KR20090022616A - 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 베실산클로피도그렐을 주성분으로 하고, 결합액으로 저급 알코올을 첨가하여 습식과립법을 통해 제조공정에서 타정장애가 발생하지 않고, 약물동태학 및 약물동력학적으로 뛰어난 치료 효과와 보관 과정에서 우수한 안정성을 갖는 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

베실산클로피도그렐, 저급 알코올, 습식과립법

Description

베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제{Oral administration drug, which contains Clopidogrel besylate}

본 발명은 베실산클로피도그렐을 주성분으로 하고, 저급 알코올을 함유하는 결합액을 첨가하여 습식과립법을 통해 제조공정에서 타정장애가 발생하지 않고, 약물동태학 및 약물동력학적으로 뛰어난 치료 효과와 보관 과정에서 우수한 안정성을 갖는 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

클로피도그렐은 일반명이 메틸 (+)-(S)-α-(ο-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트이고, 다음 화학식 1과 같은 구조를 갖는다.

미국특허 제4,847,265호에서 클로피도그렐은 뇌졸중, 뇌동맥경화증, 심근경색, 협심증, 부정맥, 말초동맥 폐쇄증 및 버거씨병(Buerger's Disease)과 같이 혈소판 관련 각종 혈관질환의 치료 및 예방에 유용한 약물로서 제시되고 있다.

[화학식 1]

클로피도그렐은 혈전 형성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 아데노실디포스페이트(ADP)에 의한 혈소판 응집을 특이적으로 억제한다. 클로피도그렐은 경구 투여된 후 간에서 대사를 받아 활성대사체가 된다. 이 활성대사체는 선택적으로 그리고 비가역적으로 혈소판에 있는 ADP 수용체를 변형시킴으로써, ADP가 ADP 수용체와 결합하는 것을 방해한다. 또한, ADP에 의해 일어나는 피브리노겐과 GPⅡb/Ⅲa 복합제의 결합을 억제하며, ADP에 의해 유도되는 혈소판 응집 증폭 작용을 적절히 억제한다. 결과적으로, 이러한 작용기전들로 인해, 클로피도그렐은 항혈소판 및 항혈전 효과를 나타나게 된다. 그리고, ADP 수용체를 비가역적으로 변형시킴으로써 클로피도그렐이 일단 혈소판에 작용하게 되면 이 혈소판의 수명이 끝나는 약 7일까지 응집 억제 효과를 나타내게 된다.

하지만, 상기 화학식 1과 같은 클로피도그렐 유리염기는 고형이 아니라 높은 점성의 유체 특성을 가지는 끈적이는 반고형의 성상을 나타내어 물에 용해가 어려울 뿐만 아니라 고형제제로서 의약품 제조가 거의 불가능하므로 의약품으로서 산업적 가치가 현저히 떨어지게 된다. 또한, 이 유리염기는 충분히 안정하지 않기 때문에 광학적 이성질체 및 유연물질 등의 약학적으로 요구되는 순도를 유지하기가 어렵다. 이를 해결하기 위하여 흔히 사용되는 방법은 약학적으로 허용되는 무독성의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염을 형성하는 것이다. 하지만, 모든 무기산염 또는 유기산염이 위의 문제를 해결하는 것은 아니다.

유럽특허 제281459호에서는 클로피도그렐의 안정성 및 용해도 등을 향상시키기 위해 황산수소염이 제조되었다. 이는 현재 플라빅스^ㄾ (PLAVIX - 사노피-신데라보,프랑스)라는 상품명으로 널리 사용되고 있으며, 이 제품은 클로피도그렐 무염기 물질이 가진 상기의 문제점을 어느 정도는 해결하였다. 하지만, 클로피도그렐 황산수소염의 제조를 위해서는 농축된 황산을 필요로 하고, 그로부터 제조된 생성물은 아지드화 양성자로 인해 강한 산성으로 반응한다는 단점이 있고, 이러한 산성특성은 수많은 제약 보조재료와의 상호 작용성과 그로부터 제조된 약물 형태의 안전성에 부정적인 영향을 미치게 된다.

또한, 대한민국 등록특허 제563455호와 공개특허 제2007-33252호에서는 클로피도그렐 유리염기의 단점을 보완하기 위해 각각 나프탈렌술폰산염과 이온교환수지착체가 개제되어 있다. 이는 각각의 염에 따라 황산수소염 보다 안정성 및 제제화 효율이 개선되었다고 언급하고 있다. 하지만, 이는 본 발명에서 이루고자 하는 베실산클로피도그렐의 안정적 조성물과는 관계가 없다.

대한민국 공개특허 제2004-101503호에서는 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산(베실산) 염의 제조방법이 공개되어 있다. 이 특허에 의하면 베실산클로피도그렐은 황산수소염 보다 더욱 우수한 안정성을 갖는 것으로 확인할 수 있다. 하지만, 상기 공개특허에서 기재된 베실산클로피도그렐은 황산수소염의 융점 보다 훨씬 낮은 약 134 ℃이고, 성상이 약간 끈적이는 성상을 가지고 있어서 장시간 정제를 제조할 경우에는 제조 장애가 발생함을 본 발명에 의하여 확인하였다. 또한, 클로피도그렐 황산수소염과의 결정형태 및 용해도에서도 차이가 있어 체내에서의 이용률을 확보하기 위해서는 특수한 제조 방법이 필요하지만, 상기 특허에서는 언급되어 있지 않다.

대한민국 공개특허 제2007-44323호, 제2007-9851호, 제2007-34681호, 등록특허 제684099호 등은 클로피도그렐 황산수소염 또는 클로피도그렐 유리염기를 함유하는 안정적 조성물에 대하여 언급하고 있다.

하지만 상기의 모든 발명에서 언급된 기술들은 베실산클로피도그렐의 독특한 물리적 성질을 개선하는 본 발명과는 다르다. 즉, 지금까지 공지된 클로피도그렐 및 염류의 제조방법과 조성물 등의 기술은 베실산클로피도그렐을 함유하는 제제에 적용할 수 없다.

이에, 본 발명자들에 의해 베실산클로피도그렐을 주성분으로 하고, 저급 알코올을 함유하는 결합액을 첨가하여 습식과립법을 통해 베실산클로피도그렐의 물리적인 성질에서 기인하는 제조 공정 장애를 개선함과 동시에 클로피도그렐의 효과가 최대로 발휘되게 흡수, 분포, 대사, 배설 등의 약물동태학적인 요소를 최적화하게 하며, 또한 혈소판 응집 억제 효능과 같은 약물동력학적인 요소도 뛰어나게 함은 물론이고, 장시간 보관에도 안정하게 유지되는 베실산클로피도그렐을 함유하는 경구투여용 약제를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 베실산클로피도그렐을 주성분으로 하고, 저급 알코올을 함유하는 결합액을 첨가하여 습식과립법을 통해 제조공정에서 타정장애가 발생하지 않고, 약물동태학 및 약물동력학적으로 뛰어난 치료 효과와 보관 과정에서 우수한 안정성을 갖는 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 베실산클로피도그렐을 주성분으로 하고, 저급 알코올을 함유하는 결합액을 첨가하여 습식과립법을 통해 제조된 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제를 그 특징으로 한다.

[화학식 2]

또한, 본 발명은

1) 베실산클로피도그렐과 부형제, 흡착제 및 결합제를 혼합하는 단계;

2) 상기 혼합물에 저급 알코올을 함유하는 결합액을 가하여 연합 후 건조, 정립을 통해 과립을 제조하는 단계;

3) 상기 과립에 붕해제, 안정화제, 활택제 및 흡착제 중에서 선택된 1종 이 상의 담체와 혼합하는 단계; 및

4) 상기 혼합물을 타정하고 코팅하는 단계

로 구성된 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제의 제조방법을 또 다른 특징으로 한다.

이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 베실산클로피도그렐 함유 약제는 제조과정에서 베실산클로피도그렐의 물리적인 성질을 개선시킴으로써 제조공정 장애가 전혀 발생하지 않고, 건강한 성인을 대상으로 한 실험결과에서 알 수 있듯이 클로피도그렐의 효과가 최대로 발휘되게 흡수, 분포, 대사, 배설 등의 약물동태학적인 요소와 혈소판 응집 억제 효능과 같은 약물동력학적인 요소가 뛰어나며, 마지막으로 안정성 시험결과에서 확인하듯이 장기간 보관에도 안정하게 유지되는 베실산클로피도그렐 함유 약학조성물을 개발함으로써, 본 발명의 베실산클로피도그렐 함유 약제는 혈소판 관련 각종 질환을 매우 효과적으로 치료하거나 예방할 수 있을 것으로 매우 기대된다.

본 발명은 베실산클로피도그렐을 알코올 습식과립법으로 제조한 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제를 제공한다.

이와 더불어, 본 발명은 클로피도그렐의 약물동태학적 및 약물동력학적 요소를 충족시키기 위하여 약학적으로 허용 가능한 담체를 효율적으로 사용함으로써 이루게 되었다. 또한, 상기에서 사용한 담체들은 모두 수분 함유율 또는 흡습성이 낮은 등급을 사용함으로써 보관조건에서 장기간 동안의 안정성을 확보할 수 있었다.

또한, 본 발명에 따른 상기 베실산클로피도그렐 함유 약제는 다양한 형태의 고체상 제제로 제형화할 수 있으며, 구체적으로는 과립제, 정제, 캡슐제 형태의 약제학적 제제로 제제화할 수 있다.

본 발명에서 언급하는 약물동태학이란 체내에 투여된 약물이 체내에서 진행되는 과정, 즉 흡수, 분포, 대사, 배설 등의 과정을 시간의 경과에 따라 정량적으로 다루는 약학의 한 분야를 의미하고, 약물동력학이란 생물체에 대한 약의 작용을 연구하는 학문으로 약리학의 한 분야를 말한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 클로피도그렐 황산수소염의 단점을 보완하기 위해 제조된 베실산클로피도그렐의 낮은 융점에 따른 제조 공정 장애를 극복하기 위한 연구를 진행하던 중 저급 알코올을 결합액으로 사용하여 약제학적인 습식과립법으로 제조할 경우에 제품의 함량저하 및 불순물의 증가 없이 베실산클로피도그렐의 끈적이는 물리적인 성질을 개선시킬 수 있음을 확인하였다. 이때, 사용되는 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 탄소수 1 ~ 4의 알코올이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 에탄올이 사용되고, 에탄올 중에서도 수분에 민감한 베실산클로피도그렐의 특성을 고려하였을 때 무수에탄올이 가장 적합하다. 이때, 사용되는 저급 알코올의 양은 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 0.5 중량부 범위가 적합하다. 0.01 중량부 보다 작으면 베실산클로피도그렐의 물리적인 성질을 개선 하기가 어렵고, 0.5 중량부 보다 크면 베실산클로피도그렐이 용해되어 제조 공정이 힘들고 수율이 감소된다.

또한, 본 발명에서는 베실산클로피도그렐의 입도 분포가 클로피도그렐의 제조 공정 중 타정장애 발생 여부 및 생체 내 흡수율에 절대적인 영향을 미칠 수 있음을 발견하였고, 이러한 제조 공정 장애는 베실산클로피도그렐의 입도 조절을 통하여 극복할 수 있었으며, 최적의 약물 동태학적인 파라미터와 약물동력학적인 요소를 확보할 수 있었다. 베실산클로피도그렐의 입자 크기는 사우터평균크기(Sauter mean diameter, D[3,2])로서 5 ~ 500 ㎛가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10 ~ 300 ㎛이며, 가장 바람직하기로는 15 ~ 200 ㎛가 적합하다. 즉, 입자가 5 ㎛ 보다 작으면 제조 공정이 힘들고 수율이 많이 낮아지며, 입자가 500 ㎛ 보다 크면 생체 내에서 흡수가 낮아져 생체 이용률이 낮아진다.

더불어 본 발명에서는 베실산클로피도그렐과 약제학적으로 허용 가능한 담체로 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 안정화제 등의 최적 조성을 통해 제조 공정의 장애를 더욱더 감소시킬 수 있었으며, 일정한 용출패턴을 보이는 제제를 제조할 수 있고, 약물 동태학적 또는 약물동력학적 요소를 확보할 뿐만 아니라, 보관 조건에서 장기간 안정성이 유지되도록 할 수 있었다. 특히, 첨가되는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제의 수분 함유량 및 입도 크기에 의해 베실산클로피도그렐의 안정성이 영향을 받음을 확인함으로써 최적의 조성물 및 함유율을 발명할 수 있었다.

한편, 본 발명에서 제조하고자 하는 보관조건에서 안정적이고 타정공정 중에 장애가 없으며, 일정한 용출패턴을 보여 경구투여 시 약물 동태학적 및 약물 동력 학적 요소가 뛰어난 제제는 다음과 같은 공정을 거쳐 제조하게 된다.

1) 베실산클로피도그렐과 부형제, 흡착제 및 결합제를 혼합하는 단계;

2) 상기 혼합물에 저급 알코올을 함유하는 결합액을 가하여 연합 후 건조, 정립을 통해 과립을 제조하는 단계;

3) 상기 과립에 붕해제, 안정화제, 활택제 및 흡착제 중에서 선택된 1종 이상의 담체와 혼합하는 단계; 및

4) 상기 혼합물을 타정하고 코팅하는 단계

로 이루어진다.

본 발명에 사용 가능한 부형제에는 전분(감자전분, 옥수수전분, 밀전분, 전젤라틴화 전분 포함), 미세결정성셀룰로오스(저수화미결정셀룰로오스 포함), 유당(유당 일수화물, 무수유당, 분무유당 포함), 포도당, 소르비톨, 만니톨, 수크로스, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘포스페이트, 이산화규소 등 단독 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 부형제로서는 미결정셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜이 적당하다. 특히, 미결정셀룰로오스의 경우에는 수분 함유량이 더욱 낮고, 평균 입자가 50 ㎛인 저수화미결정셀룰로오스(상품명 : Vivapur 103, JRS)가 적당하고, 폴리에틸렌글리콜의 경우에는 폴리에틸렌글리콜6,000(PEG 6000) 등급이 가장 적합하다. 본 발명에서 부형제를 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.1 ~ 1.0 중량부 범위로 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 결합제로는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산 성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 1종 또는 2종 이상 사용하여 제제화할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제로 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명에서 결합제를 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 0.2 중량부 범위로 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 붕해제로서 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 단독 또는 혼합 사용하여 제제화할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제로서는 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 전젤라틴화전분이 적당하다. 본 발명에서 붕해제를 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.05 ~ 0.4 중량부 범위로 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 활택제에는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘 및 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 푸마르산스테아릴나트륨, 글리세릴모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등의 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 본 발명에서 활택제를 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 0.2 중량부 범위로 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 흡착제에는 함수이산화규소, 경질무수규산, 콜로이달실리콘디옥사이드(상품명 : Aerosil, 데구사), 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 가교 폴리비닐피롤리돈 등의 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 본 발명에서 흡착제를 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 0.4 중량부 범위로 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 안정화제에는 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 카로틴, 레티놀, 아스코르빈산, 토코페롤, 토코페롤폴리에틸렌글리콜 숙신산, 프로필갈레이트 및 염을 포함하는 항산화제군과, 사이클로덱스트린, 카르복시에틸 사이클로덱스트린, 히드록시프로필 사이클로덱스트린, 술포부틸에테르 사이클로덱스트린 등을 포함하는 당류의 환상화합물과 인산, 젖산, 초산, 구연산, 주석산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 글리콜산, 프로피온산, 글루콘산, 글루쿠론산 등의 유기산 중 1종 또는 2종 이상을 선택 사용하여 제제화할 수 있다. 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 제제화할 수 있다. 본 발명에서 안정화제를 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.005 ~ 0.1 중량부 범위로 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 필요에 따라 상기한 바의 정제층 외면에 필름상의 코팅층을 형성시켜 제제화한다. 이때, 상기 코팅층에는 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물이 포함된다.

상기 코팅층에 함유될 수 있는 필름코팅 기제에는 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜공중합체 등을 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 오파드라이(상품명 : Opadry, 칼라콘)와 같이 한 가지 이상의 성분을 혼합해 놓은 필름 기제를 사용할 수도 있다. 본 발명에서 필름코팅 기제를 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.04 ~ 0.1 중량부 범위로 사용할 수 있다.

상기 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제의 제조방법을 상세하게 설명하면 다음과 같다.

1) 단계는 혼합물을 제조하는 단계로서, 통상적으로 습식과립법에서는 일부의 경우를 제외하고는 주성분을 흡착제, 부형제, 결합제와 혼합시킨 후, 연합을 진행한다. 이는 최종 혼합 후의 함량 균일성 확보 및 입도 분포를 고르게 하기 위함이다. 본 발명에서는 먼저 주성분의 끈적한 성질을 개선하기 위하여 먼저 흡착제와 혼합한다. 이때, 사용되는 흡착제의 양은 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 0.4 중량부가 적당하다. 만약 0.4 중량부 초과한 경우에는 습식과립 공정에서 입자 생성이 힘들고, 겉보기 밀도가 증가하여 최종 타정 공정에서 성상이 불량한 제품이 생산될 수 있다. 또한, 주성분의 안정성과 타정성 및 용출 패턴 조절을 위하여 부형제를 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.1 ~ 1.0 중량부 범위로 사용한다. 또한, 결합제는 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 0.2 중량부 범위로 사용한다.

2) 단계에서는 과립을 제조하는 단계로서, 과립 제조를 위한 습식과립법에서 사용하는 기기는 고속혼합기 또는 유동층 과립기가 가장 널리 사용될 수 있다. 상기 1) 단계에 의해 제조된 혼합물을 저급 알코올을 가하며 과립을 제조하되, 이때 사용하는 저급 알코올은 상기에서 설명한 바와 같고, 더욱 바람직하게는 수분이 거의 없는 무수에탄올이 적당하다. 필요에 따라 안정화제 또는 결합제를 녹여 결합액으로 할 수도 있다. 이렇게 제조된 연합물은 온수순환건조기 또는 유동층건조기를 통해 건조되고, 일정한 크기로 정립을 진행하게 된다. 특히, 건조공정에서 건조가 부족할 경우에는 타정시 장애가 발생할 가능성이 있고, 건조가 과하게 되었을 경우에는 수분이 재흡습되어 유통 보관 중에 문제가 발생할 가능성이 높다. 따라서, 수분의 함유율은 0.5 ~ 3.0%(w/w)가 가장 적당하다.

3) 단계에는 붕해제, 안정화제, 활택제 및 흡착제 중에서 선택된 1종 이상의 담체를 목적에 맞게 첨가하여 용출 및 타정에 가장 적합하게 최종 혼합물을 제조하는 단계이다.

마지막으로 4) 단계에서는 최종 혼합물을 타정하여 정제를 제조하고 필름코팅을 통하여 필름코팅정을 제조하는 단계이다.

본 발명에서 상기한 담체로서의 범위가 상기 담체를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 담체는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유케 하여 제제화한다.

이와 같이 제조된 베실산클로피도그렐을 함유하는 경구투여용 약제는 우수한 약물동태학적 및 약력학적 결과를 보임과 동시에 장기간동안 안정한 결과를 나타내었으며, 제조공정에서 장애가 발생하지 않아 대량 생산이 가능하게 되었다.

이하, 실시예 등을 이용하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예 들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 아래의 실시예들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 예시적으로 제공되는 것이다.

실시예 1 ~ 16

다음 표 1과 2의 조성과 같이 베실산클로피도그렐, 부형제, 흡착제(전투입), 결합제를 칭량 후 혼합하고, 이 혼합물을 20호 체로 체과하였다. 이 혼합물을 고속혼합 과립기(스피드믹서, 금성기계) 또는 유동층 과립기(SFC-mini 또는 SFC-50, Freund 사)에 넣고 저급 알코올을 가하여 연합하였다. 연합이 완료되면 유동층건조기(SFC-mini 또는 SFC-50, Freund 사)에 넣어 수분이 0.5 ~ 3.0 %가 되도록 건조한 후, 20호 체가 장착된 정립기에서 정립하였다. 정립이 완료된 후, 붕해제, 안정화제, 흡착제(후투입)를 추가하여 8분간 혼합한 후, 35호 체로 체과된 활택제를 가하여 4분간 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 가지고 직경 9 mm의 펀치가 장착된 타정기(MRC-30, 세종기계)에서 타정을 하고, 타정이 완료되면, 필름코팅을 진행하였다.

비교예 1 ~ 3

다음 표 2의 조성과 같이 베실산클로피도그렐, 만니톨, 저수화미결정셀룰로 오스, 콜로이달실리콘디옥사이드를 각각 칭량 후 혼합하고, 이 혼합물을 20호 체로 체과하였다. 따로 스테아린산을 35호 체로 체과한 후, 위의 혼합물과 약 4분간 혼합하였다. 직경 9 mm의 펀치가 장착된 타정기(MRC-30, 세종기계)에서 타정을 하고, 타정이 완료되면, 필름코팅을 진행하였다.

비교예 4 ~ 5

스테아린산을 글리세릴베히네이트와 푸마르산스테아릴나트륨으로 각각 변경하는 것을 제외하고는 비교예 2와 동일하게 제조하였다.

비교예 6

표 2의 조성과 같이 베실산클로피도그렐, 저수화미결정셀룰로오스, 콜로이달실리콘디옥사이드, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜을 칭량 후 혼합하고, 이 혼합물을 20호 체로 체과하였다. 따로 스테아린산을 35호 체로 체과한 후, 위의 혼합물과 약 4분간 혼합하였다. 직경 9 mm의 펀치가 장착된 타정기(MRC-30, 세종기계)에서 타정을 하고, 타정이 완료되면, 필름코팅을 진행하였다.

비교예 7

가교 폴리비닐피롤리돈을 추가하고, 추가량만큼 저수화미결정셀룰로오스에서 감량하는 것을 제외하고는 비교예 6과 동일하게 제조하였다.

비교예 8

다음 표 2의 조성과 같이 베실산클로피도그렐, 저수화미결정셀룰로오스, 콜로이달실리콘디옥사이드, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜을 칭량 후 혼합하고, 이 혼합물을 20호 체로 체과하였다. 이 혼합물을 건식과립법(Roller compactor, 조운기계)으로 과립을 제조한 후 이후 공정은 실시예 7과 동일하게 제조하였다.

실시예 17 : 캡슐제 제조

상기 실시예 1에 의해 제조된 최종 혼합 과립을 1호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

[표 1]

[표 2]

비교예 9

현재 시중에서 유통되는 플라빅스(사노피-신데라보)와 동일한 조성으로 제조하되 클로피도그렐 황산수소염 대신 베실산클로피도그렐을 사용하여 제조하였다. 정제 1정 중 베실산클로피도그렐 111.86 mg, 만니톨 68.0 mg, 폴리에틸렌글리콜 34.0 mg, 저수화미결정셀룰로오스 31.0 mg, 저치환도히드록시프로필셀롤로오스 12.9 mg, 수소화피마자유 3.3 mg을 이용하여 혼합하고 타정하여 정제를 제조한 후, 코팅하였다.

비교예 10

대조약으로 현재 시중에 유통되는 플라빅스(사노피-신데라보)정을 비교예로 사용하였다.

비교예 11

베실산클로피도그렐 111.86 mg, 저수화미결정셀룰로오스 57.16 mg, 콜로이달실리콘디옥사이드(전투입) 10 mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 14.0 mg, 폴리에틸렌글리콜 15.0 mg을 칭량 후 혼합하고, 50% 에탄올(정제수 50% 함유)을 가하여 연합하였다. 연합이 완료되면 유동층건조기(SFC-mini, Freund 사)에 넣어 수분이 0.5 ~ 3.0%가 되도록 건조한 후, 20호 체가 장착된 정립기에서 정립하였다. 정립이 완료된 후, 가교 폴리비닐피롤리돈 13.0 mg과 콜로이달실리콘디옥사이드 20.0 mg를 추가하여 8분간 혼합한 후, 35호 체로 체과된 스테아린산 9.0 mg을 가하여 4분간 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 가지고 직경 9 mm의 펀치가 장착된 타정기(MRC-30, 세종기계)에서 타정을 하고, 타정이 완료되면, 필름코팅을 진행하였다.

비교예 12

베실산클로피도그렐 111.86 mg, 저수화미결정셀룰로오 114.16 mg, 콜로이달실리콘디옥사이드 60 mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 28.0 mg, 폴리에틸렌글리콜 30.0 mg, 가교 폴리비닐피롤리돈 13.0 mg를 15분간 혼합한 후 20호체로 체과하였다. 따로, 35호 체로 체과된 스테아린산 18.0 mg을 가하여 4분간 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 가지고 직경 12 mm의 펀치가 장착된 타정기 (MRC-30, 세종기계)에서 타정을 하고, 타정이 완료되면, 필름코팅을 진행하였다.

시험예 1 : 타정장애 유무 확인 시험(성상)

상기 실시예 및 비교예와 같이 타정하여 얻은 정제에서 스티킹(Sticking)현상, 압축 성형시 정제의 표면과 판의 부착력이 정제 내부의 결착력 보다 클 때 정제의 일부가 판에 부착되는 현상이 발생하는지에 대하여 다음 표 3과 같이 정리하였다.

[표 3]

제조 수량에 따른 스티킹 발생 여부.

타정장애 중, 특히 스티킹이 중요한 이유는 정제의 성상이 불량하여 제품의 질이 낮아질 뿐만 아니라, 질량편차 발생의 원인이 되어 일정한 함량의 제품 생산이 어렵게 된다. 표 3의 비교예 9에서 확인할 수 있듯이, 공지된 기술로는 베실산클로피도그렐 함유 약제를 제조할 수 없음을 확인하였다. 또한, 비교예 3, 7 및 8에서 확인할 수 있듯이, 활택제의 증량 또는 변경 및 건식과립법은 베실산클로피도그렐 함유 약제 제조에 부적합함을 확인할 수 있었다. 물론, 비교예 12와 같이 부형제의 양을 증가시킴으로서 주성분의 함유율을 낮추는 것으로 약간의 개선이 가능하지만, 마찬가지로 대량 생산에 적용하기에는 부적합하였다. 또한, 사용되는 부형제가 많아지므로 경제적인 가치가 떨어지고, 복용하는 정제의 총 중량이 증가하면서 환자의 복용 순응도가 낮을 가능성이 있다. 하지만, 알코올류를 사용하여 습식과립법을 통하여 제조한 과립에서는 실시예 1과 14의 결과에서 확인하듯이 장시간 작업에도 전혀 문제가 발생하지 않았다.

시험예 2 : 용출 양상 시험(dissolution profile test)

실시예 1에 의하여 제조한 제제와 비교예 10의 플라빅스 정(Plavix - 사노피신데라보)을 식품의약품안전청 고시 제2005-64호 의약품 동등성 시험관리 기준에 따라 비교 용출 시험하였다.

도 1 ~ 4는 위의 시험에 따른 비교용출시험 결과이다.

도 1 ~ 4의 결과를 바탕으로 의약품동등성시험관리기준 중 유사성 인자에 따른 판정 결과를 표 4에서 나타내었다. 표 4에서 확인한 바와 같이, 모든 용출액에서 두제제가 동등함을 확인할 수 있었다. 특히, 클로피도그렐의 최대 혈중농도 도달시간이 1.0 ± 0.5시간이므로, 가장 중요한 인공위액(pH 1.2)에서의 용출 패턴은 도 1에서 보는 바와 같이 거의 동일하다. 또한, 본 발명에 의한 용출율의 표준편차에서 확인할 수 있듯이 각각의 정제의 편차가 거의 발생하지 않았다. 따라서, 본 발명의 베실산클로피도그렐을 함유하는 약제는 일정한 용출 패턴을 통해 우수한 치료효과를 나타낼 것으로 기대할 수 있다.

[표 4]

유사성 인자에 따른 동등성 유무 판정

용출액	기준값(유사성인자)	실측값(유사성인자)	판정
pH 1.2액	50 이상	66	동등
pH 4.0액	50 이상	74	동등
pH 6.8액	55 이상	76	동등
정제수	50 이상	96	동등
최종판정 : 상기의 결과를 토대로 위의 두 제제는 동등하다고 판정함.

시험예 3 : 약물동태학 및 약력학 시험

실시예 1에 의하여 제조한 제제와 비교예 10의 플라빅스 정을 건강한 성인 44명을 대상으로 약물동태학 및 약력학적 특성 비교를 위한 생체 이용률 시험을 진행하였다. 약물동태학적 특성은 클로피도그렐의 활성형 대사체가 생체 내 반감기가 0.7 ± 0.4 시간으로 약물동태학적 특성을 파악하는 것이 거의 불가능하므로 클로피도그렐 모체약물(Clopidogrel)과 비활성대사체(Inactive metabolite)의 약물동태학적 파라미터를 측정함으로써 평가하는 것이 일반적이다. 약력학적 특성은 혈소판 응집 억제효과를 측정함으로써 평가하였다. 도 5와 6에서는 약물동태학적 평가 요소인 클로피도그렐 모체약물과 비활성대사체의 혈중농도 곡선을 나타낸다. 도 7에서는 약력학적 평가 요소인 응집율 억제 효과를 나타내는 그래프이다. 도 5, 6 및 7에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 베실산클로피도그렐 제제를 시판 중으로 그 효력 및 안전성이 증명된 플라빅스 정과 약물동태학적, 약력학적으로 비교하였을 때 동등 이상의 결과가 나옴을 확인할 수 있었다.

시험예 4 : 안정성 시험(stability test)

본 발명에 따른 안정성 시험 결과를 다음 표 5, 6 및 7에 나타내었다. 먼저, 표 5의 경우에는 본 발명에서 사용한 에탄올의 영향을 확인하기 위한 안정성 시험이다. 표 6은 가속시험 노출조건에서 본 발명에 따른 실시예들의 안정성 시험 결과이다. 표 7은 장기보존 시험조건에서 본 발명에 따른 실시예들의 안정성 시험 결과이다.

[표 5]

습식과립법에 따른 안정성 시험

표 5에서 확인할 수 있듯이, 에탄올을 사용한 습식과립법은 베실산클로피도그렐의 안정성에 영향을 주지 않음을 확인할 수 있었다. 단, 비교예 11에서의 결과와 같이 연합액의 조성에 수분 함량이 높을 경우에는 유연물질이 약간 증가하는 경향이 보였다.

[표 6]

가속시험 노출조건 안정성 시험결과

[표 7]

장기보존 시험조건 안정성 시험결과

표 6 및 7에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 의하여 제조된 베실산클로피도그렐 함유 약제는 시판되고 있는 플라빅스정 보다 동등하거나 보다 뛰어난 안정성을 나타내었다. 또한, 안정화제를 추가한 실시예 4에서는 안정화제를 추가하지 않은 실시예 1보다 우수한 안정성을 보였다.

도 1은 본 발명에 의해 제조한 실시예 1과 대조약인 플라빅스 정과의 pH 1.2액에서 클로피도그렐의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 2는 본 발명에 의해 제조한 실시예 1과 대조약인 플라빅스 정과의 pH 4.0액에서 클로피도그렐의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 3은 본 발명에 의해 제조한 실시예 1과 대조약인 플라빅스 정과의 pH 6.8액에서 클로피도그렐의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 4는 본 발명에 의해 제조한 실시예 1과 대조약인 플라빅스 정과의 정제수에서 클로피도그렐의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 5는 본 발명에 의해 제조한 실시예 1과 대조약인 플라빅스 정을 각각 경구 투여한 후 클로피도그렐의 혈중농도를 나타낸 그래프이다.

도 6은 본 발명에 의해 제조한 실시예 1과 대조약인 플라빅스 정을 각각 경구 투여한 후 클로피도그렐 비활성 대사체의 혈중농도를 나타낸 그래프이다.

도 7은 본 발명에 의해 제조한 실시예 1과 대조약인 플라빅스 정을 각각 경구 투여한 후 혈소판 응집율을 나타낸 그래프이다.

Claims (13)

1. 베실산클로피도그렐을 주성분으로 하고, 저급 알코올을 함유하는 결합액을 첨가하여 습식과립법을 통해 제조된 것을 특징으로 하는 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 저급 알코올은 탄소수 1 ~ 4의 알코올인 것을 특징으로 하는 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 저급 알코올은 베실산클로피도그렐 1 중량부에 대하여 0.01 ~ 0.5 중량부를 첨가하는 것을 특징으로 하는 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 베실산클로피도그렐의 입자 크기는 사우터평균크기(Sauter mean diameter, D[3,2])로서 5 ~ 500 ㎛인 것을 특징으로 하는 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 경구투여용 약제 내 수분 함유율은 0.5 ~ 3.0%(w/w)인 것을 특징으로 하는 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 경구투여용 약제는 과립제, 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제.
7. 1) 베실산클로피도그렐과 부형제, 흡착제 및 결합제를 혼합하는 단계;

   2) 상기 혼합물에 저급 알코올을 함유하는 결합액을 가하여 연합 후 건조, 정립을 통해 과립을 제조하는 단계;

   3) 상기 과립에 붕해제, 안정화제, 활택제 및 흡착제 중에서 선택된 1종 이상의 담체와 혼합하는 단계; 및

   4) 상기 혼합물을 타정하고 코팅하는 단계

   로 이루어져 포함되는 것을 특징으로 하는 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제의 제조방법.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 부형제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도 당, 소르비톨, 만니톨, 수크로스, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트 및 이산화규소 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
9. 제 7 항에 있어서, 상기 흡착제는 함수이산화규소, 경질무수규산, 콜로이달실리콘디옥사이드, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당 및 가교 폴리비닐피롤리돈 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
10. 제 7 항에 있어서, 상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
11. 제 7 항에 있어서, 상기 붕해제는 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분, 전젤라틴화전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum), 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 알긴산, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨, 구아검, 잔탄검, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone), 중탄산나트륨 및 시트르산 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
12. 제 7 항에 있어서, 상기 안정화제는 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 카로틴, 레티놀, 아스코르빈산, 토코페롤, 토코페롤폴리에틸렌글리콜 숙신산, 프로필갈레이트, 사이클로덱스트린, 카르복시에틸 사이클로덱스트린, 히드록시프로필 사이클로덱스트린, 술포부틸에테르 사이클로덱스트린, 인산, 젖산, 초산, 구연산, 주석산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 글리콜산, 프로피온산, 글루콘산 및 글루쿠론산 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
13. 제 7 항에 있어서, 상기 활택제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 푸마르산스테아릴나트륨, 글리세릴모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.

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