KR20080097418A

KR20080097418A - 물질대사 장애의 치료용 화합물

Info

Publication number: KR20080097418A
Application number: KR1020087018948A
Authority: KR
Inventors: 살리니 사르마; 보르스텔 레이드 더블유. 폰
Original assignee: 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션
Priority date: 2006-02-02
Filing date: 2007-02-01
Publication date: 2008-11-05
Also published as: CA2639939A1; AU2007212104A1; WO2007092729A3; IL192982A0; US20110166233A1; JP2009525982A; NZ570334A; ZA200806019B; WO2007092729A2; US20090176885A1; EP1978948A4; EP1978948A2; CN101378740A

Abstract

인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증과 같은 다양한 물질대사 장애의 치료를 위해 유용한 다음 식 I의 생물학적 활성제를 발표하였다: 또한, 상기 생물학적 활성제는 식 I의 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염일 수 있다.

상기 식에서, n은 1 또는 2이고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; q는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이고; R¹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고; R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고; R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고, 다른 하나는 수소이거나; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 =O이고; R⁵는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이며; A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 시클로알킬이 비치환되거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬; 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리 그리고 이러한 헤테로방향족고리는 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된다.

당뇨병, 물질대사 장애, 생물학적 활성제, 인슐린저항 증후군

Description

물질대사 장애의 치료용 화합물{Compounds For The Treatment Of Metabolic Disorders}

본 발명은 물질대사 장애의 치료용 화합물에 관한 것이다.

당뇨병은 사망률 및 사망자 수의 주요원인이다. 만성적으로 증가 된 혈당은 합병증: 예를 들면 투석 또는 신장이식을 종종 필요로 하는 신증; 말초 신경장애; 소경에 이르게 하는 망막증; 절단에 이르게 하는 다리 및 발의 궤양; 종종 간경변으로 진전되는 지방간 질병; 및 관상동맥질병 및 심근경색에 대한 취약성으로 쇠약하게 된다.

두 가지 주요 형태의 당뇨병이 있다. 타입 I, 또는 인슐린-의존 당뇨병(IDDM) 은 췌장 링게르한스 섬에서 인슐린-생산 베타 셀의 자동면역 파괴에 기인한다. 이러한 질병의 발병은 보통 유년기 또는 사춘기 시절에 발병한다. 치료는 인슐린의 투여량을 조절하기 위해 혈당값을 자주 측정하면서 주로 하루에 여러 번 인슐린의 주사로 이루어지고, 그 이유로는 과량의 인슐린이 고혈당을 일으키고, 그 결과 뇌 및 다른 기능의 장애를 일으킬 수 있기 때문이다.

타입 II, 또는 비인슐린-의존 당뇨병(NIDDM)은 전형적으로 성인에서 발병한다. NIDDM은 인슐린의 작용에 대한 지방이 많은 조직, 근육, 및 간 등과 같은 당- 이용하는 조직의 저항과 관련이 있다. 처음에 췌장 링게르한스섬 베타 세포들은 과도한 인슐린 분비에 의해 보상된다. 그 결과 링게르한스섬 손상는 대상부전(심장의) 및 만성 고혈당을 초래한다. 반대로, 알맞은 링게르한스섬 부족은 말초 인슐린 저항으로 진행되거나 또는 말초 인슐린 저항과 일치한다. NIDDM의 치료를 위해 유용한 몇 개 부류의 약제들이 있다: 1)고혈당의 위험을 수반하면서 직접 인슐린 방출을 자극하는 인슐린 방출제; 2)식사전에 섭취해야하고, 당-유발된 인슐린 분비를 가능하게 하는 복용하는 인슐린 방출제; 3)간장의 글루코스 신합성을 감소시키는(역설적으로 당뇨병을 증가시키는) 메트포민을 포함하는 비구아니드; 4)인슐린에 대한 말초 민감성을 증가시키나, 체중 증가, 부종, 및 우발적인 간 독성과 같은 부작용을 갖는 예를들면 리소글리타존 및 피오글리타존 등의 티아졸리딘디온 유도체인 인슐린 민감제; 5)링게르한스섬이 만성 과다 자극으로 손상되었을때 NIDDM의 나중 단계에서 가끔 필요한 인슐린 주입.

또한, 인슐린 저항은 현저한 고혈당 없이 발생할 수 있고, 일반적으로 아테롬성동맥경화증, 비만, 고지혈증, 및 필수적으로 고혈압과 관련이 있다. 이러한 비정상적인 집단은 "물질대사 증후군" 또는 "인슐린 저항 증후군"을 구성한다. 또한 인슐린 저항은 만성 염증(NASH; "비알코올성 지방간염"), 섬유증식증, 및 간경변으로 진전될 수 있는 지방간과 관련이 있다. 누적 통계학적으로, 인슐린 저항 증후군은 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지 않고 40세 이상의 사람들의 주요 사망률 및 사망의 대부분을 차지한다.

이러한 의약의 존재에도 불구하고, 당뇨병은 주요한 점점 증가하는 공중보건 문제로 남아 있다. 당뇨병의 뒤 단계인 합병증은 국가 의료재원의 많은 부분을 소비한다. 따라서 현존하는 의약보다 부작용이 더 작거나 또는 알맞은, 인슐린 저항 및 링게르한스섬 손상의 주요 결함을 효과적으로 조절하는 새로운 경구투여용 활성 치료제가 필요하다.

현재 지방간 질병을 위한 안전하고 그리고 효과적인 치료법은 없다. 그러므로 이러한 치료법은 상기 조건을 치료하는데 가치가 있을 것이다.

황을 대신하여 산소를 갖는 어떠한 화합물들은 WO 04/091486, WO 04/073611 및 WO 02/100341(Wellstat Therapeutics Corp. 에 모두 양도되었음)에서 확인할 수 있다. 전술한 공보들은 이하에서 보여지는 식 Ｉ의 범주 내에 있는 어떠한 화합물도 제시하지 않고 있다.

발명의 요약

본 발명은 다음에 제시한 바와 같은 생물학적 활성제를 제공한다. 본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아테롬성동맥경화증 또는 동맥경화증의 치료를 위한 의약의 제조에 다음에 설명한 생물학적 활성제의 사용방법을 제공한다. 본 발명은 다음에 설명한 생물학적 활성제의 효과적인 양을 대상에 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아테롬성동맥경화증 또는 동맥경화증을 갖고 있는 포유동물 대상의 치료방법을 제공한다. 본 발명은 다음에 설명한 생물학적 활성제 및 제약학적으로 수용할 수 있는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 생물학적 활성제는 다음 식 I의 화합물이다:

상기 식에서, n은 1 또는 2이고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; q는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이고; R¹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고; R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고; R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고, 다른 하나는 수소이거나 ; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 =O이고; R⁵는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이며; A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 시클로알킬이 비치환되거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬; 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리로서, 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다. 한편, 생물학적 활성제는 식 I의 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염일 수 있다.

본 발명의 상기 생물학적 활성제는 인간 당뇨병 및 인슐린 저항 증후군의 설정된 동물모델에 대해 다음에 제시된 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성 평가에서 활성을 갖는 것으로 믿어진다. 그러므로 이러한 제제들은 당뇨병 및 인슐린 저항 증후군의 치료에 유용할 것이다.

정의

본 발명에서 사용한 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄-사슬 알킬 그룹을 의미한다. 일정한 수의 탄소원자를 갖는 것으로서 확인된 알킬그룹은 특정한 수의 탄소원자를 갖는 어떤 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 3개의 탄소원자를 갖는 알킬은 프로필 또는 이소프로필일 수 있고; 그리고 4개의 탄소원자를 갖는 알킬은 n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 3차-부틸일 수 있다.

본 발명에서 사용한 용어 "할로"는 불소, 클로로, 브로모, 및 요오드 중의 어느 하나 또는 그 이상을 나타낸다.

본 발명에서 사용한 퍼플루오로메틸 또는 퍼플루오로메톡시와 같은 용어 "퍼플루오로" 는 문제의 그룹이 모든 수소원자 대신에 불소원자를 갖는 것을 의미한다.

본 발명에서 사용한 "Ac"는 그룹 CH₃C(O)-를 나타낸다.

일부화합물들은 이들의 화학식 명 또는 다음에 제시한 2개의 문자코드에 의해 나타낸다. 화합물 DH, DI 및 DJ는 상기 제시한 식 I의 범위 내에 포함된다.

DH 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-티오아세트산

DI 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-히드록시-티오부타노산

DJ 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소-티오부타노산

본 발명에서 사용한 전환용어 "포함하는"은 특허청구범위에 기재된 구성요소로 제한되지않는 개방형 표현이다. 이러한 용어를 사용하는 청구범위는 이러한 청구범위에 인용된 구성요소에 추가하여 다른 요소들을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물

상기 식 I의 설명에서 별표는 가능한 키랄중심을 나타내고, 그리고 R³ 및 R⁴중의 어느 하나가 히드록시이고, 다른 하나가 수소일때 탄소는 키랄이다. 이러한 경우에 본 발명은 식 I의 화합물의 라세미체, (R)거울상 이성질체, 및 (S)거울상 이성질체를 제공하고, 모두 활성을 갖는다. 이러한 거울상 이성질체의 혼합물은 예를 들면 참고문헌 Chirality 11:420-425(1999)에 설명된 것처럼 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.

상기 요약에서 설명된 제제, 용도, 방법 또는 제약 조성물의 구현에서, m은 0, 2, 또는 4이다.

상기 요약에서 설명된 제제, 용도, 방법 또는 제약 조성물의 구현에서, 상기 n은 1이고; q는 0이고; t는 0이고; 그리고 R²는 수소이다. 본 발명의 구현에서, "A"는 2,6-디메틸페닐이다. 이러한 화합물들의 예로는 화합물 DH, DI 및 DJ를 포함한다.

본 발명의 생물학적 활성제의 바람직한 구현에서, 제제는 실질적으로 순수한 형태(적어도 98%)이다.

반응 도식

본 발명의 생물학적 활성제는 다음 반응 도식에 따라 제조할 수 있다.

m은 0 내지 4이고, q는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R¹은 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고, 다른 하나는 수소이거나 ; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 =O이고; 그리고 R⁵는 수소 또는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 다음 식(I)의 화합물은 다음 반응 도식 1에 의해 제조할 수 있다:

식 중, A는 상기에 설명하였다. 반응 도식 1에서, A, t, m, n, q, R¹, R² , R³, R⁴ 및 R⁵는 상기에 정의한 바와 같다. Y는 클로로 또는 브로모이다.

식 II의 화합물은 염화 티오닐, 염화옥살릴, 3브롬화인 등으로 식 II의 화합물을 아크릴화시키는 단계(a)의 반응을 통해 식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 카르복실산을 아크릴화시키는 통상적인 어떠한 방법들도 단계(a)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 III의 화합물은 피리딘, 마그네슘 브로마이드 하이드로설파이드 등의 존재하에 포타슘 설파이드, 하이드로겐 설파이드와 식 III의 화합물을 반응시켜, R⁵가 H인 식 IV의 화합물로 전환될 수 있다. 머캅토-탈-할로겐화에 어떠한 통상적인 조건들도 단계(b)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 III의 화합물은 R⁵SH로 식 III의 화합물을 반응시켜, R⁵가 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 식 IV의 화합물로 전환될 수 있다. 알킬티오-탈-할로겐화에 어떠한 통상적인 조건들도 단계(b)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 분리 및 정제될 수 있다.

식 IV의 화합물은 m이 0 내지 4이고 그리고 R⁵가 H 또는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다.

식 II의 화합물은 B(SR⁵)₃(트리스알킬티오보란) 등으로 식 II의 화합물을 반응시켜 R⁵가 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 V의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응에서 어떠한 통상적인 조건들도 단계(c)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 V의 화합물은 m이 0 내지 4이고 그리고 R⁵가 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물이다.

반응 도식 1

m이 0 내지 1이고, q가 0이고, t가 0 또는 1이고, 그리고 n이 1 또는 2이고, R¹이 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R²가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴가 수소인 식 II의 화합물, 즉 다음 식의 화합물들은 반응 도식 2를 통해 제조할 수 있다:

식 중, A는 상기에 설명하였다.

반응 도식 2에서, A, t, m, n, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의한 바와 같고, R⁶은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 그리고 Y는 이탈그룹이다.

식 ⅤＩ의 화합물은 트리페닐포스핀과 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하여 VII와 VI의 미쓰노부(Mitsunobu) 축합을 이용하는 단계(d)의 반응을 통해 식 IⅩ의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 미쓰노부 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들도 단계(d)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

또한 식 IⅩ의 화합물은 단계(d)의 반응으로서 식 VⅢ의 화합물로 식 VI의 화합물을 에테르화 또는 알킬화시켜 제조할 수 있다. 식 VⅢ의 화합물에서, Y는 메실옥시, 토실옥시, 클로로, 브로모, 요오드 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 이탈 그룹과 반응시켜 히드록실 그룹을 에테르화시키는 어떤 통상적인 조건도 단계(d)의 반응을 수행하도록 이용될 수 있다. 식 IⅩ의 화합물에서, 에스테르는 R⁵가 H 인 식 II의 화합물을 얻도록 가수분해될 수 있다. 에스테르 가수분해의 통상적인 어떠한 방법도 식 II의 화합물을 제조할 것이다.

A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명되어 있다. 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 탈보호될 수 있다.

반응 도식 3

m은 2 내지 4이고, q는 0이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R¹는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴는 수소이거나 또는 R³ 및 R⁴는 함께 =O인 식 Ⅱ의 화합물은, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 3에 의해 제조될 수 있다:

식 중, A는 상기에 설명하였다.

반응 도식 3에서, A, t, n, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의한 바와 같다. R⁶은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O이다. Y는 이탈그룹이고, p는 1 내지 3이다.

식 Ⅹ의 화합물은 단계(d)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 미쓰노부 축합을 사용하여 단계(e)의 반응을 통해 식 XI의 화합물로 전환될 수 있다.

또한 식 XI의 화합물은 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 적당한 염기의 존재하에 단계(f)의 반응을 통해 식 VIII의 화합물로 식 X의 화합물을 에테르화 또는 알킬화시켜 제조할 수 있다. 식 VIII의 화합물에서, Y는 메실옥시, 토실옥시, 클로로, 브로모, 요오도 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 히드록실 그룹을 할라이드 또는 이탈 그룹으로 알킬화시키는 어떤 통상적인 조건도 단계(f)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 단계(f)의 반응은 식 VIII의 화합물이 즉시 이용가능하다면 단계(e)에 비하여 바람직하다.

식 XI의 화합물은 식 XII의 화합물로 식 XI의 화합물을 알킬화시켜 단계(g)의 반응을 통해 식 XIII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 적절하게는 아세토페논을 3-케토 에스테르(즉, 감마-케토 에스테르)로 전환시키는 통상적인 염기의 몰 당량의 존재하에 수행될 수 있다. 이러한 반응의 수행에서, 일반적으로 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 등과 같은 헥사메틸디실란의 알칼리금속염을 이용하는것이 바람직하나, 이들로 제한되지 않는다. 일반적으로 이러한 반응은 테트라하이드로푸란: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 이러한 반응은 -65℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(g)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 XIII의 화합물은 에스테르 가수분해에 의해 식 XIⅤ의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 통상적인 어떠한 방법도 단계(h)의 반응을 통해 식 XIⅤ의 화합물을 제조할 것이다.

식 XIⅤ의 화합물은 q가 0이고, R⁹ = R³이고, 및 R¹⁰ = R⁴가 함께 =O인 식 II의 화합물이다.

식 XIⅤ의 화합물은 케톤그룹을 CH₂그룹으로 환원시켜, 단계(i)의 반응을 통해 R³ 및 R⁴가 H인 식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 에틸렌 글리콜과 같은 적당한 용매 중에서 KOH 또는 NaOH와 같은 염기 및 하이드라진 수화물과 식 XIⅤ의 화합물을 가열하여 수행된다. 이러한 반응을 수행하는데 일반적으로 염기로서 KOH를 사용하는 것이 바람직하지만 이들로 제한되지는 않는다. 울프-키쉬너(Wolff-Kishner)환원 반응에 통상적으로 사용된 어떤 조건들도 단계(i)의 반응을 수행하는데 이용할 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 분리 및 정제될 수 있다.

A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 대응하는 식 X에 미쓰노부 축합 또는 알킬화 이전에 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명되어 있다. 이 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 울프 키쉬너 환원된 후 탈보호될 수 있다.

반응 도식 3

m은 2 내지 4이고, q는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R¹는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴는 수소이거나 또는 R³ 및 R⁴는 함께 =O인 식 Ⅱ의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 4에 의해 제조될 수 있다:

식 중 A는 상기에 설명하였다.

반응 도식 4에서, A, t, n, q, R¹, R² , R³ 및 R⁴는 상기에 정의한 바와 같다. R⁶은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O이다. Y는 클로로 또는 브로모이고, p는 1 내지 3이다.

식 XV의 화합물은 단계(j)의 반응을 통해 식 XVI의 화합물을 제공하도록 메실화될 수 있다. 히드록실 그룹의 메실화 반응을 수행하기 위한 어떤 통상적인 조건들은 단계(j)를 수행하기 위해 이용될 수 있다. 식 XVI의 화합물은 식 XVIII의 화합물을 제조하기 위해 식 XVII의 화합물과 함께 가열될 수 있다. 아미노 알코올을 제조하기 위한 통상적인 어떤 조건들도 단계(k)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 XVIII의 화합물에서, 식 XIX의 화합물을 제조하기 위해 염화 티오닐, 염화옥살릴, 브롬, 3브롬화인 등으로 식 XVIII의 화합물을 처리하여 알코올이 염소 또는 브롬으로 치환될 수 있다. 알코올을 염소 또는 브롬으로 치환하기 위해 어떤 통상적인 방법도 단계(l)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 XIX의 화합물은 탄산 칼륨, 피리딘, 수소화 나트륨, 트리에틸아민 등과 같은 적당한 염기의 존재하에 단계(m)의 반응을 통해 식 X의 화합물과 반응할 수 있다. 이 반응은 식 XX의 대응하는 화합물을 제조하기 위해 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행된다. 염기(바람직하게는 탄산 칼륨)의 존재하에 염소 또는 브롬으로 히드록실 그룹을 에테르화시키는 통상적인 방법도 단계(m)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 XX의 화합물은 식 XII의 화합물로 식 XX의 화합물을 알킬화시켜 단계(n)의 반응을 통해 식 XXI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 리튬 헥사메틸디실란과 같은 적절한 염기의 몰 당량의 존재하에 수행된다. 이러한 반응은 단계(g)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 수행된다.

식 XXI의 화합물은 에스테르 가수분해에 의해 식 XXII의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 통상적인 어떠한 방법도 단계(o)의 반응을 통해 식 XXII의 화합물을 제조할 것이다.

식 XXII의 화합물은 q가 1이고, R⁹ = R³, 및 R¹⁰ = R⁴가 함께 =O인 식 II의 화합물이다.

식 XXII의 화합물은 케톤그룹을 CH₂그룹으로 환원시켜, 단계(p)의 반응을 통해 R³ 및 R⁴가 H인 식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 단계(i)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 수행된다.

A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명되어 있다. 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 울프-키쉬너(Wolff-Kishner) 환원된 후 탈보호될 수 있다.

반응 도식 4

m은 0 또는 1이고, q는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R¹는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴는 수소인 식 Ⅱ의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 5에 의해 제조될 수 있다:

식 중, A는 상기에 설명하였다.

반응 도식 5에서, A, t, n, m, q, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의한 바와 같다. R⁶은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. Y는 클로로 또는 브로모이다.

식 XIX의 화합물(반응 도식 4와 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 적당한 염기의 존재하에 단계(q)의 반응을 통해 식 ⅤI의 화합물과 반응할 수 있다. 이 반응은 식 XXIII의 대응하는 화합물을 제조하기 위해 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행된다. 염기(바람직하게는 탄산 칼륨)의 존재하에 염소 또는 브롬으로 히드록실 그룹을 에테르화시키는 통상적인 방법도 단계(q)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XXIII의 화합물은 에스테르 가수분해에 의해 R³ 및 R⁴가 H인 식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 통상적인 어떠한 방법도 단계(r)의 반응을 통해 식 II의 화합물을 제조할 것이다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 분리 및 정제될 수 있다.

A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명되어 있다. 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 에스테르 가수분해 후 탈보호될 수 있다.

반응 도식 5

m은 0이고, q는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R¹는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴는 함께 =O인 식 Ⅱ의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 6에 의해 제조될 수 있다:

식 중, A는 상기에 설명하였다.

반응 도식 6에서, A, t, n, q, R¹ 및 R²는 상기에 정의한 바와 같다. R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O이다.

식 XI의 화합물(반응 도식 3과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된) 또는 식 XX의 화합물(반응 도식 4와 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 피리딘의 존재하에 셀레늄 디옥사이드로 케토 메틸 그룹을 산화시켜 단계(s)의 반응을 통해 식 XXIⅤ의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로 이 반응은 25℃ 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXIⅤ의 화합물은 m이 0이고, R⁹ = R³이고, 및 R¹⁰ = R⁴가 함께 =O인 식 II의 화합물이다.

A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명되어 있다. 이 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 산화된 후 탈보호될 수 있다.

반응 도식 6

m은 1이고, q는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R¹는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴는 함께 =O인 식 Ⅱ의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 7에 의해 제조될 수 있다:

식 중, A는 상기에 설명하였다.

반응 도식 7에서, A, t, m, n, q, R¹ 및 R²는 상기에 정의한 바와 같다. R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O이다. R⁶은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이다.

식 XI의 화합물(반응 도식 3과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된) 또는 식 XX의 화합물(반응 도식 4와 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 수소화 나트륨 등의 적당한 염의 존재하에 단계(t)의 반응을 통해 디알킬 카보네이트와 반응할 수 있다. 이 반응은 식 XXⅤ의 대응하는 화합물을 제조하기 위해 디메틸 또는 디에틸 카보네이트와 같은 디알킬 카보네이트를 첨가하여 수반된, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에 어떠한 통상적인 방법도 단계(t)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XXⅤ의 화합물은 에스테르 가수분해에 의해 식 XXⅤI의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 어떠한 통상적인 방법도 단계(u)의 반응을 통해 식 XXⅤI의 화합물을 제조할 수 있다. 이 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXⅤI의 화합물은 m이 1이고, 그리고 R⁹ = R³ 및 R¹⁰ = R⁴가 함께 =O인 식 II의 화합물이다.

A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명되어 있다. 이 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 에스테르 가수분해된 후 탈보호될 수 있다.

반응 도식 7

m이 2 내지 4이고, q가 0 또는 1이고, t가 0 또는 1이고, 그리고 n이 1 또는 2이고, R¹이 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R²가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 히드록실이고, 다른 하나는 수소인 식 II의 화합물, 즉 다음 식의 화합물들은 반응 도식 8에 의해 제조할 수 있다:

식 중, A는 상기에 설명하였다.

반응 도식 8에서, A, t, n, q, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기에 정의한 바와 같다. R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O이다.

식 XIV의 화합물(반응 도식 3과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된) 또는 XXII의 화합물(반응 도식 4와 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 케톤그룹을 알코올 그룹으로 환원시켜 단계(v)의 반응을 통해 XXVII의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 케톤을 알코올로 전환시키는 통상의 환원제를 이용하여 수행된다. 이러한 반응의 수행에 일반적으로 환원제로서 수소화붕소나트륨을 이용하는 것이 바람직하나 이들로 제한되는 것은 아니다. 일반적으로 이러한 반응은 메탄올, 에탄올 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

식 XXVII의 라세미 혼합물은 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다(Chirality 11:420-425(1999).

식 XXVII의 화합물은 m이 2 내지 4이고, R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 히드록실이고, 다른 하나는 수소인 식 II의 화합물이다.

반응 도식 8

m이 1이고, q가 0 또는 1이고, t가 0 또는 1이고, 그리고 n이 1 또는 2이고, R¹이 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R²가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 히드록실이고, 다른 하나는 수소인 식 II의 화합물, 즉 다음 식의 화합물들은 반응 도식 9에 의해 제조할 수 있다:

식 중, A는 상기에 설명하였다.

반응 도식 9에서, A, t, m, n, q, R¹, R², R³ 및 R⁴ 상기에 정의한 바와 같다. R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O이다.

식 XXVI의 화합물(반응 도식 7과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 베타-케토 그룹을 알코올 그룹으로 환원시켜 단계(w)의 반응을 통해 XXVIII의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 케톤을 알코올로 전환시키는 통상적인 환원제를 이용하여 수행할 수 있다.

이 반응은 타르타르산으로 처리하는 레이니 니켈 촉매를 사용하는 수소화(Harada, T.; Izumi, Y. Chem. Lett. 1978, 1195-1196) 또는 키랄 균질 루테늄 촉매로 수소화(Akutagawa, S.; Kitamura, M.; Kumobayashi, H.; Noyori, R.; Ohkuma, T.; Sayo, N.; Takaya M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856-5858)시켜 수행된다. 이 반응은 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 식 XXVIII의 라세미 혼합물은 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다(Chirality 11:420-425(1999).

식 XXVIII의 화합물은 m이 1이고, R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 히드록실이고, 다른 하나는 수소인 식 II의 화합물이다.

반응 도식 9

m이 0이고, q가 0 또는 1이고, t가 0 또는 1이고, 그리고 n이 1 또는 2이고, R¹이 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R²가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 히드록실이고, 다른 하나는 수소인 식 II의 화합물, 즉 다음 식의 화합물들은 반응 도식 10에 의해 제조할 수 있다:

식 중 A는 상기에 설명하였다.

반응 도식 10에서, A, t, n, q, R¹, R², R³ 및 R⁴ 상기에 정의한 바와 같다. R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O이다.

식 XXIV의 화합물(반응 도식 6과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 제조된)은 예를 들면 로듐-{아미도포스핀-포스피나이트}(Tetrahedron: Asymmetry, Vol 8, No. 7, 1083-1099,1997), [Ru₂Cl₄(BINAP)₂](NEt₃)(EP-A-0 295 890) 등의 촉매를 사용하여 알파-케토 산의 수소화에 의해 단계(x)의 반응을 통해 식 XXIX의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 수소화에 통상적인 어떤 조건들도 단계(x)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 식 XXIX의 라세미 혼합물은 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다(Chirality 11:420-425(1999).

식 XXIX의 화합물은 m이 0이고, R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 히드록실이고, 다른 하나는 수소인 식 II의 화합물이다.

반응 도식 10

t가 0 또는 1이고, n은 1 또는 2인 식 ⅤII의 화합물, 즉 다음 식의 화합물:

A(CH₂)_t+n-OH

그리고, t가 0 또는 1이고, n은 1 또는 2인 식 ⅤIII의 화합물, 즉 다음 식의 화합물:

A(CH₂)_t+n-Y

이 반응 도식 11에 의해 제조될 수 있다.

반응 도식 11에서, A는 상기에 기술되었다. Y는 이탈 그룹이다.

식 XXX의 화합물은 단계(y)의 반응을 통해 식 XXXI의 화합물로 환원될 수 있다. 이 반응은 리튬 알루미늄 하이드라이드 등의 알칼리 금속 하이드라이드와 같은 통상적인 환원제를 이용하여 수행되었다. 이 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 이러한 환원반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(y)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 XXXI의 화합물은 t가 0이고, 그리고 n이 1인 식 ⅤII의 화합물이다.

식 XXXI의 화합물은 히드록실 그룹을 할로겐 그룹으로 치환시켜 식XXXⅡ의 화합물로 전환될 수 있고, 바람직한 할로겐은 브로모 또는 클로로이다. 적절한 할로겐화 시약은 염화 티오닐, 브롬, 3브롬화 인, 4브롬화 탄소 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 할로겐화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(z)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XXXⅡ의 화합물은 t가 0이고, 그리고 n이 1인 식 ⅤⅢ의 화합물이다.

식 XXXⅡ의 화합물은 식 XXXⅡ의 화합물을 시안화 알칼리금속 예를 들면 시안화 나트륨 또는 칼륨과 반응시켜 식 XXXⅢ의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 에탄올, 디메틸 술폭사이드와 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 니트릴의 제조에 통상적으로 사용된 어떤 조건도 단계(a')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 XXXⅢ의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의해 반응단계(b')를 통해 식 XXXIⅤ의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응을 수행하는데 일반적으로 염기성 가수분해, 예를 들면 수용성 수산화 나트륨을 이용하는 것이 바람직하다. 니트릴의 가수분해에 통상적으로 사용된 어떤 조건들도 단계(b')의 반응을 수행하는데 이용할 수 있다.

식 XXXIⅤ의 화합물은 단계(c')의 반응을 통해 식 XXXⅤ의 화합물을 얻도록 환원될 수 있다. 이러한 반응은 단계(y)의 반응에서 상기 설명한 것과 같은 방법으로 수행될 수 있다. 식 XXXⅤ의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 1인 식 ⅤII의 화합물이다.

식 XXXⅤ의 화합물은 단계(z)의 반응과 관련되어 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(d')의 반응을 통해 식 XXXⅤI의 화합물로 전환될 수 있다. 식 XXXⅤI의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 1인 식 ⅤIII의 화합물이다.

식 XXXII의 화합물은 적당한 염기 예를 들면 수소화 나트륨을 이용하여 디에틸 말로네이트와 반응시켜 식 XXXⅤⅡ의 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에서 통상적인 어떤 조건들도 단계(e')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 XXXⅤⅡ의 화합물은 식 XXXⅤIII의 화합물을 얻기 위해 에탄올-물과 같은 적절한 용매 중에서 수산화 나트륨을 이용하여 가수분해되고 그리고 탈 카르복실화될 수 있다. 이러한 반응에서 통상적인 어떤 조건들도 단계(f')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 XXXⅤIII의 화합물은 단계(y)의 반응과 관련하여 상기에 설명한 것과 같은 방법으로 단계(g')의 반응을 통해 식 XXXIX의 화합물로 전환될 수 있다. 식 XXXIX의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 2인 식 VII의 화합물이다.

식 XXXIX의 화합물은 단계(z)의 반응과 관련하여 상기에 설명한 것과 같은 방법으로 단계(h')의 반응을 통해 식 XL의 화합물로 전환될 수 있다.식 XL의 화합물은 t가 1이고 그리고 n이 2인 식 VIII의 화합물이다.

생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 XXX의 화합물의 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명되어 있다.

반응 도식 11

m은 0 내지 1이고, R²는 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R³ 및 R⁴는 수소이고, 그리고 R⁶은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹인 식 VI의 화합물은, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 12에 의해 제조될 수 있다:

반응 도식 12에서, R² 및 R⁶은 상기에 정의한 바와 같다. R⁷은 히드록시 보호 그룹이다. Y는 할라이드이다.

식 XLI의 화합물은 T. Greene에 의한 유기합성의 보호그룹에 설명된 바와 같은 적절한 탈보호 시약을 사용하여 히드록시 그룹을 1차 보호하고, 그 후 에스테르 가수분해에 의해 에스테르 그룹을 탈보호시켜 단계(i')의 반응을 통해 식 XLII의 화합물로 전환될 수 있다.

식 XLII의 화합물은 단계(j')의 반응을 통해 산 그룹을 알코올 그룹으로 전환시키는 통상적인 환원제를 이용하여 식 XLIII의 화합물로 환원될 수 있다. 이 반응을 수행하는데 있어서, 일반적으로 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하는 것이 바람직하지만, 이에 제한되지 않는다. 이 반응은 테트라하이드로푸란 등의 적당한 용매 중에서 수행될 수 있다. 이러한 환원반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(j')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XLIII의 화합물은 히드록시 그룹을 할로겐 그룹으로 치환시켜 식 XLIⅤ의 화합물로 전환될 수 있고, 바람직한 할로겐은 브로모 또는 클로로이다. 적절한 할로겐화 시약은 염화 티오닐, 브롬, 3브롬화 인, 4브롬화 탄소 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 할로겐화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(k')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XLIⅤ의 화합물은 식 XLIⅤ의 화합물을 시안화 알칼리금속 예를 들면 시안화 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속으로 반응시켜 식 XLⅤ의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 디메틸 술폭사이드와 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 니트릴의 제조에 통상적으로 사용된 어떤 조건들도 단계(l')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 XLⅤ의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의해 반응단계(m')를 통해 식 XLⅤI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응을 수행하는데 일반적으로 염기성 가수분해, 예를 들면 수용성 수산화 나트륨을 이용하는 것이 바람직하다. 니트릴의 가수분해에 통상적으로 사용된 어떤 조건들도 단계(m')의 반응을 수행하는데 이용할 수 있다.

식 XLⅤI의 화합물은 T Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명된 것과 같은 적절한 탈보호 시약을 이용하여 히드록시 보호 그룹의 제거시켜 단계(n')의 반응을 통해 식 XLⅤII의 화합물로 전환될 수 있다.

식 XLⅤII의 화합물은 식 XLⅤII의 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜, 식 XLⅤIII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(o')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 XLⅤIII의 화합물은 m이 0이고, 그리고 R⁶이 1 또는 2개의 탄소 원자들을 갖는 알킬 그룹인 식 ⅤI의 화합물이다.

식 XLIⅤ의 화합물은 적당한 염기 예를 들면 수소화 나트륨을 이용하여 디에틸 말로네이트와 반응시켜 식 XLIX의 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에서 통상적인 어떤 조건들도 단계(p')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 XLIX의 화합물은 단계(q')의 반응을 통해 식 L의 화합물을 제공하기 위해 산 또는 염기에 의해 그리고 T Greene에 의한 유기합성의 보호그룹 편에 제시한 바와 같은 적절한 탈 보호 시약을 이용하여 히드록시 보호 그룹 제거에 의해 가수분해될 수 있다.

식 L의 화합물은 식 L의 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜, 식 LI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(r')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 분리 및 정제될 수 있다.

식 LI의 화합물은 m이 1이고 그리고 R⁶이 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹인 식 ⅤI의 화합물이다.

반응 도식 12

R²는 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 함께 =O인 식 X의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은:

반응 도식 13에 의해 제조될 수 있다.

반응 도식 13에서, R²,R⁹ 및 R¹⁰ 은상기에 정의한 바와 같다.

식 X의 화합물은 참고문헌[George M Rubottom et., J. Org. Chem. 1983,48, 1550-1552.]의 방법에 따라 합성될 수 있다.

반응 도식 13

R²는 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R⁶은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹인 식 XLI의 화합물은, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 14에 의해 제조될 수 있다:

반응 도식 14에서, R² 및 R⁶은 상기에 정의한 바와 같다.

식 LII의 화합물은 식 LII의 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜 단계(t')의 반응을 통해 식 XLI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(t')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 분리 및 정제될 수 있다.

반응 도식 14

R²가 할로인 식 LII의 화합물, 즉 다음 식의 화합물들은 시판용으로 이용할 수 있거나, 또는 다음 문헌에 설명한 방법에 따라 제조할 수 있다:

1. 3-Br 또는 F-2-OHC₆H₃CO₂H

Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545.

2. 4-Br-2-OHC₆H₃CO₂H

WO 9916747 또는 JP 04154773.

3. 2-Br-6-OHC₆H₃CO₂H

JP 47039101.

4. 2-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9628423.

5. 4-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 2001002388.

6. 3-Br-5-OHC₆H₃CO₂H

Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82.

7. 2-Br-5-OHC₆H₃CO₂H 및 3-Cl-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 9405153 및 US 5519133.

8. 2-Br-4-OHC₆H₃CO₂H 및 3-Br-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 20022018323

9. 2-Cl-6-OHC₆H₃CO₂H

JP 06293700

10. 2-Cl-3-OHC₆H₃CO₂H

Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51.

11. 3-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 2002000633 및 WO 2002044145.

12. 2-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 9745400.

13. 5-I-2-OHC₆H₃CO₂H 및 3-I, 2-OHC₆H₃CO₂H

Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320.

14. 4-I-2-OHC₆H₃CO₂H

Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.

15. 6-I-2-OHC₆H₃CO₂H

US 4932999.

16. 2-I-3-OHC₆H₃CO₂H 및 4-I-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9912928.

17. 5-I-3-OHC₆H₃CO₂H

J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.

18. 2-I-4-OHC₆H₃CO₂H

Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77.

19. 3-I-4-OHC₆H₃CO₂,

J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91.

R²가 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시인 식 LII의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 15를 통해 합성될 수 있다:

반응 도식 15에서, R²는 상기에 정의한 바와 같고, R⁶은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹이다.

식 LIII의 화합물은 알데히드를 1차 알코올로 환원시켜 식 LIV의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응을 수행하는데, 환원제로서 소듐 보로히드라이드를 사용하는 것이 바람직하나 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 환원 반응에 적당한 어떤 조건들도 단계(u')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 LIV의 화합물은 1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산을 사용하여 1,3-디올을 보호하여 단계(v')의 반응을 통해 식 LV의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호 그룹을 위한 적당한 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명되어 있다.

식 LV의 화합물은 브롬화 벤질을 사용하여 페닐 그룹을 보호시켜 단계(w')의 반응을 통해 식 LVI의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호 그룹을 위한 적당한 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명되어 있다. 식 LVI의 화합물은 단계(x')의 반응을 통해 불화 테트라부틸암모늄을 사용하여 탈보호에 의해 식 LVII의 화합물로 전환될 수 있다. 탈보호를 위한 적당한 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호 그룹편에 설명되어 있다.

식 LVII의 화합물은 산화에 의해 단계(y')의 반응을 통해 식 LVIII의 화합물로 전환될 수 있다. 1차 알코올을 산으로 전환시키는 어떤 통상적인 산화 그룹, 예를 들면 산화크롬 등은 단계(y')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.

식 LVIII의 화합물은 식 LVIII의 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜, 식 LIX의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면 H₂SO₄, TsOH 등과 같은 촉매 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(z')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 LIX의 화합물은 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 피리딘 등과 같은 적당한 염기를 사용하여 식 LIX의 화합물을 메틸 할라이드 또는 에틸 할라이드 또는 프로필 할라이드로 에테르화 또는 알킬화시켜 식 LX의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행하였다. 일반적으로 이 반응은 0℃ 내지 40℃의 온도로 수행하였다. 이러한 알킬화 반응에 통상적인 어떤 조건들도 단계(a'')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.

식 LX의 화합물은 에스테르 및 벤질 그룹의 탈보호에 의한 단계(b'')의 반응을 통해 식 LXI의 화합물로 전환될 수 있다. 적당한 탈보호 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 탈보호 그룹편에 설명되어 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 분리 및 정제될 수 있다.

반응 도식 15

R²가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시인 식 LII의 화합물, 즉 다음 식의 화합물이 시판용으로 이용할 수 있거나, 또는 다음 문헌에 설명한 방법에 따라 제조할 수 있다:

1. 2-OMe-4-OHC₆H₃CO₂H

US 2001034343 또는 WO 9725992.

2. 5-OMe-3-OHC₆H₃CO₂H

J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.

3. 2-OMe-5-OHC₆H₃CO₂H

US 6194406 (Page 96) 및 Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.

4. 3-OEt-5-OHC₆H₃CO₂H

Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.

5. 4-OEt-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9626176

6. 2-OEt-4-OHC₆H₃CO₂H

Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8.

JP 07070025.

7. 3-OEt-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 9626176.

8. 3-OPr-2-OHC₆H₃CO₂H

JP 07206658, DE 2749518.

9. 4-OPr-2-OHC₆H₃CO₂H

Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6.

JP 08119959.

10. 2-OPr-5-OHC₆H₃CO₂H 및 2-OEt-5-OHC₆H₃CO₂H

요오드화 프로필 및 요오드화 에틸을 사용하여 US 6194406 (Page 96)로부터 합성 조정됨.

11. 4--OPr-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9626176로 부터 합성 조정됨.

12. 2-OPr-4-OHC₆H₃CO₂H

할로겐화 프로필을 사용하여 Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8 로 부터 합성 조정됨.

13. 4-OEt-3-OHC₆H₃CO₂H

Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.

14. 3-OPr-5-OHC₆H₃CO₂H

할로겐화 프로필을 사용하여 Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56로부터 합성 조정됨.

R²가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 LII의 화합물, 즉 다음 식의 화합물이 시판용으로 이용할 수 있거나, 또는 다음 문헌에 설명한 방법에 따라 제조할 수 있다:

1. 5-Me-3-OHC₆H₃CO₂H 및 2-Me-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 9619437.

J.O.C. 2001, 66, 7883-88.

2. 2-Me-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 8503701.

3. 3-Et-2-OHC₆H₃CO₂H 및 5-Et-2-OHC₆H₃CO₂H

J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.

4. 4-Et-2-OHC₆H₃CO₂H

Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.

5. 2-Et-6-OHC₆H₃CO₂H 및 2-n-Pr-6-OHC₆H₃CO₂H

J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.

6. 2-Et-3-OHC₆H₃CO₂H

JP 10087489 및 WO 9628423.

7. 4-Et-3-OHC₆H₃CO₂H

J.O.C. 2001, 66, 7883-88.

WO 9504046.

8. 2-Et-5-OHC₆H₃CO₂H

J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.

9. 2-Et-4-OHC₆H₃CO₂H 및 3-Et-4-OHC₆H₃CO₂H

JP 04282345.

10. 3-n-Pr-2-OHC₆H₃CO₂H

J.O.C (1991), 56(14), 4525-29.

11. 4-n-Pr-2-OHC₆H₃CO₂H

EP 279630.

12. 5-n-Pr-2-OHC₆H₃CO₂H

J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49.

13. 2-n-Pr-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9509843 및 WO 9628423.

14. 4-n-Pr-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9504046.

15. 2-n-Pr-5-OHC₆H₃CO₂H

합성은 에틸 알파 포밀발레레이트를 사용하여 J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9로부터 조정될 수 있다.

16. 3-n-Pr-4-OHC₆H₃CO₂H

Polymer (1991), 32(11) 2096-105.

17. 2-n-Pr-4-OHC₆H₃CO₂H

3-프로필페놀은 3-프로필아니솔로 메틸화되고, 그 다음 4-메톡시-3-벤즈알데히드로 포르밀화될 수 있다. 알데히드는 존스(Jone's) 시약으로 산화시켜 대응하는 산을 얻고, 그리고 BBr₃로 메틸 그룹을 탈보호시켜 표제화합물을 얻을 수 있다.

18. 1. 3-Et-5-OHC₆H₃CO₂H 및 3-Pr-n-5-OHC₆H₃CO₂H

합성은 2-에틸아크롤레인 및 2-프로필아크롤레인을 사용하여 J.O.C.2001,66, 7883-88로부터 조정될 수 있다.

치료방법에 사용

본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병(타입 I 당뇨병 또는 타입 II 당뇨병과 같은 1차 주요 당뇨병 및 2차 비본질적인 당뇨병 모두를 포함하는), 다낭 난소 증후군으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병을 가진 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 개재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라, 당뇨병의 증후군 또는 각각 당뇨병과 관련이 있는 아테롬성동맥경화증, 비만, 고혈당, 고지혈증, 지방간 질병, 신증, 신경장애, 망막증, 발 궤양 및 백내장과 같은 당뇨병의 증후군으로 진전되는 위험을 감소시킬 수 있다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 고지혈증 치료방법을 제공한다. 화합물은 고지혈증을 가진 동물의 혈청 트리글리세리드 및 유리 지방산을 감소시킨다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 악액질의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 악액질 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 비만 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 아테롬성동맥경화증 또는 동맥경화증으로부터 선택된 질병의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 활성제는 포유동물 대상이 당뇨병 또는 인슐린 저항 증후군을 갖고 있거나 또는 그렇지 않든 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 또는 동맥경화증을 치료하기 위해 효과적이다. 활성제는 계통적인 투여의 어떤 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 활성제는 경구 투여된다, 따라서, 의약이 경구투여용으로 제형되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 투여의 다른 경로는 직장, 비경구, 주사(즉, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 주사)를 통해서, 또는 코를 포함한다.

본 발명의 각각의 사용 및 치료방법의 추가의 구현으로는 상기 설명한 생물학적 활성제의 구현중의 어느 하나의 투여를 포함한다. 불필요한 중복을 피하기 위하여 각각의 이러한 활성제 및 활성제들의 그룹은 반복기재하지 않았으나, 이들이 반복되는 되는 것처럼 사용 및 치료방법의 설명에 추가된다.

본 발명의 화합물에 의해 처리되는 많은 질병 또는 장애들은 2개의 넓은 카테고리: 인슐린 저항 증후군 및 만성 고혈당의 결과물로 나누어진다. 당뇨병(영속적인 고혈당)자체가 없이 발생할 수 있는 에너지원 대사의 비정상조절, 특히 인슐린 저항은 고지혈증, 아테롬성동맥경화증, 비만, 필수적인 고혈압, 지방간 질병(NASH;비알코올성 지방간증)을 포함하는 다양한 증후군, 및 특히 암 또는 계통적인 염증성 질병, 악액질의 환경에서 관련이 있다. 또한 악액질은 타입 I 당뇨병 또는 늦은 단계 타입 II 당뇨병의 환경에서 발생할 수 있다. 조직 에너지원 대사를 개선하여, 본 발명의 활성제는 인슐린 저항과 관련된 질병 및 증후군을 예방하거나 또는 개선하기 위해 유용하다. 인슐린과 관련된 신호 및 증후군의 무리는 개별적인 환자에 공존할 수 있지만, 인슐린 저항에 의해 영향을 받는 많은 생리학적 시스템의 취약성에 개별적인 차이로 인해, 많은 경우 단지 하나의 증후군이 지배할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 인슐린 저항이 많은 질병상태에 주요 영향을 미치므로 이러한 세포 및 분자 결함을 처리하는 의약은 인슐린 저항에 기인하거나 또는 인슐린 저항에 의해 악화될 수 있는 어떤 유기 시스템에 실질적인 어떤 증후군의 예방 또는 개선을 위해 유용하다.

췌장 섬에 의한 인슐린 저항 및 수반하는 불충분한 인슐린 생산이 충분히 심각할때, 타입 II 진성당뇨병(NIDDM)을 명백하게 하는 만성고혈당이 발생한다. 상기 정의한 인슐린 저항과 관련된 대사 장애에 추가하여, 또한 고혈당에 2차적인 질병 증후군이 NIDDM을 가진 환자에게서 발생한다. 이들은 신경장애, 말초 신경장애, 망막증, 미세혈관 질병, 팔다리의 궤양, 및 단백질의 비 효소학적 글리코실화의 결과물, 즉 콜라겐 및 다른 연결조직에 대한 손상을 포함한다. 고혈당의 희석은 당뇨병으로 얻어진 이러한 질병의 발병의 속도 및 고통을 감소시킨다. 본 발명의 활성제 및 조성물은 당뇨병의 고혈당을 감소시키는데 도움을 주기 때문에, 이들은 만성고혈당의 합병증의 예방 및 개선을 위해 유용하다.

인간 및 인간 이외의 포유동물 대상 모두는 본 발명의 치료방법에 따라 치료할 수 있다. 특정 대상에 대한 본 발명의 특정활성제의 최적 투여량은 숙련된 전문의에 의해 임상적으로 설정하여 결정할 수 있다. 인슐린 저항, 당뇨병, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질 또는 비만과 관련된 질병의 치료를 위해 인간에 경구투여하는 경우에, 활성제는 일반적으로 1 내지 400 mg의 하루 투여량으로, 하루에 한번 또는 두번 투여한다. 생쥐에 경구투여하는 경우에, 활성제는 일반적으로 하루 투여량으로 체중 kg당 1 내지 300 mg을 투여한다. 본 발명의 할성제는 당뇨병 또는 인슐린 저항 증후군에 단일요법제로서, 또는 이러한 타입의 질병, 즉 인슐린 방출제, 음식을 통한 인슐린 방출제, 비구아니드, 또는 인슐린 자체와 결합하여 사용된다. 이러한 추가 약제는 표준 임상 절차에 따라 투여된다. 이러한 경우에, 본 발명의 활성제는 환자에게 만족한 치료결과를 제공하면서 투여되는 이러한 약제의 낮은 (그러므로 낮은 독성)투여량을 허락하는 다른 부류의 약제의 효율을 증가시킬 것이다.

대표적인 화합물에 대해 인간에 투여되는 설정된 안전하고 그리고 효율적인 투여량은 다음과 같다:

메트포민(metformin) 500 내지 2550 mg/일; 글리버라이드(glyburide) 1.25 내지 20 mg/일; GLUCOVANCE(메트포민과 글리버라이드의 결합된 제제) 1.25 내지 20 mg/일 글리버라이드 및 250 내지 2000 mg/일 메트포민; 아토르바스타틴(atorvastatin) 10 내지 80 mg/일; 로바스타틴(lovastatin) 10 내지 80 mg/일; 프라바스타틴 10 내지 40 mg/일; 및 심바스타틴(simvastatin) 5-80 mg/일; 크로피브레이트(clofibrate) 2000 mg/일; 젬피브로질(gemfibrozil) 1200 내지 2400 mg/일, 로지글리타존(rosiglitazone) 4 내지 8 mg/일; 피오글리타존 15 내지 45 mg/일; 아카르보스(acarbose) 75-300 mg/일; 레파글리니드(repaglimide) 0.5 내지 16 mg/일.

타입 I 진성당뇨병: 타입 I 당뇨병을 가진 환자는 인슐린 투여의 시간 및 투여량을 적절히 조절하도록 혈당을 자주 측정하면서 하루에 인슐린을 한번 내지 여러번 자체 투여하여 이들의 질병을 자주 관리하였다. 만성 고혈당은 신증, 신경장애, 망막증, 발궤양, 및 조기사망과 같은 합병증을 일으키고; 과다한 인슐린 투여로 인한 저혈당은 지각 있는 비정상 동작 또는 인사불성을 유발할 수 있다. 타입 I 당뇨병을 가진 환자는 단일 또는 나누어진 투여량으로서 정제 또는 캡슐형태로 본발명의 활성제 1 내지 400 mg/일 로 치료하였다. 기대되는 효과는 만족할만한 범위로 혈당을 유지하기 위해 필요로 하는 인슐린의 투여량 및 빈도를 감소시키고, 그리고 저혈당 에피소드의 발병률 및 고통을 감소시킬 것이다. 임상 결과는 혈당 및 글리코실화된 헤모글로빈의 측정(수개월의 기간에 걸쳐 통합된 혈당 조절의 타당성 지수)뿐만 아니라 대표적인 당뇨병의 합병증의 감소된 발병률 및 감소된 고통에 의해 관리하였다. 본 발명의 생물학적 활성제는 링게르한스섬 세포이식의 항 당뇨 효율 유지를 돕기 위하여 링게르한스섬 세포이식과 함께 투여할 수 있다.

타입 II 진성당뇨병: 타입 II 당뇨병(NIDDM)을 가진 전형적인 환자는 다이어트 및 운동 프로그램뿐만 아니라 메트포르민, 글리버라이드, 레파그리나이드, 로지글리타존 또는 아카르보스와 같은 의약을 복용하여 이들의 당뇨병을 관리하였고, 이들 모두는 몇몇 환자에 혈당 조절의 약간의 개량을 제공하나, 이들 중의 어느 방법도 부작용 또는 질병 진전으로 인한 궁극적인 치료 실패로부터 자유롭지 않다. 링게르한스섬 손상은 환자 중의 다수에서 인슐린 주사를 필요로 하는 NIDDM을 가진환자에게서 시간이 경과함으로서 발생한다. 본 발명의 활성제(항 당뇨 의약의 추가 부류의 부가 또는 부가 없이)로 일상적인 치료는 혈당 조절을 개선하고, 링게르한스섬 손상의 속도를 감소시키고, 그리고 당뇨병의 대표적인 증후군의 발병률 및 고통을 감소시킬 것으로 기대된다. 추가로, 본 발명의 활성제는 증가된 혈청 트리글리세리드 및 지방산을 감소시키고, 그 결과 심장혈관 질병의 위험, 당뇨환자의 사망의 주요원인을 감소시킬 것이다. 당뇨병을 위한 모든 다른 치료제의 경우에서 처럼, 투여량 최적화는 필요성, 임상 효과 및 부작용에 대한 예민함에 따라 개별 환자에 수행된다.

고지혈증: 혈중에 증가된 트리글리세리드 및 유리 지방산은 주민의 상당부분에 영향을 미치고, 아테롬성동맥경화증 및 심근경색의 중요한 위험 인자이다. 본 발명의 활성제는 고지혈증 환자의 순환하는 트리글리세리드 및 유리 지방산을 감소시키기 위해 유용하다. 또한 많은 경우에 고지혈증 환자들은 증가된 혈중 콜레스테롤 값을 갖고, 또한 심잘혈관 질병의 위험이 증가된다. HMG-CoA 환원제 억제제("statin")와 같은 콜레스테롤-저하 약제는 본 발명의 제제에 부가하여 고지혈증 환자에 투여할 수 있고, 임의로 동일한 제약 조성물에 혼합할 수 있다.

지방간 질병: 주민의 상당부분은 또한 비알코올성 지방간염(NASH)으로서 알려진 지방간 질병에 의해 영향을 받고 있고; NASH는 비만 및 당뇨와 관련이 있다. 간의 지방증, 간세포와 더불어 트리글리세리드의 소적의 존재는 간이 섬유증 및 간경변을 일으킬 수 있는 만성 염증(염증성 백혈구의 침투로서 생체검사 샘플에서 검출된)에 걸리기 쉽다. 지방간 질병은 명확한 진단이 많은 경우에 생체검사를 요구하지만, 일반적으로 간세포 손상의 지수로서 작용하는 트랜스아미나제 ALT 및 AST와 같은 간 특정 효소의 증가된 혈청 값의 관찰뿐만 아니라 간 근처의 피로 및 통증을 포함하는 증후군의 존재에 의해 검출된다. 기대되는 이익은 섬유증 및 간경변으로 진행되는 NASH의 진전의 감소, 정지 또는 반전을 초래하는 간염증 및 지방함량의 감소이다.

제약 조성물

본 발명은 본 명세서에 설명한 바와 같은 생물학적 활성제 및 제약학적으로 수용할 수 있는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물의 추가의 구현은 상기 설명한 생물학적 활성 제제의 구현들 중의 어느 하나 일 수 있다. 불필요한 중복성을 피하기 위해, 각각의 이러한 제제 및 제제들의 그룹은 반복되지 않으나, 이들이 반복되는 것처럼 이러한 제제들은 제약 조성물의 설명에 추가된다.

바람직하게는 조성물은 경구 투여를 위해, 즉 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 제형 한다. 일반적으로 경구 조성물은 이러한 제제 1 내지 400mg을 포함할 것이다. 투여 대상에 하루에 하나 또는 두개의 정제, 피복된 정제, 당의정 또는 젤라틴 캡슐을 삼키게 하는것이 편리하다. 그러나, 또한 조성물은 직장, 즉 좌약의 형태로, 비 경구, 즉 주사용액의 형태로 또는 코속에 투여하는 형태를 포함하는 조직 투여의 어떤 다른 편리한 수단에 의해 투여형태를 조정할 수 있다.

생물학적 활성화합물은 제약 조성물의 제조를 위해 제약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 처리할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염 등이 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 담체들은 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 통상적으로 활성 성분의 성질에 의존하여 연질 젤라틴 자체와 다른 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 필요로 하는 젤라틴은 없다. 예를 들면, 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체들은 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 예를 들면, 좌약을 위한 적당한 담체는 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.

더욱더, 제약 조성물은 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압조절용 염, 완충제, 피복제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한 이들은 본 발명의 화합물의 효과에 영향을 주는 다른 메카니즘을 통해 작용하는 다른 치료학적으로 가치있는 물질, 특히 항당뇨 또는 고지혈증 제제를 함유할 수 있다. 단일 제형에 본 발명의 화합물과 유리하게 결합할 수 있는 제제는 메트포민(metformin)과 같은 비구아니드, 술포닐우레아 인슐린 방출 글리부리드 및 다른 술포닐우레아 인슐린 방출제와 같은 인슐린 방출제, 아트로바스타틴 (atrovaatatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴 (pravastatin) 및 심바스타틴(simvastatin) 등의 "statin" HMG-CoA 환원효소 억제제와 같은 콜레스테롤-저하 약품, 클로피브레이트(clofibrate)및 젬피브로질(gemfibrozil)과 같은 PPAR-알파 작용약(agonist), 티아졸리딘디온과 같은 PPAR-감마 작용약(즉, 로지글리타존 및 피오글리타존), 아카보스와 같은 알파-글루코시다제 억제제(녹말 소화를 억제하는), 및 레파글리니드와 같은 식사의 인슐린 방출제를 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 단일 제제중에 본 발명의 화합물과 결합된 보충제의 양은 표준 임상 수행 결과에 사용된 투여량에 따른다. 어떤 대표적인 화합물에 대해 설정된 안전하고 효율적인 투여량 범위는 상기 제시되어 있다.

본 발명은 하기에 설명된 실시예를 참고로 더 상세하게 이해될 수 있으나, 이들 실시예로 본 발명이 제한되지는 않는다.

실시예 A. 인슐린-의존성 당뇨병에서 물질대사 이상의 개선

스트렙토조토신(STZ)은 인슐린을 생산하는 췌장 베타세포를 선택적으로 파괴하는 독성물질이고, 실험동물에 인슐린-의존성 당뇨병을 유발시키기 위해 폭넓게 사용된다.

암컷 Balb/C 생쥐(생후 8주; 18-20g의 체중)에 스트렙토조토신(STZ)(5일간 연속하여 매번 50mg/kg i.p.)으로 처리하였다. STZ의 마지막 투여 14일 후에 동물이 당뇨병인지를 입증하기 위해 혈당을 측정하였고, 생쥐를 각각 5마리를 한 그룹으로 하여 2그룹으로 나누었고, 한 그룹은 경구 위관투입하여 매일 본 발명의 화합물 (250mg/kg)을 투여하였고, 다른 한 그룹은 운반체(물에 0.75% 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 현탁제)를 투여하였다. STZ를 투여하지 않은 동일한 집단의 비당뇨성 생쥐의 그룹을 모니터하였다. 혈액 샘플은 혈당 농도를 결정하기 위해 주기적으로 채취하였고, 또한 체중을 기록하였다.

처리 몇주 후, 본 발명의 화합물로 경구 처리된 생쥐 및 운반체-처리된 조절동물의 혈당농도를 측정하였다. 베이스라인을 향해 감소하기 시작하는 혈당농도는 유망한 결과로 고려되는 반면, 운반체-처리된 조절동물의 혈당은 증가가 계속되는 것으로 예상된다. 약물처리 14주 후에 체중 및 혈당, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 농도를 측정하였다.

실시예 B: 치명적인 인슐린-의존성 당뇨병을 갖는 생쥐의 생존율 개선

암컷 Balb/C 생쥐(생후 14주)는 심각한 인슐린-의존성 당뇨병을 유발시키기 위하여 스트렙토조토신(175 mg/kg i.p.)의 단일 투여량으로 처리하였다. 7일후 생쥐는 3개의 처리 그룹: 본 발명의 화합물, 피오글리타존, 및 운반체로 나누었다. 생쥐는 경구 위관투입하여 매일 처리하였고, 생존율은 시간이 지나면서 모니터 하였다.

실시예 C: 심각한 인슐린-의존성 당뇨병의 사망률 감소

암컷 Balb/C 생쥐(실험 시작시점에서 생후 19주된)는 여러번의 높은 투여량의 STZ(5일간 연속하여 75mg/kg i.p.)으로 공격하였다. 그 다음 동물은 당뇨병의 심각성을 위해 대등한 2그룹(20마리/그룹)으로 나누었다. STZ의 마지막 투여 4일 후 치료를 개시하였다. 한 그룹은 운반체(0.75% HPMC 0.4ml, p.o.)를 투여하고, 다른 그룹은 본 발명의 화합물을 경구(30 mg/kg/일)투여하였다. 3주간 매일 치료 후 2그룹에서 누적 사망률을 기록하였다.

실시예 D: NOD 생쥐에서 자연적 당뇨병의 발생율 및 사망률 감소

NOD ("비-비만 당뇨") 생쥐의 실질적인 부분은 췌장섬 세포의 자발적인 자동면역 파괴의 결과로서 인슐린-의존성 당뇨병으로 진전된다. 20 마리의 NOD 생쥐(생후 6주)의 2그룹은 경구 운반체(물에 0.75%의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.4ml; HPMC) 또는 HPMC 중에 현탁된 본 발명의 화합물(200 mg/kg/일)로 매일 처리하였다. 심각한 인슐린-의존성 당뇨병의 자발적인 진전으로 인한 사망률의 발생은 7개월의 기간에 걸쳐 모니터하였다.

실시예 E: ob/ob 비만 당뇨 생쥐에서 고혈당증 및 고지혈증 감소와, 지방간 질환의 개선

Ob/ob 생쥐는 렙틴을 위한 유전자에 결함, 식욕 조절 및 에너지 대사를 수반하는 단백질을 갖고 있고, 과식, 비만 및 인슐린 저항을 갖고 있다. 이들은 고혈당 및 지방간으로 발전하였다.

대략 생후 8주된 수컷의 마른(ob/+ 이형접합체) 및 비만(ob/ob 동질접합체) C57BL/6 생쥐는 잭슨 실험실(Bar Harbor, ME)로부터 얻었고 체중 및 혈당 농도가 그룹사이에 유사하도록 5마리 한그룹으로 무작위로 나누었다. 모든 동물들은 조절온도(23℃), 상대습도(50±5%) 및 빛(7:00 - 19:00)하에 유지하였고, 물 및 실험실 음식(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD)에 자유롭게 접근하도록 허락하였다. 혈당은 혈당측정 스트립 및 혈당측정기 Elite XL(Bayer사 제품)으로 정기적으로 측정하였다. 선택된 시점에서 혈액 샘플(∼100마이크로리터)은 혈청 화학 분석을 위해 역-궤도 구멍을 통한 헤파린화된 모세관으로 얻었다.혈청 화학(글루코스, 트리글리세리드, 콜레스테롤, BUN, 크레아티닌, AST, ALT, SDH, CPK 및 유리 지방산)분석은 Hitachi 717 분석기로 수행하였고, 그리고 플라즈마 인슐린 및 췌장 인슐린은 전기화학발광 면역검정에 의해 측정하였다(참조, Origen Analyzer, Igen., Gaithersburg, MD).

ob/ob 생쥐의 그룹은 하기 설명한 것처럼 처리 집단들로 나누었고, 본 발명의 화합물(10, 30, 100, 150 또는 300mg), 로지글리타존(1, 3, 10 또는 30mg) 또는 피오글리타존(30 또는 100mg)을 매일 경구투여하였다. 후자의 2 화합물은 비-인슐린 의존성 진성당뇨병을 가진 인간환자의 치료에 사용된 인슐린-민감 약제이고, 그리고 본 발명의 화합물의 효율 및 안정성을 위한 비교 인자로서 사용하였다. 이 실험에서 화합물의 투여범위는 차선 및 잠재적으로 최적의 투여량을 포함하는 것으로 선택된다.

Ob/ob 생쥐는 만성 염증성 지방간 질병으로 진전되고, 그리고 점차로 간경변 및 간 기능장애로 진전될 수 있는 조건, 비알코올성 지방간염(NASH)를 위한 동물모델로 고려된다. NASH 질병에, 지방 축적은 염증성 손상에 대한 간의 감수성을 증가시킨다. 환자 중에 NASH의 하나의 특징적인 신호는 바이러스성 감염 또는 알코올중독의 부재시에 손상된 간세포로부터 방출되는 혈청 중에 효소, 즉 알라닌 아미노기전이효소(ALT), 아스파테이트 아미노기전이효소(AST), 및 소르비톨 탈수소효소(SDH)의 증가된 값이다. 이러한 효소는 지방간 및 2차 염증의 결과로서 ob/ob 생쥐에서 증가하였다.

실시예 F: 당뇨병 생쥐에서 본 발명의 화합물의 급성 저혈당 효과: 실시예 1.

본 발명의 화합물들은 비-인술린 의존성 당뇨병을 가진 동물에 급성 항 고혈당 활성을 나타낸다.

수컷 ob/ob 당뇨병 생쥐는 각각 5마리 그룹으로 무작위로 분류하였다. 체중은 약 50 - 55g이고, 혈당은 비육된 상태에서 대략적으로 300mg/dL이다. 0.5％카르복시메틸셀룰로오스 운반체중에 현탁된 시험물질의 단일 경구 투여량은 위관투입에 의해 투여하였다. 혈당은 최초 투여 0, 0.5, 2, 4, 6 및 18시간 후에 혈당측정 테스트 스트립 및 혈당측정기 Elite XL (Bayer)를 사용하여 레이저로 꼬리정맥에 흠을 내어 얻어진 혈액 방울로 측정하였다. 경구운반체와 비교하여 혈당의 10％ 감소는 양성적인 검진결과로 고려된다. 혈당 감소는 일반적으로 약물투여 후 6시간에 최대가 되는 것으로 기대된다.

실시예 G: 당뇨병 생쥐에서 본 발명의 화합물의 급성 저혈당 효과: 실시예 2.

수컷 ob/ob 생쥐(50-55g; 혈당 ∼300mg/dL)는 각각 5마리 그룹으로 분류하였고, 그리고 0.5％카르복시메틸셀룰로오스 운반체 중에 현탁된 시험약물의 단일 경구 투여량(250mg/kg)을 투여하였고; 조절군은 운반체만을 경구투여하였다. 시험 약 물 또는 운반체(조절군)의 경구투여 6시간 후, 혈액 샘플은 꼬리 정맥으로부터 얻었고 혈액 함량은 혈당측정기로 측정하였다.

실시예 H: db/db 생쥐에서 본 발명의 화합물의 항당뇨 효과

Db/db 생쥐는 과식증, 비만 및 당뇨병에 이르는 렙틴 신호에 결함을 갖는다. 더욱더, 상대적으로 건강한 췌장섬을 갖는 ob/ob 생쥐와 다르게, 이들 인슐린 생산 췌장 섬세포들은 이들이 고인슐린성(주변 인슐린 저항과 관련된)으로부터 저인슐린성 당뇨병으로 전이되도록 만성 고혈당 과정 동안에 파괴된다.

수컷 db/db 생쥐는 운반체(0.75％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 본 발명의 화합물(150 mg/kg), 또는 피오글리타존(100 mg/kg)으로 매일 경구처리하였다. 혈액샘플은 혈청 화학 분석을 위해 역-궤도 구멍을 통해 또는 시험 스트립 및 혈당측정기로 혈당측정을 위해 꼬리 정맥을 통해 얻었다. 이러한 실험에 사용된 피오글리타존의 투여량은 db/db 생쥐의 치료를 위한 최대로-효율적인 투여량이 되도록 문헌에 보고되었다(Shimaya 등 (2000), Metabolism 49:411-7).

db/db 생쥐의 두 번째 실험에서, 본 발명의 화합물(150mg/kg)의 항당뇨활성은 로지글리타존(20mg/kg)의 활성과 비교하였다. 처리 8주 후, 혈당 및 트리글리세리드를 측정하였다. 운반체-처리된 조절군과 비교하여 화합물 BI 또는 로지글리타존으로 처리된 동물에서 상당히 낮다. 이러한 연구에 사용된 로지글리타존 투여량은 늦은 단계 db/db 생쥐에 대한 최적 투여량으로서 발표된 문헌에 보고되었다 (Lenhard 등.,(1999) Diabetologia 42:545-54). 그룹은 각각 6-8 마리의 생쥐로 구성된다.

실시예 I: db/db 생쥐들에서 본 발명의 화합물의 항당뇨 효과

db/db 생쥐는 과식증, 비만 및 당뇨병에 이르는 렙틴 신호에 결함을 갖는다. 더욱더, C57BL/6J 배경을 갖는 ob/ob 생쥐와 다르게, C57BL/KS 배경에 대한 db/db 생쥐는 고인슐린성(주변 인슐린 저항과 관련된)으로부터 저인슐린성 당뇨병으로 진전을 초래하는 이들 인슐린-생산 췌장섬 β세포의 파괴에 영향을 준다.

대략 생후 8주된 수컷의 지방성(db/db 동질접합체) C57BL/Ksola 생쥐는 잭슨 실험실(Bar Harbor, ME)로부터 얻었고, 체중(50-55g) 및 혈당 수준(비만상태에서 ≥300mg/dl)이 그룹 사이에 유사하도록 5-7마리의 그룹으로 무작위로 나누었고; 수컷 비만(db/+ 이형접합체)생쥐를 조절군으로 이용하였다. 모든 동물들은 조절된 온도(23℃), 상대습도(50±5%) 및 빛(7:00 - 19:00)하에 유지하였고, 표준음식(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) 및 물에 자유롭게 접근하도록 허락하였다.

처리된 집단은 2주 동안 1％히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 본 발명의 화합물(100mg/kg)로 매일 경구투여하였다. 처리기간이 끝난 후 정맥혈액 100 ㎕는 혈청 화학 분석을 위해 역-궤도 구멍을 통한 헤파린화된 모세관으로 얻었다.

금식하지 않은 혈당 및 혈청 트리글리세리드 및 유리 지방산에 대한 본 발명의 화합물의 효과들을 측정하였다.

실시예 J: 주커 당뇨(Zucker diabetic fatty: ZDF) 래트에서 본 발명 화합물의 백내장발병 감쇠

백내장은 노화 및 당뇨병과 관련된 점차적인 시력저하 및 소경의 주요 원인중의 하나이고, 주커 당뇨병 지방(ZDF)모델은 수정체에 생화학적 변화 및 산화 스트레스를 포함하는 인간 백내장 발병과 많은 관련을 갖는다. 그러나 이들 쥐들은 대표적으로 생후 14-16주 사이에 백내장을 겪는다.

생후 12주된 수컷 ZDF 래트 및 이들과 동일한 연령의 짝을 이룬 쥬커 비만(ZL)상대방(fa/+ 또는 +/+)은 Genetic Models 사(Indianapolis, IN)로 부터 얻었고, 시험하기 전에 1주일간 적응시켰다. 모든 동물들은 조절온도(23℃), 상대습도(50±5%) 및 빛(7:00 - 19:00)하에 유지하였고, 표준 음식(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) 및 임의로 수돗물에 자유롭게 접근하도록 허락하였다. 처리 집단은 10주간 운반체 및 본 발명의 화합물 100mg/kg을 매일 경구투여하였다. 체중 및 혈당은 혈당 시험 스트립 및 혈당측정기 Elite XL (Bayer 사)로 꼬리 출혈로부터 정기적으로 결정하였다(일주일마다, 보통 10:00 AM 경). 처리기간 말에, 혈청 화학 분석(Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD)을 위하여 꼬리 정맥으로부터 헤파린 처리된 관으로 정맥혈 100㎕을 회수하였다(보통 오전 10:00). 혈청화학(글루코스(GL), 트리글세리드(TG), 아스파테이트 아미노기전이효소(AST), 알라닌 아미노기전이효소(ALT), 소르비톨 탈수소효소(SDH), 및 유리 지방산(FFA))분석은 Hitachi 717 분석기로 수행하였다(Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD). 플라즈마 인슐린은 전기화학발광 면역검정, ECL에 의해 측정하였다(참조, Origen Analyzer, Igen. Inc., Gaithersburg, MD). 동물은 희생시켰고, 조직 및/또는 기관(수정체 및 간)은 적출하였고, 체중(습윤 중량)을 측정하였고, 그리고 생화학분석을 위해 처리하였다. 말론디알데히드(MDA), 지질 과산화의 주요 생성물은 Ohkawa 등의 문헌(1979, Analytical Biochem 95, 351-358)에 따라 수정체에서 분석하였다.

실시예 K: 고지방-섭식 C57Bl/6J 생쥐에서, 순환 트리글리세리드, 유리 지방산, 인슐린 및 렙틴 저하

고 지방-섭식 생쥐는 비만, 당뇨, 심혈관 질병 및 다른 질병을 갖고 있고 그리고 이러한 질병에 위험한 사람에게서 발견된 과트리글리세라이드 혈증 및 고순환 지방산 값, 그리고 인슐린 저항 및 렙틴 저항을 위한 모델이다. 생후 8주된 수컷 C57BI/6J 생쥐는 6마리 한 그룹으로 무작위로 분류하였다. 이들은 조절된 온도(23℃), 상대습도(50 ± 5％) 및 빛(7:00 - 19:00)을 유지하였고, 음식 및 임으로 물에 자유롭게 접근하도록 허락하였다. 생쥐는 6주간 고-지방 음식(칼로리의 45％를 지방(Research Diets, New Brunswick, NJ)으로서 함유하는 diet No D12451)을 공급하였다. 6주 후, 생쥐 그룹들은 고지방 음식을 유지하면서 추가 4주 동안 경구 위관투입에 의해 운반체(히드록시메틸셀룰로오스), 본 발명의 화합물(10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg) Wy14,643(10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg) 또는 로지글리타존(1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg 또는 100 mg/kg)를 섭취하였다. 플라즈마 화학(Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD)은 약물처리 2주 후에 검사하였다. 플라즈마 혈청 인슐린 및 렙틴은 약물 처리 4주 후 전기화학 발광 면역검정(Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD)에 의해 측정하였다.

실시예 L: 고지방-섭식 스프라그 돌리 래트에서, 순환 트리글리세리드, 유리 지방산, 인슐린 및 렙틴 저하

고지방-섭식 래트는 인슐린 및 렙틴 내성에 대한 모델이다. 스프라그 돌리 래트는 완전한 렙틴 시스템을 갖고 있으며, 간, 지방조직과 근육과 같은 말초조직에서의 정상적 인슐린 반응의 하향조절 때문에 고인슐린증을 가지고 고지방 음식에 대하여 반응한다.

대략 생후 17주된 수컷 스프라그-돌리 래트는 잭슨 실험실(Bar Harbor, ME)로부터 입수하고, 5-7마리의 군들로 무작위적으로 나누어, 체중이 군들 사이에 유사하도록 하였다. 모든 동물들은 12 시간 광/암 사이클을 갖는 조절된 시설(25℃)에서 유지하였고, 물 및 음식물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 약 처리 전 1개월 동안 래트는 고-지방 음식(음식번호 D12451, (지방으로 45%의 칼로리 포함) Research Diets, New Brunswick, NJ))을 섭취하도록 하였다.

6 마리의 스프라그-돌리 래트의 군은, 부형제(히드록시메틸셀룰로오스), 본 발명의 화합물(10, 30 및 100 mg/kg) 또는 로지글리타존(3 mg/kg)을 하루 일회 투여로 6주 동안 투여하였고, 그동안 고-지방 음식은 계속적으로 유지하였다. 혈청 화학 분석을 위하여, 혈액 시료(~ 100 ㎕)를 꼬리 정맥으로부터 얻었다.

본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아태롬성동맥경화증 또는 동맥경화증의 치료를 위한 의약의 제조에 다음에 설명한 생물학적 활성제의 사용방법을 제공한다. 또한 본 발명은 다음에 설명한 생물학적 활성제의 효과적인 양을 대상에 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아태롬성동맥경화증 또는 동맥경화증을 갖고 있는 포유동물 대상의 치료방법을 제공한다.

Claims

인슐린 저항 증후군, 타입 I 당뇨병 및 타입 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 및 다낭 난소증후군으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료; 또는 당뇨병과 관련된 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 비만, 고혈당, 고지혈증, 지방간 질병, 신증, 신경장애, 망막증, 발 궤양 또는 백내장으로 진전되는 위험을 감소시키거나 또는 치료하거나; 또는 고지혈증, 악액질, 및 비만으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료를 위한 의약의 제조에 다음 식 I의 화합물 또는 상기 화합물들의 제약학적으로 수용할 수 있는 염으로 이루어진 생물학적 활성제의 사용:

상기 식에서,

n은 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이고;

R¹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;

R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고;

R³ 및 R⁴ 중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고, 다른 하나는 수소이거나; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 =O이고;

R⁵는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이며;

A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐이거나; 또는

시클로알킬이 비치환되거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이거나; 또는

N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리로서, 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다.
제 1항에 있어서, n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R²가 수소이고; m이 0, 2 또는 4이고; 및

A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 그리고 퍼플루오로메 톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐인 생물학적 활성제의 사용.
제 2항에 있어서, 상기 A가 2,6-디메틸페닐인 생물학적 활성제의 사용.
제 3항에 있어서, 상기 R³이 수소이고, 그리고 R⁴가 수소인 생물학적 활성제의 사용.
제 4항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-티오아세트산인 생물학적 활성제의 사용.
제 3항에 있어서, 상기 R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 히드록시이고, 그리고 다른 하나는 수소인 생물학적 활성제의 사용.
제 6항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-히드록시-티오부타노산인 생물학적 활성제의 사용.
제 3항에 있어서, 상기 R³ 및 R⁴는 함께 =O인 생물학적 활성제의 사용.
제 8항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소-티오부타노산인 생물학적 활성제의 사용.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 경구투여용 제제인 생물학적 활성제의 사용.
인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병을 가진 포유동물 대상에 상당한 양의 생물학적 활성제를 투여하고, 상기 생물학적 활성제는 다음 식 I의 화합물 또는 상기 화합물들의 제약학적으로 수용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 치료방법:

상기 식에서,

n은 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이고;

R¹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;

R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고;

R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고, 다른 하나는 수소이거나 ; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 =O이고;

R⁵는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이며;

A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐이거나; 또는

시클로알킬이 비치환되거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이거나; 또는

N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리로서, 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다.
제 11항에 있어서, n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R²가 수소이고; m이 0, 2 또는 4이고; 및

A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알 킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 그리고 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐인 치료방법.
제 12항에 있어서, 상기 A가 2,6-디메틸페닐인 치료방법.
제 13항에 있어서, 상기 R³이 수소이고, 그리고 R⁴가 수소인 치료방법.
제 14항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-티오아세트산인 치료방법.
제 13항에 있어서, 상기 R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 히드록시이고, 그리고 다른 하나는 수소인 치료방법.
제 16항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-히드록시-티오부타노산인 치료방법.
제 13항에 있어서, 상기 R³ 및 R⁴는 함께 =O인 치료방법.
제 18항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소- 티오부타노산인 치료방법.
제 11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인 치료방법.
제 20항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 하루에 1 밀리그램 내지 400 밀리그램의 양으로 경구투여되는 치료방법.
제 11항에 있어서, 상기 질병이 인슐린 저항 증후군 또는 타입 II 당뇨병인 치료방법.
제 11항에 있어서, 상기 치료는 당뇨병의 증후군 또는 당뇨병의 증후군으로 진전되는 상기 위험을 감소시키고, 상기 증후군은 당뇨병과 관련된 아테롬성동맥경화증, 비만, 고혈당, 고지혈증, 지방간 질병, 신증, 신경장애, 망막증, 발 궤양 및 백내장으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 치료방법.
인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위해, 경구투여용으로 적합하고, 제약에 수용할 수 있는 담체 및 1 밀리그램 내지 400 밀리그램의 생물학적 활성제를 포함하고, 상기 생물 학적 활성제가 다음 식 I의 화합물 또는 상기 화합물들의 제약학적으로 수용할 수 있는 염인 제약 조성물:

상기 식에서,

n은 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이고;

R¹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;

R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고;

R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고, 다른 하나는 수소이거나; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 =O이고;

R⁵는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이며;

A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시 로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐이거나; 또는

시클로알킬이 비치환되거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이거나; 또는

N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리로서, 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다.
제 24항에 있어서, n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R²가 수소이고; m이 0, 2 또는 4이고; 및

A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 그리고 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐인 제약 조성물.
제 25항에 있어서, 상기 A가 2,6-디메틸페닐인 제약 조성물.
제 26항에 있어서, 상기 R³이 수소이고, 그리고 R⁴가 수소인 제약 조성물.
제 27항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-티오아세 트산인 제약 조성물.
제 26항에 있어서, 상기 R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 히드록시이고, 그리고 다른 하나는 수소인 제약 조성물.
제 29항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-히드록시-티오부타노산인 제약 조성물.
제 26항에 있어서, 상기 R³ 및 R⁴는 함께 =O인 제약 조성물.
제 31항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소-티오부타노산인 제약 조성물.
제 24항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 경구투여용 제제인 제약 조성물.
다음 식 I의 화합물 또는 상기 화합물들의 제약학적으로 수용할 수 있는 염:

상기 식에서,

n은 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이고;

R¹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;

R²는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고;

R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 수소 또는 히드록시이고, 다른 하나는 수소이거나; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 =O이고;

R⁵는 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소원자를 갖는 알킬이며;

A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐이거나; 또는

시클로알킬이 비치환되거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이거나; 또는

N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리로서, 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합된 헤테로방향족고리이다.
제 34항에 있어서, n이 1이고; q가 0이고; t가 0이고; R²가 수소이고; m이 0, 2 또는 4이고; 및

A는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 그리고 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐인 화합물 또는 상기 화합물들의 염.
제 35항에 있어서, 상기 A가 2,6-디메틸페닐인 화합물 또는 상기 화합물들의 염.
제 36항에 있어서, 상기 R³이 수소이고, 그리고 R⁴가 수소인 화합물 또는 상기 화합물들의 염.
제 37항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-티오아세트산인 화합물 또는 상기 화합물들의 염.
제 36항에 있어서, 상기 R³ 및 R⁴중의 어느 하나는 히드록시이고, 그리고 다른 하나는 수소인 화합물 또는 상기 화합물들의 염.
제 39항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-히드록시-티오부타노산인 화합물 또는 상기 화합물들의 염.
제 36항에 있어서, 상기 R³ 및 R⁴는 함께 =O인 화합물 또는 상기 화합물들의 염.
제 41항에 있어서, 상기 화합물이 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소-티오부타노산인 화합물 또는 상기 화합물들의 염.