KR20090014342A

KR20090014342A - 개선된 결정형 물질

Info

Publication number: KR20090014342A
Application number: KR1020087025952A
Authority: KR
Inventors: 라마크리스난 치담바람; 니라즈 가르그; 아케 라스무손; 산드라 그라신
Original assignee: 카로 바이오 아베; 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Priority date: 2006-03-28
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2009-02-10
Also published as: WO2007110225A1; ATE550314T1; CN101421229A; NZ570684A; RU2008142528A; ZA200807596B; EP2004593B1; EP2368873A1; CA2642872A1; AU2007229718A1; RU2444513C2; EP2004593A1; BRPI0710120A2; GB0606201D0; US20090239951A1; NO20083588L; JP2009531358A; MX2008012393A

Abstract

본 발명은 신규 결정형의 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산에 관한 것이고, 상기 결정형은 2θ = 16.1±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, 및 24.2±0.2; 또는 2θ = 9.0±0.2, 14.7±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 및 24.3±0.2 에서 주정점을 갖는 파워 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

결정형 물질, 갑상선 장애 질병

Description

개선된 결정형 물질 {Improved crystalline material}

본 발명은 개선된 결정형 물질 및 갑상선 장애 관련 질병의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

WO 01/60784 는 갑상선 베타 수용체의 작용물질(agonist)인 신규 화합물에 관한 것이다. 실시예 1 은 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산의 합성을 개시하고 있다. 이하, 상기 화합물을 화합물 I 이라 하고, 그의 화학식은 다음과 같다:

화합물 I 의 합성은 어느 정도 어렵고, US 2003/0157671 은 개선된 합성 방법에 관한 것이다. 상기 방법, 및 WO 01/60784 의 실시예 1 의 방법으로, 특정의 결정형이 되는데, 본 명세서에서는 상기 결정형을 N-1 결정형이라 한다. 불행하게도, N-1 결정형은 불안정하다는 것으로 증명되었다.

이제, 상기 화합물 I 은 다른 형태의 동일한 화합물과 비교하여 개선된 성질을 갖는 2개의 신규 결정형으로 합성될 수 있다는 것을 발견했다.

따라서, 첫 번째 태양으로, 본 발명은 2θ = 16.1±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, 및 24.2±0.2 에서 주정점을 갖는 파워 X선 회절 (XRD) 패턴이 특징인 결정형으로 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산 (화합물　I) 를 제공한다. 본 명세서에서, 본 발명의 상기 제1 신규 결정형 물질을 Form N-6 이라 한다. XRD 에서 덜 현저한 정점 이외의 다른 유의미한 정점은 2θ = 8.9±0.2, 23.0±0.2, 25.9±0.2, 29.1±0.2, 29.4±0.2, 및 30.3±0.2 에서 발견될 수 있다. 전형적인 완전한 X선 회절 패턴은 도1에 나타나 있다. 표1은 (가장 강한 정점으로 표준화된) 10% 초과의 강도를 갖는 정점을 제공한다.

Form N-6 의 XRD

2-θ	I%
8.94	41.7
10.01	10.1
11.00	11.8
16.12	100.0
16.82	11.7
18.54	16.2
20.12	75.4
20.66	73.9
22.59	21.2
23.00	44.6
24.21	69.1
25.93	28.2
29.14	44.5
29.37	23.0
30.33	25.0

본 발명의 신규 결정형 물질 Form N-6 을 특성화하는 추가적인 방법은 시차주사열계량계(DSC) 열분석도에 의한다. 전형적으로 상기 물질은 174±6 ℃ (및 추정 개시 170±6 ℃) 에서 최대 단일 발열을 나타내는 DSC 열분석도를 갖는다. 완전한 용융은 182±6 ℃ 까지 일어나고, 용융열은 약 88J/g 이다. 전형적인 DSC 자취는 도2 에 나타나 있다.

또, 본 발명의 신규 결정형 물질 Form N-6 은 푸리에 변환 적외선(FTIR) 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 전형적인 FTIR 스펙트럼은 도3에 나타나 있다.

물론, 어떤 XRD, DSC 또는 FTIR 패턴의 정확한 세부항목은 수많은 인자, 예를 들어 사용된 기구 및 물질의 순도에 달려 있다. DSC 는 특히 기구에 달려 있다. 본 명세서 전체를 통해 인용된 수는 TA 인스트루먼트 MDSC-2920 기기의 사용을 의미한다.

바람직하게는 Form N-6 는, 90 % 이상, 특히 95 % 이상, 가장 바람직하게는 100 % 의 화합물 I 이 Form N-6 인 순도 레벨에서 본 발명에 따라 제공된다.

화합물 I 자체는 WO 01/60784 또는 US 2003/0157671 의 기재에 따라 합성될 수 있다. 그 다음, Form N-6 로부터의 상이한 물리적 구조를 갖는 수득한 화합물 I 은, 적당한 용매에서 화합물 I 의 용액을 제조하고 Form N-5 (이하 참조) 또는 Form N-6 의 결정으로 씨를 뿌리는 것을 포함하는 방법으로, Form N-6 을 얻을 정도의 조건 하에서 Form N-6 로 전환될 수 있다. 대안적으로, 화합물 I 의 용액은 원위치에서 제조될 수 있고, 상기 용액은 Form N-6 의 결정을 얻기 위해서 직접 사용될 수 있다. Form N-5 및 N-6 사이의 열동력학적 평형이 미세하게 균형을 이루는 것이 화합물 I 의 특징이다. 따라서, 약 50℃ 미만의 온도에서, Form N-5 또는 Form N-6 의 결정은 화합물 I 의 용액에 씨를 뿌리기 위해 사용되어 N-6 의 결정을 제조한다. 상기 문맥에서의 적당한 용매는 예를 들어 물, 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥산올, 케톤, 예를 들어 아세톤, DMSO, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 산류, 예를 들어 아세트산, 니트릴류, 예를 들어 아세토니트릴, 아미드류, 예를 들어 DMF, 니트로메탄 또는 니트로에탄, 또는 탄화수소류, 예를 들어 톨루엔 또는 헥산; 또는 그의 혼합물을 포함한다. Form N-5 는 하기와 같이 제조될 수 있다.

Form N-6 의 결정이 이미 이용할 수 있을 경우, 추가 Form N-6 을 제조하는 하나의 바람직한 방법은 하기를 포함한다: 알콜 또는 알콜 혼합물, 예를 들어 에탄올/이소프로판올 혼합물에서 화합물 I 의 용액을 제조하고; 물을 첨가하고; 수득한 용액을 임의로 여과하고; 및 수득한 용액에 Form N-6 의 결정을 뿌려서 Form N-6 의 결정을 추가로 제조한다.

Form N-5 가 일반적으로 아주 안정할지라도, 임의 조건 하에서, Form N-6 로 전환될 수 있다. 따라서, Form N-6 을 제조하는 방법은 Form N-6 로의 전환에 충분한 시간 동안 알콜/물 혼합물에서 Form N-5 을 슬러리로 만드는 것을 포함한다. 장기간, 통상 6 내지 10일의 시간이 일반적으로 필요하다.

Form N-6 은 수많은 유익한 물성을 갖는다. 특히, 아주 안정하고, 즉 적어도 170℃ 까지 열적으로 안정하고, 상대습도 95% 까지 비흡습성이다.

제2 태양으로, 본 발명은 2θ = 9.0±0.2, 14.7±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 및 24.3±0.2 에서 주정점을 갖는 X선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 하는 결정형의 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산 (화합물　I) 을 제공한다. 본 명세서에서, 본 발명의 상기 제2 신규 결정형 물질을 Form N-5 이라 한다. XRD 에서 덜 현저한 정점 이외의 다른 유의미한 정점은 2θ = 14.1±0.2, 16.1±0.2, 18.6±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 24.7±0.2, 및 29.4±0.2 에서 발견될 수 있다. 전형적인 완전한 X선 회절 패턴은 도4에 나타나 있다. 표2는 (가장 강한 정점으로 표준화된) 8% 초과의 강도를 갖는 정점을 제공한다.

Form N-5 의 XRD

2-θ	I%
8.65	8.0
9.00	100.0
14.11	13.6
14.72	31.3
16.12	14.9
17.56	8.0
18.59	15.0
19.09	10.9
19.56	23.1
21.61	54.1
23.14	14.5
23.51	18.6
23.86	25.1
24.29	31.7
24.66	17.9
27.11	8.9
29.40	18.5
30.29	12.3

본 발명의 신규 결정형 물질 Form N-5 를 특성화하는 추가적인 방법은 시차주사열계량계(DSC) 열분석도에 의한다. 전형적으로 상기 물질은 173±6 ℃ (및 추정 개시 176 ℃) 에서 최대 단일 발열을 나타내는 DSC 열분석도를 갖는다. 용융열은 약 81J/g 이다. 전형적인 DSC 자취는 도5 에 나타나 있다.

물론, 어떤 XRD, DSC 또는 FTIR 패턴의 정확한 세부항목은 수많은 인자, 예를 들어 사용된 기구 및 물질의 순도에 달려 있다.

바람직하게는 Form N-5 는, 90 % 이상, 특히 95 % 이상, 가장 바람직하게는 100 % 의 화합물 I 이 Form N-5 인 순도 레벨에서 본 발명에 따라 제공된다.

화합물 I 자체는 WO 01/60784 또는 US 2003/0157671 의 기재에 따라 합성될 수 있다. 그 다음, Form N-6 로부터의 상이한 물리적 구조를 갖는 수득한 화합물 I 은, 적당한 용매에서 화합물 I 의 용액을 제조하고 재결정화하는 것을 포함하는 방법으로, Form N-5 의 결정이 제조될 수 있을 정도의 조건 하에서 Form N-5 로 전환될 수 있다. 대안적으로, 화합물 I 의 용액은 원위치에서 제조될 수 있고, 상기 용액은 Form N-5 의 결정을 얻기 위해서 직접 사용될 수 있다. 상기 문맥에서의 적당한 용매는 예를 들어 물, 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥산올, 케톤, 예를 들어 아세톤, DMSO, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 산류, 예를 들어 아세트산, 니트릴류, 예를 들어 아세토니트릴, 아미드류, 예를 들어 DMF, 니트로메탄 또는 니트로에탄, 또는 탄화수소류, 예를 들어 톨루엔 또는 헥산; 또는 그의 혼합물을 포함한다. 하나의 실시형태로, 알콜 중의 화합물 I 의 용액은 바람직하게는 실온에서 제조되고, 재결정화는 물의 첨가에 의하여 달성된다. 대안적으로, 니트로에탄 중 화합물 I 의 용액은 고온에서 제조될 수 있고, 재결정화는 냉각에 의하여 달성된다.

상기 공정의 변형으로, 슬러리 공정은 Form N-5 를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 적당한 용매, 예를 들어 알콜 또는 알콜 혼합물 중의 화합물 I 의 용액이 제조될 수 있고, 물은 서스펜션을 제조하기 위해 첨가될 수 있다. 그 다음, 수득한 슬러리는, Form N-5 가 제조될 충분한 시간 동안에 교반될 수 있다.

임의 조건 하에서, Form N-5 는 Form N-6 로 전환될 수 있고, 이에 따라, Form N-5 을 제조할 때 상기 전환의 최소화에 주의할 필요가 있다. 예를 들어, 임의 용매, 특히 알콜 용매와의 장기간의 접촉 (즉, 몇 일에 걸친 접촉) 은 피해야 한다.

Form N-6 은 수많은 유익한 물성을 갖는다. 특히, 아주 안정하고, 즉 적어도 170℃ 까지 열적으로 안정하고, 상대습도 95% 까지 비흡습성이다. 통상, 다른 형태로 전환되지 않거나, 아주 천천히 전환된다; 예를 들어, 알콜의 존재에서의 슬러리화된다면, 장기간 안정하지만, 그 기간 후에는, Form N-6 로 전환될 수 있다.

유사한 공정이 Form N-6 및 Form N-5 을 만들기 위해 사용될 수 있다는 것은 분명하다. 상기 생성물의 본성은 정확한 반응 조건에 의해 결정되는데, 상기 조건은 본 명세서의 실시예로 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

Form N-6 및 N-5 와는 반대로, US　2003/1057671 의 공정으로 제조된 결정형(이하, Form N-1)은 2θ = 18.5±0.2, 22.3±0.2, 26.8±0.2, 및 30.4±0.2 에서 낮은 강도의 정점 이외의 추가의 유의미한 정점과 함께 2θ = 7.2±0.2, 9.1±0.2, 11.5±0.2, 18.1±0.2, 19.7±0.2, 24.8±0.2, 27.3±0.2, 및 29.3±0.2 에서 주요 X선 회절 정점을 갖는다. Form N-1 의 전형적인 완전한 X선 회절 패턴은, 비교하기 위한 Form N-5 및 Form N-6 의 XRD 와 함께 도6에 나타나 있다. 도6에 있는 Form N-1 의 첫 번째 정점은 오염되었기 때문에 제외되어야 한다. 표3은 10 % 초과의 강도를 갖는 정점을 나타내고 있다.

Form N-1 의 XRD

7.17	91.9
9.13	43.5
11.51	40.8
15.15	17.8
18.07	60.8
18.46	36.4
19.67	46.0
20.73	13.7
21.24	16.4
22.32	31.6
23.02	20.0
24.03	20.3
24.82	100.0
25.43	20.7
26.82	36.3
27.32	43.1
27.92	18.7
29.30	49.4
30.41	35.7

전형적으로 Form N-1 은 116±6 ℃ (및 추정 개시 111±6 ℃) 에서 최대 단일 발열을 나타내는 DSC 열분석도를 갖는다. 용융열은 약 58J/g 이다. Form N-1 의 전형적인 DSC 자취는 도7 에 나타나 있다. Form N-1 은 Form N-6 또는 Form N-5보다 덜 안정하고, 약 125℃ 이하에서만 열적으로 안정하고, 50% 의 상대습도에서 흡습성을 갖게 된다. Form N-1 은, 수많은 일반적인 용매, 예를 들어 알콜류, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 니트로메탄 또는 니트로에탄, 및 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 물의 혼합물에서 용해 또는 슬러리화될 때 (정확한 조건에 따라) Form N-5 및/또는 Form N-6 으로 전환된다.

본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 Form N-6 및/또는 Form N-5 를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 임의의 적당한 방법에 의해 인간 또는 다른 포유동물을 위해 제형될 수 있고 투여될 수 있다. 고형 또는 액형의 구강 투여 또는 국소 투여, 비경구 주입 또는 직장 투여용으로 제형되는 것이 바람직하다. 약학적 조성물의 적당한 형태 및 투여 방법은 WO 01/60784 에 기재된 것을 포함한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 치료제를 함유할 수 있다. 결합 치료에 사용하기에 적당한 화합물은 WO　01/60784 에 열거되어 있다.

본 발명의 결정형 물질은 갑상성 수용체, 특히 갑상선 베타 수용체 관련 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 질병은 하기를 포함한다: 비만, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화, 우울증, 골다공증, 갑상성기능저하증 또는 무증상 갑상성기능저하증, 비독성 갑상선종, 유두상 또는 여포성 갑상선암, 녹내장, 심혈관 질환, 울형성심장기능상실, 및 피부 이상, 예컨대 건선, 피부 위축, 창상, 흉터, 선조, 셀룰라이트(cellulite), 거친 피부, 광선 피부 손상, 편평 태선, 어린선, 여드름, 건선, 데르니어병(Dernier's disease), 습진, 아토피성 피부염, 염소좌창, 잔비늘증 및 피부 어카링(skin acarring). 추가의 세부사항은 WO　01/60784 에서 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 하기를 제공한다: 치료에 사용하기 위한 본 발명의 결정형 물질 또는 약학적 조성물; 갑상선 장애 관련 질병의 치료용 의약의 제조에서의 상기 결정형 물질 또는 조성물의 용도; 및 치료적 유효량의 결정형 물질 또는 약학적 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 갑상선 베타 수용체의 효과를 선택적으로 작용시키는 방법.

임의의 각 경우에 필요한 투여량은 투여 경로 및 치료될 질병의 심각도를 포함하는 다양한 인자에 달려 있다. 아주 일반적으로, 투여량은 성인 및 1일 기준으로 화합물 I 의 약 0.001 - 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 - 약 100 mg, 가장 바람직하게는 약 0.01 - 25 mg, 예컨대 0.01 - 1 mg 이다. 필요에 따라, 유효 1일 투여량은 투여 목적상 여러 번, 예를 들어 2회 또는 3회으로 나눌 수 있다.

수반되는 도면을 참조하여 본 발명을 설명한다.

도 1 은 Form N-6 의 XRD 이다.

도 2 은 Form　N-6 의 시차 주사 열량계 자취이다.

도 3 은 Form N-6 의 FTIR 이다.

도 4 는 Form N-5 의 XRD 이다.

도 5 는 Form　N-5 의 시차 주사 열량계 자취이다.

도 6 는 Form N-5 및 Form N-6 의 XRD 와 함께 Form N-1 의 XRD 이다.

도 7 은 Form N-1 의 시차 주사 열량계 자취이다.

하기 실시예는 본 발명의 설명한다. X선 파워 회절을 Rigaku Ru300 (Rigaku Corporation 4-14-4, Sendagaya, Shibuya-Ku,Tokyo 151-0051, JAPAN) 으로 수행했다. 방사선의 공급원은 CuKa 방사선(l=1.54179 Å)을 방출하는 50 kV 및 100 mA 에서 작동되는 회전 애노드였다. 데이타는 MAR345 이미지 플레이트 (Marresearch GmbH, Norderstedt (Hamburg), Germany) 상에서 수집되었다. 데이타 분석은 회절 링(ring)을 감소시키고 빔 중앙 위치를 최적화하기 위해 Fit2D (v. 12.081 A　P　Hammersley, ESRF, BP 220, 38043 Grenoble, France) 을 사용했다.

10℃/min 의 온도 구배로 알루미늄 DSC 도가니에서 약 5-10mg 의 샘플을 테스트하여 2920 MDSC V2.5F 기기로 DSC 자취를 얻었다.

하기 실시예는 본 발명의 설명한다.

실시예 1: Form N-6 의 제조

실시예 1A: 방법 A

3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산 (8.15 g, Form N-1, US 2003/0157671 에서 제조된 것) 을, 30℃ 로 가열하고 30분 동안 그 온도를 유지하여 60 ml 의 용매 (40ml 에탄올+20ml 물)에 용해시켰다. 그 다음, 용액을 1℃/min 로 25℃ 로 냉각했는데, 핵화는 일어나지 않았다. 종자(N-5 by DSC, IR 및 XRD 에 의한 순수한 N-5 로 확인됨)를 슬러 리(20 ml 물에서 슬러리화된 0.1 g)로서 본 실험에서 200ml/min 로 아주 서서히 첨가했고, 이때 용액 온도를 일정하게 유지했다. 1시간 후, 용액은 흐르게 되었다. 추가적인 물 (약 30ml) 을 상기 속도로 첨가했다. 그 다음, 물의 첨가를 멈춘 것은 용액이 불투명하고 점성이 있게 되었기 때문이었다. 25℃ 에서 17시간 후에, 용액을 0.33℃/min 로 8℃ 로 냉각했고, 여과했다. XRD 에 의해 확인된 Form N-6 을 얻었다.

실시예 1B: 방법 B

3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산 (0.63 kg, Form N-1, US 2003/0157671 에서 제조된 것) 을, 이소프로판올 (2.77L)로 변성된 에탄올에서 30℃ 에서 용해시켰다. 탈광물화된 물 (1.39L) 을 첨가하고, 30℃ 로 유지했다. 용액을 원심 필터(0.3 mm) 상에서 여과하고, 필터를, 이소프로판올 (0.38L)로 변성된 에탄올 및 탈광물화된 물(0.19L)로 헹구었다. 수득한 용액을 25℃ 로 냉각했다. 탈광물화된 물 (1.26L) 중 Form N-6 (13g) 의 서스펜션을 약 1.5시간 내에 첨가했다. 적하 깔때기를, 약 45분 내에 첨가된 탈광물화된 물 (0.32L)로 헹구었다. 탈광물화된 물 (1.58L) 을 약 4시간 내에 첨가하고, 수득한 서스펜션을 약 15시간 동안 교반했다. 탈광물화된 물 (0.79L) 을 약 4시간 내에 첨가하고, 서스펜션을 3시간 내에 8℃ 로 냉각하고, 약 15시간 동안 교반했다. 생성물로 여과하고, 케이크를 탈광물화된 물 (0.95L)로 세정했다. 습성 케이크를 25℃ 의 재킷 온도에서 약 24시간 동안 건조했다. 0.61 kg (수율 94%) 의 Form N-6 을 얻었다.

실시예 1C: 방법 C

하기의 실시예 2 에서 제조된 Form N-5 으로 대부분 이루어진 고형 화합물 I 를 20℃ 에서 8일 동안 에탄올:물 혼합물 (1:5 vol)에서 슬러리화했다. Form N-6 를 조제했다.

실시예 2: Form N-5 의 제조

실시예 2A: 방법 A

3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산 (100 mg, Form N-1, US 2003/0157671 에서 제조된 것) 을 실온에서 에탄올 (300㎕) 에서 용해시켰다. 탈이온화 물 (400㎕) 을 교반하면서 첨가하고, 그 용액은 물의 첨가 후에 투명하게 되었다. 물 (100㎕) 을 더 첨가하고, 그 용액은 흐르게 되었다. 추가의 탈이온화 물 (100㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 자석 교반기 상에서 교반했다. 용액을 여과하고, 고체를 공기 흐름으로 건조하여 66 mg 의 Form N-5 를 얻었는데, 이를 XRD 로 확인했다.

실시예 2B: 방법 B

3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산 (100mg, Form N-1, US 2003/0157671 에서 제조된 것) 을 실온에서 2- 프로판올 (500㎕) 에 용해시켰다. 탈이온화 물 (1500㎕) 을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 자석 교반기 상에서 교반했다. 용액을 여과하고, 수득한 고형물을 공기 흐름으로 건조하여 58mg 의 Form 를 얻었는데, 이를 XRD 로 확인했다.

실시예 2C: 방법 C

70℃ 에서 포화 농도에 해당하는 화합물 I 의 용액을, Form N-1 을 20ml 의 니트로에탄에서 용해시키고, 그 용액을 78℃ 로 가열하여 조제했다. 그 다음, 용액을 65℃ 로 냉각했다. 결정화장치 온도가 원하는 온도에 도달할 때, 온도를 24시간 동안 일정하게 유지했다. 핵화는 관찰되지 않았다. 그 다음, 온도를 64℃ 로 감소시키고, 24시간 후에 63℃ 로 감소시켰다. 핵화는 4일 후에 시작되었다. 이 실험을 3회 반복하고, 모든 경우에 Form N-5 가 형성되었다.

실시예 2D: Form N-5 의 안정화

5℃, 25℃ 및 30℃ 에서 에탄올:물 혼합물 (1:1, 1:1.3 및 1:2) 중 N-5 슬러리의 안정성을 1시간, 48시간 및 5일 후에 측정했다. 순수한 N-5 는 어떤 이들 실험 중 임의의 다른 형태로 전환되지 않았다. 이를 DSC 및 FTIR 으로 확인했다.

Claims

2θ = 16.1±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, 및 24.2±0.2 에서 주정점을 갖는 파워 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산.
청구항 1 에 있어서, 2θ = 8.9±0.2, 23.0±0.2, 25.9±0.2, 29.1±0.2, 29.4±0.2, 및 30.3±0.2 에서 유의한 정점을 추가적으로 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산.

청구항 2 에 있어서, 하기:

와 같은 주정점을 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산.

청구항 1 내지 3 중의 어느 한 항에 있어서, 174±6 ℃ 에서 최대 단일 발열을 나타내는 시차 주사 열량계 자취를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산.
청구항 1 내지 4 중의 어느 한 항에 있어서, 90%, 특히 95% 이상, 가장 바람직하게는 100% 의 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산은 필요한 결정형 형태인 순도 레벨을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산.
적당한 용매 중 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산의 용액을 조제하고, 원하는 결정형을 얻을 수 있는 조건 하에서 청구항 1 내지 5 중의 어느 한 항에 기재된 결정형 물질로 씨를 뿌리는 것을 포함하는, 청구항 1 내지 5 중의 어느 한 항에 기재된 결정형 물질의 제조 방 법.
청구항 6 에 있어서, 용매는 물, 알콜, 케톤, DMSO, 에스테르 및 산, 니트릴, 아미드 또는 탄화수소; 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 결정형 물질의 제조 방법.
청구항 7 에 있어서, 용매는 알콜/물 혼합물인 결정형 물질의 제조 방법.
청구항 8 에 있어서, 알콜 또는 알콜 혼합물 중 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산의 용액을 제조하고; 물을 첨가하고; 수득한 용액을 임의로 여과하고; 및 수득한 용액에 청구항 1 내지 5 중의 어느 한 항에 기재된 물질의 결정을 뿌려서 원하는 형태의 결정을 추가로 제조하는 것을 포함하는 결정형 물질의 제조 방법.
2θ = 9.0±0.2, 14.7±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 및 24.3±0.2 에서 주정점을 갖는 파워 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히 드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산.
청구항 10 에 있어서, 2θ = 16.1±0.2, 18.6±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 24.7±0.2, 및 29.4±0.2 에서 유의한 정점을 추가적으로 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산.

청구항 11 에 있어서, 하기:

2-θ I% 8.65 8.0 9.00 100.0 14.11 13.6 14.72 31.3 16.12 14.9 17.56 8.0 18.59 15.0 19.09 10.9 19.56 23.1 21.61 54.1 23.14 14.5 23.51 18.6 23.86 25.1 24.29 31.7 24.66 17.9 27.11 8.9 28.28 7.5 29.40 18.5 30.29 12.3

청구항 10 내지 12 중의 어느 한 항에 있어서, 173±6 ℃ 에서 최대 단일 발열을 나타내는 시차 주사 열량계 자취를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산.
청구항 10 내지 13 중의 어느 한 항에 있어서, 90%, 특히 95% 이상, 가장 바람직하게는 100% 의 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산은 필요한 결정형 형태인 순도 레벨을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산.
적당한 용매 중 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산의 용액을 조제하고, 원하는 형태의 결정이 조제되는 조건하에서 재결정화하는 것을 포함하는, 청구항 10 내지 14 중의 어느 한 항에 기재된 결정형 물질의 제조 방법.
청구항 15 에 있어서, 용매는 물, 알콜, 케톤, DMSO, 에스테르, 산, 니트릴, 및 아미드, 니트로메탄 또는 니트로에탄, 또는 탄화수소; 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 결정형 물질의 제조 방법.
청구항 15 에 있어서, 알콜 중 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산의 용액이 조제되고, 재결정화는 물의 첨가에 의해 달성되는 것을 특징으로 하는 결정형 물질의 제조 방법.
청구항 15 에 있어서, 니트로에탄 중 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산의 용액이 조제되고, 재결정화는 냉각에 의해 달성되는 것을 특징으로 하는 결정형 물질의 제조 방법.
적당한 용매 중 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산의 용액을 조제하고, 원하는 형태의 물질을 얻을 수 있는 조건 하에서 청구항 10 내지 14 중의 어느 한 항에 기재된 물질의 결정으로 씨를 뿌리는 것을 포함하는, 청구항 10 내지 14 중의 어느 한 항에 기재된 결정형 물질의 제조 방법.
약학적으로 허용가능한 담체와 함께 청구항 1 내지 5 및 10 내지 14 중의 어느 한 항에 기재된 결정형 물질을 포함하는 약학적 조성물.
치료 방법에 사용되는 청구항 1 내지 5 및 10 내지 14 중의 어느 한 항에 기재된 결정형 물질, 또는 청구항 20 에 기재된 약학적 조성물.
청구항 21 에 있어서, 갑상선 장애 관련 질병의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 결정형 물질 또는 약학적 조성물.
청구항 21 에 있어서, 비만, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화, 우울증, 골다공증, 갑상성기능저하증 또는 무증상 갑상성기능저하증, 비독성 갑상선종, 유두상 또는 여포성 갑상선암, 녹내장, 심혈관 질환, 울형성심장기능상실, 및 피부 이상의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 결정형 물질 또는 약학적 조성물.
갑상선 장애 관련 질병의 치료용 의약의 제조에서의, 청구항 1 내지 5 및 10 내지 14 중의 어느 한 항에 기재된 결정형 물질의 용도.
청구항 24 에 있어서, 질병은 비만, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화, 우울증, 골다공증, 갑상성기능저하증 또는 무증상 갑상성기능저하증, 비독성 갑상선종, 유두상 또는 여포성 갑상선암, 녹내장, 심혈관 질환, 울형성심장기능상실, 또는 피부 이상인 것을 특징으로 하는 용도.
청구항 1 내지 5 및 10 내지 14 중의 어느 한 항에 기재된 치료적 유효량의 결정형 물질 또는 청구항 20 에 기재된 약학적 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 갑상선 베타 수용체의 효과를 선택적으로 작용시키는 방법.
청구항 1 내지 5 및 10 내지 14 중의 어느 한 항에 기재된 치료적 유효량의 결정형 물질 또는 청구항 20 에 기재된 약학적 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 갑상선 장애 관련 질병을 갖는 포유동물의 치료 방법.
청구항 27 에 있어서, 질병은 비만, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화, 우울증, 골다공증, 갑상성기능저하증 또는 무증상 갑상성기능저하증, 비독성 갑상선종, 유두상 또는 여포성 갑상선암, 녹내장, 심혈관 질환, 울형성심장기능상실, 또는 피부 이상인 것을 특징으로 하는, 갑상선 장애 관련 질병을 갖는 포유동물의 치료 방법.