KR20080086446A - 철(ⅲ)-숙시닐카세인의 제조 방법 - Google Patents
철(ⅲ)-숙시닐카세인의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 철(III)-숙시닐카세인을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 철(III)-숙시닐카세인의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
GB-A-2115821은 철 함유 석시닐화 단백질의 제조 방법을 개시하고 있다. 이 방법은 숙신산 무수물과, 분유(milk powder), 우유 단백질, 알 단백질(egg proteins), 소 혈청 단백질, 돼지 간 단백질 또는 대두 단백질의 알칼리 조건에서의 반응, 유백광(opalesecent) 용액의 원심분리 또는 여과, 및 산성 하에서의 침전을 포함한다. 침전물을 원심분리 또는 여과하여 다시 분리하고, 물에 재현탁시킨다. 이어서, 분리된 침전물을 약 알칼리 조건에서 다시 용해시키고, 용액을 원심분리 또는 여과하고, 다시 산성화하여 숙시닐화 단백질의 침전을 생성시킨다. 철염(iron salt)과의 반응을 위하여 침전물을 약알칼리 조건에서 다시 용해시킨다. 숙시닐화 단백질을 정제하기 위한 숙시닐화 단백질의 침전 및 재침전으로 이루어진 수고스러운 정제 단계에도 불구하고, GB-A-2115821에 기술된 방법에서는 특히 점액 형태의 불용성 유도체가 생성되는데, 이것은 제거가 어렵다는 단점이 있다(EP-A2-0939083). GB-A-2115821의 이러한 단점을 극복하기 위한 시도로서, 유럽 특허출원 EP-A2-0 939 083은 식품 등급 카세인으로부터 얻어지는, 철 결핍과 관련된 병리학 적 상태를 치료하는 데에 사용되는 숙시닐화 카세인의 철(III) 착물을 기술한다. 상기 철(III)-숙시닐카세인은 카세인을 숙신산 무수물과 반응시켜 숙시닐카세인을 생성시키고, 이어서 염화 제2철과 반응시키는 것을 포함하는 복잡한 합성법을 통하여 제조된다. 제1 단계에서 숙시닐카세인을 침전시킨 다음, 얻어진 숙시닐카세인을 수고스러운 분쇄(dilaceration) 조건에서 다시 용해시킨다. 분쇄는 단순한 기계적 교반에 의하여 제거될 수 없는 현탁 고체 물질의 응집을 제거하는 것을 가능하게 하는 펌프를 사용하는 것을 특징으로 하는 높은 기계적 에너지가 관여하는 공정이다. 프로펠러의 운동이 분쇄 기어의 운동과 연동되는 특수한 분쇄 펌프를 사용하여 분쇄 공정을 수행한다. 그 다음, 분쇄 이후에 얻어지는 숙시닐카세인의 수용액을 염화 제2철과 반응시킨다. 또한, 얻어진 철(III)-숙시닐카세인을 수고스러운 분쇄 조건에서 다시 용해시킨다. 따라서, 이러한 분리 및 분쇄 단계는 공정을 복잡하고, 시간, 비용 및 에너지 소비적으로 만들기 때문에 EP-A2-0 939 083에 따른 방법은 불리하다. 더욱이, 목적 화합물을 적정한 수율로 얻기 위하여 공정 중에 상대적으로 많은 양의 숙신산 무수물을 사용하여야 한다. 또한, GB-A-2115821의 방법은 침전, 재용해, 재침전 및 철염과의 반응 이전에 숙시닐화 단백질을 다시 용해시키는 단계들을 필요로 하기 때문에 공업적 규모에 있어서는 특히 상당히 불리하다.
또한, EP-A1-0319664는 효소 분해의 대상이 되는 숙시닐 폴리펩티드와 철의 착물을 제조하는 방법을 개시한다. 여기에서 출발 물질로서 사용되는 숙시닐화 폴리펩티드의 제조에 관하여 이 문헌은 다시 앞에 언급한 GB-A-2115821에 대응하는 IT 1150213을 참조한다.
본원의 우선일 이후에 공개된 WO 2006/021843은 철 숙시닐 카세인의 제조 방법을 개시하고 있다. EP-A2-0 939 083 및 GB-A-2115821과 유사하게, 이 문헌 역시 알칼리액에서 숙신산 무수물을 카세인과 반응시켜 숙시닐 카세인을 제조하는 방법을 실시예에서 기술하고 있다. 그 다음, HCl을 가하여 숙시닐 카세인을 침전시킨다. 그 다음, 침전된 숙시닐 카세인을 다시 완전히 용해시키고, 여과한 다음 염화철과 반응시킨다. 즉, WO 2006/021843의 방법 역시 숙시닐 카세인 중간체의 용액 - 현탁액 대신에 - 을 염화철과 반응시키기 직전에 숙시닐 카세인 중간체의 여과에 의한 분리, 세정, 습윤 과립화, 용해, 여과라는 추가 단계를 개시한다. 또한, WO 2006/021843은 침전된 숙시닐 카세인 중간체를 추가로 과립화하는 단계와, 재용해(re-dissolution)하여 숙시닐 카세인의 용액을 얻고 이를 염화철과 반응시키는 것을 특징으로 한다.
따라서, 적합한 선행기술은 추가적인 숙시닐 카세인 중간체의 재용해 및 재침전 단계가 철(iron) 숙시닐 카세인의 제조에 있어서 필수적이라는 것과, 나아가 숙시닐 카세인 중간체의 현탁액보다는 용액을 염화철과 반응시키는 것이 필수적이라는 것을 분명하게 고려한다.
이 출원의 우선일 이후에 오스트리아 특허청에 의하여 이루어진 특허 검색에서 AU 652021 B, EP 0739634 B1, EP 0243322 B1, US 6994876 B1, GB 1475577 A, US 2006/147552, WO 2006/001429 및 WO 2006/001430가 추가적인 선행기술 문헌이 확인되었으나, 이들은 덜 중요하거나 또는 중요하지 않은 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 철(III)-숙시닐카세인의 아래와 같은 특징을 갖는 신규 제조 방법을 제공하는 것이다.
- 1 용기(one pot) 반응
- 중간체의 분리, 정제 및/또는 분쇄 단계가 없음
- 짧은 공정 시간
- 높은 부피 효율을 유도하는 높은 농도
- 적은 양의 숙신산 무수물
- 덜 공격적인(less aggressive) pH 값에 기인하는 물질의 저항성 증가
본 발명은 목적하는 생성물 품질을 높은 수율로 얻어지도록 하는, 덜 복잡하고, 시간, 비용 및 에너지 효율이 높은 방법에 관한 것이다. 이에 의하여 얻어지는 철(III)-숙시닐카세인 착화합물은 정밀하고 재현성 있는 양의 철(iron)을 주로 부작용없이 투여하는 것을 가능하게 한다. 본 발명자들은 중간체 분리 단계, 정제 단계, 특히 재침전 단계 또는 숙시닐화 단백질 중간체의 분쇄 공정 단계를 회피할 수 있도록 하는 더욱 용이한 방법으로 철(III)-숙시닐카세인을 제조할 수 있다는 것을 보여줄 수 있었다.
따라서, 본 발명은,
(a) 카세인을 1종 이상의 숙시닐화제, 바람직하게는 숙신산 무수물과 반응시켜 숙시닐카세인 수성 현탁액(aqueous suspension)을 생성시키는 단계,
(b) 단계 (a)에서 얻어지는 숙시닐카세인 수성 현탁액을 1종 이상의 철염과 반응시켜 철(III)-숙시닐카세인을 생성시키는 단계
를 포함하는, 철(III)-숙시닐카세인을 제조하는 새로운 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 방법은 침전, 용해, 재침전 및 재용해에 의하여 얻어지는 숙시닐화 단백질 용액을 철염과 반응시키는 것이 아니라, 숙신산 무수물과 카세인의 반응 및 이어지는 산성화에 의하여 얻어지는 수성 현탁액을 직접, 즉 분쇄 및/또는 정제, 재침전 단계 없이, 철염과 반응시킨다는 점에서 GB-A-2115821에 기술된 방법과 상이하다.
유사하게, 본 발명의 방법은 특히 숙시닐카세인의 용액을 철염과 반응시키는 것이 아니라, 숙시닐카세인을 제조하는 단계 (a)의 산성 침전에 의하여 얻어지는 현탁액을 직접 철염과 반응시킨다는 점에서 EP 0939083 A2에 개시된 방법과도 상이하다. 이에 의하여, 놀랍게도 아무런 불리한 점 없이, 단계 (a)에서 얻어지는 숙시닐카세인을 용액으로 만들기 위한 시간 소비, 에너지 소비 및 이에 따르는 비용 소비적인 분쇄 공정이 완전히 생략될 수 있다. 수용액과 비교하여 수성 현탁액은 여과에 의하여 제거될 수 있는 불용분을 함유한다는 의미이다.
이 때문에 본 발명과는 대조적으로 양쪽 선행기술 문헌(EP-A2-0939083 및 GB-A-2115821)에서는 현탁액보다는 숙시닐화 단백질의 용액을 철염과 접촉시킨다. 또한, 양쪽 선행기술의 방법은 분쇄(EP-A2-0939083) 및 재침전(GB-A-2115821)이라는 숙시닐화 단백질의 추가적인 정제 단계를 필요로 하는데, 본 발명의 방법에서는 이 단계를 실시하지 않는다. 따라서, 본 발명의 방법은 선행기술에 비하여, 특히 공업적 규모에 있어서 상당한 이점을 제공한다.
즉, 숙시닐화제와 카세인의 반응 시에 단계 (a)에서 얻어지는 숙시닐화 카세인의 수성 현탁액을 (직접) 철염과 반응시킨다. 특히, 단계 (a)에서의 숙시닐화제와 카세인의 반응 및 단계 (b)에서의 숙시닐화 카세인과 철염의 반응 사이에 숙시닐화 카세인의 분리 및/또는 단리(isolation) 단계, 및 재침전 및 분쇄 단계와 같은 정제 단계를 실시하지 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 단계 (a)는
(a1) 바람직하게는 (EP-A2-0939083 및 GB-A-2115821와 대조적으로) 고농도로 카세인을 물에 현탁시키는 단계,
(a2) 필요한 경우, 수성 현탁액의 pH 값을 6 이상으로 조정하는 단계,
(a3) 1종 이상의 염기를 첨가하여 pH 값을 6 이상으로 유지하면서 1종 이상의 숙시닐화제, 바람직하게는 숙신산 무수물을 첨가하는 단계
와 같은 하위 단계(sub-steps) 중 어떤 것을 포함한다.
단계 (a1)에 있어서, 바람직하게는 카세인 : 물의 중량비는 1 : 1 내지 1 : 100, 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 15, 더욱 바람직하게는 1 : 4 내지 1 : 8 (m/m)의 범위로 조정된다. 놀랍게도 본 발명의 방법에서는 물의 초기 양이 최소량으로 감소될 수 있고, 이로써 공정의 부피 효율이 상당히 향상될 수 있다는 것이 확인되었다.
수중의 카세인을 교반하는 동안 통상적으로 pH는 약 5로 나타난다. 따라서, 공정은 통상적으로 카세인의 수성 현탁액의 pH 값을 6 이상, 바람직하게는 7 이상 (단계 (a2))으로 조정하는 것을 포함하는데, 이것은 통상적으로 수산화물, 산화물 및/또는 탄산염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 1종 이상의 염기를 첨가하는 것에 의하여 달성된다. 바람직한 것은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 특히 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이다. 단계 (a2)에 있어서 pH 값은 더욱 바람직하게는 7.5 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 8로 조정된다. 목적하는 pH 값의 카세인 수성 현탁액을 제조한 다음, 단계 (a3)에서 1종 이상의 염기를 첨가하여 pH 값을 7 이상으로 유지하면서 숙시닐화제, 바람직하게는 숙신산 무수물을 첨가한다. 염기는 바람직하게는 단계 (a2)에서 사용하였던 것과 동일한 것이다. 숙신산 무수물은 통상적으로 분말 형태로 첨가된다. 숙신산 무수물은 카세인에 연속적으로 또는 불연속적으로, 예를 들면, 일시적으로 하나 이상으로 분리된 부분으로 첨가될 수 있다. 일시적으로 분리된다는 것은 2회의 첨가 사이의 시간 간격이 바람직하게는 30초 이상, 더욱 바람직하게는 60초 이상 및 더 더욱 바람직하게는 300초 이상이라는 의미이다. 놀랍게도, 본 발명의 방법에서는 숙신산 무수물의 필요량이 감소될 수 있다는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 방법의 단계 (a)에 있어서, 카세인 : 숙신산 무수물의 중량비는 바람직하게는 3.5 : 1 이상, 더욱 바람직하게는 4 : 1 이상, 더욱 바람직하게는 5 : 1 이상이다. 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 카세인 : 숙신산 무수물의 중량비는 최대 12 : 1, 바람직하게는 최대 10 : 1, 더 더욱 바람직하게는 최대 약 8 : 1이다. 통상적으로 카세인의 이용 가능한 모든 아미노 잔기가 실질적으로 숙시닐화 (즉, 닌하이드린법 (Yemm, Cocking; Succinylation reaction, Analyst 80, 209)을 이용하는 측정법을 기준으로 90%를 넘는 치환도)하는 것을 소망하는 것이고, 이것은 기체 크로마토그래피로 측정된 값으로서 약 7.5 % (m/m)의 숙신산 함량에 대응하는 것이므로(Cremonesi, P. & Caramazza.I (1993), International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 31:40-51), 숙신산 무수물 : 카세인의 중량비의 최소값은 약 1 : 12이다.
본 발명에 따르면, 식품 등급 카세인, 즉 식품용으로 사용되는 카세인을 사용하는 것이 바람직하다. "식품 등급 카세인"이라는 것은 엄격하게 제어되는 사육장에서 채취된 우유로부터 얻어진 카세인을 의미한다. 이들 제품은 103 UFC/g 미만의 박테리아 및 102 UFC/g 미만의 사상균(moulds)을 함유하는 수준의 미생물학적 순도 (microbiological purity)를 나타낸다. 식품 등급 카세인을 사용함으로써 통상의 우유 단백질에서 출발하여 얻어지는 유사한 착화합물과 비교하여 특히 순수한 제품이 얻어진다.
또한, 숙신산 무수물을 카세인에 10분 이상, 더욱 바람직하게는 15분 이상, 더욱 바람직하게는 20분 이상의 시간에 걸쳐 첨가하는 것이 바람직하다. 숙신산 무수물 첨가 후의 반응 시간은 일반적으로 60분 미만, 바람직하게는 45분 미만, 더욱 바람직하게는 30분 미만이다.
단계 (a)의 반응은 통상적으로 약 10 내지 40℃, 바람직하게는 약 실온 근처(15 내지 25℃)에서 수행된다.
숙신산 무수물과 카세인의 반응 후에, 생성되는 숙시닐화 카세인을 얻어지는 용액에 통상적으로 적당한 산을 가하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2.5 내지 6.5, 더욱 바람직하게는 3.0 내지 4.5까지 산성화하여 침전시킨다(단계 (a4)). 사용 가능한 산의 구체적인 예는 염산 및 황산의 수용액인데, 염산이 가장 바람직한 산이다.
이에 따라, 단계 (a)에서는 통상적으로 pH 값이 바람직하게는 7 이하, 더욱 바람직하게는 6 이하인 숙시닐카세인 산(acid) 현탁액이 얻어진다.
본 발명의 방법에 있어서, 단계 (a)에서 얻어지는 숙시닐카세인의 상술한 바와 같이 얻어지는 보통의 산 수성 현탁액은 통상적으로 추가적인 분리, 정제 및 분쇄 단계 없이 철염과의 반응인 후속 단계 (b)에서 사용된다. 특히, 단계 (a)에서 얻어지는 침전된 숙시닐카세인은 철염과의 반응 이전에 특히 수고스러운 분쇄 공정에 의하여 다시 용액으로 만들어지지 않는다.
따라서, 단계 (b)에서는 pH 값이 바람직하게는 7 미만, 더욱 바람직하게는 6 미만인 단계 (a)에서 얻어지는 숙시닐카세인의 산 수성 현탁액을 직접, 다시 말하면 특히 추가적인 분리, 정제 및/또는 분쇄 단계 없이, 1종 이상의 철염과 반응시킨다. 이와는 대조적으로, EP 0939083 A2 및 GB-A-2115821의 방법에서는 복잡한 방법으로 정제한 숙시닐카세인의 알칼리액에 철염을 첨가하는데, 이러한 방법은 알칼리 pH에서 침전되는 불용성 수산화철을 상당량 생성되도록 할 가능성이 있고, 이들은 다시 분리되어야 하므로, 이 방법은 철의 손실을 유발한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (b)에서는 침전된 숙시닐화 카세인을 1종 이상의 철 공급원, 바람직하게는 염화 제2철, 및 황산염, 아스파르트산염, 푸마르산염, 구연산염, 글루콘산염, 글리신염(glycinate), 락트산염 및 옥살산염과 같은 기타의 철(III)-함유 염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 철염과 직접 반응시킨다. 가장 바람직한 것은 염화철(III)(염화 제2철)이다.
통상적으로, 본 발명에 따른 방법의 단계 (b)에서 철염은 수용액 상태로 사용된다.
단계 (b)에서 철 공급원으로서 염화 제2철이 사용되는 경우, 숙시닐카세인과 염화 제2철의 반응은 바람직하게는 철 함량이 0.5 to 20 % (m/m), 더욱 바람직하게는 1 to 15 % (m/m)인 염화 제2철의 용액으로 실시된다. 짧은 스테아르산 시간 및 높은 부피 효율을 가져올 것이므로, 염화 제2철의 농도가 높은 것이 바람직하다. 염화 제2철 용액을 숙시닐카세인 현탁액에 가하는 시간은 바람직하게는 1 내지 40분, 더욱 바람직하게는 2 내지 20분, 가장 바람직하게는 3 내지 15분이다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (b)에 있어서 철 공급원을 첨가하는 동안, 바람직하게는 철 착화합물 생성을 유도하기 위한 반응 매질에 적절한 양의 염기를 첨가하여 pH를 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 5.0 및 더 더욱 바람직하게는 3 내지 4의 값으로 유지한다. 적합한 염기에 대해서는 앞에 언급한 것을 참조하는데, 바람직한 것은 NaOH 수용액이다. 철 수산화물의 생성을 방지하기 위하여 높은 pH 값을 피한다.
철 공급원을 숙시닐카세인 현탁액에 첨가한 다음, 얻어지는 혼합물을 바람직하게는 실온 근처(15 내지 25℃)에서 교반한다.
그 다음, 수성 현탁액으로 얻어지는 철(III)-숙시닐카세인을 바람직하게는 단계 (c)에서 1종 이상의 염기를 첨가하여 용해시킴으로써 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물(aqueous composition)을 생성시킨다. 단계 (c)에서는 적합한 염기를 첨가하여 반응 혼합물의 pH 값을 통상적으로 7.0 이상, 바람직하게는 7 내지 11, 더욱 바람직하게는 7.5 내지 9.5로 조정한다. 적당한 염기에 대해서는 앞에서 언급한 것들이 참조되는데, 바람직한 것은 NaOH 수용액이다.
이와 동시에, 현탁액을 바람직하게는 실온에서 또는 바람직하게는 최대 50℃, 더욱 바람직하게는 최대 45℃, 가장 바람직하게는 최대 40℃의 온도로 약간 가열하여 바람직하게는 약 10 내지 120분, 더욱 바람직하게는 20 내지 100분, 가장 바람직하게는 30 내지 80분 동안 교반한다.
잔류하는 불용성 물질을 통상적으로, 바람직하게는 여과에 의하여, 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물로부터 분리하여 철(III)-숙시닐카세인의 보통의 알칼리 수용액을 얻는다 (단계 (d)).
EP 0939083 A2와 대조적으로, 본 발명의 방법에서는 철(III)-숙시닐카세인 현탁액을 시간 및 비용 집약적인 분리 및/또는 분쇄 과정을 거쳐 알칼리 생성물 용액을 얻는 것 역시 필요하지 않다.
따라서, 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에서는 철(III)-숙시닐카세인의 알칼리액을 얻기 위한 분리 및/또는 분쇄 단계 역시 생략된다.
바람직하게는 추가 단계 (e)에서는 1종 이상의 산을 가하여 철(III)-숙시닐카세인을 상기 수용액으로부터 침전시키고, 얻어진 철(III)-숙시닐카세인을 회수한다. 단계 (e)에서 철(III)-숙시닐카세인의 침전은 바람직하게는 pH 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 3 내지 5에서 수행한다. EP 0939083 A2 및 GB 2115821와 대조적으로, 덜 공격적인(less aggressive) 생성물 현탁액을 유도하므로 pH 범위를 3 또는 그 이상으로 상승시킬 수 있는데, 이는 스테인레스 스틸 용기를 사용하는 것을 가능하게 한다. 높은 pH 값에서 철(III)-숙시닐카세인의 용해도는 수율 저하를 초래할 수 있으므로, pH 값이 높은 것은 불리하다.
단계 (e)에서 철(III)-숙시닐카세인의 침전에 사용되는 상기 산은 바람직하게는 약 15 내지 25 중량% 농도의 묽은 염산이다. 대안으로서, 황산, 아세트산, 말론산, 말산, 구연산, 타르타르산 및 락트산이 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 조생성물을 통상적으로 여과 또는 원심분리에 의하여 회수하고, (예컨대 물로) 세정하고, 예컨대 회전 증발기 또는 진공 건조기로 건조한다. 특히, 건조는 감압 하에서 수행되며, 실온보다 높은 온도, 예를 들면, 50 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 90℃, 더욱 바람직하게는 70 내지 80℃에서 2 내지 50시간, 바람직하게는 10 내지 40시간과 같은 수시간 동안, 바람직하게는 예를 들면, 10 내지 200 mbar, 바람직하게는 20 내지 150 mbar의 감압에서 수행된다. 잔류 수분 함량은 통상적으로 약 10 중량% 미만이다.
결과물인 철(III)-숙시닐카세인 착화합물은 통상적으로 철(III)을 기준으로 철 함량이 약 4 내지 6, 바람직하게는 약 5 중량%이다.
바람직한 구체예에 있어서, 얻어지는 철(III)-숙시닐카세인의 건조 대신에, 습윤 물질을 경구 스테아르산용 약학 제형으로, 바람직하게는 액체 약학 제형으로 직접 가공할 수도 있다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 1 용기(one-pot) 공정으로서, 바람직하게는,
(a) 카세인을, 바람직하게는 고농도로, 즉 카세인:물의 중량비가 1 : 2 내지 1 : 15, 더욱 바람직하게는 1 : 4 내지 1 : 8로, 숙신산 무수물과 반응시켜 숙시닐카세인 수성 현탁액을 생성시키는 단계,
(b) 단계 (a)에서 얻어지는 상기 숙시닐카세인 수성 현탁액을 중간체 분리, 정제 및/또는 분쇄 단계 없이 직접 1종 이상의 철염과 반응시켜, 바람직하게는 불용성 철 수산화물로부터 실질적으로 유리된 철(III)-숙시닐카세인을 생성시키는 단계,
(c) 바람직하게는 중간체 분리, 정제 및/또는 분쇄 단계 없이, 1종 이상의 염기를 가하여 상기 철(III)-숙시닐카세인을 용해시켜 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물을 생성시키는 단계,
(d) 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 상기 수성 조성물로부터 불용성 물질을 분리하여, 철(III)-숙시닐카세인의 수용액을 얻는 단계 (특히 이 분리는 약학적 요건 때문에 주로 여과에 의하여 수행된다),
(e) 바람직하게는 1종 이상의 산을 가하여 덜 공격적인 생성물 현탁액이 얻어지는 상승된 pH에서 상기 수용액으로부터 철(III)-숙시닐카세인을 침전시키고, 얻어진 철(III)-숙시닐카세인을 회수하는 단계 및
(f) 얻어진 상기 철(III)-숙시닐카세인을 건조하는 단계, 또는 얻어진 습윤 철(III)-숙시닐카세인을 직접 약학 제형, 바람직하게는 액체 약학 제형으로 추가 가공하는 단계
를 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은 필수적으로 단계 (a) 내지 (f)의 생산 단계로 이루어진다.
본 발명에 따른 방법은 불연속적으로 (즉, 배치 방식(batchwise)으로) 및/또는 부분 연속적으로(partially continuously) 실시될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 선행기술에 비하여 탁월한 단순화가 달성된다는 점으로 보아, 적어도 부분 연속적으로 수행될 수 있다는 추가적인 장점 중의 하나를 나타낸다.
바람직한 구체예에 있어서, 구체적으로는, 상기 단계 (c) 이후, 즉 1종 이상의 염기를 가하여 철(III)-숙시닐카세인을 용해시킨 후의 후처리(work-up)은 연속적으로 수행된다. 더욱 구체적으로는, 단계 (c) 이후에, 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물을 반응기로부터 연속적으로 배출하고, 바람직하게는 고정 파이프 믹서(static pipe mixer) 내에서 바람직하게는 물로 희석한다.
물로 희석하는 최적의 조건은 단계 (c)에서 얻어지는 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물의 온도에 특히 의존한다. 단계 (c)에서 얻어지는 수성 조성물이, 예를 들면 50℃와 같이, 35℃보다 높거나 또는 40℃보다 높은 경우, 희석에 사용되는 물은 바람직하게는 단계 (c)에서 얻어지는 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물과 온도가 유사하다. 구체적으로는, 희석에 사용되는 물의 온도는 바람직하게는 단계 (c)에서 얻어지는 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물의 온도의 ±5℃ 범위 내이다. 부피비: 단계 (c)에서 얻어지는 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물/희석에 사용되는 물은 바람직하게는 약 1 : 1 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 6, 및 가장 바람직하게는 1 : 4의 범위이다.
단계 (c)에서 얻어지는 수성 조성물의 온도가, 예를 들면, 30℃와 같이, 35℃ 미만이고, 희석에 사용되는 물이 특히 25±5℃ 범위의 온도인 경우의 부피비:
단계 (c)에서 얻어지는 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물/희석에 사용되는 물은 바람직하게는 약 1 : 2 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 4 내지 1 : 8, 및 가장 바람직하게는 1 : 6의 범위이다.
단계 (c)에서 얻어지는 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물을 물로 희석한 다음, 얻어지는 희석된 수성 조성물을 바람직하게는 여과하여 불용물을 제거한다(단계 (d)에 해당).
그 다음, 바람직하게는 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는, 여과 및 희석된 수성 조성물을 바람직하게는 추가의 고정 파이프 믹서 내에서 액체 산 매질과 접촉시켜 철(III)-숙시닐카세인을 침전시킨다(단계 (e)에 해당).
상기 산 매질, 바람직하게는 희석된 염산(aqueous HCl, 15 내지 25 중량%)을, pH가 바람직하게는 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 5, 더욱 바람직하게는 3 내지 4로 조정되도록 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 희석된 수성 조성물과 접촉시킨다.
침전 후에, 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 현탁액을 여과 또는 원심분리하여 통상적으로 회수하고, 세정(예를 들면 물로)한다. 실험심 규모에 있어서 이들 단계는 바람직하게는 불연속적이지만, 생산 규모에 있어서 분리 및 세정은 각각 디캔터(decanter) 또는 원심분리 장치를 이용하여 연속적으로 수행될 수 있다. 전조는, 예를 들면, 상술한 바와 같이, 회전 증발기 또는 진공 건조기에서 수행된다 (단계 (f)).
이 단계는 바람직하게는 실험실 및 생산 규모에 있어서 불연속적으로 수행된다.
상술한 연속적 후처리의 장점은 아래와 같은 것들을 포함한다.
- 고용량의 배치 크기가 가능하다 (정의된 크기의 반응기에서의 합성, 외부 후처리),
- 후처리 절차는 배치 크기와 독립적이다,
- 침전 생성물의 향상된 균일성 (낮은 점성).
바람직하게는 본 발명에 따라, 상기 단계 (a) 내지 (c)는 불연속적으로 (즉, 배치 방식으로) 수행되고, 상기 단계 (d) 내지 (f)는 연속적으로 수행된다. 본 발명에 따르면, 단계 (a) 내지 (c)를 불연속적으로 수행하는 1개 이상의 배치 반응기를 하나의 연속적인 후처리 라인 (단계 (d) 내지 (f))와 조합시켜 배치 반응기들을 스윙 모드(swing mode)로 작동시킴으로써 연속적인 후처리를 필수적으로 중단 없이 수행할 수 있도록 하는 것도 가능하다.
상술한 본 발명에 따른 방법은 물에 용해되지 않거나 또는 난용성인 잔류물 또는 철 유도체가 없는 철(III)-숙시닐카세인을 얻을 수 있도록 한다. 구체적으로는, 생성물은 중성/알칼리 pH 값, 즉 장관의 통상의 pH 값에서 완전히 용해성이고, 이로써 장관 흡수를 목적으로 하는 철 생체 이용률을 보장하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 철(III)-숙시닐카세인 착화합물은 일정한 조성을 가지며, 철 담체로서의 이들의 거동과 관련하여 뛰어난 약리학적 활성을 나타내며, 이로써 부작용의 발생 빈도가 매우 낮다. 이 생성물을 치료적으로 사용하는 경우, 알려진 철-기반 화합물의 단점, 특히 위장 장애를 일으키지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 생성물은 특히 경구 스테아르산에 적합한 약학 제형으로 적절하게 배합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 바람직하게는 상술한 방법에 의하여 얻어지는 철(III)-숙시닐카세인으로부터 약학 투여형(dosage)을 생산하는 단계를 추가로 포함하는데, 상기 투여 형태는 통상적으로 경구 투여용이다.
이러한 방법은 통상적으로 철(III)-숙시닐카세인을 1종 이상의 적합한 약학적으로 수용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 배합하는 것을 포함한다. 경구 투여에 적합한 보조제, 희석제 또는 단체는 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 인산칼슘, 규조토, 락토오스, 덱스트로스 또는 만니톨 등의 당류, 탈크, 스테아르산, 전분, 탄산수소나트륨 및/또는 젤라틴이다. 이 조성물은 적절한 보존제, 안정제 및 습윤제, 가용화제, 감미제 및 착색제, 및 향료를 함유할 수도 있다.
적합한 경구 투여 형태는 예를 들면, 정제, 피복 정제, 캡슐, 당의정(dragees), 엘릭시르(elixirs), 마름모꼴 정제(lozenges), 펠릿, 분말, 용액, 현탁액, 시럽, 마시는 약병(drinkable vials), 주스를 포함한다. 약학 조성물은, 필요한 경우, 지연 방출 형태로 제제화될 수 있다.
일일 투여량은 물론 치료되는 구체적인 환자, 치료되는 상태 및 질병에 의존한다. 평균 일일 투여량은 예를 들면, 하루 10 내지 500 mg 철이다. 예를 들면, 철 결핍 환자는 하루에 2 내지 3회 약 100 mg의 철을 섭취하고, 임신한 여성은 하루에 1 내지 2회 60 mg의 철을 섭취한다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 얻어지는 철(III)-숙시닐카세인을 약제, 바람직하게는 철 결핍 증상 중의 어떤 것으로 고통 받는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 것을 추가로 포함한다.
이러한 증상은 예를 들면, 피로, 원기 부족(lack of energy), 집중력 부족, 능률 저하(reduced efficiency), 올바른 단어 선택의 곤란(difficulties to find the right words), 건망증, 비정상적인 창백함 또는 피부 색상 부족, 과민성(irritability), 심박수 증가 (심계 항진), 쓰리거나 팽창한 혀, 비장 확대(enlarged spleen), 기이한 물질을 먹고자 하는 욕구(이식증), 두통, 식욕 부진, 감염에 대한 취약성 증가, 우울성 정신 불안을 포함한다.
본 발명은 추가로 얻어지는 철(III)-숙시닐카세인을, 철 결핍성 빈혈, 구체적으로는 임신 중의 철 결핍성 빈혈, 아동 및 성인의 잠재적인 철 결핍성 빈혈, 위장관 이상에 기인하는 철 결핍성 빈혈, 예를 들면, 위장관 출혈 (궤양, 암종, 치질, 염증성 질환, 아세틸살리실산 섭취)과 같은 혈액 손실에 기인하는 철 결핍성 빈혈, 월경 출혈 또는 상처, 스프루(sprue)에 기인하는 철 결핍성 빈혈, 식이 철분 감소에 기인하는 철 결핍성 빈혈, 철 결핍 관련 면역 결핍, 철 결핍 관련 대뇌 기능 장애, 또는 불안 다리 증후군(Restless Leg Syndrome, RLS)를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 것을 포함한다.
이하의 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 설명하기 위하여 보고하는 것이다.
(달리 언급되지 않는 한, 모든 %는 m/m을 의미한다).
철(III)-숙시닐카세인의 제조
실시예 1
120 g 카세인을 20℃의 온도에서 1620 g 물에 현탁시킨다. 9.8 ml 30 % NaOH 용액을 40분 이내에 첨가하여 pH 값을 8로 조정한다. 22 g 숙신산 무수물을 4 분량(four portions) 20분 이내에 첨가한다. 첨가하는 동안, 35.3 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 8로 유지한다. 얻어지는 용액을 pH 값을 8로 유지하면서 30분 동안 교반한다. 66.1 ml 20 % HCl 용액으로 pH 값을 4로 조정하여 숙시닐카세인을 침전시킨다. 32.3 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 4로 유지하면서 57.2 g의 FeCl3-용액 (12 %)을 10분 이내에 첨가한다. 얻어지는 현탁액을 pH 4에서 1시간 동안 교반한 다음, 20분 이내에 30℃까지 가열한다. 27.6 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 6으로 조정한다. 30 ml 물에 용해시킨 2.45 g 프로필 파라-하이드록시벤조에이트 및 9.14 g 메틸 파라-하이드록시벤조에이트를 첨가한다. 19.7 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 9로 조정한다. 용액을 50℃ 및 pH 9에서 1시간 동안 교반한다. 여과 후에, pH 값 3.6이 얻어질 때까지 82.2 ml 20 % HCl 용액을 가하여 생성물을 침전시킨다. 생성물을 여과하고, 1 l 물로 세정한 다음, 75℃의 온도 및 50 mbar의 압력에서 회전 증발기로 5시간 동안 건조시킨다. 생성물을 75 내지 80℃ 에서 진공 건조기에서 125 mbar의 압력에서 15시간 동안 더 건조시킨다. 127 g의 철(III)-숙시닐카세인이 얻어진다.
실시예 2
120 g 카세인을 20℃의 온도에서 1622 g 물에 현탁시킨다. 9.8 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 40분 이내에 pH 값을 8로 조정한다. 20 g 숙신산 무수물을 4분량으로 20분 이내에 첨가한다. 이 시간 동안, 32.8 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 8로 유지한다. 얻어지는 용액을 pH 값을 8로 유지하면서 30분 동안 교반한다. 60.5 ml 20 % HCl 용액으로 pH 값을 4로 조정하여 숙시닐카세인을 침전시킨다. 32.9 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 4로 유지하면서 57.2 g의 FeCl3-용액 (12 %)을 10분 이내에 첨가한다. 얻어지는 현탁액을 pH 4에서 30분 동안 교반한 다음, 25분 내에 30℃까지 가열한다. 45.0 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 9로 조정한다. 용액을 30℃ 및 pH 9에서 1시간 동안 교반한다. 여과 후에, pH 값 3.6이 얻어질 때까지 70.5 ml 20 % HCl 용액을 가하여 생성물을 침전시킨다. 생성물을 여과하고, 1 l 물로 세정한 다음, 75℃ 및 50 mbar의 압력에서 회전 증발기로 5시간 동안 건조시킨다. 진공 건조기에서 75℃ 및 125 mbar의 압력에서 생성물을 15시간 동안 더 건조시킨다. 133 g의 철(III)-숙시닐카세인이 얻어진다.
실시예 3
120 g 카세인을 20℃의 온도에서 810 g 물에 현탁시킨다. 9.3 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 40분 이내에 pH 값을 8로 조정한다. 20 g 숙신산 무수물을 20분 이 내에 4분량으로 첨가한다. 이 시간 동안, 29.4 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 8로 유지한다. 5 ml 30 % NaOH을 가하여 pH 값을 8로 유지하면서 얻어지는 용액을 30분 동안 교반한다. 64.0 ml 20 % HCl 용액으로 pH 값을 3.8 로 조정하여 숙시닐카세인을 침전시킨다. 32.2 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 3.8로 유지하면서 57.2 g의 FeCl3-용액 (12 %) 10분 이내에 첨가한다. 얻어지는 현탁액을 pH 3.8에서 30분 동안 교반한 다음, 30분 내에 50℃까지 가열한다. 46.8 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 9로 조정한다. 50℃ 및 pH 9에서 용액을 1시간 동안 교반한다. 용액을 1 : 4 (반응 용액 : 물)의 부피비로 (사전에 50℃로 가열된) 물로 희석하고, 50℃에서 5분 동안 교반한다. 여과 후에, pH 값 3.6이 얻어질 때까지 74.2 ml 20 % HCl 용액을 가하여 생성물을 침전시킨다. 생성물을 여과하고, 1 l 물로 세정한 다음, 진공 건조기에서 75℃ 및 125 mbar의 압력에서 24시간 동안 건조시킨다. 130 g의 철(III)-숙시닐카세인이 얻어진다.
실시예 4
(이하의 실시예는 집중(concentrated) 합성법 및 부분 연속 후처리를 결합시킨 바람직한 구체예를 예시하는 것이다)
600 g 카세인을 20℃의 온도에서 4050 g 물에 현탁시킨다. 46 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 40분 이내에 pH 값을 8로 조정한다. 100 g 숙신산 무수물을 20분 이내에 4분량으로 첨가한다. 이 시간 동안, 124 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 8로 유지한다. pH 값을 8로 유지하면서 얻어지는 용액을 30분 동안 교반한다. 280 ml 20 % HCl 용액으로 pH 값을 3.8로 조정하여 숙시닐카세인을 침전시킨다. 170 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 3.8로 유지하면서 286 g의 FeCl3-용액(12 %)을 10분 이내에 첨가한다. 얻어지는 현탁액을 pH 3.8에서 30분 동안 교반한 다음, 25분 내에 50℃까지 가열한다. 215 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 9로 조정한다. 50℃ 및 pH 9에서 용액을 1시간 동안 교반한다.
연속 후처리를 위하여, 고정 파이프 믹서를 통하여 반응 용액의 1/2을 1 : 4 (반응 용액 : 물)의 부피비로 50℃의 물로 희석한다. 연동 운동 펌프(peristaltic pumps)를 통하여 이송된 액체는 고정 파이프 믹서 내에서 혼합된 액체에 대하여 3.0 - 3.5 l/분의 유속을 갖도록 한다. 희석된 용액은 고정 파이프 믹서로부터 여과 장치로 직접 이송되어 여과된다. 여과된 용액을 두 번째 고정 파이프 믹서로 직접 이송하고, 생성물 현탁액 유출물(stream)의 pH를 3.2 - 3.8로 조절하면서 280 ml 20 % HCl을 비례적으로 첨가하여 침전시킨다. 생성물 현탁액 유출물을 여과 장치로 직접 이송하여 여과한다. 생성물을 2 l 물로 세정한 다음, 진공 건조기에서 75℃ 및 125 mbar의 압력에서 48시간 동안 건조시킨다. 257 g의 철(III)-숙시닐카세인이 얻어진다.
실시예 5
100 g 카세인을 20℃의 온도에서 500 g 물에 현탁시킨다. 8.3 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 40분 이내에 pH 값을 8로 조정한다. 16.7 g 숙신산 무수물을 4분량으로 20분 이내에 첨가한다. 이 시간 동안, 25.3 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 8로 유지한다. 1.9 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 8로 유지하면서 얻어지는 용액을 30분 동안 교반한다. 49.8 ml 20 % HCl 용액으로 pH 값을 3.8로 조정하여 숙시닐카세인을 침전시킨다. 28.6 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 3.8로 유지하면서 47.7 g의 FeCl3-용액 (12 %) 10분 이내에 첨가한다. 얻어지는 현탁액을 pH 3.8에서 30분 동안 교반한 다음, 30분 내에 30℃까지 가열한다. 32.8 ml 30 % NaOH 용액을 가하여 pH 값을 9로 조정한다. 30℃ 및 pH 9에서 용액을 1시간 동안 교반한다. 용액을 1 : 6 (반응 용액 : 물)의 부피비로 (상온의) 물로 희석하고, 5분 동안 교반한다. 여과 후에, pH 값 3.6이 얻어질 때까지 43.8 ml 20 % HCl 용액을 가하여 생성물을 침전시킨다. 생성물을 여과하고, 0.8 l 물로 세정한 다음, 진공 건조기에서 75℃ 및 125 mbar의 압력에서 20시간 동안 건조시킨다. 78 g의 철(III)-숙시닐카세인이 얻어진다.
이하의 표는 실시예 1-5에서 합성된 무질의 분석 결과를 보여준다. 비교를 위한 목적으로, EP 0939083에 기술된 생성물의 분석 데이터가 제시되어 있다.
[표] 분석 결과 (실시예 1 내지 5)
| 분석 | EP 0939083*에 따른 생성물 | 실시예 1* | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 |
| 총 철 함량 | 5.4 % | 5.2 % | 5.1 % | 5.4 | 5.1 % | 5.2 % |
| 염화물 함량 | 1.6 % | 0.5 % | 0.4 % | 1.1 % | 1.0 % | 0.3 % |
| 단백질 함량 | 76.5 % | 78.7 % | 80.0 % | 79.5 % | 78.5 % | 77.5 |
| 유리 숙신산 함량 | 0.9 % | 0.2 % | 0.6 % | 0.5 | 0.6 % | 0.3 % |
| 총 숙신산 함량 | 8.0 % | 8.8 % | 8.3 % | 7.6 | 9.0 % | 8.0 % |
| 수성 현탁액 pH | 2.7 | 3.1 | 3.1 | 3.0 | 3.2 | 3.3 |
*: 메틸 파라하이드록시벤조에이트의 함량 = 1.0 %, 프로필 파라 하이드록시벤조에이트 의 함량 = 0.45%.
실시예 1 내지 5에서 얻은 물질의 (KBr 내) IR 스펙트럼은 철(III)-숙시닐카세인의 구조를 뒷받침한다.
Claims (23)
- (a) 카세인을 1종 이상의 숙시닐화제와 반응시켜, 숙시닐카세인 수성 현탁액을 생성시키는 단계,(b) 단계 (a)에서 얻어지는 숙시닐카세인 수성 현탁액을 1종 이상의 철염과 반응시켜 철(III)-숙시닐카세인을 생성시키는 단계를 포함하는, 철(III)-숙시닐카세인의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a)는(a1) 카세인을 물에 현탁시키는 단계,(a2) 필요한 경우, 수성 현탁액의 pH 값을 6 이상으로 조정하는 단계,(a3) 1종 이상의 염기를 가하여 pH 값을 6 이상으로 유지하면서 1종 이상의 숙시닐화제를 첨가하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)는(a4) 숙시닐화제의 첨가 후에, pH 값을 약 2 내지 7.0으로 조정하여 얻어진 숙시닐카세인을 침전시켜 pH 값이 약 2 내지 7.0인 숙시닐카세인 수성 현탁액을 얻는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (b)는(b1) 1종 이상의 철염을 숙시닐카세인 수성 현탁액에 첨가하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (b)에서 1종 이상의 철염과 반응시키는 숙시닐카세인 수성 현탁액의 pH 값이 약 2 내지 6인 제조 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (b)는(b2) 1종 이상의 염기를 가하여 수성 현탁액의 pH 값을 2 이상으로 유지하면서 1종 이상의 철염을 숙시닐카세인 수성 현탁액에 첨가하여 철(III)-숙시닐카세인을 얻는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 1종 이상의 철염을 첨가하는 동안 pH 값을 약 3 내지 약 6의 범위로 유지하는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,(c) 1종 이상의 염기를 가하여 얻어지는 철(III)-숙시닐카세인을 용해시켜 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물을 생성시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 단계 (c)에서 pH 값을 7.0 이상으로 조정하는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,(d) 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물로부터 불용성 물질을 제거하여 철(III)-숙시닐카세인 수용액을 얻는 단계,(e) 1종 이상의 산을 첨가하여 상기 수용액으로부터 철(III)-숙시닐카세인을 침전시키고, 얻어진 철(III)-숙시닐카세인을 회수하는 단계 및(f) 얻어진 철(III)-숙시닐카세인을 건조시키는 단계 또는 얻어진 습윤 철(III)-숙시닐카세인을 직접 약학 제형으로 추가 가공하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서,(a) 카세인을 1종 이상의 숙시닐화제와 반응시켜 숙시닐카세인 수성 현탁액을 생성시키는 단계,(b) 단계 (a)에서 얻어지는 상기 숙시닐카세인 수성 현탁액을 1종 이상의 철염과 반응시켜 철(III)-숙시닐카세인을 생성시키는 단계,(c) 1종 이상의 염기를 가하여 상기 철(III)-숙시닐카세인을 용해시켜 용해 된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 수성 조성물을 생성시키는 단계,(d) 용해된 철(III)-숙시닐카세인을 포함하는 상기 수성 조성물로부터 불용성 물질을 분리하여 철(III)-숙시닐카세인 수용액을 얻는 단계,(e) 1종 이상의 산을 가하여 상기 수용액으로부터 철(III)-숙시닐카세인을 침전시키고, 얻어진 철(III)-숙시닐카세인을 회수하는 단계 및(f) 얻어진 상기 철(III)-숙시닐카세인을 건조시키는 단계 또는 얻어진 습윤 철(III)-숙시닐카세인을 직접 약학 제형으로 추가 가공하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (a)에서는 숙시닐화제를 일시적으로 분리된 2개 이상의 부분으로 카세인에 첨가하는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 카세인은 식품 등급 카세인인 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (b)에서는 1종 이상의 철염의 수용액을 첨가하는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 철염은 염화 제2철인 제조 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 숙시닐화제는 숙신산 무수물인 제조 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 얻어지는 철(III)-숙시닐카세인으로부터 약학 투여 형태를 제조하는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
- 제17항에 있어서, 투여 형태는 경구 투여용인 것인 제조 방법.
- 제17항에 있어서, 투여 형태는 마실 수 있는 약병, 시럽, 엘릭시르, 용액, 현탁액, 주스를 포함하는 액체 제형인 제조 방법.
- 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따른 방법으로 얻어지는 철(III)-숙시닐카세인의 용도.
- 제20항에 있어서, 철 결핍 증상으로 고통을 받는 환자를 치료하기 위한 약제 제조용으로서의 용도.
- 제21항에 있어서, 상기 증상은 피로, 원기 부족, 집중력 부족, 능률 저하, 올바른 단어 선택의 곤란, 건망증, 비정상적인 창백함 또는 피부 색상 부족, 과민 성, 심박수 증가 (심계 항진), 쓰리거나 팽창한 혀, 비장 확대, 기이한 물질을 먹고자 하는 욕구(이식증), 두통, 식욕 부진, 감염에 대한 취약성 증가, 우울성 정신 불안을 포함하는 것인 용도.
- 제20항에 있어서, 철 결핍성 빈혈, 구체적으로는 임신 중의 철 결핍성 빈혈, 아동 및 성인의 잠재적인 철 결핍성 빈혈, 위장관 이상에 기인하는 철 결핍성 빈혈, 예를 들면, 위장관 출혈 (궤양, 암종, 치질, 염증성 질환, 아세틸살리실산 섭취)과 같은 혈액 손실에 기인하는 철 결핍성 빈혈, 월경 출혈 또는 상처, 스프루(sprue)에 기인하는 철 결핍성 빈혈, 식이 철분 감소에 기인하는 철 결핍성 빈혈, 철 결핍 관련 면역 결핍, 철 결핍 관련 대뇌 기능 장애, 또는 불안 다리 증후군(Restless Leg Syndrome, RLS)을 치료하기 위한 약제 제조용으로서의 용도.
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