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KR20080075028A - 바닐로이드 길항제로서의 3치환된 퀴나졸리논 유도체 - Google Patents

바닐로이드 길항제로서의 3치환된 퀴나졸리논 유도체 Download PDF

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KR20080075028A
KR20080075028A KR1020087016434A KR20087016434A KR20080075028A KR 20080075028 A KR20080075028 A KR 20080075028A KR 1020087016434 A KR1020087016434 A KR 1020087016434A KR 20087016434 A KR20087016434 A KR 20087016434A KR 20080075028 A KR20080075028 A KR 20080075028A
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KR
South Korea
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alkyl
hydroxy
phenyl
quinazolin
isopropyl
Prior art date
Application number
KR1020087016434A
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English (en)
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구르딥 발라이
앤드류 제임스 컬쇼
에드워드 카롤 쟈둘비치
크리스토퍼 토마스 브레인
티모시 존 릿치
데이비드 비티
캄레쉬 자그디스 발라
앨리스 브루워
글린 휴즈
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물, 그의 제법 및 약제 (특히, TRPV1 길항제의 투여에 의해 완화되는 장애의 치료에서의 약제)로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008048669926-PCT00155
상기 식에서, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 상세한 설명 및 청구의 범위에 정의한 바와 같다.
바닐로이드 길항제, TRPV1 수용체, 퀴나졸리논

Description

바닐로이드 길항제로서의 3치환된 퀴나졸리논 유도체 {TRISUBSTITUTED QUINAZOLINONE DERIVATIVES AS VANILLOID ANTAGONISTS}
본 발명은 바닐로이드 길항제로서의 퀴나졸리논 유도체, 그의 제법, 약제로서의 그의 용도 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물을 제공한다.
Figure 112008048669926-PCT00001
상기 식에서,
Figure 112008048669926-PCT00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R2는
(a) C1-C8알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C6알킬)아미노 또는 디-(C1-C6알킬)아미노; 또는
(b) NH2, 히드록시C1-C6알킬아미노-, 아미노C1-C6알킬아미노, C2-C6알케닐, 디(트리플루오로메틸)C1-C6알킬, R9-O-(C1-C6알킬)- (여기서 알킬 사슬은 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환됨), (NC)-C1-C6알킬-, (R10R11N-)C1-C6알킬-, (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 -(C=O)-R2a 기 (여기서 R2a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리
로부터 선택되고;
R3는
(a'): 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 -C(=O)-R3a 기 (여기서 R3a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 또는
(b'):
C1-C6알킬, (NC)-C1-C6알킬-, R9-O-(C1-C6알킬)-, R9-O-(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C=O)-(C1-C6알킬)- 또는 (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 또는
비치환된 페닐; -(C1-C6알콕시)-, R10R11N-, R10R11N-(C1-C6알킬)-, -SO2-(C1-C6알킬), R9-O-(C=O)- (여기서 R9, R10 및 R11은 앞서 정의된 바와 같음), 또는 할로-치환 페닐 또는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리 (N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고, 할로, 또는 할로, 히드록실 및 C1-C6알킬로부터 선택된 3 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 추가의 치환기를 임의로 포함함)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는
3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 고리; 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤 질, 페닐(C1-C6알킬)-, 페녹시-(C1-C6알킬)- 또는 페닐(C=O)-(C1-C6알킬)-; 또는
직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리; 또는
직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리
로부터 선택되고;
R7은 히드록시, 에스테르화된 히드록시, 에테르화된 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노,
Figure 112008048669926-PCT00003
기 또는
Figure 112008048669926-PCT00004
기 (여기서 R7a는 C1 - 6알킬 또는 할로겐-치환 C1 - 6알킬임), 또는
Figure 112008048669926-PCT00005
기 (여기서 R7b는 벤질 또는 페닐에틸임)이고;
R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, 히드록시-치환 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 시아노, -C(=O)H, 페닐, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알킬, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시카르보닐아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알킬카르보닐아미노)C1-C6알콕시, (아미노)C1-C6알콕시, (디메틸아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알콕시카르보닐)C1-C6알콕시이고, R8은 추가로 적합하게 히드록시-치환된 (C3-C6시클로알킬)C1-C6알킬, 히드록시-치환 페닐C1-C6알킬, 히드록시-치환 헤테로아릴C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시C1-C6알콕시 또는 헤테로아릴C1-C6알킬이되,
단, 화학식 I에서, R2가 (a) 군으로부터 선택되는 경우에는 R3는 (b') 군으로부터 선택되고, R2가 (b) 군으로부터 선택되는 경우에는 R3는 (a') 군으로부터 선택되며, R7이 히드록실이고, R5, R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소이고, R2가 이소프로필이며, R3가 2-위치에서 Cl 또는 CN에 의해 치환된 피리딘-5-일인 화합물은 제외된다.
또한, 본 발명의 추가의 측면에서, R2가 페닐C1-C6알킬옥시카르보닐아미노C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
화학식 I의 화합물에 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 상기 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물이 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 바닐로이드 길항제로서 유용하고, 즉, 이들은 인간 바닐로이드 길항제 활성을 나타내며, 더욱 특히, 이들은 TRPV1 수용체에서의 길항작용을 입증한다. 이로써 이들은 바닐로이드 수용체 활성이 역할을 하거나 처방되는 질환 및 질병의 치료에 사용되도록 지시된다.
화학식 I의 화합물에서, 특정 치환기들이 상기 단서를 조건으로 하여 독립적으로, 공동으로, 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 바람직할 수 있다.
Figure 112008048669926-PCT00006
는 바람직하게는 이중 결합이다.
특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물에서 R2는 바람직하게는 C1-C8알킬 또는 시클로알킬, 보다 바람직하게는 C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬일 수 있다. R2에 대해 특히 바람직한 한 가지 의미는 이소프로필이다. 다른 실시양태에서, R2는 바람직하게는 NH2 또는 C2-C6알케닐, 예를 들어 C2-C4알케닐, 예컨대 이소프로페닐일 수 있다. R2가 앞서 기재한 헤테로시클릭 고리인 경우에는, 이는 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이며; 상기 헤테로시클릭 고리에 바람직한 치환기는 C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬, 예컨대 메틸이고; 상기 헤테로시클릭 고리가 C1-C6알킬을 통해 퀴나졸 리논 고리에 부착되는 경우에는, C1-C4알킬, 예컨대 프로필, 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이 바람직하다. 적합한 헤테로시클릭 고리의 예로는 피리딘, 푸라닐, 이속사졸, 피롤리돈, 이미다졸, 티오펜, 모르폴린, 피라진, 피롤, 피페리딘 및 티아졸이 포함된다.
R2가 페닐C1-C6알킬옥시카르보닐아미노C1-C6알킬인 경우에는, 이는 적합하게는 1-벤질옥시카르보닐아미노에틸이다.
바람직하게는, R2는 이소프로필, 에틸, tert-부틸, 히드록시이소프로필, 디메틸아미노 또는 2-이소프로페닐, 특히 이소프로필이다.
R3가 C1-C6알킬, (NC)-C1-C6알킬-, R9-O-(C1-C6알킬)-, R9-O-(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C=O)-(C1-C6알킬)- 또는 (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬임)인 경우에는, 이는 바람직하게는
C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬, 예컨대 이소프로필, 프로필, 메틸부틸;
(NC)-C1-C6알킬-, 예를 들어 (NC)-C1-C4알킬, 예컨대 아세토니트릴;
R9-O-(C1-C6알킬), 예를 들어 R9-O-(C1-C4알킬), 예컨대 히드록시에틸, 메톡시에틸;
R10R11N-(C1-C6알킬)-, 예를 들어 R10R11N-(C1-C4알킬)-, 예컨대 디메틸아미노에 틸, 메틸아미노에틸;
R10R11N-(C=O)-(C1-C6알킬)-, 예컨대 R10R11N-(C=O)-(C1-C4알킬), 예컨대 디메틸아세트아미드;
R9-O-(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-, 예컨대 R9-O-(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬)-, 예컨대 히드록시에톡시에틸;
(C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)-, 예컨대 (C1-C4알킬)-SO2-(C1-C4알킬)-, 예컨대 메틸술포닐에틸
중 하나일 수 있고,
R3가 비치환 페닐 또는 상기에 따라 치환된 페닐인 경우에는, 이는 바람직하게는
비치환 페닐;
C1-C6알콕시 페닐, 예를 들어 C1-C4알콕시 페닐, 예컨대 메톡시페닐; 또는
상기에 따라 할로겐에 의해 치환된 페닐, 예컨대 할로겐, 예를 들어 염소로, 및 R10R11N-(C1-C6알킬)-, 예를 들어 R10R11N-(C1-C4알킬)-, 예컨대 디메틸아미노메틸에 의해 치환된 페닐; 또는 3 또는 4회 치환된 페닐 (여기서 치환기는 할로, 예를 들어 클로로 및 플루오로, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 선택됨);
N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 옥사졸에 의해 치환된 페닐, 또는
할로-치환 페닐, 예를 들어 플루오로-비페닐에 의해 치환된 페닐
중 하나일 수 있고,
R3가 앞서 정의한 시클로알킬인 경우에는, 이는 바람직하게는
퀴나졸리논 고리에 직접적으로 부착된 C3-C6시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실;
C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬, 예컨대 프로필, 이소프로필, 에틸 또는, 특히, 메틸을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착된 C3-C6시클로알킬;
예를 들어 -(C=O)OR9, 예를 들어 -(C=O)OC1-C6알킬, 예컨대 -(C=O)OC1-C4알킬, 예를 들어 -(C=O)OMe 또는, 특히, -(C=O)OEt로부터 선택된 단일 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 시클로알킬
중 하나일 수 있고,
R3가 벤질, 또는 페닐(C1-C6알킬)-, 페녹시-(C1-C6알킬)- 또는 페닐(C=O)-(C1-C6알킬)- (각각 앞서 정의됨)인 경우에는, 이는 바람직하게는
벤질;
C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬, 예컨대 메틸, C1-C6알콕시, 예를 들어 C1-C4 알콕시, 예컨대 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 벤질;
페닐에틸;
페닐프로필;
페닐(C=O)-(C1-C6알킬)-, 예를 들어 페닐(C=O)-(C1-C4알킬)-, 예컨대 -CH2-(C=O)-Ph
중 하나일 수 있고,
R3가 앞서 정의된 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리인 경우에는, 이는 바람직하게는
i) 퀴나졸리논 고리에 직접적으로 부착된 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리;
ii) 메틸 또는 에틸 링커(linker)를 통해 퀴나졸리논 고리에 부착된 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리;
iii) N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 직접적으로 퀴나졸리논 고리에 부착되거나, 또는 메틸 또는 에틸 링커를 통해 퀴나졸리논 고리에 부착된 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리;
iv) 시아노, C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬, 예컨대 에틸 또는, 특히, 메틸, 할로, 예를 들어 플루오로 또는, 특히, 클로로, 할로 페닐, 예를 들어 플루오로- 또는, 특히, 클로로페닐; R9-O-(C=O)-, 예를 들어 C(O)OMe 또는, 특히, C(O)OEt, 또는 =O로부터 선택된 치환기로 치환된 상기 임의의 i) 내지 iii);
v) 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리가 피리딘, 푸라닐, 이속사졸, 피롤리돈, 이미다졸, 티오펜, 모르폴린, 피라진, 피롤, 피페리딘 및 티아졸로부터 선택되는 것인 상기 임의의 i) 내지 iv)
중 하나일 수 있고,
R3가 앞서 기재된 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리인 경우에는, 이는 바람직하게는
i) N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리;
ii) 직접적으로 퀴나졸리논 고리에 부착된, i)에 따른 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리;
iii) 메틸 또는 에틸 링커를 통해 퀴나졸리논 고리에 부착된, i)에 따른 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리;
iv) 할로, 예를 들어 플루오로 또는, 바람직하게는, 클로로, 또는 히드록실로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, ii) 또는 iii)에 따른 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리;
v) 나프탈렌, 벤조티아졸, 벤조디옥솔 및 퀴놀린으로부터 선택된, ii), iii) 또는 iv)에 따른 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리
중 하나일 수 있고,
R3가 (a') 군으로부터 선택되는 경우에는, 이는 바람직하게는 클로로, 브로 모, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알콕시에 의해 치환된 페닐이고;
R3가 치환 페닐인 경우에는, 치환기는 바람직하게는 4-클로로, 4-클로로-3-플루오로, 4-메틸, 4-메틸카르보닐, 4-요오도, 4-에틸, 4-클로로-2-플루오로, 4-시아노-3-메톡시, 4-클로로-3-히드록시, 4-클로로-3-프로폭시, 4-클로로-3-메톡시메틸, 4-클로로-3-히드록시메틸 또는 4-시아노이다.
R3가 치환 피리딜인 경우에는, 피리딜은 바람직하게는 3-치환 피리딜이며, 치환기는 바람직하게는 2-클로로, 2-브로모, 2-트리플루오로메틸, 2-시아노, 2-클로로-3-메틸, 2-클로로-3-히드록시, 2-시아노-3-메톡시, 2,3-디클로로, 2-트리플루오로메틸-3-메틸, 2-트리플루오로메틸-3-메톡시, 2-시아노-3-메틸, 2-클로로-3-요오도 또는 2-메틸이다.
바람직하게는, R3는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 여기서 각각의 고리는 1 또는 2개의 할로, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬카르보닐, 시아노 또는 히드록실에 의해 치환되거나, 또는 R3는 인다졸릴 또는 1-옥소-인단-5-일이다.
R5는 바람직하게는 수소 또는 히드록실, 가장 바람직하게는 수소이다.
R6는 바람직하게는 수소 또는 히드록실, 가장 바람직하게는 수소이다.
R7은 바람직하게는 히드록실 또는 아미노, 가장 바람직하게는 히드록실이다.
R8은 적합하게는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, 히드록시-치환 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 시아노, -C(=O)H, 페닐, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알킬, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시카르보닐아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알킬카르보닐아미노)C1-C6알콕시, (아미노)C1-C6알콕시, (디메틸아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알콕시카르보닐)C1-C6알콕시이다.
또한, R8은 적합하게는
- 수소,
- 페닐,
- 히드록시-치환 C1-C6알킬, 예를 들어 1-히드록시프로필, 1-히드록시에틸, 1-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시부틸, 1-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-2,2-디메틸-프로필, 히드록시메틸 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸,
- 히드록시-치환 (C3-C6시클로알킬)C1-C6알킬 (여기서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실로부터 선택되며, 여기서 히드록실-치환 알킬은 적합하게는 1-히드록시메틸임),
- 히드록시-치환 페닐C1-C6알킬, 예를 들어 1-히드록시페닐에틸 또는 1-히드록시벤질,
- 히드록시-치환 헤테로아릴C1-C6알킬, 예를 들어 1-히드록시-2-피리딜메틸 또는 1-히드록시-3-피리딜메틸,
- C1-C6알킬카르보닐, 예를 들어 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐 또는 메틸카르보닐,
- C1-C6알콕시C1-C6알콕시, 예를 들어 메톡시에톡시, 또는
- 헤테로아릴C1-C6알킬, 예를 들어 2-피리딜메틸이다.
R8은 가장 바람직하게는 수소, 또는 히드록시-치환 C1-C6알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸 또는 1-히드록시프로필이다.
"C1-C8알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C8-알킬을 나타내고; "C1-C6알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6-알킬을 나타내고; "C1-C4알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C4-알킬; 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.
"C2-C6알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 C2 내지 C6-알케닐, 예를 들어, 에테닐, n-프로페닐 또는 이소프로페닐을 나타낸다.
"C1-C6알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6-알킬-옥시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시를 나타낸다.
"할로"는 할로겐을 나타내며, 이는 I, Br, Cl 또는 F일 수 있다.
"에스테르화된 히드록시"는 아실옥시, 바람직하게는 C1-C6알카노일옥시, 보다 바람직하게는 C1-C4알카노일옥시를 나타낸다.
"에테르화된 히드록시"는 C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리, 적절한 경우에 1개 이상의 질소, 산소 및 황 원자를 포함하는 5 내지 6원 방향족 고리, 예를 들어 피리딜 또는 피리미딜을 나타낸다.
본 발명의 퀴나졸리논 화합물은 유리 또는 염 형태로 존재한다. 본 발명은 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
다른 측면에 따르면, R1이 H 또는 적합한 보호기이고, R2가 앞서 기재한 바와 같은 하기 화학식 II의 중간체 화합물의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112008048669926-PCT00007
화학식 II의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 WO2005120510에 기재된 화합물의 제조에 유용하며, 상기 화합물들은 그 전제가 본 발명을 위하여 본원에 포함된다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물로부터 반응식 1에 예시한 일련의 산화 및 환원/아실화 단계에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008048669926-PCT00008
상기 식에서, R1은 적합한 보호기이다.
Figure 112008048669926-PCT00009
WO2005120510에는 앞서 기재한 방법에 의한, R1이 H인 화학식 III의 화합물로부터 R1이 H인 화학식 II의 화합물의 합성이 기재되어 있다. 본 발명에 이르러 본 발명자들은 화학식 II의 화합물을 OH 위치에서 적합한 보호기로 보호한 경우에 화합물 II의 전체 제조 수율이 향상됨을 발견하였다.
적합한 보호기로는 C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸, C1 - 6아르알킬, 예를 들어 벤질, C1-6알콕시C1 - 6알킬, 예를 들어 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸, C1 - 6아르알콕시C1 - 6알킬, 예를 들어 벤질옥시메틸, C1 - 6트리알킬실릴알콕시C1 - 6알킬, 테트라히드로피라닐, C1 - 6트리알킬실릴, 예를 들어 트리이소프로필실릴 또는 t-부틸디메틸실릴, 또는 디아릴C1- 6알킬실릴, 예를 들어 t-부틸디페닐실릴로부터 선택된 것들이 포함된다.
화학식 III의 화합물은 R1이 H인 상응하는 화합물로부터 표준 보호법에 의해 제조할 수 있다.
반응식을 참고하면, 산화 단계는 직접적으로 메틸기 상에서 또는 유도된 디알킬아미노비닐 유도체 상에서 실시할 수 있다. 표준 조건 하에서, 임의의 적합한 산화 시약, 예를 들어 KMnO4에 의해 산화를 실시할 수 있다. 유도체화된 디알킬아미노비닐 유도체는 상응하는 메틸 유도체로부터 표준 조건 하에서 브레데렉(Bredereck) 시약 (t-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄)으로 처리하여 제조할 수 있다. 환원 단계는 표준 조건 하에서 임의의 적합한 환원제, 예를 들어 금속, 예컨대 철, 아연 또는 주석에 의해 실시할 수 있고, 아실화는 표준 조건 하에서 임의의 적합한 아실화제, 예를 들어 R2COCl에 의해 실시할 수 있다.
R1이 H인 화학식 II의 화합물은 화학식 II의 화합물의 보호된 형태로부터 당업자에게 주지된 표준 탈보호법에 의해 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식 II의 화합물의 보호된 형태를 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다음 단계로 또는 탈보호 없이 유사하게 처리한 후, 최종 단계로서 탈보호를 실시할 수 있다.
따라서, 화학식 III의 화합물로부터
a) 적합한 산화제를 사용하는 산화, 적합한 환원제를 사용하는 환원 및 적합한 아실화제를 사용하는 아실화 단계; 또는
b) 적합한 환원제를 사용하는 환원, 적합한 아실화제를 사용하는 아실화 및 적합한 산화제를 사용하는 산화 단계; 또는
c) 적합한 작용제를 사용하는 메틸기의 디알킬아미노비닐기로의 전환, 적합한 산화제를 사용하는 산화, 적합한 환원제를 사용하는 환원 및 적합한 아실화제를 사용하는 아실화 단계; 또는
d) 적합한 환원제를 사용하는 환원, 적합한 아실화제를 사용하는 아실화, 적합한 작용제를 사용하는 메틸기의 디알킬아미노비닐기로의 전환, 및 적합한 산화제를 사용하는 산화 단계
의 순차적인 단계들 중 한 단계에 이어서 표준 조건 하에서 보호기를 임의로 탈보호함으로써,
R1이 H 또는 적합한 보호기이고, R2가
(a) C1-C8알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C6알킬)아미노 또는 디-(C1-C6알킬)아미노; 또는
(b) NH2, 히드록시C1-C6알킬아미노-, 아미노C1-C6알킬아미노, C2-C6알케닐, 디(트리플루오로메틸)C1-C6알킬, R9-O-(C1-C6알킬)- (여기서 알킬 사슬은 트리플루오 로메틸에 의해 임의로 치환됨), (NC)-C1-C6알킬-, (R10R11N-)C1-C6알킬-, (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬임); 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 -(C=O)-R2a 기 (여기서 R2a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리
로부터 선택된 것인 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명은 하기의 반응식에 묘사한 바와 같이, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
하기 반응식 2는 본 발명의 광범위한 화합물의 제조에 적용가능하지만, R2가 이소프로필이고, R5, R6 및 R8이 각각 수소이며, R7이 히드록실인 화합물로 예시한다.
Figure 112008048669926-PCT00010
하기 반응식 3은 본 발명의 광범위한 화합물의 제조에 적용가능하지만, R3이 클로로페닐이고, R5, R6 및 R8이 각각 수소이며, R7이 히드록실인 화합물로 예시한다.
Figure 112008048669926-PCT00011
화학식 I의 다른 화합물은 상기와 유사하게 제조할 수 있다.
하기 반응식 4는 광범위한 화합물의 제조에 적용가능하지만, R3이 R에 의해 치환된 페닐이고, R5, R6 및 R8이 각각 수소이며, R7이 히드록실인 화합물로 예시한다.
Figure 112008048669926-PCT00012
하기 반응식 5는 본 발명의 광범위한 화합물의 제조에 적용가능하지만, R3이 R에 의해 치환된 페닐이고, R5, R6 및 R8이 각각 수소이며, R7이 히드록실인 화합물로 예시한다.
R2 N-치환 및 R3 치환된 퀴나졸리논.
Figure 112008048669926-PCT00013
반응식 6은 광범위한 치환기에 적용가능하지만, R2 및 R3 치환된 퀴나졸리논의 합성을 설명하기 위해서, R3이 R에 의해 치환된 페닐이고, R5, R6 및 R8이 각각 수소이며, R7이 히드록실인 화합물로 예시한다.
Figure 112008048669926-PCT00014
반응식 7은 광범위한 치환기에 적용가능하지만, R2 및 R3 치환된 퀴나졸리논의 합성을 설명하기 위해서, R3가 R에 의해 치환된 페닐이고, R5, R6 및 R8이 각각 수소이며, R7이 히드록실인 화합물로 예시한다.
Figure 112008048669926-PCT00015
반응식 8은 광범위한 치환기에 적용가능하지만, R2, R3 및 R8 치환된 퀴나졸리논의 합성을 설명하기 위해서, R3가 R에 의해 치환된 페닐이고, R5 및 R6가 각각 수소이며, R7이 히드록실인 화합물로 예시한다.
Figure 112008048669926-PCT00016
이후의 반응 단계로는 알데히드의 환원 또는 유기금속성 시약과의 반응이 포함된다. 이어서, 히드록시알킬- 또는 히드록시아릴- 화합물을 산화 또는 환원시킬 수 있다.
반응식 9는 광범위한 치환기에 적용가능하지만, R2, R3 및 R8 치환된 퀴나졸리논의 합성을 설명하기 위해서, R3가 R에 의해 치환된 페닐이고, R5 및 R6가 각각 수소이며, R7이 히드록실인 화합물로 예시한다.
Figure 112008048669926-PCT00017
8-요오도- 화합물을 사용하는 이후의 반응 단계로는 팔라듐 매개된 교차 커플링 반응이 포함된다.
상기 방법에 따른 반응 혼합물의 후처리, 및 이에 따라 수득한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
산 부가염은 유리 염기로부터 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 해당 라세미체로부터 주지의 절차, 예를 들어, 키랄 매트릭스를 이용한 HPLC에 따라 수득될 수 있다. 다르게는, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법을 이용하여 그 자체로 공지된 방식으로 그들의 해당 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차를 이용하여 그들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 상기 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 그 자체로 수행할 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 산과의 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피를 이용하여, 예를 들어, 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하여 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
바람직한 경우에 수행되는 임의의 추가의 처리 단계에서, 반응에 참여해서는 안되는 출발 화합물의 관능기는 비보호된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어, 아래에 언급하는 1종 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 보호기는 나중에 거기에 기재된 방법 중 하나에 따라 전부 또는 부분적으로 제거된다.
보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있고, 원치않는 이차 반응에 대해 관련된 관능기를 보호해야 한다. 손쉽게, 즉 원치않는 이차 반응 없이, 전형적으로는 가용매분해, 환원, 광분해 또는 예를 들어, 생리 조건과 유사한 조건 하의 효소 활성에 의해 제거되기에 적합하다는 점, 및 최종 생성물에는 존재하지 않는다는 점이 보호기의 특징이다. 당업자는 이전 및 이후에 언급하는 반응에 어떤 보호기가 적합할지를 알거나, 또는 쉽게 확인할 수 있다.
이와 같은 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 제거 반응은, 예를 들어, 표준 참조 논문, 예컨대 문헌 [J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973)]; [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981)]; [The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981)]; [Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)]; [H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren , Peptide , Proteine (Amino acids , peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982)]; 및 [Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates : monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 모든 처리 단계는 공지된 반응 조건하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에서, 바람직하게는 사용된 시약에 불활성이고 이를 용해시킬 수 있는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재하에서, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 전형적으로 예를 들어 H+ 형태의 양이온 교환체의 부재 또는 존재하에서, 반응 및/또는 반응물의 종류에 따라 감온, 상온 또는 승온에서, 예를 들어 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃의 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압하에서 또는 폐쇄 용기에서, 적절할 경우 가압하에서, 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소하에서 수행 될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 염이 유익한 약리 활성을 가지며, 따라서 약제로서 유용하다는 사실에 관한 것이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 인간 바닐로이드 길항 활성을 나타낸다. 더욱 특히, 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 캡사이신을 억제하고/하거나 TRPV1 이온 채널을 낮은 pH에서 활성화시키는 능력에 의해 증명된 바와 같이 TRPV1 수용체에서 활성이다.
인간, 래트 또는 기니아 피그 TRPV1 수용체를 발현하도록 형질감염된 차이니스 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary)-K1 (CHO-K1) 세포를 소 태아 혈청 (10％), 2 mM L-글루타민, 100 IU/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 350 내지 700 ㎍/mL 제네티신이 보충되고 뉴클레오시드가 없는 최소 필수 배지(Minimal Essential Media; MEM) 알파 배지에서 성장시켰다. 모든 시약은 인비트로젠 (Invitrogen)에서 공급되었다. 세포를 T-175 플라스크 또는 투명 바닥 96- 또는 384-웰 플레이트에서 성장시키고, 5％ CO2 및 95％ 공기 분위기의 90％ 가습 인큐베이터 내에서 37℃로 유지하였다. 세포를 주 2회 계대배양하고, 실험을 위해, 세포를 대략 80％ 컨플루언시(confluency)에서 수거하고, 100 ㎕ 배지에 웰당 35,000 내지 40,000개의 세포로 뷰(view) 플레이트 상에 플레이팅하고, 밤새 성장시켰다.
칼슘 이동 분석
분석하는 날에, 배지를 흡인하고, 세포를 10 mM N-2-(히드록시에틸피페라진- N'-[2-에탄-술폰산] (HEPES) 완충된 행크스 평형 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution; HBSS) (pH 7.4)으로 세척하였다. 이어서, 세포를 프로베니시드와 함께 또는 프로베니시드 없이 플루로닉 F-127을 함유하는 HEPES 완충된 HBSS 중에서 제조된 형광 민감성-칼륨 결합 염료, 전형적으로는 플루오(fluo)-4/AM (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) 제품)과 함께 인큐베이션하였다. pH 분석을 위해, HEPES를 빼고, HBSS의 pH를 7.4로 조정하였다. 세척한 후, 세포를 시험 화합물 (HBSS (pH 7.4) 중에서 제조됨)과 함께 2배수로 인큐베이션하였다. 캡사이신을 대략 EC80 농도로 또는 낮은 pH의 완충액 [HBSS 중 60 mM의 2-[N-모르폴리노]에탄 술폰산 (MES)]을 첨가하여 최종 pH가 5.5가 되도록 하여 TRPV1 수용체를 자극시켰다. 이후에, 세포 반응은 형광 플레이트 판독기, 전형적으로는 몰레큘라 디바이시즈 플렉스스테이션(Molecular Devices Flexstation)에서 조사하였다. 길항제의 존재하에서의 반응을 캡사이신 또는 낮은 pH에 대한 대조군 반응의 백분율로서 계산하고, 길항제의 농도에 대해 플롯팅하였다. IC50 값 (pH 5.5 또는 캡사이신에 대한 반응을 50％ 억제하는 길항제의 농도)은 S자형-로그 곡선에 대한 비-선형 회귀 분석으로 추정하였다. 상기 값을 적어도 3회의 독립적인 실험에 대해 평균을 내었다 (평균 및 평균의 표준 오차).
칼슘 이동 분석의 구체적인 예는 다음과 같다.
캡사이신 분석을 하는 날에, 배지를 흡인하고, 세포를 100 ㎕의 10 mM N-2-(히드록시에틸피페라진-N'-[2-에탄-술폰산] (HEPES) 완충된 행크스 평형 염 용액 (HBSS) (pH 7.4)으로 세척하였다. 이어서, 세포를 0.01％ 플루로닉 F-127 및 2 mM 프로베니시드를 함유하는 HEPES 완충된 HBSS 중에서 제조된 2.3 μM의 칼슘 결합 염료 플루오-4/AM (몰레큘라 프로브스 제품)과 함께 40 내지 60분 동안 인큐베이션하였다. pH 분석을 위해, HEPES를 빼고, HBSS의 pH를 7.4로 조정하였다. 분석 완충액 100 ㎕로 2회 세척한 후, 세포를 시험 화합물 (HBSS (pH 7.4) 중에서 제조됨) 100 ㎕와 함께 2배수로 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 플렉스스테이션에 놓았다. TRPV1 수용체를 캡사이신 또는 낮은 pH의 적용에 의해 자극시켰다. 가능한 길항작용에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해, 캡사이신을 0.05 μM의 EC80 농도 근사치로 사용하였다. pH 실험을 위해, 낮은 pH로 완충된 용액 [HBSS 중 60 mM의 2-[N-모르폴리노]에탄 술폰산 (MES)]을 분석 웰에 첨가하여 최종 pH가 5.5가 되도록 하였다.
길항제 IC50 값 (pH 5.5 또는 캡사이신에 대한 반응을 50％ 억제하는 길항제의 농도)을 측정하기 위해, 10가지 이상의 길항제 농도를 2배수로 측정하였다. 길항제의 존재하에서의 반응을 캡사이신 또는 낮은 pH에 대한 대조군 반응의 백분율로서 계산하고, 길항제의 농도에 대해 플롯팅하였다. IC50을, 액티비티-베이스(Activity-Base) 소프트웨어 (v5.0.10) 또는 마이크로칼 오리진(Microcal Origin) (v7.03)에 의해 S자형-로그 곡선에 대한 비-선형 회귀 분석으로 추정하였다. 상기 값을 적어도 3회의 독립적인 실험에 대해 평균을 내었다 (평균 및 평균의 표준 오차).
본 발명의 작용제는 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 질병의 예방 및 치료에 유용하며, 따라서 VR1 수용체의 조절 (바람직하게는 길항작용)에 의해 치료될 수 있다.
이러한 질병에는, 특히 신체 또는 내장 기원의 급성 또는 만성 통증, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 요실금 또는 과민성 방광, 염증성 피부 질환, 위장관의 염증성 장애, 당뇨병, 비만 및 비만-관련 질환, 정신과 장애, 및 VR1 효능제에 대한 노출 예후의 치료가 포함된다.
본 발명의 작용제는 염증성 요소를 갖는 만성 통증, 예컨대 류마티스성 관절염; 골 및 관절 통증 (골관절염); 수술 후 통증 또는 외상 통증 (치통, 예컨대 제3 대구치 발치 후 통증, 유방절제술 후 통증, 및 염좌 또는 골절 후 통증 포함); 근골격계 통증, 예를 들어 섬유근육통; 근막 통증 증후군; 두통, 예를 들어 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발 두통, 턱관절 통증, 및 상악동 통증; 귀 통증; 외음절개술 통증; 화상, 및 특히 그와 관련된 원발성 통각과민; 심내장 통증, 예를 들어 심장 통증, 근육 통증, 눈 통증, 구안 통증, 복부 통증, 부인과 통증, 예를 들어 생리통 및 분만 통증; 치질; 비뇨생식관 관련 통증, 예를 들어 방광염 및 여성외음부통; 신경 손상 및/또는 신경계에 영향을 주는 질환과 관련된 만성 통증, 예를 들어 대상포진 후 신경통과 관련된 신경병성 통증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발성 신경병증, 절단 ("환상 사지 통증"), 신경 포획 및 상완 신경총 적출, 하부 요통, 좌골신경통 및 강직성 척추염, 반사교감신경 이상증 및 다른 만성 신경 손상; 복합성 병변 통증 증후군; 혀 통증 또는 구강 작열감 증후군(burning mouth syndrome); 중추신경계 통증, 예를 들어 척수 또는 뇌 줄기 손상으로 인한 통증, 다발성 경화증, 또는 뇌졸중; 통풍; 흉터 통증; 종종 암 통증이라 지칭되는, 암종과 관련된 통증; 바이러스(예컨대, HIV)-유발성 신경병증, 알코올 및 마약 남용과 관련된 통증; 일광 또는 UV 화상, VR1 효능제 (예컨대, 캡사이신, 산, 최루 가스, 유독성 열 또는 최루 스프레이)에 대한 노출, 뱀, 거미 또는 곤충 교상, 및 해파리 자상과 관련된 통증 및 여타 증상의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명에 따라 치료되는 위장관 장애에는 위장관 과민성, 내장 통증 및/또는 운동 반응 변화 (전해질/물 분비 포함)과 관련된 장애, 예를 들어 기능성 장 장애 및 기능성 위장관 장애 (과민성 장 증후군 (IBS), 기능성 소화불량, 가슴쓰림, 비-미란성 역류 질환, 가성 장 폐쇄(intestinal pseudoobstruction), 기능성 복부 팽만 및 기능성 복부 통증 포함); 내장 과민성과 관련된 다른 질병 (위-식도 역류 질환 및 구토, 식도염, 수술 후 내장 통증, 수술 후 장폐색, 내장 평활근 연축, 궤양성 대장염, 크론병, 궤양, 만성 변비, 설사, 조기 포만감, 명치 통증, 구역, 구토, 소화 불량(burbulence), 항문 배변 실금(anal incontinence), 배변 절박감(faecal urgency) 및 직장 과민성, 위 마비 (예컨대, 당뇨병성 위 마비), 췌장염 및 히르쉬스프룽(Hirschsprung) 질환 포함)이 포함된다.
본 발명에 따라 치료되는 요실금 ("UI") 또는 과민성 방광은, 절박 UI, 스트레스 UI, 절박/스트레스 복합 UI, 신경성 UI, 방광 배뇨근 과반사 (신경성 배뇨근 과민증), 배뇨근 불안정 (특발성 배뇨근 과민증), 방광 탄성 감소, 요도 괄약근 약화, 요로 출구 폐쇄, 사이질 방광염, 신장염, 포도막염, 감각성 절박뇨, 운동성 절 박뇨, 야뇨증, 및 방광-관련 내장 통증을 비롯한 광범위한 장애 및 증상을 포괄하는 넓은 의미의 용어이다.
또한, 본 발명의 작용제는 과민성, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 (천식, 염증성 기도 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염, 진폐증, 예컨대 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증, 면폐증; 알레르기성 비염을 비롯한 비염, 예컨대 계절성 및 통년성 비염, 및 비-알레르기성 비염; 특발성 기침 또는 호흡기 질환과 관련된 기침, 예컨대 COPD, 천식, 낭성 섬유증, 암, 또는 위장관 장해, 예를 들어 위-식도 역류 포함)의 치료법을 위한 작용제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 염증성 피부 장애, 예를 들어 건선 및 습진, 또는 비-특이적 기원의 가려움; 접촉성 피부염 및 과민성; 자가면역 또는 염증성 질환 (크론병, 궤양성 대장염 및 길랑 바레 증후군(Gullian Barre Syndrome) 포함); 다중 화학물질 민감성, 신경 질환, 예컨대 불안, 공황 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 파킨슨(Parkinson) 질환 및 알츠하이머(Alzheimer) 질환; 모발 손실; 당뇨병; 비만 및 비만-관련 질환에서; 예를 들어 위장관 또는 자궁의 연축의 치료를 위한 진경제로서; 또는 패혈성 쇼크의 요법을 위해, 예를 들어 항혈량저하제 및/또는 항저혈압제로서; 그리고 대뇌 부종에서 치료적으로 유익할 수 있다.
상기 언급된 증상을 위해 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 질병의 성질이나 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족할만한 결과는 동물 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 150 mg의 일일 투여량, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 일일 투여량에서 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시된 일일 투여량은, 예를 들어 1일 4회 이하로 분할 투여량으로 또는 서방형으로 편리하게 투여되는 약 0.5 mg 내지 약 5,000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg 범위의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 작용제는 단독으로, 또는 다른 제약 작용제, 예를 들어 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 질병의 치료에 효과적인 작용제와 함께 생체내로 투여될 수 있다. 적합한 조합물은 본 발명의 화합물과 하기 목록으로부터의 군 또는 개별 성분으로부터 선택된 화합물로 이루어진다.
도파민 D2 길항제, 예를 들어 돔페리돈 (domperidone), 메토클로프라미드 (metoclopramide) 및 이토프리드 (itopride);
5HT4 수용체 효능제, 예를 들어 시사프리드 (cisapride), 시니타프리드 (cinitapride), 모사프리드 (mosapride), 렌자프리드 (renzapride), 프루칼로프리드 (prucalopride), 테가세로드 (tegaserod), 및 WO 2005068461 (아릭스(Aryx)) (예컨대, AT-7505), US 2005228014 및 WO 2005080389 (테라반스(Theravance)) (예컨대, TDI-2749), US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 20060183901, WO 200610827, WO 2006094063, WO 2006090224, WO2006090279, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869 및 EP 1362857에 기재된 화합물;
5HT3 효능제, 예를 들어 푸모세트라그 (pumosetrag);
CCKA 수용체 길항제, 예를 들어 록시글루미드 (loxiglumide) 및 덱스록시글루미드 (dexloxiglumide);
모틸린 (motilin) 수용체 효능제, 예를 들어 모틸린, 아틸모틸린 (atilmotilin), 에리트로마이신, 알렘시날 (alemcinal), 미템시날 (mitemcinal), KOS-2187, 및 WO 2005060693에 기재된 화합물;
μ-아편유사물질 길항제, 예를 들어 알비모판 (alvimopan) 및 메틸날트렉손 (methylnaltrexone);
아편유사물질 효능제, 예를 들어 아시마돌린 (asimadoline), 로페라미드 (loperamide) 및 코데인 (codeine);
CRF-1 수용체 길항제, 예를 들어 GSK876008, 및 WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 2005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, US 20060211710 및 WO 2006108698에 기재된 화합물;
글루타메이트 수용체 길항제, 예를 들어 AZD9272, 및 WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 및 WO 2005030723에 기재된 화합물;
뉴로키닌 (neurokinin) 수용체 길항제, 예를 들어 카소피탄트 (casopitant), 네파두트렌트 (nepadutrent), 사레두탄트 (saredutant), DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317, 및 EP 96-810237에 기재된 화합물;
5HT3 수용체 길항제, 예를 들어 알로세트론 (alosetron), 실란세트론 (cilansetron), 라모세트론 (ramosetron), 아자세트론 (azasetron), 온단세트론 (ondansetron), 그라니세트론 (granisetron), 트로피세트론 (tropisetron) 및 DDP225;
히스타민 H2 길항제, 예를 들어 파모티딘 (famotidine), 시메티딘 (cimetidine), 란티딘 (rantidine) 및 니자티딘 (nizatidine);
히스타민 H4 길항제, 예를 들어 JNJ7777120, JNJ10191584, 및 US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239, US 2005070550, US 2005070527 및 EP 1505064에 기재된 화합물;
양성자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸 (omeprazole), 란소프라졸 (lansoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole), 테나토프라졸 (tenatoprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 에소메프라졸 (esomeprazole), 레바프라잔 (revaprazan), 소라프라잔 (soraprazan) 및 AGN201904;
클로라이드 채널 활성화제, 예를 들어 루비프로스톤 (lubiprostone);
구아닐레이트 시클라제 활성화제, 예를 들어 리나클로티드 (linaclotide);
무스카린성 길항제, 예를 들어 다리페나신 (darifenacin), 솔리페나신 (solifenacin), 아트로핀 (atropine), 디시클로베린 (dicycloverine), 하이코신 (hycosine) 부틸 브로마이드, 프로판텔린 (propantheline), 옥시부티닌 (oxybutinin), 시메트로퓸 (cimetropium) 브로마이드, 피나베륨 (pinaverium) 브로마이드 및 오틸로늄 (otilonium) 브로마이드;
진경제, 예를 들어 메베베린 (mebeverine), 티로프라미드 (tiropramide), 알베린 (alverine) 및 페퍼민트 오일;
흥분성 설사약, 예를 들어 비사코딜 (bisacodyl);
삼투성 설사약, 예를 들어 소르비톨, 락툴로스, 수산화마그네슘 및 포스페이트 완충 염수를 함유한 활성화 목탄;
변 연화제, 예를 들어 세나 (senna) 농축물, 액체 파라핀 및 아라키스 오일;
흡수제 및 섬유질 공급물, 예를 들어 밀기울, 메틸셀룰로스, 차전자피 (ispaghula husk) 및 스터큘리아 (sterculia)와 같은 벌크 섬유질 설사약;
제산제, 예를 들어 알루미늄, 마그네슘 및 칼슘 제산제, 시메티콘 (simeticone) 및 알기네이트 함유 제제;
GI 이완제, 예를 들어 콜레스티라민 수지;
비스무스 화합물, 예를 들어 비스무스 서브살리실레이트;
바닐로이드 수용체 길항제, 예를 들어 WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116 및 WO 2005120510에 기재된 화합물;
항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 옥스카르베마제핀, 라모트리긴 (lamotrigine), 가바펜틴 및 프레가발린;
NSAIDS, 예를 들어 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜 (ibuprofen), 디 클로페낙 (diclofenac), 나프록센 (naproxen), 플루비프로펜 (flurbiprofen), 인도메타신 (indomethacin), 피리콕삼 (piricoxam), 케토프로펜 (ketoprofen), 술린닥 (sulindac) 및 디플루니살 (diflunisal);
COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브, 및 WO 2004048314에 기재된 화합물;
아편제, 예를 들어 모르핀, 부프레노르핀 (buprenorphine), 디아모르핀, 디히드로코데인, 펜타닐 (fentanyl) 및 펜티딘 (pethidine);
GABAb 조절인자, 예를 들어 라세미 및 (R)-바클로펜 (baclofen), AZD3355, XP19986, 및 WO 2006001750 및 WO 2004000856에 기재된 화합물;
CB 수용체 리간드, 예를 들어 WO 2002042248 및 WO 2003066603에 기재된 화합물;
칼슘 채널 차단제, 예를 들어 지코노티드 (ziconotide), AGI0-003, PD-217014, 및 WO 2006038594, WO 2006030211 및 WO 2005068448에 기재된 화합물;
나트륨 채널 차단제, 예를 들어 라모트리긴, 및 WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 및 WO 2005047270에 기재된 화합물;
트리시클릭 항우울제, 예를 들어 클로미프라민 (clomipramine), 아목사핀 (amoxapine), 노르트리필린 (nortripyline), 아미트리필린 (amitriptyline), 이미프라민 (imipramine), 데시프라민 (desipramine), 독세핀 (doxepin), 트리미프라민 (trimipramine) 및 프로트리필린 (protripyline);
선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어 플루옥세틴 (fluoxetine), 파록세틴 (paroxetine), 시타프롤람 (citaprolam), 세르탈린 (sertaline), 플루복사민 (fluvox아민), 둘록세틴 (duloxetine);
항불안제, 예를 들어 밀나시프란 (milnacipran), 티아넵틴 (tianeptine), MCI-225 및 덱스토피소팜 (dextofisopam);
CGRP 길항제, 예를 들어 올세게판트 (olcegepant) 및 시졸리르틴 (cizolirtine);
5HT1d 길항제, 예를 들어 알모트립탄 (almotriptan), 엘레트립탄 (eletriptan), 프로바트립탄 (frovatriptan), 나라트립탄 (naratriptan), 리자트립탄 (rizatriptan), 수마트립탄 (sumatriptan) 및 졸마트립탄 (zolmatriptan); 및
브라디키닌 수용체 길항제, 예를 들어 WO 2000075107, WO 2002092556 및 WO 20050851298에 기재된 화합물.
본 발명에 따른, 조합 파트너의 개별 투여를 위한 제약 조성물 및 고정된 조합물 (즉, 2가지 이상의 조합 파트너를 포함하는 단일 생약 조성물)로의 투여를 위한 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 치료 유효량의 1종 이상의 약리 활성 조합 파트너를 단독으로, 또는 특히 장내 또는 비경구 투여에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 사람을 비롯한 포유동물에게 장내 투여 (예컨대, 경구 또는 직장 투여) 및 비경구 투여에 적합한 것들이다.
제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％를 함유한다. 장내 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법용 제약 제제는, 예를 들어 당-코팅된 정제를 비롯한 정제, 캡슐제, 좌제 및 앰풀제와 같은 단위 투여 형태의 것들이다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유되는 조합 파트너의 단위 함량은, 필요한 유효량이 다수의 투여량 단위의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문에 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없음이 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제, 및 유리 또는 염 형태의 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 신규 조성물을 포함한다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한
(1) 바닐로이드 수용체 차단제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한, 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물;
(2) 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료를 위한, 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물;
(3) 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나의 치료가 필요한 대상체에게 유리 또는 염 형태의 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나의 치료 방법;
(4) 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또 는 예방이 필요한 포유동물에게 유리 또는 염 형태의 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법;
(5) 바닐로이드 수용체의 활성이 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도;
(6) 치료 유효량의 바닐로이드 수용체 길항제 (예를 들어, 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물) 및 제2 약물 물질 (제2 약물 물질은, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 것임)을 병용-투여 (예를 들어, 동시 또는 순차적 투여)하는 것을 포함하는, 상기 설명된 방법; 및
(7) 유리 또는 염 형태의 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제2 약물 물질 (제2 약물 물질은, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 것임)을 포함하는 조합물
을 제공한다.
어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
본 발명을 하기 실시예로 설명한다.
하기 실시예는 본원에 기재한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008048669926-PCT00018
Figure 112008048669926-PCT00019
Figure 112008048669926-PCT00020
Figure 112008048669926-PCT00021
Figure 112008048669926-PCT00022
Figure 112008048669926-PCT00023
Figure 112008048669926-PCT00024
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Figure 112008048669926-PCT00029
Figure 112008048669926-PCT00030
약어
BEMP - 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자 포스포린; BOP-Cl - 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드; n-BuLi - n-부틸 리튬; t-BuOH - t-부탄올; t-BuOK - 칼륨 tert-부톡시드; DBU - 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; DCM - 디클로로메탄; DMAP - 4-디메틸아미노피리딘; DMF - 디메틸포름아미드; DMSO - 디메틸 술폭시드; DPPP - 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판; EtOAc - 에틸 아세테이트; EtOH - 에탄올; Et2O - 디에틸 에테르; Et3SiH - 트리에틸실란; HMDS - 헥사메틸 디-실라잔; HOBt - 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물; HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피; IPA - 이소프로필 알코올; MeOH - 메탄올; NEt3 - 트리에틸아민; PS-EDCl - 중합체 지지된 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; TFA - 트리플루오로아세트산; THF - 테트라히드로푸란; TIPSCl - 트리프로필실릴클로라이드
구체적인 실시예의 제법 - 일반적인 실험 조건
LCMS는, 5에서 95％까지의 아세토니트릴 + 물 중 0.1％ NH3 + 0.1％ NH3로 2.5분에 걸쳐서 음성 이온 전기분무 이온화로 용리시키거나, 또는 5에서 95％까지의 아세토니트릴 + 물 중 0.1％ TFA + 0.1％ TFA로 2.5분에 걸쳐서 양성 이온 전기분무 이온화로 용리시키는 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 3.0×50 mm, 3 μM 분석용 컬럼을 이용하여 애질런트(Agilent) 1100 LC 시스템 상에서 기록하였다. LCMS 실험에서 이동상 유속은 분당 1 ml였다. [M+H]+는 단일동위원소 분자량을 가리킨다. 정제용 키랄 HPLC는 선택성을 향상시키기 위해서 이동상에 0.1％ TFA를 종종 첨가하여 동용매성 n-헥산:EtOH로 용리시키는 키랄팩(Chiralpak)-AD, 키랄셀(Chiralcel)-OD 또는 키랄셀-OJ 25 cm × 20 mm, 10 μM 반-정제용 컬럼을 사용하여 수행하였다. 분리된 거울상이성질체 쌍은 임의로 각각 ent1 (체류 시간이 짧음) 및 ent2 (체류 시간이 김)로 지정하였다. 마이크로파 반응은 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimiser; 상표명) 마이크 로파 반응기를 사용하여 수행하였다.
중간체의 제법:
중간체 A 2- 클로로 -3-(4- 클로로페닐 )-7- 메톡시 -3H- 퀴나졸린 -4-온
Figure 112008048669926-PCT00031
A1) N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-2-니트로-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00032
톨루엔 (100 ml) 중 4-메톡시-2-니트로-벤조산 (2.5 g, 12.68 mmol) 및 술푸릴 클로라이드 (4.6 ml, 63.2 mmol)의 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 고체를 THF (100 ml) 중 4-클로로-페닐아민 (0.153 g, 1.19 mmol)으로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 부분을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (MH+ 307).
A2) 2-아미노-N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00033
빙초산 (100 ml) 중 N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-2-니트로-벤즈아미드 (A1) (2.5 g, 8.15 mmol) 및 철 (1.9 g, 315 메쉬, 32.6 mmol)의 현탁액을 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 엷은 회백색 고체로서 수득하였다. (MH+ 277).
A3) 3-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온:
Figure 112008048669926-PCT00034
THF (4 ml) 중 2-아미노-N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드 (A2) (0.1 g, 0.36 mmol)의 현탁액을 포스겐 (톨루엔 중 20 ％w/v 포스겐 510 ㎕, 1.04 mmol)으로 처리한 후, 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(상표명) 마이크로파 반응기에서 마이크로파를 조사하여 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (MH+ 303.2).
A4) 2-클로로-3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00035
옥시염화인 (20 ml) 중 3-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (A3) (0.4 g, 1.32 mmol)의 현탁액을 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(상표명) 마이크로파 반응기에서 마이크로파를 조사하여 120℃에서 30분에 이어 150℃에 서 60분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 조질의 생성물을 무수 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (MH+ 321.1).
중간체 B 2- 메틸 -5- 트리이소프로필실라닐옥시 - 페닐아민
Figure 112008048669926-PCT00036
B1) 트리이소프로필-(4-메틸-3-니트로-페녹시)-실란:
Figure 112008048669926-PCT00037
DMF (30 ml) 중 4-메틸-3-니트로페놀 (10 g, 65.2 mmol)의 용액에 이미다졸 (8.89 g, 130 mmol)을 첨가하였다. 용액을 냉각시키고 (0℃), DMF (10 ml) 중 트리이소프로필실릴 클로라이드 (13.9 ml, 65.2 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 디에틸 에테르 (2×100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물 (100 ml), 시트르산 (100 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 조질의 생성물로 추가의 정제 없이 다음 단계를 수행하였다.
B2) 2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐아민
Figure 112008048669926-PCT00038
에탄올 (30 ml) 중 트리이소프로필-(4-메틸-3-니트로-페녹시)-실란 (B1) (5 g, 16.15 mmol)의 용액에 염화주석(II) (18.22 g, 80.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여, pH 7 내지 8로 조절하였다. 에멀션이 형성되었고, 이것을 진공 하에 여과하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 유기 부분을 합치고, 물 (100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 조질의 생성물로 추가의 정제 없이 다음 단계를 수행하였다.
중간체 C 2- 이소부티릴아미노 -4- 트리이소프로필실라닐옥시 -벤조산
Figure 112008048669926-PCT00039
C1) N-(2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-이소부티르아미드:
Figure 112008048669926-PCT00040
DCM (500 ml) 중 2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐아민 (B2) (80 g, 0.286 mol)을 함유하는 용액을 TEA (43.8 ml, 0.315 mol)로 처리한 후, 이소부티릴 클로라이드 (33 ml, 0.315 mol)를 30분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 (2×200 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 최소 부피의 비등하는 n-헥산에 용해시킨 후, 실온에서 2일 동안 방치하였다. 생성된 생성물 현탁액을 여과하고, 저온의 n-헥산으로 세척하여, 표제 생성물을 무색의 결정질 고체로서 수득하였다.
C2) 2-이소부티릴아미노-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00041
2-메틸프로판-2-올/물 (1:1 혼합물 140 ml) 중 N-(2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-이소부티르아미드 (C1) (5 g, 14.3 mmol)의 고온의 용액에 과망간산칼륨 (11.3 g, 71.5 mmol)을 1시간에 걸쳐서 조심스럽게 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 2 M HCl (100 ml) 사이에 분배시키고, 20분 동안 교반한 후, 분리하였다. 수성부를 에틸 아세테이트 (2×70 ml)로 추가로 추출하고, 합친 유기 부분을 물 (100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. (MH+380.4).
중간체 D
4- 클로로 -2- 디메틸아미노메틸 - 페닐아민 :
Figure 112008048669926-PCT00042
D1) (5-클로로-2-니트로-벤질)-디메틸-아민:
Figure 112008048669926-PCT00043
THF (10 ml) 중 5-클로로-2-니트로-벤즈알데히드 (1 g, 5.38 mmol)의 용액을 THF 중 2 M 디메틸아민 (2.69 ml, 5.38 mmol)으로 처리하였다. 용액을 냉각시킨 후 (0℃), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.59 g, 7.54 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 (50 ml)로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하고, 합친 유기 부분을 물 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (MH+ 215).
D2) 4-클로로-2-디메틸아미노메틸-페닐아민:
Figure 112008048669926-PCT00044
트리이소프로필-(4-메틸-3-니트로-페녹시)-실란 (B1)을 (5-클로로-2-니트로-벤질)-디메틸-아민 (D1)으로 대체하여, 2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐아민 (B2)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 E
4- 클로로 -3- 디메틸아미노메틸 -페닐아민:
Figure 112008048669926-PCT00045
5-클로로-2-니트로-벤즈알데히드를 2-클로로-5-니트로-벤즈알데히드로 대체하여, 4-클로로-2-디메틸아미노메틸-페닐아민 (중간체 D)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 F
2- 클로로 -3- 메틸 -5-피리딘-3- 일아민 :
Figure 112008048669926-PCT00046
2-클로로-3-메틸-5-니트로-피리딘 (1.0 g, 5.8 mmol) 및 염화주석(II) 2수화물 (6.5 g, 29.0 mmol)의 혼합물을 EtOH (50 ml) 중에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, CH2Cl2와 2 M NaOH 사이에 분배시켰다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 유기상을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008048669926-PCT00047
중간체 G
5-메틸-6-트리플루오로 메틸 -피리딘-3- 일아민 :
Figure 112008048669926-PCT00048
G1) 3-메틸-5-니트로-2-트리플루오로메틸-피리딘:
Figure 112008048669926-PCT00049
디메틸아세트아미드 (20 ml) 중 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (2.0 g, 11.6 mmol) 및 구리 분말 (4.4 g, 69.6 mmol)의 혼합물에 디브로모디플루오로메탄 (5 ml, 54.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 물, 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (50:1에서 25:1까지)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008048669926-PCT00050
G2) 5-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민:
Figure 112008048669926-PCT00051
2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘을 3-메틸-5-니트로-2-트리플루오로메틸-피 리딘 (G1)으로 대체하여, 중간체 F와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008048669926-PCT00052
중간체 H
5-메톡시-6-트리플루오로 메틸 -피리딘-3- 일아민 :
Figure 112008048669926-PCT00053
2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘을 2-클로로-3-메톡시-5-니트로-피리딘으로 대체하여, 5-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민 (중간체 G)과 유사하게 표제 중간체를 제조하였다.
Figure 112008048669926-PCT00054
중간체 I
5-아미노-3- 메틸 -피리딘-2- 카르보니트릴 :
Figure 112008048669926-PCT00055
I1) 3-메틸-5-니트로-피리딘-2-카르보니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00056
마이크로파 반응 용기 내에서 디메틸아세트아미드 (4 ml) 중 2-클로로-3-메 틸-5-니트로-피리딘 (1.0 g, 5.8 mmol) 및 시안화구리(I)의 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008048669926-PCT00057
I2) 5-아미노-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00058
2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘을 3-메틸-5-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (I1)로 대체하여, 중간체 F와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008048669926-PCT00059
중간체 J
5-아미노-3-메톡시-피리딘-2- 카르보니트릴 :
Figure 112008048669926-PCT00060
3-메톡시피리딘으로부터 출발하여, US 2004/0077605 A1 (p281)에 따라서 표제 중간체를 제조하였다.
Figure 112008048669926-PCT00061
중간체 K
5-아미노-3- 메톡시 -피리딘-2- 카르보니트릴 :
Figure 112008048669926-PCT00062
K1) 2-클로로-3-요오도-5-니트로-피리딘:
Figure 112008048669926-PCT00063
2-히드록시-3-요오도-5-니트로피리딘 (2.0 g, 7.52 mmol)을 POCl3 (0.7 ml, 7.52 mmol) 및 퀴놀린 (0.44 ml, 3.76 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 96℃로 냉각시키고, 물 (32 ml)을 적가하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 수집한 고체를 EtOAc에 용해시키고, 건조시킨 후 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
K2) 5-아미노-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00064
2-클로로-3-메틸-5-니트로-피리딘을 2-클로로-3-요오도-5-니트로-피리딘 (K1)으로 대체하여, 중간체 F와 유사하게 표제 중간체를 제조하였다.
중간체 L
4- 클로로 -3-프로폭시-페닐아민:
Figure 112008048669926-PCT00065
L1) 1-클로로-4-니트로-2-프로폭시-벤젠:
Figure 112008048669926-PCT00066
2-클로로-5-니트로-페놀 (500 mg, 2.89 mmol), 1-브로모프로판 (355 mg, 2.89 mmol) 및 탄산칼륨 (593 mg, 4.34 mmol)의 혼합물을 2-부타논 (10 ml) 중 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH (20 ml)로 희석하고, CH2Cl2 (2×40 ml)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
L2) 4-클로로-3-프로폭시-페닐아민:
Figure 112008048669926-PCT00067
빙초산 (30 ml) 중 1-클로로-4-니트로-2-프로폭시-벤젠 (L1) (500 mg, 2.33 mmol)의 용액에 철 분말 (384 mg, 6.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물 (60 ml)로 희석하고, EtOAc (3×50 ml)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 186.
중간체 M
3-(4- 클로로 -3- 클로로메틸 - 페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온:
Figure 112008048669926-PCT00068
M1) (5-아미노-2-클로로-페닐)-메탄올:
Figure 112008048669926-PCT00069
2-클로로-3-메틸-5-니트로-피리딘을 (2-클로로-5-니트로-페닐)-메탄올로 대체하여, 중간체 F와 유사하게 표제 중간체를 제조하였다.
M2) 3-(4-클로로-3-클로로메틸-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00070
표제 화합물을 수득하기 위해서 4-클로로-3-플루오로-페닐아민을 (5-아미노-2-클로로-페닐)-메탄올 (M1)로 대체하여 실시예 4와 유사하게 표제 중간체를 제조하였다.
중간체 N
2-피리딜 리튬 :
Figure 112008048669926-PCT00071
-78℃에서 무수 Et2O (10 ml) 중 2-브로모피리딘 (30.5 ㎕, 0.32 mmol)의 용액에 n-BuLi (128 ㎕, 0.32 mmol; 헥산 중 2.5 M)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 오렌지색 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 다음 반응에 용액으로서 사용하였다.
중간체 O
3-피리딜 리튬 :
Figure 112008048669926-PCT00072
2-브로모피리딘을 3-브로모피리딘으로 대체하여, 중간체 N과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 P
2-아미노-N-(4- 클로로 -페닐)-4-메톡시-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00073
P1) 4-메톡시-2-니트로-벤조일 클로라이드:
Figure 112008048669926-PCT00074
DMF (2 방울)를 함유하는 CH2Cl2 (250 ml) 중 4-메톡시-2-니트로벤조산 (8.0 g, 40.5 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (3.8 ml, 44.6 mmol)를 적가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
P2) N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-2-니트로-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00075
실온에서 THF (200 ml) 중 4-메톡시-2-니트로-벤조일 클로라이드 (P1) (8.8 g, 40.8 mmol)의 용액에 4-클로로아닐린 (5.73 g, 44.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.
P3) 2-아미노-N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00076
EtOH (125 ml) 중 N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-2-니트로-벤즈아미드 (P2) (7.8 g, 25.4 mmol)의 현탁액에 염화주석(II) 2수화물 (28.7 g, 127 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (350 ml)에 붓고, NaHCO3 포화 용액으로 pH 7가 되도록 염기성화시켰다. 현탁액을 침강시키고, 상청액을 따라내고, EtOAc (2×200 ml)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 277.
중간체 Q
2-(2,2-디메틸- 프로피오닐아미노 )-4- 메톡시 -벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00077
CH2Cl2 (5 ml) 중 2-아미노-4-메톡시-벤조산 (500 mg, 2.9 mmol) 및 트리에틸아민 (560 ㎕, 4 mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드 (370 ㎕, 4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, 유기층을 분리하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 252.
중간체 R
2-(2-히드록시-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )-4- 트리이소프로필실라닐옥시 -벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00078
R1) 2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-아세트아미드:
Figure 112008048669926-PCT00079
CH2Cl2 (100 ml) 중 2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐아민 (B2) (7.35 g, 26.3 mmol)의 용액에 피리딘 (2.29 g, 29.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (6.09 g, 29.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 0.1 M 수성 HCl, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축 시킨 후, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008048669926-PCT00080
R2) 2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00081
얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시킨 t-BuOH (125 ml) 및 물 (100 ml) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-아세트아미드 (8.0 g, 21.3 mmol) (R1)의 용액에 KMnO4 (16.8 g, 107 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 2 M HCl (200 ml)로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. EtOAc (400 ml)로 희석하고, 셀라이트(celite; 상표명) (여과제)를 통해 여과하였다. 유기상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008048669926-PCT00082
R3) 2-아미노-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00083
실온에서 MeOH (50 ml) 중 2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산 (6.60 g, 16.3 mmol) (R2)의 용액에 10％ K2CO3 수용액 (10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 10％ K2CO3 수용액 (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용액을 2 M HCl로 pH 7이 되도록 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008048669926-PCT00084
R4) 2-(2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00085
무수 피리딘 (5 ml) 중 2-아미노-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산 (550 mg, 1.78 mmol) (R3)의 용액에 CH2Cl2 (2 ml) 중 1-클로로카르보닐-1-메틸에틸 아세테이트 (293 mg, 1.78 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 1 M HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시킨 후, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (2:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112008048669926-PCT00086
R5) 2-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00087
MeOH (10 ml) 중 2-(2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산 (300 mg, 0.69 mmol) (R4)의 용액에 K2CO3 (284 mg, 2.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 1 M HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 이소-헥산:EtOAc (3:1)와 함 께 분쇄하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 396.
중간체 S
2-아미노-N-(4- 시아노 - 페닐 )-4- 메톡시 - 벤즈아미드 :
Figure 112008048669926-PCT00088
S1) 4-메톡시-2-니트로-벤조일 클로라이드:
Figure 112008048669926-PCT00089
CH2Cl2 (500 ml) 중 4-메톡시-2-니트로-벤조산 (10.0 g, 51 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (4.8 ml, 54 mmol)에 이어 DMF (1 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.
S2) N-(4-시아노-페닐)-4-메톡시-2-니트로-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00090
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (200 ml) 중 4-메톡시-2-니트로-벤조일 클로라이드 (5.11 g, 23.7 mmol) (S1)의 용액에 4-아미노벤조니트릴 (2.94 g, 24.9 mmol)에 이 어 트리에틸아민 (6.9 ml, 50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 2 M HCl, 물, 이어서 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다.
S3) 2-아미노-N-(4-시아노-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00091
MeOH (250 ml) 중 N-(4-시아노-페닐)-4-메톡시-2-니트로-벤즈아미드 (S2) (6.57 g, 22 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트 (13.86 g, 220 mmol)에 이어 탄소 상 10％ 팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표명) (여과제)를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 2 N NH3/MeOH로 용리시키는 아이솔루트(Isolute; 상표명) SCX (양이온 교환) 카트리지를 사용하여 정제를 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 T
N-(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 아크릴로일아미노 )-4- 트리이소프로필실라닐옥시 - 벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00092
T1) 4-히드록시-2-니트로-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00093
48％ 수성 HBr (100 ml) 및 빙초산 (100 ml) 중 4-메톡시-2-니트로-벤조산 (10 g, 50.72 mmol)의 현탁액을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 부분적으로 농축시키고, 여과하고, EtOAc에 용해시켰다. 포화된 NaHCO3 (100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
T2) 4-히드록시-2-니트로-벤조일 클로라이드:
Figure 112008048669926-PCT00094
4-메톡시-2-니트로-벤조산을 4-히드록시-2-니트로-벤조산 (T1)으로 대체하여, 중간체 S1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농 축시키고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
T3) N-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-2-니트로-벤즈아미드: E-11961-127 DB
Figure 112008048669926-PCT00095
CH2Cl2 (25 ml) 중 4-클로르아닐린 (2.1 g, 16.4 mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 4-히드록시-2-니트로-벤조일 클로라이드 (3.3 g, 16.4 mmol) (T2)의 용액을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민 (1.66 g, 16.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 희석한 후, 셀라이트(상표명) (여과제)를 통해 여과하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
T4) N-(4-클로로-페닐)-2-니트로-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00096
실온에서 무수 DMF (20 ml) 중 N-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-2-니트로-벤즈아미드 (2.4 g, 8.2 mmol) (T3) 및 이미다졸 (1.12 g, 16.4 mmol)의 용액에 TIPSCl (1.58 g, 8.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O와 0.5 M HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 물, 염 수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시키고, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008048669926-PCT00097
T5) 2-아미노-N-(4-클로로-페닐)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00098
EtOH (50 ml) 중 N-(4-클로로-페닐)-2-니트로-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤즈아미드 (1.2 g, 2.68 mmol) (T4)의 용액에 염화주석(II) 2수화물 (3.0 g, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 2 M NaOH 사이에 분배시켰다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시키고, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (10:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112008048669926-PCT00099
T6) N-(4-클로로-페닐)-2-(2-메틸-아크릴로일아미노)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00100
CH2Cl2 (10 ml) 중 2-아미노-N-(4-클로로-페닐)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤즈아미드 (100 mg, 0.24 mmol) (T5) 및 트리에틸아민 (48 mg, 0.48 mmol)의 용액에 메타크릴로일 클로라이드 (37 mg, 0.36 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1 M HCl, 물, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008048669926-PCT00101
중간체 U
2-이소부티릴아미노-6-메톡시-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00102
2-아미노-4-메톡시-벤조산을 2-아미노-6-메톡시-벤조산으로, 그리고 피발로일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드로 각각 대체하여, 중간체 Q와 유사하게 표 제 중간체를 제조하였다.
중간체 V
2-아미노-N-(4- 클로로 -페닐)-4,6- 디메톡시 -벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00103
V1) 2-아미노-4,6-디메톡시-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00104
MeOH (40 ml) 및 DMF (4 ml) 중 2,4-디메톡시-6-니트로-벤조산 (4.0 g, 17.62 mmol)의 용액에 탄소 상 10％ 팔라듐 (0.8 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 실온에서 24시간 동안 촉매성 수소화 (0.35 bar)를 적용하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표명) (여과제)를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] 198.
V2) 5,7-디메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온:
Figure 112008048669926-PCT00105
0℃로 냉각시킨 질소 하에서 THF (60 ml) 중 2-아미노-4,6-디메톡시-벤조산 (4.0 g, 20.3 mmol) (V1)의 용액에 트리포스겐 (1.8 g, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 얼음-물 혼합물 (70 ml)에 서서히 부은 후, 여과하고, 물로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 224.
V3) 2-아미노-N-(4-클로로-페닐)-4,6-디메톡시-벤즈아미드:
Figure 112008048669926-PCT00106
디메틸아세트아미드 (5 ml) 중 5,7-디메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (500 mg, 2.2 mmol) (V2)의 용액에 DMAP (26.8 mg, 0.22 mmol)에 이어 4-클로로아닐린 (711 mg, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시키고, 고진공 하에 16시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 307.
중간체 W
4-히드록시-2- 이소부티릴아미노 -5- 메톡시 -벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00107
W1) 2-아미노-4-히드록시-5-메톡시-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00108
탄소 상 10％ 팔라듐 (0.5 g)을 함유하는 MeOH (100 ml) 중 4-벤질-5-메톡시-2-니트로-벤조산 (5.0 g, 16.48 mmol)의 용액에 24시간 동안 실온에서 촉매성 수소화 (0.35 bar)를 적용하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표명) (여과제)를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 184.
W2) 4-히드록시-2-이소부티릴아미노-5-메톡시-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00109
2-아미노-4-메톡시-벤조산을 2-아미노-4-히드록시-5-메톡시-벤조산 (W1)으로 대체하여, 중간체 Q와 유사하게 표제 중간체를 제조하였다.
실시예의 제법
실시예 1
3-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 디에틸아미노 -7-히드록시-3H- 퀴나졸린 -4-온
1a) 3-(4-클로로-페닐)-2-디에틸아미노-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00110
디에틸아민 (1.5 ml) 및 THF (0.5 ml) 중 2-클로로-3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (중간체 A) (0.113 g, 0.353 mmol)의 현탁액을 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(상표명) 마이크로파 반응기에서 마이크로파를 조사하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 미반응 출발 물질을 제거하였다. 고체를 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (부피로 100:0)에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (부피로 90:10)로 바뀌는 용매 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1b) 3-(4-클로로-페닐)-2-디에틸아미노-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00111
HBr (47％ 수용액 4 ml) 중 3-(4-클로로-페닐)-2-디에틸아미노-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (0.057 g, 0.161 mmol)의 용액을 130℃로 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 조질의 현탁액을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (부피로 95:5)에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (부피로 50:50)로 바뀌는 용매 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다. (MH+ 344.2).
실시예 2
{(R)-1-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -2-일]-에틸}- 카르밤산 벤질 에스테르
2a) [(R)-1-(2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
Figure 112008048669926-PCT00112
DCM (200 ml) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로피온산 (3.19 g, 14.3 mmol)의 용액에 중합체 지지된 EDCl (20.7 g, 28.6 mmol)에 이어 HOBt (2.18 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 천천히 교반한 후, DCM (10 ml) 중 2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐아민 (중간체 B) (4 g, 14.3 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 천천히 교반한 후, 여과하여 중합체 지지된 수지를 제거하였다. 수지를 DCM (100 ml) 및 MeOH (100 ml)로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 DCM (100 ml)에 용해시키고, 물 (100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 암적색 오일로서 수득하였다. (MH+ 485.5).
2b) 2-((R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00113
N-(2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-이소부티르아미드 (C1)를 [(R)-1-(2-메틸-5-트리이소프로필실라닐옥시-페닐카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (2a)로 대체하여, 2-이소부티릴아미노-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산 (중간체 C)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
2c) {(R)-1-[3-(4-클로로-페닐)-4-옥소-7-트리이소프로필실라닐옥시-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르:
Figure 112008048669926-PCT00114
MeCN (3 ml) 중 2-((R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산 (0.105 g, 0.204 mmol) 및 4-클로로-페닐아민 (31.2 mg, 0.244 mmol)을 삼염화인 (71.1 ㎕, 0.816 mmol)으로 처리한 후, 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(상표명) 마이크로파 반응기에서 마이크로파를 조사하여 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 실온에서 2일 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 부분을 탄산수소나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산으로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온
3a) 2-이소부티릴아미노-4-니트로-벤조산:
Figure 112008048669926-PCT00115
DCM (500 ml) 중 2-아미노-4-니트로-벤조산 (25 g, 0.137 mol)의 냉각된 (0℃) 용액에 TEA (42.0 ml, 0.302 mol)를 첨가한 후, 이소부티릴 클로라이드 (173 ml, 0.166 mol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나 트륨 용액 (200 ml), 염화암모늄 용액 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하였다. 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트:메탄올 (부피로 100:0)에서 에틸 아세테이트:메탄올 (부피로 90:10)로 바뀌는 용매 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 1 M HCl (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. (MH+ 253.0).
3b) 3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-7-니트로-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00116
MeCN (290 ml) 중 2-이소부티릴아미노-4-니트로-벤조산 (21.3 g, 0.085 mol)의 교반 용액을 4-클로로-페닐아민 (12.96 g, 0.10 mol)에 이어 추가로 MeCN (100 ml)으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 삼염화인 (22 ml, 0.25 mol)을 15분에 걸쳐서 적가한 후, 반응 혼합물을 70℃로 90분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ml)와 중탄산나트륨 포화 용액 (200 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르 (100 ml)로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. (MH+ 344.20).
3c) 7-아미노-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008048669926-PCT00117
빙초산 (775 ml) 중 3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-7-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 (26.04 g, 0.076 mol)의 용액을 철 분말 (19.05 g, 0.34 mol)로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M HCl을 첨가하여 임의의 잔류 철 분말을 켄칭시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물에 물:2 M HCl의 1:1 혼합물 (500 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×500 ml)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르 (100 ml)로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. (MH+ 300.2).
3d) 3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008048669926-PCT00118
진한 황산/물 (2:3 혼합물 59 ml) 중 7-아미노-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (18.57 g, 0.059 mol)을 포함하는 냉각된 (0℃) 혼합물에 물 (16.7 ml) 중 아질산나트륨 (6.07 g, 0.089 mol)의 용액을, 온도가 5℃를 초과하여 상승하지 않도록 하면서 적가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 후, 진한 황산/물 (산 71 ml/물 46 ml)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 150 ℃로 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. NaOH (71 g, 300 ml 물 중)의 용액을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 이것을 에틸 아세테이트 (3×250 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르 (100 ml)로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. (MH+ 301).
실시예 4
3-(4- 클로로 -3-플루오로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온
MeCN (4 ml) 중 2-이소부티릴아미노-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산 (중간체 C) (0.5 g, 1.32 mmol) 및 4-클로로-3-플루오로-페닐아민 (0.21 g, 1.45 mmol)을 삼염화인 (0.23 ml, 2.6 mmol)으로 처리한 후, 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(상표명) 마이크로파 반응기에서 마이크로파를 조사하여 100℃에서 80분 동안 가열하였다. 실온에서 2일 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 부분을 탄산수소나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산으로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. [MH+ 333.3].
실시예 5 내지 30
4-클로로-3-플루오로-페닐아민을 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 4와 유사하게 하기의 화합물, 즉,
3-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시 예 5),
3-(6-브로모-피리딘-3-일)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008048669926-PCT00119
7-히드록시-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 7),
7-히드록시-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 8),
5-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 9),
3-(4-아세틸-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 10),
7-히드록시-3-(4-요오도-페닐)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 11),
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (실시예 12),
3-(2-클로로-피리미딘-5-일)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 13),
3-(4-에틸-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 14),
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 15),
히드록시-3-(1H-인다졸-6-일)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 16),
3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 17),
3-(6-클로로-5-메틸-피리딘-3-일)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 18),
3-(6-클로로-5-메톡시-피리딘-3-일)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 19),
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-메톡시-벤조니트릴(4-요오도-페닐)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 20),
3-(4-클로로-3-히드록시-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 21),
3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 22),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(5-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 23),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(5-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 24),
5-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 25),
5-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 26),
3-(6-클로로-5-요오도-피리딘-일)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4- 온 (실시예 27),
3-(4-클로로-3-프로폭시-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 28),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(1-옥소-인단-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 29),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008048669926-PCT00120
을 제조하였다. 상업적으로 입수불가능한 것들은 중간체 섹션의 제법에 기재되어 있다.
실시예 31:
실시예 31a
3-(4- 클로로 -3- 메톡시메틸 - 페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온:
3-(4-클로로-3-클로로메틸-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (중간체 M) (100 mg, 0.28 mmol)에 1:1 MeOH:1 N NaOH (10 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여, 표제 화합물을 주 생성물로서 수득하였다. [M+H]+ 359.
실시예 31b
3-(4- 클로로 -3- 히드록시메틸 - 페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4- 온
표제 화합물을 제법 31a에 따라 제조하여, 표제 화합물을 부 생성물로서 수득하였다. [M+H]+ 345.
실시예 32
(+/-)-4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일]- 벤조니트릴:
a) 4-(8-포르밀-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴: SAF502-NX-2 E-12588-107 DB
Figure 112008048669926-PCT00121
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (실시예 12) (0.5 g, 1.64 mmol), 헥사메틸렌테트라민 (1.63 g, 11.6 mmol) 및 빙초산 (20 ml)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 5 M HCl (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합된 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음에 부었다. 용액/현탁액을 EtOAc로 추출하고, 물에 이어 NaHCO3 포화 용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 334.
b) (+/-)-4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H- 퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00122
0℃에서 무수 THF (20 ml) 중 4-(8-포르밀-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (32a) (0.3 g, 0.90 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (1.35 ml, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시키고, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 364.
실시예 33 내지 56
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (실시예 12)을 적절한 퀴나졸리논으로 대체한 후, 형성된 알데히드를 유사한 조건 하에 적절한 그리나드(Grignard) 시약으로 처리하여, 실시예 32와 유사하게 하기의 화합물, 즉,
(+/-)-5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-에틸)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 33),
(+/-)-5-[7-히드록시-8-(히드록시-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린 -3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 34),
(+/-)-5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 35),
(+/-)-7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008048669926-PCT00123
(+/-)-7-히드록시-8-(1-히드록시-부틸)-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 37),
(+/-)-8-(시클로프로필-히드록시-메틸)-7-히드록시-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 38),
(+/-)-4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (실시예 39),
(+/-)-7-히드록시-8-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 40),
(+/-)-8-(시클로부틸-히드록시-메틸)-7-히드록시-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008048669926-PCT00124
(+/-)-4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (실시예 42),
(+/-)-7-히드록시-8-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 43),
(+/-)-3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-8-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 44),
(+/-)-5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-부틸)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 45),
(+/-)-5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 46),
(+/-)-5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 47),
(+/-)-8-(시클로헥실-히드록시-메틸)-7-히드록시-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008048669926-PCT00125
(+/-)-3-(4-클로로-페닐)-8-(시클로헥실-히드록시-메틸)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 49),
(+/-)-5-[8-(시클로부틸-히드록시-메틸)-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 50),
(+/-)-5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 51),
(+/-)-7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 52),
(+/-)-7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 53),
(+/-)-5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 54),
(+/-)-3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-8-(1-히드록시-에틸)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 55),
(+/-)-4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-에틸)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (실시예 56)
을 제조하였다.
실시예 57:
실시예 57a
4-[7-히드록시-8-(1-히드록시- 프로필 )-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴: ( ent1 )
Figure 112008048669926-PCT00126
표제 화합물을 수득하기 위해서 (+/-)-4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (32)의 정제용 키랄 HPLC에 의해 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 364.
실시예 57b
4-[7-히드록시-8-(1-히드록시- 프로필 )-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴: ( ent 2)
Figure 112008048669926-PCT00127
(+/-)-4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (30)의 정제용 키랄 HPLC에 의해 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 364.
실시예 58 내지 79
실시예 57과 유사하게 하기의 화합물, 즉,
4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나 졸린-3-일]-벤조니트릴 ( ent 1) (실시예 58),
4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 ( ent 2) (실시예 59),
7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 ( ent 1) (실시예 60),
7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 ( ent 2) (실시예 61),
5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 ( ent 1) (실시예 62),
5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 ( ent 2) (실시예 63),
5-[8-(시클로부틸-히드록시-메틸)-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 ( ent 1) (실시예 64),
5-[8-(시클로부틸-히드록시-메틸)-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 ( ent 2) (실시예 65),
5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 ( ent 1) (실시예 66),
5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 ( ent 2) (실시예 67),
5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나 졸린-3-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 ( ent 1) (실시예 68),
5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 ( ent 2) (실시예 69),
5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-부틸)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 ( ent 1) (실시예 70),
5-[7-히드록시-8-(1-히드록시-부틸)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 ( ent 2) (실시예 71),
8-(시클로부틸-히드록시-메틸)-7-히드록시-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 ( ent 1) (실시예 72),
8-(시클로부틸-히드록시-메틸)-7-히드록시-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 ( ent 2) (실시예 73),
7-히드록시-8-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 ( ent 1) (실시예 74),
7-히드록시-8-(1-히드록시-3-메틸-부틸)-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 ( ent 2) (실시예 75),
7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 ( ent 1) (실시예 76),
7-히드록시-8-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 ( ent 2) (실시예 77),
7-히드록시-8-(1-히드록시-부틸)-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리 딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 ( ent 1) (실시예 78),
7-히드록시-8-(1-히드록시-부틸)-2-이소프로필-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 ( ent 2) (실시예 79)
을 제조하였다.
실시예 80
7-히드록시-8-히드록시 메틸 -2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온:
a) 7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-3-p-톨릴-3,4-디히드로-퀴나졸린-8-카르브알데히드:
Figure 112008048669926-PCT00128
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (실시예 12)을 7-히드록시-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 8)으로 대체하여, 실시예 32a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 323.
b) 7-히드록시-8-히드록시메틸-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008048669926-PCT00129
MeOH (5 ml) 중 7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-3-p-톨릴-3,4-디히드로-퀴나졸린-8-카르브알데히드 (100 mg, 0.29 mmol) (80a)의 현탁액에 NaBH4 (11 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 시트르산 용액으로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (2:1에서 4:1까지)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 325.
실시예 81
3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-8- 히드록시메틸 -2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -온:
7-히드록시-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 8)을 3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 15)으로 대체하여, 제법 80과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 345.
실시예 82
4-(7-히드록시-8- 히드록시메틸 -2-이소프로필-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)- 벤조니트릴 :
7-히드록시-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 8)을 4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (실시예 12)로 대체하여, 실시예 80과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 336.
실시예 83
5-(7-히드록시-8- 히드록시메틸 -2-이소프로필-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)-피리 딘-2- 카르보니트릴 :
7-히드록시-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 8)을 5-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 9)로 대체하여, 실시예 80과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 337.
실시예 84
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-8- 프로피오닐 -4H- 퀴나졸린 -3-일)- 벤조니트릴 :
CH2Cl2 (5 ml) 중 4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (32b) (118 mg, 0.32 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (104 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (20 ml)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (3:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 362.
실시예 85 내지 88
4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (32b)을 적절한 8-(히드록시알킬)-치환 퀴나졸리논으로 대체하여, 실시예 84와 유사하게 하기의 화합물, 즉,
5-(8-부티릴-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피리딘-2- 카르보니트릴 (실시예 85),
5-[7-히드록시-2-이소프로필-8-(3-메틸-부티릴)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 86),
4-(7-히드록시-8-이소부티릴-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (실시예 87),
7-히드록시-8-이소부티릴-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 88)
을 제조하였다.
실시예 89
(+/-)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-8-(히드록실- 페닐 - 메틸 )-2-이소프로필-3H-퀴 나졸 린-4-온:
a) 3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-8-카르브알데히드:
Figure 112008048669926-PCT00130
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (실시예 12)을 3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 15)으로 대체하여, 실시예 32a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 343.
b) (+/-)-3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-8-(히드록실-페닐-메틸)-2-이소 프로필-3H-퀴나졸린-4-온: QBA906-NX-1 E-15985-082 KB
Figure 112008048669926-PCT00131
질소 하에 -78℃에서 무수 THF:Et2O (5 ml:10 ml) 중 3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-8-카르브알데히드 (89a) (70 mg, 0.20 mmol)의 용액에 페닐리튬 (0.22 ml, 0.45 mmol; Et2O 중 2 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc (2×20 ml)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 물 (10 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시킨 후, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (5:2)를 사용하여 실시카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 421.
실시예 90
(+/-)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-8-(히드록시-피리딘-2-일- 메틸 )-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온:
페닐리튬을 2-피리딜리튬 (중간체 N)으로 대체하여, 실시예 89b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 422.
실시예 91
(+/-)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-8-(히드록실-피리딘-3-일- 메틸 )-2-이소 프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온:
페닐리튬을 3-피리딜리튬 (중간체 O)으로 대체하여, 실시예 89b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 433.
실시예 92
(+/-)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-8-(1-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸)-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -온:
0℃에서 무수 Et2O (10 ml) 중 디이소프로필아민 (94 ㎕, 0.67 mmol)의 용액에 n-BuLi (268 ㎕, 0.67 mmol; 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 무수 Et2O (3 ml) 중 2-피콜린 (63 ㎕, 0.64 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, -78℃에서 질소 하에 무수 THF (5 ml) 중 3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-8-카르브알데히드 (89a) (100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 용액 (20 ml)으로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 생성물을 EtOAc (3×20 ml)로 추출하고, 유기물을 합치고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시킨 후, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (2:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 435.
실시예 93
4-(8-아세틸-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)- 벤조니트릴 :
a) 4-(7-히드록시-8-요오도-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00132
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (300 ml) 중 4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (실시예 12) (5.0 g, 16.4 mmol)의 현탁액에 N-요오도숙신이미드 (4.42 g, 19.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 하부 유기상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 유기상을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 432.
b) 4-(8-아세틸-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일)- 벤조니트릴 :
Figure 112008048669926-PCT00133
DMF (13 ml) 중 4-(7-히드록시-8-요오도-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (93a) (1.0 g, 2.3 mmol)의 용액에 DPPP (210 mg, 0.5 mmol), 탄산칼륨 (368 mg, 2.80 mmol)에 이어 부틸 비닐 에테르 (1.5 ml) 및 물 (2 ml)을 첨가하였다. 팔라듐(II) 아세테이트 (52 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파로 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가로 DPPP (210 mg, 0.5 mmol), 탄산칼륨 (368 mg, 2.80 mmol), 부틸 비닐 에테르 (1.5 ml) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (52 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, EtOAc (2×100 ml)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시킨 후, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 348.
실시예 94
3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-8- 요오도 -2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온:
0℃에서 질소 하에 무수 THF (5 ml) 중 4-(8-아세틸-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (93b) (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (192 ㎕, 0.58 mmol; Et2O 중 3 M)를 첨가하였다. 반응 혼 합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고, Et2O로 희석하고, 여과하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 조질의 물질을 MeOH로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 364.
실시예 95
8-아세틸-3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온:
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (실시예 12)을 3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 15)으로 대체하여, 실시예 93과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 35
실시예 96
4-(7-히드록시-2-이소프로필-8-메톡시 메틸 -4-옥소-4H-퀴나졸린-3- 일 )벤조니트릴:
a) 4-[8- 포르밀 -2-이소프로필-7-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-4-옥소-4H- 퀴나졸린 -3-일]- 벤조니트릴 :
Figure 112008048669926-PCT00134
실온에서 질소 하에 DMF (40 ml) 중 4-(8-포르밀-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (1.90 g, 5.7 mmol) (32a)의 용액에 K2CO3 (2.4 g, 17.1 mmol)에 이어 4-메톡시벤질 브로마이드 (1.64 ml, 11.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ml)로 희석하고, CH2Cl2 (2×80 ml)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. EtOAc (40 ml)와 함께 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 454.
b) 4-[8-히드록시메틸-2-이소프로필-7-(4-메톡시-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00135
7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-3-p-톨릴-3,4-디히드로-퀴나졸린-8-카르브알데히드 (80a)를 4-[8-포르밀-2-이소프로필-7-(4-메톡시-벤질옥시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (96a)로 대체하여, (80b)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 456.
c) 4-[2-이소프로필-7-(4-메톡시-벤질옥시)-8-메톡시메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00136
무수 THF (10 ml) 중 4-[8-히드록시메틸-2-이소프로필-7-(4-메톡시-벤질옥 시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (96b) (200 mg, 0.44 mmol)의 용액에 NaH (26 mg, 0.66 mmol; 미네랄 오일 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeI (60 ㎕, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서, 실온으로 가온시켰다. 추가로 NaH (13.2 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 MeI (30 ㎕, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 ml)로 켄칭시키고, 진공에서 농축시키고, EtOAc (20 ml)와 물 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시킨 후, 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH (99:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 470.
d) 4-(7-히드록시-2-이소프로필-8-메톡시메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)벤조니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00137
4-[2-이소프로필-7-(4-메톡시-벤질옥시)-8-메톡시메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (148 mg, 0.32 mmol) (96c)을 5％ TFA/CH2Cl2 (5 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (10 ml) 포화 용액으로 중화시키고, CH2Cl2 (2×20 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시킨 후, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (3:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 350.
실시예 97
7-히드록시-2-이소프로필-8-(2- 메톡시 - 에톡시메틸 )-3-p- 톨릴 -3H- 퀴나졸린 -4-온:
마이크로파 바이알을 7-히드록시-8-히드록시메틸-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 (100 mg, 0.31 mmol) (80b) 및 2-메톡시에탄올 (3 ml)로 채웠다. 반응 혼합물을 130℃에서 마이크로파로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (5:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 383.
실시예 98
7-히드록시-2-이소프로필-8- 메톡시메틸 -3-p- 톨릴 -3H- 퀴나졸린 -4-온:
마이크로파 바이알을 7-히드록시-8-히드록시메틸-2-이소프로필-3-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온 (100 mg, 0.31 mmol) (80b) 및 무수 MeOH (3 ml)로 채웠다. 반응 혼합물을 130℃에서 마이크로파로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (5:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플 래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 339.
실시예 99
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-8- 페닐 -4H- 퀴나졸린 -3-일)- 벤조니트릴 :
톨루엔 (1 ml) 중 4-(7-히드록시-8-요오도-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (50 mg, 0.12 mmol) (93a)의 용액에 물 (1 ml) 중 K2CO3 (48 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 페닐보론산 (21.2 mg, 0.17 mmol)에 이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.7 mg, 0.0058 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시킨 후, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (4:1에서 2:1까지)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MeOH와 함께 분쇄하고, 형성된 고체를 여과해 내어, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008048669926-PCT00138
실시예 100
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-8-프로필-4H- 퀴나졸린 -3-일)- 벤조니트릴 :
무수 CH2Cl2 (3 ml) 중 (+/-)-4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (243 mg, 0.69 mmol) (32b) 의 용액 에 Et3SiH (170 ㎕, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA (1.24 ml, 16.7 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 중화시키고, CH2Cl2 (2×20 ml)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (3:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 348.
실시예 101
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-8-피리딘-2-일메틸-3H-퀴나졸린-4-온:
(+/-)-4-[7-히드록시-8-(1-히드록시-프로필)-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조니트릴 (32b)을 (+/-)-3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-8-(히드록시-피리딘-2-일-메틸)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (90)으로 대체하여, 제법 100과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 406.
실시예 102
3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-에틸-7-히드록시-3H- 퀴나졸린 -4-온:
a) 3-(4- 클로로 -페닐)-2-에틸-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00139
2-아미노-N-(4-클로로-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드 (중간체 P) (500 mg, 0.36 mmol)를 트리에틸 오르토프로피오네이트 (7 ml)에 현탁시키고, 100℃에서 마이크로파로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 추가로 140℃에서 마이크로파로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 방치하였다. 결정질 화합물을 여과에 의해 분리하였다. [M+H] 315.
b) 3-(4-클로로-페닐)-2-에틸-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00140
48％ 수성 HBr (3 ml) 중 3-(4-클로로-페닐)-2-에틸-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (102a) (50 mg, 0.16 mmol)의 현탁액을 120℃에서 마이크로파로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물 (2×5 ml)로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 301.
실시예 103
2- tert -부틸-3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-3H- 퀴나졸린 -4-온:
a) 2-tert-부틸-3-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00141
중간체 C2를 2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-4-메톡시-벤조산 (중간체 Q)으로, 그리고 4-클로로-3-플루오로-페닐아민을 4-클로로아닐린으로 각각 대체하여, 제법 4와 유사하게 표제 중간체를 제조하였다. [M+H]+ 343.
b) 2-tert-부틸-3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00142
3-(4-클로로-페닐)-2-에틸-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (102a)을 2-tert-부틸-3-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (103a)으로 대체하여, 제법 102b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 329.
실시예 104
3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-2-(1-히드록시-1- 메틸 -에틸)-3H- 퀴나졸린 -4-온:
2-이소부티릴아미노-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산 (중간체 C)을 2-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤조산 (중간체 R)으로, 그리고 4-클로로-3-플루오로-페닐아민을 4-클로로아닐린으로 각각 대체하여, 제법 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 331.
실시예 105
4-(2-디에틸아미노-7-히드록시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴:
a) 4-(7-메톡시-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00143
CH2Cl2 중 2-아미노-N-(4-시아노-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드 (500 mg, 1.87 mmol) (중간체 S)의 용액에 트리포스겐 (556 mg, 1.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이온 물질(mass ion) 없음.
b) 4-(2-디에틸아미노-7-메톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00144
MeCN (10 ml) 중 4-(7-메톡시-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (293 mg, 1 mmol) (105a)의 현탁액에 BOP-Cl (331 mg, 1.3 mmol)에 이어 DBU (226 ㎕, 1.5 mmol) 및 디에틸아민 (522 ㎕, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 현탁시켰다. 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과액을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (10:1에서 4:1까지)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 이온 물질 없음.
c) 4-(2-디에틸아미노-7-히드록시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴:
Figure 112008048669926-PCT00145
DMF (7 ml) 중 4-(2-디에틸아미노-7-메톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (260 mg, 0.75 mmol) (105b)의 용액에 나트륨 메톡시드 (122 mg, 2.25 mmol) 및 1-도데칸티올 (612 ㎕, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 물로 희석하였다. EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (10:1에서 4:1까지)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 335.
실시예 106
3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-2- 이소프로페닐 -3H- 퀴나졸린 -4-온:
EtOH (1 ml) 중 N-(4-클로로-페닐)-2-(2-메틸-아크릴로일아미노)-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤즈아미드 (100 mg, 0.21 mmol) (중간체 T)의 현탁액에 진한 H2SO4 (약 4 방울)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시킨 후, 아이솔루트(상표명) 상 분리기를 통과시켰다. 진공에서 농축시키고, 이소-헥산:EtOAc (2:1)를 사용하 여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 313.
실시예 107
3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-5-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온:
중간체 C2를 2-이소부티릴아미노-6-메톡시-벤조산 (중간체 U)으로, 그리고 4-클로로-3-플루오로-페닐아민을 4-클로로아닐린으로 각각 대체하여, 제법 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H] 329.
실시예 108
3-(4- 클로로 - 페닐 )-5,7-디히드록시-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온:
a) 3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00146
1,1,1-트리메톡시-2-메틸프로판 (5 ml) 중 2-아미노-N-(4-클로로-페닐)-4,6-디메톡시-벤즈아미드 (700 mg, 2.29 mmol) (중간체 V)의 용액을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 용리액으로서 0.1％ TFA를 함유하는 MeCN:H2O를 사용하여 역상 (C18) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 추가로 용리액으로서 이소-헥산:EtOAc (2:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크 로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 359.
b) 3-(4-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온:
Figure 112008048669926-PCT00147
0℃에서 질소 하에 무수 CH2Cl2 (5 ml) 중 3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-5,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (84 mg, 0.24 mmol) (108a)의 용액에 BBr3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 교반하면서, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3 포화 용액을 첨가하였다. CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 진공에서 농축시키고, 용리액으로서 0.1％ TFA를 함유하는 MeCN:H2O를 사용하여 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 331.
실시예 109
3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필-6- 메톡시 -3H- 퀴나졸린 -4-온:
표제 화합물을 수득하기 위해서 중간체 C2를 4-히드록시-2-이소부티릴아미노-5-메톡시-벤조산 (중간체 W)으로, 그리고 4-클로로-3-플루오로-페닐아민을 4-클로로아닐린으로 각각 대체하여, 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 345.
실시예 110
3-(4- 클로로 - 페닐 )-6,7-디히드록시-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온:
48％ 수성 HBr (1.5 ml) 및 빙초산 (1.5 ml) 중 3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (109) (100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 마이크로파로 100℃에서 1시간 동안, 이어서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, pH 6 내지 7이 되도록 1 M NaOH 용액으로 처리하였다. EtOAc (3×10 ml)로 추출하고, 유기물을 합치고, 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. (1:1) MeCN:H2O (4 ml)로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 331.
실시예 111
4-(7-아미노-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴:
4-클로로아닐린을 4-아미노벤조니트릴로 대체하여, 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 305.
디에틸아민을 적절한 아민으로 대체하여, 3-(4-클로로-페닐)-2-디에틸아미노-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 1)과 유사하게 하기의 화합물, 즉,
2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 111),
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-피롤리딘-1-일-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 112),
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-모르폴린-4-일-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 113)
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-(2-히드록시-에틸아미노)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 114),
2-(2-아미노-에틸아미노)-3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 115),
5-(2-디메틸아미노-7-히드록시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 116),
3-(4-클로로-벤질)-2-디메틸아미노-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 117),
2-디메틸아미노-7-히드록시-3-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온
을 제조할 수 있었다.
또한, 상기 실시예 중 일부는 2-클로로-3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (중간체 A)을 단계 A1에서 적절한 아닐린/알킬아민으로 중간체 A와 유사하게 제조한 다른 출발 물질로 대체하는 것을 필요로 할 수 있다.
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로피온산 (3.19 g, 14.3 mmol)을 적절한 산으로 대체함으로써, {(R)-1-[3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르 (실시예 2)와 유사하게, 하기의 화 합물, 즉,
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 118),
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-(1-히드록시-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 119),
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 120),
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시메틸-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 121),
[3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-일]-아세토니트릴 (실시예 122),
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-메톡시메틸-3H-퀴나졸린-4-온,
3-(4-클로로-페닐)-2-디메틸아미노메틸-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 123),
2-(1-아미노-에틸)-3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 124),
3-(4-클로로-페닐)-2-푸란-2-일메틸-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 125),
3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-3H-퀴나졸 린-4-온 (실시예 126),
2,3-비스-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 127)
을 제조할 수 있었다. 예를 들어, 유리 히드록실기를 함유하는 화합물은 트리이소프로필-(4-메틸-3-니트로-페녹시)-실란 (B1)의 제법에 기재한 트리이소프로필실릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 보호해야 한다.
4-클로로-3-플루오로-페닐아민을 적절한 아닐린으로 대체하여, 3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 4)과 유사하게, 하기의 화합물, 즉,
3-(4-클로로-3-디메틸아미노메틸-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 128),
3-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 129),
3-(4-클로로-2,5-디메톡시-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 130),
3-(4-클로로-2-플루오로-3-메틸-6-트리플루오로메틸-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 131),
3-[4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 132),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시 예 133),
3-(5-클로로-벤조티아졸-2-일)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 134),
3-(5-클로로-티아졸-2-일)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 135),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 136),
7-히드록시-2-이소프로필-3-프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 137),
7-히드록시-2,3-디이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 138),
7-히드록시-3-(2-히드록시-에틸)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 139),
7-히드록시-3-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 140),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(2-메틸아미노-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 141),
3-푸란-3-일메틸-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 142),
7-히드록시-2-이소프로필-3-피리딘-4-일메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 143),
7-히드록시-2-이소프로필-3-피리딘-3-일메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 144),
7-히드록시-2-이소프로필-3-피롤리딘-1-일메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 145),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(1-페닐-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 146),
7-히드록시-2-이소프로필-3-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 147),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(2-옥소-2-페닐-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 148),
1-[2-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-에틸]-피롤-2,5-디온 (실시예 149),
3-(2-클로로-벤질)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 150),
3-벤조[1,3]디옥솔-4-일메틸-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 151),
7-히드록시-2-이소프로필-3-나프탈렌-1-일메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 152),
3-(4-tert-부틸-벤질)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 153),
3-벤조티아졸-2-일메틸-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 154),
3-시클로프로필메틸-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 155),
3-시클로부틸메틸-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 156),
7-히드록시-2-이소프로필-3-이속사졸-3-일-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 157),
3-시클로펜틸-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 158),
7-히드록시-2-이소프로필-3-피리딘-4-일-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 159),
7-히드록시-2-이소프로필-3-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 160),
7-히드록시-2-이소프로필-3-피라진-2-일-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 161),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 162),
3-시클로헥실-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 163),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(4-메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 164),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(3-메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 165),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(2-메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 166),
7-히드록시-2-이소프로필-3-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 (실 시예 167),
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 168),
7-히드록시-3-(3-히드록시-나프탈렌-2-일)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 169),
7-히드록시-2-이소프로필-3-나프탈렌-1-일-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 170),
7-히드록시-2-이소프로필-3-이소퀴놀린-1-일-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 171),
7-히드록시-2-이소프로필-3-퀴놀린-8-일-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 172),
3-벤조티아졸-6-일-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 173),
4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 174),
2-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 175) 및
2-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 176)
를 제조할 수 있었다. 또한, 일부 화합물은 4-클로로-페닐아민 (단계 1b)을 적절한 아닐린으로 대체하여, 3-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 3)과 유사하게 제조할 수 있다. 상업적으로 입수불가능한 것들은 중간체 섹션의 제법에 기재되어 있다.

Claims (10)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008048669926-PCT00148
    상기 식에서,
    Figure 112008048669926-PCT00149
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R2는
    (a) C1-C8알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C6알킬)아미노 또는 디-(C1-C6알킬)아미노; 또는
    (b) NH2, 히드록시C1-C6알킬아미노-, 아미노C1-C6알킬아미노, C2-C6알케닐, 디(트리플루오로메틸)C1-C6알킬, R9-O-(C1-C6알킬)- (여기서 알킬 사슬은 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환됨), (NC)-C1-C6알킬-, (R10R11N-)C1-C6알킬-, (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 -(C=O)-R2a 기 (여기서 R2a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리
    로부터 선택되고;
    R3는
    (a'): 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 -C(=O)-R3a 기 (여기서 R3a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 또는
    (b'):
    C1-C6알킬, (NC)-C1-C6알킬-, R9-O-(C1-C6알킬)-, R9-O-(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C=O)-(C1-C6알킬)- 또는 (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 또는
    비치환된 페닐; -(C1-C6알콕시)-, R10R11N-, R10R11N-(C1-C6알킬)-, -SO2-(C1-C6알킬), R9-O-(C=O)- (여기서 R9, R10 및 R11은 앞서 정의된 바와 같음), 또는 할로-치환 페닐 또는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리 (N, O 및 S로 부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고, 할로, 또는 할로, 히드록실 및 C1-C6알킬로부터 선택된 3 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 추가의 치환기를 임의로 포함함)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는
    3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 고리; 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤질, 페닐(C1-C6알킬)-, 페녹시-(C1-C6알킬)- 또는 페닐(C=O)-(C1-C6알킬)-; 또는
    직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리; 또는
    직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리
    로부터 선택되고;
    R7은 히드록시, 에스테르화된 히드록시, 에테르화된 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노,
    Figure 112008048669926-PCT00150
    기 또는
    Figure 112008048669926-PCT00151
    기 (여기서 R7a는 C1 - 6알킬 또는 할로겐-치환 C1 - 6알킬임), 또는
    Figure 112008048669926-PCT00152
    기 (여기서 R7b는 벤질 또는 페닐에틸임)이고;
    R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, 히드록시-치환 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 시아노, -C(=O)H, 페닐, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알킬, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시카르보닐아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알킬카르보닐아미노)C1-C6알콕시, (아미노)C1-C6알콕시, (디메틸아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알콕시카르보닐)C1-C6알콕시이고, R8은 추가로 적합하게 히드록시-치환된 (C3-C6시클로알킬)C1-C6알킬, 히드록시-치환 페닐C1-C6알킬, 히드록시-치환 헤테로아릴C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6 알콕시C1-C6알콕시 또는 헤테로아릴C1-C6알킬이되,
    단, 화학식 I에서, R2가 (a) 군으로부터 선택되는 경우에는 R3는 (b') 군으로부터 선택되고, R2가 (b) 군으로부터 선택되는 경우에는 R3는 (a') 군으로부터 선택되며, R7이 히드록실이고, R5, R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소이고, R2가 이소프로필이며, R3가 2-위치에서 Cl 또는 CN에 의해 치환된 피리딘-5-일인 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 이소프로필, 에틸, t-부틸, 히드록시이소프로필, 디메틸아미노 또는 2-이소프로페닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이며, 여기서 각각의 고리는 1 또는 2개의 할로, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알킬카르보닐, 시아노 또는 히드록실에 의해 치환되거나, 또는 R3가 인다졸릴 또는 1-옥소-인단-5-일인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6가 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 히드록실 또는 아미노인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 또는 히드록시-치환 C1-C6알킬인 화합물.
  7. 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법.
  9. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. a) 적합한 산화제를 사용하는 산화, 적합한 환원제를 사용하는 환원 및 적합한 아실화제를 사용하는 아실화 단계; 또는
    b) 적합한 환원제를 사용하는 환원, 적합한 아실화제를 사용하는 아실화 및 적합한 산화제를 사용하는 산화 단계; 또는
    c) 적합한 작용제를 사용하는 메틸기의 디알킬아미노비닐기로의 전환, 적합한 산화제를 사용하는 산화, 적합한 환원제를 사용하는 환원 및 적합한 아실화제를 사용하는 아실화 단계; 또는
    d) 적합한 환원제를 사용하는 환원, 적합한 아실화제를 사용하는 아실화, 적합한 작용제를 사용하는 메틸기의 디알킬아미노비닐기로의 전환, 및 적합한 산화제를 사용하는 산화 단계
    의 순차적인 단계들 중 한 단계에 이어서 표준 조건 하에서 보호기를 임의로 탈보호함으로써, 하기 화학식 III의 화합물로부터 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008048669926-PCT00153
    <화학식 III>
    Figure 112008048669926-PCT00154
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 적합한 보호기이고,
    R2는
    (a) C1-C8알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C6알킬)아미노 또는 디-(C1-C6알킬)아미노; 또는
    (b) NH2, 히드록시C1-C6알킬아미노-, 아미노C1-C6알킬아미노, C2-C6알케닐, 디(트리플루오로메틸)C1-C6알킬, R9-O-(C1-C6알킬)- (여기서 알킬 사슬은 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환됨), (NC)-C1-C6알킬-, (R10R11N-)C1-C6알킬-, (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬임); 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 -(C=O)-R2a 기 (여기서 R2a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리
    로부터 선택된다.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
EP2129665A1 (en) * 2007-04-05 2009-12-09 CV Therapeutics Inc. Quinazolinone derivatives as aldh-2 inhibitors
US8557872B2 (en) 2008-01-28 2013-10-15 Amorepacific Corporation Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
CN102137851B (zh) 2008-07-02 2014-08-27 株式会社爱茉莉太平洋 作为香草素受体拮抗剂的化合物、其异构体或其药学可接受的盐以及包含它们的药物组合物
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2012066330A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Heptares Therapeutics Limited Compounds useful as a2a receptor inhibitors
AU2013246278B2 (en) * 2012-04-10 2016-11-03 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Histone deacetylases (HDAC) inhibitors
CA2902080A1 (en) * 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
UY35675A (es) * 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
EP3588064B1 (en) * 2017-02-23 2022-09-07 IHI Corporation Oh radical detection probe, oh radical measurement device, and oh radical measurement method
BR112021015998A2 (pt) 2019-02-15 2021-10-05 Novartis Ag Métodos para tratar dor de superfície ocular
JP6994061B2 (ja) 2019-02-15 2022-01-14 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤
JP7108146B2 (ja) 2019-12-10 2022-07-27 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 新規メチルキナゾリノン誘導体
US20230416207A1 (en) * 2020-11-17 2023-12-28 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystalline forms of quinazolinone compound and process for preparing the same
CN116178282B (zh) * 2023-03-05 2024-08-23 重庆医科大学 2-(2-羟丙烷-2-基)喹唑啉-4(3h)酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7865E (fr) * 1906-05-04 1907-11-14 Thomson Houston Ateliers Utilisation des vapeurs d'échappement des machines à vapeur
DE239090C (ko) * 1906-11-01
US3448109A (en) * 1966-08-01 1969-06-03 Boehringer Sohn Ingelheim Certain amino-substituted 2-methyl-3-phenyl-4(3h)-quinazolinones
BE793594A (fr) * 1972-01-03 1973-07-02 Pfizer Nouvelles 6,7-dimethoxyquinazolines utiles comme analgesiques et tranquillisants
JPS5516425B2 (ko) * 1972-09-19 1980-05-01
CH645632A5 (en) * 1977-01-01 1984-10-15 Thomae Gmbh Dr K Arylalkylamines
US4781750A (en) * 1985-08-27 1988-11-01 Rohm And Haas Company Herbicidally active enols
JPS62193605A (ja) * 1986-02-20 1987-08-25 Toray Ind Inc 半透性複合膜の製造方法
DD285232A5 (de) * 1989-06-19 1990-12-05 Veb Elektroinstallation Sondershausen,Dd Anschlussklemme
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
GB9208511D0 (en) * 1991-05-09 1992-06-03 Ici Plc Compounds
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
GB9802251D0 (en) 1998-02-03 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6500853B1 (en) * 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19816983A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ510743A (en) 1998-10-02 2003-10-31 Novartis Ag mGluR5 antagonists for the treatment of pain and anxiety
GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
CN1500089A (zh) 2001-03-26 2004-05-26 ��˹��ŵ�� 作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗疼痛的稠合吡啶衍生物
EP1389183B1 (en) 2001-05-14 2010-03-03 Novartis AG Sulfonamide derivatives
JP3894035B2 (ja) 2001-07-04 2007-03-14 東レ株式会社 炭素繊維強化基材、それからなるプリフォームおよび複合材料
TW200306839A (en) 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
US7381730B2 (en) * 2002-03-15 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators
US6696468B2 (en) 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
SE0201940D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
BR0312461A (pt) * 2002-07-05 2005-04-26 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização e métodos para tratamento e profilaxia
DOP2003000703A (es) 2002-09-20 2004-03-31 Pfizer Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
BR0317282A (pt) * 2002-12-13 2005-11-08 Hoffmann La Roche Derivados de 3h-quinazolin-4-ona
GB0302876D0 (en) 2003-02-07 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
JP2004277318A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2004277319A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP1505064A1 (en) 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
EP1656145A1 (en) 2003-08-12 2006-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
CA2534785A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Robin Douglas Clark Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists
WO2005068448A1 (en) 2003-08-29 2005-07-28 Ionix Pharmaceuticals Limited Sulfonamides antagonising n-type calcium channels
AU2004268840B9 (en) 2003-09-03 2011-02-03 Pfizer Inc. Benzimidazolone compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity
JP2007504243A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション ５−アリール−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類、ピリジン類、ピラジン類及び関連化合物
AR045582A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Neurogen Corp Piridinas pirazinas y pirimidinas heteroarilo fusionadas como ligandos receptores de crf1
JP2005082508A (ja) 2003-09-05 2005-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
RU2006111469A (ru) 2003-09-09 2007-10-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Антагонисты crf и гетеробициклические соединения
GB0322612D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2005104896A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
KR20060111466A (ko) 2003-09-30 2006-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 퀴녹살린 화합물
NZ546259A (en) 2003-09-30 2009-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazole compounds
WO2005044793A2 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
ATE500234T1 (de) 2003-11-10 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte trialzole als blocker des natriumkanals
JP2007511496A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド バニロイド−１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する二環式ピリミジン−４−（３ｈ）−オン類並びにその類似体及び誘導体
KR20060109926A (ko) 2003-11-19 2006-10-23 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
WO2005054239A1 (en) 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
US7211568B2 (en) 2003-12-18 2007-05-01 Kosan Biosciences Incorporated 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents
JP2005206590A (ja) 2003-12-25 2005-08-04 Mitsubishi Pharma Corp ナトリウムチャネルサイト２選択的阻害剤
RU2374244C2 (ru) 2004-01-07 2009-11-27 Арикс Терапьютикс Стереоизомерные соединения и способы лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы
ATE388146T1 (de) 2004-01-29 2008-03-15 Pfizer 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
EP1737297B1 (en) 2004-03-25 2012-12-19 Janssen Pharmaceutica NV Imidazole compounds
EP1732564A1 (en) 2004-03-29 2006-12-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
EP1734820A4 (en) 2004-04-16 2008-01-23 Neurogen Corp Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands
GB0412768D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412769D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
AU2005254800B2 (en) 2004-06-15 2010-12-09 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
FR2872180A1 (fr) 2004-06-24 2005-12-30 Arjowiggins Papiers Couches So Papier revetu d'une composition pigmentee comportant de la silice imprimable par offset
SE0401653D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
WO2006023757A2 (en) 2004-08-19 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Novel tricyclic, bicyclic, monocyclic, and acyclic amines as potent sodium channel blocking agents
GB0420424D0 (en) 2004-09-14 2004-10-20 Ionix Pharmaceuticals Ltd Therapeutic compounds
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
JP5042028B2 (ja) 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
WO2006052640A1 (en) 2004-11-05 2006-05-18 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
US20080269239A1 (en) 2004-11-11 2008-10-30 Argenta Discovery Ltd. Pyrimidine Compounds as Histamine Modulators
US20060111416A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Lane Charlotte A L Octahydropyrrolo[3,4-C]pyrrole derivatives
EP1831211B1 (en) 2004-12-22 2010-06-02 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
EP1848716A1 (en) 2005-02-17 2007-10-31 Theravance, Inc. Crystalline form of an indazole-carboxamide compound
GEP20094727B (en) 2005-02-22 2009-07-10 Pfizer Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists
WO2006090224A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Pfizer Japan Inc. Benzisoxazole derivatives
EA013567B1 (ru) 2005-03-02 2010-06-30 Тереванс, Инк. Хинолиноновые соединения в качестве агонистов рецептора 5-ht
US20060211710A1 (en) 2005-03-17 2006-09-21 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
GB0507626D0 (en) 2005-04-15 2005-05-25 Exxonmobil Chem Patents Inc Branched olefin compositions

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