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KR20090023701A - 삼환식 화합물 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

삼환식 화합물 및 이의 약학적 용도 Download PDF

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KR20090023701A
KR20090023701A KR1020097000940A KR20097000940A KR20090023701A KR 20090023701 A KR20090023701 A KR 20090023701A KR 1020097000940 A KR1020097000940 A KR 1020097000940A KR 20097000940 A KR20097000940 A KR 20097000940A KR 20090023701 A KR20090023701 A KR 20090023701A
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KR
South Korea
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optionally
substituent
compound
alkyl
ethyl
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오사무 우치카와
다츠키 고이케
야스타카 호아시
다카후미 다카이
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 멜라토닌 작용과 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 제제로 유용한 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 등을 제공한다.
Figure 112009002885422-PCT00232
멜라토닌 수용체, 멜라토닌 효현제, 삼환식 화합물

Description

삼환식 화합물 및 이의 약학적 용도 {TRICYCLIC COMPOUND AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은 멜라토닌 수용체에 대해 뛰어난 친화력을 가지며, 멜라토닌의 작용과 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 유용한 삼환식 화합물에 관한 것이다.
멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립타민) 은 송과선에서 주로 합성 및 분비되는 호르몬으로, 어두운 환경에서 증가하고 밝은 환경에서 감소한다. 멜라토닌은 색소 세포 및 여성의 생식선에 대해 억제 작용을 하고, 광주기 암호 전달에 기여하면서 생물 시계의 동기 인자 (synchronous factor) 로 작용한다. 따라서, 멜라토닌은 멜라토닌 활성과 관련된 질병, 예컨대 생식 및 내분비 장애, 수면-각성 리듬 장애, 제트-래그(jet-lag) 증후군, 노화 관련 각종 장애 등의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 멜라토닌 생성량이 노화에 따라 감소한다는 것은 명백해졌으며, 멜라토닌 생성량의 유지 자체로 노화를 방지할 수 있다는 문헌 상의 보고가 있다[Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol. 719, pp. 456-460, (1994)]. 그러나, 멜라토닌은 생체 내에서 대사 효소들에 의해 쉽게 대사된다[Clinical Examinations, Vol. 38, No. 11, pp. 282-284 (1994)]. 따라서, 멜라토닌은 약물로서는 전적으로 적합한 것은 아니다.
US2003/0216456 에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 개시되어 있는데:
Figure 112009002885422-PCT00001
[식 중, A 는 C1-4 알킬렌 또는 1,2 2치환 시클로프로필이고; B 는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-4 알킬아미노이고; X 는 수소, 할로겐, C2-4 알케닐, C1-6 알킬, 푸릴, 또는 할로겐, C1-6 알콕시 또는 할로알킬로 임의 치환된 페닐이고; Y 는 수소, 페닐, 또는 페닐로 임의 치환된 C1-6 알킬임], 이는 멜라토닌 수용체에 대한 친화력을 가지며, 일주기 리듬-관련 장애의 치료제로 유용하다. 나아가, 상기 언급한 화합물과 유사한 화합물이 또한 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 14, pp. 1197-1200 (2004)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 14, pp. 3799-3802 (2004)] 에 개시되어 있다.
US 특허 제 6,569,894 호에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있는데:
Figure 112009002885422-PCT00002
[식 중, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; R3 은 수소 또는 C1-4 알킬이고; R4 는 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 할로알킬, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-2 트리플루오로메틸알킬 또는 C1-4 알킬아미노이고; R5 는 수소, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고; Y 는 수소 또는 할로겐이고; W 는 에틸렌 또는 1,2 2치환 시클로프로필기이고; m 은 1 또는 2 이고; n 은 1 내지 9 임], 이는 멜라토닌 수용체에 대한 친화력이 있으며, 일주기 리듬-관련 장애에 대한 치료제로 유용하다.
US 특허 제 6,034,239 호에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 개시되어 있는데:
Figure 112009002885422-PCT00003
[식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고; R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고; R3 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클 릭기를 나타내고; X 는 CHR4, NR4, O 또는 S 를 나타내고, 이 때, R4 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고; Y 는 C, CH 또는 N 을 나타내고, 단, X 가 CH2 인 경우, Y 는 C 또는 CH 이고;
Figure 112009002885422-PCT00004
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; 고리 A 는 임의 치환된 5- 내지 7-원 산소-포함 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타내고; m 은 1 내지 4 의 정수를 나타냄], 이는 멜라토닌 수용체에 대한 친화력이 있으며, 수면 장애를 위한 치료제로 유용하다.
멜라토닌과는 상이한 구조를 가지며, 멜라토닌 수용체에 대한 친화력, 뇌내 이동성 (intracerebral mobility) 및 대사적 안정성이 뛰어난 멜라토닌 효현제는 멜라토닌보다 수면 장애 등의 치료에 더욱 효과적일 것으로 기대된다. 상기 언급한 화합물 등이 멜라토닌 효현제로 보고되었지만, 상기 언급한 공지된 화합물들과 화학적 구조가 상이하며 멜라토닌 수용체에 대한 효현 활성이 뛰어나고 약학 제품으로 유용한 신규한 화합물의 개발이 요구된다.
본 발명자들은 예의 연구를 수행하여, 하기 화학식 (I) 및 이의 염으로 표시되는 신규한 화합물의 제조에 최초로 성공하였다. 본 발명자들은 나아가 상기 화합물 및 이의 염이 예상치 못하게 멜라토닌 효현제로서의 뛰어난 특성들을 가지며 약학 제제로 유용하다는 것을 발견하고, 이들 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure 112009002885422-PCT00005
[식 중,
R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고;
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기를 임의로 갖는 머캅토이고;
R6 은 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기이고;
X 는 산소 원자 또는 황 원자이고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
고리 A 는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리이고;
고리 B 는 치환기(들)를 임의로 갖는 6-원 고리이고;
고리 C 는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리이고;
Figure 112009002885422-PCT00006
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄] [이하 때로 화합물 (I) 로 약기됨];
(2) 상기 언급한 (1) 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112009002885422-PCT00007
[식 중,
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고;
R3 은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기를 임의로 갖는 머캅토 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고;
R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기를 임의로 갖는 머캅토이고;
나머지 기호들은 상기 언급한 (1) 에 정의된 바와 같다];
(3) 상기 언급한 (1) 또는 (2) 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112009002885422-PCT00008
[식 중, R2, R3, R4a 및 R4b 는 상기 언급한 (2) 에 정의된 바와 같고, 나머지 기호들은 상기 언급한 (1) 에 정의된 바와 같다];
(4) 상기 언급한 (1) 또는 (2) 에 있어서, 식 중, R1 이 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐인 화합물;
(5) 상기 언급한 (1) 또는 (2) 에 있어서, 식 중, R5 가 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬인 화합물;
(6) 상기 언급한 (1) 또는 (2) 에 있어서, 식 중, R6 이 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬인 화합물;
(7) 상기 언급한 (1) 에 있어서, 식 중, m 이 1 인 화합물;
(8) 상기 언급한 (1) 에 있어서, 식 중, 고리 A 가 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 및 치환기를 임의로 갖는 머캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리인 화합물;
(9) 상기 언급한 (1) 에 있어서, 식 중, 고리 B 가 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기를 임의로 갖는 머캅토 및 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리인 화합물;
(10) 상기 언급한 (1) 에 있어서, 식 중, 고리 C 가 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 및 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리인 화합물;
(11) 상기 언급한 (2) 에 있어서, 식 중, R2 가 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기인 화합물;
(12) 상기 언급한 (2) 에 있어서, 식 중, R3 이 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노인 화합물;
(13) 상기 언급한 (2) 에 있어서, 식 중, R4a 및 R4b 가 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬인 화합물;
(14) 상기 언급한 (2) 에 있어서, 식 중, 하기인 화합물:
R1 이 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐이고;
R2 는 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고;
R3 은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노이고;
R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R5 는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R6 은 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬임;
(15) 상기 언급한 (2) 에 있어서, 식 중, 하기인 화합물:
R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R2 는 수소 원자이고;
R3 은 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
R5 는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R6 은 수소 원자임;
(16) 상기 언급한 (1) 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112009002885422-PCT00009
[식 중,
R1a 은 (a) C1-6 알킬-카보닐옥시, 하이드록시 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (b) C3-6 시클로알킬, (c) 페닐 또는 (d) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노이고;
R2a 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
R2b 는 수소 원자 또는 하이드록시이고;
R3a 는 (a) 수소 원자, (b) 페닐, 하이드록시, 할로겐 원자, C1-6 알킬-카보닐, C7-13 아르알킬옥시 및 피리딜로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (c) C3-6 시클로알킬, (d) 페닐, (e) C1-6 알콕시, (f) 머캅토, (g) C1-6 알킬티오 또는 (h) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노임];
(17) N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아마이드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아마이드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드, 또는 이들의 염;
(18) 상기 언급한 (1) 의 화합물의 전구약물;
(19) 상기 언급한 (1) 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 약학 조성물;
(20) 상기 언급한 (19) 에 있어서, 멜라토닌 수용체 효현제인 약학 조성물;
(21) 상기 언급한 (19) 에 있어서, 수면 장애의 예방 또는 치료를 위한 제제인 약학 조성물;
(22) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure 112009002885422-PCT00010
[식 중, 각 기호는 상기 언급한 (1) 에 정의된 바와 같음];
(23) 상기 언급한 (22) 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
Figure 112009002885422-PCT00011
[식 중, R2, R3, R4a 및 R4b 는 상기 언급한 (2) 에 정의된 바와 같고, 나머지 기호들은 상기 언급한 (1) 에 정의된 바와 같다];
등.
상기 언급한 화학식들에서,
Figure 112009002885422-PCT00012
로 표시되는 고리는 하기를 의미한다:
Figure 112009002885422-PCT00013
.
상기 언급한 화학식들에서,
Figure 112009002885422-PCT00014
로 표시되는 고리는 하기를 의미한다:
Figure 112009002885422-PCT00015
.
본 발명의 화합물 (I) 은 멜라토닌 수용체에 대한 뛰어난 친화력, 뛰어난 약동학 (예컨대, 대사적 안정성) 등을 나타내므로, 생체 내에서의 멜라토닌 작용과 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 임상적으로 유용한 제제를 제공할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "할로겐 원자"로서는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 언급할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "임의 할로겐화된"이라는 용어는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"라는 용어의 "탄화수소기"로서는, 예를 들어, 지방족 탄화수소기, 단환식 포화 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 16 인 것들이다. 구체적으로, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 등이 사용된다.
"알킬"은 바람직하게는, 예를 들어, 저급 알킬 등이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6 알킬, 등이 널리 사용된다.
"알케닐"은 바람직하게는, 예를 들어, 저급 알케닐 등이고, 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등이 널리 사용된다.
"알키닐"은 바람직하게는, 예를 들어, 저급 알키닐 등이고, 예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐 등과 같은 C2-6 알키닐 등이 널리 사용된다.
"시클로알킬"은 바람직하게는, 예를 들어, 저급 시클로알킬 등이고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 등과 같은 C3-6 시클로알킬이 널리 사용된다.
"아릴"은 바람직하게는, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐일, 2-안트릴 등과 같은 C6-14 아릴, 등이고, 더욱 바람직하게는 C6-10 아릴이고, 예를 들어, 페닐 등이 널리 사용된다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기로서는, 예를 들어,
(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드),
(2) 니트로,
(3) 시아노,
(4) 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬; 예를 들어, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등과 같은 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 등),
(5) 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-10 아릴; 예를 들어, 페닐, 나프틸 등과 같은 C6-10 아릴, 등),
(6) 하이드록시,
(7) 알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등과 같은 C1-3 알킬렌디옥시, 등),
(8) 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알콕시; 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 트리플루오로메톡시 등과 같은 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 등),
(9) 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴옥시 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-10 아릴옥시; 예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시 등과 같은 C6-10 아릴옥시, 등),
(10) 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일옥시 (예컨대, 포르밀옥시; 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카보닐옥시; 예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등과 같은 C1-6 알킬-카보닐옥시, 등),
(11) 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴카보닐옥시 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-10 아릴-카보닐옥시; 예를 들어, 벤조일옥시, 나프토일옥시 등과 같은 C6-10 아릴-카보닐옥시, 등),
(12) 카복시,
(13) 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알카노일 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카보닐 또는 포르밀; 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등과 같은 C1-6 알킬-카보닐, 등),
(14) 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴카보닐 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-10 아릴-카보닐; 예를 들어, 벤조일, 나프토일 등과 같은 C6-10 아릴-카보닐, 등),
(15) 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알콕시카보닐 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알콕시-카보닐; 예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐 등과 같은 C1-6 알콕시-카보닐, 등),
(16) 치환기(들)를 임의로 갖는 아르알킬옥시카보닐 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C7-12 아르알킬옥시-카보닐; 예를 들어, 벤질옥시카보닐 등과 같은 C7-12 아르알킬옥시-카보닐, 등),
(17) 카르바모일,
(18) 치환기(들)를 임의로 갖는 모노-저급 알킬카르바모일 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 모노-C1-6 알킬-카르바모일; 예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등과 같은 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 등),
(19) 치환기(들)를 임의로 갖는 디-저급 알킬카르바모일 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 디-C1-6 알킬-카르바모일; 예를 들어, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 등과 같은 디-C1-6 알킬-카르바모일, 등),
(20) 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴카르바모일 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-10 아릴-카르바모일; 예를 들어, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 등과 같은 C6-10 아릴-카르바모일, 등),
(21) 아미노,
(22) 치환기(들)를 임의로 갖는 모노-저급 알킬아미노 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 모노-C1-6 알킬아미노; 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 등과 같은 모노-C1-6 알킬아미노, 등),
(23) 치환기(들)를 임의로 갖는 디-저급 알킬아미노 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 디-C1-6 알킬아미노; 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등과 같은 디-C1-6 알킬아미노, 등),
(24) 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 치환기(들)를 임의로 갖는, 3- 내지 6-원 시클릭 아미노 (예컨대, 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노, 옥소 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, 3- 내지 6-원 시클릭 아미노; 예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐 등),
(25) 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬카보닐아미노 (예컨대, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카보닐아미노; 예를 들어, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노 등과 같은 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노, 등),
(26) 옥소,
(27) 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 (예컨대, 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노, 옥소 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기; 예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페리디노, 피페리딜, 티오피라닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐 등; 바람직하게는 피리딜 등),
(28) 머캅토,
(29) 저급 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등과 같은 C1-6 알킬티오, 등),
(30) 아릴티오 (예컨대, 페닐티오, 나프틸티오 등과 같은 C6-10 아릴티오, 등),
(31) 저급 알킬설피닐 (예컨대, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐 등과 같은 C1-6 알킬설피닐, 등),
(32) 아릴설피닐 (예컨대, 페닐설피닐, 나프틸설피닐 등과 같은 C6-10 아릴설피닐, 등),
(33) 저급 알킬설포닐 (예컨대, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등과 같은 C1-6 알킬설포닐, 등),
(34) 아릴설포닐 (예컨대, 페닐설포닐, 나프틸설포닐 등과 같은 C6-10 아릴설포닐, 등)
(35) 설파모일,
(36) 모노-저급 알킬설파모일 (예컨대, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N-프로필설파모일, N-이소프로필설파모일, N-부틸설파모일 등과 같은 모노-C1-6 알킬설파모일, 등),
(37) 디-저급 알킬설파모일 (예컨대, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N,N-디프로필설파모일, N,N-디부틸설파모일 등과 같은 디-C1-6 알킬설파모일, 등) 등이 사용된다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"는 이의 치환가능 위치(들)에 상기 언급한 치환기 (1) - (37) [이하 이들 (1) - (37) 로 이루어진 군은 때로 "치환기군 A"로 약기될 것임] 로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 "탄화수소기"가 임의로 갖는 치환기로서는, 바람직하게는, (1) 할로겐 원자, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 하이드록시, (5) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, (6) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, (7) C7-13 아르알킬옥시, (8) 아미노, (9) 모노-C1-6 알킬아미노, (10) 디-C1-6 알킬아미노, (11) 카복시, (12) C1-6 알킬-카보닐, (13) C1-6 알콕시-카보닐, (14) 카르바모일, (15) 모노-C1-6 알킬-카르바모일, (16) 디-C1-6 알킬-카르바모일, (17) C6-10 아릴-카르바모일, (18) C6-10 아릴 (예컨대, 페닐), (19) C6-10 아릴옥시, (20) C1-6 알킬-카보닐아미노, (21) C1-6 알킬-카보닐옥시, (22) 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 치환기를 언급할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서는, 예를 들어, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자 1 내지 4 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 를 임의로 포함하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) (단환식, 이환식 또는 삼환식, 바람직하게는 단환식 또는 이환식) 헤테로시클릭기를 언급할 수 있다. 예를 들어, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 고리기, 예컨대 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H- 또는 2H-테트라졸릴 등; 예를 들어, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 6-원 고리기, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜, N-옥시도-2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, N-옥시도-2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 티오피라닐, 1,4-옥사지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1- 또는 2-피페라지닐, 트리아지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, N-옥시도-3- 또는 4-피리다지닐 등; 예를 들어, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 이환식 또는 삼환식 융합 고리기 (바람직하게는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 1 또는 2 개의 5- 또는 6-원 고리기(들)와 상기 언급한 5- 또는 6-원 고리의 축합에 의해 형성되는 기), 예컨대 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 1,8-나프티리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜안트리디닐, 크로마닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등; 등이 사용된다. 이들 중, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로시클릭기가 바람직하다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"가 가질 수 있는 치환기로서는, (i) 상기 언급한 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기", (ii) "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기의 예로서 언급된 기들, 등을 언급할 수 있다. 특히 바람직하게는, 예를 들어,
(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드),
(2) 임의 할로겐화된 저급 알킬 (예컨대, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등과 같은 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 등),
(3) 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등과 같은 C3-6 시클로알킬),
(4) 저급 알키닐 (예컨대, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길 등과 같은 C2-6 알키닐, 등),
(5) 저급 알케닐 (예컨대, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등),
(6) 아르알킬 (예컨대, 벤질, α-메틸벤질, 펜에틸 등과 같은 C7-12 아르알킬, 등),
(7) 아릴 (예컨대, 페닐, 나프틸 등과 같은 C6-10 아릴, 등, 바람직하게는 페닐),
(8) 저급 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등),
(9) 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등과 같은 C6-10 아릴옥시, 등),
(10) 저급 알카노일 (예컨대, 포르밀; 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등과 같은 C1-6 알킬-카보닐, 등),
(11) 아릴카보닐 (예컨대, 벤조일, 나프토일 등과 같은 C6-10 아릴-카보닐, 등),
(12) 저급 알카노일옥시 (예컨대, 포르밀옥시; 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등과 같은 C1-6 알킬-카보닐옥시, 등),
(13) 아릴카보닐옥시 (예컨대, 벤조일옥시, 나프토일옥시 등과 같은 C6-10 아릴-카보닐옥시, 등),
(14) 카복시,
(15) 저급 알콕시카보닐 (예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, tert-부톡시카보닐 등과 같은 C1-6 알콕시-카보닐, 등),
(16) 아르알킬옥시카보닐 (예컨대, 벤질옥시카보닐 등과 같은 C7-12 아르알킬옥시-카보닐, 등),
(17) 카르바모일,
(18) 옥소,
(19) 아미디노,
(20) 이미노,
(21) 아미노,
(22) 모노-저급 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등과 같은 모노-C1-6 알킬아미노, 등),
(23) 디-저급 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등과 같은 디-C1-6 알킬아미노, 등),
(24) 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 치환기(들)를 임의로 갖는 3- 내지 6-원 시클릭 아미노 (예컨대, 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노, 옥소 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 3- 내지 6-원 시클릭 아미노; 예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐 등),
(25) 알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등과 같은 C1-3 알킬렌디옥시, 등),
(26) 하이드록시,
(27) 니트로,
(28) 시아노,
(29) 머캅토,
(30) 설포,
(31) 설피노,
(32) 포스포노,
(33) 설파모일,
(34) 모노-저급 알킬설파모일 (예컨대, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N-프로필설파모일, N-이소프로필설파모일, N-부틸설파모일 등과 같은 모노-C1-6 알킬설파모일, 등),
(35) 디-저급 알킬설파모일 (예컨대, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N,N-디프로필설파모일, N,N-디부틸설파모일 등과 같은 디-C1-6 알킬설파모일, 등),
(36) 저급 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등과 같은 C1-6 알킬티오, 등),
(37) 아릴티오 (예컨대, 페닐티오, 나프틸티오 등과 같은 C6-10 아릴티오, 등),
(38) 저급 알킬설피닐 (예컨대, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐 등과 같은 C1-6 알킬설피닐, 등),
(39) 아릴설피닐 (예컨대, 페닐설피닐, 나프틸설피닐 등과 같은 C6-10 아릴설피닐, 등),
(40) 저급 알킬설포닐 (예컨대, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등과 같은 C1-6 알킬설포닐, 등),
(41) 아릴설포닐 (예컨대, 페닐설포닐, 나프틸설포닐 등과 같은 C6-10 아릴설포닐, 등) 등이 사용된다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"는 이의 치환가능 위치(들)에 상기 언급한 치환기 (1) - (41) [이하 이들 (1) - (41) 로 이루어진 군은 때로 "치환기군 B"로 약기될 것임] 로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"는, 치환기로서, 예를 들어, (i) 상기 언급한 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기", (ii) "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기의 예로서 언급된 기들 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의, 동일 또는 상이한 기를 임의로 갖는 아미노를 의미한다. 상기 "아미노"가 가질 수 있는 치환기의 바람직한 예로서는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-10 아릴 등을 들 수 있다. "C1-6 알킬" 및 "C6-10 아릴"이 가질 수 있는 치환기로서는, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들이 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환기를 임의로 갖는 하이드록시"는 (1) 하이드록시 또는 (2) 하이드록시의 수소 원자 대신에, 예를 들어, (i) 상기 언급한 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기", (ii) "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기의 예로서 언급된 기들 등으로부터 선택되는 1 개의 기를 갖는 하이드록시를 의미한다. "치환기를 임의로 갖는 하이드록시"로서는, 예를 들어, 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐옥시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 등을 언급할 수 있다. 바람직한 것은 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 등이다. "C1-6 알콕시", "C2-6 알케닐옥시", "C2-6 알키닐옥시", "C3-6 시클로알킬옥시" 및 "C6-14 아릴옥시"가 가질 수 있는 치환기로서는, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들이 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환기를 임의로 갖는 머캅토(티올)"는 (1) 머캅토 또는 (2) 머캅토의 수소 원자 대신에, 예를 들어, (i) 상기 언급한 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기", (ii) "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기의 예로서 언급된 기들 등으로부터 선택되는 1 개의 기를 갖는 머캅토를 의미한다. "치환기를 임의로 갖는 머캅토"로서는, 예를 들어, 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 등을 언급할 수 있다. 바람직한 것은 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 등이다. "C1-6 알킬티오", "C2-6 알케닐티오", "C2-6 알키닐티오", "C3-6 시클로알킬티오" 및 "C6-14 아릴티오"가 가질 수 있는 치환기로서는, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들이 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬"의 "저급 알킬"로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등을 언급할 수 있다. 상기 "저급 알킬"은, 치환기로서, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 3 개의 치환기, 등을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "임의 할로겐화된 C1-6 알킬"로서는, 예를 들어, 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 언급할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "임의 할로겐화된 C1-6 알콕시"로서는, 예를 들어, 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 트리플루오로메톡시 등을 언급할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노"로서는, 예를 들어, 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카보닐아미노, 예컨대 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노 등을 언급할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "C7-13 아르알킬옥시"로서는, 예를 들어, 벤질옥시, 펜에틸옥시 등을 언급할 수 있다.
상기 언급한 화학식들에서, R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이다.
R1 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예로서는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등), 알키닐 (예컨대, 에티닐 등과 같은 C2-6 알키닐, 등), 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등과 같은 C3-6 시클로알킬), 아릴 (예컨대, 페닐 등과 같은 C6-14 아릴, 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는, 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등), 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필 등과 같은 C3-6 시클로알킬, 등), 페닐 등이 있다. "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬" 및 "아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시; 하이드록시; 아세틸옥시 등과 같은 C1-6 알킬-카보닐옥시, 등), 등을 가질 수 있다.
R1 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"의 치환기로서는, 바람직하게는, 예를 들어, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기가 사용되며, 특히, 치환기(들)를 임의로 갖는 1 개의 저급 알킬이 사용된다. 상기 "저급 알킬"로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등이 사용된다. 상기 "저급 알킬"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 3 개의 치환기, 등을 가질 수 있다. "아릴"로서는, 예를 들어, 페닐 등과 같은 C6-10 아릴 등이 사용된다. 상기 "아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 불소, 염소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등) 등을 가질 수 있다. "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"로서는, 예를 들어, 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 등) 를 임의로 갖는 C6-10 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노 등), 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등) 등이 널리 사용된다.
R1 에 있어서 "치환기를 임의로 갖는 하이드록시"의 바람직한 예로서는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐옥시 (예컨대, 에티닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시 등) 등이 있다. 상기 "C1-6 알콕시", "C2-6 알케닐옥시", "C2-6 알키닐옥시", "C3-6 시클로알킬옥시" 및 "C6-14 아릴옥시"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
R1 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"의 바람직한 예로는 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 등이 있다. 구체적으로, 예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴 등을 언급할 수 있다. 특히 바람직하게는, 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등) 등이 사용될 수 있다. R1 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 치환기의 바람직한 예에는 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 불소 등), C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 등), C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등), C7-12 아르알킬옥시-카보닐 (예컨대, 벤질옥시카보닐 등) 등이 있다.
R1 은 바람직하게는 예를 들어, (i) 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (ii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬, (iii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐 등이다. 특히, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸) 이 더욱 바람직하다. 이들 기들은 임의로, 치환기로서, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개의 치환기 등을 갖는다.
R1 은 바람직하게는 (i) 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (ii) C3-6 시클로알킬, (iii) C6-14 아릴, (iv) 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노 등이다. 더욱 바람직하게는, R1 은 (i) C1-6 알킬-카보닐옥시, 하이드록시, 할로겐 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (ii) C3-6 시클로알킬, (iii) 페닐, (iv) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 등이다.
상기 언급한 화학식들에서, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기를 임의로 갖는 머캅토이다.
R5 에 있어서의 "할로겐 원자"는 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
R5 에 있어서의 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예로서는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등), 알키닐 (예컨대, 에티닐 등과 같은 C2-6 알키닐, 등), 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등과 같은 C3-6 시클로알킬), 아릴 (예컨대, 페닐 등과 같은 C6-14 아릴, 등) 등이 있다. 특히 바람직하게는, 알킬 (예컨대, 메틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등) 등을 언급할 수 있다. 상기 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬" 및 "아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기, 등을 가질 수 있다.
R5 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"의 치환기의 바람직한 예로서는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 치환기(들)를 임의로 갖는 1 개의 저급 알킬이 사용된다. 상기 "저급 알킬"로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등이 사용된다. 상기 "저급 알킬"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 3 개의 치환기, 등을 가질 수 있다. 상기 "아릴"로서는, 예를 들어, 페닐 등과 같은 C6-10 아릴, 등이 사용된다. 상기 "아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 불소, 염소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다. "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"로서는, 예를 들어, 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 등) 를 임의로 갖는 C6-10 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노 등), 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등) 등이 널리 사용된다.
R5 에 있어서의 "치환기를 임의로 갖는 하이드록시"의 바람직한 예로서는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐옥시 (예컨대, 에티닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등을 들 수 있다. 더욱 바람직한 예로서는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등을 들 수 있다. 상기 "C1-6 알콕시", "C2-6 알케닐옥시", "C2-6 알키닐옥시", "C3-6 시클로알킬옥시" 및 "C6-14 아릴옥시"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
R5 에 있어서의 "치환기를 임의로 갖는 머캅토"의 바람직한 예에는 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐티오 (예컨대, 비닐티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐티오 (예컨대, 에티닐티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬티오 (예컨대, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로는 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오 등) 등을 들 수 있다. 상기 "C1-6 알킬티오", "C2-6 알케닐티오", "C2-6 알키닐티오", "C3-6 시클로알킬티오" 및 "C6-14 아릴티오"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
R5 는 바람직하게는 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬 등이다. 더욱 바람직하게는, 이는 수소 원자, C1-6 알킬 등이고, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
상기 언급한 화학식들에서, R6 은 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기이다.
R6 에 있어서의 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예에는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등), 알키닐 (예컨대, 에티닐 등과 같은 C2-6 알키닐, 등), 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등과 같은 C3-6 시클로알킬), 아릴 (예컨대, 페닐 등과 같은 C6-14 아릴, 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 것은 알킬 (예컨대, 메틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 아릴 (예컨대, 페닐 등과 같은 C6-14 아릴, 등) 등이다. 상기 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬" 및 "아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
R6 는 바람직하게는 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬 등이다. 더욱 바람직하게는, 이는 수소 원자, C1-6 알킬 등이다. 특히 바람직하게는, 이는 수소 원자이다.
상기 언급한 화학식들에서, 고리 A 는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리이다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리"의 치환기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기를 임의로 갖는 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다. 고리 A 는 상기 언급한 치환기 중 1 또는 2 개를 치환가능 위치(들)에 가질 수 있다.
상기 "할로겐 원자"의 바람직한 예로서는 불소, 염소 및 브롬을 들 수 있다.
상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예에는, 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등), 알키닐 (예컨대, 에티닐 등과 같은 C2-6 알키닐, 등), 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등과 같은 C3-6 시클로알킬), 아릴 (예컨대, 페닐 등과 같은 C6-14 아릴, 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로는 알킬 (예컨대, 메틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등) 등을 들 수 있다. 상기 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬" 및 "아릴은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기, 등을 가질 수 있다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"의 바람직한 예에는 아미노, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬아미노, 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-10 아릴아미노 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등), C6-10 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노 등) 등을 들 수 있다.
"치환기를 임의로 갖는 하이드록시"의 바람직한 예에는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐옥시 (예컨대, 에티닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등을 들 수 있다. 상기 "C1-6 알콕시", "C2-6 알케닐옥시", "C2-6 알키닐옥시", "C3-6 시클로알킬옥시" 및 "C6-14 아릴옥시"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
"치환기를 임의로 갖는 머캅토"의 바람직한 예에는 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐티오 (예컨대, 비닐티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐티오 (예컨대, 에티닐티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬티오 (예컨대, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오 등) 등을 들 수 있다. 상기 "C1-6 알킬티오", "C2-6 알케닐티오", "C2-6 알키닐티오", "C3-6 시클로알킬티오" 및 "C6-14 아릴티오"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"의 바람직한 예에는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 등이 있다. 구체적으로, 예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴 등을 언급할 수 있다. 더욱 바람직한 예로서는 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등) 등을 들 수 있다. 상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 치환기의 바람직한 예에는 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 불소 등), C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 등), C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등), C7-12 아르알킬옥시-카보닐 (예컨대, 벤질옥시카보닐 등), 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 디-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등) 등이 있다.
고리 A 는 바람직하게는 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 및 치환기를 임의로 갖는 머캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리이다. 고리 A 의 바람직한 예에는 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C2-6 알케닐 및 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리, 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬 1 또는 2 개를 임의로 갖는 5-원 고리 등을 들 수 있다. 특히, 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬 1 개를 임의로 갖는 5-원 고리가 바람직하다. 상기 "치환기"의 바람직한 예로서는 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, C7-12 아르알킬, 페닐 등이 있다.
상기 언급한 화학식들에서, 고리 B 는 치환기(들)를 임의로 갖는 6-원 고리이다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 6-원 고리"의 치환기로서는, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기를 임의로 갖는 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다. 고리 B 는 임의로는 상기 언급한 1 또는 2 개의 치환기를 치환가능 위치(들)에 갖는다. 이들 치환기의 바람직한 예로서는 고리 A 의 치환기의 바람직한 예 등을 들 수 있다.
고리 B 의 바람직한 예에는 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 및 치환기를 임의로 갖는 머캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리, 등이 있다. 고리 B 는 더욱 바람직하게는 할로겐 원자, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 및 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리이다. 이들 중, 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 6-원 고리가 바람직하다. 비치환 6-원 고리가 더욱 바람직하다.
상기 언급한 화학식들에서, 고리 C 는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리이다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리"의 치환기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다. 고리 C 는 임의로는 상기 언급한 치환기 중 1 또는 2 개를 치환가능 위치(들)에 갖는다.
상기 "할로겐 원자"의 바람직한 예로서는 불소, 염소 및 브롬을 들 수 있다.
상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예에는, 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등), 알키닐 (예컨대, 에티닐 등과 같은 C2-6 알키닐, 등), 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등과 같은 C3-6 시클로알킬), 아릴 (예컨대, 페닐 등과 같은 C6-14 아릴, 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로는 알킬 (예컨대, 메틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 아릴 (예컨대, 페닐 등과 같은 C6-14 아릴, 등) 등을 들 수 있다. 상기 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬" 및 "아릴은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
"치환기를 임의로 갖는 하이드록시"의 바람직한 예에는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐옥시 (예컨대, 에티닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등을 들 수 있다. 상기 "C1-6 알콕시", "C2-6 알케닐옥시", "C2-6 알키닐옥시", "C3-6 시클로알킬옥시" 및 "C6-14 아릴옥시"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴 등을 언급할 수 있다. 특히 바람직하게는, 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등) 등을 언급할 수 있다. 상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 치환기의 바람직한 예에는 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 불소 등), C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 등), C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등), C7-12 아르알킬옥시-카보닐 (예컨대, 벤질옥시카보닐 등), 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 디-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등) 등이 있다.
고리 C 의 바람직한 예에는 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 및 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리, 등이 있다. 고리 C 의 더욱 바람직한 예로서는 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬, 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C6-10 아릴 및 치환기(들) (예컨대, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리를 들 수 있다. 상기 치환기로서는, 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C3-6 시클로알킬, 임의 할로겐화된 C6-10 아릴, 임의 할로겐화된 C7-12 아르알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 임의 할로겐화된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 언급할 수 있다. 고리 C 는 더욱 바람직하게는 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C3-6 시클로알킬, 임의 할로겐화된 페닐, 임의 할로겐화된 C7-12 아르알킬 및 임의 할로겐화된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리이다.
고리 A, 고리 B 및 고리 C 로 이루어진 트리사이클로서는, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 고리 등을 언급할 수 있다:
Figure 112009002885422-PCT00016
[식 중, 고리 Aa 는 고리 A 에 대해 정의된 바와 같고, 고리 Ba 는 고리 B 에 대해 정의된 바와 같고, 고리 Ca 는 고리 C 에 대해 정의된 바와 같고, X 는 상기 정의된 바와 같다]. 상기 트리사이클의 바람직한 예에는 하기 화학식들로 표시되는 고리 등이 있다:
Figure 112009002885422-PCT00017
[식 중, 고리 Ab 는 고리 A 에 대해 정의된 바와 같고, 고리 Cb 고리 C 에 대해 정의된 바와 같고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].
상기 언급한 화학식들에서, R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이다.
R2 에 있어서 "할로겐 원자"는 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
R2 에 있어서 상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예에는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등), 알키닐 (예컨대, 에티닐 등과 같은 C2-6 알키닐, 등), 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등과 같은 C3-6 시클로알킬), 아릴 (예컨대, 페닐 등과 같은 C6-14 아릴, 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 알킬 (예컨대, 메틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 아릴 (예컨대, 페닐 등과 같은 C6-14 아릴, 등) 등을 들 수 있다. 상기 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬" 및 "아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
R2 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"의 바람직한 예에는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 등이 있다. 구체적으로, 예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴 등을 언급할 수 있다. 특히 바람직하게는, 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등) 등을 언급할 수 있다. R2 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 치환기의 바람직한 예로서는 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 불소 등), C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 등), C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등), C7-12 아르알킬옥시-카보닐 (예컨대, 벤질옥시카보닐 등), 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 디-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등) 등을 들 수 있다.
R2 는 바람직하게는 예를 들어, 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기 등이다. 더욱 바람직한 예로서는 (i) 수소 원자, (ii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (iii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-10 아릴, (iv) 치환기(들)를 임의로 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 등이 있다. 더욱 바람직하게는, 예를 들어, (i) 수소 원자, (ii) C1-6 알킬, (iii) 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-10 아릴, (iv) 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다. 더욱 바람직한 R2 로는 수소 원자, C1-6 알킬, 페닐 등이 있다. 더욱 바람직한 R2 로는 수소 원자, C1-6 알킬 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 R2 는 수소 원자이다.
상기 언급한 화학식들에서, R3 은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기를 임의로 갖는 머캅토 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이다.
R3 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 바람직한 예에는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등), 알키닐 (예컨대, 에티닐 등과 같은 C2-6 알키닐, 등), 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등과 같은 C3-6 시클로알킬), 아릴 (예컨대, 페닐 등과 같은 C6-14 아릴, 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 알킬 (예컨대, 메틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등), 알케닐 (예컨대, 비닐 등과 같은 C2-6 알케닐, 등) 등을 들 수 있다. 상기 "알킬", "알케닐", "알키닐", "시클로알킬" 및 "아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기, 등을 가질 수 있다.
R3 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"의 치환기의 바람직한 예에는 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기가 있다. 더욱 바람직하게는, 치환기(들)를 임의로 갖는 저급 알킬 1 개가 사용된다. 상기 "저급 알킬"로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 C1-6 알킬, 등이 사용된다. 상기 "저급 알킬"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 3 개의 치환기 등을 가질 수 있다. 상기 "아릴"로서는, 예를 들어, 페닐 등과 같은 C6-10 아릴, 등이 사용된다. 상기 "아릴"은, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 불소, 염소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다. 상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"로서는, 예를 들어, 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 등) 를 임의로 갖는 C6-10 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노 등), 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등) 등이 널리 사용된다.
R3 에 있어서 "치환기를 임의로 갖는 하이드록시"의 바람직한 예로서는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐옥시 (예컨대, 에티닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등이 있다. 상기 "C1-6 알콕시", "C2-6 알케닐옥시", "C2-6 알키닐옥시", "C3-6 시클로알킬옥시" 및 "C6-14 아릴옥시"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
R3 에 있어서 "치환기를 임의로 갖는 머캅토"의 바람직한 예에는 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐티오 (예컨대, 비닐티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐티오 (예컨대, 에티닐티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬티오 (예컨대, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오 등) 등이 있다. 상기 "C1-6 알킬티오", "C2-6 알케닐티오", "C2-6 알키닐티오", "C3-6 시클로알킬티오" 및 "C6-14 아릴티오"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
R3 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"의 바람직한 예에는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 등이 있다. 구체적으로, 예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 4-이미다졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 1- 또는 2-피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피롤릴, 3-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 3-이속사졸릴 등이 사용된다. 특히 바람직하게는, 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등) 등이 사용된다. R3 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 치환기의 바람직한 예에는 할로겐 원자 (예컨대, 염소, 불소 등), C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 등), C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등), C7-12 아르알킬옥시-카보닐 (예컨대, 벤질옥시카보닐 등), 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 디-C1-6 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등) 등이 있다.
R3 은 바람직하게는 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노 등이다. 더욱 바람직한 예로서는 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬 등을 들 수 있다.
R3 에 있어서 더욱 바람직한 예로서는, (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (iii) 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알킬, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시 및 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐아미노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-10 아릴-C1-6 알킬, 등을 언급할 수 있다.
R3 은 바람직하게는, 예를 들어, (i) 수소 원자, (ii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (iii) C3-6 시클로알킬, (iv) C6-14 아릴, (v) 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, (vi) 치환기를 임의로 갖는 머캅토, (vii) 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노 등이다. 더욱 바람직한 예로서는 (i) 수소 원자, (ii) 페닐, 하이드록시, 할로겐 원자, C1-6 알킬-카보닐, C7-13 아르알킬옥시, 피리딜 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (iii) C3-6 시클로알킬, (iv) 페닐, (v) C1-6 알콕시, (vi) 머캅토, (vii) C1-6 알킬티오, (viii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 등이 있다.
상기 언급한 화학식들에서, R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기를 임의로 갖는 머캅토 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이다.
R4a 또는 R4b 에 있어서 "할로겐 원자"는 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
R4a 또는 R4b 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 바람직한 예로서는 R3 에 대한 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"와 유사한 것들을 들 수 있다.
R4a 또는 R4b 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"의 바람직한 예로서는 R3 에 대한 "치환기(들)를 임의로 갖는 아미노"와 유사한 것들을 들 수 있다.
R4a 또는 R4b 에 있어서 "치환기를 임의로 갖는 하이드록시"의 바람직한 예로서는, 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐옥시 (예컨대, 비닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐옥시 (예컨대, 에티닐옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페녹시 등) 등을 들 수 있다. 상기 "C1-6 알콕시", "C2-6 알케닐옥시", "C2-6 알키닐옥시", "C3-6 시클로알킬옥시" 및 "C6-14 아릴옥시"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
R4a 또는 R4b 에 있어서 "치환기를 임의로 갖는 머캅토"의 바람직한 예로서는, 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐티오 (예컨대, 비닐티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알키닐티오 (예컨대, 에티닐티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬티오 (예컨대, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오 등) 등이 있다. 더욱 바람직한 예로서는 머캅토, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오 등), 치환기(들)를 임의로 갖는 C6-14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오 등) 등을 들 수 있다. 상기 "C1-6 알킬티오", "C2-6 알케닐티오", "C2-6 알키닐티오", "C3-6 시클로알킬티오" 및 "C6-14 아릴티오"는, 예를 들어, 상기 언급한 "탄화수소기"가 가질 수 있는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 염소, 불소 등과 같은 할로겐 원자; 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1-6 알콕시, 등), 등을 가질 수 있다.
R4a 또는 R4b 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 바람직한 예에는, 고리 B 에 있어서 "치환기(들)를 임의로 갖는 6-원 고리"가 가질 수 있는 치환기의 예로서 언급된 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"와 유사한 것들을 들 수 있다.
R4a 의 바람직한 예에는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬 등이 있다. 더욱 바람직하게는, R4a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R4b 의 바람직한 예에는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬 등이 있다. 더욱 바람직하게는, R4b 는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
상기 언급한 화학식들에서, X 는 산소 원자 또는 황 원자이다.
화학식 (I) 로서, 예를 들어, 하기 화학식을 언급할 수 있다:
Figure 112009002885422-PCT00018
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
화합물 (I) 의 바람직한 예로서는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 등이 있다:
Figure 112009002885422-PCT00019
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
화합물 (I) 의 더욱 바람직한 예로서는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 등이 있다:
Figure 112009002885422-PCT00020
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
화합물 (I) 의 더욱 바람직한 예로서는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 등이 있다:
Figure 112009002885422-PCT00021
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
화합물 (I) 의 특히 바람직한 예로서는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 등이 있다:
Figure 112009002885422-PCT00022
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
화합물 (I) 의 바람직한 예로서는 하기 화합물 등을 들 수 있다.
[화합물 A]
화학식 (I') 의 화합물로서, 식 중, 하기인 화합물 또는 이의 염:
R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐이고;
R2 는 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고;
R3 은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노이고;
R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R5 는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R6 은 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬임.
[화합물 B]
화학식 (I') 의 화합물로서, 식 중 하기인 화합물 또는 이의 염:
R1 은 (i) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 또는 (e) C6-14 아릴,
(ii) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 및 (e) C6-14 아릴로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 아미노, 또는
(iii) 탄소 원자 외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기이고;
R2 는
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 또는 (e) C6-14 아릴, 또는
(iv) 탄소 원자 외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기이고;
R3 은,
(i) 수소 원자,
(ii) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 또는 (e) C6-14 아릴,
(iii) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 및 (e) C6-14 아릴로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 아미노,
(iv) (1) 하이드록시, 또는 (2) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 (a) C1-6 알콕시, (b) C2-6 알케닐옥시, (c) C2-6 알키닐옥시, (d) C3-6 시클로알킬옥시 또는 (e) C6-14 아릴옥시,
(v) (1) 머캅토, 또는 (2) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 (a) C1-6 알킬티오, (b) C2-6 알케닐티오, (d) C2-6 알키닐티오, (d) C3-6 시클로알킬티오 또는 (e) C6-14 아릴티오, 또는
(vi) 탄소 원자 외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기이고;
R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 또는 (e) C6-14 아릴,
(iv) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 및 (e) C6-14 아릴로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 아미노,
(v) (1) 하이드록시, 또는 (2) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 (a) C1-6 알콕시, (b) C2-6 알케닐옥시, (c) C2-6 알키닐옥시, (d) C3-6 시클로알킬옥시 또는 (e) C6-14 아릴옥시, 또는
(vi) (1) 머캅토, 또는 (2) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 (a) C1-6 알킬티오, (b) C2-6 알케닐티오, (d) C2-6 알키닐티오, (d) C3-6 시클로알킬티오 또는 (e) C6-14 아릴티오이고;
R5 는
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 또는 (e) C6-14 아릴,
(iv) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 및 (e) C6-14 아릴로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 아미노,
(v) (1) 하이드록시, 또는 (2) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 (a) C1-6 알콕시, (b) C2-6 알케닐옥시, (c) C2-6 알키닐옥시, (d) C3-6 시클로알킬옥시 또는 (e) C6-14 아릴옥시, 또는
(vi) (1) 머캅토, 또는 (2) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 (a) C1-6 알킬티오, (b) C2-6 알케닐티오, (d) C2-6 알키닐티오, (d) C3-6 시클로알킬티오 또는 (e) C6-14 아릴티오이고;
R6 은,
(i) 수소 원자 또는
(ii) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 또는 (e) C6-14 아릴이고;
X 는 산소 원자 또는 황 원자임.
[화합물 C]
화학식 (I') 의 화합물로서, 식 중 하기인 화합물 또는 이의 염:
R1 은 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
R2 는 (i) 수소 원자, (ii) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 또는 (e) C6-14 아릴, 또는 (iii) 치환기군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 질소-포함 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜 등) 이고;
R3 은 (i) 수소 원자, (ii) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 (a) C1-6 알킬 또는 (b) C2-6 알케닐, 또는 (iii) 각각 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 (a) C1-6 알킬, (b) C2-6 알케닐, (c) C2-6 알키닐, (d) C3-6 시클로알킬 및 (e) C6-14 아릴로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 아미노이고;
R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬로 임의 치환된 하이드록시 또는 (iv) 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R5 는 (i) 수소 원자 또는 (ii) 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R6 은 (i) 수소 원자 또는 (ii) 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
X 는 산소 원자 또는 황 원자임.
[화합물 D]
화학식 (I') 의 화합물로서, 식 중 하기인 화합물 또는 이의 염:
R1 은 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R2 는 수소 원자이고;
R3 은 수소 원자 또는 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
R5 는 수소 원자 또는 치환기(들) (예컨대, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R6 은 수소 원자임.
[화합물 E]
화학식 (I') 의 화합물로서, 식 중 하기인 화합물 또는 이의 염:
R1 은 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시, C7-13 아르알킬옥시, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 카복시, C1-6 알킬-카보닐, C1-6 알콕시-카보닐, 카르바모일, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, C6-10 아릴-카르바모일, C6-10 아릴 (예컨대, 페닐), C6-10 아릴옥시, C1-6 알킬-카보닐아미노, C1-6 알킬-카보닐옥시 및 헤테로시클릭기 (예컨대, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기; 예를 들어, 피리딜 등) (이하 "치환기군 C"로 약기됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R2 는 수소 원자이고;
R3 은 수소 원자 또는 치환기군 C 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
R5 는 수소 원자 또는 치환기군 C 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
R6 은 수소 원자임.
[화합물 F]
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure 112009002885422-PCT00023
[식 중, R1a 는 (a) C1-6 알킬-카보닐옥시, 하이드록시 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (b) C3-6 시클로알킬, (c) 페닐 또는 (d) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노이고;
R2a 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
R2b 는 수소 원자 또는 하이드록시이고;
R3a 는 (a) 수소 원자, (b) 페닐, 하이드록시, 할로겐 원자, C1-6 알킬-카보닐, C7-13 아르알킬옥시 및 피리딜로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (c) C3-6 시클로알킬, (d) 페닐, (e) C1-6 알콕시, (f) 머캅토, (g) C1-6 알킬티오 또는 (h) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노임].
화합물 (I) 의 바람직한 구체예로서는 하기를 들 수 있다:
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아마이드,
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아마이드,
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드,
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-에틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
N-[2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
(S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드 또는 이들의 염 등.
화합물 (I) 의 염으로서는, 예를 들어, 약리학적으로 허용가능한 염 등이 사용된다. 예를 들어, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 언급할 수 있다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예에는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리토금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등이 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 있다. 무기 산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 있다. 유기 산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염이 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 있고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 있다. 이들 중, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 화합물 (I) 이 염기성 작용기를 갖는 경우 이의 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기 산과의 염이 있다. 화합물 (I) 이 산성 작용기를 갖는 경우 이의 예로서는, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리토금속염, 암모늄염 등이 있다.
하기에서는 본 발명의 화합물 (I) 의 제조 방법을 기술한다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 예를 들어, 하기 반응식으로 나타난 방법 또는 이와 유사한 방법 등에 의해 수득할 수 있다.
하기 반응식에서 화합물 (II) - (XXX) 에는 이들의 염도 포함된다. 염으로서는, 예를 들어, 화합물 (I) 의 염과 유사한 것 등이 사용된다.
각 단계에서 수득한 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 직접 사용할 수 있다. 이를 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리할 수 있으며, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제할 수 있다.
하기에, 반응식들을 나타내었는데, 이 때 화합물의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(반응 1)
Figure 112009002885422-PCT00024
Figure 112009002885422-PCT00025
화합물 (II) 는 그 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., Vol. 71, p. 3523 (1949)], [J. Chem. Res. Miniprint, Vol. 11, p. 2544 (1995)] 등에 기재된 방법, 또는 이들과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (VII) 는 그 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [J. Chem. Soc., Vol. 123, p. 1469 (1923)], [J. Med. Chem., Vol. 46, p. 399 (2003)] 등에 기재된 방법, 또는 이들과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (IX') 는 시판중인 것들로부터 용이하게 수득할 수 있고, 또한 그 자체 공지된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응식들 중의 화합물이 시판중인 경우, 해당 시판중인 생성물을 바로 사용할 수 있다.
화합물 (III) 은 화합물 (II) 를 니트로화 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 니트로화 시약으로서는, 예를 들어, 소듐 니트레이트, 포타슘 니트레이트 등과 같은 금속 니트레이트 염, 아세틸 니트레이트, 오산화이질소, 니트로늄염, 질산, 혼합 산 (질산 및 황산의 혼합물), 및 이들의 혼합물을 언급할 수 있다. 니트로화 시약은 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 0.8 - 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 2.0 몰의 양으로 사용된다. 질산, 혼합 산 등을 니트로화 시약으로 사용하고자 하는 경우, 이들을 또한 반응 용매로서 과량으로 사용할 수 있다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행한다. 상기 용매는 상기 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등), 산 무수물 (예컨대, 아세트산 무수물 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 무기 산 (예컨대, 황산 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 - 24 hr, 바람직하게는 30 분 - 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 150℃, 바람직하게는 0℃ - 80℃이다.
화합물 (III) 의 하이드록시는 바람직한 경우 보호기로 보호화할 수 있다. 보호기로서는, P1 으로 표시되는 기 [이 때, P1 은 i) 수소 원자, ii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 등), C7-10 아르알킬 (예컨대, 벤질, p-메톡시벤질 등), iii) 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C1-6 알콕시-카보닐 (예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐 (Boc) 등), 알릴옥시카보닐 (Aloc), 페녹시카보닐, 플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), C7-10 아르알킬-카보닐 (예컨대, 벤질카보닐 등), C7-10 아르알킬옥시-카보닐 (예컨대, 벤질옥시카보닐 (Z) 등), 또는 iv) 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬-실릴 (예컨대, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등) 등임. 이들 치환기로서는, 페닐, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알킬-카보닐 (예컨대, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 부틸카보닐 등), 니트로 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 언급할 수 있음] 등을 언급할 수 있다. 상기 보호기는 그 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Wiley-Interscience, 1999 "Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판"(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)] 등에 기재된 방법으로 도입할 수 있다.
화합물 (IV) 는 화합물 (III) 을 환원 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 환원 반응은 일반적으로 환원제를 사용하는 통상적인 방법에 따라 수행된다. 환원제로서는, 예를 들어, 수소화알루미늄, 수소화 디이소부틸알루미늄, 트리부틸주석 수소화물 등과 같은 금속 수소화물, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 수소화 알루미늄 리튬 등과 같은 금속 수소화물 착화합물, 보레인 테트라하이드로푸란 착물, 보레인 디메틸 설파이드 착물 등과 같은 보레인 착물, 텍실보레인, 디시아밀보레인 등과 같은 알킬보레인, 디보레인, 아연, 알루미늄, 주석, 철 등과 같은 금속, 알칼리금속 (예컨대, 나트륨, 리튬 등)/액체 암모니아 (Birch 환원), 등을 언급할 수 있다. 상기 환원제의 사용량은 그의 종류에 따라 적절히 결정된다. 예를 들어, 상기 금속 수소화물, 금속 수소화물 착화합물, 보레인 착물, 알킬보레인 또는 디보레인의 사용량은 화합물 (III) 1 몰당 약 0.25 - 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 - 5 몰이고, 금속 (Birch 환원에 사용되는 알칼리금속 포함) 의 사용량은 화합물 (III) 1 몰당 약 1.0 - 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 5.0 몰이다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로판산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 100 hr, 바람직하게는 30 분 - 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 100℃, 바람직하게는 0℃ - 80℃ 이다.
화합물 (III) 의 환원 반응은 수소첨가 반응에 의해 실시될 수 있다. 수소첨가 반응의 경우, 예를 들어, 팔라듐 탄소, 산화백금(IV), 라니 (Raney) 니켈, 라니 코발트 등과 같은 촉매가 사용된다. 상기 촉매의 사용량은 화합물 (III) 에 대해 약 1.0 - 2000 중량%, 바람직하게는 약 10 - 300 중량% 이다. 기체 상태의 수소 대신에 각종 수소 공급원을 또한 사용할 수 있다. "수소 공급원"으로서는, 포름산, 암모늄 포르메이트, 트리에틸암모늄 포르메이트, 소듐 포스피네이트, 히드라진 등이 사용된다. 수소 공급원의 사용량은 화합물 (III) 1 몰당 약 1.0 - 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 5.0 몰이다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 에스테르 (예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 - 24 hr, 바람직하게는 30 분 - 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 150℃, 바람직하게는 0℃ - 80℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 환원제의 종류 및 양 및 촉매의 활성 및 양에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 - 100 hr, 바람직하게는 1 hr - 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 120℃, 바람직하게는 0℃ - 80℃ 이다. 기체 상태의 수소가 사용되는 경우, 수소의 압력은 일반적으로 1 - 100 atm 이다.
X 가 산소 원자인 화합물 (VI-a) 는 화합물 (IV) 를 카복실산, 이의 염 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜, 화합물 (V) 를 수득하고, 그 후 화합물 (V) 를 자체 공지된 고리화 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 카복실산으로서는, 예를 들어, 식 R3-COOH 으로 표시되는 화합물 (식 중, R3 는 상기 정의된 바와 같음) 을 언급할 수 있다. 상기 카복실산의 반응성 유도체로서는, 예를 들어, 산 염화물, 산 브롬화물 등과 같은 산 할로겐화물, 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등을 가진 산 아마이드, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물 등과 같은 산 무수물, 산 아지드, 디에톡시인산 에스테르, 디페녹시인산 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-하이드록시숙신이미드를 가진 에스테르, N-하이드록시프탈이미드를 가진 에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸을 가진 에스테르, 6-클로로-1-하이드록시벤조트리아졸을 가진 에스테르, 1-하이드록시-1H-2-피리돈을 가진 에스테르 등과 같은 활성 에스테르, 2-피리딜 티오에스테르, 2-벤조티아졸릴 티오에스테르 등과 같은 활성 티오에스테르, 등을 언급할 수 있다.
상기 반응성 유도체를 사용하는 대신에, 상기 카복실산 또는 이의 염을 적당한 축합제의 존재 하에서 화합물 (IV) 과 직접 반응시킬 수도 있다. 상기 축합제로서는, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (WSC) 하이드로클로라이드 등과 같은 N,N'-2치환 카보디이미드, N,N'-카보닐디이미다졸 등과 같은 아졸리드, N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린, 옥시염화인, 알콕시아세틸렌 등과 같은 탈수제, 2-클로로메틸피리디늄 아이오다이드, 2-플루오로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 등과 같은 2-할로게노피리디늄염, 등을 언급할 수 있다. 이들 축합제를 사용하는 경우, 상기 반응은 카복실산의 반응성 유도체를 거쳐 진행하는 것으로 간주된다. 상기 카복실산 또는 이의 반응성 유도체는 일반적으로 화합물 (IV) 1 몰당 약 1.0 - 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 2.0 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 방향족 아민 (예컨대, 피리딘, 루티딘 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 상기 반응에 기인하여 산성 물질이 방출되는 경우, 상기 반응을 탈산성화제의 존재 하에 실시하여 상기 반응계로부터의 물질을 제거할 수 있다. 상기 탈산성화제로서는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 탄산염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 등이 사용될 수 있다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 24 hr, 바람직하게는 30 분 - 4 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 100℃, 바람직하게는 0℃ - 70℃ 이다.
화합물 (V) 의 고리화 반응으로서는, 예를 들어, 가열을 사용하는 방법, 산성 물질을 사용하는 방법, 이들과 유사한 방법 등이 사용된다. 또한, 화합물 (VI-a) 을, 상기 언급한 아실화 단계에 의해 화합물 (IV) 로부터 직접 제조할 수도 있다. 가열에 의한 고리화는 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등과 같은 고비점 탄화수소, 디페닐 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 고비점 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 - 100 hr, 바람직하게는 1 hr - 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 100℃ - 300℃, 바람직하게는 100℃ - 200℃ 이다.
산성 물질을 사용한 고리화 반응에 있어서는, 예를 들어, 옥시염화인, 오염화인, 삼염화인, 티오닐 클로라이드, 염산, 황산, 폴리인산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등과 같은 산성 물질이 사용된다. 상기 산성 물질은 화합물 (V) 1 몰당 약 0.05 - 100 몰, 바람직하게는 약 0.1 - 10 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 - 100 hr, 바람직하게는 30 분 - 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 200℃, 바람직하게는 0℃ - 150℃ 이다.
화합물 (VI-a) 은 또한 화합물 (IV) 를 오르토 에스테르 또는 오르토 카보네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 오르토 에스테르로서는, 예를 들어, 트리에틸 오르토포르메이트, 트리메틸 오르토아세테이트 등을 언급할 수 있다. 상기 오르토 카보네이트로서는, 예를 들어, 테트라메톡시에탄 등을 언급할 수 있다. 상기 오르토 에스테르 또는 오르토 카보네이트는 일반적으로 화합물 (IV) 1 몰당 약 1.0 - 100 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 10 몰의 양으로 사용된다. 상기 반응은, 예를 들어, 가열을 사용하는 방법, 산성 물질을 사용하는 방법, 이들과 유사한 방법 등에 의해 실시된다. 가열에 의한 고리화는 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 - 100 hr, 바람직하게는 1 hr - 24 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 200℃, 바람직하게는 40℃ - 150℃ 이다.
산성 물질을 사용하는 고리화 반응에 있어서, 예를 들어, 옥시염화인, 오염화인, 삼염화인, 티오닐 클로라이드, 염산, 황산, 폴리인산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등과 같은 산성 물질이 사용된다. 상기 산성 물질은 화합물 (IV) 1 몰당 약 0.05 - 100 몰, 바람직하게는 약 0.1 - 10 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 - 100 hr, 바람직하게는 30 분 - 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 200℃, 바람직하게는 0℃ - 150℃ 이다.
화합물 (VI-a) 는 또한 화합물 (IV) 를 티오카보닐과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 티오카보닐로서는, 예를 들어, 포타슘 O-에틸 디티오카보네이트, 이황화탄소, 티오카보닐디이미다졸, 티오포스겐, 티오우레아 등을 언급할 수 있다. 당해 반응을 촉진시키기 위해, 상기 반응을 산 또는 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 상기 산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등과 같은 무기 산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 10-캠퍼설폰산 등과 같은 유기 산, 보론 트리플루오라이드 에테르 착물 등을 언급할 수 있다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아지비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아지비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아지비시클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등과 같은 금속 알콕사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물, 소듐 아마이드, 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 금속 아마이드, 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등과 같은 유기 리튬, 등을 언급할 수 있다. 상기 티오카보닐은 일반적으로 화합물 (IV) 1 몰당 약 1.0 - 100 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 10 몰의 양으로 사용된다. 상기 산 또는 염기는 화합물 (IV) 1 몰당 약 0.1 - 200 몰, 바람직하게는 약 0.1 - 100 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등), 에스테르 (예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 케톤 (예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 방향족 유기 염기 (예컨대, 피리딘, 루티딘 등), 산 무수물 (예컨대, 아세트산 무수물 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 무기 산 (예컨대, 황산 등), 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 170 hr, 바람직하게는 1 hr - 80 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 250℃, 바람직하게는 0℃ - 200℃ 이다. 당해 반응을 촉진시키기 위해, 마이크로파를 조사할 수도 있다.
화합물 (VI-a) 는 또한 화합물 (IV) 를 디클로로메틸렌 이미늄 또는 카르바모일과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 디클로로메틸렌 이미늄으로서는, 예를 들어, 디클로로메틸렌디메틸이미늄 클로라이드 등을 언급할 수 있다. 상기 카르바모일로서는, 예를 들어, 디메틸카르바모일 클로라이드 등을 언급할 수 있다. 당해 반응을 촉진시키기 위해, 상기 반응을 산 또는 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 상기 산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등과 같은 무기 산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 10-캠퍼설폰산 등과 같은 유기 산, 보론 트리플루오라이드 에테르 착물 등을 언급할 수 있다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아지비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아지비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아지비시클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등과 같은 금속 알콕사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물, 소듐 아마이드, 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 금속 아마이드, 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등과 같은 유기 리튬, 등을 언급할 수 있다. 상기 디클로로메틸렌 이미늄 또는 카르바모일은 일반적으로 화합물 (IV) 1 몰당 약 1.0 - 100 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 10 몰의 양으로 사용된다. 상기 산 또는 염기는 화합물 (IV) 1 몰당 약 0.1 - 200 몰, 바람직하게는 약 0.1 - 100 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등), 에스테르 (예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 케톤 (예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 방향족 유기 염기 (예컨대, 피리딘, 루티딘 등), 산 무수물 (예컨대, 아세트산 무수물 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 무기 산 (예컨대, 황산 등), 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 170 hr, 바람직하게는 1 hr - 80 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 250℃, 바람직하게는 0℃ - 200℃ 이다. 당해 반응을 촉진시키기 위해, 마이크로파를 조사할 수도 있다.
화합물 (VI-a) 의 R3 은 바람직한 경우 알킬화제를 사용하여 염기의 존재 하에서의 알킬화에 의해 도입할 수 있다. 상기 알킬화제로서는, 예를 들어, 메틸 요오드화물, 에틸 요오드화물 등과 같은 알킬 할로겐화물, 알콜의 설폰산 에스테르 등을 언급할 수 있다. 상기 알킬화제는 화합물 (VI-a) 1 몰당 약 0.8 - 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 10 몰의 양으로 사용된다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물, 소듐 아마이드, 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 금속 아마이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등과 같은 금속 알콕사이드 등을 언급할 수 있다. 상기 염기는 화합물 (VI-a) 1 몰당 약 1.0 - 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 2.0 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 - 48 hr, 바람직하게는 30 분 - 6 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 200℃, 바람직하게는 -10℃ - 150℃ 이다.
L 이 할로겐 원자이고 L 에 대한 할로겐 원자로서, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 언급할 수 있는 화합물 (VIII) 은 화합물 (VII) 을 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 할로겐화제로서는, 예를 들어, 삼염화인, 옥시염화인, 오염화인, 삼브롬화인, 삼요오드화인 등과 같은 인 할로겐화물, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드 등과 같은 숙신이미드, 염소, 브롬, 요오드, 불화요오드(I), 염화요오드(I) 등과 같은 할로겐, 티오닐 클로라이드, 및 이들의 혼합물을 언급할 수 있다. 상기 할로겐화제는 화합물 (VII) 1 몰당 약 1.0 - 100 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 10 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응을 촉진시키기 위해, 상기 반응을 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염 등을 언급할 수 있다. 당해 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등), 산 무수물 (예컨대, 아세트산 무수물 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 무기 산 (예컨대, 황산 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 - 50 hr, 바람직하게는 30 분 - 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 200℃, 바람직하게는 10℃ - 100℃ 이다.
화합물 (VIII) 의 아미노기는 바람직한 경우 보호기로 보호화할 수 있다. 상기 보호기로서는, P2 또는 P3 으로 표시되는 기 [식 중, P2 및 P3 은 동일 또는 상이하고, 각각 i) 수소 원자, ii) 포르밀, 또는 iii) 각각 치환기(들)를 임의로 갖는, C1-6 알킬-카보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C1-6 알콕시-카보닐 (예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐 (Boc) 등), 알릴옥시카보닐 (Aloc), 페녹시카보닐, 플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), C7-10 아르알킬-카보닐 (예컨대, 벤질카보닐 등), C7-10 아르알킬옥시-카보닐 (예컨대, 벤질옥시카보닐 (Z) 등), C7-10 아르알킬 (예컨대, 벤질 등), 트리틸, 프탈로일 또는 N,N-디메틸아미노메틸렌, 등임. 상기 치환기로서는, 페닐, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알킬-카보닐 (예컨대, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 부틸카보닐 등), 니트로 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 언급할 수 있음] 등을 언급할 수 있다. 상기 보호기는 그 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Wiley-Interscience, 1999 "Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판 (by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)] 등에 기재된 방법에 의해 도입할 수 있다.
화합물 (VI-b) 는 화합물 (VIII) 을 티오아마이드 (IX') 와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에서 실시된다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물, 소듐 아마이드, 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 금속 아마이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등과 같은 금속 알콕사이드 등을 언급할 수 있다. 또한, 상기 반응은 또한 금속 촉매를 사용하여 촉진시킬 수도 있다. 상기 금속 촉매로서는, 각종 리간드를 가진 금속 착물을 사용할 수 있는데, 예를 들어, 팔라듐 화합물 [예컨대: 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸] 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센의 착물, 등], 니켈 화합물 [예컨대: 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0), 비스(트리에틸포스핀)니켈(II) 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드 등], 로듐 화합물 [예컨대: 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드 등], 코발트 화합물, 구리 화합물 [예컨대: 산화구리, 염화구리(II) 등], 백금 화합물 등을 언급할 수 있다. 이들 중, 팔라듐 화합물, 니켈 화합물 및 구리 화합물이 바람직하다. 티오아마이드 (IX') 의 사용량은 화합물 (VIII) 1 몰당 약 0.8 - 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 3.0 몰이다. 상기 염기의 사용량은 화합물 (VIII) 1 몰당 약 1.0 - 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 5.0 몰이다. 상기 금속 촉매의 사용량은 화합물 (VIII) 1 몰당 약 0.000001 - 5 몰, 바람직하게는 약 0.0001 - 1 몰이다. 당해 반응에 산소에 불안정한 금속 촉매를 사용하는 경우 예를 들어, 상기 반응은 바람직하게는 아르곤 기체, 질소 기체 등의 불활성 기체 스트림 하에서 실시된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 에스테르 (예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등), 설폴란, 헥사메틸포스포라마이드, 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 온도는 -10℃ - 250℃, 바람직하게는 0℃ - 150℃ 이다. 반응 시간은 화합물 (VIII), 티오아마이드 (IX'), 상기 염기, 금속 촉매, 상기 용매의 종류, 반응 온도 등에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 100 hr, 바람직하게는 30 분 - 50 hr 이다.
화합물 (VI-d) 은 화합물 (VI) 과 알데하이드 또는 케톤 유도체와의 알돌 축합 반응에 의해 화합물 (VI-c) 를 수득하고, 이어서 화합물 (VI-c) 를 환원 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 알돌 축합 반응은 화합물 (VI) 및 식 R7aCOR7b 로 표시되는 알데하이드 또는 케톤 유도체 [식 중, R7a 및 R7b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기임] 의 염기의 존재 하에서의 축합에 의해 화합물 (VI-c) 를 E 이성질체 또는 Z 이성질체의 단일 배열 이성질체 또는 E 및 Z 이성질체들의 혼합물로서 수득함에 의해 수행된다. 상기 알데하이드 또는 케톤 유도체의 사용량은 화합물 (VI) 1 몰당 약 1.0 - 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 5.0 몰이다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물, 소듐 아마이드, 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 금속 아마이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등과 같은 금속 알콕사이드 등을 언급할 수 있다. 상기 염기의 사용량은 화합물 (VI) 1 몰당 약 1.0 - 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 2.5 몰이다. 또한, 염기적으로 처리된 알루미나 (예컨대, ICN, Akt.1 제조의 ICN 알루미나 B 등) 등을 또한 염기로서 사용할 수 있다. 상기 알루미나의 사용량은 화합물 (VI) 1 g 당 약 1 g - 500 g, 바람직하게는 약 5 g - 100 g 이다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 30 분 - 48 hr, 바람직하게는 30 분 - 5 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ - 200℃, 바람직하게는 -10℃ - 150℃ 이다. 또한, 상기 화합물은 또한 리튬 디이소프로필아마이드 등과 같은 염기의 존재 하에서 수득한 알돌 타입 중간체를, 실온 내지 가열 하에서 p-톨루엔설폰산 등과 같은 산 촉매의 존재 하에서 탈수시켜 제조할 수도 있다.
상기 환원 반응은 일반적으로 통상적인 방법에 따라 환원제를 사용하여 실시할 수 있다. 상기 환원제로서는, 예를 들어, 수소화알루미늄, 수소화 디이소부틸알루미늄, 트리부틸주석 수소화물 등과 같은 금속 수소화물, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 수소화 알루미늄 리튬 등과 같은 금속 수소화물 착화합물, 보레인 테트라하이드로푸란 착물, 보레인 디메틸 설파이드 착물 등과 같은 보레인 착물, 텍실보레인, 디시아밀보레인 등과 같은 알킬보레인, 디보레인, 아연, 알루미늄, 주석, 철 등과 같은 금속, 알칼리금속 (예컨대, 나트륨, 리튬 등)/액체 암모니아 (Birch 환원), 등을 언급할 수 있다. 상기 환원제의 사용량은 그의 종류에 따라 적절히 결정된다 예를 들어, 상기 금속 수소화물, 금속 수소화물 착화합물, 보레인 착물, 알킬보레인 또는 디보레인의 사용량은 화합물 (VI-c) 1 몰당 약 0.25 - 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 - 5 몰이다. 금속 (Birch 환원에 사용되는 알칼리금속 포함) 의 사용량은 화합물 (VI-c) 1 몰당 약 1.0 - 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 5.0 몰이다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로판산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 100 hr, 바람직하게는 30 분 - 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 100℃, 바람직하게는 0℃ - 80℃ 이다.
또한, 화합물 (VI-c) 는 또한 수소첨가 반응으로 환원시킬 수 있다. 수소첨가 반응의 경우, 예를 들어, 팔라듐 탄소, 산화백금(IV), 라니 니켈, 라니 코발트 등과 같은 촉매 등이 사용된다. 상기 촉매의 사용량은 화합물 (VI-c) 에 대해 약 1.0 - 2000 중량%, 바람직하게는 약 10 - 300 중량% 이다. 기체 상태의 수소 대신에 다양한 수소 공급원을 또한 사용할 수 있다. 상기 "수소 공급원"으로서는, 포름산, 암모늄 포르메이트, 트리에틸암모늄 포르메이트, 소듐 포스피네이트, 히드라진 등이 사용된다. 수소 공급원의 사용량은 화합물 (VI-c) 1 몰당 약 1.0 - 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 5.0 몰이다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 에스테르 (예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 - 50 hr, 바람직하게는 30 분 - 24 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 150℃, 바람직하게는 0℃ - 80℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 환원제의 종류 및 양 및 촉매의 활성 및 양에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 - 100 hr, 바람직하게는 1 hr - 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 120℃, 바람직하게는 0℃ - 80℃ 이다. 기체 상태의 수소가 사용되는 경우, 수소의 압력은 일반적으로 1 - 100 atm 이다.
식 R7aCOR7b 로 표시되는 알데하이드 또는 케톤 유도체는 시판중인 것들로부터 용이하게 수득할 수 있고, 또한 그 자체 공지된 방법, 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수도 있다.
m 이 1 인 화합물 (XI-a) 는, 니트릴을 염기로 처리하여 제조한 탄소 음이온 (carbanion) 을 화합물 (VI) 과 반응시켜 화합물 (IX) 를 수득하고, 이어서 화합물 (IX) 를 탈수 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 화합물 (XI-a) 는 단일 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있다. 상기 니트릴로서는, 예를 들어, 식 R5-CH2CN 으로 표시되는 화합물을 언급할 수 있다. 상기 니트릴은 화합물 (VI) 1 몰당 약 1.0 - 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 1.5 몰의 양으로 사용된다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등과 같은 금속 알콕사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물, 소듐 아마이드, 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 금속 아마이드 등을 언급할 수 있다. 염기는 화합물 (VI) 1 몰당 약 1.0 - 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 1.5 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 - 48 hr, 바람직하게는 30 분 - 5 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ - 100℃, 바람직하게는 -78℃ - 50℃ 이다.
상기 탈수 반응에 사용되는 촉매로서는, 예를 들어, 무기 산 (예컨대, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등), 유기 산 (예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 10-캠퍼설폰산 등), 보론 트리플루오라이드 에테르 착물 등과 같은 산성 촉매, 무기 염기 (예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등), 염기성 염 (예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등), 등과 같은 염기성 촉매를 언급할 수 있고, 나아가, 예를 들어, 오산화이인, 옥시염화인, 오염화인, 트리페닐포스핀, 포스겐, N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 알루미나, 이산화나트륨, 티오닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물 등과 같은 탈수제를 사용할 수 있다. 당해 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 - 24 hr, 바람직하게는 30 분 - 5 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 200℃, 바람직하게는 0℃ - 150℃ 이다.
식 R5-CH2CN 으로 표시되는 니트릴 유도체는 시판중인 제품일 수도 있고, 또한 그 자체 공지된 방법, 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수도 있다.
m 이 1 인 화합물 (XI-a) 는 또한 알킬포스폰산 디에스테르를 염기로 처리하여 제조한 포스포네이트 탄소 음이온을 화합물 (VI) 과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (XI-a) 는 단일 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있다. 상기 알킬포스폰산 디에스테르로서는, 예를 들어, 디에틸 시아노메틸포스포네이트, 디에틸 (1-시아노에틸)포스포네이트 등이 사용된다. 상기 알킬포스폰산 디에스테르는 화합물 (VI) 1 몰당 약 1.0 - 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 2.0 몰의 양으로 사용된다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등과 같은 금속 알콕사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물, 소듐 아마이드, 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 금속 아마이드 등을 언급할 수 있다. 상기 염기는 화합물 (VI) 1 몰당 약 1.0 - 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 1.5 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 - 50 hr, 바람직하게는 1 hr - 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ - 200℃, 바람직하게는 0℃ - 150℃ 이다.
화합물 (X) 은 화합물 (VI) 을 루이스산의 존재 하에서 트리메틸실릴 시아나이드로 처리하고 생성된 트리메틸실릴옥시기를 산을 이용하여 제거함으로써 제조할 수 있다. 상기 루이스산으로서는, 예를 들어, 요오드화아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철, 삼불화붕소 에테르 착물 등을 언급할 수 있다. 상기 루이스산은 화합물 (VI) 1 몰당 약 0.01 - 10 몰, 바람직하게는 약 0.01 - 1.0 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 12 hr, 바람직하게는 30 분 - 3 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -10℃ - 200℃, 바람직하게는 -10℃ - 100℃ 이다.
트리메틸실릴옥시기의 제거에 사용되는 산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등과 같은 무기 산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 10-캠퍼설폰산 등과 같은 유기 산, 삼불화붕소 에테르 착물 등을 언급할 수 있다. 상기 산은 화합물 (VI) 1 몰당 약 1 - 100 몰, 바람직하게는 약 1 - 10 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 - 12 hr, 바람직하게는 30 분 - 5 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 200℃, 바람직하게는 20℃ - 150℃ 이다.
m 이 2 인 화합물 (XI-b) 는 화합물 (XI-a) 를 공지의 탄소 사슬 연장 반응 또는 이와 유사한 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 시아노기를 알칼리성 또는 산성 조건 하에서의 가수분해에 의해 카복시기로 전환시키거나, 또는 상기 카복시기를 에스테르 형태로 유도하고, 수득된 화합물을 환원 반응에 적용시켜 알콜 화합물을 수득한 후, 상기 알콜 화합물을 할로겐화, 시안화 반응 등에 적용한다.
화합물 (XII) 는, 화합물 (X), 화합물 (XI-a) 또는 화합물 (XI-b) 를 환원 반응에 적용함으로써 단일 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로 제조될 수 있다. 상기 환원제로서는, 예를 들어, 수소화알루미늄, 수소화 디이소부틸알루미늄 등과 같은 금속 수소화물, 수소화 알루미늄 리튬, 소듐 보로하이드라이드 등과 같은 금속 수소화물 착화합물을 언급할 수 있고, 수소첨가 촉매로서는, 예를 들어, 라니 니켈, 라니 코발트 등과 같은 촉매 등을 언급할 수 있다. 상기 환원제가 금속 수소화물인 경우, 예를 들어, 화합물 (X), 화합물 (XI-a) 또는 화합물 (XI-b) 1 몰당 약 1.0 - 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 3.0 몰을 사용한다. 상기 환원제가 금속 수소화물 착화합물인 경우, 화합물 (X), 화합물 (XI-a) 또는 화합물 (XI-b) 1 몰당 약 1.0 - 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 3.0 몰을 사용한다. 수소첨가에 있어서, 라니 니켈, 라니 코발트 등과 같은 촉매는 화합물 (X), 화합물 (XI-a) 또는 화합물 (XI-b) 에 대해 약 10 - 5000 중량%, 바람직하게는 약 100 - 2000 중량%의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 에스테르 (예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 라니 니켈 또는 라니 코발트 촉매를 사용하는 경우, 부 반응을 억제하기 위해 암모니아 등과 같은 아민을 첨가할 수도 있다. 반응 시간은 사용되는 촉매의 활성 및 양에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 - 200 hr, 바람직하게는 1 hr - 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 120℃, 바람직하게는 20℃ - 80℃ 이다. 라니 니켈, 라니 코발트 등과 같은 촉매를 사용하는 경우, 수소의 압력은 일반적으로 1 - 100 atm 이다.
화합물 (I) 은 화합물 (XII) 를 카복실산, 이의 염 또는 이의 반응성 유도체, 또는 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 카복실산으로서는, 예를 들어, 식 R1-COOH 로 표시되는 화합물을 언급할 수 있다. 상기 카복실산의 반응성 유도체로서는, 예를 들어, 산 염화물, 산 브롬화물 등과 같은 산 할로겐화물, 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등을 가진 산 아마이드, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물 등과 같은 산 무수물, 산 아지드, 디에톡시인산 에스테르, 디페녹시인산 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-하이드록시숙신이미드를 가진 에스테르, N-하이드록시프탈이미드를 가진 에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸을 가진 에스테르, 6-클로로-1-하이드록시벤조트리아졸을 가진 에스테르, 1-하이드록시-1H-2-피리돈을 가진 에스테르 등과 같은 활성 에스테르, 2-피리딜 티오에스테르, 2-벤조티아졸릴 티오에스테르 등과 같은 활성 티오에스테르 등을 언급할 수 있다. 상기 반응성 유도체를 사용하는 대신에, 상기 카복실산 또는 이의 염을 적당한 축합제의 존재 하에 화합물 (XII) 과 직접 반응시킬 수도 있다. 상기 축합제로서는, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (WSC) 하이드로클로라이드 등과 같은 N,N'-2치환 카보디이미드, N,N'-카보닐디이미다졸 등과 같은 아졸리드, N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린, 옥시염화인, 알콕시아세틸렌 등과 같은 탈수제, 2-클로로메틸피리디늄 아이오다이드, 2-플루오로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 등과 같은 2-할로게노피리디늄염 등을 언급할 수 있다. 상기 축합제를 사용하는 경우, 상기 반응은 카복실산의 반응성 유도체를 거쳐 진행하는 것으로 간주된다. 이소시아네이트로서는, 예를 들어, 식 R1-NCO 로 표시되는 화합물을 언급할 수 있다. 상기 카복실산, 이의 염 또는 이의 반응성 유도체, 또는 이소시아네이트는 화합물 (XII) 1 몰당 일반적으로 약 1.0 - 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 2.0 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등), 방향족 유기 염기 (예컨대, 피리딘, 루티딘 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 상기 반응에 의해 산성 물질이 방출되는 경우, 상기 반응계로부터 상기 물질을 제거하기 위해 상기 반응을 탈산성화제의 존재 하에 실시할 수 있다. 상기 탈산성화제로서는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아지비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아지비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아지비시클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기 등이 사용된다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 24 hr, 바람직하게는 30 분 - 4 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 100℃, 바람직하게는 0℃ - 70℃ 이다.
화합물 (I) 은 화합물 (XII) 를 탄산화 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 탄산화 반응은 공지의 방법, 예를 들어, 문헌 ["shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course)" Vol. 14, 15, pp. 230-239 (Chemical Society of Japan 편저)] 에 기재된 방법 등, 또는 그와 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
식 R1-COOH 로 표시되는 카복실산, 이의 염 또는 이의 반응성 유도체, 또는 식 R1-NCO 로 표시되는 이소시아네이트는 시판중인 제품일 수도 있고, 또한 그 자체 공지된 방법, 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수도 있다.
화합물 (I) 의 단일 이성질체 또는 화합물 (I) 의 이성질체들의 혼합물은 열 처리, 산으로의 처리 또는 염기로의 처리에 의해 상이한 단일 이성질체 또는 상이한 비율의 이성질체들의 혼합물로 전환시킬 수 있다. 상기 산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등과 같은 무기 산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 10-캠퍼설폰산 등과 같은 유기 산, 삼불화붕소 에테르 착물 등을 언급할 수 있다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아지비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아지비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아지비시클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등과 같은 금속 알콕사이드, 수소첨가 촉매나트륨, 수소첨가 촉매칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소첨가 촉매물, 소듐 아마이드, 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 금속 아마이드, 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등과 같은 유기 리튬 등을 언급할 수 있다. 상기 산 또는 상기 염기는 화합물 (I) 1 몰당 약 0.01 - 100 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 5.0 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 100 hr, 바람직하게는 30 분 - 24 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -10℃ - 200℃, 바람직하게는 -10℃ - 150℃ 이다.
이중 결합 부분이 환원된 화합물 (I) 을 제조하고자 하는 경우, 해당 화합물은, 화합물 (I) 의 이중 결합 부분을 환원 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 환원 반응은 일반적으로 통상적인 방법에 따라 환원제를 사용하여 실시한다. 상기 환원제로서는, 예를 들어, 수소첨가 촉매알루미늄, 수소첨가 촉매 디이소부틸알루미늄, 트리부틸주석 수소첨가 촉매물 등과 같은 금속 수소첨가 촉매물, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 수소첨가 촉매 알루미늄 리튬 등과 같은 금속 수소첨가 촉매물 착물 화합물, 보레인 테트라하이드로푸란 착물, 보레인 디메틸 설파이드 착물 등과 같은 보레인 착물, 텍실보레인, 디시아밀보레인 등과 같은 알킬보레인, 디보레인, 아연, 알루미늄, 주석, 철 등과 같은 금속, 알칼리금속 (예컨대, 나트륨, 리튬 등)/액체 암모니아 (Birch 환원) 등을 언급할 수 있다. 상기 환원제의 사용량은 그의 종류에 따라 적절히 결정된다 예를 들어, 상기 금속 수소첨가 촉매물, 금속 수소화물 착화합물, 보레인 착물, 알킬보레인 또는 디보레인은 화합물 (I) 1 몰당 약 0.25 - 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 - 5 몰의 양으로 사용된다. 금속 (Birch 환원에 사용되는 알칼리금속 포함) 은 화합물 (I) 1 몰당 약 1.0 - 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 5.0 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 100 hr, 바람직하게는 30 분 - 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 100℃, 바람직하게는 0℃ - 80℃ 이다.
또한, 상기 이중 결합 부분은 화합물 (I) 을 수소첨가 반응에 적용하여 환원시킬 수 있다. 수소첨가 반응을 위해서는, 예를 들어, 팔라듐 탄소, 산화백금(IV), 라니 니켈, 라니 코발트 등과 같은 촉매 등이 사용된다. 상기 촉매는 화합물 (I) 에 대해 약 1.0 - 2000 중량%, 바람직하게는 약 10 - 300 중량%의 양으로 사용된다. 기체 상태의 수소 대신에 다양한 수소 공급원을 또한 사용할 수 있다. 수소 공급원으로서는, 예를 들어, 포름산, 암모늄 포르메이트, 트리에틸암모늄 포르메이트, 소듐 포스피네이트, 히드라진 등이 사용된다. 상기 수소 공급원은 화합물 (I) 1 몰당 약 1.0 - 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 5.0 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 에스테르 (예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 환원제의 종류 및 양 및 촉매의 활성 및 양에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 - 100 hr, 바람직하게는 1 hr - 50 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 120℃, 바람직하게는 0℃ - 80℃ 이다. 수소첨가 촉매를 사용하는 경우, 수소의 압력은 일반적으로 1 - 100 atm 이다.
화합물 (I) 중에서, 식 중, R6 이 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"인 화합물은 식 중, R6 이 수소 원자인 화합물 (I) 을 알킬화 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 알킬화 반응에는, 식 중, R6 이 수소 원자인 화합물 (I) 을 염기의 존재 하에서 대응 알킬화제 (예컨대, 알킬 할로겐화물, 알콜의 설폰산 에스테르 등) 와 반응시키는 것이 포함된다. 알킬화제는 화합물 (I) 1 몰당 약 0.8 - 50 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 10 몰의 양으로 사용된다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아지비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아지비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아지비시클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등과 같은 금속 알콕사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물, 소듐 아마이드, 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 금속 아마이드, 등을 언급할 수 있다. 상기 염기는 화합물 (I) 1 몰당 약 1.0 - 5.0 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 2.0 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 30 분 - 48 hr, 바람직하게는 30 분 - 6 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ - 200℃, 바람직하게는 -10℃ - 150℃ 이다.
(반응 2)
Figure 112009002885422-PCT00026
(반응 3)
Figure 112009002885422-PCT00027
m 이 1 인 화합물 (XVI-a) 는 니트릴을 염기로 처리하여 제조한 탄소 음이온을 화합물 (XIII) 과 반응시켜 화합물 (XIV) 을 수득하고, 이어서 화합물 (XIV) 를 탈수 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 화합물 (XIII) 는 집합적으로 화합물 (III) [R8:-NO2, R9:-O-P1], 화합물 (IV) [R8:-NH2, R9:-O-P1], 화합물 (V) [R8:-NH-C(O)-R3, R9:-OH] 및 화합물 (VIII) [R8:-NP2P3, R9:-L] (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 를 나타낸다. 화합물 (XVI-a) 는 단일 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로서 수득된다. 상기 알킬화 반응 및 탈수 반응은 화합물 (VI) 로부터 화합물 (XI-a) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (XVI-a) 는 또한 알킬포스폰산 디에스테르를 염기로 처리하여 제조한 포스포네이트 탄소 음이온 및 화합물 (XIII) 를 축합 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 축합 반응은 화합물 (VI) 로부터 화합물 (XI-a) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
m 이 2 인 화합물 (XVI-b) 는 화합물 (XVI-a) 를 공지의 탄소 사슬 연장 반응 또는 이와 유사한 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 화합물 (XI-a) 로부터 화합물 (XI-b) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (XV) 는, 화합물 (XIII) 를 루이스산의 존재 하에서 트리메틸실릴 시아나이드로 처리하고, 생성된 트리메틸실릴옥시기를 산을 이용하여 제거하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 화합물 (VI) 로부터 화합물 (X) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (XVII) 는, 화합물 (XV), 화합물 (XVI-a) 또는 화합물 (XVI-b) 를 환원 반응에 적용하여 단일 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로 제조할 수 있다. 상기 환원 반응은 화합물 (X), 화합물 (XI-a) 또는 화합물 (XI-b) 로부터 화합물 (XII) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (XVIII) 는 화합물 (XVII) 를 카복실산, 이의 염 또는 이의 반응성 유도체 또는 이소시아네이트 또는 탄산화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 아실화 반응, 요소화 반응 및 탄산화 반응은 화합물 (XII) 로부터 화합물 (I) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (XI-a), (XI-b), (XII), (XVI-a), (XVI-b), (XVII) 및 (XVIII) 는 화합물 (I) 을 이성질화하는 방법과 유사한 방법에 의해 상이한 단일 이성질체, 또는 상이한 비율의 이성질체들의 혼합물로 전환시킬 수 있다.
이중 결합 부분이 환원된 화합물 (XI-a), (XI-b), (XII), (XVI-a), (XVI-b), (XVII) 또는 (XVIII) 은 화합물 (I) 의 이중 결합 부분을 환원 반응에 적용하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
R6 이 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"인 화합물 (XVIII) 는 식 중, R6 이 수소 원자인 화합물 (XVIII) 를 알킬화 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 알킬화 반응은 식 중, R6 이 수소 원자인 화합물 (I) 로부터 식 중, R6 이 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기인 화합물 (I) 을 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (VI) 은 화합물 (XIII) 를 고리화 반응을 포함하는 일련의 반응 단계에 적용함으로써 제조할 수 있다. 고리화 반응을 포함하는 상기 일련의 반응 단계로서는, 예를 들어, 화합물 (IV) 로부터 화합물 (VI-a) 를 제조하는 방법, 화합물 (VIII) 로부터 화합물 (VI-b) 를 제조하는 방법 등을 언급할 수 있으며, 상기 반응은 이들을 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (XI) 은 화합물 (XVI) 를 고리화 반응을 포함하는 일련의 반응 단계에 적용하여 제조할 수 있다. 이들 반응들은 화합물 (XIII) 로부터 화합물 (VI) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (X) 은 화합물 (XV) 를 고리화 반응을 포함하는 일련의 반응 단계에 적용하여 제조할 수 있다. 이들 반응들은 화합물 (XIII) 로부터 화합물 (VI) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (XII) 은 화합물 (XVII) 를 고리화 반응을 포함하는 일련의 반응 단계에 적용하여 제조할 수 있다. 이들 반응들은 화합물 (XIII) 로부터 화합물 (VI) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (I) 은 화합물 (XVIII) 를 고리화 반응을 포함하는 일련의 반응 단계에 적용하여 제조할 수 있다. 이들 반응들은 화합물 (XIII) 로부터 화합물 (VI) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
(반응 4)
Figure 112009002885422-PCT00028
화합물 (I-d) 는 화합물 (I) 를 할로겐화제와 반응시켜 화합물 (I-a) 를 수득하고, 이어서 화합물 (I-a) 를 축합 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 할로겐화제로서는, 예를 들어, 삼염화인, 옥시염화인, 오염화인, 삼브롬화인, 삼요오드화인 등과 같은 인 할로겐화물, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드 등과 같은 숙신이미드, 염소, 브롬, 요오드, 불화요오드(I), 염화요오드(I) 등과 같은 할로겐, 티오닐 클로라이드, 이들의 혼합물 등을 언급할 수 있다. 상기 할로겐화제는 화합물 (I) 1 몰당 약 1.0 - 100 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 10 몰의 양으로 사용된다. 당해 반응을 촉진시키기 위해, 상기 반응을 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염 등을 언급할 수 있다. 당해 반응은 유리하게는 용매 없이 또는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 실시된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 설폭사이드 (예컨대, 디메틸 설폭사이드 등), 산 무수물 (예컨대, 아세트산 무수물 등), 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 무기 산 (예컨대, 황산 등), 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 10 분 - 50 hr, 바람직하게는 30 분 - 12 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ - 200℃, 바람직하게는 10℃ - 100℃ 이다.
상기 축합 반응은 화합물 (I-a) 를 금속 촉매의 존재 하에서 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르와 반응시켜 실시할 수 있다. 상기 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르로서는, 예를 들어, 식 R7c-M 으로 표시되는 화합물 [식 중, R7c 는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, M 은 상기 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르의 붕소 원자 부분임] 을 언급할 수 있다. 상기 M 으로서는, 예를 들어, 디하이드록시보라닐기, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일기 등이 바람직하다. 상기 금속 촉매로서는, 팔라듐 화합물 [예컨대: 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸] 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센의 착물 등] 이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에서 실시된다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염 등을 언급할 수 있다. 상기 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르는 화합물 (I-a) 1 몰당 약 0.1 - 10 몰, 바람직하게는 약 0.8 - 2.0 몰의 양으로 사용된다. 상기 금속 촉매는 화합물 (I-a) 1 몰당 약 0.000001 내지 5.0 몰, 바람직하게는 약 0.0001 - 1.0 몰의 양으로 사용된다. 상기 염기는 화합물 (I-a) 1 몰당 약 1.0 - 20 몰, 바람직하게는 약 1.0 - 5.0 몰의 양으로 사용된다. 이들 반응에서 산소에 불안정한 금속 촉매가 사용되는 경우, 예를 들어, 상기 반응은 바람직하게는 아르곤 기체, 질소 기체 등의 불활성 기체 스트림 하에서 실시된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 불활성인 용매를 사용하여 수행된다. 상기 반응이 진행하는 한 용매는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 시클로헥산, 헥산 등), 아마이드 (예컨대, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 에스테르 (예컨대, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다양하지만, 일반적으로 1 분 - 200 hr, 바람직하게는 5 분 - 100 hr 이다. 반응 온도는 -10℃ - 250℃, 바람직하게는 0℃ - 150℃ 이다.
식 R7c-M 으로 표시되는 유기 보론산 또는 유기 보론산 에스테르는 시판중인 것일 수도 있고, 또한 그 자체 공지된 방법, 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수도 있다.
화합물 (I-d) 는 또한 화합물 (I-a) 를 자체 공지된 목적하는 치환기 교환 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어, 문헌 ["Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course)", Vols. 14 및 15, (Chemical Society of Japan 편저)] 등에 기재된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (I-e) 및 (I-f) 은 화합물 (I) 로부터 화합물 (I-d) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I) 중에서, 화학식 (I') 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 [이하 때로 화합물 (I') 로 언급됨] 은 하기 반응식들로 나타낸 방법, 또는 그와 유사한 방법 등에 의해 수득할 수 있다.
(반응 5)
Figure 112009002885422-PCT00029
Figure 112009002885422-PCT00030
화합물 (XIX) 은 화합물 (II) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (XXIII) 은 화합물 (VII) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XX) 은 화합물 (III) 을 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (XXI) 은 화합물 (IV) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (XXII) 은 화합물 (V) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (XXV-a) 은 화합물 (VI-a) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (XXIV) 은 화합물 (VIII) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (XXV-b) 은 화합물 (VI-b) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (XXVI) 은 화합물 (VI-c) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (XXVII) 은 화합물 (VI-d) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (XXVIII) 은 화합물 (IX) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (XXIX) 은 화합물 (XI-a) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (XXX) 은 화합물 (XII) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고; 화합물 (I') 는 화합물 (XII) 로부터 화합물 (I) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
(반응 6)
Figure 112009002885422-PCT00031
화합물 (I') 중, 식 중, R6 이 알킬인 화합물은 식 중, R6 이 수소 원자인 화합물 (I'-a) 를 알킬화 반응에 적용하여 제조할 수 있다. 상기 알킬화 반응은 식 중, R6 이 수소 원자인 화합물 (I) 의 알킬화 반응과 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
(반응 7)
Figure 112009002885422-PCT00032
Figure 112009002885422-PCT00033
화합물 (I') 의 R2 는, 식 중, R2 가 수소 원자인 화합물 (I'-b) 를 할로겐화제와 반응시켜 화합물 (I'-c) 를 수득하고, 이어서 화합물 (I'-c) 를 자체 공지된 목적하는 치환기 교환 반응에 적용하여 도입할 수 있다.
화합물 (I') 의 R4a 는, 식 중, R4a 가 수소 원자인 화합물 (I'-d) 를 할로겐화제와 반응시켜 화합물 (I'-e) 를 수득하고, 이어서 화합물 (I'-e) 를 자체 공지된 목적하는 치환기 교환 반응에 적용하여 도입할 수 있다.
화합물 (I') 의 R4b 는, 식 중, R4b 가 수소 원자인 화합물 (I'-f) 를 할로겐화제와 반응시켜 화합물 (I'-g) 를 수득하고, 이어서 화합물 (I'-g) 를 자체 공지된 목적하는 치환기 교환 반응에 적용하여 도입할 수 있다.
상기 할로겐화 및 치환기 교환 반응은, 예를 들어, 화합물 (I) 로부터 화합물 (I-d) 를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다.
상기 언급한 화합물 (I) 의 제조를 위한 반응 단계들에서 수득되는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염
Figure 112009002885422-PCT00034
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다] 은 신규한 화합물이며, 본 발명의 화합물의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 이들 중, 바람직한 화합물로는 하기가 있다:
2-(6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에탄아민,
2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에탄아민,
2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에탄아민,
2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에탄아민,
2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에탄아민 또는 이들의 광학 활성 형태 또는 이들의 염 등.
상기 언급한 각각의 반응에서, 출발 물질 화합물이 아미노, 카복시, 하이드록시 또는 헤테로시클릭기를 갖는 경우, 이들 기들은 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기로 보호화될 수 있다. 이러한 경우, 목적 화합물은 상기 반응 후에 필요에 따라 상기 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다. 이들 보호기의 도입 및 제거는 그 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999)] 등에 기재된 방법으로 수행가능하다.
상기 언급한 화합물 (II) - (XXX) 의 배열 이성질체들은, 이성질화가 일어나는 경우, 예를 들어, 추출, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 분리 수단에 의해 단리 및 정제가능하고, 이로써 순수 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 이중 결합의 이성질화는 문헌 [Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vol. 14, pp. 251-253 (Chemical Society of Japan 편저)], [Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 제 4 판, vol. 19, pp. 273-274 (Chemical Society of Japan 편저)] 등에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 가열, 산 촉매, 전이금속 착물, 금속 촉매, 라디칼 화학종 촉매, 광조사 또는 강염기성 촉매 등으로 촉진시킬 수 있고, 이로써 해당 순수 이성질체를 수득할 수 있다. 화합물 (I) 이 치환기의 종류에 따라 입체이성질체를 갖지만, 상기 이성질체 자체뿐 아니라 이들의 혼합물도 본 발명에 모두 포함된다. 상기 언급한 반응 단계들에서, 바람직한 경우, 화합물 (I) 은 공지의 가수분해, 탈보호화, 아실화 반응, 알킬화 반응, 수소첨가 반응, 산화 반응, 환원 반응, 탄소 사슬 연장 반응 또는 치환기 교환 반응을 개별적으로 또는 이들 중 둘 이상을 조합하여 수행하여 제조할 수 있다. 이들 반응은, 예를 들어, 문헌 [Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vols. 14 및 15 (Chemical Society of Japan 편저)] 등에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (I) 는 공지의 수단, 예를 들어, 상 전이, 농축, 용매 추출, 분별 증류, 액체 전환, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I) 이 유리 화합물로 수득되는 경우, 그 자체 공지된 방법 또는 이의 변형에 의해 목적하는 염으로 전환시킬 수 있고; 반대로, 화합물 (I) 이 염으로서 수득되는 경우에는, 이를 그 자체 공지된 방법 또는 이의 변형에 의해 유리 형태 또는 또 다른 목적하는 염으로 전환시킬 수 있다.
상기 화합물 (I) 은 전구약물로서 사용될 수 있다. 화합물 (I) 의 전구약물은 생체 내에서의 생리학적 조건 하에서 효소, 위산, 등에 기인한 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 다시 말해, 효소에 따른 산화, 환원, 가수분해, 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산 등에 기인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다.
화합물 (I) 의 전구약물은 화합물 (I) 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화에 적용하여 수득하는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화, 등에 적용하여 수득하는 화합물); 화합물 (I) 의 하이드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕소주입 (boration) 에 적용하여 수득하는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 의 하이드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카보닐화, 등에 적용하여 수득하는 화합물); 화합물 (I) 의 카복실기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용하여 수득하는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 의 카복시기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화, 등에 적용하여 수득하는 화합물) 등일 수 있다. 이들 화합물 중 어떠한 것이라도 그 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조가능하다.
화합물 (I) 에 대한 전구약물은 또한 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, HIROKAWA SHOTEN 간행] 에 기재된 것들과 같은, 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 로 전환되는 것일 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우, 임의의 이성질체 및 혼합물은 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리한 광학 이성질체 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성질체들은, 자체 공지된 합성 수단 또는 분리 수단(예컨대, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등), 광학 분할 방법 (예컨대, 분별 재결정화, 키랄 컬럼 방법, 부분입체이성질체 방법 등) 등에 의해 독립적 생성물들로 수득할 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있는데, 단일 결정 및 결정 혼합물 모두 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 그 자체 공지된 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예컨대, 수화물 등) 또는 비(非)-용매화물 (예컨대, 비(非)-수화물 등) 일 수 있는데, 이들 모두 화합물 (I) 에 포함된다.
동위원소 (예컨대, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지된 화합물 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 은 멜라토닌 수용체들 (MT1 수용체, MT2 수용체) 에 대해 높은 친화력을 나타낸다. 화합물 (I) 은 멜라토닌 효현제로 작용하고, 멜라토닌 수용체 친화력 등과 같은 생리학적 활성을 나타내며, 독성 (예컨대, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 약물 상호작용, 발암성 등) 이 낮고, 안정성 및 생체내 동역학 (흡수, 분포, 대사, 배설 등) 이 뛰어나기 때문에, 약학 제품으로 유용하다. 화합물 (I) 은 포유동물 (예컨대, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서 멜라토닌 효현제로 작용하며, 멜라토닌 수용체에 대한 결합 친화력이 있는 조성물로서, 특히, 멜라토닌 수용체 효현제로서 유용하며, 멜라토닌에 의해 영향받을 가능성이 있는 질병에 대한 예방적 또는 치료적 약물로서 사용가능하다. "멜라토닌에 의해 영향받을 가능성이 있는 질병"으로서는, 예를 들어, 수면 장애 [예컨대, 내인성 수면 장애 (예컨대, 정신생리성 불면증 등), 외인성 수면 장애, 일주기 리듬 장애 (예컨대, 시간대 변화 증후군 (제트 래그(jet lag)), 교대 근무 수면 장애, 불규칙한 수면-각성 양상, 수면 주기 지연 증후군, 수면 주기 전진 증후군, 비(非)-24 시간 수면-각성 증후군 등), 사건수면 (parasomnias), 내면 또는 정신 장애 (예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌혈관 치매, 정신분열증, 우울증, 불안 신경증) 와 관련된 수면 장애, 불면증 등], 퇴행성 신경질환 (예컨대, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야콥병, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 헌팅턴병, 척수 소뇌 변성증, 다발성 경화증 (MS) 등), 정신신경증적 질환 (예컨대, 우울증, 불안, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 계절성 멜랑콜리아, 정신분열증 등), 기억 장애 (예컨대, 노인성 치매, 경도 인지 장애 (MCI), 건망증 등), 허혈성 중추 신경 장애 (예컨대, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌부종 등), 중추 신경계 손상 (예컨대, 두부 외상, 척수 손상, 편타성 손상 등), 혈관성 치매 (예컨대, 다발경색 치매, 빈스방거병 등), 암 (예컨대, 뇌종양, 뇌하수체 선종, 신경교종, 청신경초종, 망막 육종 (retina sarcoma), 갑상선암, 인두암, 후두암, 설암 (lingual cancer), 흉선종, 중피 종양, 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 위암, 식도암, 십이지장암, 대장암, 결장암, 직장암, 간암, 간세포암종, 췌장암, 췌장 내분비 종양, 담도암, 담낭암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 신세포암, 고환 종양, 전립선암, 방광암, 외음부암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁 육종암, 융모성 질병 (chorionic disease), 질암, 난소암, 난소 생식세포 종양, 피부암, 악성 흑색종, 균상 식윤종, 기저세포 종양, 연부조직 육종, 악성 림프종, 호지킨병, 골수이형성증 증후군, 다발성 골수종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 만성 골수증식성 질환, 췌장 내분비 종양, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 불명의 원발성 암 등), 고인슐린혈증, 대사 증후군, 비만, 당뇨병, 당뇨 합병증 (예컨대, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 등), 고중성지방혈증 (고지혈증), 고혈압, 순환계 질환 [예컨대, 허혈성 심장 질환 (예컨대, 심근경색증, 협심증 등), 뇌졸중, 동맥경화증, PTCA 후의 동맥 재협착 등], 하부 요로 질환 또는 장애 (예컨대, 배뇨통, 실금 등), 골다공증, 생식 및 신경내분비 질환, 경련, 녹내장, 두통, 과민성 대장 증후군 등을 언급할 수 있다. 또한, 이는 면역조절, 인지 강화, 신경안정, 스트레스 또는 배란 조절 (예컨대, 피임 등) 에 효과적이다.
화합물 (I) 또는 이의 전구약물 [때로 "본 발명의 화합물"로 약기됨] 은, 그 자체로, 또는 통상적인 방법 (예컨대, 일본 약전 (Japanese Pharmacopoeia) 에 기재된 방법 등) 에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체를 함유한 약학 조성물의 형태로, 예컨대 정제 (당의정, 필름-코팅정 등 포함), 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 에멀션, 현탁제, 주사제, 좌제, 서방성 제제 (예컨대, 설하정, 마이크로캡슐 등), 경고제, 구강 붕해정, 구강 붕해 필름 등으로, 경구적으로 또는 비경구적으로 (예컨대, 피하, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 안전하게 투여될 수 있다.
약리학적으로 허용가능한 담체로서는, 제제 물질로서 통상 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 언급할 수 있다. 예를 들어, 고형 제제를 위한 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 또는 액상 제제를 위한 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장제, 완충제 및 수딩제 (soothing agent), 및 필요할 경우, 통상의 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등과 같은 적당한 양의 첨가제를 적절히 사용할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 미세결정성 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 언급할 수 있다. 윤활제로서는, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등을 언급할 수 있다. 결합제로서는, 예를 들어, 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스 등을 언급할 수 있다. 붕해제로서는, 예를 들어, 전분, 카복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 카복시메틸 전분, L-하이드록시프로필셀룰로오스 등을 언급할 수 있다. 용매로서는, 예를 들어, 주사용수, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 언급할 수 있다. 가용화제로서는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 언급할 수 있다. 현탁화제로서는, 예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 언급할 수 있다. 등장제로서는, 예를 들어, 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등을 언급할 수 있다. 완충제로서는, 예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충제 등을 언급할 수 있다. 수딩제로서는, 예를 들어, 벤질 알콜 등을 언급할 수 있다. 보존제로서는, 예를 들어, p-하이드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 데하이드로아세트산, 소르브산 등을 언급할 수 있다. 산화방지제로서는, 예를 들어, 설파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 투여 경로 및 증상에 따라 다양하고 특별한 제한이 없지만, 예를 들어, 불면증의 치료를 위한 성인 환자에의 경구 투여를 위해서는, 활성 성분인 본 발명의 화합물로서, 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 3 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.005 내지 약 2 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 1 mg 이다. 상기 투여량을 바람직하게는 증상에 따라 1 일 약 1 내지 3 회 투여한다.
상기 언급한 "제제 (약학 조성물)"에서 본 발명의 화합물의 함량은 전체 조성물의 약 0.01 내지 100 중량%이다.
본 발명의 화합물을 상기 언급한 질병 각각에 적용하는 경우, 이는 상기 질병에 일반적으로 이용되는 약학 제제 또는 치료 방법과 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
하기에서, 본 발명의 화합물과 부수 약물 (concomitant drug) 의 병용은 "본 발명의 조합 약제"로 언급된다.
이러한 부수 약물로서는, 예를 들어, 수면 유도제 (예컨대, 브로티졸람, 에스타졸람, 플루라제팜, 니트라제팜, 트리아졸람, 플루니트라제팜, 로르메타제팜, 릴마자폰, 쿠아제팜, 조피클론, 에스조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 인디플론, 가박사돌 등과 같은 GABA 시스템 수면 유도제; 에플리바세린, 프루반세린, 디펜히드라민, 트라조돈, 독세핀 등과 같은 비(非)-GABA 시스템 수면 유도제, 등), 항우울제 (예컨대, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 벤라팍신, 네파조돈, 레복세틴, 미르타자핀, 이미프라민 하이드로클로라이드, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 미페프리스톤, 독세핀, 등), 항불안제 (예컨대, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 에티졸람, 플루토프라제팜, 로라제팜, 등), 알츠하이머병 치료제 (예컨대, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 자나페질 등과 같은 콜린에스테라제 저해제; 이데베논, 메만틴, 빈포세틴 등과 같은 뇌기능 활성화제; 알제메드 (Alzhemed) 등과 같은 진행 억제제, 등), 항파킨슨제 (예컨대, L-DOPA, 데프레닐, 카르비도파+리보도파, 페르골라이드, 로피니롤, 카베르골린, 프라미펙솔, 엔타카프론, 라자베마이드 등), 근위축성 측삭경화증 치료제 (예컨대, 릴루졸, 메카세르민, 가바펜틴, 등), 신경영양성 인자, 정신분열증 치료제 (예컨대, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 일로페리돈, 등), 지질강하제 (예컨대, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 등), 항고혈압제 (예컨대, 캅토프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 니페디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 알프레놀롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 등), 당뇨병 치료제 (예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존, 메트포르민, 글리벤클라마이드, 나테글리나이드, 보글리보스, 등), 항혈소판제 (예컨대, 티글로피다인, 헤파린, 우로키나아제, 알테플라제, 티소키나아제, 나사루플라제, 실로스타졸, 등), 산화방지제 (예컨대, 리놀렌산, 아스코르브산, 아이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 토코페롤, 등), 비타민 (예컨대, 토코페롤, 아스코르브산, 등), 성 호르몬 (예컨대, 에스트로겐, 에스트론, 에스트라디올, 등), 항염증제 (예컨대, 프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 등), 비스테로이드성 항염증제 (예컨대, 인도메타신, 이부프로펜, 아세틸살리실산, 디클로페낙, 나프록센, 피록시캄, 등), COX-2 저해제 (예컨대, 셀레콕시브, 로페콕시브, 등), 뇌순환 대사 개선제 (예컨대, 니세르골린, 이부딜라스트, 이펜프로딜, 등), 항경련제 (예컨대, 카르바마제핀, 발프로산, 클로나제팜, 비가바트린, 라모트리진, 가바펜틴, 등) 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 부수 약물을 조합함으로써, 하기와 같은 뛰어난 효과를 달성할 수 있다:
(1) 본 발명의 화합물 또는 부수 약물의 단일 투여와 비교하여 투여량을 감소시킬 수 있음,
(2) 환자의 상태 (경미한 경우, 심한 경우 등) 에 따라 부수 약물을 선택할 수 있음,
(3) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 기작을 가진 부수 약물을 선택함으로써 치료 기간을 더 오래 설정할 수 있음,
(4) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 기작을 가진 부수 약물을 선택함으로써 지속된 치료 효과를 설계할 수 있음,
(5) 본 발명의 화합물 및 부수 약물의 병용에 의해 상승적 효과를 달성할 수 있음, 등.
본 발명의 조합 약제는 독성이 낮고, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및/또는 상기 언급한 부수 약물은 그 자체 공지된 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여, 정제 (당의정, 필름-코팅정 포함), 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 에멀션, 현탁제, 주사제, 좌제, 서방성 제제 (예컨대, 설하정, 마이크로캡슐 등), 경고제, 구강 붕해정, 구강 붕해 필름 등과 같은 약학 조성물을 생성할 수 있는데, 이들은 경구적으로 또는 비경구적으로 (예컨대, 피하, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 안전하게 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 약제의 제조에 사용가능한 약리학적으로 허용가능한 담체로서는, 제제 물질로서 통상 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 언급할 수 있다. 예를 들어, 고형 제제를 위한 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 또는 액상 제제를 위한 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장제, 완충제 및 수딩제, 및 필요할 경우, 통상의 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등과 같은 적당한 양의 첨가제를 적절히 사용할 수 있다.
본 발명의 조합 약제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 부수 약물의 투여 시간은 제한이 없으며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 부수 약물 또는 이의 약학 조성물은 투여 대상에 동시에 투여될 수 있고, 또는 상이한 시간에 투여될 수도 있다. 부수 약물의 1회분량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라 결정될 수도 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질병, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
이러한 투여 양식의 예로서는 하기가 있다:
(1) 본 발명의 화합물 및 부수 약물을 동시에 가공하여 수득한 단일 제제의 투여, (2) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물 및 부수 약물의 2 종류의 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물 및 부수 약물의 2 종류의 제제의, 동일 투여 경로에 의한 엇갈리는 방식 (staggered manner) 의 투여, (4) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물 및 부수 약물의 2 종류의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물 및 부수 약물의 2 종류의 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 엇갈리는 방식의 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 부수 약물 순의, 또는 그 반대 순서로의 투여) 등.
본 발명의 조합 약제에서 부수 약물에 대한 본 발명의 화합물의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 질병 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조합 약제에서 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하나, 보통은 전체 제제를 기준으로 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량%이다.
본 발명의 조합 약제 중의 부수 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하나, 보통은 전체 제제를 기준으로 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량%이다.
본 발명의 조합 약제 중의 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하나, 일반적으로 전체 제제를 기준으로 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량%이다.
유사한 함량이 본 발명의 화합물 및 부수 약물의 개별 제제들에 이용될 수 있다.
본 명세서의 서열목록 내의 서열번호들은 하기 서열들을 나타낸다.
서열번호: 1 은 전장 (full-length) 인간 멜라토닌 1 수용체 (인간 MT1 수용체) 를 인코딩하는 cDNA 절편의 염기 서열을 나타낸다. (Gen Bank ACCESSION No. NM_005958 참조)
서열번호: 2 는 전장 인간 멜라토닌 2 수용체 (인간 MT2 수용체) 를 인코딩하는 cDNA 절편의 염기 서열을 나타낸다. (Gen Bank ACCESSION No. NM_005959 참조)
이하에서 본 발명을 참조예, 실시예, 제형예 및 실험예를 들어 상세히 설명한다. 그러나, 상기 예들은 단지 설명을 위한 것으로, 본 발명을 제한하지 않는다. 본 발명은 본 발명의 영역을 이탈하지 않는 범위 내에서 변형될 수 있다.
하기 참조예 및 실시예에서, "실온"은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미하고, % 는 수율에 있어서는 몰/몰%, 크로마토그래피에 사용된 용매에 있어서는 부피%, 그 외에는 중량%를 의미한다.
본문에서 사용된 기타 약어들은 하기를 의미한다.
s : 단일항
d : 이중항
t : 삼중항
q : 사중항
m : 다중항
br: 넓은
J : 커플링 상수
Hz: 헤르츠
CDCl3: 중수소화클로로포름
DMSO-d6: 중수소화디메틸 설폭사이드
METHANOL-d4: 중수소화메탄올
1H-NMR: 양성자 핵자기공명
ee: 거울상이성질체 초과량
실시예들에서 컬럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은 TLC (박층 크로마토그래피) 로의 관찰 하에 수행하였다. 상기 TLC 관찰에서, Merck 사 제조의 60F254 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. 제조의 NH 를 TLC 판으로 사용하였다.
다른 언급이 없는 한, 상기 컬럼에 채워진 실리카 겔은 실리카 겔 60 (70-230 메쉬) (Merck 사 제조) 또는 PURIF-팩 (SI 60 ㎛) (Moritex Corporation 제조) 이었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (NH) 로 기재된 경우, CHROMATOREX-NH DM1020 (100-200 메쉬) (Fuji Silysia Chemical Ltd. 제조) 또는 PURIF-팩 (NH 60 ㎛) (Moritex Corporation 제조) 을 사용하였다. 나아가, 다른 언급이 없는 한, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피용 용리 용매는 부피비로 표시한다.
라니 코발트로서는, 라니 코발트 촉매 ODHT-60 (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제조) 를 물 및 에탄올로 세정 후 사용하였다.
하기 참조예 및 실시예에서, 1H-NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였고, 화학적 이동은 δ 값으로 표현되고, 커플링 상수는 Hz 로 표현된다.
하기 참조예 및 실시예에서, 융점, 질량 스펙트럼 (MS), 비선광도 (specific rotation), 및 핵자기공명 스펙트럼 (NMR) 은 하기 조건 하에서 측정하였다.
융점 측정기: Yanagimoto 마이크로융점 (micromelting point) 측정기, 또는 Buchi B-545 융점 측정기
MS 측정 기기: Waters ZMD, 또는 Waters ZQ, 이온화 방법: 전자 분무 이온화 (Electron Spray Ionization, ESI)
편광계: JASCO P-1030
NMR 측정 기기: Varian, Inc., Varian Mercury 300 (300 MHz), Bruker BioSpin AVANCE 300 (300 MHz)
참조예 1
4-브로모페닐 아크릴레이트
Figure 112009002885422-PCT00035
테트라하이드로푸란 (170 mL) 중의 4-브로모페놀 (15.1 g, 87.3 mmol) 의 의 용액에 빙냉 하에서 60% 수소화나트륨 (3.68 g, 91.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드 (8.3 g, 91.6 mmol) 의 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 15 분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80) 로 정제하여 표제 화합물 (18.1 g, 수율 100%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00036
참조예 2
4-브로모-7-하이드록시인단-1-온
Figure 112009002885422-PCT00037
알루미늄 트리클로라이드 (120 g) 및 염화나트륨 (40 g) 의 100℃ 로 가열한 혼합물에 4-브로모페닐 아크릴레이트 (10.5 g, 50.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 140℃ 로 가열하고, 혼합물을 45 분간 교반하였다. 혼합물을 빙냉시킨 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80) 로 정제하고, 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산) 하여 표제 화합물 (3.82 g, 수율 36%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00038
참조예 3
4-브로모-7-하이드록시-6-니트로인단-1-온
Figure 112009002885422-PCT00039
4-브로모-7-하이드록시인단-1-온 (3.06 g, 13.5 mmol) 을 아세트산 (20 mL) 에 현탁시키고, 아세트산 (10 mL) 에 용해시킨 아세트산 무수물 (1.66 mL, 17.6 mmol) 및 발연 질산 (838 ㎕, 20.2 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 침전된 황색 결정들을 여과로 수집하여 표제 화합물 (2.98 g, 수율 79%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00040
융점: 149 - 151℃ (메탄올로부터 재결정화),
원소 분석: C9H6BrNO4 에 대해
계산치 (%): C, 39.73; H, 2.22; N, 5.14
실측치 (%): C, 39.88; H, 2.40; N, 5.37.
참조예 4
6-아미노-7-하이드록시인단-1-온 하이드로브로마이드
Figure 112009002885422-PCT00041
4-브로모-7-하이드록시-6-니트로인단-1-온 (2.90 g, 10.66 mmol) 을 메탄올 (53 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (290 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (2.08 g, 수율 80%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00042
참조예 5
N-(4-하이드록시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00043
6-아미노-7-하이드록시인단-1-온 하이드로브로마이드 (800 mg, 3.28 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (20 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (571 ㎕, 4.10 mmol) 및 아세트산 무수물 (387 ㎕, 4.10 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=60/40→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (481 mg, 수율 71%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00044
참조예 6
N-(4-하이드록시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-5-페닐펜탄아마이드
Figure 112009002885422-PCT00045
6-아미노-7-하이드록시인단-1-온 하이드로브로마이드 (50 mg, 0.256 mmol) 및 5-페닐발레르산 (54.8 mg, 0.307 mmol) 을 N,N-디메틸포름아마이드 (1.3 mL) 에 용해시키고, 디에틸 시아노포스페이트 (45.7 ㎕, 0.307 mmol) 및 트리에틸아민 (120 ㎕, 0.896 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→40/60) 로 정제하여 표제 화합물 (21.8 mg, 수율 26%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00046
융점: 119 - 121℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 324 (M+H),
원소 분석: C20H21NO3·0.1H2O 에 대해
계산치 (%): C, 73.87; H, 6.57; N, 4.31
실측치 (%): C, 73.94; H, 6.47; N, 4.20.
참조예 7
6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온
Figure 112009002885422-PCT00047
6-아미노-7-하이드록시인단-1-온 하이드로브로마이드 (50 mg, 0.205 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (128 ㎕, 0.769 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 중에서 0.5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→80/20) 로 정제하여 표제 화합물 (21.9 mg, 참조예 3 으로부터의 수율 62%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00048
융점: 188 - 190℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 174 (M+H),
원소 분석: C10H7NO2 에 대해
계산치 (%): C, 69.36; H, 4.07; N, 8.09
실측치 (%): C, 69.04; H, 4.02; N, 8.14.
참조예 8
2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온
Figure 112009002885422-PCT00049
N-(4-하이드록시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)아세트아마이드 (469 mg, 2.29 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (115 mg, 0.457 mmol) 를 자일렌 (23 mL) 중에서 2.5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (363 mg, 수율 85%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00050
융점: 106 - 107℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 188 (M+H),
원소 분석: C11H9NO2·0.1H2O 에 대해
계산치 (%): C, 69.90; H, 4.91; N, 7.41
실측치 (%): C, 70.09; H, 4.77; N, 7.20.
참조예 9
2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온
Figure 112009002885422-PCT00051
N-(4-하이드록시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-5-페닐펜탄아마이드 (205 mg, 0.634 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (31.9 mg, 0.127 mmol) 를 자일렌 (6 mL) 중에서 3 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→40/60) 로 정제하여 표제 화합물 (124 mg, 수율 64%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00052
MS (ESI+): 306 (M+H).
참조예 10
6-니트로-1-인단온
Figure 112009002885422-PCT00053
1-인단온 (5.00 g, 37.8 mmol) 을 황산 (40 mL) 에 용해시키고, 여기에 황산 (10 mL) 중의 질산칼륨 (3.83 g, 37.8 mmol) 의 용액을 빙냉 하에서 적가하였다. 혼합물을 빙냉 하에서 1 hr 동안 교반하고, 상기 반응 용액에 얼음을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=15/85→45/55) 로 정제하여 표제 화합물 (4.01 g, 수율 60%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00054
참조예 11
6-아미노-1-인단온
Figure 112009002885422-PCT00055
6-니트로-1-인단온 (10.0 g, 56.4 mmol) 을 메탄올 (200 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (500 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전된 결정을 용해시키고, 촉매를 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 메탄올로 세정하여 표제 화합물 (6.71 g, 수율 81%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00056
참조예 12
6-아미노-7-아이오도인단-1-온
Figure 112009002885422-PCT00057
6-아미노-1-인단온 (5.00 g, 34.0 mmol) 을 메탄올 (200 mL) 및 물 (50 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 탄산칼슘 (6.81 g, 68.0 mmol) 및 염화요오드(I) (2.22 mL, 44.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (7.95 g, 수율 86%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00058
융점: 183 - 186℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 274 (M+H),
원소 분석: C9H8NOI 에 대해
계산치 (%): C, 39.59; H, 2.95; N, 5.13
실측치 (%): C, 39.65; H, 2.87; N, 5.07.
참조예 13
2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-온
Figure 112009002885422-PCT00059
6-아미노-7-아이오도인단-1-온 (1.00 g, 3.66 mmol), 티오아세트아마이드 (413 mg, 5.49 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (383 mg, 1.46 mmol), 산화칼슘 (411 mg, 7.32 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (335 mg, 0.37 mmol) 을 N,N-디메틸포름아마이드 (12 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=25/75→65/35) 로 정제하고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=10/90→40/60) 로 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 수율 46%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00060
융점: 163 - 165℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 204 (M+H),
원소 분석: C11H9NOS 에 대해
계산치 (%): C, 65.00; H, 4.46; N, 6.89
실측치 (%): C, 65.00; H, 4.29; N, 6.94.
참조예 14
(6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)아세토니트릴
Figure 112009002885422-PCT00061
테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (73.4 mg, 1.84 mmol) 의 현탁액에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (322 ㎕, 1.99 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 여기에 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온 (265 mg, 1.53 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→40/60) 로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 수율 73%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00062
융점: 166 - 168℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 197 (M+H),
원소 분석: C12H8N2O 에 대해
계산치 (%): C, 73.46; H, 4.11; N, 14.28
실측치 (%): C, 73.44; H, 4.05; N, 14.49.
참조예 15
(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)아세토니트릴
Figure 112009002885422-PCT00063
테트라하이드로푸란 (9 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (90.0 mg, 2.24 mmol) 의 현탁액에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (393 ㎕, 2.43 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 여기에 테트라하이드로푸란 (9 mL) 중의 2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온 (350 mg, 1.87 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→40/60) 로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 수율 76%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00064
융점: 180 - 182℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 211 (M+H),
원소 분석: C13H10N2O 에 대해
계산치 (%): C, 74.27; H, 4.79; N, 13.33
실측치 (%): C, 74.22; H, 4.75; N, 13.16.
참조예 16
[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]아세토니트릴
Figure 112009002885422-PCT00065
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (19.5 mg, 0.487 mmol) 의 현탁액에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (85.4 ㎕, 0.528 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 여기에 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온 (124 mg, 0.406 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→40/60) 로 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 수율 94%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00066
MS (ESI+): 329 (M+H).
참조예 17
(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)아세토니트릴
Figure 112009002885422-PCT00067
테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (393 mg, 2.22 mmol) 의 현탁액에 65% 수소화나트륨 (66.0 mg, 1.79 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 여기에 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-온 (300 mg, 1.48 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (131 mg, 0.74 mmol) 및 65% 수소화나트륨 (16.0 mg, 0.43 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (181 mg, 수율 54%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00068
융점: 194 - 195℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 227 (M+H),
원소 분석: C13H10N2S 에 대해
계산치 (%): C, 69.00; H, 4.45; N, 12.38
실측치 (%): C, 68.76; H, 4.19; N, 12.40.
참조예 18
2-(6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에탄아민
Figure 112009002885422-PCT00069
에탄올 (8 mL) 중의 (6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)아세토니트릴 (210 mg, 1.07 mmol) 의 용액에 라니 코발트 (2 g) 및 2N 암모니아/에탄올 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (60.2 mg, 수율 28%) 을 수득하 였다.
Figure 112009002885422-PCT00070
참조예 19
2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에탄아민
Figure 112009002885422-PCT00071
에탄올 (8 mL) 중의 (2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)아세토니트릴 (290 mg, 1.38 mmol) 의 용액에 라니 코발트 (3 g) 및 2N 암모니아/에탄올 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 표제 화합물을 추가 정제없이 실시예 3 및 5 의 반응에 사용하였다.
Figure 112009002885422-PCT00072
참조예 20
2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에탄아민
Figure 112009002885422-PCT00073
에탄올 (2.4 mL) 중의 [2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]아세토니트릴 (125 mg, 0.382 mmol) 의 용액에 라니 코발트 (1.2 g) 및 2N 암모니아/에탄올 용액 (1.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 표제 화합물을 추가 정제없이 실시예 6 및 7 의 반응에 사용하였다.
Figure 112009002885422-PCT00074
참조예 21
2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에탄아민
Figure 112009002885422-PCT00075
(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)아세토니트릴 (170 mg, 0.75 mmol) 을 2N 암모니아/메탄올 용액 (30 mL) 에 용해시키고, 라니 코발트 (1.7 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 1 hr 동안 교반 하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 표제 화합물을 추가 정제없이 실시예 8 의 반응에 사용하였다.
Figure 112009002885422-PCT00076
참조예 22
4-브로모-7-메톡시-6-니트로인단-1-온
Figure 112009002885422-PCT00077
4-브로모-7-하이드록시-6-니트로인단-1-온 (8.07 g, 29.7 mmol) 및 1,8-디아지비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (5.33 mL, 35.6 mmol) 을 N,N-디메틸포름아마이드 (150 mL) 에 용해시키고, 아이오도메탄 (18.5 mL, 297 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→60/40) 로 정제하여 표제 화합물 (6.70 g, 수율 79%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00078
융점: 138 - 139℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 286 (M+H),
원소 분석: C10H8NO4Br 에 대해
계산치 (%): C, 41.98; H, 2.82; N, 4.90
실측치 (%): C, 41.98; H, 2.76; N, 4.82.
참조예 23
(4-브로모-7-메톡시-6-니트로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)아세토니트릴
테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (1.03 g, 25.6 mmol) 의 현탁액에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (4.52 mL, 28.0 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 여기에 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 4-브로모-7-메톡시-6-니트로인단-1-온 (6.67 g, 23.3 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90 →40/60) 로 정제하여 표제 화합물 (5.54 g, 수율 77%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00080
융점: 156 - 158℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
원소 분석: C12H9N2O3Br 에 대해
계산치 (%): C, 46.63; H, 2.93; N, 9.06
실측치 (%): C, 46.66; H, 2.86; N, 9.09.
참조예 24
(6-아미노-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)아세토니트릴
Figure 112009002885422-PCT00081
(4-브로모-7-메톡시-6-니트로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)아세토니트릴 (47.0 mg, 0.152 mmol) 및 트리에틸아민 (22.3 ㎕, 0.160 mmol) 을 에틸 아세테이트 (1.5 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (10 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (30.4 mg, 수율 100%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00082
융점: 140 - 142℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 201 (M+H),
원소 분석: C12H12N2O 에 대해
계산치 (%): C, 71.98; H, 6.04; N, 13.99
실측치 (%): C, 71.60; H, 6.14; N, 13.94.
참조예 25
3-(2-아미노에틸리덴)-4-메톡시인단-5-아민
Figure 112009002885422-PCT00083
에탄올 (0.5 mL) 중의 (6-아미노-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)아세토니트릴 (15.2 mg, 0.076 mmol) 의 용액에 라니 코발트 (150 mg) 및 2N 암모니아/에탄올 용액 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (15.3 mg, 수율 99%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00084
참조예 26
N-[2-(6-아미노-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)에틸]아세트아마 이드
Figure 112009002885422-PCT00085
3-(2-아미노에틸리덴)-4-메톡시인단-5-아민 (15.3 mg, 0.076 mmol) 및 트리에틸아민 (21.2 ㎕, 0.152 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (0.9 mL) 에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 (0.1 mL) 중의 아세트산 무수물 (7.18 ㎕, 0.076 mmol) 의 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→90/10) 로 정제하여 표제 화합물 (16.2 mg, 수율 87%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00086
융점: 105 - 107℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 247 (M+H),
원소 분석: C14H18N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 68.27; H, 7.37; N, 11.37
실측치 (%): C, 67.93; H, 7.25; N, 11.10.
참조예 27
N-[2-(6-아미노-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00087
N-[2-(6-아미노-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)에틸]아세트아마이드 (2.62 g, 10.7 mmol) 를 메탄올 (50 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (500 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (2.56 g, 수율 96%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00088
융점: 130 - 132℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 249 (M+H),
원소 분석: C14H20N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 67.71; H, 8.12; N, 11.28
실측치 (%): C, 67.56; H, 8.01; N, 11.27.
참조예 28
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마 이드 하이드로클로라이드
Figure 112009002885422-PCT00089
디클로로메탄 (80 mL) 중의 N-[2-(6-아미노-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 (2.56 g, 10.3 mmol) 의 용액에 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소의 용액 (1M, 22.7 mL, 22.7 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (80 mL) 에 용해시키고, 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소의 용액 (1M, 22.7 mL, 22.7 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4N 염산/에틸 아세테이트 용액을 이용하여 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (2.51 g, 수율 90%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00090
MS (ESI+): 235 (M+H).
참조예 29
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}프로판아마이드
Figure 112009002885422-PCT00091
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 를 피리딘 (4 mL) 에 용해시키고, 프로피온산 무수물 (52.1 ㎕, 0.406 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→90/10) 로 정제하여 표제 화합물 (94.5 mg, 수율 88%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00092
MS (ESI+): 291 (M+H).
참조예 30
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-2-(벤질옥시)아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00093
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (251 mg, 0.928 mmol) 를 피리딘 (10 mL) 에 용해시키고, (벤질옥시)아세틸 클로라이드 (160 ㎕, 1.01 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (285 mg, 수율 80%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00094
MS (ESI+): 383 (M+H).
참조예 31
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}- 2-메틸프로판아마이드
Figure 112009002885422-PCT00095
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 를 피리딘 (4 mL) 에 용해시키고, 이소부티릴 클로라이드 (42.5 ㎕, 0.406 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (118 mg, 수율 100%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00096
MS (ESI+): 305 (M+H).
참조예 32
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00097
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 를 피리딘 (4 mL) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (56.1 ㎕, 0.406 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→80/20) 로 정제하여 표제 화합물 (27.8 mg, 수율 23%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00098
MS (ESI+): 331 (M+H).
참조예 33
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-5-(벤질옥시)펜탄아마이드
Figure 112009002885422-PCT00099
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (162 mg, 0.600 mmol) 를 피리딘 (10 mL) 에 용해시키고, 5-(벤질옥시)펜타노일 클로라이드 (150 mg, 0.662 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리 카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 수율 41%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00100
MS (ESI+): 425 (M+H).
참조예 34
4-(벤질옥시)펜탄산
Figure 112009002885422-PCT00101
아세톤 (20 mL) 중의 4-(벤질옥시)펜탄-1-올 (350 mg, 1.80 mmol) 의 용액에 존스 (Jones) 시약 (1.9M, 1.9 mL, 3.6 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 아황산나트륨을 상기 반응 용액에 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류 수용액을 에틸 아세테이트로 세정하고, 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→40/60) 로 정제하여 표제 화합물 (236 mg, 수율 63%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00102
참조예 35
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-4-(벤질옥시)펜탄아마이드
Figure 112009002885422-PCT00103
4-(벤질옥시)펜탄산 (230 mg, 1.10 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (90 ㎕, 1.05 mmol) 및 디메틸포름아마이드 (10 ㎕) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL) 으로 희석하였다. 이를 피리딘 (10 mL) 중의 N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (244 mg, 0.903 mmol) 의 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 수율 57%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00104
MS (ESI+): 425 (M+H).
참조예 36
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}시클로프로판카복스아마이드
Figure 112009002885422-PCT00105
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 를 피리딘 (4 mL) 에 용해시키고, 시클로프로필카보닐 클로라이드 (36.8 ㎕, 0.406 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (119 mg, 수율 100%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00106
MS (ESI+): 303 (M+H).
참조예 37
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}벤즈아마이드
Figure 112009002885422-PCT00107
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 를 피리딘 (4 mL) 에 용해시키고, 벤조일 클로라이드 (47.1 ㎕, 0.406 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (111 mg, 수율 89%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00108
MS (ESI+): 339 (M+H).
참조예 38
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-2-페닐아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00109
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 를 피리딘 (4 mL) 에 용해시키고, 페닐아세틸 클로라이드 (53.5 ㎕, 0.406 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (31.0 mg, 수율 24%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00110
MS (ESI+): 353 (M+H).
참조예 39
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-3-페닐프로판아마이드
Figure 112009002885422-PCT00111
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 를 피리딘 (4 mL) 에 용해시키고, 3-페닐프로피오닐 클로라이드 (60.3 ㎕, 0.406 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (74.4 mg, 수율 55%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00112
MS (ESI+): 367 (M+H).
참조예 40
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-4-페닐부탄아마이드
Figure 112009002885422-PCT00113
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 를 피리딘 (4 mL) 에 용해시키고, 4-페닐부타노일 클로라이드 (74.1 mg, 0.406 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (96.8 mg, 수율 69%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00114
MS (ESI+): 381 (M+H).
참조예 41
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-5-피리딘-2-일펜탄아마이드
Figure 112009002885422-PCT00115
5-피리딘-2-일펜탄산 (72.8 mg, 0.406 mmol) 에 티오닐 클로라이드 (0.4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30 분간 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 피리딘 (2 mL) 으로 희석하였다. 혼합물을 피리딘 (2 mL) 중의 N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 의 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→90/10) 로 정제하여 표제 화합물 (37.7 mg, 수율 26%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00116
MS (ESI+): 396 (M+H).
참조예 42
2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에탄아민 하이드로클로라이드
Figure 112009002885422-PCT00117
2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에탄아민 (610 mg, 2.85 mmol) 을 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (61 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4N 염산/에틸 아세테이트 용액을 이용하여 하이드로클로라이드로 전환시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 재결정화 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 수율 15%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00118
MS (ESI+): 217 (M+H),
원소 분석: C13H17N2ClO·0.6H2O 에 대해
계산치 (%): C, 59.24; H, 6.95; N, 10.63
실측치 (%): C, 59.18; H, 6.77; N, 10.39.
참조예 43
2-메틸-7-(1-메틸에틸리덴)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온
Figure 112009002885422-PCT00119
2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온 (1.87 g, 10.0 mmol), 아세톤 (3.68 mL, 50.0 mmol) 및 ICN 알루미나 B (ICN, Akt.1 제조, 20 g) 를 테트라하이드로푸란 (50 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 50℃ 에서 9 hr 동안 교반하였다. 아세톤 (3.68 mL, 50.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 12 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→50/50) 로 정제하여 표제 화합물 (742 mg, 수율 33%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00120
융점: 156 - 159℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화),
MS (ESI+): 228 (M+H),
원소 분석: C14H13NO2 에 대해
계산치 (%): C, 73.99; H, 5.76; N, 6.16
실측치 (%): C, 73.91; H, 5.69; N, 6.10.
참조예 44
7-이소프로필-2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온
Figure 112009002885422-PCT00121
메탄올/에틸 아세테이트 (5/15 mL) 중의 2-메틸-7-(1-메틸에틸리덴)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온 (677 mg, 2.98 mmol) 의 용액에 팔라듐-탄소 분말 (68 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 40 hr 동 안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (662 mg, 수율 97%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00122
MS (ESI+): 230 (M+H).
참조예 45
(8-하이드록시-7-이소프로필-2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)아세토니트릴
Figure 112009002885422-PCT00123
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (917 mg, 5.68 mmol) 의 용액에 -78℃ 에서 1.6M 부틸리튬/헥산 용액 (3.55 mL, 5.68 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 여기에 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 아세토니트릴 (313 ㎕, 5.95 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 7-이소프로필-2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-온 (650 mg, 2.84 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (614 mg, 수율 80%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00124
융점: 149 - 152℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화),
MS (ESI+): 271 (M+H),
원소 분석: C16H18N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 71.09; H, 6.71; N, 10.36
실측치 (%): C, 71.00; H, 6.79; N, 10.35.
실시예 1
N-[2-(6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00125
2-(6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에탄아민 (30.0 mg, 0.148 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (31.0 ㎕, 0.222 mmol) 및 아세트산 무수물 (16.8 ㎕, 0.178 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (19.0 mg, 수율 53%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00126
MS (ESI+): 243 (M+H).
실시예 2
N-[2-(6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아마이드
Figure 112009002885422-PCT00127
2-(6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에탄아민 (30.0 mg, 0.148 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (1 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (31.0 ㎕, 0.222 mmol) 및 프로피온산 무수물 (22.8 ㎕, 0.178 mmol) 을 빙냉 하에 서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (33.9 mg, 수율 89%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00128
융점: 148 - 150℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 257 (M+H),
원소 분석: C15H16N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93
실측치 (%): C, 69.97; H, 6.28; N, 10.96.
실시예 3
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00129
참조예 19 에서 수득한 2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥 사졸-8-일리덴)에탄아민의 절반양을 테트라하이드로푸란 (6.9 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (144 ㎕, 1.04 mmol) 및 아세트산 무수물 (78.3 ㎕, 0.828 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (171 mg) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00130
융점: 188 - 190℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 257 (M+H),
원소 분석: C15H16N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93
실측치 (%): C, 70.17; H, 6.17; N, 10.54.
실시예 4
N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00131
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드 (63.5 mg, 0.248 mmol) 를 톨루엔 (2.5 mL) 에 용해시키고, 황산 (24.3 ㎕, 0.248 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→90/10) 로 정제하여 표제 화합물 (40.0 mg, 수율 63%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00132
융점: 154 - 156℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 257 (M+H),
원소 분석: C15H16N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93
실측치 (%): C, 70.16; H, 6.27; N, 11.03.
실시예 5
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아마이드
Figure 112009002885422-PCT00133
참조예 19 에서 수득한 2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에탄아민의 절반양을 테트라하이드로푸란 (6.9 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (144 ㎕, 1.04 mmol) 및 프로피온산 무수물 (106 ㎕, 0.828 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (140 mg) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00134
융점: 214 - 216℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 271 (M+H),
원소 분석: C16H18N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 71.09; H, 6.71; N, 10.36
실측치 (%): C, 71.03; H, 6.65; N, 10.09.
실시예 6
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00135
참조예 20 에서 수득한 2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에탄아민의 절반양을 테트라하이드로푸란 (1.9 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (40.0 ㎕, 0.287 mmol) 및 아세트산 무수물 (21.7 ㎕, 0.229 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (43.0 mg) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00136
융점: 113 - 115℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 375 (M+H),
원소 분석: C24H26N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 76.98; H, 7.00; N, 7.48
실측치 (%): C, 76.81; H, 6.99; N, 7.55.
실시예 7
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}프로피온아마이드
Figure 112009002885422-PCT00137
참조예 20 에서 수득한 2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에탄아민의 절반양을 테트라하이드로푸란 (1.9 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (40.0 ㎕, 0.287 mmol) 및 프로피온산 무수물 (29.4 ㎕, 0.229 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→70/30) 로 정제하여 표제 화합물 (45.1 mg) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00138
융점: 111 - 113℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 389 (M+H),
원소 분석: C25H28N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 77.29; H, 7.26; N, 7.21
실측치 (%): C, 77.10; H, 7.28; N, 7.35.
실시예 8
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00139
참조예 21 에서 수득한 2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에탄아민을 테트라하이드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (314 ㎕, 2.25 mmol) 및 아세트산 무수물 (85 ㎕, 0.899 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (76.0 mg, 참조예 17 로부터의 총 수율 37%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00140
융점: 184 - 186℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 273 (M+H),
원소 분석: C15H16N2OS 에 대해
계산치 (%): C, 66.15; H, 5.92; N, 10.29
실측치 (%): C, 65.91; H, 5.83; N, 10.30.
실시예 9
N-[2-(7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00141
N-[2-(6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드 (19.0 mg, 0.0784 mmol) 를 메탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (10 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=90/10) 로 정제하여 표제 화합물 (16.0 mg, 수율 84%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00142
MS (ESI+): 245 (M+H).
실시예 10
N-[2-(7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드
Figure 112009002885422-PCT00143
N-[2-(6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아마이드 (28.7 mg, 0.112 mmol) 를 메탄올 (1.1 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (14 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (25.6 mg, 수율 88%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00144
융점: 89 - 90℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 259 (M+H),
원소 분석: C15H18N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84
실측치 (%): C, 69.68; H, 7.03; N, 10.98.
실시예 11
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00145
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드 (165 mg, 0.644 mmol) 를 메탄올 (6.4 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (82 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (148 mg, 수율 89%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00146
융점: 93 - 95℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 259 (M+H),
원소 분석: C15H18N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84
실측치 (%): C, 69.77; H, 6.97; N, 10.95.
실시예 12
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00147
라세미 N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드 (768 mg, 3.00 mmol) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (기기: Prep LC 2000 (Nihon Waters K.K. 제조), 컬럼: CHIRALPAK AD (50 mmID × 500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=90/10/0.1, 유속: 60 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 1.02 mg/mL, 주입 중량: 31 mg) 로 분획화하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 보다 짧은 유지 시간을 갖는 광학 활성 화합물을 함유한 분획을 농축하였다. 상기 농축물을 에탄올에 재-용해시키고, 건조되도록 농축시켰다. 헥산을 다시 첨가하고, 혼합물을 건조되도록 농축시켜 표제 화합물 (381 mg, 99.9%ee) 을 수득하였다. 거울상이성질체 초과량 (ee) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (4.6 mmID × 250 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=90/10/0.1, 유속: 0.5 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 0.65 mg/mL (헥산/에탄올), 주입 부피: 10 ㎕) 로 측정하였다.
Figure 112009002885422-PCT00148
융점: 111 - 113℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 259 (M+H),
[α]D 20: -53.4°(c 0.5035, 메탄올),
원소 분석: C15H18N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84
실측치 (%): C, 69.53; H, 7.01; N, 10.96.
실시예 13
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00149
실시예 12 와 유사한 방법에 의해, 라세미 N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드 (768 mg, 3.00 mmol) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (기기: Prep LC 2000 (Nihon Waters K.K. 제조), 컬럼: CHIRALPAK AD (50 mmID × 500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=90/10/0.1, 유속: 60 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 1.02 mg/mL, 주입 중량: 31 mg) 로 분획화하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 보다 긴 유지 시간을 갖는 광학 활성 화합물 (381 mg, 99.7%ee) 을 수득하였다. 거울상이성질체 초과량 (ee) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (4.6 mmID × 250 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=90/10/0.1, 유속: 0.5 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 0.65 mg/mL (헥산/에탄올), 주입 부피: 10 ㎕) 로 측정하였다.
Figure 112009002885422-PCT00150
융점: 111 - 113℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 259 (M+H),
[α]D 20: +50.7°(c 0.5125, 메탄올),
원소 분석: C15H18N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84
실측치 (%): C, 69.61; H, 7.01; N, 10.89.
실시예 14
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드
Figure 112009002885422-PCT00151
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아마이드 (135 mg, 0.499 mmol) 를 메탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (27 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (115 mg, 수율 85%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00152
융점: 111 - 113℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 273 (M+H),
원소 분석: C16H20N2O2·0.1H2O 에 대해
계산치 (%): C, 70.10; H, 7.43; N, 10.22
실측치 (%): C, 70.14; H, 7.28; N, 10.23.
실시예 15
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드
Figure 112009002885422-PCT00153
라세미 N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드 (96 mg, 0.353 mmol) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (기기: Prep LC 2000 (Nihon Waters K.K. 제조), 컬럼: CHIRALPAK AS (50 mmID × 500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=94/6/0.1, 유속: 60 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 1.61 mg/mL, 주입 중량: 48 mg) 로 분획화하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 보다 짧은 유지 시간을 갖는 광학 활성 화합물을 함유한 분획을 농축하였다. 상기 농축물을 에탄올에 재-용해시키고, 건조되도록 농축시켰다. 헥산을 다시 첨가하고, 혼합물을 건조되도록 농축시켜 표제 화합물 (46 mg, 99.9%ee) 을 수득하였다. 거울상이성질체 초과량 (ee) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AS (4.6 mmID × 250 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이 동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=95/5/0.1, 유속: 0.5 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 0.62 mg/mL (헥산/에탄올), 주입 부피: 10 ㎕) 로 측정하였다.
Figure 112009002885422-PCT00154
융점: 129 - 131℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 273 (M+H),
[α]D 20: -48.8°(c 0.535, 메탄올),
원소 분석: C16H20N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 70.56; H, 7.40; N, 10.29
실측치 (%): C, 70.40; H, 7.39; N, 10.34.
실시예 16
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드
Figure 112009002885422-PCT00155
실시예 15 와 유사한 방법에 의해, 라세미 N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드 (96 mg, 0.353 mmol) 를 고 성능 액체 크로마토그래피 (기기: Prep LC 2000 (Nihon Waters K.K. 제조), 컬럼: CHIRALPAK AS (50 mmID × 500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=94/6/0.1, 유속: 60 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 1.61 mg/mL, 주입 중량: 48 mg) 로 분획화하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 보다 긴 유지 시간을 갖는 광학 활성 화합물 (45 mg, 99.7%ee) 을 수득하였다. 거울상이성질체 초과량 (ee) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AS (4.6 mmID × 250 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=95/5/0.1, 유속: 0.5 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 0.62 mg/mL (헥산/에탄올), 주입 부피: 10 ㎕) 로 측정하였다.
Figure 112009002885422-PCT00156
융점: 129 - 131℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 273 (M+H),
[α]D 20: +48.2°(c 0.550, 메탄올),
원소 분석: C16H20N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 70.56; H, 7.40; N, 10.29
실측치 (%): C, 70.30; H, 7.37; N, 10.31.
실시예 17
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00157
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아마이드 (32.5 mg, 0.0868 mmol) 를 메탄올 (0.87 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (6 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (29.8 mg, 수율 91%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00158
MS (ESI+): 377 (M+H).
실시예 18
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}프로피온아마이드
Figure 112009002885422-PCT00159
N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}프로피온아마이드 (35.7 mg, 0.0919 mmol) 를 메탄올 (0.92 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (7 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 10 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=33/67) 로 정제하여 표제 화합물 (31.2 mg, 수율 87%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00160
MS (ESI+): 391 (M+H).
실시예 19
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00161
N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드 (61.0 mg, 0.224 mmol) 를 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 (10 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (49.6 mg, 수율 81%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00162
MS (ESI+): 275 (M+H).
실시예 20
(S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00163
라세미 N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드 (1.00 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (기기: Prep LC 2000 (Nihon Waters K.K. 제조), 컬럼: CHIRALPAK AD (50 mmID × 500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올=90/10, 유속: 80 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 10 mg/mL (헥산/에탄올=90/10), 주입 중량: 500 mg × 2) 로 분획화하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 보다 짧은 유지 시간을 갖는 광학 활성 화합물을 함유한 분획을 농축하여 표제 화합물 (504 mg, 99.9%ee) 을 수득하였다. 거울상이성질체 초과량 (ee) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (4.6 mmID × 250 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올=90/10, 유속: 1.0 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 0.25 mg/mL (헥산/에탄올=90/10), 주입 부피: 10 ㎕) 로 측정하였다.
Figure 112009002885422-PCT00164
융점: 116 - 117℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 275 (M+H),
[α]D 20: -133.0°(c 0.4480, 메탄올),
원소 분석: C15H18N2OS 에 대해
계산치 (%): C, 65.66; H, 6.61; N, 10.21
실측치 (%): C, 65.73; H, 6.76; N, 10.10.
실시예 21
(R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00165
라세미 N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드 (1.00 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (기기: Prep LC 2000 (Nihon Waters K.K. 제조), 컬럼: CHIRALPAK AD (50 mmID × 500 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올=90/10, 유속: 80 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 10 mg/mL (헥산/에탄올=90/10), 주입 중량: 500 mg × 2) 로 분획화하였다. 상기 언급한 고성능 액체 크로마토그래피 조건 하에서 보다 긴 유지 시간을 갖는 광학 활성 화합물을 함유한 분획을 농축하여 표제 화합물 (492 mg, 99.9%ee) 을 수득하였다. 거울상이성질체 초과량 (ee) 은 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK AD (4.6 mmID × 250 mmL, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조), 이동상: 헥산/에탄올=90/10, 유속: 1.0 mL/분, 컬럼 온도: 30℃, 시료 농도: 0.25 mg/mL (헥산/에탄올=90/10), 주입 부피: 10 ㎕) 로 측정하였다.
Figure 112009002885422-PCT00166
융점: 115 - 116℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 275 (M+H),
[α]D 20: +136.5°(c 0.5035, 메탄올),
원소 분석: C15H18N2OS 에 대해
계산치 (%): C, 65.66; H, 6.61; N, 10.21
실측치 (%): C, 65.69; H, 6.77; N, 10.19.
실시예 22
N-[2-(2-에틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00167
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}프로판아마이드 (88.5 mg, 0.305 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (15.3 mg, 0.061 mmol) 를 자일렌 (3.1 mL) 중에서 2.5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (69.8 mg, 수율 84%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00168
융점: 76 - 78℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 273 (M+H),
원소 분석: C16H20N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 70.56; H, 7.40; N, 10.29
실측치 (%): C, 70.25; H, 7.35; N, 10.33.
실시예 23
N-{2-[2-(하이드록시메틸)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00169
메탄올 (1 mL) 중의 N-(2-{2-[(벤질옥시)메틸]-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아마이드 (50.0 mg, 0.131 mmol) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소 분말 (100 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 50℃ 에서 24 hr 동안 교반하였따. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트 =0/100→5/95) 로 정제하고, 재결정화하여 (에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물 (19.0 mg, 수율 53%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00170
융점: 132 - 134℃ (에틸 아세테이트/헥산),
MS (ESI+): 275 (M+H),
원소 분석: C15H18N2O3 에 대해
계산치 (%): C, 65.68; H, 6.61; N, 10.21
실측치 (%): C, 65.54; H, 6.63; N, 10.11.
실시예 24
N-[2-(2-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00171
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-2-메틸프로판아마이드 (118 mg, 0.369 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (18.5 mg, 0.074 mmol) 를 자일렌 (3.7 mL) 중에서 5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 수율 57%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00172
MS (ESI+): 287 (M+H).
실시예 25
N-{2-[2-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00173
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 (27.8 mg, 0.0842 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (4.2 mg, 0.0168 mmol) 를 자일렌 (1 mL) 중에서 5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (17.2 mg, 수율 65%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00174
융점: 114 - 116℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 313 (M+H).
실시예 26
N-{2-[2-(4-하이드록시부틸)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00175
메탄올 (2 mL) 중의 N-(2-{2-[4-(벤질옥시)부틸]-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아마이드 (79.5 mg, 0.196 mmol) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소 분말 (160 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여 표제 화합물 (50.0 mg, 수율 81%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00176
MS (ESI+): 317 (M+H).
실시예 27
N-{2-[2-(3-하이드록시부틸)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00177
메탄올 (4 mL) 중의 N-(2-{2-[3-(벤질옥시)부틸]-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아마이드 (155 mg, 0.381 mmol) 의 용액에 10% 팔라듐-탄소 분말 (300 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 50℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여 표제 화합물 (101 mg, 수율 84%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00178
MS (ESI+): 317 (M+H).
실시예 28
N-{2-[2-(3-옥소부틸)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00179
아세토니트릴 (3 mL) 중의 N-{2-[2-(3-하이드록시부틸)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아마이드 (72.0 mg, 0.228 mmol), 4Å 분자체 (72 mg), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (66.8 mg, 0.570 mmol) 및 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(VII) (8.0 mg, 0.0228 mmol) 의 현탁액을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하여 및 재결정화하여 (에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물 (22.2 mg, 수율 31%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00180
융점: 111 - 112℃ (에틸 아세테이트/헥산),
MS (ESI+): 315 (M+H),
원소 분석: C18H22N2O3 에 대해
계산치 (%): C, 68.77; H, 7.05; N, 8.91
실측치 (%): C, 68.66; H, 7.04; N, 8.92.
실시예 29
N-[2-(2-시클로프로필-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00181
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}시클로프로판카복스아마이드 (119 mg, 0.369 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (18.5 mg, 0.074 mmol) 를 자일렌 (3.7 mL) 중에서 5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여 표제 화합물 (73 mg, 수율 70%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00182
융점: 92 - 95℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 285 (M+H),
원소 분석: C17H20N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 71.81; H, 7.09; N, 9.85
실측치 (%): C, 71.69; H, 7.11; N, 9.79.
실시예 30
N-[2-(2-페닐-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00183
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}벤즈아마이드 (100 mg, 0.257 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (12.9 mg, 0.0513 mmol) 를 자일렌 (5 mL) 중에서 2.5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=30/70→60/40) 로 정제하고, 재결정화하여 (에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르) 표제 화합물 (67.5 mg, 수율 82%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00184
융점: 124 - 126℃ (에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화),
MS (ESI+): 321 (M+H),
원소 분석: C20H20N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 74.98; H, 6.29; N, 8.74
실측치 (%): C, 74.86; H, 6.26; N, 8.83.
실시예 31
N-[2-(2-벤질-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00185
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-2-페닐아세트아마이드 (29.0 mg, 0.0823 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (4.1 mg, 0.0164 mmol) 를 자일렌 (2 mL) 중에서 2.5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=30/70→60/40) 로 정제하여 표제 화합물 (7.7 mg, 수율 28%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00186
MS (ESI+): 335 (M+H).
실시예 32
N-{2-[2-(2-페닐에틸)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에 틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00187
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-3-페닐프로판아마이드 (72.5 mg, 0.198 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (12.4 mg, 0.0493 mmol) 를 자일렌 (5 mL) 중에서 2.5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=30/70→60/40) 로 정제하고, 재결정화하여 (에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르) 표제 화합물 (19.8 mg, 수율 29%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00188
융점: 85 - 87℃ (에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화),
MS (ESI+): 349 (M+H),
원소 분석: C22H24N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 75.83; H, 6.94; N, 8.04
실측치 (%): C, 75.54; H, 6.93; N, 8.10.
실시예 33
N-{2-[2-(3-페닐프로필)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일] 에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00189
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-4-페닐부탄아마이드 (90.0 mg, 0.237 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (11.9 mg, 0.0475 mmol) 를 자일렌 (5 mL) 중에서 2.5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=30/70→60/40) 로 정제하고, 재결정화하여 (에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르) 표제 화합물 (70.9 mg, 수율 83%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00190
융점: 95 - 97℃ (에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화),
MS (ESI+): 363 (M+H),
원소 분석: C23H26N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 76.21; H, 7.23; N, 7.73
실측치 (%): C, 76.08; H, 7.20; N, 7.83.
실시예 34
N-(2-{2-[(벤질옥시)메틸]-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8- 일}에틸)아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00191
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-2-(벤질옥시)아세트아마이드 (280 mg, 0.732 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (36.6 mg, 0.146 mmol) 를 자일렌 (15 mL) 중에서 2.5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=30/70→60/40) 로 정제하여 표제 화합물 (62.8 mg, 수율 23%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00192
MS (ESI+): 365 (M+H).
실시예 35
N-(2-{2-[4-(벤질옥시)부틸]-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00193
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-5-(벤질옥시)펜탄아마이드 (100 mg, 0.236 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (11.8 mg, 0.0471 mmol) 를 자일렌 (5 mL) 중에서 2.5 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=30/70→60/40) 로 정제하여 표제 화합물 (87.0 mg, 수율 91%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00194
MS (ESI+): 407 (M+H).
실시예 36
N-(2-{2-[3-(벤질옥시)부틸]-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일}에틸)아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00195
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-4-(벤질옥시)펜탄아마이드 (210 mg, 0.495 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (24.8 mg, 0.0991 mmol) 를 자일렌 (10 mL) 중에서 14 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=30/70→60/40) 로 정제하여 표제 화합물 (162 mg, 수율 81%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00196
MS (ESI+): 407 (M+H).
실시예 37
N-{2-[2-(4-피리딘-2-일부틸)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00197
N-{3-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일}-5-피리딘-2-일펜탄아마이드 (37.7 mg, 0.0953 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (4.8 mg, 0.0191 mmol) 를 자일렌 (1 mL) 중에서 1.5 hr 동안 환류 하에 가열하 였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=30/70→80/20) 로 정제하여 표제 화합물 (20.9 mg, 수율 58%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00198
MS (ESI+): 378 (M+H).
실시예 38
N-[2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00199
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 및 테트라메톡시메탄 (151 mg, 1.11 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (3.7 mL) 중에서 2 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메 탄올=100/0→95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (58.4 mg, 수율 58%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00200
융점: 126 - 128℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 275 (M+H),
원소 분석: C15H18N2O3 에 대해
계산치 (%): C, 65.68; H, 6.61; N, 10.21
실측치 (%): C, 65.56; H, 6.48; N, 10.22.
실시예 39
N-{2-[2-(메틸티오)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00201
N-[2-(2-머캅토-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드 (108 mg, 0.391 mmol) 을 N,N-디메틸포름아마이드 (4 mL) 에 용해시키고, 아이오도메탄 (48.6 ㎕, 0.782 mmol) 및 탄산칼륨 (59.4 mg, 0.430 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (81.2 mg, 수율 72%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00202
융점: 115 - 117℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 291 (M+H),
원소 분석: C15H18N2O2S 에 대해
계산치 (%): C, 62.04; H, 6.25; N, 9.65
실측치 (%): C, 61.80; H, 6.16; N, 9.49.
실시예 40
N-{2-[2-(디메틸아미노)-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일]에틸}아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00203
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 를 디클로로메탄 (3.7 mL) 에 현탁시키고, 실온에서 트리에틸아민 (51.5 ㎍, 0.369 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 여기에 디클로로메틸렌디메틸이미늄 클로라이드 (59.9 mg, 0.369 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1 hr 동안 가열하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→90/10) 로 정제하여 표제 화합물 (7.4 mg, 수율 7%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00204
MS (ESI+): 288 (M+H).
실시예 41
1-메틸-2-{[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트
Figure 112009002885422-PCT00205
2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (150 mg, 0.593 mmol) 및 트리에틸아민 (166 ㎕, 1.19 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트 (108 mg, 0.712 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=70/30→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (78.4 mg, 수율 40%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00206
MS (ESI+): 331 (M+H).
실시예 42
2-하이드록시-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로판아마이드
Figure 112009002885422-PCT00207
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 1-메틸-2-{[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트 (70 mg, 0.212 mmol) 의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시 켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (52.4 mg, 수율 86%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00208
MS (ESI+): 289 (M+H).
실시예 43
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]시클로프로판카복스아마이드
Figure 112009002885422-PCT00209
2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.396 mmol) 및 트리에틸아민 (111 ㎕, 0.792 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4 mL) 에 용해시키고, 시클로프로판카보닐 클로라이드 (43.1 ㎕, 0.475 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→80/20) 로 정제하여 표제 화합물 (47.6 mg, 수율 42%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00210
융점: 134 - 137℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 285 (M+H),
원소 분석: C17H20N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 71.81; H, 7.09; N, 9.85
실측치 (%): C, 71.55; H, 7.07; N, 9.64.
실시예 44
N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]벤즈아마이드
Figure 112009002885422-PCT00211
2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.396 mmol) 및 트리에틸아민 (111 ㎕, 0.792 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4 mL) 에 용해시키고, 벤조일 클로라이드 (55.1 ㎕, 0.475 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→60/40) 로 정제하여 표제 화합물 (55.6 mg, 수율 44%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00212
융점: 73 - 76℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 321 (M+H).
실시예 45
2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00213
2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.396 mmol) 및 트리에틸아민 (111 ㎕, 0.792 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (4 mL) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (82.1 ㎕, 0.594 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→30/70) 로 정제하고, 재결정화하여 (헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물 (16.6 mg, 수율 13%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00214
융점: 104 - 106℃ (헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 313 (M+H).
실시예 46
1-에틸-3-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]우레아
Figure 112009002885422-PCT00215
2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (156 mg, 0.617 mmol) 및 트리에틸아민 (86.1 ㎕, 0.617 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (6.2 mL) 에 용해시키고, 에틸 이소시아네이트 (58.6 ㎕, 0.741 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (20.2 mg, 수율 11%) 을 수득하였다
Figure 112009002885422-PCT00216
융점: 136 - 138℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화),
MS (ESI+): 288 (M+H).
실시예 47
N-[2-(2-머캅토-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00217
N-[2-(6-아미노-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)에틸]아세트아마이드 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.369 mmol) 및 포타슘 O-에틸 디티오카보네이트 (65.1 mg,0.406 mmol) 를 피리딘 (1 mL) 중에서 2 hr 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→90/10) 로 정제하여 표제 화합물 (64.8 mg, 수율 64%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00218
MS (ESI+): 277 (M+H).
실시예 48
N-[2-(8-하이드록시-7-이소프로필-2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00219
에탄올 (11 mL) 중의 (8-하이드록시-7-이소프로필-2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)아세토니트릴 (584 mg, 2.16 mmol) 의 용액에 라니 코발트 (5.84 g) 및 2M 암모니아/에탄올 용액 (11 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (11 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (82.9 ㎕, 0.594 mmol) 및 아세트산 무수물 (51.0 ㎕, 0.540 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90) 로 정제하여 표제 화합물 (132 mg, 수율 19%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00220
MS (ESI+): 317 (M+H).
실시예 49
N-[2-(7-이소프로필-2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드
Figure 112009002885422-PCT00221
톨루엔 (4.2 mL) 중의 N-[2-(8-하이드록시-7-이소프로필-2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드 (132 mg, 0.417 mmol) 의 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물 (396 mg, 2.08 mmol) 및 황산마그네슘 (1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산=30/70→100/0) 로 정제하여 표제 화합물 (76.1 mg, 수율 61%) 을 수득하였다.
Figure 112009002885422-PCT00222
융점: 135 - 138℃ (에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화),
MS (ESI+): 299 (M+H),
원소 분석: C18H22N2O2 에 대해
계산치 (%): C, 72.46; H, 7.43; N, 9.39
실측치 (%): C, 72.42; H, 7.54; N, 9.41.
제형예 1
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 60.0 g
(3) 옥수수전분 35.0 g
(4) 젤라틴 3.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 g
실시예 1 에서 수득한 화합물 (10.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수전분 (35.0 g) 의 혼합물을 10 중량% 젤라틴 수용액 (30 mL) (젤라틴으로서 3.0 g) 을 사용하여 1 mm 메쉬 체를 통과시켜 과립화하고, 40℃ 에서 건조시키고, 다시 체로 걸렀다. 수득된 과립을 마그네슘 스테아레이트 (2.0 g) 와 혼합하고, 혼합물을 압축시켰다. 수득된 코어 정제를, 사카로오스, 이산화티탄, 탈크 및 검 아라빅의 수성 현탁액을 사용하여 당 코팅물로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 광택을 내어 1000 개의 코팅정을 생성하였다.
제형예 2
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 70.0 g
(3) 옥수수전분 50.0 g
(4) 가용성 전분 7.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 g
실시예 1 에서 수득한 화합물 (10.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.0 g) 를 가용성 전분 수용액 (70 mL) (가용성 전분으로서 7.0 g) 을 사용하여 과립화하고, 건조시키고, 락토오스 (70.0 g) 및 옥수수전분 (50.0 g) 과 혼합하였다. 상기 혼합물을 압축하여 1000 개의 정제를 생성하였다.
실험예 1
멜라토닌 수용체 결합 검정
(1) 인간 멜라토닌 1 수용체를 발현하는 CHO-hMelR7 세포의 준비
인간 멜라토닌 1 수용체 (인간 MT1 수용체) 의 전장을 인코딩하는 cDNA 절편 (서열번호: 1) 을 발현 벡터 pAKKO-111H (이전 명칭 pAKKO1.11H; Biochim Biophys Acta. Vol. 1219(2), pp. 251-259, 1994) 내로 통합시켜 동물 세포 발현을 위한 플라스미드 pAKKO-hMelR7 을 생성하였다. CHO/dhfr-세포 (ATCC, #CRL-9096) 를 6 cm 배양 접시 (Becton Dickinson) 에 0.3 x 106 개 세포/접시의 농도로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2 의 조건 하에서 48 hr 동안 배양하였다. 상기 세포를 Cellphect 트랜스펙션 키트 (Amersham, #27-9268-01) 를 사용하여 pAKKO-hMelR7 플라스미드 DNA (5 ㎍) 로 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션된 세포를 10% 투석된 FBS (Biowest, #S180D), 1x 비필수 아미노산 (Invitrogen, #11140-050) 및 50 ㎍ /mL 젠타마이신 (Invitrogen, #15750-060) 이 함유된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (Sigma, #D6046) 에서 배양하고, 상기 플라스미드 유전자를 안정적으로 발현한 세포주를 선별하였다. 2-[125I] 아이오도멜라토닌을 사용한 수용체 결합 검정에 의해, 상기 수득된 클론들로부터 2-[125I] 아이오도멜라토닌에 대한 특이적 결합을 나타내는 CHO-hMelR7 세포주를 선별하였다.
(2) 인간 멜라토닌 2 수용체를 발현하는 CHO-hMT2 세포의 준비
인간 멜라토닌 2 수용체 (인간 MT2 수용체) 의 전장을 인코딩하는 cDNA 절편 (서열번호: 2) 을 발현 벡터 pCMV-Script (Stratagene, #212220) 내로 통합하여 동물 세포 발현을 위한 pCMV-인간 MT2 수용체 발현 벡터인 플라스미드를 생성하였다. CHO-K1 세포 (ATCC, #CCL-61) 를 6 웰 플레이트 (ASAHI TECHNO GLASS) 에 1.5 x 105 개 세포/cm2 의 농도로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2 의 조건 하에서 24 hr 동안 배양하였다. 유전자 트랜스펙션을 위해, pCMV-인간 MT2 수용체 발현 벡터 (1.9 ㎍), Lipofectamine 트랜스펙션 시약 (Invitrogen, #18324-012) (11.3 ㎕) 및 최소 필수 배지 이글 (MEM) 배지 (Sigma, M8042) (93.8 ㎕) 를 블렌딩하고 실온에서 20 분간 반응시켜 수득한 용액을 1 개의 웰당 세포들에 첨가하였다. 트랜스펙션된 세포를 10% FBS (Life Technology) 및 300 ㎍/mL 제네티신 (GIBCO, #10131) 이 함유된 MEM 배지에서 배양하고, 상기 플라스미드 유전자를 안정적으로 발현한 세포주를 선별하였다. 2-[125I] 아이오도멜라토닌을 사용한 수용체 결합 검정에 의해, 상기 수득된 클론들로부터 2-[125I] 아이오도멜라토닌에 대한 특이적 결합을 나타내는 CHO-hMT2 세포주를 선별하였다.
(3) 인간 MT1 및 MT2 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포 (CHO-hMelR7 및 CHO-hMT2) 의 세포막 분획의 준비
CHO-hMelR7 및 CHO-hMT2 세포를 1 x 108 개 세포/2000 mL/플라스크의 조건 하에서 Cellfactory (Nunc, #170009) 를 사용하여 플레이팅하였다. 상기 세포를 포화상태 (confluent) 가 되도록 성장시킨 후, 하기 방법으로 회수하였다. CHO-hMelR7 및 CHO-hMT2 용 배지로서는, 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신이 함유된 MEM α 를 사용하였다. 제네티신 300 ng/mL 를 상기 CHO-hMT2 용 배지에 첨가하였다.
상기 배지를 따라버리고, 세포를 200 mL 의 EDTA/PBS(-) 로 2 회 세정하고, 200 mL 의 EDTA/PBS(-) 를 추가로 첨가하고, 상기 세포를 이들이 방출될 때까지 실온에서 20 분간 방치하였다. 상기 세포를 4 개의 50 mL 튜브 (Becton Dickinson, #352070) 내로 회수하고, 저속 냉각 원심분리기 (Hitachi, CF7D2) 를 사용하여 4℃ 에서 10 분간 1,500 rpm 으로 원심분리하였다. 상청액을 따라버리고, 상기 4 개 튜브의 펠릿을 10 mL 의 PBS(-) 에 현탁시키고, 1 개의 튜브 (Becton Dickinson, #352070) 에 수합하였다. 혼합물을 추가로 4℃ 에서 10 분간 1,500 rpm 으로 원심분리하고, 수득된 펠릿을 20 mL 의 빙냉 균질화 완충액 [10 mM NaHCO3, 5 mM EDTA, 프로테아제 저해제 컴플리트 (Protease inhibitor Complete) (Roche), pH 7.4] 에 현탁시켰다. 상기 세포 현탁액을 폴리트론 균질기를 사용하여 20,000 rpm 으로 30 초간 3 회 균질화하였다. 수득된 균질 현탁액을 저속 냉각 원심분리기를 사용하여 원심분리하였다(2,000 rpm, 10 분, 4℃). 상청액을 초원심분리 튜브에 회수하고, 초원심분리기 (Beckman, L-90K) 를 사용하여 초원심분리하였다(40,000 rpm, 60 분, 4℃). 수득된 펠릿에 현탁 완충액 [50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 프로테아제 저해제 컴플리트 (Roche), pH 7.4] 을 첨가하고, 상기 펠릿을 피펫팅으로 현탁시켰다. 상기 현탁액의 단백질 농도를 측정하고, 2 mg/mL 으로 희석하여, CHO-hMelR7 및 CHO-hMT2 세포들의 세포막 분획을 생성하였다. 상기 세포막 분획들을 1.5 mL 튜브 (Eppendorf, #0030120.086) 에 100 ㎕ 씩 배분하여, 냉동고 (-80℃) 에 보관하고, 결합 검정에 사용하였다. 표준으로 BSA 를 사용하여 BCA 단백질 검정 키트 (Pierce) 로 단백질을 정량하였다.
(4) 막 분획 현탁액의 제조
사용 직전에, 상기 언급한 (3) 의 CHO-hMelR7 및 CHO-hMT2 세포들의 막 분획을 검정 완충액 (50 mM Tris-HCl, pH 7.7) 으로 20-배 희석하였다.
(5) 2-[125I] 아이오도멜라토닌 용액의 제조
2-[125I] 아이오도멜라토닌 (#NEX236, PerkinElmer) 을 상기 검정 완충액으로 MT1 에 있어서는 400 pM 으로 및 MT2 에 있어서는 1 nM 로 희석하였다.
(6) 결합 반응
상기 언급한 (4) 의 검정 완충액 (80 ㎕) 을 96-웰 플레이트 (3363 타입, Corning) 의 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 시험 화합물 (DMSO 로 최종 측정 농도의 200-배로 희석시킨 화합물 용액) 을 2 ㎕ 씩 첨가하였다. 2 ㎕ 의 DMSO 를 총 결합 대조부의 각 웰에 첨가하고, 100 μM 저온 멜라토닌 용액 (Sigma, DMSO 로 100 μM 로 희석된 것) 을 비특이 결합 대조부의 각 웰에 2 ㎕ 씩 첨가하였다. 이어서, 상기 막 분획 현탁액 (100 ㎕) 을 첨가하였다. 상기 언급한 (5) 의 2-[125I] 아이오도멜라토닌 용액을 상기 언급한 각 웰에 20 ㎕ 씩 첨가하고, 미세혼합기 (TAITEC, Bioshaker M.BR-024) 에서 25℃ 에서 2.5 hr 동안 결합 반응을 실시하였다.
(7) 측정
세포 수확기 (PerkinElmer) 를 사용하여, 상기 96-웰 플레이트의 각 웰 내의 결합 반응 혼합물을 처리된 (미리 50 mM Tris, pH 7.7 에 침지한) 여과기 플레이트 (UniFilter GF/C, PerkinElmer) 에 옮기고 여과하였다. 여과 후, 상기 플레이트를 상기 검정 완충액으로 4 회 세정하고, 건조기 (42℃) 에서 2 hr 이상 동안 건조하였다. 건조 후 여과기 플레이트의 각 웰에 25 ㎕ 의 액체 신틸레이터 (MicroScint O, PerkinElmer) 를 첨가하고, 신틸레이터의 발광을 TopCount (PerkinElmer) 로 1 분간 측정하였다.
특이 결합은 총 결합에서 비특이 결합을 제하여 수득되는 값이다. 시험 화합물의 결합 저해 활성은, 총 결합에서 상기 시험 화합물 첨가시의 측정 값을 제하여 수득되는 값의 특이 결합에 대한 비로 나타낸다. 용량 반응 곡선으로부터 50% 의 결합 저해 활성을 나타내는 화합물 농도 (IC50 값) 를 계산하였다. 결과는 표 1 에 나타나 있다.
Figure 112009002885422-PCT00223
상기 표 1 의 결과로부터, 화합물 (I) 이 뛰어난 멜라토닌 수용체 효현제 활성을 가짐을 알 수 있다.
실험예 2
시험관내 대사적 안정성 시험
(1) 분석 시료의 제조
필요한 양의 분석 시료를 하기 조성비로 제조하였다.
시험 화합물 혼합물: 0.1 몰/L 인산 완충액 (pH 7.4) (41 ㎕), 대조 마이크로솜 (Gentest 제조, 인간 림프모세포 (lymphoblastoid cell)-유래 대조 마이크로솜, 10 mg 단백질/mL) (8 ㎕), 시험 화합물 0.1 mM 메탄올 용액 (1 ㎕).
마이크로솜 혼합 용액: 0.1 mol/L 인산 완충액 (pH 7.4) (9 ㎕), 인간 간 마이크로솜 (XENOTECH 제조, H0610, 20 mg 단백질/mL) (1 ㎕), 정제수 (20 ㎕).
NADPH 제조 시스템: 50 mmol/L β-NADP+(200 ㎕), 500 mmol/L 글루코오스-6-포스페이트 (200 ㎕), 150 유닛/mL 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 (200 ㎕), 0.1 몰/L MgCl2 (1 mL), 정제수 (2.4 mL).
(2) 반응 시험
마이크로솜 혼합 용액 (30 ㎕) 및 NADPH 제조 시스템 (20 ㎕) 을 96 웰 플레이트 (3371 타입, Corning) 의 각 웰에 순차적으로 배분하고, 시험 화합물 혼합물 (50 ㎕) 을 첨가하였다. 37°C 에서의 인큐베이션 시작 전에 또는 20 분 후에 아세토니트릴 (100 ㎕) 을 첨가하여 인큐베이션 전 및 후의 시료를 생성하였다. 이들 시료를 원심분리하고(3,000 rpm, 10 분), 상청액을 96 웰 플레이트에 약 100 ㎕ 씩 분배하고, 정제수 (100 ㎕) 로 2-배 희석하였다. 이의 90 ㎕ 를 HPLC 로 분석하였다.
HPLC 분석 조건
기기: Shimadzu LC10vp
컬럼: CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 × 75 mm, 3 ㎛)
이동상 A: 10 mmol/L 암모늄 아세테이트:아세토니트릴=9:1
이동상 B: 10 mmol/L 암모늄 아세테이트:아세토니트릴=1:9
유속: 1 mL/분
컬럼 온도: 40℃
검출: UV (250 nm)
구배:
시간 (분) 이동상 B (%)
0 25
8.5 100
12.5 100
12.51 25
17 25 (종료)
(3) 데이터 분석 및 결과
상기 반응 시작 전 및 후의 변하지 않은 화합물 피크 면적에서의 차이로부터 제거율을 결정하고, 반응 시간 및 마이크로솜 농도에 기초하여 표준화하고, 제거 속도 (%/분/mg) 를 계산하였다. 결과는 표 2 에 나타나 있다.
Figure 112009002885422-PCT00224
상기 표 2 의 결과로부터, 화합물 (I) 가 뛰어난 대사적 안정성을 가진 것을 알 수 있다.
본 출원은 일본에 제출된 출원 제 2006-168518 호를 기초로 하며, 이의 전문은 참조로서 본원에 포함된다.
<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof <130> 091062 <150> JP 2006-168518 <151> 2006-06-19 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 1053 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgcagggca acggcagcgc gctgcccaac gcctcccagc ccgtgctccg cggggacggc 60 gcgcggccct cgtggctggc gtccgccctg gcctgcgtcc tcatcttcac catcgtggtg 120 gacatcctgg gcaacctcct ggtcatcctg tcggtgtatc ggaacaagaa gctcaggaac 180 gcaggaaaca tctttgtggt gagcttagcg gtggcagacc tggtggtggc catttatccg 240 tacccgttgg tgctgatgtc gatatttaac aacgggtgga acctgggcta tctgcactgc 300 caagtcagtg ggttcctgat gggcctgagc gtcatcggct ccatattcaa catcaccggc 360 atcgccatca accgctactg ctacatctgc cacagtctca agtacgacaa actgtacagc 420 agcaagaact ccctctgcta cgtgctcctc atatggctcc tgacgctggc ggccgtcctg 480 cccaacctcc gtgcagggac tctccagtac gacccgagga tctactcgtg caccttcgcc 540 cagtccgtca gctccgccta caccatcgcc gtggtggttt tccacttcct cgtccccatg 600 atcatagtca tcttctgtta cctgagaata tggatcctgg ttctccaggt cagacagagg 660 gtgaaacctg accgcaaacc caaactgaaa ccacaggact tcaggaattt tgtcaccatg 720 tttgtggttt ttgtcctttt tgccatttgc tgggctcctc tgaacttcat tggcctggcc 780 gtggcctctg accccgccag catggtgcct aggatcccag agtggctgtt tgtggccagt 840 tactacatgg cgtatttcaa cagctgcctc aatgccatta tatacgggct actgaaccaa 900 aatttcagga aggaatacag gagaattata gtctcgctct gtacagccag ggtgttcttt 960 gtggacagct ctaacgacgt ggccgatagg gttaaatgga aaccgtctcc actgatgacc 1020 aacaataatg tagtaaaggt ggactccgtt taa 1053 <210> 2 <211> 1089 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atgtcagaga acggctcctt cgccaactgc tgcgaggcgg gcgggtgggc agtgcgcccg 60 ggctggtcgg gggctggcag cgcgcggccc tccaggaccc ctcgacctcc ctgggtggct 120 ccagcgctgt ccgcggtgct catcgtcacc accgccgtgg acgtcgtggg caacctcctg 180 gtgatcctct ccgtgctcag gaaccgcaag ctccggaacg caggtaattt gttcttggtg 240 agtctggcat tggctgacct ggtggtggcc ttctacccct acccgctaat cctcgtggcc 300 atcttctatg acggctgggc cctgggggag gagcactgca aggccagcgc ctttgtgatg 360 ggcctgagcg tcatcggctc tgtcttcaat atcactgcca tcgccattaa ccgctactgc 420 tacatctgcc acagcatggc ctaccaccga atctaccggc gctggcacac ccctctgcac 480 atctgcctca tctggctcct caccgtggtg gccttgctgc ccaacttctt tgtggggtcc 540 ctggagtacg acccacgcat ctattcctgc accttcatcc agaccgccag cacccagtac 600 acggcggcag tggtggtcat ccacttcctc ctccctatcg ctgtcgtgtc cttctgctac 660 ctgcgcatct gggtgctggt gcttcaggcc cgcaggaaag ccaagccaga gagcaggctg 720 tgcctgaagc ccagcgactt gcggagcttt ctaaccatgt ttgtggtgtt tgtgatcttt 780 gccatctgct gggctccact taactgcatc ggcctcgctg tggccatcaa cccccaagaa 840 atggctcccc agatccctga ggggctattt gtcactagct acttactggc ttatttcaac 900 agctgcctga atgccattgt ctatgggctc ttgaaccaaa acttccgcag ggaatacaag 960 aggatcctct tggccctttg gaacccacgg cactgcattc aagatgcttc caagggcagc 1020 cacgcggagg ggctgcagag cccagctcca cccatcattg gtgtgcagca ccaggcagat 1080 gctctctag 1089

Claims (23)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112009002885422-PCT00225
    [식 중,
    R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고;
    R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기를 임의로 갖는 머캅토이고;
    R6 은 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기이고;
    X 는 산소 원자 또는 황 원자이고;
    m 은 0, 1 또는 2 이고;
    고리 A 는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리이고;
    고리 B 는 치환기(들)를 임의로 갖는 6-원 고리이고;
    고리 C 는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 고리이고;
    Figure 112009002885422-PCT00226
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112009002885422-PCT00227
    [식 중,
    R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고;
    R3 은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기를 임의로 갖는 머캅토 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고;
    R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기를 임의로 갖는 머캅토이고;
    나머지 기호들은 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112009002885422-PCT00228
    [식 중, R2, R3, R4a 및 R4b 는 제 2 항에 정의된 바와 같고, 나머지 기호들은 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 중, R1 이 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 중, R5 가 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 중, R6 이 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 식 중, m 이 1 인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 식 중, 고리 A 가 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 및 치환기를 임의로 갖는 머캅토로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 식 중, 고리 B 가 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시, 치환기를 임의로 갖는 머캅토 및 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 6-원 고리인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 식 중, 고리 C 가 할로겐 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 및 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 고리인 화 합물.
  11. 제 2 항에 있어서, 식 중, R2 가 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기인 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서, 식 중, R3 이 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노인 화합물.
  13. 제 2 항에 있어서, 식 중, R4a 및 R4b 가 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬인 화합물.
  14. 제 2 항에 있어서, 식 중, 하기인 화합물:
    R1 이 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C3-6 시클로알킬 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐이고;
    R2 는 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고;
    R3 은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬, 치환기(들)를 임의로 갖는 C2-6 알케닐 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 아미노이고;
    R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 임의로 갖는 하이드록시 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
    R5 는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
    R6 은 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬임.
  15. 제 2 항에 있어서, 식 중, 하기인 화합물:
    R1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
    R2 는 수소 원자이고;
    R3 은 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
    R4a 및 R4b 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    R5 는 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬이고;
    R6 은 수소 원자임.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112009002885422-PCT00229
    [식 중,
    R1a 은 (a) C1-6 알킬-카보닐옥시, 하이드록시 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (b) C3-6 시클로알킬, (c) 페닐 또는 (d) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노이고;
    R2a 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
    R2b 는 수소 원자 또는 하이드록시이고;
    R3a 는 (a) 수소 원자, (b) 페닐, 하이드록시, 할로겐 원자, C1-6 알킬-카보닐, C7-13 아르알킬옥시 및 피리딜로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬, (c) C3-6 시클로알킬, (d) 페닐, (e) C1-6 알콕시, (f) 머캅토, (g) C1-6 알킬티오 또는 (h) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노임].
  17. N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드,
    N-[2-(2-메틸-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴)에틸]프로피온아마이드,
    N-{2-[2-(4-페닐부틸)-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일리덴]에틸}아세트아마이드,
    N-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-8H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일리덴)에틸]아세트아마이드,
    N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    (R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로 피온아마이드,
    (R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드,
    (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]프로피온아마이드,
    N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    (R)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    (S)-N-[2-(2-메틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]티아졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    N-[2-(2-에틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    (R)-N-[2-(2-에틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    (S)-N-[2-(2-에틸-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    N-[2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드,
    (R)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에 틸]아세트아마이드,
    (S)-N-[2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-6H-인데노[5,4-d][1,3]옥사졸-8-일)에틸]아세트아마이드, 또는 이들의 염.
  18. 제 1 항의 화합물의 전구약물.
  19. 제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 멜라토닌 수용체 효현제인 약학 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 수면 장애의 예방 또는 치료제를 위한 제제인 약학 조성물.
  22. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112009002885422-PCT00230
    [식 중, 각 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같음].
  23. 제 22 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112009002885422-PCT00231
    [식 중, R2, R3, R4a 및 R4b 는 제 2 항에 정의된 바와 같고, 나머지 기호들은 제 1 항에 정의된 바와 같다].
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI402261B (zh) * 2006-06-19 2013-07-21 Takeda Pharmaceutical 三環化合物及其醫藥組成物
BRPI0722057A2 (pt) * 2006-12-28 2014-04-01 Takeda Pharmaceutical Composto, prodroga, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar distúrbio do sono, e, uso do composto.
CN103450111B (zh) * 2013-09-04 2015-07-08 温州大学 一种苯并噻唑杂环化合物的绿色合成方法
US20160253891A1 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Elwha Llc Device that determines that a subject may contact a sensed object and that warns of the potential contact
CA3010727C (en) * 2016-01-08 2023-10-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic or therapeutic agent for delirium
CN108697689B (zh) * 2016-01-08 2022-04-26 武田药品工业株式会社 自闭症谱系障碍的预防或治疗剂
UA126472C2 (uk) 2016-10-19 2022-10-12 Монсанто Текнолоджі Ллс Композиція та спосіб для зміни цвітіння та архітектури рослин для поліпшення потенційної врожайності

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1292226C (en) * 1986-01-16 1991-11-19 Terumi Hachiya Indenothiazole derivative and process for preparing the same
FR2680366B1 (fr) 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6180657B1 (en) 1993-11-18 2001-01-30 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders
US5654325A (en) * 1993-11-18 1997-08-05 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating sleep disorders
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19502895A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
CA2176854A1 (en) 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US5596019A (en) * 1995-06-07 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics
US5753709A (en) * 1995-06-07 1998-05-19 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
FR2742153B1 (fr) 1995-12-12 1998-02-13 Innothera Lab Sa Utilisation de derives tricycliques du 1,4-dihydro-1,4- dioxo-1h-naphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique
CN100441574C (zh) 1996-03-08 2008-12-10 武田药品工业株式会社 三环化合物及其制备和用途
US6034239A (en) 1996-03-08 2000-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
SE9802360D0 (sv) * 1998-07-01 1998-07-01 Wikstroem Hakan Vilhelm New 2-aminothiazol-fused 2-aminoindans and 2-aminotetralins ((basic)-N-substituted and (basic)-N,N-disubstituted derivatives of 2,6-diamino-thiazolo(4,5-f)indan and 2,7-di-amino-thiazolo(4,5-g)tetralin
WO2001013950A1 (fr) * 1999-08-20 2001-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents d'absorption percutanee
JP3633895B2 (ja) * 2000-11-17 2005-03-30 武田薬品工業株式会社 コポリビドン含有製剤
ATE469644T1 (de) * 2000-11-17 2010-06-15 Takeda Pharmaceutical Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-ä2-(1,6, 7,8-tetrahydro-2h-indenoä5,4 büfuran-8- yl)ethylüpropionamid ummantelt mit einer copolyvidon-enthaltenden, polyäthylenglykolfreien umhüllung
US6569894B1 (en) * 2001-10-04 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
US6737431B2 (en) * 2002-03-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents
US20050197365A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-08 Jeffrey Sterling Diamino thiazoloindan derivatives and their use
US20060223877A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Zemlan Frank P Methods of treatment utilizing certain melatonin derivatives
TWI402261B (zh) * 2006-06-19 2013-07-21 Takeda Pharmaceutical 三環化合物及其醫藥組成物

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