KR20080080173A - 세린 프로테아제 억제제로서 유용한 6-원 헤테로사이클 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 형태를 제공한다.
<화학식 I>
식 중, 변수 A, B, R3 및 R11은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 세린 프로테아제 효소, 예를 들어 트롬빈, 인자 Xa, 인자 XIa, 인자 IXa, 인자 VIIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용하다. 특히, 선택적 인자 XIa 억제제, 또는 fXIa 및 혈장 칼리크레인의 2중 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이를 사용하여 혈전색전성 장애 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
6-원 헤테로사이클, 세린 프로테아제 억제제, 선택적 인자 XIa 억제제, 혈전색전성 장애
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 2005년 12월 14일자로 출원한 미국 가출원 번호 제60/750,416호에 대해 우선권을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 세린 프로테아제 효소, 예를 들어 트롬빈, 인자 XIa, 인자 Xa, 인자 IXa, 인자 VIIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용한 신규 6-원 헤테로시클릭 화합물 및 이들의 유사체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 선택적 인자 XIa 억제제, 또는 fXIa 및 혈장 칼리크레인의 2중 억제제인 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
인자 XIa는 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 세린 프로테아제이다. 혈액 응고는 유기체의 항상성의 조절에 필요하지만, 이는 또한 많은 병리 상태에 관여한다. 혈전증에서, 응혈 또는 혈전이 형성되어 국소적으로 순환을 차단함으로써 허혈 및 기관 손상을 유발할 수 있다. 다르게는, 색전증으로 공지된 과정에서, 응혈 이 이동하여 말초 혈관을 막음으로써, 또한 허혈 및 기관 손상을 유발할 수 있다. 병리 혈전 형성으로 인한 질환은 집합적으로 혈전 장애 또는 혈전색전성 장애로 지칭되며, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 심근경색증, 심장 공간 내 혈전증, 허혈성 뇌졸중, 심부정맥 혈전증, 말초 폐색성 동맥 질환, 일과성 허혈 발작 및 폐 색전증을 포함한다. 또한, 혈전증은 카테터 및 인공 심장판막을 포함한, 혈액과 접촉하는 인공물 표면에서 발생한다. 따라서, 혈액 응고를 억제하는 약물 또는 항응고제는 "혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 중추적 작용제"이다 (문헌 [Hirsh, J. et al. Blood 2005, 105, 453-463]). 혈전색전성 장애는 산업 사회에서의 사망 및 장애의 가장 큰 원인이다.
혈액 응고는 조직 인자 (TF)와 인자 VII (FVII)과의 결합에 의해 생체내에서 개시되어 인자 VIIa (FVIIa)를 생성한다. 얻어진 TF:FVIIa 복합체는 인자 IX (FIX) 및 인자 X (FX)를 활성화시키며, 이는 인자 Xa (FXa)의 생성을 유발한다. 생성된 FXa는 프로트롬빈으로부터 소량의 트롬빈으로의 변형을 촉매하고, 이후 상기 경로는 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 의해 정지된다. 이어서, 응고 과정은 촉매량의 트롬빈에 의한 인자 V, VIII 및 XI의 피드백 활성을 통해 추가로 전파된다 (문헌 [Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242]). 얻어진 트롬빈 파열은 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 중합하여 응혈의 구조적 골격을 형성하고, 응고의 핵심 세포 성분인 혈소판을 활성화시킨다 (문헌 [Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5]). 인자 XIa는 상기 증폭 루프를 전파시키는 핵심 역할을 하며, 이에 따라 항혈전 요법에 대한 매력적인 표적이다.
응고 개시의 다른 방식은 혈액이 세포 표면, 세포 수용체 및 세포외 물질 상의 인공물 표면 (예를 들어, 혈액투석, '온-펌프(on-pump)' 심혈관 수술, 혈관 이식, 세균성 폐혈증)에 노출되는 경우 영향을 미친다. 상기 과정은 접촉 활성화로도 불린다. 인자 XII의 표면 흡수는 인자 XII 분자에서의 형태 변화를 유발하여, 이에 의해 단백질분해 활성 인자 XII 분자 (인자 XIIa 및 인자 XIIf)에 대한 활성화를 촉진시킨다. 인자 XIIa (또는 XIIf)는 혈장 프리칼리크레인 및 인자 XI을 비롯한 여러 표적 단백질을 갖는다. 활성 혈장 칼리크레인은 추가로 인자 XII를 활성화시켜, 접촉 활성화의 증폭을 유발한다. 다르게는, 세린 프로테아제 프롤릴카르복실펩티다아제가 세포 및 기질 표면에 형성된 멀티단백질 복합체 내 고분자량 키니노겐과 복합된 혈장 프리칼리크레인을 활성화시킬 수 있다 (문헌 [Shariat-Madar et al. Blood 2006, 108, 192-199]). 접촉 활성화는 혈전증 및 염증의 조절을 일부 담당하는 표면 매개된 과정이며, 피브린용해-, 보체-, 키니노겐/키닌- 및 기타 체액 및 세포 경로에 의해 적어도 일부가 매개된다 (개관을 위해, 문헌 [Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998] 참조). 혈전색전성 질환에 대한 접촉 활성화 시스템의 생물학적 관련성은 인자 XII 결핍 마우스의 표현형으로 지지된다. 보다 구체적으로, 인자 XII 결핍 마우스는 여러 혈전증 모델 뿐만 아니라 뇌졸중 모델에서 혈전성 혈관 폐쇄로부터 보호되고, XII 결핍 마우스의 표현형은 XI 결핍 마우스와 동일하였다 (문헌 [Renne et al. J. Exp. Medicine 2005, 202, 271-281; Kleinschmitz et al. J. Exp.l Medicine, 2006, 203, 513-518]). XII 및 XI 결핍 마우스의 동일한 표현형과 함께 인자 XI가 인자 XIIa로부터 하류라는 사실은 접촉 활성화 시스템이 생체내에서 인자 XI 활성화에 주요 역할을 할 수 있다는 것을 제시한다.
인자 XI는 트립신-유사 세린 프로테아제의 효소원이며, 상대적으로 낮은 농도로 혈장에 존재한다. 내부 R369-I370 결합에서의 단백질분해 활성화는 중쇄 (369개의 아미노산) 및 경쇄 (238개의 아미노산)를 산출한다. 후자는 통상적인 트립신-유사 촉매 트리아드 (H413, D464 및 S557)를 함유한다. 트롬빈에 의한 인자 XI의 활성화는 음으로 하전된 표면, 아마도 활성화된 혈소판의 표면 상에서 발생하는 것으로 여겨진다. 혈소판은 활성화된 인자 XI에 대한 특정 부위 (130-500/혈소판)에 대하여 높은 친화도 (0.8 nM)를 갖는다. 활성화 이후, 인자 XIa는 표면 경계에 남으며, 이의 정상 거대분자 기질로서 인자 IX를 인식한다 (문헌 [Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204]).
상기 기재된 피드백 활성화 기작 이외에, 트롬빈은 피브린 상의 C-말단 리신 및 아르기닌 잔기를 분해하는 혈장 카르복시펩티다제인 트롬빈 활성화된 피브린용해 억제제 (TAFI)를 활성화시켜, 조직형 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 의존적 플라스미노겐 활성화를 향상시키는 피브린의 능력을 감소시킨다. FXIa에 대한 항체의 존재시, 응혈 용해는 혈장 TAFI 농도에 독립적으로 보다 빠르게 발생할 수 있다 (문헌 [Bouma, B. N. et al. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354]). 이에 따라, 인자 XIa의 억제제는 항응고성 및 프로피브린 용해성인 것으로 예상된다.
인자 XI를 표적화하는 항-혈전색전성 효과에 대한 추가 증거는 인자 XI 결핍 마우스로부터 얻어진다. 이는, 완전한 fXI 결핍은 염화제2철 (FeCl3)-유도된 경동맥 혈전증으로부터 마우스를 보호한다는 것을 입증하였다 (문헌 [Rosen et al. Thromb Haemost 2002, 87, 774-77; Wang et al., J Thromb Haemost 2005, 3, 695-702]). 또한, 인자 XI 결핍은 완전한 단백질 C 결핍의 출생전후 치사 표현형을 감소시킨다 (문헌 [Chan et al., Amer. J. Pathology 2001, 158, 469-479]). 또한, 개코원숭이(baboon) 교차-반응성, 인간 인자 XI에 대한 기능 차단 항체는 개코 원숭이 동정맥 단락 혈전증에 대해 보호한다 (문헌 [Gruber et al., Blood 2003, 102, 953-955]). 인자 XIa의 소형 분자 억제제의 항혈전 효과에 대한 증거는 또한 공개된 미국 특허 출원 제US20040180855A1호에 개시되어 있다. 이와 함께, 이들 연구는 인자 XI를 표적화하는 것이 혈전성 및 혈전색전성 질환에 대한 경향을 감소시킬 것을 제시하고 있다.
유전적 증거는 인자 XI가 정상적인 항상성에 필요없다는 것을 나타내며, 이는 경쟁적 항혈전 기작에 비해 인자 XI 기작의 월등한 안전 프로파일을 암시한다. 혈우병 A (인자 VIII 결손) 또는 혈우병 B (인자 IX 결손)와는 대조적으로, 인자 XI 결손 (혈우병 C)을 일으키는 인자 XI 유전자의 돌연변이는 주로 수술후 또는 외상후이지만, 드물게는 자연 출혈을 특징으로 하는 경증 내지 중등증 출혈 소인만을 유발한다. 수술후 출혈은 대부분 고농도의 내인성 피브린용해 활성을 갖는 조직 (예를 들어, 구강 및 비뇨생식계)에서 발생한다. 대부분의 경우는 임의의 종래 출 혈 병력 없이 APTT (내인계)의 수술전 연장에 의해 우연히 식별된다.
항응고 요법으로서의 XIa의 억제의 증가된 안정성은 또한 검출가능한 인자 XI 단백질이 없는 인자 XI 넉아웃 마우스가 정상 성장을 겪으며, 정상 수명을 갖는다는 사실에 의해 지지된다. 자발적 출혈에 대한 증거는 나타나지 않았다. APTT (내인계)는 유전자 용량 의존 방식으로 연장된다. 흥미롭게도, 심지어 응고계의 심한 자극 (꼬리 횡절단) 이후에도, 출혈 시간은 야생형 및 이종 접합성 한배새끼와 비교하여 유의하게 장기화되지 않는다 (문헌 [Gailiani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailiani, D. et al. blood coagulation and fibrinolysis 1997, 8, 134-144]). 이와 함께, 이러한 관찰은 인자 XIa의 고도의 억제가 잘 허용되어야 함을 시사한다. 이것은 다른 응고 요인에 의한 유전자 표적화 실험과는 대조적이다.
인자 XI의 생체내 활성은 C1 억제제 또는 알파 1 항트립신과의 복합체 형성에 의해 측정될 수 있다. 급성 심근경색증 (AMI)을 가진 50명의 환자의 연구에서, 대략 25％의 환자는 복합 ELISA의 정상 상한 범위를 초과하는 값을 가졌다. 이러한 연구는 AMI를 갖는 환자의 적어도 소집단에서 인자 XI 활성화가 트롬빈 형성에 기여한다는 증거로서 생각될 수 있다 (문헌 [Minnema, M.C. et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000, 20, 2489-2493]). 제2 연구는 알파 1 항트립신과의 복합체에서의 인자 XIa와 심장동맥경화증의 정도 사이의 양의 상관관계를 입증한다 (문헌 [Murakami, T. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995, 15, 1107-1113]). 또다른 연구에서, 환자 중 90 백분위수 초과의 인자 XI 수준은 정맥 혈전 증에 대한 2.2-배 증가된 위험과 관련되어 있었다 (문헌 [Meijers, J.C.M. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696-701]).
혈장 칼리크레인은 트립신-유사 세린 프로테아제의 효소원이며, 혈장에 35 내지 50 μg/mL로 존재한다. 유전자 구조는 인자 XI의 것과 유사하다. 전체적으로, 혈장 칼리크레인의 아미노산 서열은 인자 XI와 58％ 상동성을 갖는다. 내부 I389-R390 결합에서의 인자 XIIa에 의한 단백질분해 활성화는 중쇄 (371개의 아미노산) 및 경쇄 (248개의 아미노산)를 산출한다. 혈장 칼리크레인의 활성 부위는 경쇄에 포함된다. 혈장 칼리크레인의 경쇄는 알파 2 마크로글로불린 및 C1-억제제를 비롯한 프로테아제 억제제와 반응한다. 흥미롭게도, 헤파린은 고분자량 키니노겐 (HMWK)의 존재하에 항트롬빈 III에 의해 혈장 칼리크레인의 억제를 상당히 촉진시킨다. 혈액에서, 대부분의 혈장 칼리크레인은 HMWK와의 복합체로 순환한다. 혈장 칼리크레인은 HMWK를 분해시켜 브라디키닌을 분리한다. 브라디키닌 방출은 혈관 투과성 및 혈관확장의 증가를 유발한다 (개관을 위해, 문헌 [Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Sclimaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998] 참조).
인자 XIa를 억제하는 단백질 또는 펩티드가 WO 01/27079호에 개시되어 있다. 그러나, 제약 제조시 소형 유기 화합물을 사용하는 것이 유리한 데, 예를 들어 소형 화합물은 제제 제조시 일반적으로 보다 양호한 구강 생체이용률 및 상용성을 가져, 거대 단백질 또는 펩티드에 비해 약물의 전달을 돕는다. 인자 XIa의 소형 분 자 억제제는 미국 특허 출원 공보, 예를 들어, 제US20040235847A1호, 제US20040220206A1호, 제US20050228000A1호, 제US20060009455A1호 및 제US20050282805A1호에 개시되어 있다.
게다가, 공지된 세린 프로테아제 억제제와 비교하여 개선된 약리학적 특징을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것 또한 필요하다. 예를 들어, 다른 세린 프로테아제에 비해 개선된 인자 XIa 억제 활성 및 인자 XIa에 대한 선택성을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것이 바람직하다. 또한, 다른 세린 프로테아제에 비해 개선된 혈장 칼리크레인 억제 활성 및 혈장 칼리크레인에 대한 선택성을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것이 바람직하다. 또한, (a) 경구 생체이용률을 포함한 약동학 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈중 농도 최고점-대비-최저점 특성을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용의 책임을 감소시키는 인자; (g) 불리한 부작용에 대한 가능성을 감소시키는 인자; 및 (h) 제조비 또는 제조 가능성을 개선시키는 인자의 범주 중 하나 이상에서 이점 및 개선된 특징을 갖는 (이에 제한되지는 않음) 화합물을 찾는 것이 바람직하다.
<발명의 개요>
본 발명은 세린 프로테아제 효소, 특히 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용한 신규 6-원 헤테로시클릭 화합물 및 이들의 유사체, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체, 및 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 장애의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 혈전성 또는 혈전색전성 장애 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 장애 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 하기 개시 내용에서 계속되는 바와 같이 확대된 형태로 설명될 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 Ι의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
식 중,
A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 0 내지 1 개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3 -7 시클로알케닐, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 페닐, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되되; 단,
A는 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐로 치환된 티에닐 이외의 것이고;
R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -(CH2)rNR7R8, -CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1-3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7C(O)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필, 또는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R1a는 -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CH(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이고;
R2는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택 된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R2b로 치환되고;
R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고;
R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, -(CH2)rCN, -(CH2)rNO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rSO2Rc, -(CH2)rNR8SO2NR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, -(CH2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시이고;
다르게는, R1 및 R2가 인접한 고리 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고;
R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)-C1 -4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rOC(O)R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1-4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, R3d로 치환된 C1 -6 알킬, R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, R3d로 치환된 C1 -6 알키닐, 0 내지 1개의 R3d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 이들 부착된 원자와 함께 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
R3c는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤 테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -OC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 R4a로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R4b로 치환되고;
R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고;
R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7C(O)Rb, -NR7C(O)ORc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시이고;
다르게는, R3 및 R4기가 인접한 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 함께 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
R6은 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이고;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이고, 여기서, 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
다르게는, R7 및 R8이 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고;
R8a는 각 경우 독립적으로 R7, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이고, 여기서, 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 여기서, 상기 알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
다르게는, R8 및 R9가 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rd로 치환되고;
R11은 C1 -4 할로알킬, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -C(O)ORa, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 3개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)s-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R11b로 치환되고;
R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, SRa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
다르게는, 2개의 R11b기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테 로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R11c는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이고, 여기서, 상기 아릴은 0 내지 3개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 0 내지 3개의 Rf로 치환되고;
Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이고;
Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이고;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-C1 -4 알킬, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CH2)n-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
다르게는, 2개의 Rf기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되며;
r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
s는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되; 단,
R11이 -CH2CO2H인 경우, A는 치환된 피페리딜 이외의 것이다 (문헌 [J. Med. Chem. (1999), 42(25), 5254-5265]).
제2 측면에서, 본 발명은
제1 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제3 측면에서, 본 발명은
R4가 각 경우 독립적으로 H, Me, Et, Pr, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOH, -(CH2)rC(O)ORa, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -(CH2)rNH2, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, 또는 0 내지 2개의 R4b로 치환된 페닐이고;
R4b가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7C(O)Rb, -NR7C(O)ORc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시이며;
R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 3개의 R11b로 치환된,
제1 측면 또는 제2 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제4 측면에서, 본 발명은
R1이 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 또는 -SO2NH2이고;
R2가 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R2b로 치환되고;
다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 또는 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 티오펜, 푸란, 티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥신돌, 이소인돌린, 인다졸, 7-아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 디히드로프탈라진, 디히드로이소퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 디히드로퀴놀론, 디히드로인돌, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤즈옥사진, 디히드로퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 벤조티아진, 벤즈옥사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 디히드로아자벤조시클로헵텐 및 테트라히드로퀴놀린으로부터 선택되고;
R3a가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC(O)(t-Bu), -CH2OMe, CF3, COMe, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCO2(i-Pr), -NHCO2(i-Bu), -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -NHCH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHCO2CH2-테트라히드로푸란-2-일, -NHCO2CH2CH2-모르폴리노, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, 4-[(1-카르바모일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, SO2NHMe, -SO2NHCH2CH2OH, -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-모르폴리노), -NHCH2CH2(N- 모르폴리노), -NR7R8, -NH(1H-이미다졸-2-일), 1H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일 또는 N-모르폴리노이고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, 4-(메톡시카르보닐아미노)페닐, CN, CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -CH2CO2H, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2CO2H, -NHC(O)Me, -NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHCH2CO2H, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe 또는 -SO2N(Me)2이며;
R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R11b로 치환 된,
제1 측면 또는 제2 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은
A가 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되고, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피롤리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1H-4-옥소-이소퀴나졸리닐, 2H-1-옥소-이소퀴놀리닐, 3H-4-옥소-퀴나졸리닐, 3,4-디히드로-2H-1-옥소-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-이소인돌리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 프탈라지닐로부터 선택되되; 단,
A가 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐로 치환된 티에닐 이외의 것이고;
R1이 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NH2, -CH2NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -SO2NH2, SRa, ORa, 또는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R2가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, NO2, NR7R8, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(O)ORa, -CH2NR7R8, -SO2NH2, -SO2Me, -NHSO2Rc, -CH2NHSO2Rc, -C(O)NR8R9, -NHC(O)Rc, -CH2NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc, -CH2NHC(O)ORc, -NHC(O)NHRc, -CH2NHC(O)NHRc, 또는 0 내지 2개의 R2b로 치환되고 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴로부터 선택된 5- 내지 7-원 헤테로사이클이고;
다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R3a로 치환되고;
R3a가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, O(t-Bu), OBn, CF3, -CH2OH, -CH2OMe, CF3, COMe, CH2CN, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -OC(O)(t-Bu), -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCO2(i-Pr), -NHCO2(i-Bu), -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -NHCH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHCO2CH2CH2OMe, -CHCO2CH2CH2CH2OMe, -C(=NH)NH2, -SO2Me, -SO2NH2, -NHSO2Me, -CH2NHCO2Me, -C(O)NHCH2CH2OMe, -SO2NHCH2CH2OH, -NHC(O)NR8R9, -NR7R8, -CH2NR7R8, -S(O)pNR8R9, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, -NHCH2CH2(N-모르폴리노), -NH(1H-이미다졸-2-일), -CO(N-모르폴리노), -NHCO2CH2-테트라히드로푸란-2-일, -NHCO2CH2CH2-모르폴리노, 4-[(1-카르바모일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-, 2-옥소-피페리딘-1-일, 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에 위치한 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, 4-(메톡시카르보닐아미노)페닐, CN, CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -CH2CO2H, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2CO2H, -NHC(O)Me, -NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHCH2CO2H, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe 또는 -SO2N(Me)2이고;
R6이 H 또는 C1 -4 알킬이고;
R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, -CH2OBn, -CH2SBn, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R11b로 치환되고 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오페닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R11b가 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, 또는 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클이고;
다르게는, 2개의 R11b기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는,
제1 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제6 측면에서, 본 발명은
A가 4-아미노메틸-시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-아미노메틸페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-아미디노페닐, 4-아미디노페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2,6-디플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-아미노메틸페닐, 2-플루오로-4-카르바모일페닐, 2-클로로-4-카르바모일페닐, 2-메톡시-4-카르바모일페닐, 4-아미노-2-플루오로페닐, 4-아미노-2,6-디플루오로메틸페닐, 4-아미노-3-클로로-2,6-디플루오로페닐, 4-아미노-3-클로로페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 1-메틸-3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 6-플루오로-벤즈이미다졸-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-아미노- 이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-3-메틸-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 또는 4-아미노-퀴나졸린-7-일, 3H-퀴나졸린-4-온-7-일이고;
R3이 각 경우 독립적으로 페닐, 3-바이페닐, 4-바이페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 4-페녹시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(t-부톡시메틸)-페닐, 4-메틸술포닐페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-카르복시메틸페닐, 4-카르복시메틸페닐, 4-메톡시카르보닐메틸페닐, 3-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐에틸페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미노카르보닐메틸페닐, 4-메틸아미노카르보닐페닐, 4-디메틸아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미디노페닐, 3-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메톡시카르보닐아미노페닐, 4-아미노술포닐페닐, 3-메틸술포닐아미노페닐, 4-메틸술포닐아미노, 2,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-시아노페닐, 4-아미노-3-카르복시페닐, 4-아미노-3-메톡시카르보닐페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-카르바모일페닐, 3-카르복시-4-시아노페닐, 3-페닐-4-카르바모일페닐, 4-(2-옥소-1-피페리디노)-페닐, 티아졸-2-일, 티엔-2-일, 4-메톡시카르보닐-티아졸-2-일, 4-카르바모일-티아졸-2-일, 1-벤질-피라졸- 4-일, 5-페닐-옥사졸-2-일, 5-카르바모일-티엔-2-일, 5-카르복시-티엔-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-아미노-피리드-3-일, 벤즈이미다졸-2-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 3-히드록시-인다졸-5-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-1-메틸-인다졸-6-일, 3-아미노-4-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-5-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-7-플루오로-인다졸-6-일, 4-이미노-3,4-디히드로-2H-프탈라진-1-온-7-일, 3-(5-테트라졸릴)-페닐, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-5-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸린-7-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일,
R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -CH2NH2, -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -CH2CO2H, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2CO2H, -NHC(O)Me, -NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHCH2CO2H 또는 -NHSO2Me이며;
R11이 메틸, n-프로필, n-부틸, 네오펜틸, 시클로헥실메틸, 카르복시메틸, 벤질아미노카르보닐에틸, N-페네틸아미노카르보닐에틸, N-벤질-N-메틸아미노카르보닐에틸, N-[(피리딘-2-일)메틸]아미노카르보닐에틸, N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노에틸, N-(티아졸-2-일메틸)아미노카르보닐에틸, N-(시클로프로필메틸)아미노카르보닐메틸, 벤질, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 3-카르복시벤질, 3-카르바모일벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, 3-테트라졸릴-벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 2-아미노벤질, 3-아미노벤질, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 2-페녹시벤질, 3-페녹시벤질, 2-벤질옥시벤질, 3-벤질옥시벤질, 4-벤질옥시벤질, 4-페닐카르보닐벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 2-페닐카르보닐아미노-벤질, 2-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸-N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-[벤젠술포닐-메틸-아미노]-벤질, 3-이소부틸아미노카르보닐-벤 질, 3-t-부틸카르보닐아미노-벤질, 3-이소펜틸아미노카르보닐-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(4-페닐-피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3- (4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤질, 2-페닐-벤질, 3-페닐-벤질, 4-페닐-벤질, 3-페네틸-벤질, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-(1-모르폴리노카르보닐)-벤질, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1- 일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 시클로프로필메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸, 4-옥소-시클로헥실메틸,
제1 측면, 제2 측면 및 제5 측면 중 어느 한 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제7 측면에서, 본 발명은
A가 4-아미노메틸-시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 4-메톡시페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-카르바모일페닐, 4-아미디노페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2,6-디플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-아미노메틸페닐, 2-플루오로-4-카르바모일-페닐, 4-아미노-2-플루오로페닐, 4-아미노-2,6-디플루오로메틸페닐, 4-아미노-3-클로로-2,3-디플루오로페닐, 4-아미노-3-클로로페닐, 3-클로로티엔-2-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 1-메틸-3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 6-플루오로-벤즈이미다졸-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2H-이소퀴놀 린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-3-메틸-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 4-아미노-퀴나졸린-7-일 또는 3H-퀴나졸린-4-온-7-일이고;
R3이 각 경우 독립적으로
R11이 메틸, n-부틸, 시클로헥실메틸, 카르복시메틸, 벤질, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-카르복시벤질, 3-카르바모일벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3- 메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸, N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-(벤젠술포닐-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-카르보닐)- 벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-(1-모르폴리노카르보닐)-벤질, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-1-카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일) 메틸)-아미노카르보닐메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 시클로프로필메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸, 4-옥소-시클로헥실메틸,
제1 측면, 제2 측면, 제5 측면 및 제6 측면 중 어느 한 측면의 범주 내의 화 학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제8 측면에서, 본 발명은
A가 아미노메틸시클로헥실이고;
R3이 페닐, 4-메톡시카르보닐아미노페닐, 2-아미노-피리드-4-일 또는 4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일이고;
R4가 H이며;
R11이 벤질인,
제1 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
제9 측면에서, 본 발명은 예시된 예로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 입 체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 제공한다.
식 중,
A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3 -7 시클로알케닐, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 페닐, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되되; 단,
A는 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, 또는 C2 -6 알키닐로 치환된 티에닐 이외의 것이고;
Z는 -CH(R11)- 또는 NR12이고;
L은 C(O)NR10-, -NR10C(O)-, CH2C(O)NR10-, CH2NR10C(O)-, C(O)NR10CH2- 또는 NR10C(O)CH2-이고;
R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -(CH2)rNR7R8, -CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1-3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7C(O)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필, 또는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R1a는 -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CH(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이고;
R2는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R2b로 치환되고;
R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고;
R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, -(CH2)rCN, -(CH2)rNO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rSO2Rc, -(CH2)rNR8SO2NR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, -(CH2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시이고;
다르게는, R1 및 R2가 인접한 고리 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고;
R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 12- 원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;
R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)-C1 -4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rOC(O)R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1-4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, R3d로 치환된 C1 -6 알킬, R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, R3d로 치환된 C1 -6 알키닐, 0 내지 1개의 R3d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
R3c는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선 택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;
R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -OC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9-, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 R4a로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R4b로 치환되고;
R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고;
R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시이고;
다르게는, R3 및 R4기가 인접한 원자 상에 위치한 경우, 이들은 함께 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;
R6은 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이고;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이고, 여기서, 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
다르게는, R7 및 R8이 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고;
R8a는 각 경우 독립적으로 R7, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서, 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 여기서, 상기 알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
다르게는, R8 및 R9가 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rd로 치환되고;
R10은 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3 개의 R10a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R10a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;
R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고;
R11은 C1 -4 할로알킬, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -C(O)ORa, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 3개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)s-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R11b로 치환되고;
R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, SRa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카 르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
다르게는, 2개의 R11b기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이을 형성할 수 있고;
R11c는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
R12는 C1 -6 알킬, -(CH2)s-시클로알킬, -(CH2)s-페닐, -(CH2)s-나프틸, -(CH2)rNR8C(O)Ra, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -CONR8Rc, -S(O)2Rc, -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)- (C1-4 알킬), -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C6 -10 아릴), 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)s-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 0 내지 3개의 Rf로 임의 치환되고;
Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;
Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C6 -10 아 릴)-C1 -4 알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이고, 여기서, 상기 아릴은 0 내지 3개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rf로 치환되고;
Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이고;
Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이고;
Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-C1 -4 알킬, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CH2)n-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
다르게는, 2개의 Rf기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5-7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
s는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되; 단,
R11이 -CH2CO2H인 경우, A는 치환된 피페리딜 이외의 것이다 [J. Med. Chem. (1999), 42(25), 5254-5265].
또다른 실시양태에서, 본 발명은
화학식 II의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 
기는
또다른 실시양태에서, 
기는
또다른 실시양태에서, 
기는
또다른 실시양태에서, 
기는
또다른 실시양태에서, 
기는
또다른 실시양태에서, 
기는 
이다.
또다른 실시양태에서, 
기는
또다른 실시양태에서, 
기는 
이다.
또다른 실시양태에서, 
기는
또다른 실시양태에서, 
기는 
이다.
또다른 실시양태에서, A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되고, C3-7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피롤리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1H-4-옥소-이소퀴나졸리닐, 2H-1-옥소-이소퀴놀리닐, 3H-4-옥소-퀴나졸리닐, 3,4-디히드로-2H-1-옥소-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-이소인돌리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 프탈라지닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되고, C3-7 시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되고, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1H-4-옥소-이소퀴나졸리닐, 2H-1-옥소-이소퀴놀리닐, 3H-4-옥소-퀴나졸리닐, 3,4-디히드로-2H-1-옥소-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-이소인돌리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 프탈라지닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, A는 4-아미노메틸-시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-아미노메틸페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-아미디노페닐, 4-아미디노페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2,6-디플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-아미노메틸페닐, 2-플루오로-4-카르바모일페닐, 2-클로로-4-카르바모일페닐, 2-메톡시-4-카르바모일페닐, 4-아미노-2-플루오로페닐, 4-아미노-2,6-디플루오로메틸페닐, 4-아미노-3-클로로-2,6-디플루오로페닐, 4-아미노-3-클로로페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 1-메틸-3-아미노-인다졸 -6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 6-플루오로-벤즈이미다졸-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-3-메틸-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 또는 4-아미노-퀴나졸린-7-일, 3H-퀴나졸린-4-온-7-일이다.
또다른 실시양태에서, A는 4-아미노메틸-시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 4-메톡시페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-카르바모일페닐, 4-아미디노페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2,6-디플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-아미노메틸페닐, 2-플루오로-4-카르바모일-페닐, 4-아미노-2-플루오로페닐, 4-아미노-2,6-디플루오로메틸페닐, 4-아미노-3-클로로-2,3-디플루오로페닐, 4-아미노-3-클로로페닐 또는 3-클로로티엔-2-일이다.
또다른 실시양태에서, A는 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 1-메틸-3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 6-플루오로-벤즈이미다졸-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-3-메틸-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 4-아미노-퀴나졸린-7-일 또는 3H-퀴나졸린-4-온-7-일이다.
또다른 실시양태에서, R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 또는 -SO2NH2이다.
또다른 실시양태에서, R2는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2b로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R2는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, NO2, NR7R8, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(O)ORa, -CH2NR7R8, -SO2NH2, -SO2Me, -NHSO2Rc, -CH2NHSO2Rc, -C(O)NR8R9, -NHC(O)Rc, -CH2NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc, -CH2NHC(O)ORc, -NHC(O)NHRc, -CH2NHC(O)NHRc, 또는 0 내지 2개의 R2b로 치환되고 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴로부터 선택된 5-7원 헤테로사이클이다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 또는 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 티오펜, 푸란, 티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥신돌, 이소인돌린, 인다졸, 7-아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 디히드로프탈라진, 디히드로이소퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 디히드로퀴놀론, 디히드로인돌, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤즈옥사진, 디히드로퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 벤조티아진, 벤즈옥사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 디히드로아자벤조시클로헵텐 및 테트라히드로퀴놀린으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로 페닐, 3-바이페닐, 4-바이페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 4-페녹시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(t-부톡시메틸)-페닐, 4-메틸술포닐페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-카르복시메틸페 닐, 4-카르복시메틸페닐, 4-메톡시카르보닐메틸페닐, 3-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐에틸페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미노카르보닐메틸페닐, 4-메틸아미노카르보닐페닐, 4-디메틸아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미디노페닐, 3-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메톡시카르보닐아미노페닐, 4-아미노술포닐페닐, 3-메틸술포닐아미노페닐, 4-메틸술포닐아미노, 2,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-시아노페닐, 4-아미노-3-카르복시페닐, 4-아미노-3-메톡시카르보닐페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-카르바모일페닐, 3-카르복시-4-시아노페닐, 3-페닐-4-카르바모일페닐, 4-(2-옥소-1-피페리디노)-페닐, 티아졸-2-일, 티엔-2-일, 4-메톡시카르보닐-티아졸-2-일, 4-카르바모일-티아졸-2-일, 1-벤질-피라졸-4-일, 5-페닐-옥사졸-2-일, 5-카르바모일-티엔-2-일, 5-카르복시-티엔-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-아미노-피리드-3-일, 벤즈이미다졸-2-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 3-히드록시-인다졸-5-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-1-메틸-인다졸-6-일, 3-아미노-4-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-5-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-7-플루오로-인다졸-6-일, 4-이미노-3,4-디히드로-2H-프탈라진-1-온-7-일, 3-(5-테트라졸릴)-페닐, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-5-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸린-7-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일,
이다.
또다른 실시양태에서, R3은 각 경우 독립적으로
또다른 실시양태에서, R4는 각 경우 독립적으로 H, Me, Et, Pr, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOH, -(CH2)rC(O)ORa, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -(CH2)rNH2, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, 또는 0 내지 2개의 R4b로 치환된 페닐이다.
또다른 실시양태에서, R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, 4-(메톡시카르보닐아미노)페닐, CN, CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -CH2CO2H, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2CO2H, -NHC(O)Me, -NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHCH2CO2H, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe 또는 -SO2N(Me)2이다.
또다른 실시양태에서, R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -CH2NH2, -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -CH2CO2H, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2CO2H, -NHC(O)Me, -NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHCH2CO2H 또는 -NHSO2Me이다.
또다른 실시양태에서, R11은 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R11b로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R11은 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R11b로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R11은 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R11b로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R11은 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R11b로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R11은 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, -CH2OBn, -CH2SBn, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R11b로 치환되고 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오페닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
또다른 실시양태에서, R11은 -CH2OBn, -CH2SBn, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3-7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인다닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-인데닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)r-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R11b로 치환되고 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오페닐로부터 선택된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
또다른 실시양태에서, R11은 메틸, n-부틸, 시클로헥실메틸, 카르복시메틸, 벤질, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-카르복시벤질, 3-카르바모일벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3-메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노- 벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸, N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-(벤젠술포닐-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3- [(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-(1-모르폴리노카르보닐)-벤질, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-1-카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1- 일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 시클로프로필메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸, 4-옥소-시클로헥실메틸,
또다른 실시양태에서, R11은 시클로헥실메틸, 벤질, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-카르복시벤질, 3-카르바모일벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카 르바모일)-벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3-메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸, N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-(벤젠술포닐-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노) 술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-(1-모르폴리노카르보닐)-벤질, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-1-카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르 보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 시클로프로필메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸, 4-옥소-시클로헥실메틸,
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체, 및 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체, 및 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 신규 중간체를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 칼륨 채널 개방제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 나트륨 수소 교환체 억제제, 항부정맥제, 항죽상동맥경화증제, 항응혈제, 항혈전제, 프로혈전용해제, 피브리노겐 길항제, 이뇨제, 항고혈압제, ATPase 억제제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 항당뇨병제, 소염제, 항산화제, 혈관신생 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체 요법제, 호르몬 수용체 조절제, 경구 피임약, 항비만제, 항우울제, 항불안제, 항정신제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환 치료제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방제, 항감염제, 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로필 요법제, 및 허혈 예비조건형성 및/또는 심근 기절을 모방하는 작용제, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 부가적 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 항부정맥제, 항고혈압제, 항응혈제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 섬유소용해제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 차단제, 콜레스테롤/지질 저하제 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 부가적 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 와르파린, 비분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 오당류, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 디피리다몰, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 시멜라가트란, 디술파토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 부가적 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 부가적 치료제가 ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, 베타-아드레날린성 수용체 길항제, ETA 수용체 길항제, 이중 ETA/AT-1 수용체 길항제, 및 바소펩티다제 억제제로부터 선택된 항고혈압제, IKur 억제제로부터 선택된 항부정맥제, 트롬빈 억제제, 항트롬빈-III 활성화제, 헤파린 보조인자 II 활성화제, 다른 인자 XIa 억제제, 다른 칼리크레인 억제제, 플라스미노겐 활성 화제 억제제 (PAI-1) 길항제, 트롬빈 활성화 피브린용해 억제제 (TAFI) 억제제, 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제 및 인자 Xa억제제로부터 선택된 항응혈제, 또는 GPIIb/IIIa 차단제, 프로테아제 활성화된 수용체 (PAR-I) 길항제, 포스포디에스테라제-III 억제제, P2Y1 수용체 길항제, P2Y12 길항제, 트롬복산 수용체 길항제, 시클로옥시게나제-1 억제제 및 아스피린으로부터 선택된 항혈소판제, 또는 이들의 조합물인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 부가적 치료제가 항혈소판제 또는 그의 조합물인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 부가적 치료제가 항혈소판제 클로피도그렐인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 신규 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애가 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방세동, 최초 심근경색증, 재발 심근경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 의학적 이식물, 장치 또는 절차로 인해 초래된 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애가 폐혈증, 급성 호흡 곤란 증후군 및 전신성 염증 반응 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자를 치료하는 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애의 치료에 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물을 포함하는 신규 제조품을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 (d) 제2 용기를 더 포함하며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치하는, 신규 제조품을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 제2 치료제와 조합하여 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물을 포함하는 신규 제조품을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 (d) 제2 용기를 더 포함하며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치하는, 신규 제조품을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 혈전색전성 및/또는 염증성 장애의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 신규 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하기 위한 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 및/또는 염증성 장애 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 이들의 취지 또는 필수 특성으로부터 벗어나지 않는 다른 특정 형태를 포함할 수 있다. 본 발명은 본원에서 명시된 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 실시양태 및 모든 실시양태를 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 취하여, 추가의 보다 바람직한 실시양태를 기재할 수 있다고 이해된다. 또한, 바람직한 실시양태의 각각의 개별 구성요소는 그 자체로 독립적인 바람직한 실시양태가 된다고 이해된다. 추가적으로, 실시양태의 임의의 구성요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 기타 구성요소와 조합하여 추가의 실시양태를 기재하고자 한다.
정의
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질 및 부분입체이성질) 및 라세미 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 2중 결합 등의 다수의 기하 이성질체 또한 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 안정한 이성질체 모두가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으 며, 이성질체의 혼합물 또는 개별 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대, 라세미 형태의 분리 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성으로 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 나타내지 않는 한, 구조의 모든 키랄 (거울상이성질 및 부분입체이성질) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질 형태가 고려된다. 화합물 (또는 비대칭 탄소)의 배열 (시스, 트랜스 또는 R 또는 S)에 대한 특정 언급이 없는 경우, 이성질체 중 임의의 하나 또는 하나 초과의 이성질체의 혼합물이 고려된다. 제조 방법에서는 출발 물질로서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 여기서 제조된 중간체를 제조하는 데 이용된 모든 절차는 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우, 이들을 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별결정화로 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 위치가 바뀌고 분자의 원자 간 화학 결합이 그 결과로서 재배열되는 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물은 유리 또는 수화물 형태일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물의 분자량은 1 몰 당 약 500, 550, 600, 650, 700, 750 또는 800 g 미만이다. 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 800 g 미만이다. 보다 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 750 g 미만이다. 보다 더 바 람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 700 g 미만이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬기를 포함한다. 또한, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬기는 비치환되거나 또는 치환되어, 그의 1개 이상의 수소가 또다른 화학기로 대체될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배열 중 하나이며, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 2중 탄소-탄소 결합을 하나 이상 갖는 탄화수소쇄를 포함한다. 예를 들어, "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐기를 포함한다. 알케닐의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배열 중 하나이며, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 3중 탄소-탄소 결합을 하나 이상 갖는 탄화수소쇄를 포함한다. 예를 들어, "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐기를 포함하며, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬기를 지칭한다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시) 및 t-부톡시 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기에서 정의된 알킬기, 예를 들어 메틸-S-, 에틸-S- 등을 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 둘 다를 포함한다. 할로알킬의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예에는 또한 1개 이상의 불소 원자로 치환된, 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 둘 다를 포함하는 "플루오로알킬"이 포함된다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 명시된 개수 의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 할로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-C6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시기를 포함한다. 할로알콕시의 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 할로알킬기를 나타내며, 예를 들어 트리플루오로메틸-S-, 펜타플루오로에틸-S- 등이 있다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 비롯한 고리화된 알킬기를 지칭한다. C3 -7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬기를 포함한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 바이시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13원 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분적으로 불포화, 불포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]바이시클로옥탄, [4.3.0]바이시클로노난, [4.4.0]바이시클로데칸, [2.2.2]바이시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다 닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기에서 나타낸 바와 같이, 가교된 고리 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]바이시클로옥탄). 달리 언급하지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"을 사용하는 경우, "아릴"을 포함한다. 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우 가교된 고리가 존재한다. 바람직한 가교는 1개 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 변환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교되는 경우, 고리에 대해 언급된 치환기 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
"아릴"기는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 페난트라닐 등을 비롯한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 잔기는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. 달리 언급하지 않는 한, "아릴", "C6-C10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나, 또는 H, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택되는 0 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기"는 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화되며 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 바이시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14원 바이시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 바이시클릭 고리를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR (여기서, R은 H이거나, 또는 정의된 경우 또다른 치환기임)). 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 팬던트기에 부착되어 안정한 구조를 얻을 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 얻어진 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클에서의 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우, 헤테로아릴을 포함한다.
헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌 리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
바람직한 5- 내지 10-원 헤테로사이클로는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 5 내지 6원 헤테로사이클로는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미한다. 헤테로아릴기로는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아 졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥산 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR (여기서, R은 H이거나, 또는 정의된 경우 또다른 치환기임)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 방향족 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는다는 것이 주목된다. 가교된 고리 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우 가교된 고리가 존재한다. 바람직한 가교로는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소기를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 변환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교되는 경우, 고리에 대하여 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대이온"은 소형의 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트 등을 나타내는 데 사용된다.
본원에서 지칭된 용어 "치환된"은, 1개 이상의 수소 원자를 비-수소기로 치환하되, 단, 정상 원자가가 유지되는 것을 의미하며, 치환은 안정한 화합물을 유발한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 케토 치환기는 방향족 잔기에 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐기 또는 2중 결합으로 치환되는 것으로 언급된 경우, 카르보닐기 또는 2중 결합이 고리의 일부가 됨 (즉, 내에 있음)을 의미한다. 본원에서 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 간에 형성된 이중 결합이다 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N).
본 발명의 화합물 상에 질소 원자가 존재하는 경우 (예를 들어, 아민), 이들을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리함으로써 N-옥시드로 전환시켜 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 제시된 및 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 상의 4차 탄소 원자가 존재하는 경우, 이들은 규소 원자로 치환될 수 있되, 단, 이들은 Si-N 또는 Si-O 결합을 형성하지 않는다.
화합물에 대한 임의의 구성 요소 또는 화학식에서 임의의 변형이 1회 이상 발생한 경우, 각각의 경우에 그의 정의는 다른 모든 발생에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 기가 0 내지 3개의 R3a로 치환되는 것으로 나타나는 경우, 상기 기는 3개 이하의 R3a기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 경우에 R3a는 R3a의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변형의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합할 수 있다. 치환 기가 제시된 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 것을 통해 원자를 나타내지 않고 치환기를 열거한 경우, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변형의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 유익성/위험성 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 타당한 의학적 판단의 범주 내의 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 "제약상 허용가능한 염"은 모 화합물의 산 또는 염기를 제조하여 모 화합물을 개질한 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 염기성 기, 예컨대 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용가능한 염으로는, 예를 들어 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 들 수 있다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염으로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 들 수 있다.
본 발명의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 (일반적으로, 비수성 매질 유사 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직함)에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 개시 내용이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990]에서 발견된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생리활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예는 문헌
을 참조한다.
카르복시기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해됨으로써 전구약물로서 작용하는 생리적으로 가수분해가능한 에스테르를 형성하여 화학식 I의 화합물을 그 자체로 생성할 수 있다. 다수의 예에서 가수분해가 소화 효소의 영향 하에 주로 일어나므로, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구 투여된다. 에스테르가 그 자체로 활성이 있거나, 또는 가수분해가 혈액에서 일어나는 경우에 비경구 투여가 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리적으로 가수분해가능한 에스테르의 예로는 C1 - 6알킬, C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1 -6 알카노일옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1 - 6알콕시카르보닐옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용된 널리 공지된 기타 생리적으로 가수분해가능한 에스테르를 들 수 있다. 이러한 에스테르는 당업계에 공지된 통상적인 기술로 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 그의 전문이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 문헌 [Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994]에 기재되어 있다.
즉, 기재된 하나 이상의 원자가 상기 원자의 방사성 동위원소로 치환된 (예를 들어, C는 13C 또는 14C로 치환되며, 수소의 동위원소로는 삼중수소 및 중수소를 들 수 있음) 동위원소 표지된 본 발명의 화합물이 또한 본원에서 제공된다. 이러한 화합물은, 예를 들어 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 잠재적 제약의 능력 측정, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물의 조영을 위한 표준 및 시약으로서의 다양한 잠재적 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물을 제조한 후, 바람직하게는 단리 및 정제하여, 본 발명의 화합물을 98 중량％, 바람직하게는 99 중량％ 이상의 양으로 함유하는 ("실질적으로 순수한") 조성물을 얻고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용하거나 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화합물이 또한 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강력한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 유기 또는 무기의 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입된 경우, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 용매화물의 예로는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트 등을 들 수 있다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포함한다.
본원에서 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, (a) 특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 걸렸으나 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에 포유동물에서 발생하는 질환 상태의 예방, (b) 질환 상태의 억제, 즉 이의 심화의 억제, 및/또는 (c) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태의 퇴행의 유도를 포함한다.
"치료 유효량"은 단독으로 또는 조합하여 투여하는 경우 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 억제하거나 또는 본원에 열거된 장애를 치료하는 데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함한다. 조합물에 사용되는 경우, 상기 용어는 조합, 연속 또는 동시 투여에 상관없이 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 조합량을 지칭한다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승적 조합이다. 예를 들어, 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55]에 기재된 바와 같이 상승 작용은 조합하여 투여한 경우의 화합물의 효과 (이 경우, 혈전증의 예방)가 단일 제제로서 단독으로 투여하였을 경우의 화합물의 상가 효과(additive effect)를 초과하는 경우 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 최적 농도 아래에서 가장 명백히 입증된다. 상승 작용은 개별 성분과 비교하여 조합시 보다 적은 세포독성, 증가된 항혈전성 및/또는 소염 효과, 또는 몇몇 기타 유익한 효과와 관련될 수 있다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가의 제약상 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용가능한 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 속성에 따라 달라지는, 보조제, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동성 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화 제, 감미제, 향미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제를 포함한 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위한 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용가능한 담체는 당업자의 범위 내에서 다수의 요인에 따라 제제화된다. 이들로는 제제화된 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용가능한 담체는 수성 및 비수성 액체 매질 둘 다를 포함할 뿐만 아니라, 다양한 고체 및 반고체 투여 형태도 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 부가적 성분은 당업자에게 익히 공지된 활성제의 안정화제, 결합제 등과 같이 다양한 목적을 위한 제제화에 포함된다. 적합한 제약상 허용가능한 담체, 및 이들의 선택과 관련된 요인에 대한 기재는, 예를 들어 그의 전문이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1990]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg" 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말농도, "M"은 몰농도, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 대기, "psi"는 평방 인치 당 파운드, "conc."는 농도, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분석법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분석법, "LC-MS"는 액체 크로마토그래피 질량 분석법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일항, "d"는 이중항, "t"는 삼중항, "q"는 사중항, "m"은 다중항, "br"은 브로드, "Hz"는 헤르츠, "tlc"는 박층 크로마토그래피, 및 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
Me 메틸
Et 에틸
AcOH 아세트산
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
i-PrOH 또는 IPA 이소프로판올
HOAc 아세트산
Ph 페닐
Bn 벤질
t-Bu 삼차 부틸
BOP 시약 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)
포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BBr3 삼브롬화붕소
BINAP rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-
비나프틸
Boc tert-부틸옥시카르보닐
2MeS-ADP 2 메틸티오 아데노신 디포스페이트
cDNA 상보적 DNA
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
DBAD 디-tert-부틸아조디카르복실레이트
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
DIBAL-H 수소화디이소부틸알루미늄
DIC 또는 DIPCDI 디이소프로필카르보디이미드
DIEA 또는 DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMEM 둘베코 개질된 이글 배지
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC (또는 EDC.HCl) 또는 EDCI (또는 EDCI.HCl) 또는 EDAC
3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-
카르보디이미드 히드로클로라이드 (또는
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-
에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
FBS 소 태아 혈청
HCl 염산
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페락신-1-에탄술폰산
Hex 헥산
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
후니그 염기(Hunig's base) N, N-디이소프로필에틸 아민
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴 아미드)
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
NBS N-브로모숙신이미드
D-PBS 둘베코 포스페이트 완충 염수
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PCy3 트리시클로헥실 포스핀
SCX 강한 양이온 교환기
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TRIS 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄
KOAc 아세트산칼륨
K3PO4 인산칼륨
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
MgSO4 황산마그네슘
Na2SO3 아황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피
노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물
Pd(Ph3P)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
(Ph3P)2PdCl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성 업자들에게 알려진 여러 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 업계에서 알려진 합성 방법과 함께 하기에 기재된 방법을 이용하거나, 또는 당업자들에게 인정되는 것과 같은 이들의 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법으로는 하기 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하며 수행되는 변환에 적합한 용매에서 수행한다. 분자에 존재하는 관능기는 제시된 변형과 부합하여야 한다는 것이 유기 합성 업자들에 의해 이해될 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 얻기 위해 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또다른 것들에 대하여 하나의 특정 공정 반응식의 선택을 위한 판단을 요구할 것이다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 기압, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 후처리 절차를 포함한 제시된 반응 조건 모두는 이러한 반응에 대하여 표준인 조건이 되도록 선택된다고 이해되며, 이는 당업자들에 의해 쉽게 인정되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제시된 시약 및 반응과 부합하여야 한다는 것이 유기 합성 업자들에 의해 이해된다. 반응 조건과 부합하는 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자들에게는 쉽게 명백하게 될 것이며, 따라서 변형 방법을 사용하여야 한다.
이 분야에서 임의 합성 경로의 계획에서의 또다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 현명한 선택이라는 것이 또한 인정될 것이다. 숙련된 실무자에게 다수의 별법을 기재한 권위있는 기술은 문헌 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999)]이다.
본원에서 언급된 모든 참조문헌은 그의 전문이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 매우 다양한 치환된 피리딘 및 피리돈 화합물의 합성 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 광범위하게 검토되어 왔다 (피리딘 및 피리돈 출발 물질의 제조에 유용한 방법의 예는 문헌 [Krohnke, F. Synthesis, 1976, 1.; Pyridine and Its Derivatives. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Abramovitch, R.A., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1974; Vol 14; Supplemental 1-4.; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, Boulton, AJ. and McKillop, A, Eds. Pergamon Press, New York, 1984, pp 165-524; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, McKillop, A, Ed. Pergamon Press, New York, 1996. pp 1-300] 참조). 본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 매우 다양한 치환된 피리미딘 및 피리미돈 화합물의 합성 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 광범위하게 검토되어 왔다 (피리미딘 및 피리미돈 출발 물질의 제조에 유용한 방법의 예는 문헌 [The Pyrimidines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Taylor, E.C., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1993; Vol 52] 참조).
본 발명의 대표적인 피리딘 화합물을 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 용매, 예컨대 톨루엔 중 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여, 적합하게 관능화된 피리딘, 예컨대 1a와 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 1b 사이의 스즈키 커플링으로 비아릴 화합물 1c를 제공한다. 하트(Hart)에 의해 기재된 절차 (문헌 [Hart, DJ. et al. J. Org. Chem., 1983, 48(3), 289-294])의 변형을 이용하여, 1c 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로부터 N-트리메틸실릴알디민을 반응계내에서(in situ) 생성하고, 이어서 그리나르 또는 유기리튬 시약을 첨가하고, 수성 후처리한 후 1차 아민 1d를 수득한다. 별법으로, 유기아연 시약을 N-트리메틸실릴알디민에 첨가하는 데 사용할 수 있다 {문헌 [Miginiac, L. et al., J. Organometallic Chem., 1997, 548, 269., Miginiac, L. et al., J. Organometallic Chem., 1991, 420, 155; Katritzky, A. R. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 3405.; Umani-Ronchi, A. et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 7766.; Villieras, J. et al., Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(6), 1835.; and Staas, D. D. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 8276.] 참조). 적합한 커플링 시약, 예컨대 EDCI, HOBt 및 염기를 사용하여 1d와 적합하게 치환된 카르복실산 1e, 예를 들어 Boc-트라넥삼산 사이의 아미드 커플링으로 1f를 생성한다. (여러 커플링 시약에 대해서는 문헌 [Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447] 참조). 유기 합성 업자들에게 공지된 방법을 이용하여 A 상의 관능기를 추가로 조작하여 본 발명 의 추가 화합물을 수득할 것이다. 예를 들어, A가 Boc-트라넥삼산 잔기인 경우, Boc기를 TFA로 탈보호하여 시클로헥실 메틸 아민 유도체를 얻을 수 있다. 1f를 용매, 예컨대 m-클로로포름 또는 디클로로메탄 중 적합한 산화제, 예컨대 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 피리딘 N-옥시드 유도체 1g를 제조할 수 있다. 유기 합성 업자들에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 1f 및 1g의 화합물에서 R3 및 R4 상의 관능기를 추가로 조작하여 본 발명의 추가 화합물을 수득할 것이다.
별법으로, R3 잔기를 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 합성 후에 스즈키 커플링 방법을 통해 도입할 수 있다. 용매, 예컨대 THF에서 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여, 적합하게 치환된 니코틴산 유도체 2a로부터 유도된 적합하게 치환된 산 클로라이드와 적합하게 관능화된 유기아연 시약 사이의 네기시(Negishi) 커플링으로 화학식 2b의 케톤을 제공한다 (문헌 [Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996]). 별법으로, 케톤 2b는 니코틴산 유도체 2a로부터 유도된 에스테르 또는 와인렙(Weinreb) 아미드에 그리나르 또는 유기리튬 시약을 첨가하여 제조할 수 있다. 2b와 히드록실아민 히드로클로라이드를 축합하여 옥심을 생성하고, 이를 아연 분진 및 TFA를 사용하여 1차 아민 2c로 환원할 수 있다. 상기 반응식 1에 기재된 바와 같이 적합한 커플링 시약을 사용하여 2c와 카르복실산 1e 사이의 아미드 커플링으로 2d를 수득한다. 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중 염기, 예컨대 무수 인산칼륨의 존재하에 촉매, 예컨대 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물을 사용하여, 3-브로모피리딘 2d와 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 1b와 스즈키 커플링으로 비아릴 화합물 1f를 제공한다. 유기 합성 업자들에게 공지된 방법을 이용하여 A, R3 및 R4 상의 관능기를 추가로 조작하여 본 발명의 추가 화합물을 수득할 것이다.
본 발명의 추가 피리딘 화합물을 하기 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 용매, 예컨대 THF 중 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라 듐(0)을 사용하여, 이소니코틴산 유도체 3a로부터 유도된 적합하게 치환된 산 클로라이드와 적합하게 치환된 유기아연 시약 사이의 네기시 커플링으로 케톤 3b를 제공한다. 별법으로, 케톤 3b는 이소니코틴산 유도체 3a로부터 유도된 상응하는 에스테르 또는 와인렙 아미드에 그리나르 또는 유기리튬 시약을 첨가하여 제조할 수 있다. 3b와 히드록실아민 클로라이드를 축합하여 옥심을 생성하고, 이를 아연 분진 및 TFA를 사용하여 1차 아민 3c로 환원할 수 있다. 상기 반응식 1에 기재된 바와 같이 적합한 커플링 시약을 사용하여 3c와 카르복실산 1e 사이의 아미드 커플링으로 3d를 수득한다. 용매, 예컨대 디옥산 중 염기, 예컨대 무수 탄산세슘의 존재하에 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3/트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여, 2-클로로피리딘 3d와 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 1b 사이의 스즈키 커플링으로 비아릴 화합물 3e를 제공한다. 피리딘 N-옥시드 유도체 3f를 상기 반응식 1에 기재된 바와 같이 3e로부터 제조할 수 있다. 유기 합성 업자들에게 공지된 방법을 이용하여 A, R3 및 R4 상의 관능기를 추가로 조작하여 본 발명의 추가 화합물을 수득할 것이다.
상기 반응식 1 내지 3에 기재된 합성 방법을 적용하여 하기 반응식 4 내지 6에 나타낸 바와 같은 화학식 4a, 5a 및 6a의 보호된 히드록시피리딘으로부터 본 발명의 대표적인 피리돈 화합물을 제조할 수 있다. 보호기 R, 예를 들어 Me 또는 Bn을 삼브롬화붕소 또는 HCl로 제거하여 본 발명의 상응하는 피리돈 화합물을 나타낼 수 있다.
본 발명의 대표적인 피리미딘 화합물을 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 1a의 1c로의 전환에 대해 기재된 바와 같이, 적합하게 관능화된 피리미딘 7a와 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 1b 사이의 스즈키 커플링은 비아릴 화합물을 제공한다. 염기성 가수분해로 산 유도체 7b를 수득한다. 상기 반응식 2에 기재된 시약을 사용하여 산 유도체 7b로부터 유도된 산 클로라이드와 적합하게 치환된 유기아연 시약 사이의 네기시 커플링으로 케톤 7c를 제공한다. 별법으로, 케톤 7c는 산 유도체 7b로부터 유도된 상응하는 에스테르 또는 와인렙 아미드에 그리나르 또는 유기리튬 시약을 첨가하여 제조할 수 있다. 7c와 히드록실아민 히드로클로라이드를 축합하여 옥심을 생성하고, 이를 아연 분진 및 TFA를 사용하여 1차 아민 7d로 환원할 수 있다. 상기 반응식 1에 기재된 적합한 커플링 시약을 사용하여 7d와 카르복실산 1e 사이의 아미드 커플링으 로 7e를 수득한다. 유기 합성 업자들에게 공지된 방법을 이용하여 A, R3 및 R4 상의 관능기를 추가로 조작하여 본 발명의 추가 화합물을 수득할 것이다.
별법으로, 본 발명의 대표적인 피리미딘 화합물을 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 마이바움(Maibaum) (문헌 [J. Org. Chem., 1988, 53, 869.])의 변형된 절차에 따라 제조된 β-케토에스테르 8b와 염기성 조건하 아미딘, 예컨대 메탄올 중 포름아미딘 및 나트륨 메톡시드를 축합하여 피리미돈 8c를 수득한다. 상기 피리미돈을 옥시염화인을 사용하여 2단계로 클로로 피리미딘으로 전환시키고, 이어서 아민을 Boc-무수물로 탈보호할 수 있다. 별법으로, 수소화나트륨 및 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드를 사용하여 피리미돈을 상응하는 트리플레이트 8e로 전환시킬 수 있다. 1a의 1c로의 전환에 대해 기재된 바와 같이, 적합하게 관능화된 피리미딘 8d/8e와 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 1b 사이의 스즈키 커플링으로 8f를 제공한다. TFA를 사용하여 Boc기를 제거한 후, 상기 반응식 1에 기재된 바와 같은 적합한 커플링 시약을 사용하여, 얻어 진 아민을 카르복실산 1e와 커플링하여 8g를 수득한다. 유기 합성 업자들에게 공지된 방법을 이용하여 A, R3 및 R4 상의 관능기를 추가로 조작하여 본 발명의 추가 화합물을 수득할 것이다.
적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 1b, 적합하게 치환된 카르복실산 (A-CO2H) 1e, 적합하게 치환된 피리딜 알데히드, 및 R3 상의 관능기 조작 실시예의 합성 방법은, 그의 전문이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 공개된 미국 특허 출원 제US20060009455A1호 및 동 제US20060154915A1호에 기재되어 있다.
예를 들어, 반응식 9는, R3이 4-히드록시 퀴놀리논 잔기인 R3-B(OH)2 (1b)의 특정 실시예의 합성을 기재하고 있다. 승온에서 산, 예컨대 폴리인산 (PPA)의 존재하에 9a의 분자내 프리델-크래프트(Friedel-Craft) 아실화로 4-히드록시 퀴놀리논 유도된 9b를 제공한다. 이어서, 이시야마, 티.(Ishiyama, T.) 등의 방법 (문헌 [J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510])을 이용하여, 아릴 브로마이드 9b를 이붕소 종, 예컨대 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론과 팔라듐 매개된 커플링을 하여 상응하는 보로네이트 9c를 제공한다. 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트와의 커플링을 위해 보론산 대신 보로네이트를 사용할 수 있거나, 또는 보로네이트를 보론산으로 전환시킬 수 있다.
상기에 기재된 전구체 아릴 할라이드는 또한 스틸(Stille), 네기시(Negishi), 히야마(Hiyama) 및 구마다(Kumada)-형 교차 커플링 방법론 (문헌 [Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996])에 대한 전구체이기 때문에, 중간체 합성의 범주를 스즈키 방법론의 이용 밖으로 추가로 확장할 수 있다는 것 또한 이해된다.
필요한 경우, 상기 반응식 1 내지 8에서 얻어진 라세미 물질의 분리를 키랄 칼럼을 이용한 HPLC, 또는 예를 들어 문헌 [Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308]에 기재된 바와 같은 분할제를 사용하거나 또는 거울상이성질체적으로 순수한 산 및 염기를 사용한 적합한 중간체의 분리에 의해 달성될 수 있다. 별법으로, 엘만(Ellman)에 의해 기재된 바와 같이 (문헌 [Ellman, J. A. et al. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984]), R11 MgCl을 1c로부터 유도된 N-tert-부탄술피닐 알디민에 첨가하여 단일 입체이성질체를 제공할 수 있다. 별법으로, 데미르(Demir)에 의해 기재된 바와 같이 (문헌 [Demir, A. S. et al. Helv. Chim. Acta., 2003, 86, 91]), 2b, 3b, 4b, 5b, 6b 및 7c로부터 유도된 옥심 에테르의 옥사자보로리딘-촉매된 거울상이성질체선택적 환원으로 단일 입체이성질체를 수득할 수 있다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 예를 들어, 하기에 나타낸 바와 같이 화학식 I에서 키랄 탄소 원자는 S 또는 R 배열로 존재한다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 하기 2종의 입체이성질체 배열이 가능하지만, 이에 제한되지는 않는다.
이들은 개별적일 뿐만 아니라 집합적이며, 본 발명의 일부로 고려된다. 바람직한 입체이성질체 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에 대한 이성질체-1의 입체이성질체 배열 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 제공한다.
본 발명의 다른 특징은 하기 예시적인 실시양태의 기재 중에서 명백해질 것이며, 이는 본 발명을 설명하는 것이지 제한하려는 것은 아니다.
하기 실험 절차에서, 용액 비는 달리 언급하지 않는 한 부피 관계로 표시한다. NMR 화학적 변위 (δ)를 백만분율 (ppm)로 보고한다.
방법 A [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 메탄올, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 메탄올, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 2, 4 또는 8분 농도구배를 이용하여 4 mL/분으로 용리하는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm)] 또는 방법 B [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 아세토니트릴, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 아세토니트릴, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 4분 농도구배를 이용하여 4 mL/분으로 용리하는 페노메넥스 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm)]를 이용하여 디스커버리(Discovery)VP 소프트웨어를 작동시킨 시마 즈 분석(Shimadzu Analytical) HPLC 시스템 상에서 수행된 역상 분석 HPLC로 생성물을 분석하였다. 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 중간체 및 최종 생성물의 정제를 수행하였다. ISCO 콤비플래시(CombiFlash, 상표명) 시스템 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트 또는 염화메틸렌 및 메탄올의 농도구배로 용리하는 미리 포장된 SiO2 카트리지를 이용하여 정상 크로마토그래피를 수행하였다. 방법 A [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 메탄올, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 메탄올, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 10분 농도구배를 40 mL/분으로 이용하는 YMC 선파이어(Sunfire) 5 ㎛ C18 30 x 100 mm 칼럼], 방법 B [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 아세토니트릴, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 아세토니트릴, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 10분 농도구배를 40 mL/분으로 이용하는 페노메넥스 AXIA 루나 5 ㎛ C18 30 x 75 mm 칼럼], 방법 C [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 아세토니트릴, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 아세토니트릴, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 10분 농도구배를 40 mL/분으로 이용하는 페노메넥스 루나 5 ㎛ C18 30 x 100 mm 칼럼] 또는 방법 D [100％ A 내지 100％ B (A: 10％ 메탄올, 89.9％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.9％ 메탄올, 0.1％ TFA, UV 220 nm)의 10분 농도구배를 40 mL/분으로 이용하는 페노메넥스 루나 5 ㎛ C18 30 x 100 mm 칼럼]를 이용하여 디스커버리VP 소프트웨어를 작동시킨 시마즈 정제용 HPLC 시스템을 이용하여 역상 정제용 HPLC를 수행하였다. 별법으로, 방법 E [10％B 내지 100％ B (A 98％ 물, 2％ 아세토니트릴, 0.05％ TFA; B: 98％ 아세토니트릴, 2％ 물, 0.05％ TFA, UV 254 nm)의 30분 농도구배를 30 mL/분으로 이용하는 다이나맥스(Dynamax) 10 ㎛ C18 41.4 x 250 mm 칼럼]를 이용하여 스타 6.2 크로마토그래피 워크스테이션(Star 6.2 Chromatography Workstation) 소프트웨어를 작동시킨 배리안 프로스타(Varian ProStar) 정제용 HPLC 시스템을 이용하여 역상 정제용 HPLC를 수행하였다. 상기에 기재된 분석을 위해 이용된 바와 동일한 칼럼 및 조건을 이용하여, 매스링스(MassLynx) 버젼 3.5 소프트웨어를 작동시킨 워터스(Waters) ZQ 질량 분석기와 함께 디스커버리 VP 소프트웨어를 작동시킨 시마즈 HPLC 시스템 상에서 LCMS 크로마토그램을 얻었다.
하기 실시예를 본원에 개시된 방법을 이용하여 제조하고, 단리하고, 특성화하였다. 하기 실시예는 본 발명의 일부 범위를 설명하는 것이지, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [2-페닐-1-(5-페닐-피리딘-3-일)-에틸]-아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
1A. 5-페닐-피리딘-3-카르브알데히드: 탈기된 2.0 M 수성 Na2CO3 (6.0 mL) 및 톨루엔 (6.7 mL) 중 5-브로모-3-포르밀 피리딘 (0.500 g, 2.69 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.155 g, 0.134 mmol) 및 페닐 보론산 (0.492 g, 4.03 mmol)의 2상 혼합물을 환류 온도에서 2.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 오렌지색-갈색 오일 (0.848 g)을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 비아릴 화합물 0.447 g (91％)을 담황색 고체로 수득하였다.
1B. 2-페닐-1-(5-페닐-피리딘-3-일)-에틸아민, 비스-트리플루오로아세트산 염: THF (6.0 mL) 중 1A (0.437 g, 2.38 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 황색 용액에 THF (2.50 mL, 2.50 mmol) 중 1.0 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 적가하였다. 얻어진 진한 황색 용액을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1.25 mL, 2.50 mmol) 중 2.0 M 벤질마그네슘 클로라이드 용액을 적가하여 진한 오렌지색 용액을 수득하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 포움 (0.526 g)을 수득하였다. 정제용 HPLC로 아민 0.152 g (13％, 황색 잔류물)을 비스-TFA 염으로 수득하였다.
1C. {트랜스-4-[2-페닐-1-(5-페닐-피리딘-3-일)-에틸카르바모일]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: DMF (1.0 mL) 중 1B (0.152 g, 0.302 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 후니그 염기 (0.16 mL, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액에 Boc-트라넥삼산 (0.086 g, 0.33 mmol), HOBt (0.0612 g, 0.453 mmol) 및 EDCI (0.087 g, 0.453 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 0 ℃에서 15분 후, 상기 용액을 실온으로 가온하였다. 6.0시간 후, 상기 용액을 물로 희석하여 현탁액을 수득하였다. 상기 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5 M HCl로 세척하고, 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 1.0 M NaOH로 염기화하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 아민을 담황색 고체로 수득하고 (0.142 g, 92％), 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS 514.5 (M+H)+.
1D: 실시예 1. CH2Cl2 (5.0 mL) 중 30％ TFA 중 1C (0.080 g)의 용액을 30분 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 정제용 HPLC하고, 물로부터 동결건조한 후 실시예 1 0.058 g (58％, 백색, 솜털모양의(fluffy) 고체)을 비스-TFA 염으로 수득하였다.
실시예 2
트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [1-(1-옥시-5-페닐-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (1.2 mL) 중 1C (0.062 g, 0.121 mmol)의 현탁액에 m-클로로퍼벤조산 (0.042 g, 0.181 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 아황산나트륨, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체 (0.062 g)를 수득하였다. 상기 고체를 CH2Cl2 (5 mL) 중 30％ TFA에 용해하였다. 30분 후, 상기 반응물을 농축하였다. 정제용 HPLC하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조한 후, 실시예 2 0.0371 g (56％, 백색 고체)을 TFA 염으로 수득하였다.
실시예 3
[트랜스-4-(5-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-피리딘-3-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
3A. 5-브로모니코티노일클로라이드: DCE (83 mL) 중 5-브로모니코틴산 (5.0 g, 24.8 mmol), 염화티오닐 (5.4 mL, 74.2 mmol) 및 DMF (몇 방울)의 현탁액을 환류 온도로 가온하였다. 3시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 CH2Cl2에 용해하고, 농축하였다. 상기 과정 을 2회 반복하여 산 클로라이드를 회백색 고체로 수득하였다.
3B. 벤질아연 클로라이드: THF (23.8 mL, 11.9 mmol) 중 ZnCl2의 냉각된 (0 ℃) 0.5 M 용액에 2.0 M 벤질마그네슘 클로라이드 (5.7 mL, 11.3 mmol)를 적가하여 유백색 현탁액을 수득하였다. 30분 후, 상기 반응물을 10 내지 15분 동안 실온으로 가온하고, 이어서 다음 단계에서 사용하였다
3C. 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-페닐-에탄온: 탈기된 THF (22.7 mL) 중 3A (2.5 g, 11.3 mmol)의 냉각된 (-30 ℃) 용액에 Pd(Ph3P)4 (0.326 g, 0.283 mmol) 및 이어서 BnZnCl 혼합물을 연속적으로 첨가하여 흐린 황색 현탁액을 수득하였다. 상기 반응물을 빙조에 두어 온도를 0 ℃로 유지하였다. 1시간 후, 상기 반응을 0.5 M HCl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일 (2.96 g)을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 케톤 1.42 g (45％)을 황색 고체로 수득하였다.
3D. 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸아민, 비스-트리플루오로아세트산 염: 메탄올 (19 mL) 중 3C (1.31 g, 4.74 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.989 g, 14.2 mmol)의 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 옥심 1.36 g을 황색 고체로 수득하였다. TFA (11 mL) 중 상기 옥심의 냉각 (15 ℃) 용액에 아연 분진 (2.4 g, 36.7 mmol)을 나누어서 첨가하여 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하였다. 1.5시간 후, 상기 반응물을 1.0 N NaOH (400 mL) 중 격렬히 교반된 냉각 (0 ℃) 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색-오렌지색 오일 (1.26 g)을 수득하였다. 정제용 HPLC로 아민 0.850 g (35％, 황색 포움)을 비스-TFA 염으로 수득하였다.
중화 후, 키랄 정제용 HPLC (키랄셀(Chiralcel) OJ; MeOH, EtOH, 헵탄)로 거울상이성질체를 분리하여 거울상이성질체 A [>99％ ee ; [α]D 27 .1 = -88.02 (c= 1.37, MeOH)] 및 거울상이성질체 B [>98％ ee; [α]D 25 .2 = +84.47 (c = 1.22; MeOH)]를 수득하였다.
3E. {트랜스-4-[1-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸카르바모일]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: DMF (1.6 mL) 중 3D (0.250 g, 0.495 mmol)의 용액에 Boc-트라넥삼산 (0.140 g, 0.544 mmol), HOBt (0.100 g, 0.742 mmol), 후니그 염기 (0.34 mL, 1.98 mmol) 및 EDC (0.142 g, 0.742 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 3.5시간 후, 상기 반응물을 격렬히 교반된 빙수에 부어 백색 현탁액을 수득하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5 M HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체 (0.267 g)를 수득하였다. MeOH (3 mL)로부터 처리한 후, 고체를 여과 수집하고, MeOH (1 mL)로 세적하고, 공기 건조하고, 진공하에 건조하여 아미드 0.103 g (40％, 백색 고체)을 수득하였다.
3F. {트랜스-4-[5-(1-{[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르보닐]-아미노}-2-페닐-에틸)-피리딘-3-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르: 화염-건조된 1 드램 바이알 (테플론 뚜껑 포함)에 3E (0.050 g, 0.0968 mmol), 4-(메톡시카르보닐아미노)페닐 보론산 (0.0378 g, 0.194 mmol), Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (0.0079 g, 0.0097 mmol) 및 인산칼륨 (0.0411 g, 0.194 mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 아르곤으로 수 분 동안 퍼징하고, 탈기된 DMSO (0.64 mL)를 첨가하였다. 상기 바이알을 아르곤 블랭킷하 테플론-코팅된 뚜껑으로 캡핑하였다. 상기 바이알을 미리 가열된 (90 ℃) 진탕기 또는 오일조에 두었다. 12시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, MeOH (2.3 mL)로 희석하고, 0.45 ㎛ 나일론 여과기를 통해 여과하 였다. 여액을 정제용 HPLC [21.2 x 100 mm; 8분. 농도구배; 30-100％ B; 20 mL/분]로 정제하여 비아릴 화합물 0.054 g (백색 고체)을 TFA 염으로 수득하였다. MS 587.2 (M+H)+.
3G. 실시예 3: 화합물 3F를 CH2Cl2 (5 mL) 중 30％ TFA에 용해하였다. 30분 후, 상기 반응물을 농축하였다. 정제용 HPLC하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조한 후 실시예 3 0.0406 g (57％, 백색 솜털모양의 고체)을 비스-TFA 염으로 수득하였다.
실시예 4
트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [2-페닐-1-(2-페닐-피리딘-4-일)-에틸]-아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
4A. {트랜스-4-[1-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-페닐-에틸카르바모일]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 3A-3E에 기재된 절차에 따라 2-클로로 이소니코틴산으로부터 상기 화합물을 제조하였다.
4B: {트랜스-4-[2-페닐-1-(2-페닐-피리딘-4-일)-에틸카르바모일]-시클로헥실 메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 화염-건조된 1 드램 바이알 (테플론 뚜껑 포함)에 4A (0.050 g, 0.106 mmol), 페닐보론산 (0.0258 g, 0.212 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.0048 g, 0.0053 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.0037 g, 0.0127 mmol) 및 탄산세슘 (0.069 g, 0.212 mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 수 분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 탈기된 디옥산 (0.53 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 아르곤 블랭킷하 테플론-코팅된 뚜껑으로 캡핑하였다. 보라색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 미리 가열된 (90 ℃) 진탕기 또는 오일조에 두었다. 13시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, CH2Cl2로 희석하고, 0.45 ㎛ 나일론 여과기를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 오렌지색 고체 (0.069 g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트 (1.5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 초음파 처리하고, 고체를 여과 수집하고, EtOAc (1 mL)로 세정하고, 공기 건조하고, 이어서 진공하에 건조하여 비아릴 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.0418 g, 77％). MS 514.5 (M+H)+.
4C. 실시예 4. 1D에 기재된 절차에 따라 화합물 4B로부터 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 5
트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [1-(1-옥시-2-페닐-피리딘-4-일)-2-페닐-에틸]-아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 2에 기재된 절차에 따라 화합물 4B로부터 출발하여 실시예 5를 TFA 염으로 제조하였다.
실시예 6
[4-(4-{1-[(트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-피리딘-2-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세트산 염
페닐보론산 대신 4-(메톡시카르보닐아미노)페닐보론산을 사용하여 4B 및 4C에 기재된 절차에 따라 화합물 4A로부터 출발하여 실시예 6을 비스-TFA 염으로 제조하였다.
실시예 7
트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 {1-[5-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일]-2-페닐-에틸}-아미드, 비스-트리플루오로아세 트산 염
7A. N-(4-브로모-페닐)-말로남산 에틸 에스테르: 디클로로메탄 (20 mL) 및 TEA (2.0 mL, 15.5 mmol) 중 4-브로모 아닐린 (1.78 g, 10.3 mmol)의 용액에 에틸 3-클로로-3-옥소-프로피오네이트 (1.6 mL, 12.4 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 1.0 N HCl (1x), 염수 (2x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 (0-30％ EtOAc/Hex) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 7A 2.80 g (95％)을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
7B. 6-브로모-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온: 메탄올/물 (30 mL/10 mL) 중 7A (2.8 g, 9.8 mmol)에 탄산나트륨 (1.55 g, 14.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 1.0 N HCl (150 mL)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 얻어진 백색 침전물을 여과 수집하였다. 고체 케이크를 물로 완전히 세척하고, 이어서 진공하에 건조하여 산 2.57 g (100％)을 수득하였다. MS 259.9 (M+2+H)+.
산 (0.70 g, 2.7 mmol) 및 PPA (약 10 g)의 혼합물을 120 ℃에서 아르곤하에 교반하였다. 약 1시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 얼음에 조심스럽게 부었다. 얻어진 백색 침전물을 수집하고, 물로 완전히 세척하여 7B 0.65 g (100 ％)을 수득하였다.
7C. 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 및 4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일보론산: DMSO (25 mL) 중 7B (815 mg, 3.37 mmol)에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (837 mg, 3.70 mmol), 아세트산칼륨 (500 mg, 5.06 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (74 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 탈기하고, 아르곤하 80 ℃에서 약 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 침전물이 형성되었다. 고체를 여과 수집하고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물/0.1％ TFA)로 정제하여 7C 0.655 g을 백색 고체로 수득하였다. 이는 보로네이트 및 보론산의 약 2:1 혼합물이었다.
7D. 4-(메톡시카르보닐아미노)페닐보론산 대신 7C를 사용하여 3E-G에 기재된 절차에 따라 화합물 3D (거울상이성질체 B)로부터 출발하여 실시예 7을 비스-TFA 염으로 제조하였다.
실시예 8
[4-(5-{1-[(트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
8A. 5-브로모-6-히드록시니코틴산: 빙조에서 냉각된 물 (30 mL)에 현탁된 6-히드록시니코틴산 (8 g, 57.6 mmol)에 브롬 (4.2 mL, 81.4 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내 40 ℃에서 24시간 동안 건조하였다. 총 12.1 g (97％)의 8A를 황갈색 고체로 수집하였다.
8B. 5-브로모-6-클로로-니코틴산: 8A (10 g, 45 mmol)에 테트라-메틸염화암모늄 (5.4 g, 49 mmol) 및 오염화인 (20 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 얼음에 붓고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, EtOAc (300 mL)에 용해하고, 건조하였다 (Na2SO4). 여과 및 농축 후, 8B 10.5 g (97％)을 핑크색 고체로 수집하였다.
8C. 6-벤질옥시-5-브로모-니코틴산: 0 ℃에서 DMF (25 mL) 및 벤질 알코올 (6 mL) 중 8B (3.3 g, 14 mmol)에 60％ 수소화나트륨 (1.6 g, 42 mmol)을 첨가하였 다. 실온에서 1시간 후, 상기 반응물을 85 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 빙수로 켄칭하고, 1 N HCl을 이용하여 pH 6으로 산성화하고, 생성물이 침전되었다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조질의 고체를 수득하였다. 상기 고체를 DCM/헥산에 현탁하고, 이어서 여과하여 8C 3.6 g (84％)을 백색 고체로 수득하였다.
8D. 6-벤질옥시-5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드: DCM (20 mL) 중 8C (3.29 g, 10.6 mmol)에 카르보닐 디이미다졸 (1.9 g, 11.7 mmol) 및 TEA (2.98 mL, 21 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 (3.2 g, 32 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 실리카 겔 (0-100％ EtOAc/Hex) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8D 3.51 g (94％)을 투명 오일로 수득하였다.
8E. 1-(6-벤질옥시-5-브로모-피리딘-3-일)-2-페닐-에탄온: THF (10 mL) 중 8D (0.96 g, 2.70 mmol)의 -78 ℃ 용액에 벤질마그네슘 클로라이드 (2 M, 3 mL, 5.90 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 72시간 동안 교반하였 다. 상기 반응물을 0 ℃로 재냉각하고, 2 M 벤질마그네슘 클로라이드 추가 3 mL를 첨가하였다. 3시간 후 반응이 완료되었다. 상기 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 실리카 겔 (0-100％ EtOAc/Hex) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8E 0.65 g (65％)을 황색 고체로 수득하였다.
8F. 화합물 8E로부터 출발하고, 3D-G에 기재된 절차에 따라 실시예 8을 TFA 염으로 제조하였다. 3F 절차에서, Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2, 인산칼륨, DMSO 및 90 ℃ 대신 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0), 탄산칼륨, 4:1 DME/물 및 70 ℃를 이용하였다.
실시예 9
트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [2-페닐-1-(6-페닐-피리미딘-4-일)-에틸]-아미드, 트리플루오로아세트산 염
5-브로모니코틴산 대신 6-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 3A, 3C-E 및 3G에 기재된 절차에 따라 실시예 9를 TFA 염으로 제조하였다. MS 415.3 (M+H)+.
실시예 10
[4-(6-{1-[(트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-피리미딘-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
10A. [1-(6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 메탄올 (58.4 mL, 29.2 mmol) 중 0.5 M 나트륨 메톡시드의 용액에 포름아미딘 아세테이트 (1.521 g, 14.61 mmol)를 첨가하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 이어서, 메탄올 (20.9 mL) 중 4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥소-5-페닐-펜탄산 에틸 에스테르 (3.5 g, 10.44 mmol, 문헌 [Maibaum, J. et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 869.])의 용액을 첨가하였다. 얻어진 투명한 무색 용액을 실온에서 교반하였다. 8시간 후, 투명한 황색 용액을 아세트산 (1.67 mL, 29.2 mmol)으로 켄칭하고, 상기 반응물을 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 물 및 CHCl3 (750 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 CHCl3 (250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 회백색 고체 (3.45 g)를 수득하였다. EtOAc로부터의 재결정화로 백색 고체 (1.49 g)를 수득하였다. 여액을 농축하고, 실리카 겔 (농도구배 용리 0-8％ CHCl3/MeOH) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체 0.410 g을 수득하였다. 1.49 g과 0.41 g을 합하여 10A 1.90 g (58％)을 수득하였다.
10B. [1-(6-클로로-피리미딘-4-일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 오염화인 (20.54 mL, 220 mmol) 중 10A (1.39 g, 4.41 mmol)의 백색 현탁액을 50 ℃로 가온하여 투명한 담황색 용액을 수득하였다. 3시간 후, 오렌지색-갈색 용액을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 오렌지색-갈색 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고, 농축하였다 (2x). 상기 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고, 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 내지 15분 동안 격렬히 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (1x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-페닐에탄아민 0.990 g을 진한 점성 오렌지색-갈색 잔류물로 수득하였다.
아세토니트릴 (14.1 mL) 중 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-페닐에탄아민 (0.990 g, 4.24 mmol)의 현탁액에 Boc-무수물 (1.082 mL, 4.66 mmol) 및 트리에틸아민 (0.590 mL, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 투명한 오렌지색-갈색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 CH2Cl2/포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (1x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 오렌지색-갈색 고체 (1.54 g)를 수득하였다. 실리카 겔 (농도구배 용리 0-12％ CH2Cl2:EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 10B 0.716 g (51％, 담황색 고체)을 제공하였다.
키랄 정제용 HPLC (키랄셀 AD; IPA/헵탄)로 거울상이성질체를 분리하여 거울상이성질체 A [>99％ ee; [α]D 25 = - 26.74 (c = 0.93, MeOH)] 및 거울상이성질체 B [>99％ ee; [α]D 25 = + 25.49 (c = 0.88, MeOH)]를 수득하였다.
10C. 3E 대신 10B를 사용하여 3F-G 및 1C-D에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 10을 TFA 염으로 제조하였다. MS 488.3 (M+H)+
실시예 11
[4-(6-{1-[(트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-피리미딘-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
3E 대신 10B (거울상이성질체 A)를 사용하여 3F-G 및 1C-D에 기재된 절차에 따라 실시예 11을 TFA 염으로 제조하였다. 키랄 분석용 HPLC (키랄셀 OJ; MeOH/EtOH/헵탄) 결과, 거울상이성질체 과잉률이 73％ ee인 것으로 측정되었다. 3F-G 또는 1C-D 중 일부에서 라세미화가 일어났다.
실시예 12
트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 {1-[6-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐-에틸}-아미드, 트리플루오로아세트산 염
3E 대신 10B (거울상이성질체 A) 및 4-(메톡시카르보닐아미노)페닐보론산 대신 7C를 사용하여 3F-G 및 1C-D에 기재된 절차에 따라 실시예 12를 TFA 염으로 제조하였다.
실시예 13
트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [1-(2'-아미노-[2,4']비피리디닐-4-일)-2-페닐-에틸]-아미드, 트리스-트리플루오로아세트산 염
13A. 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [1-(2'-플루오로-[2,4']비피리디닐-4-일)-2-페닐-에틸]-아미드, 트리스-트리플루오로아세트산 염: 페닐보론 산 대신 2-플루오로-피리딘-4-보론산을 사용하여 4B 및 4C에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 4A로부터 출발하여 13A를 트리스-TFA 염으로 제조하였다. MS 433.3 (M+H)+.
13B. 실시예 13. 포화 NH4OH (1.0 mL) 중 13A (0.029 g, 0.037 mmol)의 현탁액을 마이크로파 바이알 내 150 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 얻어진 투명한 무색 용액을 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 정제용 HPLC하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조한 후, 실시예 13 0.0050 g (17％, 백색 고체)을 트리스-TFA 염으로 수득하였다.
상술한 바와 같이 합성된 본 발명의 화합물의 대표적인 실시예를 하기 표 1에 요약하였다.
유용성
본 발명의 화합물은 인자 XIa의 억제제이며, 포유동물에서 혈전색전성 장애 (즉, 인자 XIa-관련 장애)의 치료 또는 예방을 위한 항응고제로서 유용하다. 일반적으로, 혈전색전성 장애는 응혈로 인한 순환계 질환 (즉, 피브린 형성, 혈소판 활성화 및/또는 혈소판 응집을 수반하는 질환)이다. 본원에서 사용되는 용어 "혈전색전성 장애"로는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 들 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "혈전색전성 장애"로는 또한 불안정 협심증 또는 기타 급성 관상동맥 증후군, 심방세동, 최초 또는 재발 심근경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상경화증, 말초 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 의학적 이식물, 장치 또는 절차로 인해 초래된 혈전증으로부터 선택된 특정 장애를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 의학적 이식물 또는 장치로는 보철판막, 인공판막, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 션트, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심실, 및 혈관 이식을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 절차로는 심폐 우회술, 경피적 관상동맥 중재술 및 혈액투석을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
혈전증은 혈관 폐색 (예를 들어, 우회술 이후) 및 재폐색 (예를 들어, 경피 경혈관 관상동맥 확장술 도중 또는 이후)을 포함한다는 것에 주의한다. 혈전색전성 장애는 죽상경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간의 부동(prolonged immobilization), 심방세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨, 의약 또는 호르몬의 작용, 및 임신 합병증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 상태로부터 유래할 수 있다. 본 발명의 화합물의 항응고 작용은 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템에 관여하는 세린 프로테아제의 억제, 보다 구체적으로는 응고 인자: 인자 XIa, 인자 VIIa, 인자 IXa, 인자 Xa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제 때문이라고 여겨진다.
본원에서 사용된 용어 "혈전증"은 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 응고인 혈전의 형성 또는 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 침전 부분을 초래하는 응혈 또는 외부 물질에 의한 동맥의 갑작스러운 차단을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 원위치로부터 혈류에 의해 운반되어 다른 혈관을 막는 혈전성 물질로 혈관을 방해하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "뇌졸중"은 총목동맥, 내목동맥 또는 뇌내동맥에서 폐색성 혈전증으로부터 야기되는 색전 뇌졸중 또는 죽상혈전성 뇌졸중을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 혈장 칼리크레인의 억제제이며, 접촉 활성화 시스템의 활성화와 관련된 질환 (즉, 혈장 칼리크레인 관련 장애)의 치료 또는 예방을 위한 소염제로서 유용하다. 일반적으로, 접촉 활성화 시스템 장애는 보철판막 또는 기타 이식물, 유치 카테터, 스텐트, 심폐 우회로, 혈액투석, 미생물 (예를 들어, 세균, 바이러스), 또는 접촉 활성화를 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되어 혈액이 응고하는 기타 절차를 비롯한 인공물 표면 상에서의 혈액의 활성화로 인한 질환 (즉, 피브린 형성, 혈소판 활성화 및/또는 혈소판 응집을 수반하는 질환)이다. 접촉 활성화는 또한 세포 표면, 세포 수용체 또는 세포외 기질 상에서 발생할 수 있다. 접촉 활성화 시스템의 질환으로는 전신성 염증 반응 증후군, 폐혈증, 급성 호흡곤란 증후군, 유전성 혈관부종, 또는 접촉 활성화 성분 또는 그의 억제제 (혈장 칼리크레인, 인자 XIIa, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 선천성 또는 후천성 결핍증을 들 수 있다. 또한, 관절, 혈관 또는 기타 포유동물 기관의 급성 및 만성 염증을 들 수 있다.
응고 인자 XIa, VIIa, IXa, Xa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능은 각각의 해당 정제된 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 측정할 수 있다. 해당 세린 프로테아제에 의한 색 발생 또는 형광 발생 기질의 가수분해율을 본 발명의 화합물의 부재 및 존재시 모두 측정하였다. 기질의 가수분해 결과 405 nm에서 흡광도의 증가 측정에 의해 분광 광도법으로 모니터링되는 pNA (파라 니트로아닐린)의 방출, 또는 380 nm에서 여기하는 460 nm에서의 방출 증가 측정에 의해 분광 광도법으로 모니터링되는 AMC (아미노 메틸코우마린)의 방출이 일어났다. 억제제의 존재하에서의 흡광도 또는 형광 변화의 비율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 당업자들에게 알려져 있다. 이러한 분석의 결과는 억제 상수 Ki로 나타낸다.
인자 XIa를 145 mM NaCl, 5 mM KCl 및 0.1％ PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; JT 베이커(JT Baker) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))을 함유하는 pH 7.4에서의 50 mM HEPES 완충액에서 측정하였다. 75 내지 200 pM의 최종 농도에서의 정제된 인간 인자 XIa (헤마톨로직 테크놀로지스(Haematologic Technologies))및 0.0002 내지 0.00025 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모제닉스(Chromogenix))을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물, 예컨대 상기 실시예에 개시된 특정 화합물이 인자 XIa 분석에서 활성이며 15 μM 이하의 Ki를 나타낸다고 확인되었으며, 이에 의해 응고 인자 XIa의 특히 효과적인 억제제로서 본 발명의 화합물의 유용성을 입증한다. 보다 바람직한 화합물은 5 μM 이하, 바람직하게는 1 μM 이하, 보다 바람직하게는 0.5 μM 이하의 Ki를 갖는다.
인자 VIIa를 0.005 M 염화칼슘, 0.15 M 염화나트륨, pH 7.4에서 0.5％ PEG 8000을 함유하는 0.05 M HEPES 완충액에서 측정하였다. 2 내지 5 nM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 VIIa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 또는 재조합 인간 인자 VIIa (노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 18 내지 35 nM의 농도에서의 재조합 가용성 조직 인자 및 0.001 M의 농도에서의 합성 기질 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; 크로모제닉스 또는 BMPM-2; 아나스펙(AnaSpec))를 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 VIIa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
인자 IXa를 pH 7.4에서 0.005 M 염화칼슘, 0.1 M 염화나트륨, 0.05 M 트리스 염기(TRIS base) 및 0.5％ PEG 8000에서 측정하였다. 20 내지 100 nM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 IXa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 및 0.0004 내지 0.0005 M의 농도에서의 합성 기질 PCIXA2100-B (센터켐(CenterChem)) 또는 페파플루오르(Pefafluor) IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; 센터켐)을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 IXa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
인자 Xa를 0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 측정하였다. 150 내지 1000 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 Xa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 및 0.0002 내지 0.0003 M의 농도에서의 합성 기질 S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50％)-Gly-Arg-pNA; 크로모제닉스)를 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 Xa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
혈장 칼리크레인을 0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 측정하였다. 200 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 칼리크레인 (엔자임 리서치 라보라토리즈(Enzyme Research Laboratories)) 및 0.00008 내지 0.0004 M의 농도에서의 합성 기질 S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; 크로모제닉스)를 사용하여 측정하였다. Ki의 계산에 사용된 Km 값은 0.00005 내지 0.00007 M이었다. 일반적으로, 혈장 칼리크레인 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
트롬빈을 0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 측정하였다. 200 내지 250 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 알파 트롬빈 (헤마톨로직스 테크놀로지스 또는 엔자임 리서치 라보라토리즈) 및 0.0002 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모제닉스)을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 트롬빈 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.
일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물은 상기 분석 중 적어도 하나에서 15 μM 이하의 Ki 값을 나타내어, 이에 의해 응고 연쇄 반응 및/또는 접촉 활성화 시스템의 효과적인 억제제로서, 및 포유동물에서의 혈전색전성 장애의 예방 또는 치료를 위한 항응고제 및/또는 포유동물에서의 염증성 장애의 예방 또는 치료를 위한 소염제로서 유용한 본 발명의 화합물의 유용성을 입증한다.
각각의 프로테아제에 의한 기질 가수분해에 대한 미카엘리스 상수(Michaelis constant) Km을 25 ℃에서 라인위버(Lineweaver) 및 버크(Burk)의 방법을 이용하여 측정하였다. 억제제의 존재하에 프로테아제를 기질과 반응시켜 Ki 값을 측정하였다. 반응을 20 내지 180분 동안 (프로테아제에 따라 좌우됨) 계속하고, 속도 (시간에 대한 흡광도 또는 형광 변화의 비)를 측정하였다. 하기 관계식을 사용하여 Ki 값을 계산하였다.
하나의 결합 부위를 갖는 경쟁적 억제제에 대해 (vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)); 또는
경쟁적 억제제에 대해 vs/vo = A + ((B-A)/1 + IC50(Ⅰ)n))) 및 Ki = IC50/(1 + S/Km)
식 중,
vo는 억제제 부재하의 대조군의 속도이며;
vs는 억제제 존재하의 속도이며;
I는 억제제의 농도이며;
A는 잔류 최소 활성 (보통 0에서 고정됨)이며;
B는 잔류 최대 활성 (보통 1.0에서 고정됨)이며;
n은 잠재 억제제 결합 부위의 개수 및 협동성(cooperativity)의 척도인 힐 계수이며;
IC50은 분석 조건 하에서 50％ 억제를 나타내는 억제제의 농도이며;
Ki는 효소:억제제 복합체의 해리 상수이며;
S는 기질의 농도이며;
Km은 기질에 대한 미카엘리스 상수이다.
항혈전제로서 본 발명의 화합물의 효능은 생체내 전기 유도된 경동맥 혈전증 모델 및 생체내 토끼 동정맥 단락 혈전증 모델을 비롯한 관련 생체내 혈전증 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
생체내
전기적 유도 경동맥 혈전증 (
ECAT
) 모델:
웡(Wong) 등 (문헌 [J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218])에 의해 기재된 토끼 ECAT 모델이 이 연구에서 사용될 수 있다. 뉴질랜드 화이트 토끼 수컷을 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) 및 크실라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)으로 마취시켰다. 이들 마취제를 필요한 만큼 보충하였다. 전자기류 프로브를 단리된 경동맥의 절편 상에 두어 혈류를 모니터링하였다. 혈전증의 개시 전에 시험 제제 또는 비히클을 제공할 것이다 (정맥내, 복강내, 피하 또는 경구). 외부 스테인레스-스틸 양극 전극을 사용하여 4 mA에서 3분 동안 경동맥을 전기 자극하여 혈전 형성을 유도하였다. 경동맥 혈류를 90분에 걸쳐 지속적으로 측정하여 혈전-유도된 폐색을 모니터링하였다. 90분에 걸친 총 경동맥 혈류를 사다리꼴 공식에 의해 계산하였다. 이어서, 90분에 걸친 총 경동맥 혈류를, 대조 혈류가 90분 동안 지속적으로 유지되는 경우에 초래될 총 대조 경동맥 혈류의 백분율로 전환시킴으로써, 90분에 걸친 평균 경동맥류를 측정하였다. 화합물의 ED50 (90분에 걸친 평균 경동맥 혈류가 대조군의 50％로 증가된 투여량)을 힐 시그모이드(Hill sigmoid) Emax 방정식 (델타그래프(DeltaGraph); SPSS 인크.(SPSS Inc., 일리노이주 시카고 소재))을 이용하여 비선형 최소 자승 회귀 프로그램으로 계산하였다.
생체내
토끼
동정맥
(
AV
) 단락 혈전증 모델:
웡 등의 문헌 [Wong, P. C. et al. J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357]에 기재된 토끼 동정맥 단락 모델을 이 연구에서 사용할 수 있다. 뉴질랜드 화이트 토끼 수컷을 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) 및 크실라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)으로 마취시켰다. 이들 마취제를 필요한 만큼 보충하였다. 대퇴 동맥, 경정맥 및 대퇴 정맥을 단리하고 카테터를 꽂았다. 염수 충전된 동정맥 단락 장치를 대퇴 동맥 및 대퇴 정맥 캐뉼라 사이로 연결하였다. 동정맥 단락 장치는 타이곤 튜브의 외부 단편 (길이 = 8 cm; 내부 직경 = 7.9 mm) 및 튜브의 내부 단편 (길이 = 2.5 cm; 내부 직경 = 4.8 mm)으로 이루어져 있다. 동정맥 단락은 또한 8-cm-길이의 2-0 실크 실 (에티콘(Ethicon, Somerville, NJ))을 함유한다. 혈류는 대퇴 동맥으로부터 AV-단락을 통해 대퇴 정맥으로 흐른다. 실크 실을 혈류에 노출시키자 상당한 혈전 형성이 유도되었다. 40분 후, 단락을 단절시키고, 혈전으로 덮인 실크 실을 칭량하였다. 시험 제제 또는 비히클을 동정맥 단락의 개방 전에 제공할 것이다 (정맥내, 복강내, 피하 또는 경구). 혈전 형성의 억제율을 각각의 치료 군에 대해 측정하였다. ID50 값 (혈전 형성의 50％ 억제를 야기하는 투여량)을 힐 시그모이드 Emax 방정식 (델타그래프; SPSS 인크.)을 이용하여 비선형 최소 자승 회귀 프로그램으로 계산하였다.
이들 화합물의 소염 효과는 C1-에스테라제 억제제 결핍 마우스를 사용하여 에반스 블루(Evans Blue) 염료 혈관외유출 분석법으로 측정할 수 있다. 상기 모델에서, 마우스에 본 발명의 화합물을 투여하고, 에반스 블루를 꼬리 정맥을 통해 주사하고, 청색 염료의 혈관밖유출을 조직 추출물로부터의 분광광학적 방법에 의해 측정하였다.
예를 들어, 온-펌프 심혈관 시술 중에 관찰되는 것과 같은 전신성 염증 반응 증후군의 감소 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 능력은 시험관내 관류 시스템에서 또는 개 및 개코원숭이를 비롯한 보다 큰 포유동물에서의 온-펌프 수술 절차에 의해 시험할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이점을 평가하기 위한 정보 해독으로는, 예를 들어 감소된 혈소판 손실, 감소된 혈소판/백혈구 세포 복합체, 감소된 혈장에서의 호중구 엘라스타제 수준, 감소된 보체 인자의 활성, 및 감소된 접촉 활성화 단백질 (혈장 칼리크레인, 인자 XII, 인자 XI, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 활성 및/또는 소모를 들 수 있다.
폐혈증에 의한 이환율 및/또는 사망율의 감소 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 유용성은 세균 또는 바이러스, 또는 이들의 추출물, 및 본 발명의 화합물을 포유동물 숙주에 주사하여 평가할 수 있다. 효능의 통상적인 정보 해독에는 LD50의 변화 및 혈압 보존이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 추가의 세린 프로테아제, 특히 인간 트롬빈, 인간 혈장 칼리크레인 및 인간 플라스민의 억제제로서 유용하다. 이들의 억제 작용 때문에, 이들 화합물은 혈액 응고, 피브린용해, 혈압 조절 및 염증을 비롯한 생리학상 반응의 예방 또는 치료, 및 상기에서 언급된 계열의 효소에 의해 촉매되는 상처 치유에 사용될 것이다. 구체적으로, 상기 화합물은 상기에서 언급된 세린 프로테아제의 증가된 트롬빈 활성으로부터 일어나는 질환, 예컨대 심근경색증의 치료용 약물, 및 진단 및 기타 상업적 목적을 위한 혈장으로의 혈액의 처리시 항응고제로서 사용되는 시약으로서 유용성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이들로는 기타 항응고제 또는 응고 억제제, 항혈소판제, 혈소판 억제제, 소염제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 또는 피브린용해제를 들 수 있다.
상기 화합물은 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"은, 단독으로 또는 추가 치료제와 조합하여 포유동물에게 투여하는 경우, 혈전색전성 및/또는 염증성 질환 상태의 치료 (즉, 예방, 억제 또는 완화) 또는 숙주에서의 질환 진행의 치료에 유효한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"조합하여 투여하다" 또는 "조합 요법"은 치료할 포유동물에게 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제를 동시에 투여하는 것을 의미한다. 조합하여 투여하는 경우, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이에 따라, 각각의 성분은 별도로 투여하지만, 바람직한 치료 효과를 제공하기에 시간적으로 충분히 근접하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 화합물로는 항응고제, 항트롬빈제, 항혈소판제, 피브린용해제, 지질강하제, 항고혈압제 및 항허혈제를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 기타 항응고제 (또는 응고 억제제)로는 와파린, 헤파린 (미분획 헤파린 또는 임의의 시판되는 저분자량 헤파린, 예를 들어 로베녹스(LOVENOX, 상표명)), 합성 5당류, 히루딘 및 아르가트로반을 비롯한 직접 작용 트롬빈 억제제, 및 또한 다른 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 Xa 억제제 (예를 들어, 아릭스트라(Arixtra, 상표명), 아픽사반, 리바록사반, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, 및 제WO 98/57951호, WO 03/026652호, WO 01/047919호 및 WO 00/076970호에 개시된 것들), 인자 XIa 억제제, 및 당업계에 공지된 활성화된 TAFI 및 PAI-1의 억제제를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는, 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립-함유물 분비를 억제하여 혈소판 작용을 억제하는 작용제를 의미한다. 이러한 작용제로는 여러 알려진 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예컨대 아세타미노펜, 아스피린, 코데인, 디클로페낙, 드록시캄, 펜타이닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토로락, 메페나메이트, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 수펜타닐, 술핀피라존, 술린닥, 및 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. NSAIDS 중에서 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 피록시캄이 바람직하다. 기타 적합한 혈소판 억제제로는 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙 및 인테그렐린), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-합성효소 억제제, 포스포디에스테라제-III (PDE-III) 억제제 (예를 들어, 디피리다몰, 실로스타졸) 및 PDE-V 억제제 (예컨대, 실데나필), 프로테아제-활성화된 수용체 1 (PAR-1) 길항제 (예를 들어, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 및 SCH-205831), 및 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 들 수 있다.
아스피린의 존재 또는 부재하에 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항혈소판제의 다른 예로는 P2Y12 길항제 및 다른 P2Y1 길항제를 비롯한 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12, 보다 더 바람직하게는 P2Y12가 있다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제로는 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐 및 AZD-6140, 및 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 들 수 있다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 또한 위장관에서 사용시 아스피린 보다 더 순한 것으로 공지되어 있으므로, 바람직한 화합물이다. 클로피도그렐이 보다 더 바람직한 작용제이다.
본원에 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집 및/또는 세로토닌을 포함한 혈소판 과립 함유물 분비) 및/또는 피브린 형성을 방해한다. 다수의 트롬빈 억제제가 당업자에게 공지되어 있으며, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되도록 고려된다. 이러한 억제제로는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 다비가트란, AZD-0837, 및 WO 98/37075호 및 WO 02/044145호에 개시된 것들, 및 이들의 제약상 허용가능한 염 및 전구약물을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드로는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌의 C-말단 a-아미노보론산 유도체 및 이들의 상응하는 이소티오우로늄 유사체를 들 수 있다. 본원에 사용된 용어 히루딘에는 디술파토히루딘과 같은 히룰로그(hirulog)로 본원에서 지칭된 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 혈전용해작용제 (또는 피브린용해작용제) (또는 혈전용해제 또는 피브린용해제)는 응혈 (혈전)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제로는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는, 조직 플라스미노겐 활성화제 (TPA, 천연 또는 재조합) 및 이들의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, 트롬빈 억제제, 인자 IXa, Xa 및 XIa의 억제제, PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 활성화된 TAFI의 억제제, 알파-2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 착체를 들 수 있다. 본원에 사용된 용어 아니스트레플라제는, 예를 들어 그의 개시 내용이 인용을 통해 본원에 참고로 포함된 유럽 특허 출원 제028,489호에 기재된 바와 같은 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 착체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로 지칭된다.
본 발명 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항부정맥제의 예로는 제I 작용제 (예컨대, 프로파페논); 제II 작용제 (예컨대, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 제III 작용제 (예컨대, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지미리드 및 이부틸리드); 제IV 작용제 (예컨대, 딜티아젬 및 베라파밀); IAch 억제제 및 IKur 억제제와 같은 K+ 통로 개방제 (예를 들어, WO 01/40231호에 개시된 것들과 같은 화합물)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항고혈압제의 예로는 알파 아드레날린 차단제; 베타 아드레날린 차단제; 칼슘 통로 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜); 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 리시노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); 안지오텐신 AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄); ET-A 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁스센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 제6,043,265호에 개시된 화합물); 2중 ET-A/AT-1 길항제 (예를 들어, WO 00/01389호에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (2중 ACE/NEP 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 니트레이트); 및 β-차단제 (예를 들어, 프로파놀롤, 나돌롤 또는 카르베딜롤)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 칼슘 채널 차단제 (L-유형 또는 T-유형)의 예로는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 강심 배당체의 예로는 디기탈리스 및 오우아바인을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 이뇨제의 예로는 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드 및 스피로놀락톤을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 무기질코르티코이드 수용체 길항제의 예로는 스피로놀락톤 및 에플리리논을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항당뇨제의 예로는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민); 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스); 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 증감제를 포함함); 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드); 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드); 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스), 티오졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 아고니스트, PPAR-감마 아고니스트, PPAR 알파/감마 이중 아고니스트, SGLT2 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 예컨대 WO00/59506호에 개시된 것, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항우울제의 예로는 네파조돈 및 세르트랄린을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 소염제의 예로는 프레드니손; 덱사메타손; 엔브렐; 단백질 티로신 키나제 (PTK) 억제제; 시클로옥시게나제 억제제 (NSAID, 및 COX-1 및/또는 COX-2 억제제를 포함함); 아스피린; 인도메타신; 이부프로펜; 프리옥시캄; 나프록센; 셀레콕시브; 및/또는 로페콕시브를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항골다공증제의 예로는 알렌드로네이트 및 랄록시펜을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 호르몬 대체 요법의 예로는 에스트로겐 (예를 들어, 공액 에스트로겐) 및 에스트라디올을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항비만제의 예로는 오를리스타트, aP2 억제제 (예컨대, WO00/59506호에 개시된 것들) 및 카나비노이드 수용체 CB1 길항제 (예를 들어, 리모나반트, AVE-1625, SR-147778 및 CP-945598)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항불안제의 예로는 디아제팜, 로라제팜, 부스피론 및 히드록시진 파모에이트를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항증식제의 예로는 시클로스포린 A, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 에피틸론, 시스플라틴 및 카르보플라틴을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로필 요법의 예로는 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 기타 스타틴), 격리제 (예를 들어, 콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브린산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤즈아피브레이트), 프로부콜, 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414)를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항궤양 및 위식도 역류 질환 작용제의 예로는 파모티딘, 라니티딘 및 오메프라졸을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 제1 치료제)의 1종 이상의 부가적 치료제 (즉, 제2 치료제)와의 조합 투여는, 바람직하게는 각각을 낮은 투여량으로 사용가능하게 하면서, 바람직하게는 화합물 및 제제를 단독으로 사용하는 것보다 높은 효능을 제공한다. 낮은 투여량은 잠재적인 부작용을 최소로 하고, 이에 따라 안전 경계선의 확장을 제공한다. 1종 이상의 치료제가 치료용량 이하로 투여되는 것이 바람직하다. 모든 치료제가 치료용량 이하로 투여되는 것이 보다 더 바람직하다. 치료용량 이하는 그 자체로 치료할 증상 또는 질환에 대해 목적하는 치료 효과를 가져오지 않는 치료제의 양을 의미한다. 상승 조합은 조합의 관찰된 효과가 단독 투여되는 개별 작용제의 총합보다 크다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 억제를 수반하는 시험 또는 분석에서, 예를 들어 품질 표준 또는 대조군과 같은 표준 또는 참조 화합물로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 포함하는 제약 연구에 사용하기 위한 시판 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성과 공지되지 않은 활성을 갖는 화합물을 비교하기 위한 분석시 참고로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 분석을 정확하게 수행하도록 보장하며, 특히, 시험 화합물이 참고 화합물의 유도체인 경우 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 분석법 또는 프로토콜의 개발시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 효능을 시험하기 위해 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 포함하는 진단 분석에 사용될 수 있다. 예를 들어, 알려지지 않은 샘플 내 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 존재는 적절한 발색성 기질, 예를 들어 인자 XIa에 대해서는 S2366을 시험 샘플 및 임의로 본 발명의 화합물 중 하나를 함유하는 일련의 용액에 첨가하여 측정할 수 있다. 시험 샘플을 함유하지만, 본 발명의 화합물은 존재하지 않는 용액에서 pNA의 생성이 관찰되는 경우, 인자 XIa가 존재하였다고 결론지을 것이다.
표적 프로테아제에 대하여 0.001 μM 이하이며, 기타 프로테아제에 대하여 0.1 μM 이상인 Ki 값을 갖는 본 발명의 매우 강력하며 선택적인 화합물은 또한 혈청 샘플 중 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 정량화를 포함하는 진단 분석에 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈청 샘플 중 인자 XIa의 양은 적절한 발색성 기질 S2366의 존재하에 본 발명의 강력하며 선택적인 인자 XIa 억제제로 프로테아제 활성을 조심스럽게 적정하여 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 제조품을 포함한다. 본원에서 사용된 것과 같은 제조품으로는 키트 및 패키지를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물 (상기에서 정의된 것과 같음)을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 제2 치료제와 조합하여 (상기에서 정의된 것과 같음) 사용되어 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료할 수 있다는 것을 명시한다. 추가적으로, 제조품은 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하며, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 이의 경계 내에 상기 항목을 수용한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 수용하기 위해 사용되는 용기이다. 상기 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 낱개/대량 판매용일 수 있다. 제1 용기는 제약품의 제조, 수용, 저장 또는 유통에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 주사기, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 기타 용기를 포함한다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 수용하는데 사용되는 용기이다. 제2 용기의 예로는 상자 (예를 들어, 보드지 또는 플라스틱), 나무상자, 판지상자, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 쌕을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착되거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 둘 수 있다. 다르게는, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치할 수 있다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 다르게는, 임의의 물리적 부착 없이 제2 용기의 외부에 인접하게 하거나 접촉시킬 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 언급하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 언급된 정보는 제조품이 판매되는 지역을 관리하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약국)에 의해 일반적으로 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인된 증세를 구체적으로 언급한다. 패키지 삽입물은 사람이 이들 내 또는 이들 상에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 원하는 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)시킬 수 있는 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 보드지, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
투여량 및 제제화
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한 방출 제제를 포함함), 환제, 산제, 입제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여할 수 있으며, 사용하는 모든 투여 형태는 제약 업자들에게 잘 알려져 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 시행 및 표준 제약 관행 중 선택된 경로의 기준에서 선택된 제약 담체와 함께 투여할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여 요법은 물론 알려진 요인, 예컨대 특정 작용제 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강 상태, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병행 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로로부터의 약역학 특성, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효능에 따라 다양할 것이다. 내과의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행의 예방, 대응 또는 억제에 필요한 약물의 유효량을 결정 및 처방할 수 있다.
일반적 지침에 의해, 명시된 효능을 위해 사용되는 경우의 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 mg/kg/일 사이의 범위일 것이다. 정맥내에서, 가장 바람직한 투여량은 정속 주입 동안 약 0.001 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일의 1일 투여량으로 투여할 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회 분할된 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 비내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우, 투여량 투여는 물론 투여 요법을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
화합물은 전형적으로 원하는 투여 형태, 즉, 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽제 등에 대하여 적합하게 선택되며, 통상적인 제약 관행에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로, 본원에서 제약 담체로 언급됨)와 혼합하여 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분을 경구용 비-독성 제약상 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 락토오스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산제2칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합할 수 있으며, 액상 형태로 경구 투여하기 위해, 경구 약물 성분을 임의의 경구용 비-독성 제약상 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 게다가, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 상기 혼합물에 혼입할 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸스 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단층 소포, 거대 단층 소포 및 다층 소포로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적성 약물 담체와 같은 가용성 중합체와 커플링할 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 들 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 약물의 방출 조절을 달성하기에 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리클리콜산의 공중합체, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위 당 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 대개 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐제는 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제 모두를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 일정 시간 동안 약물의 연속적인 방출을 제공할 수 있다. 압축된 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차폐하며 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 착색제 또는 착향제를 함유하여, 환자 수용성을 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액제에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 액제는 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우, 완충액 물질을 함유한다. 단독으로 또는 조합된 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 이외에도, 비경구 액제는 보존제, 예컨대 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야에서의 표준 참조 교본인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 기타 항응고제와 조합하는 경우, 예를 들어 1일 투여량은 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 100 밀리그램 및 제2 항응고제 약 0.1 내지 7.5 밀리그램일 수 있다. 정제 투여 형태를 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여 단위 당 약 5 내지 100 밀리그램의 양으로 존재할 수 있으며, 제2 항응고제는 투여 단위 당 약 1 내지 50 밀리그램의 양으로 존재할 수 있다.
일반적 지침에 의해, 본 발명의 화합물을 항혈소판제와 조합하여 투여하는 경우, 1일 투여량은 전형적으로 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 25 밀리그램 및 항혈소판제 약 50 내지 150 밀리그램, 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램 및 항혈소판제 약 1 내지 3 밀리그램일 수 있다.
본 발명의 화합물을 혈전용해제와 조합하여 투여하는 경우에, 전형적으로 1일 투여량은 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램이고, 혈전용해제의 경우에는, 단독 투여되는 경우에 혈전용해제의 일반적인 투여량은 본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 경우의 약 50 내지 80％까지 감소될 수 있다.
2종 이상의 상기 제2 치료제를 본 발명의 화합물과 조합하여 투여하는 경우에, 일반적으로 전형적인 1일 투여량 및 전형적인 투여 형태에서 각각의 성분의 양은 조합되어 투여되는 경우에, 치료제의 상가 또는 상승 효과의 관점에서, 단독 투여되는 경우의 제제의 일반적인 투여량에 비해 감소할 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합된 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합되지만, 활성 성분 간의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 한 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 간의 접촉이 최소화될 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 조절하는 것이 가능하다. 활성 성분 중 하나는 또한 위장관을 통해 지속 방출로 작용하고, 또한 조합된 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화시키는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 지속 방출 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅될 수 있다. 또다른 접근법으로는 한 성분은 지속 방출 및/또는 장 방출 중합체로 코팅되고, 기타 성분은 또한 활성 성분을 추가로 분리하기 위해 중합체, 예컨대 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 당업계에 공지된 바와 같은 기타 적합한 물질로 코팅될 수 있는 조합 생성물의 제제화를 포함한다. 중합체 코팅은 기타 성분과 상호작용하는 것에 대한 추가의 장벽을 형성한다.
이들 뿐만 아니라 본 발명의 조합 생성물의 성분 간의 접촉을 최소화하는 다른 방법은, 단일 투여 형태로 투여하든지, 또는 동일한 시간에 동일한 방식에 의해 개별 형태로 투여하든지 간에, 본 개시물을 전달받은 경우 당업자들에게 용이하게 명백할 것이다.
Claims (15)
- 화학식 Ι의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.<화학식 I>식 중,A는 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 C3 -7 시클로알케닐, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 페닐, 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되되; 단,A는 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐로 치환된 티에닐 이외의 것이고;기는로부터 선택되고;R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 또는 -S(O)2NH2이고;R2는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R2b로 치환되고;R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고;R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, -(CH2)rCN, -(CH2)rNO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rSO2Rc, -(CH2)rNR8SO2NR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, -(CH2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시이고;다르게는, R1 및 R2가 인접한 고리 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rg로 치환되고;R3은 각 경우 독립적으로 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)-C1 -4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rOC(O)R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1-4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, R3d로 치환된 C1 -6 알킬, R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, R3d로 치환된 C1 -6 알키닐, 0 내지 1개의 R3d로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이 고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 이들 부착된 원자와 함께 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;R3c는 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R3d로 치환되고;R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 Rd로 치환되고;R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, CO2H, -C(O)NH2, -(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -CH2CO2H, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2CO2H, -NHC(O)Me, -NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHCH2CO2H, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe 또는 -SO2N(Me)2이고;R6은 각 경우 독립적으로 H, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이고;R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이고, 여기서, 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;다르게는, R7 및 R8이 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rf로 치환되고;R8a는 각 경우 독립적으로 R7, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이고, 여기서, 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고, 여기서, 상기 알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;다르게는, R8 및 R9가 동일한 질소에 부착된 경우, 이들은 합하여 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 2개의 Rd로 치환되고;R11은 C1 -4 할로알킬, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -C(O)ORa, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 3개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 0 내지 3개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)s-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R11b로 치환되고;R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, SRa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;다르게는, 2개의 R11b기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;R11c는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r- C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 0 내지 2개의 Rf로 임의 치환되고;Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Rf로 치환된 C3 -6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이고, 여기서, 상기 아릴은 0 내지 3개의 Rf로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 0 내지 3개의 Rf로 치환되고;Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알케닐 또는 0 내지 2개의 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이고;Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이고;Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-C1 -4 알킬, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CH2)n-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;다르게는, 2개의 Rf기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되고;r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;s는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택되되; 단,R11이 -CH2CO2H인 경우, A는 치환된 피페리딜 이외의 것이다.
- 제1항에 있어서,기가로부터 선택되는,화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
- (삭제)
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 또는 -SO2NH2이고;R2가 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R2b로 치환되고;다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 나프틸, 또는 0 내지 2개의 R3a 및 0 내지 1개의 R3d로 치환된 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 티오펜, 푸란, 티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥신돌, 이소인돌린, 인다졸, 7-아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 디히드로프탈라진, 디히드로이소퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 디히드로퀴놀론, 디히드로인돌, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤즈옥사진, 디히드로퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 벤조티아진, 벤즈옥사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 디히 드로아자벤조시클로헵텐 및 테트라히드로퀴놀린으로부터 선택되고;R3a가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC(O)(t-Bu), -CH2OMe, CF3, COMe, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCO2(i-Pr), -NHCO2(i-Bu), -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -NHCH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHCO2CH2-테트라히드로푸란-2-일, -NHCO2CH2CH2-모르폴리노, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, 4-[(1-카르바모일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, SO2NHMe, -SO2NHCH2CH2OH, -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-모르폴리노), -NHCH2CH2(N-모르폴리노), -NR7R8, -NH(1H-이미다졸-2-일), 1H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일 또는 N-모르폴리노이고;R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -CH2CO2H, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2CO2H, -NHC(O)Me, -NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHCH2CO2H, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe 또는 -SO2N(Me)2이며;R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)s-5- 내지 10-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R11b로 치환된,화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서,A가 0 내지 1개의 R1 및 0 내지 3개의 R2로 치환되고, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피롤리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조 티오페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1H-4-옥소-이소퀴나졸리닐, 2H-1-옥소-이소퀴놀리닐, 3H-4-옥소-퀴나졸리닐, 3,4-디히드로-2H-1-옥소-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-이소인돌리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 프탈라지닐로부터 선택되되; 단,A가 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐로 치환된 티에닐 이외의 것이고;기가로부터 선택되고;R1이 각 경우 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, NH2, -CH2NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -SO2NH2, SRa, ORa, 또는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이고;R2가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, NO2, NR7R8, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(O)ORa, -CH2NR7R8, -SO2NH2, -SO2Me, -NHSO2Rc, -CH2NHSO2Rc, -C(O)NR8R9, -NHC(O)Rc, -CH2NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc, -CH2NHC(O)ORc, -NHC(O)NHRc, -CH2NHC(O)NHRc, 또는 0 내지 2개의 R2b로 치환되고 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴로부터 선택된 5- 내지 7-원 헤테로사이클이고;다르게는, R1 및 R2기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;R3이 각 경우 독립적으로 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R3a로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R3a로 치환되고;R3a가 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, O(t-Bu), OBn, CF3, -CH2OH, -CH2OMe, CF3, COMe, CH2CN, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -OC(O)(t-Bu), -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCO2(i-Pr), -NHCO2(i-Bu), -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -NHCH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHCO2CH2CH2OMe, -CHCO2CH2CH2CH2OMe, -C(=NH)NH2, -SO2Me, -SO2NH2, -NHSO2Me, -CH2NHCO2Me, -C(O)NHCH2CH2OMe, -SO2NHCH2CH2OH, -NHC(O)NR8R9, -NR7R8, -CH2NR7R8, -S(O)pNR8R9, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, -NHCH2CH2(N-모르폴리노), -NH(1H-이미다졸-2-일), -CO(N-모르폴리노), -NHCO2CH2-테트라히드로푸란-2-일, -NHCO2CH2CH2-모르폴리노, 4-[(1-카르바모일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-, 2-옥소-피페리딘-1-일, 0 내지 1개의 R3d로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 1개의 R3d로 치환되고;다르게는, 2개의 R3a기가 인접한 원자 상에 위치한 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클이 0 내지 2개의 R3d로 치환되고;R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -CH2CO2H, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2CO2H, -NHC(O)Me, -NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHCH2CO2H, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe 또는 -SO2N(Me)2이고;R6이 H 또는 C1 -4 알킬이고;R11이 C1 -4 할로알킬, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, -CH2OBn, -CH2SBn, 0 내지 2개의 R11c로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 2개의 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-C3 -7 시클로알킬, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 0 내지 2개의 R11b로 치환된 -(CH2)s-나프틸, 또는 0 내지 2개의 R11b로 치환되고 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤 조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오페닐로부터 선택된 -(CH2)s-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;R11b가 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, 또는 0 내지 3개의 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클이고;다르게는, 2개의 R11b기가 인접한 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 2개의 Rg로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는,화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,A가 4-아미노메틸-시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 4-메틸페닐, 3-메톡시페 닐, 4-메톡시페닐, 4-아미노메틸페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-아미디노페닐, 4-아미디노페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2,6-디플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-아미노메틸페닐, 2-플루오로-4-카르바모일페닐, 2-클로로-4-카르바모일페닐, 2-메톡시-4-카르바모일페닐, 4-아미노-2-플루오로페닐, 4-아미노-2,6-디플루오로메틸페닐, 4-아미노-3-클로로-2,6-디플루오로페닐, 4-아미노-3-클로로페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 1-메틸-3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 6-플루오로-벤즈이미다졸-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-3-메틸-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 또는 4-아미노-퀴나졸린-7-일, 3H-퀴나졸린-4-온-7-일이고;R3이 각 경우 독립적으로 페닐, 3-바이페닐, 4-바이페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 4-페녹시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(t-부톡시메틸)-페닐, 4-메틸술포닐페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 3-메 톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-카르복시메틸페닐, 4-카르복시메틸페닐, 4-메톡시카르보닐메틸페닐, 3-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐메틸페닐, 4-에톡시카르보닐에틸페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미노카르보닐메틸페닐, 4-메틸아미노카르보닐페닐, 4-디메틸아미노카르보닐메틸페닐, 4-아미디노페닐, 3-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메틸카르보닐아미노페닐, 4-메톡시카르보닐아미노페닐, 4-아미노술포닐페닐, 3-메틸술포닐아미노페닐, 4-메틸술포닐아미노, 2,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-시아노페닐, 4-아미노-3-카르복시페닐, 4-아미노-3-메톡시카르보닐페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-카르바모일페닐, 3-카르복시-4-시아노페닐, 3-페닐-4-카르바모일페닐, 4-(2-옥소-1-피페리디노)-페닐, 티아졸-2-일, 티엔-2-일, 4-메톡시카르보닐-티아졸-2-일, 4-카르바모일-티아졸-2-일, 1-벤질-피라졸-4-일, 5-페닐-옥사졸-2-일, 5-카르바모일-티엔-2-일, 5-카르복시-티엔-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 6-아미노-피리드-3-일, 벤즈이미다졸-2-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 3-히드록시-인다졸-5-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-1-메틸-인다졸-6-일, 3-아미노-4-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-5-플루오로-인다졸-6-일, 3-아미노-7-플루오로-인다졸-6-일, 4-이미노-3,4-디히드로-2H-프탈라진-1-온-7-일, 3-(5-테트라졸릴)-페닐, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-5-일, 2H-이소퀴놀린-1- 온-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸린-7-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일,이고;R4가 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -CH2NH2, -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -CH2CO2H, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2CO2H, -NHC(O)Me, -NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHCH2CO2H 또는 -NHSO2Me이며;R11이 메틸, n-프로필, n-부틸, 네오펜틸, 시클로헥실메틸, 카르복시메틸, 벤질아미노카르보닐에틸, N-페네틸아미노카르보닐에틸, N-벤질-N-메틸아미노카르보닐에틸, N-[(피리딘-2-일)메틸]아미노카르보닐에틸, N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노에틸, N-(티아졸-2-일메틸)아미노카르보닐에틸, N-(시클로프로필메틸)아미노카르보닐메틸, 벤질, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 3-카르복시벤질, 3-카르바모일벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, 3-테트라졸릴-벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 2-아미노벤질, 3-아미노벤질, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 2-페녹시벤질, 3-페녹시벤질, 2-벤질옥시벤질, 3-벤질옥시벤질, 4-벤질옥시벤질, 4-페닐카르보닐벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 2-페닐카르보닐아미노-벤질, 2-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸-N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-[벤젠술포닐-메틸-아미노]-벤질, 3-이소부틸아미노카르보닐-벤 질, 3-t-부틸카르보닐아미노-벤질, 3-이소펜틸아미노카르보닐-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(4-페닐-피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3- (4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤질, 2-페닐-벤질, 3-페닐-벤질, 4-페닐-벤질, 3-페네틸-벤질, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-(1-모르폴리노카르보닐)-벤질, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1- 일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 시클로프로필메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸, 4-옥소-시클로헥실메틸,인,화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항, 제2항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,A가 4-아미노메틸-시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 4-메톡시페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-카르바모일페닐, 4-아미디노페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2,6-디플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-아미노메틸페닐, 2-플루오로-4-카르바모일-페닐, 4-아미노-2-플루오로페닐, 4-아미노-2,6-디플루오로메틸페닐, 4-아미노-3-클로로-2,3-디플루오로페닐, 4-아미노-3-클로로페닐, 3-클로로티엔-2-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-인다졸-5-일, 1-메틸-3-아미노-인다졸-6-일, 3-아미노-벤즈이속사졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 6-플루오로-벤즈이미다졸-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 2H-이소퀴놀 린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-3-메틸-이소퀴놀린-6-일, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 4-아미노-퀴나졸린-7-일 또는 3H-퀴나졸린-4-온-7-일이고;R3이 각 경우 독립적으로이며;R11이 메틸, n-부틸, 시클로헥실메틸, 카르복시메틸, 벤질, 페네틸, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-카르복시벤질, 3-카르바모일벤질, 3-(N-메틸카르바모일)-벤질, 3-(N,N-디메틸카르바모일)-벤질, 3-(N-에틸카르바모일)-벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 3- 메톡시벤질, 3-디플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-메틸카르보닐아미노-벤질, 3-벤질카르보닐아미노-벤질, 3-(벤조일-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르보닐아미노-벤질, 2-페닐술포닐아미노-벤질, 3-페닐술포닐아미노-벤질, 3-[N-메틸, N-페닐아미노술포닐]-벤질, 3-(벤젠술포닐-메틸-아미노)-벤질, 3-(2-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(3-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-메틸페닐)카르바모일-벤질, 3-(4-플루오로페닐)카르바모일-벤질, 3-(1-나프틸)카르바모일-벤질, 3-벤질카르바모일-벤질, 3-(4-클로로페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(4-메톡시페닐)메틸카르바모일-벤질, 3-(2-페닐에틸)카르바모일-벤질, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일-벤질, 3-[메틸-(피리딘-2-일에틸)]카르바모일-벤질, 3-(3-페닐프로필)카르바모일-벤질, 3-(에틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소프로필-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(이소부틸-메틸-카르바모일)-벤질, 3-(메틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-[(메틸-(3-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-(4-메틸페닐)-카르바모일]-벤질, 3-(벤질-메틸-카르바모일)-벤질, 3-[(3-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[(4-클로로벤질)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-[메틸-페네틸-카르바모일)]-벤질, 3-(에틸-페닐-카르바모일)-벤질, 3-(피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-벤질, 3-[(2-메톡시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(모르폴린-4-술포닐)-벤질, 3-[(N-(2-메톡시에틸), N-메틸아미노)술포닐]-벤질, 3-(N,N-디메틸아미노술포닐)-벤질, 3-(아제티딘-1-카르보닐)- 벤질, 3-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[(4-테트라히드로피라닐)메틸카르보닐]-벤질, 3-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-벤질, 3-(3-히드록시-아제티딘-1-카르보닐)-벤질, 3-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-벤질, 3-[4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질, 3-[3-(N,N-디메틸아미노)-피롤리딘-1-카르보닐]-벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 티아졸-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸, 3-(1-모르폴리노카르보닐)-벤질, 3-[(2,6-디메틸모르폴린-1-카르보닐)-벤질, (벤질옥시카르보닐)메틸, (1-메틸피라졸-3-일)메틸, (1-메틸피라졸-4-일)메틸, (1-메틸피라졸-5-일)메틸, (3-메틸피라졸-5-일)메틸, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, (1-n-프로필피라졸-4-일)메틸, (1-이소프로필피라졸-4-일)메틸, 1-에틸피라졸-3-일메틸, 3-피라졸릴메틸, (4-클로로-3-메틸-5-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,5-디메틸-3-피라졸릴)메틸, (4-클로로-1,3-디메틸-5-피라졸릴)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-피라졸-3-일]메틸, (1,5-디메틸피라졸-3-일)메틸, (1,3-디메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-피라졸-3-일]메틸, (3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)메틸, [1-(4-메톡시벤질)-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일]메틸, [(1-메틸-5-메톡시카르보닐)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르복시)-피라졸-3-일]메틸, [(1-메틸-5-카르바모일)-피라졸-3-일]메틸, [(5-메톡시카르보닐)-피롤-2-일]메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-메틸, (2-메톡시피리딘-3-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, (4-(메톡시카르보닐)-옥사졸-2-일)메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, N-((5-메틸피라진-2-일) 메틸)-아미노카르보닐메틸, 2-히드록시-인단-5-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸, 4-메틸카르보닐피페라진-1-일카르보닐메틸, 피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 2-메톡시피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 아지리딘-1-일카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 2-메톡시에틸아미노카르보닐메틸, 2-에톡시에틸아미노카르보닐메틸, 비스(2-메톡시에틸)아미노카르보닐메틸, 4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐메틸, 4-클로로페닐아미노카르보닐메틸, 3-클로로페닐카르보닐메틸, N-메틸-N-벤질아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필메틸아미노카르보닐메틸, 시클로펜틸아미노카르보닐메틸, (트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-3-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-4-일)메틸)-아미노카르보닐메틸, N-((피리딘-2-일)에틸)-아미노카르보닐메틸, 1-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)카르보닐메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일메틸, 1H-인돌-3-일메틸, 2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2λ6-벤조[c]티오펜-5-일메틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 시클로프로필메틸, (4-히드록시)시클로헥실메틸, 4-옥소-시클로헥실메틸,인,화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서,A가 아미노메틸시클로헥실이고;기가로부터 선택되고;R3이 페닐, 4-메톡시카르보닐아미노페닐, 2-아미노-피리드-4-일 또는 4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일이고;R4가 H이며;R11이 벤질인,화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서,트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [2-페닐-1-(5-페닐-피리딘-3- 일)-에틸]-아미드;트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [1-(1-옥시-5-페닐-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-아미드;[트랜스-4-(5-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-피리딘-3-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르;트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [2-페닐-1-(2-페닐-피리딘-4-일)-에틸]-아미드;트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [1-(1-옥시-2-페닐-피리딘-4-일)-2-페닐-에틸]-아미드;[4-(4-{1-[(트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-피리딘-2-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르;트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 {1-[5-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일]-2-페닐-에틸}-아미드;[4-(5-{1-[(트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르;트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [2-페닐-1-(6-페닐-피리미딘-4-일)-에틸]-아미드;[4-(6-{1-[(트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸}-피리미딘-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르;[4-(6-{1-[(트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-2-페닐-에틸} -피리미딘-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르;트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 {1-[6-(4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)-피리미딘-4-일]-2-페닐-에틸}-아미드;트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 [1-(2'-아미노-[2,4']비피리디닐-4-일)-2-페닐-에틸]-아미드로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 제약상 허용가능한 담체, 및 1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 형태를 포함하는 제약 조성물.
- 혈전색전성 장애 또는 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애 또는 염증성 장애의 치료 방법.
- 제11항에 있어서, 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애 및 심실에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 혈전색전성 장애의 치료 방법.
- 제11항에 있어서, 혈전색전성 장애가 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방세동, 최초 심근경색증, 재발 심근경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 보철판막 또는 기타 이식물, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 우회로, (e) 혈액투석 또는 (f) 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 기타 절차로 인해 초래된 혈전증으로부터 선택되는 것인, 혈전색전성 장애의 치료 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 혈전색전성 장애 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
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