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KR20080104040A - Ｈｉｖ를 억제하는 5-(하이드록시메틸렌 및 아미노메틸렌) 치환된 피리미딘 - Google Patents

Ｈｉｖ를 억제하는 5-(하이드록시메틸렌 및 아미노메틸렌) 치환된 피리미딘 Download PDF

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KR20080104040A
KR20080104040A KR1020087023894A KR20087023894A KR20080104040A KR 20080104040 A KR20080104040 A KR 20080104040A KR 1020087023894 A KR1020087023894 A KR 1020087023894A KR 20087023894 A KR20087023894 A KR 20087023894A KR 20080104040 A KR20080104040 A KR 20080104040A
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KR
South Korea
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alkyl
het
amino
optionally substituted
alkyloxy
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Withdrawn
Application number
KR1020087023894A
Other languages
English (en)
Inventor
제롬 에밀 조지 귈레몽
셀린 이사벨 모당트
브노아 앙투안느 슈미트
Original Assignee
티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 filed Critical 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 HIV (Human Immunodeficiency Virus, 인간 면역 결핍 바이러스) 복제 저해 특성을 갖는 5-(하이드록시메틸렌 및 아미노메틸렌)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ를 억제하는 5-(하이드록시메틸렌 및 아미노메틸렌) 치환된 피리미딘 {HIV INHIBITING 5-(HYDROXYMETHYLENE AND AMINOMETHYLENE) SUBSTITUTED PYRIMIDINES}
본 발명은 HIV (Human Immunodeficiency Virus, 인간 면역 결핍 바이러스) 복제 저해 특성을 갖는 5-(하이드록시메틸렌 및 아미노메틸렌)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
현재 입수가능한 HIV 약물에 대한 HIV 바이러스의 저항성은 계속해서 치료 실패의 주요한 원인이 되고 있다. 이에 따라 통상 상이한 활성 프로파일을 갖는 2개 이상의 항 HIV제의 병용 요법이 도입되었다. HAART 요법 (고활성 항레트로바이러스 요법)의 도입으로 현저하게 진전되어, 이 요법으로 치료된 HIV 환자 집단에서 질병률과 사망율이 상당히 감소되었다. HAART는 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (NRTIs), 비뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (NNRTIs) 및 단백질 분해효소 저해제 (PIs)의 다양한 병용법을 포함한다. 그러나, 이러한 다제 병용 요법 (multidrug therapy)은 HIV를 완전히 제거하지 못하며, 장기 치료는 통상 다제 내성을 초래한다. 다수의 경우에, 내성 바이러스가 새로 감염된 개인에게 미치게 되어, 이들 약물 미투여 환자에 대한 요법 선택이 제한되는 것으로 알려져 있다.
따라서, HIV에 대해 효과적인 활성 성분의 새로운 병용법에 대한 필요성이 계속되어 왔다. 화학 구조와 활성 프로파일이 상이한 새로운 형태의 항 HIV제는 새로운 형태의 병용 요법에 유용하다. 따라서, 이러한 활성 성분을 발견하는 것은 매우 바람직한 성취 목표이다.
본 발명은 HIV 복제 저해 특성을 갖는 특정의 신규한 일련의 피리미딘 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다. WO 99/50250, WO 00/27825 및 WO 01/85700에는 HIV 복제 저해 특성을 갖는 특정한 치환된 아미노피리미딘이 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 이들의 화학 구조 및 약리학적 특성에 관해서는 종래 기술의 화합물과 다르다. 특이적으로 치환된 피리미딘의 5-위치에 특정한 치환기를 도입함으로써, 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)의 복제를 저해하는 이들의 능력 뿐만 아니라, 돌연변이체, 특히 하나 이상의 알려진 NNRTI 약물에 내성을 갖게 되는 균주 (이 균주는 약물 또는 다제 내성 HIV 균주로 지칭됨)의 복제를 억제하는 이들의 향상된 능력에 있어서 유리하게 작용하는 화합물이 얻어지는 것을 알아냈다.
따라서, 한 측면에 있어서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체화학적 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 약제학적으로 허용가능한 수화물 또는 용매화물, 또는 N-옥사이드에 관한 것이다:
Figure 112008068458711-PCT00001
상기식에서,
각 R1은 독립적으로 수소; 아릴; 포르밀; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시카보닐이고;
R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C3 - 7사이클로알킬; C1-6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; -C(=O)R10; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10로 임의로 치환된 C2 - 6알키닐이며;
R4 및 R9은 독립적으로 하이드록시; 할로; C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 포르밀; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1 -6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; -C(=O)R10; 시아노; -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y-Het; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 12알킬; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1-6알킬옥시로 임의로 치환된 C2 - 12알케닐; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1 -6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C2 - 12알키닐이고;
R5는 Ar 또는 Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; Ar 또는 Het로 임의로 치환된 C2-6알케닐; Ar 또는 Het로 임의로 치환된 C2 - 6알키닐; C3 - 7사이클로알킬; Ar; Het이며;
R6는 H, C1 - 6알킬, Het이고;
Y는 -OR11, -NR12R13이며;
각 R10은 독립적으로 C1 - 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 폴리할로C1- 6알킬이고;
R11은 수소, 또는 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 페닐 또는 피리딜로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R12는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R13은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; R12 및 R13은 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 취해 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; C1 - 6알킬 또는 C1-6알킬카보닐로 임의로 치환된 피페라지닐; 이미다졸릴을 형성하며;
X는 -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-이고;
각 Y는 독립적으로 -NR1-, -0-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-이며;
각 r은 독립적으로 1 또는 2이고;
Het는 완전히 불포화된 5원환 또는 6원환이며, 여기서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 멤버 (ring member)는 질소, 산소 및 황 중에서 각각 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 환 멤버는 탄소 원자이며; 경우에 따라, 질소 환 멤버는 C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고; 5원환 또는 6원환은 벤젠 환, 티오펜 환 또는 피리딘 환으로 임의로 애뉼레이트될 수 있으며; 임의로 애뉼레이트된 벤젠 환, 티오펜 환 또는 피리딘 환의 탄소를 포함하여, 환 탄소 원자는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 머캅토, 시아노, C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, 카복시C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, C1-4알킬옥시카보닐C1 - 4알킬, 시아노C1 - 4알킬, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노C1 - 4알킬, Het1C1-4알킬, 아릴C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴-C2 - 4알케닐, C1 - 4알킬옥시, -OCONH2, 폴리할로C1 - 4알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-C1-6알킬피페라지닐, C1-4알킬카보닐아미노, 포르밀, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 디C1-4알킬아미노카보닐, 아릴, Het1 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Het1은 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐이고; 각각은 1개 또는 2개의 C1 - 4알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 아릴은 독립적으로 페닐이거나, 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1 - 6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, 페닐C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노술포닐, C1 - 6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 아미노카보닐, 메틸, Het 및 -Y-Het 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐이다.
Het는 최대 이중 결합수를 갖는다는 것을 의미하는 완전히 불포화된 환이다. 한 종류의 Het 환은 방향족 복소환이다. 일실시형태에 있어서, 즉, 임의로 애뉼레이트된 벤젠 환, 티오펜 환 또는 피리딘 환을 포함하여, Het는 전체적으로 상술되거나 후술되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특히, Het는 2개 이하의 산소 또는 황 환 원자, 특히 단 1개의 산소 또는 황 환 원자를 포함한다.
일실시형태에 있어서, 각각의 Het는 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다조티아졸릴이며; 각각은 C1 - 6알킬; 할로; 하이드록시; 시아노; C1 - 6알킬옥시; 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환되는 C2 - 12알케닐 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
상기 또는 이하에 사용되는 기 또는 기의 일부로서의 C1 - 4알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, t-부틸 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 C1 - 6알킬은 C1 - 4알킬에 대해 정의된 기, 및 1-펜틸, 2-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등의 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; C1 - 2알킬은 메틸 또는 에틸을 정의하고; C3 - 7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸의 총칭이다. C1 - 6알킬 중, C1 - 4알킬 또는 C1 - 2알킬이 바람직하다. C3 - 7사이클로알킬 중, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 바람직하다.
기 또는 기의 일부로서의 용어 "C2 - 6알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 가지며, 예를 들면, 에테닐 (또는 비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (또는 알릴), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 2-메틸-2-펜테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐 등의 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 및 분기상 탄화수소 라디칼을 정의한다. 1개의 이중 결합을 가진 C2 - 6알케닐이 바람직하다. C2 - 6알케닐 라디칼 중 중요한 것은 C2 - 4알킬 라디칼이다. 용어 "C3-6알케닐"은 C2-6알케닐과 같으나, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소 라디칼로 한정된다. C3-6알케닐이 헤테로원자에 결합되는 경우에는, 헤테로원자에 결합되는 탄소 원자는 가능한 한 포화된다. 용어 "C2-12알케닐"은 C2-6알케닐과 같으나, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, C2-6알케닐 라디칼 및 고급 동족체, 예컨대 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-메틸-1-헥세닐, 1,2-디메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-헥세닐, 2-에틸-2-펜테닐, 3-프로필-2-헥세닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 1-노네닐, 1-데세닐, 1-운데세닐, 1-도데세닐 등을 포함한다. C2 - 12알케닐 중 C2 - 6알케닐 라디칼이 바람직하다.
기 또는 기의 일부로서의 용어 "C2 - 6알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가지며, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 2-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-펜티닐 등의 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 및 분기상 탄화수소 라디칼을 정의한다. 1개의 삼중 결합을 가진 C2-6알키닐이 바람직하다. C2 - 6알키닐 라디칼 중 중요한 것은 C2 - 4알킬 라디칼이다. 용어 "C3 - 6알키닐"은 C2 - 6알키닐과 같으나, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소 라디칼로 한정된다. C3-6알키닐이 헤테로원자에 결합되는 경우에는, 헤테로원자에 결합되는 탄소 원자는 가능한 한 포화된다. 용어 "C2-12알키닐"은 C2-6알키닐과 같으나, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, C2-6알키닐 라디칼 및 고급 동족체, 예컨대 1-헵티닐, 2-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 1-노니닐, 1-데시닐, 1-운데시닐, 1-도데시닐 등을 포함한다. C2 - 12알키닐 중 C2 - 6알키닐 라디칼이 바람직하다.
본 명세서에서 상기에서 사용된 용어 "(=0)"은 탄소 원자에 결합될 때에 카보닐 부분을 형성하고, 황 원자에 결합될 때에 술폭사이드 부분을 형성하며, 상기 용어 둘다가 황 원자에 결합될 때에 술포닐 부분을 형성한다.
용어 "카복실", "카복시" 또는 "하이드록시카보닐"은 기 -COOH를 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도의 총칭이다.
예를 들면, 폴리할로C1 - 6알콕시의 기 또는 기의 일부로서의 용어 "폴리할로C1 -6알킬"은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1 - 6알킬, 특히 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이하, 또는 그 이상의 할로 원자로 치환된 C1 - 6알킬, 예컨대 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸 또는 에틸, 예를 들면 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸로서 정의된다. 트리플루오로메틸이 바람직하다. 퍼플루오로C1 - 6알킬기도 포함되며, 이는 모든 할로겐 원자가 플루오로 원자로 치환되어 있는 C1-6알킬기, 예를 들면 펜타플루오로에틸이다. 하나 이상의 할로겐 원자가 폴리할로C1-6알킬의 정의 내의 알킬기에 결합되는 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
Het 정의에 언급된 모든 복소환은 이성질체, 예를 들면 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 또는 1,2,3-옥사디아졸일 수 있는 옥사디아졸; 마찬가지로, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 또는 1,2,3-티아디아졸일 수 있는 티아디아졸; 유사하게는 1H-이미다졸 또는 3H-이미다졸일 수 있는 이미다졸을 포함하는 것을 의미한다.
라디칼이 일반식 (I)의 화합물의 정의 또는 본 명세서에서 상술한 서브그룹에 포함될 때마다, 상기 라디칼은 독립적으로 상기 일반식 (I)의 화합물의 정의에서 상술한 바와 같거나 후술하는 보다 한정된 정의에서 규정된 바와 같다.
정의에서 사용된 분자 부분의 라디칼 위치가 화학적으로 안정한 한 이러한 부분의 어느 위치일 수도 있다는 것에 주목해야 한다. 예를 들면, 피리딘은 2-피리딘, 3-피리딘 및 4-피리딘을 포함하며; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 변수 (예를 들면, 할로겐, C1-6알킬, 아릴, Het 등)가 부분에서 1회 이상 발견되는 경우에는, 각각의 정의는 독립적이다.
본 명세서에 규정된 라디칼의 정의에 있어서의 제한은 본 명세서에 정의되거나 언급된 서브그룹 뿐만 아니라, 일반식 (I)의 화합물의 그룹에도 적용될 수 있다는 것을 의미한다.
치환기로부터 환계로 그려진 선은 결합이 적절한 환 원자에 결합될 수 있다는 것을 나타낸다.
용어 "일반식 (I)의 화합물" 또는 유사 용어, 예컨대 "본 발명의 화합물" 등은 일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태도 포함하는 것을 의미하며, 이는 1개 또는 수개의 질소 원자가 N-옥사이드 형태로 산화되어 있는 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 부가염은 편리하게도 적절한 산, 예를 들면, 무기산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 헤미황산 (hemisulphuric acid), 질산, 인산 등의 산; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 아스파르트산, 도데실황산, 헵탄산, 헥산산, 니코틴산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 파모산 등의 산을 사용하여 제조될 수 있다. 반대로, 상기 산부가염 형태는 적절한 염기로 처리하여, 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 적절한 유기 염기 및 무기 염기로 처리하여, 이들의 약제학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴뉴클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 히드라바민 염과 같은 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 및 예를 들면, 아르기닌, 리신 등의 아미노산과의 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산으로 처리하여 유리산 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
일반식 (I)의 화합물의 일부 및 이들의 부가염이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하며, 입체화학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 특히 중요한 것은 입체화학적으로 순수한 일반식 (I)의 화합물이다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 일반식 (I)의 화합물 및 이의 부가염이 가질 수 있는 모든 가능한 입체 이성질체를 정의한다. 달리 언급하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물은 다른 이성질체가 실질적으로 없는, 즉 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체와 결합된 각각의 개별적인 일반식 (I)의 이성질체 및 이들의 염 또는 용매화물 뿐만 아니라, 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물이 예를 들면, (E)로서 규정될 때, 이는 화합물이 실질적으로 (Z) 이성질체가 없다는 것을 의미한다. 특히, 입체 중심은 R 배열 또는 S 배열을 가질 수 있으며; 2가 환상 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환기는 시스 배열 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다.
이중 결합을 갖는 화합물은 상기 이중 결합에 E (entgegen) 또는 Z (zusammen) 입체화학을 가질 수 있다. 용어 "시스", "트랜스", "R", "S", "E" 및 "Z"는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
일반식 (I)의 화합물 일부도 이들의 토토머로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 일반식에 명시되어 있지 않지만 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 동위워소를 포함하는 것으로 의도된다. 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
상기 또는 이하에서 사용될 때마다, 용어 "일반식 (I)의 화합물", "본 화합물", "본 발명의 화합물" 또는 동의어, 유사하게는 용어 "일반식 (I)의 화합물의 서브그룹", "본 화합물의 서브그룹", "본 발명의 화합물의 서브그룹" 또는 동의어는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹, 및 이들의 염 및 입체 이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
상기 및 이하에서 언급될 때마다, 치환기는 다수의 정의 리스트로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고, 예를 들면 R8 및 R9에 대하여, 화학적으로 가능하거나, 표준 제약 절차로 처리될 수 있는 이러한 화학적 안정성을 가진 분자를 유도하는 모든 가능한 조합을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 실시형태 A는 R1이 수소인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹을 포함한다.
본 발명의 실시형태 B는,
(a) R2, R3, R7 및 R8이 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; C1-6알킬옥시; 카복실; C1-6알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; -C(=O)R10이거나;
(b) R2, R3, R7 및 R8이 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노; 폴리할로C1-6알킬; -C(=O)R10이거나;
(c) R2, R3, R7 및 R8이 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1-6알킬이거나;
(d) R2, R3, R7 및 R8이 독립적으로 수소; 할로; C1-6알킬; 시아노이거나;
(e) R2, R3, R7 및 R8이 독립적으로 수소; 할로; C1-6알킬; 시아노이거나;
(f) R2 및 R3가 수소이며, R7 및 R8이 독립적으로 수소; 할로; 시아노인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹, 예컨대 실시형태 A의 그것들을 포함한다.
본 발명의 실시형태 C는,
(a) R4 및 R9이 독립적으로 하이드록시; 할로; C1-6알킬옥시; 카복실; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1-6알킬; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C1-12알킬; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2-12알케닐; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2-12알키닐이거나;
(b) R4 및 R9이 독립적으로 하이드록시; 할로; C1-6알킬옥시; 카복실; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1-6알킬; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C1-12알킬; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2-12알케닐; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2-12알키닐이며; 각각의 Het가 특히 할로, C1-6알킬, 시아노, 카복실, -C(=O)-R10로 임의로 치환된 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 중에서 독립적으로 선택되거나;
(c) R4 및 R9이 독립적으로 하이드록시; 할로; C1-6알킬옥시; 카복실; C1-6알킬옥시카보닐; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2-6알키닐이며; 각각의 Het가 특히 할로, C1-6알킬, 시아노, 카복실, -C(=O)-R10로 임의로 치환된 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 중에서 독립적으로 선택되거나;
(d) R4 및 R9이 독립적으로 할로; 카복실; C1-6알킬옥시카보닐; 시아노; -C(=O)R10; Het; -Y-Het; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2-12알케닐이며; 각각의 Het가 특히 할로, C1-6알킬, 시아노, 카복실, -C(=O)-R10로 임의로 치환된 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 중에서 독립적으로 선택되거나;
(e) R4 및 R9이 독립적으로 시아노; -C(=O)R10; Het; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, -C(=O)-R10, Het로 임의로 치환된 C2-6알케닐이며; 각각의 Het가 특히 각각 시아노, -C(=O)-R10로 임의로 치환된 티에닐 또는 푸라닐이거나;
(f) R4 및 R9이 독립적으로 시아노; 시아노로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹, 예컨대 실시형태 A 또는 B의 그것들을 포함한다.
본 발명의 실시형태 D는,
(a) R5가 Ar 또는 Het로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, Het로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, Ar, Het이고;
R6가 H, C1-6알킬, Het이며;
Y가 OR11, NR12R13이고;
R11이 수소, 또는 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 페닐 또는 피리딜로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R12가 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R13이 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; R12 및 R13이 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 취해 이미다졸릴을 형성하며;
(b) R5가 C2 - 6알케닐, Het로 임의로 치환된 C2 - 6알키닐, Ar, Het이고;
R6가 H, C1 - 6알킬, Het이며;
Y가 OR11, NR12R13이고;
R11이 수소, 또는 하이드록시, C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R12가 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R13이 수소이며;
(a) 또는 (b)에서, Ar 및 Het가 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물 또는 이의 서브그룹에 대하여 정의된 바와 같을 수 있거나, 특히 Ar이 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 페닐이고/이거나;
(i) Het가 각각 C1 - 6알킬, 할로로 임의로 치환된 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다조티아졸릴이거나; 특히
(ii) Het가 각각 C1 - 6알킬, 할로로 임의로 치환된 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴이거나; 특히
(iii) Het가 피리딜, C1 - 6알킬로 임의로 치환된 티아졸릴인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹, 예컨대 실시형태 A, B 또는 C의 그것들을 포함한다.
라디칼
Figure 112008068458711-PCT00002
이
Figure 112008068458711-PCT00003
인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이 특히 중요하다.
본 발명의 실시형태 E는 각 R10이 독립적으로 C1 - 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹, 예컨대 실시형태 A, B, C 또는 D의 그것들을 포함한다.
본 발명의 실시형태 F는 X가 -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-이거나;
X가 -NR1-, -O-이거나;
X가 -NR1-이거나;
X가 -NH-인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹, 예컨대 실시형태 A, B, C, D 또는 E의 그것들을 포함한다.
본 발명의 실시형태 G는 각 Y가 독립적으로 -NR1-, -0-, -S-, -S(=O)r-이거나; 각 Y가 독립적으로 -NR1-인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹, 예컨대 실시형태 A, B, C, D, E 또는 F의 그것들을 포함한다.
본 발명의 실시형태 H는 각 r이 독립적으로 2인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹, 예컨대 실시형태 A, B, C, D, E, F 또는 G의 그것들을 포함한다.
본 발명의 실시형태 I는 각 Het가 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조 푸라닐이고; 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, C1 - 6알킬옥시, 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환된 C2 - 12알케닐 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹, 예컨대 실시형태 A, B, C, D, E, F, G 및 H의 그것들을 포함한다.
본 발명의 실시형태 J는 각 아릴이 독립적으로 페닐, 또는 상술한 치환기 또는 특히:
(a) 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, 페닐C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노술포닐, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 아미노카보닐, 페닐, Het 또는 -Y-Het; 또는
(b) 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 페닐C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, 시아노, 폴리할로C1-6알킬, 아미노카보닐 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹, 예컨대 실시형태 A, B, C, D, E, F, G, H 및 I의 그것들을 포함한다.
본 발명의 일실시형태는 일반식 (I')의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:
Figure 112008068458711-PCT00004
상기식에서, X, Y, R1, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 상술한 바와 같다.
특정한 실시형태에 있어서, 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 이의 서브그룹에 있어서의 R9은 -CH2-CH2-CN, -CH=CH-CN, 또는 -C≡C-CN이다. R9이 -CH=CH-CN의 (E) 이성질체인 화합물이 중요하다.
또 하나의 실시형태는 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다:
(i) 각 R1은 독립적으로 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐이고;
(ii) R4는 하이드록시, 할로, C1-6알킬, 카복실, 시아노, -C(=O)R10, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸이며;
(iii) X는 -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-이고;
(iv) R7은 H, C1 - 6알킬, 할로이며;
(v) R8은 H, C1 - 6알킬, 할로이고;
(vi) R5는 Ar 또는 Het로 치환된 C1 - 6알킬; C2 - 6알케닐; Het로 임의로 치환된 C2-6알키닐; C3 - 7사이클로알킬; Ar; Het이며;
R6는 H, C1 - 6알킬, Het이고;
Y는 -OR11, -NR12R13이며;
R11은 수소 또는 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 페닐 또는 피리딜로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
R12는 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
R13은 수소, 또는 C1-6알킬이거나; R12 및 R13은 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 취해 이미다졸릴을 형성하고;
(vii) 각 아릴은 페닐, 또는 각각 할로, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬, 하이드록시C1- 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시형태는 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다:
(i) R9은 -CH2-CH2-CN 또는 -CH=CH-CN, 또는 특히 R9은 -CH=CH-CN이고;
(ii) R1은 수소, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐이거나;
(ii-a) R1은 수소, C1-6알킬이거나;
(ii-b) R1은 수소, 메틸이거나;
(ii-c) R1은 수소이고;
(iii) R4는 시아노, 아미노카보닐이거나; (iii-a) R2는 시아노이며;
(iv) X는 -NR1-, -O-이거나;
(iv-a) X는 -NR1-이거나,
(iv-b) X는 -NH-, -N(C1-4알킬)-, -O-이거나;
(iv-c) X는 -NH-이며;
(v) R7은 H, C1-6알킬, 할로이거나; (v-a) R7은 H, C1-4알킬, 할로이거나; (v-b) R7은 C1-4알킬이며;
(vi) R8은 H, C1-6알킬, 할로이거나; (v-a) R8은 H, C1-4알킬, 할로이거나; (v-b) R8은 C1-4알킬이고;
(vii) R5는 C2 - 6알케닐, Het로 치환된 C2 - 6알키닐, Ar, Het이며;
R6는 H, C1-6알킬, Het이고;
Y는 OR11, NR12R13이며;
R11은 수소, 또는 하이드록시, C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
R12는 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
R13은 수소이다.
일반식 (I) 또는 (I')의 화합물의 다른 서브그룹은:
(a) R10이 수소, C1 - 4알킬이거나; (b) R10이 수소 또는 C1 - 2알킬인 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 이의 서브그룹이다.
일반식 (I) 또는 (I')의 화합물의 다른 서브그룹은:
(a) 아릴이 페닐, 또는 각각 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1- 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬옥시, 아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이거나;
(b) 아릴이 페닐, 또는 각각 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이거나;
(c) 아릴이 페닐, 또는 각각 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 및 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이거나;
(d) 아릴이 페닐, 또는 각각 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 이의 서브그룹이다.
Y가 OH이고 R6가 수소인 일반식 (I)의 화합물인 일반식 (I-a)의 화합물은 일반식 (II)의 피리미딘 알데히드를 유기 금속 화합물 (M-R5)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 일반식 (I-a)의 화합물은 Y가 OH이고, R11이 수소 이외의 것인 일반식 (I)의 화합물인 대응하는 일반식 (I-b)의 화합물로 전환될 수 있다. 기 R11은 에테르 생성 반응, 예컨대 시약 W1-R11 (여기서, W1은 이탈기, 예컨대 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 술페이트 또는 아지드 기이다)과의 O 알킬화 반응에 의해 도입될 수 있다. M-R5에서의 M은 금속, 예컨대 알칼리 금속, 특히 Li, Na 또는 K, 또는 마그네슘 유도체, 예컨대 그리냐르 타입의 시약 (M-R5는 할로-Mg-R5이다)이다. 이들 반응은 전형적으로 반응 불활성 용매, 예컨대 에테르 (THF, 디에틸에테르, 디옥산) 또는 할로겐화 탄화수소 (CH2Cl2, CHCl3) 중에서 행해진다.
Figure 112008068458711-PCT00005
Y가 OR11이고, R5 및 R6가 동일한 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (III)의 피리미딘 카복실산 에스테르를 유기 금속 화합물 (M-R5, 상술한 바와 같다)과 반응시켜, Y가 OR11이고, R5 및 R6가 동일한 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물인 일반식 (I-c)의 화합물을 얻음으로써, 제조될 수 있다. (III)에서의 카복실산 에스테르, 즉, 기 -COOR은 C1 - 6알킬 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필 에스테르일 수 있다. 일반식 (I-c)의 화합물은 상술한 에테르 생성 반응에 의해, Y가 OR11이고, R11이 수소 이외의 것이며, R5 및 R6가 동일한 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물인 대응하는 일반식 (I-d)의 화합물로 전환될 수 있다. 이들 반응은 전형적으로 반응 불활성 용매, 예컨대 (I-a) 및 (I-b)의 제조에 관하여 언급한 용매 중에서 행해진다.
Figure 112008068458711-PCT00006
Y가 OH인 일반식 (I)의 화합물 (이하, (I-e)로 나타냄)은 (III)에서 (I-c)로의 전환 반응에서 상술한 유기 금속 화합물 (M-R6)과의 반응에 의해, 케토 유도체 (IV)로부터 제조될 수 있다. 케토 유도체 (IV)는 특히 MnO2 등의 온화한 산화제와의 산화 반응에 의해, 화합물 (I-a)로부터 얻어진다. 화합물 (I-e)은 상술한 에테르 생성 반응에 의해, Y가 OR11이고, R11이 수소 이외의 것인 일반식 (I)의 화합물인 화합물 (I-f)로 전환된다. 또한 이들 반응은 전형적으로 반응 불활성 용매 (예를 들면, 상술한 용매) 중에서 행해진다.
Figure 112008068458711-PCT00007
일반식 (IV)의 중간체, 이의 염 및 가능한 입체 이성질체는 신규한 화합물로, 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다. 중간체 (IV)의 염은 특히 산부가염, 특히 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 예컨대 일반식 (I)의 화합물에 관하여 상술한 염이다.
본 명세서에서 (I-g)로 나타내는 Y가 NR11R12인 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I-e)의 화합물을 이탈기 도입제, 예컨대 POCl3 또는 SOCl2와 반응시켜, 중간체 (V)를 얻음으로써 제조될 수 있으며, 이는 R11R12NH를 갖는 대응하는 아민으로 전환된다. (V)의 기 W는 이탈기를 나타내며, 특히 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모, 또는 토실, 메실 또는 유사체이다. 또한 이들 반응은 전형적으로 반응 불활성 용매 (예컨대, 상술한 용매) 중에서 행해진다.
Figure 112008068458711-PCT00008
중간체 (II)는 처음에 일반식 (VI)의 출발물질을 할로겐화함으로써 제조되며, WO-03/016306에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 다른 이탈기는 적절한 시약을 사용하여 할로기를 치환함으로써 도입될 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 중간체 (VII)는 그 다음에 포름산나트륨 및 적절한 촉매, 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)의 존재하에 (VII)를 가압 CO 가스와 반응시킴으로써, 피리미딘 부분의 5-위치에 기 -CHO를 갖는 대응하는 중간체 (II)로 전환된다.
Figure 112008068458711-PCT00009
에스테르 중간체 (III)는 처음에 에탄올 또는 유사한 저급 알칸올 및 적절한 촉매, 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)의 존재하에, 중간체 (VII)를 가압 CO 가스와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
Figure 112008068458711-PCT00010
일반식 (I)의 화합물은 삼차 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위한 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라, 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 행해질 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들면 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면 tert-부틸하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜, 예를 들면 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 당해 기술분야에 공지된 작용기 변환 반응을 이용하여 서로 전환될 수 있다. R2 또는 R3가 수소인 일반식 (I)의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면 아세트산의 존재하에서 적절한 할로 도입제, 예를 들면 N-클로로숙신이미드 또는 N-보로숙신이미드와의 반응에 의해, R2, R3, R7 또는 R8 중 하나 이상이 할로를 나타내는 일반식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. R1이 C1 - 6알킬옥시카보닐을 나타내는 일반식 (I)의 화합물은 적절한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 또는 소듐메톡사이드와 반응함으로써, R1이 수소를 나타내는 일반식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. R1이 t-부틸옥시카보닐인 경우, R1이 수소인 대응하는 화합물은 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 일부 및 중간체의 일부는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체는 당해 기술분야에 공지된 방법을 적용하여 얻어질 수 있다. 예를 들면, 디아스테레오 이성질체는 물리적 방법, 예를 들면, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들면, 향류 분배, 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리될 수 있다. 에난티오머는 라세미 혼합물로부터, 우선, 적절한 분할제, 예를 들면 키랄산으로 상기 라세미 혼합물을 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환한 다음에, 예를 들면 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들면 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 상기 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 물리적으로 분리하며, 최종적으로, 상기 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환시킴으로써 얻어질 수 있다. 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 적절한 중간체 및 출발물질의 순수한 입체화학적 이성질체로부터 얻어질 수 있으나, 단, 개입 반응은 입체특이적으로 일어난다.
일반식 (I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다.
일반식 (I)의 화합물은 특히 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)에 대한 항레트로바이러스 특성 (역전사 효소 저해 특성)을 보이며, 이 바이러스는 인간에서의 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)의 병인체 (aetiological agent)이다. HIV 바이러스는 우선적으로 인간 T-4 세포를 감염시키고, 이들을 파괴하거나, 또는 이들의 정상적인 기능, 특히, 면역 시스템의 조정을 변화시킨다. 그 결과, 감염된 환자는 T-4 세포 수가 줄곧 감소하고, 게다가 비정상적으로 거동한다. 이때문에, 면역학적 방어 시스템은 감염 및 신생물과 싸울 수 없어, HIV 감염 대상은 보통 폐렴과 같은 기회주의적 감염 또는 암에 의해 사망한다. HIV 감염과 관련된 다른 증상은 혈소판 감소증, 카포시 육종, 및 진행성 탈수초 (demyelination)가 특징인 중추신경계의 감염을 포함하며, 치매 및 진행성 구음장애, 실조증 및 방향상실과 같은 증상을 초래한다. HIV 감염은 또한 말초 신경병증, 진행성 전신성 림프절증 (PGL) 및 AIDS 관련 증후군 (ARC)과 관련되어 있다.
본 화합물은 또한 (다제) 약물 내성 HIV 균주, 특히 (다제) 약물 내성 HIV-1 균주에 대한 활성을 나타내고, 특히 본 화합물은 HIV 균주, 특히 하나 이상의 당해 기술분야에 공지된 비뉴클레오시드 역전사 효소 저해제에 대하여 획득 내성을 갖는 HIV-1 균주에 대한 활성을 나타낸다. 당해 기술분야에 공지된 비뉴클레오시드 역전사 효소 저해제는 본 화합물 이외의 비뉴클레오시드 역전사 효소 저해제이고, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된, 특히 시판용 비뉴클레오시드 역전사 효소 저해제이다. 본 화합물은 또한 인간 α-1 산성 당단백질에 대한 결합 친화력이 거의 없고; 인간 α-1 산성 당단백질은 본 화합물의 항 HIV 활성에 영향을 미치지 않거나 다만 미약하게 영향을 미친다.
이들의 항레트로바이러스 특성으로 인해, 특히 이들의 항 HIV 특성, 특히 이들의 항 HIV-1 활성으로 인해, 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체는 HIV 감염된 개인의 치료 및 이들 감염의 예방용으로 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스의 존재가 효소 역전사 효소에 의해 조정되거나 이에 의존하는 바이러스로 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방되거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 증상은 레트로바이러스에 의해 유발되는 만성 중추신경계 질환, 예를 들면 HIV 매개 치매 및 다발성 경화증뿐만 아니라, AIDS, AIDS 관련 증후군 (ARC), 진행성 전신성 림프절증 (PGL)도 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상술한 증상에 대한 약제로서 사용될 수 있다. 상기 약제로서의 용도 또는 치료 방법은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상과 싸우기에 유효한 양을 HIV 감염 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 특히, 일반식 (I)의 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 바이러스 감염, 특히 HIV 감염과 관련된 증상을 앓고 있는 인간을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 명시된 일반식 (I)의 화합물의 항바이러스 유효량을 인간을 포함한 온혈동물에게 투여하는 것을 포함한다. 또한 바이러스 감염, 특히 HIV 감염과 관련된 증상의 발병을 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 명시된 일반식 (I)의 화합물의 항바이러스 유효량을 인간을 포함한 온혈동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 바이러스 감염의 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 투여용의 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는 전신 투여 약물용으로 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성성분으로서 임의로 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량이 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 잘 혼합된 상태로 배합된다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구적 투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르, 에멜젼 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 또한, 사용되기 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온 (spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 방법을 통한 투여를 위해 당해 기술분야에 사용된 방법 및 제제에 의해 흡입 또는 통기법을 통해 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁제 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있다. 경구 또는 코의 흡입 또는 통기를 통한 용액, 현탁제 또는 건조 분말의 전달용으로 개발된 시스템은 본 화합물의 투여에 적합하다.
일반식 (I)의 화합물의 용해성을 돕기 위해, 적절한 성분, 예를 들면, 사이클로덱스트린이 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 에테르 및 이들의 혼합된 에테르이며, 사이클로덱스트린의 무수 글루코스 단위의 하나 이상의 하이드록시기는 C1 - 6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예를 들면 랜덤하게 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1 - 6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시-C1 - 6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1 - 6알킬카보닐, 특히 아세틸로 치환된다. 착화제 (complexant) 및/또는 가용화제로는 β-CD, 랜덤하게 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시프로필-β-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD)가 특히 주목할 만하다.
용어 "혼합된 에테르"는 적어도 2개의 사이클로덱스트린 하이드록시기가 다른 기, 예를 들면 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
평균 몰 치환도 (M.S.)는 무수 글루코스 1몰 당 알콕시 단위의 평균 몰 수의 측정값으로서 사용된다. 평균 치환도 (D.S.)는 무수 글루코스 단위당 치환된 하이드록실의 평균 개수를 의미한다. M.S. 및 D.S. 값은 다양한 분석 기술, 예를 들면 핵자기공명 (NMR), 질량 분석법 (MS) 및 적외선 분광법 (IR)으로 측정될 수 있다. 사용되는 기술에 따라, 하나의 주어진 사이클로덱스트린 유도체에 대하여 약간 다른 값이 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 질량 분석법에 의해 측정되는 M.S.는 0.125 내지 10의 범위이고, D.S.는 0.125 내지 3의 범위이다.
경구 또는 직장 투여용의 다른 적절한 조성물은 일반식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 적절한 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산체 (solid dispersion)로 구성되는 입자를 포함한다.
이후 사용되는 용어 "고체 분산체"는 일반식 (I)의 화합물 및 수용성 폴리머인 적어도 2개의 성분을 포함하는 고체 상태 (액체 또는 가스 상태와는 대조적으로)인 계를 정의하고, 여기서 하나의 성분은 다른 성분 또는 성분들을 통해 다소 균일하게 분산된다 (일반적으로 당해 기술분야에 공지된 부가적인 약제학적으로 허용가능한 제형화제가 포함되는 경우에는 가소제, 방부제 등). 상기 성분의 분산체는 계가 전체적으로 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균질하거나, 열역학에서 정의된 하나의 상으로 구성되는 경우에는, 이러한 고체 분산체는 "고용체"로 명명될 것이다. 고용체는 이의 성분이 투여되는 유기체에 통상 용이하게 생물학적으로 이용가능하기 때문에 바람직한 물리적 계이다. 이러한 장점은 상기 고용체가 액체 매질, 예를 들면 위장액과 접촉할 때 용액을 형성할 수 있다는 점에서 아마도 용이하게 설명될 수 있다. 용해의 용이함은 적어도 부분적으로, 고용체로부터 성분의 용해에 필요한 에너지가 결정성 또는 미결정성 고체상으로부터 성분의 용해에 필요한 에너지보다 적다는 사실에 의한 것일 수 있다.
용어 "고체 분산체"는 또한 분산체를 포함하고, 이는 고용체보다 전체적으로 덜 균일하다. 이러한 분산체는 전체적으로 화학적으로 물리적으로 균일하지 않거나, 또는 하나 이상의 상을 포함한다. 예를 들면, 용어 "고체 분산체"는 또한 비결정질, 미결정성 또는 결정성의 일반식 (I)의 화합물, 또는 비결정질, 미결정성 또는 결정성의 수용성 폴리머, 또는 이들 둘다가 수용성 폴리머, 일반식 (I)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물 및 수용성 폴리머를 포함하는 고용체를 포함하는 또 하나의 상 중에 다소 균일하게 분산되어 있는 도메인 또는 작은 부분을 가진 계에 관한 것이다. 상기 도메인은 일부의 물리적 특성으로 뚜렷이 구별되고, 크기가 작으며, 고체 분산체를 통해 균일하고 랜덤하게 분산되어 있는, 고체 분산체 내의 부분이다.
고체 분산체를 제조하는 방법으로는 용융 압출 (melt-extrusion), 분무 건조 및 용액 증발을 포함하여 다양한 기술이 있다.
용액 증발 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 일반식 (I)의 화합물 및 수용성 폴리머를 임의로 승온에서 적절한 용매 중에 용해시키고;
b) 임의로 진공하에 시점 a)하에서 생성된 용액을 가열하여 용매를 증발시킨다. 또한 용액을 큰 표면에 부어 박막을 형성하고, 그로부터 용매를 증발시킬 수 있다.
분무 건조 기술에서, 2개의 성분은 또한 적절한 용매 중에 용해된 다음에, 얻어진 용액은 분무 건조기의 노즐을 통해 분무되고, 이어서 얻어진 소적으로부터 용매를 승온에서 증발시킨다.
고체 분산체를 제조하는 바람직한 기술은 하기 단계를 포함하는 용융 압출 방법이다:
a) 일반식 (I)의 화합물 및 적절한 수용성 폴리머를 혼합하고,
b) 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 첨가제와 임의로 블렌드하며,
c) 이렇게 하여 얻어진 블렌드를 균일한 용융물을 얻을 때까지 가열하여, 배합하고,
d) 이렇게 하여 얻어진 용융물을 하나 이상의 노즐을 통해 밀어 넣고;
e) 용융물을 응고될 때까지 냉각시킨다.
용어 "용융물" 및 "용융"은 고체 상태로부터 액체 상태로의 전이를 의미할 뿐 아니라, 글래스 상태 또는 고무 상태로의 전이를 말하며, 여기서 혼합물의 하나의 성분이 나머지 한 성분에 다소 균일하게 포함될 수 있다. 특별한 경우, 하나의 성분은 용융될 것이고, 나머지 성분(들)은 용융물 중에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 냉각시에 이것은 유리한 용해 특성을 갖는 고용체를 형성할 수 있다.
상술한 바와 같이 고체 분산체를 제조한 후에, 얻어진 제품을 임의로 밀링하여, 체질할 수 있다. 고체 분산체 제품은 600 ㎛ 미만, 바람직하게는 400 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 125 ㎛ 미만의 입경을 갖는 입자로 밀링되거나 분쇄될 수 있다.
그 다음에, 상술한 바와 같이 제조된 입자는 통상의 기술에 의해 정제 및 캡슐 등의 약제학적 제형으로 제형화될 수 있다.
입자 중 수용성 폴리머는 20℃에서 2% (w/v)의 수용액 중에 용해되는 경우, 1 내지 5000 mPa·s, 더욱 바람직하게는 1 내지 700 mPa·s, 가장 바람직하게는 1 내지 100 mPa·s의 겉보기 점도를 갖는 폴리머이다. 예를 들면, 적절한 수용성 폴리머는 알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 카복시알킬셀룰로스, 카복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속염, 카복시알킬알킬셀룰로스, 카복시알킬셀룰로스 에스테르, 전분, 펙틴, 키틴 유도체, 이당류, 올리고당 및 다당류, 예를 들면 트레할로스, 알긴산 또는 이의 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 한천, 아라비아 검, 구아 검 및 크산탄 검, 폴리아크릴산 및 이의 염, 폴리메타크릴산 및 이의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합체, 폴리비닐알콜과 폴리비닐피롤리돈의 혼합물, 폴리알킬렌옥사이드, 및 에틸렌옥사이드와 프로필렌옥사이드의 공중합체를 포함한다. 바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필메틸셀룰로스이다.
또한 하나 이상의 사이클로덱스트린은 WO 97/18839에 개시된 바와 같이 상술한 입자의 제조시에 수용성 폴리머로서 사용될 수 있다. 상기 사이클로덱스트린은 당해 기술분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 비치환 및 치환된 사이클로덱스트린, 특히 α, β, 또는 γ 사이클로덱스트린 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
상술한 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린은 미국 특허 제3,459,731호에 기재된 폴리에테르를 포함한다. 추가로 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시기의 수소가 C1 - 6알킬, 하이드록시C1- 6알킬, 카복시C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐C1 - 6알킬 또는 이의 혼합된 에테르로 치환되는 에테르이다. 특히, 이러한 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시기의 수소가 C1 - 3알킬, 하이드록시C2 - 4알킬 또는 카복시C1 - 2알킬, 또는 특히 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시메틸 또는 카복시에틸로 치환되는 에테르이다.
β-사이클로덱스트린 에테르, 예를 들면 문헌 [참조: Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 by M. Nogradi (1984)]에 기재된 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 폴리에테르, 예를 들면 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린이 특히 유용하다. 이러한 알킬에테르는 약 0.125 내지 3, 예를 들면 약 0.3 내지 2의 치환도를 가진 메틸에테르일 수 있다. 이러한 하이드록시프로필사이클로덱스트린은 예를 들면, β-사이클로덱스트린과 프로필렌옥사이드 사이의 반응으로부터 형성될 수 있고, 약 0.125 내지 10, 예를 들면 약 0.3 내 3의 MS 값을 가질 수 있다. 치환된 사이클로덱스트린의 다른 형태는 술포부틸사이클로덱스트린이다.
수용성 폴리머에 대한 일반식 (I)의 화합물의 비율은 다양하게 변화될 수 있다. 예를 들면 1/100 내지 100/1의 비율이 적용될 수 있다. 사이클로덱스트린에 대한 일반식 (I)의 화합물의 바람직한 비율은 약 1/10 내지 10/1의 범위이다. 보다 바람직한 비율은 약 1/5 내지 5/1의 범위이다.
또한, 1000 nm 미만의 유효 평균 입경을 유지하기에 충분한 양으로 이의 표면 상에 흡착된 표면 개질제를 가진 나노입자의 형태로 일반식 (I)의 화합물을 제형화하는 것이 편리할 것이다. 유용한 표면 개질제는 일반식 (I)의 화합물의 표면에 물리적으로 부착되지만, 상기 화합물에 화학적으로는 결합되지 않는 것으로 여겨진다. 적절한 표면 개질제는 바람직하게는 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제 중에서 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연 산물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
일반식 (I)의 화합물을 제형화하는 또 다른 방법은 약제학적 조성물을 포함하는 것으로, 일반식 (I)의 화합물을 친수성 폴리머에 혼입시켜 얻어진 혼합물을 다수의 작은 비드 상에 코팅 필름으로서 도포하여, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여용 약제 제형을 제조하기 위해 적합한 조성물을 제조하는 것이다. 이러한 비드는 라운드형 또는 구형의 중심 코어, 친수성 폴리머및 일반식 (I)의 화합물의 코팅 필름 및 임의로 시일 (seal)-코팅층을 포함한다. 비드의 코어로서 사용하기에 적합한 물질은 다양하나, 단 약제학적으로 허용가능하고 적절한 치수와 견고성을 가져야 한다. 상기 물질의 예로는 폴리머, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드 및 이의 유도체이다.
투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 단위 제형은 각 단위가 요구되는 약제학적 담체와 협력하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌약, 주사제 또는 주사용 현탁제 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이다.
HIV 감염 치료의 숙련가는 본 명세서에 나타낸 시험결과로부터 1일 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 1일 유효량은 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중인 것으로 여겨진다. 요구되는 투여량을 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브 투여량으로 하루에 걸쳐 적당한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브 투여량은 예를 들면, 단위 제형 당 활성 성분을 1 내지 1000 mg, 특히 5 내지 200 mg을 함유하는 단위 제형으로서 제형화될 수 있다.
정확한 투약량 및 투여 빈도는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 바와 같이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 약물뿐만 아니라, 사용되는 일반식 (I)의 특정 화합물, 치료할 특정 증상, 치료할 증상의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 전신적인 신체 상태에 좌우된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료하려는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 좌우되어 낮춰지거나 증가될 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로, 상술한 1일 유효량 범위는 단지 가이드라인에 불과하며, 어느 한도로 본 발명의 범위 또는 용도를 제한하고자 하는 것은 아니다.
일반식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제, 예를 들면 바이러스 감염 치료용의 항바이러스제, 항생제, 면역조절제 또는 백신과 병용하여 사용될 수 있다. 이들은 또한 단독으로 또는 바이러스 감염 예방용의 다른 예방제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 화합물은 장기간에 걸쳐서 바이러스 감염에 대한 개인을 예방하기 위한 백신 및 방법에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 이러한 백신에 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물과 함께 또는 백신 중 역전사 효소 저해제의 통상적인 이용과 부합하는 방법으로 기타 항바이러스제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 화합물은 장기간에 걸쳐서 HIV 감염에 대하여 개인을 보호하기 위해, 백신에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 보조제와 배합되어 예방적 유효량으로 투여될 수 있다.
또한, 하나 이상의 부가적인 항레트로바이러스 화합물과 일반식 (I)의 화합물의 배합물은 약제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항 HIV 치료에 있어서의 동시적, 개별적 또는 연속적 사용을 위한 혼합 제제로서, (a) 일반식 (I)의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 부가적인 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 다른 약물이 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제에 결합될 수 있다. 상기 다른 항레트로바이러스 화합물은 공지된 항레트로바이러스 화합물, 예컨대 서아민, 펜타미딘, 티모펜틴, 카스타노스페르민, 덱스트란 (덱스트란 술페이트), 포스카넷-소듐 (트리소듐 포스포노 포메이트); 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (NRTIs), 예를 들면 지도뷰딘 (AZT), 디다노신 (ddI), 잘시타빈 (ddC), 라미부딘 (3TC), 스타부딘 (d4T), 엠트리시타빈 (FTC), 아바카비르 (ABC), 암독소비르 (DAPD), 엘부시타빈 (ACH-126,443), AVX 754 ((-)-dOTC), 포지부딘 티독실 (FZT), 포스파지드, HDP-990003, KP-1461, MIV-210, 라시비르 (PSI-5004), UC-781 등; 비뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (NNRTIs), 예컨대 델라비르딘 (DLV), 에파비렌즈 (EFV), 네비라핀 (NVP), 다피비린 (TMC120), 에트라비린 (TMC125), 릴피비린 (TMC278), DPC-082, (+)-칼라놀리드 A, BILR-355 등; 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (NtRTIs), 예를 들면, 테노포비르 ((R)-PMPA) 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF) 등; 뉴클레오티드 경합 역전사 효소 저해제 (nucleotide-competing reverse transcriptase inhibitors; NcRTIs), 예를 들면 NcRTI-1 등; 트랜스 활성화 단백질의 저해제, 예컨대 TAT 저해제, 예를 들면 RO-5-3335, BI-201 등; REV 저해제; 프로테아제 저해제, 예를 들면 리토나비르 (RTV), 사퀴나비르 (SQV), 로피나비르 (ABT-378 또는 LPV), 인디나비르 (IDV), 암프레나비르 (VX-478), TMC126, 넬피나비르 (AG-1343), 아타자나비르 (BMS 232, 632), 다루나비르 (TMC114), 포삼프레나비르 (GW433908 또는 VX-175), 브레카나비르 (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, 티프라나비르 (PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 등; 융합 저해제 (예를 들면, 엔푸비르티드 (T-20)), 부착 저해제 (attachment inhibitor) 및 공수용체 (co-receptor) 저해제를 포함하는 침입 저해제, 공수용체 저해제는 CCR5 길항제 (예를 들면, 안크리비록, CCR5mAb004, 마라비록 (UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, 비크리비록 (SCH-D, SCH-417,690)) 및 CXR4 길항제 (예를 들면, AMD-070, KRH-27315)를 포함, 침입 저해제의 예로는 PRO-542, TNX-355, BMS-488,043, 블록에이드 (BlockAide)/CRTM, FP 21399, hNM01, 노나킨, VGV-I가 있음; 성숙 저해제, 예를 들면 PA-457; 바이러스 인테그라제 저해제, 예를 들면 MK-0518, JTK-303 (GS-9137), BMS-538,158; 리보자임; 면역조절제; 모노클로널 항체; 유전자 요법제; 백신; siRNAs; 안티센스 RNAs; 살균제; 징크-핑거 (Zinc-finger) 저해제일 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV 감염 및 이의 증상을 개선하거나, 싸우거나 제거하기 위하여 면역조절제 (예를 들면, 브로피리민, 항 인간 알파 인터페론 항체, IL-2, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파, 및 날트렉손), 항생제 (예를 들면, 펜타미딘 이소티오레이트), 사이토킨 (예를 들면, Th2), 사이토킨 조절제, 케모카인 또는 케모카인 조절제, 케모카인 수용체 (예를 들면, CCR5, CXCR4), 케모카인 수용체 조절제, 또는 호르몬 (예를 들면, 성장 호르몬)과 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 상이한 제제의 병용 치료제는 서로 동시에, 연속적으로 또는 독립적으로 투여될 수 있다. 또는, 이러한 배합물은 단일 제제로서 투여됨으로써, 활성 성분이 제제로부터 동시에 또는 분리되어 방출된다.
본 발명의 화합물은 또한 개인에 대한 약물 요법에 따라 대사 조절제와 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 조절제는 사이토크롬, 예컨대 사이토크롬 P450에서의 대사를 방해하는 화합물을 포함한다. 사이토크롬 P450의 각종 아이소자임이 존재하며, 이 중 하나가 사이토크롬 P450 3A4인 것으로 알려져 있다. 리토나비르는 사이토크롬 P450를 통한 대사 조절제의 일례이다. 이러한 상이한 제제의 병용 치료제는 서로 동시에, 연속적으로 또는 독립적으로 투여될 수 있다. 또는, 이러한 배합물은 단일 제제로서 투여됨으로써, 활성 성분이 제제로부터 동시에 또는 분리되어 방출된다. 이러한 조절제는 본 발명의 화합물과 동일하거나 상이한 비율로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 대한 이러한 조절제의 중량비 (조절제 : 본 발명의 화합물)는 1:1 이하, 더욱 바람직하게는 상기 비는 1:3 이하, 적당하게는 상기 비는 1:10 이하, 더욱 적당하게는 상기 비는 1:30 이하이다.
본 발명이 HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 본 화합물의 용도에 초점을 두고 있지만, 본 화합물은 또한 이의 라이프 사이클의 필수 현상에 대한 유사한 역전사 효소에 의존하는 다른 바이러스에 대한 저해제로서 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 이에 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 화합물 1의 제조
Figure 112008068458711-PCT00011
n-BuLi 1.6 M (3.04 mmol)을 -78℃에서 THF (5 ml) 중의 2-브로모피리딘 (3.04 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 중간체 1 (0.761 mmol)을 -78℃에서 적가하여, 이 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 가해, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1 내지 CH2Cl2/Me0H/NH4OH 92/8/0.4; Kromasil 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.085 g의 화합물 2 (17%, 융점: 244℃).
표 1
Figure 112008068458711-PCT00012
Figure 112008068458711-PCT00013
Figure 112008068458711-PCT00014
실시예 2: 중간체 2의 제조
Figure 112008068458711-PCT00015
이산화망간 (0.012 mol)을 CH2Cl2 (20 ml) 중의 화합물 2 (0.00062 mol)의 용액에 가해, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 CH2Cl2/MeOH/THF로 세정하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH2Cl2/Me0H 99/1; SiO2 10 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.060 g의 중간체 2 (20%, 융점 : >250℃)
실시예 3: 삼차 알콜의 제조
방법 A:
Figure 112008068458711-PCT00016
n-BuLi 1.6 M (3.08 mmol)을 -78℃에서 THF (5 ml) 중의 티아졸 (3.08 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 중간체 2 (0.761 mmol)를 -78℃에서 적가한 다음에, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 NH4Cl 10% 용액을 가해, 혼합물을 CH2Cl2/THF로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 내지 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5; Kromasil 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.044 g의 화합물 5 (11%).
방법 B:
Figure 112008068458711-PCT00017
시판용 마그네슘 시약 (3.5 eq)을 0℃에서 THF (15 ml) 중의 중간체 2 (1 eq)의 용액에 가해, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안, 그 후에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 NH4Cl 10% 용액을 가해, 혼합물을 CH2Cl2/THF로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 화합물 21 내지 27을 얻었다.
Figure 112008068458711-PCT00018
실시예 4: 티아졸 유도체의 제조
Figure 112008068458711-PCT00019
염화티오닐 (1 ml)을 0℃에서 CH2Cl2 (5 ml) 중의 화합물 2 (0.60 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안, 그 다음에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 얻어진 고체 (중간체 4)를 여과 하여, Et2O로 린스하였다. 이 중간체를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
방법 A
모르폴린 (1.2 ml)을 실온에서 THF (15 ml) 중의 중간체 4 (0.30 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 K2CO3 10%에 부어, CH2Cl2/MeOH/THF로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.2 내지 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/6/0.6; Kromasil 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 결정화하였다. 수율: 0.047 g의 화합물 29 (28%, 융점: 220℃)
방법 B
THF (2 ml) 중의 화합물 2 (0.00028 mol, 1 eq), 1,1'-카보닐비스이미다졸 (0.0031 mol, 1.5 eq) 및 메틸아민 (0.0031 mol, 1.5 eq)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 K2CO3 10%에 부어, CH2Cl2/MeOH/THF로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 내지 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/6/0.6; Kromasil 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 iPr2O로 결정화하였다. 수율: 0.040 g의 화합물 30 (36%, 융점: 165℃)
방법 C
1,2-에탄디올 (8.02 mmol, 2 eq)을 실온에서 THF (4 ml) 중의 화합물 6 (4.01 mmol, 1 eq) 및 트리에틸아민 (8.02 mmol, 2 eq)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 24 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 물 및 K2CO3 10%에 부어, CH2Cl2/MeOH/THF로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 내지 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5; Kromasil 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 iPr2O로 결정화하였다. 수율: 0.048 g의 화합물 31 (22%, 융점: 120℃)
하기 표는 상기 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 화합물을 나타낸다.
Figure 112008068458711-PCT00020
제제 실시예
캡슐
일반식 (I)의 화합물을 에탄올, 메탄올 또는 염화메틸렌 등의 유기 용매, 바람직하게는 에탄올과 염화메틸렌의 혼합물 중에 용해시켰다. 폴리비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합체 (PVP-VA) 또는 하이드록실프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 등의 폴리머를 전형적으로 5 mPa·s에서 에탄올, 메탄올, 염화메틸렌 등의 유기 용매에 용해시켰다. 적절하게는, 폴리머를 에탄올에 용해시켰다. 폴리머 및 화합물 용액을 혼합하고, 이어서 분무 건조하였다. 화합물/폴리머의 비는 1/1 내지 1/6 중에서 선택된다. 중간 범위는 1/1.5 및 1/3일 수 있다. 적절한 비율은 1/6일 수 있다. 분무 건조된 분말인 고체 분산체는 이어서 투여용 캡슐에 채워졌다. 하나의 캡슐의 약물 로드는 사용되는 캡슐 크기에 따라 50 내지 100 mg의 범위이다.
필름 코팅 정제
정제 코어의 제조:
일반식 (I)의 화합물 100 g, 락토스 570 g 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200 ㎖의 물 중의 도데실황산나트륨 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고, 건조시켜, 다시 체질하였다. 그 다음에, 미결정성 셀룰로스 100 g 및 경화 식물유 15 g을 가했다. 전체를 잘 혼합하여, 정제로 압착시켜, 각각 활성성분 10 ㎎을 포함하는 10,000개의 정제를 얻었다.
코팅:
변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸셀룰로스 10 g의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸셀룰로스 5 g의 용액을 가하였다. 그 다음에, 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖을 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 10 g을 용융시켜, 디클로로메탄 75 ㎖ 중에 용해시켰다. 후자 용액을 전자에 첨가한 후, 옥타데칸산마그네슘 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축된 착색 현탁액 30 ㎖를 가하고, 전체를 균질화하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물로 코팅 장치에서 정제 코어를 코팅하였다.
항바이러스 스펙트럼:
증가하는 약물 내성 HIV 균주의 출현 때문에, 본 화합물을 임상적으로 분리된, 몇몇 돌연변이가 잠복한 HIV 균주에 대한 이들의 효능에 대하여 시험하였다. 이들 돌연변이는 역전사 효소 저해제에 대한 내성과 관련되어, 현재 시판 중인 예를 들면, AZT 및 델라비르딘 등의 약물에 대한 다양한 정도의 표현형 교차 내성을 나타내는 바이러스를 발생시켰다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 역전사 효소 유전자에서의 돌연변이를 포함하는 야생형 HIV 및 HIV 돌연변이체의 존재하에서 평가하였다. 화합물의 활성을 하기 절차에 따라 행해진 세포 분석을 이용하여 평가하였다.
인간 T 세포주 MT4를 녹색 형광 단백질 (GFP) 및 HIV 특이적 프로모터, HIV-1 긴 말단 반복 배열 (LTR)로 엔지니어링하였다. 이 세포주는 MT4 LTR-EGFP로 명명되며, 시험 화합물의 항 HIV 활성에 대한 시험관내 평가에 사용될 수 있다. HIV-1 감염 세포에서, Tat 단백질이 생성되어, LTR 프로모터를 상승시켜, 결국 GFP 리포터 생성 자극을 유도함으로써, 진행성 HIV 감염도를 형광분석으로 측정할 수 있다.
유사하게는, MT4 세포를 GFP 및 체질성 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터로 엔지니어링하였다. 이 세포주는 MT4 CMV-EGFP로 명명되며, 시험 화합물의 세포 독성에 대한 시험관내 평가에 사용될 수 있다. 이러한 세포주에서, GFP 레벨은 감염된 MT4 LTR-EGFP 세포의 그것과 비교할 수 있다. 세포 독성 시험 화합물은 모의 (mock) 감염된 MT4 CMV-EGFP 세포의 GFP 레벨을 감소시킨다.
유효 농도값, 예컨대 50% 유효 농도 (EC50)는 측정될 수 있으며, 통상 μM로나타낸다. EC50 값은 HIV 감염 세포의 형광성을 50%로 감소시키는 시험 화합물의 농도로서 정의된다. 50% 세포 독성 농도 (CC50 (μM))는 모의 감염 세포의 형광성을 50%로 감소시키는 시험 화합물의 농도로서 정의된다. CC50/EC50 비는 선택 지수 (SI)로서 정의되며, 저해제의 항 HIV 활성의 선택도의 표시이다. HIV-1 감염 및 세포 독성의 최종 모니터링을 주사형 현미경을 이용하여 행하였다. 화상 해석에 의해, 바이러스 감염에 대하여 고감도의 검출을 행할 수 있다. 세포 괴사 이전에 측정을 행하는데, 세포 괴사는 통상 감염 후 약 5일 후에 일어나며, 특히 감염 3 일후에 측정을 행하였다.
표에서 칼럼 IIIB, L100I 등은 각종 균주 IIIB, L100I 등에 대한 pEC50 값을 나타낸다.
균주 IIIB는 야생형 HIV 균주이다.
"MDR"은 HIV 역전사 효소 중에 돌연변이 L100I, K103N, Y181C, E138G, V 179I, L2214F, V278V/I 및 A327A/V를 포함하는 균주를 말한다.
Figure 112008068458711-PCT00021

Claims (10)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체화학적 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 약제학적으로 허용가능한 수화물 또는 용매화물, 또는 N-옥사이드:
    Figure 112008068458711-PCT00022
    상기식에서,
    각 R1은 독립적으로 수소; 아릴; 포르밀; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시카보닐이고;
    R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C3 - 7사이클로알킬; C1-6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; -C(=O)R10; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R10로 임의로 치환된 C2 - 6알키닐이며;
    R4 및 R9은 독립적으로 하이드록시; 할로; C3 - 7사이클로알킬; C1 - 6알킬옥시; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; 포르밀; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬; 폴리할로C1 - 6알킬옥시; -C(=O)R10; 시아노; -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y-Het; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 12알킬; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C2 - 12알케닐; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1 - 6알킬)아미노, -C(=O)-R10, Het 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C2 - 12알키닐이고;
    R5는 Ar 또는 Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; Ar 또는 Het로 임의로 치환된 C2-6알케닐; Ar 또는 Het로 임의로 치환된 C2 - 6알키닐; C3 - 7사이클로알킬; Ar; Het이며;
    R6는 H, C1 - 6알킬, Het이고;
    Y는 -OR11, -NR12R13이며;
    각 R10은 독립적으로 C1 - 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 또는 폴리할로C1- 6알킬이고;
    R11은 수소, 또는 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 페닐 또는 피리딜로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
    R12는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R13은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; R12 및 R13은 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 취해 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; C1 - 6알킬 또는 C1-6알킬카보닐로 임의로 치환된 피페라지닐; 이미다졸릴을 형성하며;
    X는 -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-이고;
    각 Y는 독립적으로 -NR1-, -0-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-이며;
    각 r은 독립적으로 1 또는 2이고;
    Het는 완전히 불포화된 5원환 또는 6원환이며, 여기서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 멤버 (ring member)는 질소, 산소 및 황 중에서 각각 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 환 멤버는 탄소 원자이며; 경우에 따라, 질소 환 멤버는 C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고; 5원환 또는 6원환은 벤젠 환, 티오펜 환 또는 피리딘 환으로 임의로 애뉼레이트될 수 있으며; 임의로 애뉼레이트된 벤젠 환, 티오펜 환 또는 피리딘 환의 탄소를 포함하여, 환 탄소 원자는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 머캅토, 시아노, C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, 카복시C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, Het1C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴-C2 - 4알케닐, C1 - 4알킬옥시, -OCONH2, 폴리할로C1 - 4알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 모노- 및 디-C1 - 4알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-C1 - 6알킬피페라지닐, C1 - 4알킬카보닐아미노, 포르밀, C1 - 4알킬카보닐, C1 - 4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 디C1 - 4알킬아미노카보닐, 아릴, Het1 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Het1은 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐이고; 각각은 1개 또는 2개의 C1 - 4알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며;
    각각의 아릴은 독립적으로 페닐이거나, 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 모노 및 디(C1 - 6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알킬옥시, 페닐C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노술포닐, C1 - 6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1 -6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, 페닐, Het 및 -Y-Het 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 (I')을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112008068458711-PCT00023
    상기식에서, X, Y, R1, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 제 1 항에 정의한 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, R2, R3, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 하이 드록시; 할로; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R9은 독립적으로 시아노; 시아노로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 시아노로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 Ar 또는 Het로 치환된 C1-6알킬, C2 - 6알케닐, Het로 임의로 치환된 C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, Ar, Het이고;
    R6는 H, C1 - 6알킬, Het이며;
    Y는 OR11, NR12R13이고;
    R11은 수소, 또는 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 페닐 또는 피리딜로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
    R12는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R13은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; R12 및 R13은 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 취해 이미다졸릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C2 - 6알케닐, Het로 치환된 C2 - 6알키닐, Ar, Het이고;
    R6는 H, C1 - 6알킬, Het이며;
    Y는 OR11, NR12R13이고;
    R11은 수소, 또는 하이드록시, C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
    R12는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R13은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Het는 독립적으로 각각 C1 - 6알킬 중에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 푸라닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 아릴은 독립적으로C1-6알킬, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬옥시, 아미노술포닐, Het로 임의로 치환된 페닐일 수 있으며, Het는 특히 티아디아졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
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