사용하여 정량하였다.
세포성 Bcr-Abl 의존성 증식의 억제
32D-p210 세포를 96-웰 TC 플레이트에 1웰 당 15,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (Cmax: 40 μM)의 2배 연속 희석액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 48시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션시킨 후, MTT (프로메가 (Promega)) 15 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가 5시간 동안 인큐베이션하였다. 570 ㎚에서의 광학 밀도를 분광광도계로 정량하고, 용량 반응 곡선으로부터, 50％ 억제에 필요한 화합물의 농도인 IC50 값을 결정하였다.
세포 주기 분포에 대한 효과
32D 및 32D-p210 세포를 6 웰 TC 플레이트에, 배지 5 ㎖ 중 1웰 당 2.5×106개 세포로 플레이팅하고, 1 또는 10 μM의 시험 화합물을 첨가하였다 (STI571은 대조군으로서 포함됨). 이어서, 세포를 24 또는 48시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 세포 현탁액 2 ㎖를 PBS로 세척하고, 70％ EtOH 중에서 1시간 동안 고정시키고, PBS/EDTA/RNase A로 30분 동안 처리하였다. 요오드화프로피듐 (Cf = 10 ㎍/㎖)을 첨가하고, 형광 강도를 팩스칼리버 (FACScalibur) (상표명) 시스템 (비디 바이오사이언시즈 (BD Biosciences))에서 유세포 분석법으로 정량하였다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 시험 화합물은 32D-p210 세포에 대한 아팝토시스성 효과를 나타낼 수 있으나, 32D 모세포에서는 아팝토시스를 유도하지 않을 수 있다.
세포성 Bcr-Abl 자가인산화에 대한 효과
Bcr-Abl 자가인산화를 c-Abl 특이적 포획 항체 및 항포스포티로신 항체를 사용하는 포획 엘리자 (Elisa)로 정량하였다. 32D-p210 세포를 96-웰 TC 플레이트에 배지 50 ㎕ 중 1웰 당 2×105개 세포로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (Cmax: 10 μM)의 2배 연속 희석액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 90분 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 1시간 동안 얼음에서 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA 및 1％ NP-40) 150 ㎕로 처리하였다. 세포 용해물 50 ㎕를, 항-Abl 특이적 항체로 사전에 코팅시키고 블로킹한 96-웰 옵티플레이트 (optiplate)에 첨가하였다. 플레이트를 4시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. TBS-Tween 20 완충액으로 세척한 후, 알칼리-포스파타제가 접합된 항-포스포티로신 항체 50 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 밤새 4℃에서 추가로 인큐베이션하였다. TBS-Tween 20 완충액으로 세척한 후, 발광성 기질 90 ㎕를 첨가하고, 발광을 액퀘스트 (상표명) 시스템 (몰리큘러 디바이시즈)을 이용하여 정량하였다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 시험 화합물은 Bcr-Abl 발현 세포의 증식을 억제할 수 있고, 이로써 세포성 Bcr-Abl 자가인산화를 용량-의존적 방식으로 억제할 수 있다.
Bcr-Abl의 돌연변이 형태를 발현하는 세포의 증식에 대한 효과
본 발명의 화합물을 야생형 Bcr-Abl, 또는 STI571에 대해 내성이 부여되거나 민감성이 감소된 돌연변이 형태 (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T)의 Bcr-Abl을 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 그들의 항증식성 효과에 대해 시험할 수 있다. 돌연변이-Bcr-Abl 발현 세포 및 형질전환되지 않은 세포에 대한 상기 화합물의 항증식성 효과를 (IL3 결핍 배지 중에서) 상기 기재된 바와 같이 10, 3.3, 1.1 및 0.37 μM에서 시험하였다. 형질전환되지 않은 세포에 대해 독성이 없는 화합물의 IC50 값을 상기 기재된 바와 같이 수득한 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
FLT3 및 PDGFRβ
FLT3 및 PDGFRβ의 세포 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를, Ba/F3-FLT3-ITD 및 Ba/F3-Tel-PDGFRβ를 사용하여 FGFR3 세포 활성에 대해 상기 기재된 바와 동일한 방법에 따라 분석할 수 있다.
본 발명의 화합물을, FLT3 또는 PDGFRβ 세포 키나제 활성에 대해 의존성인 형질전환된 Ba/F3-FLT3-ITD 또는 Ba/F3-Tel-PDGFRβ를 억제하는 그들의 능력에 대해 시험할 수 있다. Ba/F3-FLT3-ITD 또는 Ba/F3-Tel-PDGFRβ를, 배양 배지로서 10％ 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640을 사용하여, 1 ㎖ 당 800,000개 이하의 세포로 현탁 배양하였다. 세포를 384-웰 포맷 플레이트에 50 ㎕ 배양 배지 중 1웰 당 5000개 세포로 분배하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해 및 희석시켰다. 12가지 1:3 연속 희석액을 DMSO 중에서 제조하여, 전형적으로 10 mM 내지 0.05 μM 범위의 농도 구배를 생성하였다. 세포에 희석 화합물 50 nL를 첨가하고, 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 증식하는 세포에 의해 생성되는 환원 환경을 모니터링하는데 사용될 수 있는 알라마르블루 (등록상표) (트렉 다이아그노스틱 시스템즈)를 세포에 최종 농도 10％로 첨가하였다. 37℃ 세포 배양 인큐베이터에서 추가로 4시간 인큐베이션시킨 후, 환원된 알라마르블루 (등록상표) (여기 파장 530 ㎚, 방출 파장 580 ㎚)로부터의 형광 신호를 애널리스트 지티 (몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션)로 정량하였다. 12가지 농도에서 각 화합물의 억제 백분율의 선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다.
FLT3, PDGFRβ, KDR, ALK, EphA/B, InsR, JAK2, c-Kit, Lck, Lyn, c-Met, Ret, Ron, Ros, Src, Syk, Tie-2, TrkB, TYK2 및 Zap-70 (세포 분석)
Ba/F3-TEL-FGFR3을 사용하는 대신에 Ba/F3-TEL-FLT3, Ba/F3-TEL-PDGFRβ, Ba/F3-TEL-KDR, Ba/F3-TEL-ALK, Ba/F3-TEL-EphA/B, Ba/F3-TEL-InsR, Ba/F3-TEL-JAK2, Ba/F3-TEL-c-Kit, Ba/F3-TEL-Lck, Ba/F3-TEL-Lyn, Ba/F3-TEL-c-Met, Ba/F3-TEL-Ret, Ba/F3-TEL-Ron, Ba/F3-TEL-Ros, Ba/F3-TEL-Src, Ba/F3-TEL-Syk, Ba/F3-TEL-Tie-2, Ba/F3-TEL-TrkB, Ba/F3-TEL-TYK2 및 Ba/F3-TEL-Zap-70을 각각 사용한 것을 제외하고는, FGFR3 세포 활성에 대해 상기 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 FLT3, PDGFRβ, KDR, ALK, EphA/B, InsR, JAK2, c-Kit, Lck, Lyn, c-Met, Ret, Ron, Ros, Src, Syk, Tie-2, TrkB, TYK2 및 Zap-70의 세포 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 분석하였다.
업스테이트 키나제프로파일러 (Upstate KinaseProfiler) (상표명) - 방사성-효소 필터 결합 분석
본 발명의 화합물을 키나제 패널의 개별 구성원을 억제하는 그들의 능력에 대해 평가하였다. 이러한 전반적인 프로토콜에 따라, 최종 농도 10 μM에서 화합물을 이중으로 시험하였다. 키나제 완충액의 조성 및 기질은 "업스테이트 키나제프로파일러 (상표명)" 패널에 포함된 여러 키나제마다 달라진다는 것을 주의한다. 키나제 완충액 (2.5 ㎕, 10× - 필요한 경우 MnCl2 함유), 활성 키나제 (0.001-0.01 유닛; 2.5 ㎕), 키나제 완충액 중의 특이적 또는 폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 (5-500 μM 또는 0.01 ㎎/㎖) 및 키나제 완충액 (50 μM; 5 ㎕)을 얼음 상의 에펜도르프 내에서 혼합하였다. Mg/ATP 믹스 (10 ㎕; 67.5 (또는 33.75) mM MgCl2, 450 (또는 225) μM ATP 및 1 μCi/㎕[γ-32P]-ATP (3000 Ci/m㏖))를 첨가하고, 반응물을 약 30℃에서 약 10분 동안 인큐베이션시켰다. 2 ㎝ × 2 ㎝의 P81 (포스포셀룰로스, (+)로 하전된 펩티드 기질용) 또는 와트만 1호 (Whatman No.1) (폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 기질용) 페이퍼 스퀘어 위에 반응 혼합물을 스포팅 (20 ㎕)하였다. 분석용 스퀘어를 0.75％ 인산으로 각 5분씩 4회 세척하고, 아세톤으로 5분 동안 1회 세척하였다. 분석용 스퀘어를 섬광 바이알로 옮기고, 섬광 칵테일 5 ㎖를 첨가하고, 펩티드 기질에 대한 32P 혼입 (cpm)을 베크만 (Beckman) 섬광 계수기로 정량하였다. 억제 백분율을 각 반응에 대해 계산하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 본 출원에 기재된 시험관내 시험에 의해 나타난 바와 같이 가치있는 약리학적 특성을 나타냈다. FGFR3 세포 분석에서, 화학식 I의 화합물은 FGFR3에 대해 선택적이며 (예를 들어, 각 화합물은 KDR보다 FGFR3에 대해 10 내지 1000배 초과로 선택적임), 바람직하게는 500 nM 이하, 바람직하게는 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM 및 50 nM 미만 범위의 IC50을 나타냈다.
예를 들어, 하기 표 3에는 FGFR3 세포 분석시 표 1의 화합물의 활성이 상술되어 있다 ("*", "**" 및 "***"은 각각, 250 내지 500 nM, 100 내지 250 nM 및 0 초과 내지 100 nM의 활성을 나타냄).
Figure 112009008466311-PCT00066
Figure 112009008466311-PCT00067
Figure 112009008466311-PCT00068
본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 설명 목적을 위한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 시사될 것이며, 상기 변형 및 변경이 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된 것임을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 포함되지만, 본 발명의 특허성에 영향을 미치는 선행기술로서 간주되지는 않는다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 및/또는 용매화물을 비롯한 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009008466311-PCT00069
    상기 식에서,
    Y는 N이고, Z는 CH이거나; 또는 Z는 N이고, Y는 CH이고;
    R1은 C1-4알콕시이고;
    R2는 시아노, C1-4알콕시, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7S(O)2R8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)NR7OR8, 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화 모노시클릭 고리로부터 선택되고; R7은 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; R8은 수소, C1-4알킬 또는 C3-12시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R8은 C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬 또는 (피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 4-C1-C4-알킬피페라지노)-C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이거나; 또는
    Y가 N이고, Z가 CH인 경우에 R1 및 R2는 독립적으로 H이고;
    R3은 수소, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로부터 선택되고;
    R4a는 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R4b는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, -X1R9 또는 X1NR10R11로부터 선택되고; 각 X1은 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R9는 C6-10아릴; C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 고리; 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 8 내지 14개의 구성원을 함유하는 가교 또는 융합 비시클릭 고리계로부터 선택되고; R9로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리는 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있고; R10 및 R11은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9로서의 상기 아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 C1-4알킬, -X2R12 또는 -OX2NR13R14로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 각 X2는 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R13 및 R14는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R12는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 고리로부터 선택되며, C1-4알킬, -X3C(O)NR15R16, -X3OR16, -X3C(O)X3OR15, -X3C(O)R15 또는 -X3NR15R16으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고; R12로서의 상기 모노시클릭 고리는 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있고; 각 X3은 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R15 및 R16은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9의 임의의 알킬 치환기는 3개 이하의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 시아노, C1-4알콕시, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7S(O)2R8, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)NR7OR8, 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화 모노시클릭 고리로부터 선택되고; R7이 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; R8이 수소, C1-4알킬 또는 C3-12시클로알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬 또는 (피롤리디노, 피페리 디노, 피페라지노 또는 4-C1-C4-알킬피페라지노)-C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z가 N이고; Y가 CH이고; R1, R2, R3, R4a, R4b, R5 및 R6이 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y가 N이고; Z가 CH이고; R1, R2, R3, R4a, R4b, R5 및 R6이 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    R1이 C1-4알콕시이고;
    R2가 시아노, C1-4알콕시, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7S(O)2R8, -NR7R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7OR8, 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화 모노시클릭 고리로부터 선택되고; R7이 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; R8이 수소, C1-4알킬 또는 C3-12시클로알킬로부터 선택되고;
    R3이 수소, 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R4a가 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R4b가 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5가 수소이고;
    R6이 수소, -X1R9 또는 X1NR10R11로부터 선택되고; 각 X1이 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R9가 C6-10아릴; C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 고리; 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 8 내지 14개의 구성원을 함유하는 가교 또는 융합 비시클릭 고리계로부터 선택되고; R9로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리가 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있고; R10 및 R11이 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리가 C1-4알킬, -X2R12 또는 -OX2NR13R14로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 각 X2가 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R13 및 R14가 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R12가 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 고리로부터 선택되며, C1-4알킬, -X3C(O)NR15R16, -X3OR16, -X3C(O)X3OR15, -X3C(O)R15 또는 -X3NR15R16으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치 환되고; R12로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리가 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있고; 각 X3이 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R15 및 R16이 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9의 임의의 알킬 치환기가 3개 이하의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    R1이 H 또는 C1-4알콕시이고;
    R2가 H, 시아노, C1-4알콕시, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7S(O)2R8, -NR7R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7OR8, 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화 모노시클릭 고리로부터 선택되고; R7이 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; R8이 수소, C1-4알킬 또는 C3-12시클로알킬로부터 선택되고;
    R3이 수소, 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R4a가 할로 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R4b가 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R5가 수소이고;
    R6이 수소, -X1R9 또는 X1NR10R11로부터 선택되고; 각 X1이 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R9가 C6-10아릴; C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 고리; 또는 C, O, N 또는 S로부터 선택된 8 내지 14개의 구성원을 함유하는 가교 또는 융합 비시클릭 고리계로부터 선택되고; R9로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리가 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있고; R10 및 R11이 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리가 C1-4알킬, -X2R12 또는 -OX2NR13R14로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 각 X2가 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; R13 및 R14가 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R12가 C, O, N 또는 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 고리로부터 선택되며, C1-4알킬, -X3C(O)NR15R16, -X3OR16, -X3C(O)X3OR15, -X3C(O)R15 또는 -X3NR15R16으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고; R12로서의 상기 모노시클릭 고리 및 가교 또는 융합 비시클릭 고리가 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있고; 각 X3이 결합 또는 C1-4알킬렌으로부터 독립적 으로 선택되고; 각 R15 및 R16이 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9의 임의의 알킬 치환기가 3개 이하의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    R1이 메톡시이고;
    R2가 시아노, 메톡시, 에틸-아미노-카르보닐, 시클로프로필-아미노-카르보닐, 시클로프로필-카르보닐-아미노, 메틸-카르보닐-아미노, 메틸-술포닐-아미노, 아미노, 메톡시-카르보닐, 에톡시-아미노-카르보닐 또는 아미노-카르보닐로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    R1이 H 또는 메톡시이고;
    R2가 H, 시아노, 메톡시, 에틸-아미노-카르보닐, 시클로프로필-아미노-카르보닐, 시클로프로필-카르보닐-아미노, 메틸-카르보닐-아미노, 메틸-술포닐-아미노, 아미노, 메톡시-카르보닐, 에톡시-아미노-카르보닐 또는 아미노-카르보닐로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    R3이 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸로부터 선택되고;
    R4a가 클로로, 플루오로, 메틸 또는 옥사졸로부터 선택되고;
    R4b가 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    R5가 수소인 화합물.
  11. 제9항에 있어서,
    R3이 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸로부터 선택되고;
    R4a가 클로로, 플루오로, 메틸 또는 옥사졸로부터 선택되고;
    R4b가 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    R5가 수소인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R6이 수소; 모르폴리노-에틸; 디메틸-아미노-부틸; 메틸-피페라지닐-에틸; 모르폴리노-메틸, 아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 메틸-카르보닐-피페라지닐-메틸, 모르폴리노-에틸, 피페리디닐-메틸, 피롤리디닐-메틸, 디메틸아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 메틸아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 메틸-피페라지닐-메틸, 에틸-피페라지닐-메틸, 히드록시-에틸-피페라지닐-메틸, 에틸-피 페라지닐, 메틸-피페라지닐-에틸, 히드록시-메틸-카르보닐-피페라지닐, 디에틸-아미노-메틸 또는 디메틸-아미노-메틸로부터 선택된 기로 치환된 피리디닐; 또는 에틸-피페라지닐, 1-히드록시-에틸, 모르폴리노-메틸, 디에틸아미노-에톡시 또는 모르폴리노로부터 선택된 기로 치환된 페닐로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R6이 수소; 모르폴리노-에틸; 디메틸-아미노-부틸; 메틸-피페라지닐-에틸; 모르폴리노-메틸, 아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 메틸-카르보닐-피페라지닐-메틸, 모르폴리노-에틸, 피페리디닐-메틸, 피롤리디닐-메틸, 디메틸아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 메틸아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 메틸-피페라지닐-메틸, 에틸-피페라지닐-메틸, 히드록시-에틸-피페라지닐-메틸, 에틸-피페라지닐, 메틸-피페라지닐-에틸, 히드록시-메틸-카르보닐-피페라지닐, 디에틸-아미노-메틸 또는 디메틸-아미노-메틸로부터 선택된 기로 치환된 피리디닐; 또는 에틸-피페라지닐, 1-히드록시-에틸, 모르폴리노-메틸, 디에틸아미노-에톡시 또는 모르폴리노로부터 선택된 기로 치환된 페닐로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)NR7OR8이고; R7이 수소 또는 C1-C4-알킬이고; R8이 C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬 또는 (피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 4-C1-C4-알킬피페라지노)-C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치 환된 페닐이거나, 또는 R8이 5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미노 또는 6-(5-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-일아미노인 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 및/또는 용매화물을 비롯한 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 1-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일]-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아, 1-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-[4,5']비피리미디닐 -6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(3-모르폴린-4-일-프로필)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-디메틸아미노-부틸)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-카르복실산 아미드, 1-(4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄온, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드, 4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-카르복실산 메틸아미드, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-피페리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 3-(6-아미노-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노)-2,4-디클로로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-[6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에톡시-5-메톡시-3-[6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미 노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-5-메톡시-3-[6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-5-메톡시-3-[6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 1-{3-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-페닐}-에탄올, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-벤즈아미드, 2,4-디클로로-3-[6-(5-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-N-에틸-5-메톡시-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-{6-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-[6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-{6-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에틸-5-메톡시-3-[6-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-에틸-3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-5-메톡시-벤즈아미드, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐- 6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 2,4-디클로로-3-{6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-N-에틸-3-{6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-5-메톡시-벤즈아미드, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-브로모-6-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-브로모-6-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-브로모-6-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-브로모-6-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2- 일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 2,4-디클로로-N-시클로프로필-3-{6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-5-메톡시-벤즈아미드, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 2,4-디클로로-N-시클로프로필-5-메톡시-3-[6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노]-벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-시클로프로필-3-{6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-5-메톡시-벤즈아미드, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 1-(4-{6-[4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄온, N4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 1-(4-{6-[4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄온, 3-{6-[5-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-[4,5']비피리미디닐-4'-일아미노}-2,4-디클로로-N-시클로프로필-5-메톡시-벤즈아미드, N4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-N4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 2-(4-{6-[4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올, N4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N6-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-N4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 2-(4-{6-[4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올, 2-(4-{6-[4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올, 2-(4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올, 2-(4-{6-[4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올, 1-{3-[4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미 노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-페닐}-에탄올, 1-{3-[4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-페닐}-에탄올, 1-{6-[4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일}-에탄올, 1-{6-[4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일}-에탄올, 1-{6-[4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일}-에탄올, 1-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일}-에탄올, 1-{6-[4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일}-에탄올, N4'-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-N6-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, N4'-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸-페닐)-N6-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-2-일]-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민, 1-(4-{6-[4'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-2-히드록시-에탄온, 1-(4-{6-[4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-[4,5']비피리미디닐-6-일아미노]-피리딘-3-일메틸}-피페라진-1-일)-2-히드록시-에탄온 또는 N4'-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-2'-메틸-N6-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-[4,5']비피리미디닐-6,4'-디아민으로부터 선택된 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 및/또는 용매화물을 비롯한 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 2,4-디클로로-5-메톡시-3-(6-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)-4,5'-비피리미딘-4'-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드, 2,4-디클로로-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메톡시-3-(6-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)-4,5'-비피리미딘-4'-일아미노)벤즈아미드, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-플루오로 페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-플루오로 페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(4-[2-(모르폴린-4-일)-에틸]-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-플루오로 페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(4-[2-(모르폴린-4-일)-에틸]-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-[1-(2-히드록시에틸)-피페라진-4-일]-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-[1-(2-히드록시-1-옥소-에틸)-피페라진-4-일]-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(5-[1-히드록시에틸]-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐아미노)- 피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-아민, {6-[3-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-N-(5-(모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일)-아민, {6-[3-(2,6-디플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-피라진-2-일]-피리미딘-4-일}-(4-(모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일)-아민, 6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)피라진-2-일)피리미딘-4-아민, 6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)피라진-2-일)-N-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)피리미딘-4-아민, 6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)피라진-2-일)-N-(5-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)피리미딘-4-아민, 6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)피라진-2-일)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-아민 및 6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)피라진-2-일)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-4-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 용매화물을 비롯한 제약상 허용되는 염.
  17. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  18. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 및/또는 용매화물을 비롯한 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성의 억제가 질환의 병리상태 및/또는 증상을 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 키나제가 수용체 티로신 키나제인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 수용체 티로신 키나제가 FGFR3인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 질환이 방광암, 자궁경부암 또는 다발성 골수종으로부터 선택된 것인 방법.
  22. FGFR3의 키나제 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 이성질체 혼합물 및/또는 용매화물을 비롯한 제약상 허용되는 염의 용도.
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