KR20080087803A - 디히드로피리딘 유도체의 산부가염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 우수한 고혈압증 등의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제공한다.
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염은 고혈압증 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
디히드로피리딘 유도체
Description
본 발명은 우수한 칼슘 길항 작용, 혈압 강하 작용, 혈관 확장 작용, 심보호 작용, 항동맥경화 작용, 이뇨 작용, 신장 장해 억제 작용 및 과산화 지질 생성 저해 작용을 나타내는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염;
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물, 보다 적합하게는 고혈압증 또는 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물;
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염의 약리학적 유효량을 온혈 동물(적합하게는 인간)에게 투여하는 것에 의해, 질환, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해, 보다 적합하게는 고혈압 증 또는 심질환, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 방법; 및
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염의 제조 방법
에 관한 것이다.
디히드로피리딘계 칼슘 길항제인 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르[이하, 화합물 (I)이라고도 함]는 칼슘 길항 작용 및 혈압 강하 작용 등의 약리 활성을 갖고, 고혈압증 등의 치료를 위한 의약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다(특허 문헌 1 또는 2참조). 또한, 칼슘 길항 작용을 갖는 화합물이 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료약으로서 유용하다는 것도 알려져 있다[예를 들면, (i) Goodman ＆ Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 제32장, p.767-774; (ii) Annual Report of Sankyo Research Laboratories, 2002년, 제54권, p.1-64; (iii) The American Journal of Medicine, 1989년, 제86권(suppl 4A), p.27-32; (iv) The American Journal of Hypertention, 1993년, 제6권, p.251S-259S].
화합물 (I)의 산부가염으로서, 화합물 (I)의 이염산염이 알려져 있지만(특허 문헌 1 또는 2 참조), 그 밖의 산부가염은 알려져 있지 않다. 상기 이염산염은 염산 가스를 사용하는 방법에 의해 제조되는 비정질상의 고체이다. 지금까지 화합물 (I)의 산부가염이며, 결정상의 고체로서 얻을 수 있는 것은 알려져 있지 않다.
프리체인 화합물 (I)에 비하여 용해성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 생물학적 이용 가능성(bioavailability; BA) 등의 관점에서 보다 우수한 성질을 갖는 화합물을 발견하는 것은 유용하다. 또한, 일정한 품질을 갖는 의약물 화합물을 공업적 규모에서 공급한다는 관점에서는 결정상의 고체로서 얻을 수 있는 화합물 (I)의 산부가염을 발견하는 것은 유용하다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공고 (평)3-31715호 공보
특허 문헌 2: 미국 특허 제4772596호 명세서
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명자들은 화합물 (I)의 산부가염에 대해서 예의 연구를 행하고, 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 우수한 칼슘 길항 작용 및 혈압 강하 작용 등을 나타내며, 생물학적 이용 가능성, 결정성, 열적 안정성 등의 관점에서 의약물 화합물로서 우수한 성질을 갖기 때문에, 의약으로서, 특히 고혈압증 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명은 우수한 칼슘 길항 작용, 혈압 강하 작용, 혈관 확장 작용, 심보호 작용, 항동맥경화 작용, 이뇨 작용, 신장 장해 억제 작용 및 과산화 지질 생성 저해 작용을 나타내는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정 한 산부가염;
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물, 보다 적합하게는 고혈압증, 또는 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물;
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염의 약리학적 유효량을 온혈 동물(적합하게는 사람)에게 투여하는 것에 의해, 질환, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해, 보다 적합하게는 고혈압증 또는 심질환, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 방법; 및
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염의 제조 방법
을 제공한다.
본 발명은 하나의 관점에서는 이하의 지견에 기초하는 것이다.
(i) 화합물 (I)의 특정한 산부가염은, 프리체인 화합물 (I) 또는 화합물 (I)의 다른 산부가염에 비하여 우수한 약물 동력학적 성질(특히, 생물학적 이용 가능성 및 혈중 농도)을 갖는다.
또한 본 발명은 별도의 관점에서는 이하의 지견에 기초하는 것이다.
(ii) 화합물 (I)은 특정한 산과 산부가염을 형성하지만, 다른 산과는 산부가염을 형성하지 않는다. 즉, 화합물 (I)은 특정한 산에 대해서 우수한 염 형성성을 갖는다.
(iii) 취득할 수 있는 화합물 (I)의 산부가염에서 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 결정상의 고체로서 얻을 수 있지만, 다른 산부가염은 비정질상의 고체로서만 얻을 수 있다. 즉, 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 다른 산부가염에 비하여 우수한 결정성을 갖는다.
(iv) 취득할 수 있는 화합물 (I)의 산부가염에서, 산부가염의 종류에 의해 열적 안정성에 차이가 있다. 즉, 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 다른 산부가염에 비하여 우수한 열적 안정성을 갖는다.
또한 본 발명은 별도의 관점에서는 이하의 지견에 기초하는 것이다.
(v) 화합물 (I)은 2개의 에스테르기를 갖기 때문에, 강산 및 물의 존재하에서는 가수분해에 의한 에스테르 잔기의 이탈이 발생하는 것이 통상 예상된다. 또한, 산부가염은 일반적으로 물에 용해되기 쉽기 때문에, 물의 존재하에서는 산부가염의 취득이 곤란하다는 것이 통상 예상된다. 그러나 이들 예상과 반대로, 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 강산 및 물이 존재하는 반응 조건하에서 결정상의 고체로서 수율을 양호하게 얻을 수 있다.
상기한 (i) 내지 (v)의 지견은 모두 지금까지 알려져 있는 선행 기술로부터는 예측 곤란한 것이다.
본 발명은 하나의 관점에서는,
(1) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 브롬화수소산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 나프탈렌술폰산염,
(2) (1)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 브롬화수소산염, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염,
(3) (2)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 브롬화수소산염,
(4) (3)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염,
(5) (4)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 결정,
(6) (5)에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 16, 4.4, 3.9, 3.1 및 3.0 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정,
(7) (2)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피 리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 메탄술폰산염,
(8) (7)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이메탄술폰산염,
(9) (8)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이메탄술폰산염의 결정,
(10) (9)에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 12, 7.8, 6.1, 4.8 및 4.5 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정,
(11) (7)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 삼메탄술폰산염,
(12) (11)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 삼메탄술폰산염의 결정,
(13) (12)에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 11, 4.6, 4.4, 3.9 및 3.6 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정,
(14) (2)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 p-톨루엔술폰산염,
(15) (14)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이p-톨루엔술폰산염,
(16) (15)에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이p-톨루엔술폰산염의 결정, 또는
(17) (16)에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 6.8, 4.9, 4.7 및 4.2 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정
을 제공한다.
본 발명에서 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르는 이하의 구조식 (Ia)를 갖는 화합물이다.
본 발명에서 화합물 (I)의 산부가염의 산 부분은 화합물 (I)과 산부가염을 형성할 수 있는 산이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오 드화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 옥살산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 나프탈렌술폰산일 수 있고, 적합하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 나프탈렌술폰산이며, 보다 적합하게는 브롬화수소산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 나프탈렌술폰산이고, 더욱 적합하게는 브롬화수소산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산이며, 더욱더 적합하게는 브롬화수소산 또는 메탄술폰산이고, 가장 적합하게는 브롬화수소산이다.
본 발명에서 화합물 (I)은 3개의 염기성기(아미노기, 아제티딘-3-일기 및 디히드로피리딜기)를 갖는다. 화합물 (I) 및 1가, 2가 또는 3가의 산으로부터 형성되는 산부가염에서, 화합물 (I) 및 산의 몰비[화합물 (I)/산]는 각각 1가의 산의 경우에는 1/1, 1/2 또는 1/3, 2가의 산의 경우에는, 예를 들면 2/1, 1/1 또는 2/3, 3가의 산의 경우에는, 예를 들면 3/1, 3/2 또는 1/1을 들 수 있다. 그 각각의 산부가염 또는 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
본 발명에서, 화합물 (I)의 브롬화수소산염은 일브롬화수소산염, 이브롬화수소산염 및 삼브롬화수소산염을 포함하고, 적합하게는 이브롬화수소산염이다. 화합물 (I)의 시트르산염은, 예를 들면 일/삼시트르산염, 이/삼시트르산염 및 일시트르산염을 포함하고, 적합하게는 일시트르산염이다. 화합물 (I)의 메탄술폰산염은 일메탄술폰산염, 이메탄술폰산염 및 삼메탄술폰산염을 포함하고, 적합하게는 이메탄술폰산염 또는 삼메탄술폰산염이며, 가장 적합하게는 삼메탄술폰산염이다. 화합물 (I)의 벤젠술폰산염은 일벤젠술폰산염, 이벤젠술폰산염 및 삼벤젠술폰산염을 포함하고, 적합하게는 이벤젠술폰산염이다. 화합물 (I)의 p-톨루엔술폰산염은 일p-톨루엔술폰산염, 이p-톨루엔술폰산염 및 삼p-톨루엔술폰산염을 포함하고, 적합하게는 이p-톨루엔술폰산염이다. 화합물 (I)의 나프탈렌술폰산염은 일나프탈렌술폰산염, 이나프타렌술폰산염 및 삼나프탈렌술폰산염을 포함하고, 적합하게는 이나프탈렌술폰산염이다.
본 발명에서, 삼산염은
(i) 3개의 염기성기가 양성자화된 화합물 (I)(1 몰)과 1개의 양성자가 해리한 산(3 몰)으로부터 형성되는 염;
(ii) 2개의 염기성기가 양성자화된 화합물 (I)(1 몰)과 1개의 양성자가 해리한 산(2 몰)으로부터 형성되는 염 및 양성자가 해리하지 않은 산(1 몰)으로부터 형성되는 부가체; 및
(iii) 1개의 염기성기가 양성자화된 화합물 (I)(1 몰)과 1개의 양성자가 해리한 산(1 몰)으로부터 형성되는 염 및 양성자가 해리하지 않은 산(2 몰)으로부터 형성되는 부가체
를 포함하고, 적합하게는 상기 (i)로 표시되는 염, 또는 상기 (ii)로 표시되는 부가체이고, 가장 적합하게는 상기 (ii)로 표시되는 부가체이다. 예를 들면, 화합물 (I)의 삼메탄술폰산염은
(i-1) 3개의 염기성기가 양성자화된 화합물 (I)(1 몰)과 메탄술포네이트 음 이온(MeSO3 -)(3 몰)으로부터 형성되는 염;
(ii-1) 2개의 염기성기가 양성자화된 화합물 (I)(1 몰)과 메탄술포네이트 음이온(2 몰)으로부터 형성되는 염 및 메탄술폰산(1 몰)으로부터 형성되는 부가체; 및
(iii-1) 1개의 염기성기가 양성자화된 화합물 (I)(1 몰)과 메탄술포네이트 음이온(1 몰)으로부터 형성되는 염 및 메탄술폰산(2 몰)으로부터 형성되는 부가체
를 포함하고, 적합하게는 상기 (i-1)로 표시되는 염 또는 상기 (ii-1)로 표시되는 부가체이고, 가장 적합하게는 상기 (ii-1)로 표시되는 부가체이다.
본 발명에서, 화합물 (I)의 산부가염은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 그 각각 또는 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명에서 수화물은 임의의 양의 물을 함유하는 수화물(예를 들면, 일/이수화물, 일수화물, 이수화물 등)을 포함하고, 용매화물은 임의의 양의 용매를 함유하는 용매화물(예를 들면, 일/이용매화물, 일용매화물, 이용매화물 등)을 포함한다.
본 발명에서, 화합물 (I)의 산부가염은 1개의 비대칭 중심을 갖고, 광학 이성체가 존재할 수 있으며, 이들 각각의 이성체 및 그의 혼합물은 화학식 Ia와 같은 단일한 식으로 기재된다. 본 발명은 이들 각각의 이성체 및 임의 비율의 이들 혼합물(라세미체를 포함함)을 모두 포함한다.
본 발명에서 화합물 (I)의 산부가염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 반응 조건 및 결정화 조건에 의해 복수개의 다른 내부 구조 및 물리 화학적 성질을 갖는 결정(결정 다형)을 생성할 수 있고, 그 각각의 결정 또는 임의 비율의 이들 혼합물은 본 발명에 포함된다. 또한, 결정상의 고체 및 비정질상(무정형)의 고체가 혼재하는 경우가 있지만, 임의 비율의 이들 혼합물은 본 발명에 포함된다. 즉, 본 발명의 특정한 결정형을 갖는 결정은 다른 결정형을 갖는 결정 또는 비정질상의 고체를 함유할 수도 있고, 상기 특정한 결정형의 함유율은 적합하게는 50 ％ 이상이며, 보다 적합하게는 80 ％ 이상이고, 더욱 적합하게는 90 ％ 이상이며, 더욱더 적합하게는 93 ％ 이상이고, 특히 적합하게는 95 ％ 이상이며, 가장 적합하게는 97 ％ 이상이다.
본 발명에서 결정이란, 그 내부 구조가 삼차원적으로 구성 원자(또는 그의 집단)가 규칙적으로 반복하여 이루어지는 고체를 나타내고, 이러한 규칙적인 내부 구조를 갖지 않는 비정질상의 고체와는 구별된다. 어떤 고체가 결정인지 아닌지는 결정학적으로 주지된 방법(예를 들면, 분말 X선 결정 해석, 시차 주사 열량 분석 등)으로 조사할 수 있다. 예를 들면, 어떤 고체에 대해서 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 X선에 의한 분말 X선 결정 해석을 행하고, 그 X선 회절도에서 명확한 피크가 관측되는 경우에는 그 고체는 결정이라고 결정되고, 명확한 피크가 관측되지 않는 경우에는 그 고체는 비정질상이라고 결정된다. 상기 피크를 판독할 수 있지만 피크가 명확하지 않은(예를 들면, 넓은) 경우에는 그 고체는 결정화도가 낮은 결정이라고 결정되고, 이러한 결정화도가 낮은 결정도 본 발명의 결정에 포함된다.
구리의 Kα선을 사용한 분말 X선 결정 해석에서는, 통상 구리의 Kα선(Kα1선 및 Kα2선이 분리되어 있지 않은 것)이 시료에 조사된다. X선 회절도는 Kα선 에서 유래하는 회절을 해석하여 얻을 수 있고, Kα선에서 유래하는 회절로부터 취출된 Kα1선에서 유래하는 회절만을 해석하여 얻을 수도 있다. 본 발명에서 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도는 Kα선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X선 회절도 및 Kα1선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X선 회절도를 포함하고, 적합하게는 Kα1선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X선 회절도이다.
이하의 도 1 내지 11의 분말 X선 회절도에서, 종축에는 회절 강도[카운트/초(cps)]를 나타내고, 횡축에는 회절 각도 2θ(도)를 나타낸다. 또한, 면간격 d(Å)는 수학식 2dsinθ=nλ에서 n=1로 하여 산출할 수 있다. 상기 수학식에서, Kα선의 파장λ은 1.54 Å이고, Kα1선의 파장λ은 1.541 Å이다. 면간격 d는 측정 조건 등에 의해 그 위치 및 상대 강도가 다소 변화할 수 있는 것이기 때문에, 면간격 d가 약간 다른 경우에도, 적절하게 스펙트럼 전체의 패턴을 참조하여 결정형의 동일성은 인정되어야 한다.
본 발명의 화합물 (I)의 이염산염의 결정은, 예를 들면 도 1에 나타난 바와 같은 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서, 면간격 d가 16, 4.4, 3.9, 3.1 및 3.0 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정일 수 있다. 여기서 주요한 피크는 면간격 d가 16 Å을 나타내는 피크의 강도를 100으로 했을 때의 상대 강도가 30 이상의 피크이다.
본 발명의 화합물 (I)의 이메탄술폰산염의 결정은, 예를 들면 도 2에 도시한 바와 같은 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서, 면간격 d가 12, 7.8, 6.1, 4.8 및 4.5 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정일 수 있다. 여기서 주요한 피크는 면간격 d가 12 Å을 나타내는 피크의 강도를 100으로 했을 때의 상대 강도가 55 이상의 피크이다.
본 발명의 화합물 (I)의 삼메탄술폰산염의 결정은, 예를 들면 도 3에 도시한 바와 같은 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서, 면간격 d가 11, 4.6, 4.4, 3.9 및 3.6 Å에 주요한 피크를 나타내는 결정일 수 있다. 여기서 주요한 피크는 면간격 d가 11 Å을 나타내는 피크의 강도를 100으로 했을 때의 상대 강도가 25 이상의 피크이다.
본 발명의 화합물 (I)의 이p-톨루엔술폰산염의 결정은, 예를 들면 도 4에 도시한 바와 같은 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서, 면간격 d가 6.8, 4.9, 4.7 및 4.2 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정일 수 있다. 여기서 주요한 피크는 면간격 d가 6.8 Å을 나타내는 피크의 강도를 100으로 했을 때의 상대 강도가 45 이상의 피크이다.
본 발명에서 심질환에는 협심증이 포함된다. 또한, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해에는 고혈압증에 기인하는 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해가 각각 포함되고, 고혈압증에는 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해에 기인하는 고혈압증이 포함된다.
<발명의 효과>
본 발명의 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염은 우수한 칼슘 길항 작용, 혈압 강하 작용, 혈관 확장 작용, 심보호 작용, 항동맥경화 작용, 이뇨 작용, 신장 장해 억제 작용 및 과산화 지질 생성 저해 작용을 나타내며, 물리 화학적 성질, 열적 안정성, 보존 및 취급 안정성, 잔류 용매 비율, 흡습성, 조해성, 용해성, 약리학적 성질, 약물 동력학적 성질, 경구 흡수성, 혈중 농도, 생물학적 이용 가능성, 체내 동태, 안전성 및 독성의 관점에서 의약물 화합물로서 우수한 성질을 갖기 때문에, 의약으로서, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서, 보다 적합하게는 고혈압증 또는 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 위내 pH의 변화에 의한 혈중 농도의 변동이 작고, 식사의 영향을 받기 어렵다는 우수한 성질을 가질 가능성이 있고, 온혈 동물용의 의약으로서, 적합하게는 인간용의 의약으로서 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에서, 화합물 (I)의 산부가염은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다:
(공정 1) 화합물 (I)을 불활성 용매 또는 함수 불활성 용매에 용해시켜 상기 용액 중에 산 또는 산의 수용액 또는 불활성 용매 용액을 적하함;
(공정 2) 일정 온도 조건하(적합하게는 실온 조건하)에서 일정 시간 동안 교반함; 및
(공정 3) 생성된 고체를 여과 분취하여 건조함.
또한 필요에 따라서, 공정 2의 전 또는 후에 이하의 공정으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 공정을 행할 수도 있다:
(공정 4-1) 종결정을 첨가함;
(공정 4-2) 용매를 일부 증류 제거함;
(공정 4-3) 빈용매(산부가염을 용해하지 않는 불활성 용매)를 첨가함; 및
(공정 4-4) 초음파 자극 또는 반응 용기의 표면의 찰과 등의 기계적 자극을 부여함으로써 결정의 석출을 개시 또는 촉진시킴.
공정 1 및 2에서는 물이 존재하는 것, 또는 산의 수화물을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 공정 1에서는 화합물 (I)의 불활성 용매 용액 중에 산의 수용액을 적하하는 것이 바람직하다.
상기 제조 방법에서 사용되는 화합물 (I)은, 일본 특허 공고(평)3-31715호 공보(미국 특허 제4772596호 명세서)의 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 화합물 (I)로는 단리하여 정제된 것, 고체상의 반응 조 생성물, 또는 반응 조 생성물의 용액 중 어느 것이어도 사용할 수 있다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면 헥산, 펜탄, 석유 에테르, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 부틸메틸에테르, sec-부틸메틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸과 같은 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류; 물; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 적합하게는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 알코올류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 적합하게는 톨루엔, tert-부틸메틸에테르, 아세톤, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 또는 이들 용매와 물의 혼합물이고, 더욱 적합하게는 톨루엔, 아세톤, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 또는 이들 용매와 물의 혼합물이다. 화합물 (I)의 이브롬화수소산염의 제조에서 사용되는 불활성 용매는 적합하게는 아세톤, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 용매와 물의 혼합물이고, 보다 적합하게는 아세톤, 메탄올, 또는 이들 용매와 물의 혼합물이고, 가장 적합하게는 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물이다. 화합물 (I)의 삼메탄술폰산염의 제조에서 사용되는 불활성 용매는 적합하게는 톨루엔 또는 아세트산에틸이고, 가장 적합하게는 아세트산에틸이다. 또한 반응 용매 중에 적량의 물이 존재하는 것은 적합하다.
사용되는 산이 1가의 산인 경우, 산의 사용량은, 예를 들면 화합물 (I) 1 몰(mol)에 대해서 0.4 내지 10 몰일 수 있고, 적합하게는 0.6 내지 6 몰이며, 보다 적합하게는 0.8 내지 5 몰이다.
사용되는 산이 2가의 산인 경우, 산의 사용량은, 예를 들면 화합물 (I) 1 몰에 대해서 0.2 내지 10 몰일 수 있고, 적합하게는 0.3 내지 6 몰이며, 보다 적합하게는 0.4 내지 4 몰이다.
사용되는 산이 3가의 산인 경우, 산의 사용량은, 예를 들면 화합물 (I) 1 몰에 대해서 0.1 내지 10 몰일 수 있고, 적합하게는 0.2 내지 6 몰이고, 보다 적합하게는 0.3 내지 4 몰이다.
수용액 또는 불활성 용매 용액 중 사용되는 산의 농도는, 예를 들면 0.1 몰/ℓ(mol/ℓ) 내지 포화 용액일 수 있고, 적합하게는 1 내지 20 몰/ℓ이며, 보다 적합하게는 3 내지 15 몰/ℓ이다.
반응 온도는 통상 -20 ℃ 내지 150 ℃이고, 적합하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이며, 보다 적합하게는 10 ℃ 내지 60 ℃이다.
반응 시간은 사용되는 산, 용매 또는 반응 온도 등에 따라서 다르지만, 통상 5 분간 내지 24 시간이고, 적합하게는 10 분간 내지 12 시간이며, 보다 적합하게는 20 분간 내지 6 시간이다.
생성된 고체는, 예를 들면 여과, 원심 분리 또는 경사법에 의해서 단리할 수 있다. 단리된 고체는 필요에 따라서 불활성 용매(적합하게는 반응에서 사용된 불활성 용매)로 세정할 수 있다.
단리된 고체는 통상 20 내지 80 ℃에서, 적합하게는 30 내지 60 ℃에서 감압하에서 건조할 수 있다. 건조 시간은 통상 중량이 거의 변화하지 않게 되기까지의 시간이지만, 적합하게는 30 분간 내지 12 시간이고, 보다 적합하게는 1 내지 6 시간이다. 고체의 건조는 필요에 따라서 실리카겔 및/또는 염화칼슘 등의 건조제의 존재하에서 행할 수 있다.
상기 반응 조건은 화합물 (I)의 2개의 에스테르기의 가수분해 반응이 발생하지 않는 조건인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I)의 산부가염을 의약으로서 사용하는 경우에는, 그것 자체(벌크 성분 그대로)로 투여할 수 있고, 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 제조되는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등의 제제로서, 경구적으로 또는 마찬가지로 제조되는 주사제 또는 좌제 등의 제제로서, 비경구적으로(적합하게는 경구적으로) 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제 및/또는 희석제 등의 첨가제를 이용하여 주지된 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들면 유기계 부형제 또는 무기계 부형제일 수 있다. 유기계 부형제는, 예를 들면 젖당, 수크로스, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 또는 플루란일 수 있다. 무기계 부형제는, 예를 들면 경질 규산 무수물; 또는 황산칼슘과 같은 황산염일 수 있다.
활택제는, 예를 들면 스테아르산; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염; 탈크; 콜로이드 실리카; 비드 왁스, 경랍(spermaceti)과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; D,L-로이신; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 규산 무수물, 규산 수화물과 같은 규산류; 또는 상기 부형제에서의 전분 유도체일 수 있다.
결합제는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 또는 상기 부형제로 나타난 화합물일 수 있다.
붕괴제는, 예를 들면 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류일 수 있다.
유화제는, 예를 들면 벤토나이트, 비 검(bee gum)과 같은 콜로이드성 점토; 라우릴황산나트륨, 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면활성제일 수 있다.
안정제는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라히드록시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로아세트산; 또는 소르브산일 수 있다.
교미 교취제는, 예를 들면 사카린나트륨, 아스파탐과 같은 감미료; 시트르산, 말산, 타르타르산과 같은 산미료; 또는 멘톨, 레몬 추출물, 오렌지 추출물과 같은 향료일 수 있다.
희석제는, 통상 희석제로서 이용되는 화합물일 수 있고, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 수크로스, 황산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)의 산부가염의 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중 등의 조건에 따라 변화할 수 있지만, 경구 투여의 경우에는 각각 1회당 하한 0.005 mg/kg(적합하게는 0.02 mg/kg), 상한 20 mg/kg(적합하게는 10 mg/kg)을, 비경구적 투여의 경우에는 1회당 하한 0.0005 mg/kg(적합하게는 0.002 mg/kg), 상한 20 mg/kg(적합하게는 10 mg/kg)을, 성인에 대해서 1일당 1 내지 6회, 증상에 따라서 투여할 수 있다.
이하에 실시예, 비교예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 이것으로 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예에서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르는 일본 특허 공고 (평)3-31715호 공보(미국 특허 제4772596호 명세서)의 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
(실시예 1) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카 르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이브롬화수소산염
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 2.91 g(5.00 mmol)의 메탄올 12 ㎖ 용액에 25 ℃에서 47 중량％ 브롬화수소산 1.27 ㎖(11.0 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 메탄올 12 ㎖로 세정하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 2.90 g(78％)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 1에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
본 화합물은 용매로서 tert-부틸메틸에테르, 아세톤, 아세트산에틸, 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올을 이용하여 제조할 수도 있다. 본 화합물의 제조에 사용되는 용매는, 적합하게는 아세톤, 아세트산에틸, 메탄올 또는 에탄올이고, 보다 적합하게는 아세톤 또는 메탄올이며, 가장 적합하게는 메탄올이다.
(실시예 2) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 일시트르 산염
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 3.24 g(5.56 mmol)의 아세톤 11.1 ㎖ 용액에 25 ℃에서 시트르산 1.11 g(5.83 mmol)의 아세톤 11.1 ㎖ 용액을 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 40 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세톤 5 ㎖로 세정하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 3.42 g(79 ％)을 황색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 5에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
(실시예 3) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이메탄술폰산염
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 4.66 g(8.00 mmol)의 아세트산에틸 32 ㎖ 용액에 25 ℃에서 메탄술폰산 1.04 ㎖(16.0 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세트산에틸 20 ㎖로 세정하고, 40 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 6.01 g(97 ％)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 2에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
본 화합물은 용매로서 tert-부틸메틸에테르, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올을 이용하여 제조할 수도 있다.
(실시예 4) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 삼메탄술폰산염
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 4.66 g(8.00 mmol)의 아세트산에틸 32 ㎖ 용액에 25 ℃에서 메탄술폰산 1.71 ㎖(26.4 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세트산에틸 20 ㎖로 세정하고, 40 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 6.78 g(97 ％)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 3에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
본 화합물은 용매로서 톨루엔을 이용하여 제조할 수도 있다.
(실시예 5) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이벤젠술폰산염
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 4.66 g(8.00 mmol)의 아세트산에틸 32 ㎖ 용액에 25 ℃에서 벤젠술폰산 일수화물 4.23 g(24.0 mmol)의 아세트산에틸 15 ㎖ 용액을 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세트산에틸 20 ㎖로 세정하고, 40 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 7.13 g(99 ％)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 6에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도 에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
(실시예 6) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이p-톨루엔술폰산염
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 4.66 g(8.00 mmol)의 아세트산에틸 32 ㎖ 용액에 25 ℃에서 p-톨루엔술폰산 일수화물 4.57 g(24.0 mmol)의 아세트산에틸 20 ㎖ 용액을 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세트산에틸 20 ㎖로 세정하고, 40 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 7.65 g(정량적)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 4에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
(실시예 7) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이나프탈렌술폰산염
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3- (1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 4.66 g(8.00 mmol)의 아세트산에틸 32 ㎖ 용액에 25 ℃에서 2-나프탈렌술폰산 일수화물 5.97 g(26.4 mmol)의 아세트산에틸 120 ㎖ 용액을 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 2 ℃에서 4 일간 정치함으로써 고체가 석출되었다. 석출된 조 고체를 여과 분취한 후, 아세트산에틸 100 ㎖로 세정하고, 45 ℃에서 3 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 7.72 g(97 ％)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 7에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
(비교예 1) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이염산염(수용액법)
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 4.66 g(8.00 mmol)의 아세트산에틸 32 ㎖ 용액에 25 ℃에서 36 중량％ 염산 1.49 ㎖(17.6 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세트산에틸 10 ㎖로 세정하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 5.26 g(92 ％)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 8에 도시한다. 수용액법으로 얻어진 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
(비교예 2) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이염산염(가스법)
일본 특허 공고 (평)3-31715호 공보(미국 특허 제4772596호 명세서)의 실시예 1에 기재된 방법에 따라서, 하기와 같이 표기 화합물을 제조하였다.
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 2.91 g(5.00 mmol)의 클로로포름 66.7 ㎖ 용액에 25 ℃에서 염화수소 가스를 5 분간 취입하면서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 고체를 50 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 3.65 g(정량적)을 담황색 고체로서 얻었다.
본 화합물의 1H-NMR 스펙트럼은 비교예 1의 화합물의 것과 마찬가지였다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 9에 도시한다. 가스법에서 얻어진 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖지 않는 비정질상의 고체였다.
비교예 1 및 2의 결과로부터 결정상의 화합물 (I)의 산부가염을 얻기 위해서 산의 수용액을 사용하는 제조 방법이 유용하다는 것이 나타났다.
(비교예 3) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 일황산염
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 6.99 g(12.0 mmol)의 아세톤 24 ㎖ 용액에 25 ℃에서 96 ％ 황산 0.70 ㎖(12.6 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 20 분간 교반하였다. 생성된 황색 점성 고체를 그대로 2 시간 동안 방치한 후, 고화한 고체를 아세톤 30 ㎖로 세정하고, 45 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 7.55 g(92 ％)을 황백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 10에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다. 그러나 상기 제조 공정에서, 결정을 생성시키기 위해서 황색 점성 고체를 방치하여 고화시키는 것이 필요하고, 본 화합물은 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염에 비하여 결정성이 낮았다.
(비교예 4) 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 일/이푸마 르산염
2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 5.00 g(8.58 mmol)의 아세트산에틸 15 ㎖ 용액에 25 ℃에서 푸마르산 997 mg(8.59 mmol)의 테트라히드로푸란 24 ㎖ 용액을 35 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 15 분간 교반한 후, 디이소프로필에테르 78 ㎖를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과 분취한 후, 아세트산에틸 5 ㎖로 세정하고, 45 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 5.14 g(93 ％)을 황색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 11에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다. 그러나 상기 제조 공정에서, 결정을 생성시키기 위해서 빈용매(디이소프로필에테르)를 첨가하는 것이 필요하고, 본 화합물은 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염에 비하여 결정성이 낮았다.
(시험예 1) 열적 안정성 시험
시험 화합물을 유리병에 넣고, 하기 (1) 및 (2)의 조건하에서 정치하여 일정 시간 경과 후에 시험 화합물 중 유효 성분[화합물 (I)]의 잔존율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
(1): 밀폐 상태, 60 ℃;
(2): 비밀폐 상태, 40 ℃, 습도 75 ％.
고속 액체 크로마토그래피의 측정 조건은 이하와 같다.
칼럼: L-칼럼 ODS[4.6 mm×250 mm, 화학 물질 평가 연구 기구제]
이동층: 아세토니트릴/22 mM 인산이수소칼륨 완충액/메탄올=455/350/195(V/V/V)(인산으로 pH 5.5로 조정)
유량: 1 ㎖/분
칼럼 온도: 40 ℃
검출 파장: 220 nm
잔존율(％)은 하기의 식으로 산출하였다.
잔존율(％)=[1-(불순물 및 분해물의 피크 면적 백분율의 총합)]×100
상기한 (1) 및 (2)의 조건하에서의 결과를 각각 하기 표 1 및 2에 나타낸다.
표 1의 결과로부터, 비정질상의 고체인 비교예 2의 화합물은 안정성이 매우 낮고, 비교예 1의 화합물은 결정상의 고체임에도 불구하고 안정성이 매우 낮았다. 또한, 비교예 3 및 4의 화합물은 결정상의 고체임에도 불구하고 안정성은 높지 않았다. 그에 비하여 본 발명의 실시예 1 내지 7의 화합물은 결정상의 고체이고, 또한 우수한 안정성을 나타내었다. 본 발명의 실시예 2, 5 및 7의 화합물은 안정성에서는 비교예 3 및 4의 화합물과 동등하였지만, 결정성에서는 우수하였다(상기 비교예 3 및 4 참조).
표 2의 결과로부터, 비정질상의 고체인 비교예 2의 화합물은 안정성이 매우 낮고, 비교예 1, 3 및 4의 화합물은 결정상의 고체임에도 불구하고 안정성이 낮았다. 그에 비하여 본 발명의 실시예 1, 4 및 6의 화합물은 결정상의 고체이고, 또한 우수한 안정성을 나타내었다.
표 1 및 2의 결과는 결정상의 고체로서 취득할 수 있는 화합물 (I)의 산부가염이 모두 우수한 열적 안정성을 갖는 것은 아니고, 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염이 다른 산부가염에 비하여 우수한 열적 안정성을 갖는 것을 나타낸다.
(시험예 2) 개에게서의 흡수성 시험
(1) 방법
시험 화합물의 투여 30 분전, 투여 직전 및 투여 30 분 후에 테트라가스트린(6 ㎍/kg)을 절식한 웅성 비글개(체중: 약 10 kg, n=4)의 뒷다리 대퇴부에 근육 주사하여 위내 pH를 산성으로 조정하였다. 시험 화합물은 100 mg/개체의 용량으로 젤라틴 캡슐에 봉입하고, 경구 투여하였다. 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24 시간 후에, 헤파린 처리한 주사통을 이용하여 전완정중피정맥으로부터 약 3 ㎖ 채혈하였다. 채취한 혈액을 원심 분리하여 혈장을 얻어, 시험 화합물의 농도 측정시까지 -20 ℃에서 냉동 보존하였다. 융해한 혈장 100 ㎕에 50 ％ 메탄올 100 ㎕, 정제수 800 ㎕, 0.1 N 염산수 100 ㎕ 및 내부 표준액[화합물 (I)의 d7체를 50 ％ 메탄올에 용해한 용액, 50 ng/㎖] 100 ㎕를 첨가하여 혼화하고, 오아시스 에이치엘비(OASIS HLB)를 이용하여 고상 추출하여 얻어진 용출액을 증발 건조 고화한 후, 75 ％ 메탄올 400 ㎕에 용해한 것을 LC/MS/MS에서 분석하였다.
검량선의 제조는 약물을 투여하지 않은 개 조절 혈장 100 ㎕ 및 검량선용 표준액[화합물 (I)을 50 ％ 메탄올에 용해한 용액, 0.1 내지 1000 ng/㎖] 100 ㎕를 이용하여 상기와 마찬가지로 조작함으로써 행하였다.
이하에 LC/MS/MS의 분석 조건을 나타낸다.
[MS/MS]
시스템: API4000 LC/MS/MS 시스템(어플라이드 바이오시스템스제; Applied Biosystems/MDS SCIEX제)
이온원: 터볼론스프레이(TurbolonSpray)
터보 히터 가스: 공기, 650 ℃, 70 psi
네불라이저 가스: 공기, 70 psi
커튼 가스: N2, 40
오리피스 전압: 화합물 (I) 106 V
화합물 (I)의 d7체 106 V
이온 분무 전압: 5500 V
충돌 가스: N2, 3
충돌 에너지: 화합물 (I) 35 V
화합물 (I)의 d7체 35 V
측정 모드: 양/MRM
모니터 이온: 화합물 (I) m/z 583→167
화합물 (I)의 d7체 m/z 590→167
[HPLC]
시스템: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈(애질런트 테크놀로지스제; Agilent Technologies)
칼럼: 이너트실(Inertsil) ODS-3 5 ㎛, 2.1 mm I.D.×150 mm(GL 사이언스제)
이동상: 메탄올/물/디플루오로아세트산(700/300/0.75)
유속: 0.15 ㎖/분
칼럼 온도: 40 ℃
주입량: 5 ㎕
(2) 결과
시험 화합물로서 실시예 1의 화합물 및 화합물 (I)을 이용하여 상기 방법에 따라서 얻어진 결과로부터, 약물 흡수성의 지표가 되는 약물 속도론적 파라미터인 혈장 중 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-24h) 및 혈장 중 최고 농도(Cmax)를 산출하였다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
본 발명의 실시예 1의 화합물은 프리체인 화합물 (I)에 비하여 우수한 생물학적 이용 가능성 및 혈중 농도(AUC0-24h 및 Cmax)를 나타내었다.
(시험예 3) 용출 시험
(1) 방법
시험 화합물을 충전한 젤라틴 캡슐(100 mg 당량/캡슐) 1개 및 시험액으로서 붕괴 시험 제1액(제14 개정 일본 약국방, pH 1.2) 900 ㎖를 이용하고, 용출 시험법 제2법(제14개정 일본 약국방, 퍼들법)에 따라, 매분 250 회전의 조건하에서 시험을 행하였다. 젤라틴 캡슐의 부유를 막기 위해서 싱커(제14 개정 일본 약국방 용출 시험법)를 이용하였다. 용출 시험을 개시하여 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105 및 120 분 후에 시험액 약 20 ㎖를 공경 10 ㎛의 필터(바리안제(VARIAN), 풀 플로우 필터스(Full Flow Filters) 10 ㎛)로 여과하고, 직접 순환계 중 플로우셀(광로 길이 0.5 cm) 내에 송입하고, 포토다이오드 어레이형 분광 광도계(HP 8452A)로 흡광도를 측정하였다. 각 시험액 채취시에서의 시험액 중 화합물 (I)의 흡광도를 하기 표준액의 흡광도와 비교함으로써, 시험액 중 화합물 (I)의 농도를 측정하였다.
표준액은 이하와 같이 조정하였다. 화합물 (I) 약 28 mg을 정밀하게 칭량하고, 500 ㎖의 메스플라스크에 첨가하였다. 에탄올(99.5 ％, 시약 특급) 5 ㎖를 첨가하고, 필요에 따라서 초음파 자극을 부여하면서 화합물 (I)을 용해하였다. 붕괴 시험 제1액을 첨가하여 정확하게 500 ㎖로 하여, 얻어진 용액을 표준액으로 하였다.
이하에 용출 시험 시스템을 나타낸다.
용출 시험 장치: DT-600(닛본 분꼬제)
자외 가시 분광 광도계: HP 8452A 다이오드-어레이 자외 가시 분광 광도계(Diode-array UV-Visible Spectrophotometer; 휴렛 패커드(Hewlett Packard): 현 애질런트 테크놀로지스제)
셀 포지셔너: HP 89075C 멀티셀 트랜스포트(Multicell Transport; 휴렛 패커드제)
송액 펌프: HP 89092A 멀티채널 펌프(Multichannel Pump; 휴렛 패커드제)
용출 시험 소프트웨어: 휴렛 패커드 디졸루션 테스팅 소프트웨어(Hewlett Packard Dissolution Testing Software), 개정 03. 01(휴렛 패커드제)
분석 파장: 254 내지 258 nm
대조 파장: 322 내지 326 nm
경과 시간: 1 초
석영셀의 광로 길이: 0.5 cm
(2) 결과
시험 화합물로서 실시예 1의 화합물 및 화합물 (I)을 이용하여 상기 시험에서 측정된 시험액 중 화합물 (I)의 농도로부터 계산한 용출율을 하기 표 4에 나타낸다.
본 발명의 실시예 1의 화합물은 프리체인 화합물 (I)에 비하여 우수한 용출성을 나타내었기 때문에, 보다 양호한 경구 흡수성을 나타내는 것으로 생각된다.
(시험예 4) 래트 대뇌피질 막분획을 이용한 칼슘 채널 수용체 결합 시험
L형 칼슘 채널의 소스로서 래트 대뇌피질 막분획을, L형 칼슘 채널의 리간드로서 3H-(+)-이스라디핀을 이용하였다. 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염산염(Tris-HCl; 50 mM, pH 7.4) 완충액 중에서 막분획(5.0 mg 단백/㎖), 3H-(+)-이스라디핀(0.5 nM) 및 시험 화합물을 실온에서 60 분간 반응시키고, 막분획에 결합한 3H-(+)-이스라디핀을 액체 섬광 계수기로 측정하였다. 측정된 카운트로부터 비표지의 니트렌디핀 존재하에서의 카운트(비특이적 결합량)를 빼고, 특이적 결합량을 산출하였다. 각 시험 화합물에 대해서 특이적 결합의 농도와 결합 저해율의 관계를 로짓-로그(logit-log) 모델에 적용시키고, IC50값(특이적 결합의 50 ％ 저해 농도; nM) 및 Ki값(해리 상수; nM)을 산출하였다.
실시예 1 내지 7의 화합물은 4.8 내지 9.2 nM의 Ki값을 나타내었다. 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 우수한 칼슘 채널 수용체 길항 작용을 나타내고, 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
시험예 4는 L형 칼슘 채널의 소스로서 돼지의 심근 미크로솜을 이용하여 행할 수도 있다.
(시험예 5) 고혈압 래트에서의 혈압 강하 작용 시험
웅성 고혈압 자연 발증 래트를 이용하여 무마취하에서 시험 화합물을 경구 투여하고, 5 분마다 24 시간에 걸쳐 텔레메트리법으로 혈압을 측정하였다. 시험 화합물은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 래트에 투여하였다. 각 측정 시점에서의 혈압의 강하율로부터, 투여시부터 투여 24 시간 후까지의 면적을 사다리꼴법으로 산출하여 혈압 강하율 면적값(％·시간)을 구하였다.
실시예 1 내지 7의 화합물은 132 내지 242(％·시간)의 혈압 강하율 면적값을 나타내었다. 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 우수한 혈압 강하 작용을 나타내고, 고혈압증 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(제제예 1) 캡슐제
실시예 화합물(10.0 mg), 젖당(168.7 mg), 옥수수 전분(70.0 mg) 및 스테아르산마그네슘(1.3 mg)(합계 250 mg)의 분말을 혼합하여, 60메쉬의 체에 통과시킨 후, 이 분말을 2호 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
(제제예 2) 정제
실시예 화합물(10.0 mg), 젖당(149.0 mg), 옥수수 전분(40.0 mg) 및 스테아르산마그네슘(1.0 mg)(합계 200 mg)의 분말을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여 1정 200 mg의 정제로 한다.
본 발명의 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염은 우수한 칼슘 길항 작용, 혈압 강하 작용, 혈관 확장 작용, 심보호 작용, 항동맥경화 작용, 이뇨 작용, 신장 장해 억제 작용 및 과산화 지질 생성 저해 작용을 나타내고, 물리 화학적 성질, 열적 안정성, 보존 및 취급 안정성, 잔류 용매 비율, 흡습성, 조해성, 용해성, 약리학적 성질, 약물 동력학적 성질, 경구 흡수성, 혈중 농도, 생물학적 이용 가능성, 체내 동태, 안전성 및 독성의 관점에서 의약물 화합물로서 우수한 성질을 갖기 때문에, 의약으로서, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서, 보다 적합하게는 고혈압증 또는 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 위내 pH의 변화에 의한 혈중 농도의 변동이 작고, 식사의 영향을 받기 어렵다는 우수한 성질을 가질 가능성이 있으며, 온혈 동물용의 의약으로서, 적합하게는 인간용의 의약으로서 유용하다.
[도1] 실시예 1에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이브롬화수소산염의 분말 X선 회절도.
[도 2] 실시예 3에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이메탄술폰산염의 분말 X선 회절도.
[도 3] 실시예 4에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 삼메탄술폰산염의 분말 X선 회절도.
[도 4] 실시예 6에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이p-톨루엔술폰산염의 분말 X선 회절도.
[도 5] 실시예 2에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 일시트르산염의 분말 X선 회절도.
[도 6] 실시예 5에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페 닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이벤젠술폰산염의 분말 X선 회절도.
[도 7] 실시예 7에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이나프탈렌술폰산염의 분말 X선 회절도.
[도 8] 비교예 1에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이염산염의 분말 X선 회절도.
[도 9] 비교예 2에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이염산염의 분말 X선 회절도.
[도 10] 비교예 3에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 일황산염의 분말 X선 회절도.
[도 11] 비교예 4에서 얻어지는 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 일/이푸마르산염의 분말 X선 회절도.
Claims (24)
- 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 브롬화수소산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 나프탈렌술폰산염.
- 제1항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 브롬화수소산염, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염.
- 제2항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 브롬화수소산염.
- 제3항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염.
- 제4항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 결정.
- 제5항에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 16, 4.4, 3.9, 3.1 및 3.0 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정.
- 제2항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 메탄술폰산염.
- 제7항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이메탄술폰산염.
- 제8항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이메탄술폰산염의 결정.
- 제9항에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 12, 7.8, 6.1, 4.8 및 4.5 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정.
- 제7항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 삼메탄술폰산염.
- 제11항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 삼메탄술폰산염의 결정.
- 제12항에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 11, 4.6, 4.4, 3.9 및 3.6 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정.
- 제2항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 p-톨루엔술폰산염.
- 제14항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이p-톨루엔술폰산염.
- 제15항에 있어서, 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리 딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이p-톨루엔술폰산염의 결정.
- 제16항에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 6.8, 4.9, 4.7 및 4.2 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 염화합물을 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증, 심질환, 동맥 경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
- 제18항에 있어서, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
- 고혈압증, 심질환, 동맥 경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 염화합물의 용도.
- 제20항에 있어서, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 하나에 기재된 염화합물의 약리학적 유효량을 온 혈 동물에게 투여하는 것에 의한, 고혈압증, 심질환, 동맥 경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 방법.
- 제22항에 있어서, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 방법.
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