KR20080059448A

KR20080059448A - 응고 인자 Ｘａ의 억제제로서의 피롤리딘 유도체

Info

Publication number: KR20080059448A
Application number: KR1020087011614A
Authority: KR
Inventors: 릴리 안셀름; 츠빈덴 카트린 그로엡케; 볼프강 하압; 한스 힐퍼트; 자케 힘버; 베른트 쿤; 나렌드라 판데이; 파비엔느 리클린; 스테판 토미
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2005-11-16
Filing date: 2006-11-06
Publication date: 2008-06-27
Also published as: US20070112001A1; CA2629080A1; BRPI0618610A2; JP2009515925A; CN101309919A; US7601752B2; KR101020440B1; WO2007057317A1; AU2006314637A1; EP1951717A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 피롤리딘 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 응고 인자 Xa를 억제하며, 약제로서 사용될 수 있다:

화학식 I

상기 식에서,

X, Y, R¹, R² 및 R³은 명세서의 상세한 설명 및 특허청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

피롤리딘, 응고 인자 Xa, 혈액 응고, Xa 억제제

Description

응고 인자 Ｘａ의 억제제로서의 피롤리딘 유도체{NOVEL PYRROLIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF COAGULATION FACTOR XA}

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 피롤리딘 유도체 및 그의 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-6알킬, 선택적으로 치환된 C₂ _-6알케닐, 선택적으로 치환된 C₂ _-6알키닐, R⁴C(O)-, R⁴OC(O)-, N(R⁵,R⁶)C(O)-, R⁴OC(O)-C₁ _-6알킬, N(R⁵,R⁶)C(O)-C₁ _-6알킬, R⁴-SO₂-, R⁴-SO₂-C₁ _-6알킬, N(R⁵,R⁶)-SO₂-, N(R⁵,R⁶)-SO₂-C₁ _-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6알킬, 아릴 또는 아릴-C₁ _-6알킬이고;

R²는 수소 또는 C₁ _-6알킬이거나; 또는

R¹ 및 R²는 C₁ _-6알킬렌, C₂ _-7알케닐렌 또는 C₂ _-7알키닐렌을 형성하되, 1 또는 2개의 -CH₂-는 -O-, -NH-, 카보닐 또는 -S(O)_n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)으로 독립적으로 대체될 수 있고;

R³은 수소 또는 C₁ _-6알킬이고;

R⁴는 수소, 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-6알킬, 아릴, 아릴-C₁ _-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C₁ _-6알킬이고;

R⁵ 및 R⁶은 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-6알킬, 아릴, 아릴-C₁ _-6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R⁵ 및 R⁶은 그들이 부착되는 질소원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 C₁ _-6알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;

X는 C₁ _-6알킬, C₃ _-7사이클로알킬, C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-6알킬, C₁ _-6알콕시, 플루오로-C₁ _-6알콕시, 카복실, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, -N(R')-CO-(하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬)(여기서, R'는 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이다), -N(R')-CO-O-(하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬)(여기서, R'는 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이다), -N(R')-CO-N(R")(R"')(여기서, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C_1-6알킬이다), -C(O)-N(R')(R")(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다), -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),

(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),

(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 C₁ _-6알킬 또는 플 루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),

(여기서, R'는 플루오로-C₁ _-6알킬이다) 및

(여기서, R'는 플루오로-C₁ _-6알킬이다)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이되, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌중의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 선택적으로 대체되고;

Y는 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알콕시, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C₁ _-6알킬 치환된 아미노(여기서, C₁ _-6알킬은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된다), 모노- 또는 다이-C₁ _-6알킬 치환된 아미노-C₁ _-6알킬(여기서, C₁ _-6알킬은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된다), -SO₂-C₁ _-6알킬(여기서, C₁ _-6알킬은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된다), -SO₂-NH₂-, -SO₂-NH-C₁ _-6알킬(여기서, C₁ _-6알킬은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된다), 및 -SO₂-N(C₁ _-6알킬)₂(여기서, C₁ _-6알킬은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적 으로 치환되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴중의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 선택적으로 대체된다.

또한, 본 발명은 상기 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이러한 화합물을 함유하는 약학 제제, 이러한 약학 제제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 및 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 활성 화합물로서, 응고 인자 Xa를 억제한다. 이러한 화합물은 결과적으로 혈액 응고에 영향을 준다. 따라서, 이러한 화합물은 혈전의 형성을 억제하고, 혈전 질환, 예를 들면 그들 중에서도 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환(PAOD), 불안정한 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작(뇌혈전증), 염증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 예를 들면 경피경관 관상동맥 성형술(PCTA) 또는 관상동맥 또는 말초 동맥의 우회술 후 혈전용해 치료와 연관된 급성 혈관 폐쇄 및 재협착증의 치료 및 장기간의 혈액 투석 환자에서의 혈관내 근접 개방 유지에 효과적인 이점을 갖는다. 본 발명의 Xa 억제제는 응고 방지제와 다른 활성 방식 또는 혈소판 응고 억제제 또는 혈전용해제와의 조합 치료의 일부를 형성할 수 있다. 더욱이, 이러한 화합물은 종양 세포에 효과적이며, 전이를 방지한다. 따라서, 이러한 화합물은 또한 항종양제로서 사용될 수도 있다.

본 발명은 인자 Xa 억제제인 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예기치 않게 응고 인자 Xa를 억제하며, 또한 본 기술 분야에 이미 공지된 다른 화합물에 비하여 개선된 약리학적 특성을 나타낸다.

달리 언급되지 않는 한, 하기 정의는 본원을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위하여 기술하는 것이다.

용어 "할로겐" 또는 "할로(halo)"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 그들 중에서 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.

용어 "C₁ _-6알킬"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸과 같은 라디칼로 더 예시된다. 그들 중에서 C₁ _-4알킬이 보다 바람직하다.

용어 "플루오로-C₁ _-6알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 불소원자로 치환된 C₁ _-6알킬을 의미한다.

용어 "C₃ _-7사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 3 내지 7개의 고리 탄소를 갖는 포화 1가 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.

용어 "C₁ _-6알콕시"는 단독으로 또는 다른 기들과 함께 R'-O-(여기서, R'는 C_1-6알킬이다) 기를 의미한다.

용어 "C₂ _-6알케닐"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는, 올레핀 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들면, 에테닐, 2-프로펜일 등을 의미한다.

용어 "C₂ _-6알키닐"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는, 삼중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들면, 에티닐, 2-프로핀일 등을 의미한다.

용어 "선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬", "선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬", "선택적으로 치환된 C₂ _-6알케닐" 및 "선택적으로 치환된 C₂ _-6알키닐"은 각각 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, C₃ _-7사이클로알킬, C₂ _-6알케닐 및 C_2-6알키닐, 예를 들면 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-하이드록시에틸, 시아노메틸 등을 의미한다. 할로겐의 경우, 불소가 바람직하다.

용어 "C₁ _-6알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다.

용어 "C₂ _-6알케닐렌"은 올레핀 결합을 포함하는, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 지방족 탄화수소 기를 의미한다.

용어 "C₂ _-6알키닐렌"은 삼중결합을 포함하는, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 지방족 탄화수소 기를 의미한다.

용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 페닐기 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미한다.

용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 3 내지 8개의 고리원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 바이-사이클릭 라디칼을 의미하되, 이때 1 또는 2개의 고리원자는 N, O 및 S(O)_n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)중에서 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리원자는 C이다.

용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리(여기서, 나머지 고리원자는 C이다)를 가진, 5 내지 12개의 고리원자를 갖는 모노-사이클릭 또는 바이-사이클릭 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리상에 존재할 것이다.

용어 "아릴렌"은 2가의 아릴기를 의미한다.

용어 "페닐렌"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 2가의 페닐기를 의미한다. 1,4-페닐렌이 바람직하다.

용어 "헤테로사이클릴렌"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 상기에서 정의된 바와 같은 2가의 헤테로사이클릴기를 의미한다.

용어 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 상기에서 정의된 바와 같은 2가의 헤테로아릴기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리상에 존재할 것이다.

상기에서 정의된 화학적 기에 대한 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예시된 것들이다.

화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염의 예는 화학식 I의 화합물과 생리학적으로 혼화가능한 무기산, 예를 들면 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예를 들면 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 이러한 염들을 지칭한다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리금속, 알칼리토금속 및 암모늄 염, 예를 들면 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 이러한 염도 지칭한다. 상술된 바와 같은 산 부가 염이 바람직하다.

"이탈기"는 통상적으로는 합성 유기화학과 연관된 의미, 즉 구핵원자(nucleophile)로 치환될 수 있는 원자 또는 기를 가지며, 그 예로는 할로(예를 들면 클로로, 브로모 및 아이오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들면, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로메테인설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들면, 2,4-다이나이트로페녹시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노 등이 포함된다.

"선택적" 또는 "선택적으로"는 연속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 필수적인 것은 아니며, 그 기술 내용이 그러한 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그러한 사건 또는 상황이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "알킬기로 선택적으로 치환된 아릴기"는 알킬이 존재할 수 있 지만 필수적인 것은 아니며, 이는 아릴기가 알킬기로 치환된 상황 및 아릴기가 알킬기로 치환되지 않은 상황을 포함하는 것을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 부형제"는 대체로 안전하고 비독성이며 생물학적이지 않으면서도 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 거기에는 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 용인될 수 있는 부형제가 포함된다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용되는 부형제"는 하나의 부형제 및 하나 이상의 이러한 부형제 모두를 포함한다.

동일한 분자식을 갖지만 그들 원자의 결합의 특성 또는 순서 또는 공간내에서의 그들 원자의 배열이 다른 화합물은 "이성체"라 지칭된다. 공간내에서의 그들 원자의 배열이 다른 이성체는 "입체이성체"라 지칭된다. 하나의 상이 또 다른 상과 거울상이 아닌 입체이성체는 "부분입체이성체"라 지칭되며, 서로 겹쳐지지 않은 거울상인 입체이성체는 "거울상이성체"라 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들면, 탄소원자가 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성체가 존재할 수 있다. 거울상이성체는 그의 비대칭 중심의 절대배열(absolute configuration)을 특징으로 하며, 칸, 인골드 및 프렐로그의 R- 및 S-순위결정 법칙(R- 및 S-sequencing rules of Cahn, Ingold and Prelog)이나 또는 분자가 편광의 평면을 회전하는 방식으로 기술되며, 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성체)으로서 명명된다. 키랄 화합물은 개개의 거울상이성체나 그들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상이성체를 동등한 비율로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 한다. 2개의 비대칭 탄소원자를 갖고 단지 하나의 비대칭 탄소원 자에 대하여 단지 공간내에서의 배열에 있어서 다른 이성체와 서로 다른 화합물의 이성체는 또 다른 이성체의 에피머(epimer)라 지칭된다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 소유할 수 있다. 별도로 지적되지 않는 한, 명세서 및 특허청구의 범위내에서의 특정 화합물의 설명 또는 명칭은 개개의 거울상이성체 및 혼합물, 그들의 라세미체 또는 비라세미체, 뿐만 아니라 개개의 에피머 및 그의 혼합물 모두를 포함하는 것으로 간주된다. 입체화학을 측정하고 입체이성체를 분리하는 방법은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다[참조: Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992].

앞에서는 본 발명의 가장 광범위한 정의를 기술하였지만, 아래와 같은 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.

(i) 본 발명의 바람직한 화합물은,

X가 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고;

Y가 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴중의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 선택적으로 대체된다)인

화학식 I의 화합물이다.

(ii) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은, X가 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐렌이고; Y가 하나 이상의 같거나 다른 C₁ _-6 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(여기서, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴중의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 선택적으로 대체된다)인 화학식 I의 화합물이다.

(iii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, X가 할로겐, 바람직하게는 불소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌인 화학식 I의 화합물이다.

(iv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, X가 1,4-페닐렌, 2-플루오로-1,4-페닐렌 또는 2-시아노-1,4-페닐렌인 화학식 I의 화합물이다.

(v) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, Y가 1 또는 2개의 고리원자는 N 및 O중에서 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리원자는 C인, 6개의 고리원자를 가진 모노-사이클릭 라디칼인 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(여기서, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴중의 1개의 탄소원자는 카보닐기로 대체된다)인 화학식 I의 화합물이다.

(vi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, Y가 피리딜, 피라지닐 또는 모르폴리닐(여기서, 상기 피리딜, 피라지닐 및 모르폴리닐중의 1개의 탄소원자는 카보닐기로 대체된다)인 화학식 I의 화합물이다.

(vii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, Y가 2-옥소-1-피리딜, 2-옥소-1-피라지닐 또는 3-옥소-4-모르폴리닐인 화학식 I의 화합물이다.

(viii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, R¹이 수소, 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, R⁴C(O)-, R⁴OC(O)-, R⁴OC(O)-C₁ _-6알킬, R⁴-SO₂-, 또는 R⁴-SO₂-C₁ _-6알킬(여기서, R⁴는 수소 또는 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬이다)인 화학식 I의 화합물이다.

(ix) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, R¹이 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6알킬, R⁴OC(O)- 또는 R⁴OC(O)-C₁ _-6알킬(여기서, R⁴는 C_1-6알킬이다)인 화학식 I의 화합물이다.

(x) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, R¹이 수소 또는 C₁ _-6알킬인 화학식 I의 화합물이다.

(xi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, R²가 수소 또는 C₁ _-6알킬인 화학식 I의 화합물이다.

(xii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, R²가 수소인 화학식 I의 화합물이다.

(xiii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, R¹ 및 R²가 C₁ _-6알킬렌, C₂ _-7알케닐렌 또는 C₂ _-7알키닐렌을 형성하되, 1 또는 2개의 -CH₂-는 -O-, -NH-, 카보닐 또는 -S(O)_n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)으로 독립적으로 대체될 수 있고; 바람직하게는 R¹ 및 R²가 C₁ _-6알킬렌을 형성하되, 하나의 -CH₂-는 -O-, -NH-, 카보닐 또는 -S(O)_n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)으로 선택적으로 대체되고; 보다 바람직하게는 R¹ 및 R²가 C₁ _-6알킬렌을 형성하되, 하나의 -CH₂-는 카보닐로 선택적으로 대체된 화학식 I의 화합물이다.

(xiv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, R³이 수소인 화학식 I의 화합물이다.

(xv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다.

화학식 I

상기 식에서,

X, Y, R¹, R² 및 R³은 앞에서 정의된 바와 같다.

(xvi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, X가 C₁ _-6알킬, C₃ _-7사이클로알 킬, C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-6알킬, C₁ _-6알콕시, 플루오로-C₁ _-6알콕시, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, -N(R')-CO-(하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬)(여기서, R'는 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이다), -N(R')-CO-O-(하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬)(여기서, R'는 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이다), -N(R')-CO-N(R")(R"')(여기서, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C_1-6알킬이다), -C(O)-N(R')(R")(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다), -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),

(여기서, R'는 플루오로-C₁ _-6알킬이다) 및

(여기서, R'는 플루오로-C₁ _-6알킬이다)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이되, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌중의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 선택적으로 대체된 화학식 I의 화합물이다.

(xvii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기의 화학식 I의 화합물이다:

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 트라이플루오로-아세테이트;

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드;

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드;

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드;

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드;

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드;

3-{(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스터;

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터;

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드;

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 트라이플루오로-아세테이트; 또는

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드.

본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기에 기술된 일반적인 합성 절차에 따라 제조할 수 있다.

일반적인 합성 절차

약어:

Alloc: 알릴옥시카보닐

BOP: 벤조트라이아졸릴-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드

CDI: 1,1'-카보닐다이이미다졸

dba: 다이벤질리덴아세톤

DBU: 1,8-다이아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드

DIC: N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드

DIEA: N,N-다이아이소프로필에틸 아민

DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드

DMF: N,N-다이메틸포름아마이드

DMSO: 다이메틸설폭사이드

dppb: 1,4-비스(다이페닐포스피노) 뷰테인

EDC: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드

EEDQ: N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-다이하이드로퀴놀린

Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카보닐

HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트

HBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트

HOBt: N-하이드록시벤조트라이아졸

IBCF: 아이소뷰틸 클로로포르미에이트

LiHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드

NMM: N-메틸모르폴린

NMP: N-메틸피롤리돈

PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스 페이트

PyBrOP: 브롬-트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

TBAF: 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드

TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트

TEA: 트라이에틸아민

Teoc: 2-(트라이메틸실릴)에틸옥시 카보닐

TFA: 트라이플루오로아세트산

THF: 테트라하이드로퓨란

TPPTS: 3,3',3"-포스피니딘 트리스(벤젠 설폰산), 3나트륨염

4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 아마이드의 합성

PGa 및 PGb는 PGa/PGb, 예를 들면 Fmoc/Boc, Fmoc/Alloc, Boc/Alloc, 벤질옥시카보닐/Boc, Fmoc/벤질옥시카보닐, Teoc/Boc, Alloc/Teoc 등과 같이 직교 분해될 수 있는 보호기이다. R¹, R³, X 및 Y는 앞에서 정의된 바와 같다.

PGa 및 PGb는 PGa/PGb, 예를 들면 Fmoc/Boc, Fmoc/Alloc, Boc/Alloc, 벤질옥시카보닐/Boc, Fmoc/벤질옥시카보닐, Teoc/Boc, Alloc/Teoc 등과 같이 직교 분해될 수 있는 보호기이다. R은 C₁ _-6알킬, 벤질 또는 알릴이다. R¹, R³, X 및 Y는 앞에서 정의된 바와 같다.

PGa 및 PGb는 PGa/PGb, 예를 들면 Fmoc/Boc, Fmoc/Alloc, Boc/Alloc, 벤질옥 시카보닐/Boc, Fmoc/벤질옥시카보닐, Teoc/Boc, Alloc/Teoc 등과 같이 직교 분해될 수 있는 보호기이다. R은 C₁ _-6알킬, 벤질 또는 알릴이다. R¹, R³, X 및 Y는 앞에서 정의된 바와 같다.

일반적 절차

A: 아민의 보호기 제거

A1: Boc-보호된 아민의 보호기 제거

Boc 보호기의 분해는 CH₂Cl₂, 다이옥산, EtOAc 또는 HOAc와 같은 용매중 0 내지 60℃에서 HCl, HBr, H₂SO₄ 또는 H₃PO₄와 같은 무기산, 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 카본산으로 처리하여 실시한다. 바람직한 조건은 다이옥산중 실온에서 4N HCl을 사용하거나 또는 CH₂Cl₂중 실온에서 TFA를 사용하는 조건이다.

A2: Fmoc-보호된 아민의 보호기 제거

Fmoc 보호기의 분해는 DMF, CH₂Cl₂, THF 또는 다이옥산과 같은 용매중 실온에서 피페리딘을 사용하여 실시한다.

A3: Alloc-보호된 아민의 보호기 제거

Alloc 보호기의 분해는 CH₂Cl₂ 또는 THF와 같은 용매중 실온에서 예를 들면 Pd(PPh₃)₂Cl₂ 또는 Pd(dba)₂Cl₂, Pd(OAc)₂를 dppb, TPPTS 및 Bu₃SnH와 같은 포스핀 리간드, 아세트산, 또는 TEA, 다이에틸아민과 같은 염기와 함께 사용하는 Pd 접촉분 해에 의해 실시한다.

A4: Teoc-보호된 아민의 보호기 제거

Teoc 보호기의 분해는 DMF, 아세토나이트릴 또는 THF와 같은 용매중에서 40 내지 100℃의 승온에서 TBAF를 사용하여 실시한다.

B. 아마이드 커플링

아마이드 커플링은 CH₂Cl₂, DMF, DMA, 아세토나이트릴, THF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 실시한다. TEA, DIPEA, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 100℃에서 BOP, BOP-Cl, TBTU, EEDQ, EDCI, HATU, PyBOP, PyBrOP, CDI, IBCF, EDCI/DMAP와 같은 아마이드 커플링 시약 및 HOBt, N-하이드록시숙신이미드 또는 N-하이드록시-2-피리돈과 같은 첨가제를 사용하여 활성화시킨다. 반응시간은 1hr 내지 72hr 범위였다. 바람직한 조건은 THF중의 DMF, BOP-Cl 및 DIPEA 및 IBCF, NMM이다.

C: AlMe₃ 활성화를 이용한 카복실산 에스터에서 아릴 아마이드로의 전환

아닐린을 톨루엔 또는 다이옥산과 같은 용매중에서 아르곤 대기하에 실온에서 1 내지 3시간 동안 AlMe₃를 사용하여 예비활성화시킨 다음, 계속하여 승온(일반적으로는 90℃ 내지 110℃)에서 1 내지 18시간 동안 에스터로 처리하여 아마이드를 수득한다.

C': LiHMDS 활성화를 이용한 카복실산 에스터에서 아릴 아마이드로의 전환

아닐린을 톨루엔, THF 또는 다이옥산과 같은 용매중에서 아르곤 대기하에 -10℃ 내지25℃에서 1 내지 3시간 동안 LiHMDS를 사용하여 예비활성화시킨 다음, 계속하여 실온에서 1 내지 18시간 동안 에스터로 처리하여 아마이드를 수득한다. 다른 방법으로는, 에스터 및 아닐린을 아르곤 대기하에 -10℃ 내지25℃에서 톨루엔, THF 또는 다이옥산과 같은 용매중에 현탁시키거나 용해시킨 다음, 계속하여 1 내지 18시간 동안 LiHMDS로 처리하여 아마이드를 수득한다.

D: 카복실산 에스터의 가수분해

에스터를 MeOH, EtOH, THF, 1,4-다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매 및 LiOH, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃와 같은 염기중에 용해시켜 에스터 가수분해를 실시한다. 바람직한 조건은 EtOH/H₂O 중의 NaOH 및 THF/H₂O 중의 LiOH 조건이다.

E: 피롤리딘 질소의 변성

E1: 알킬화

피롤리딘 질소는 톨루엔, THF, DMF, CH₂Cl₂ 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 알킬 할라이드, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 노실레이트와 같은 적절한 알킬화제를 사용하여 알킬화시킬 수 있다. 또한, 알데하이드/케톤 및 NaCNBH₃, NaBH₄ 등과 같은 환원제 또는 포름산을 사용하여 질소를 알킬화시킬 수도 있다. 반응을 완결시키기 위해서는 개개 용매의 비등점 이상의 승온, 알킬화제의 다중 첨가 및 10일 이하의 연장된 반응시간이 요구될 수 있다.

E2: 아실화 및 설포닐화

피롤리딘 질소는 톨루엔, THF, DMF, CH₂Cl₂ 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 아실 할라이드, 산 무수물, 설포닐 할라이드 또는 설포닐 무수물과 같은 적절한 아실화제 또는 설포닐화제를 사용하여 아실화 또는 설포닐화시킬 수 있다. 또한, 카복실산 및 일반적인 절차 B에 기술된 바와 같은 활성화제를 사용하여 질소를 아실화시킬 수도 있다. 반응을 완결시키기 위해서는 개개 용매의 비등점 이상의 승온, 아실화제/설포닐화제의 다중 첨가 및 6일 이하의 연장된 반응시간이 요구될 수 있다.

E3: 우레아 및 카바메이트 형성

피롤리딘 질소를 THF, DMF, CH₂Cl₂ 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 적절한 아이소시아네이트로 처리하여 상응하는 우레아를 형성시킬 수 있다. 또한, 예를 들면 4-나이트로페닐 클로로 포르미에이트를 사용하여 활성화된 카바메이트를 형성시킨 다음, 이를 실온 내지 승온 이하의 온도에서 적절한 아민으로 치환하여 상응하는 우레아를 생성시킬 수도 있다.

카바메이트는 피롤리딘 질소를 알킬 클로로포르메이트, 카본산 무수물과 반응시키거나 또는 (치환된) 페닐 카바메이트와 같은 활성화된 카바메이트를 적절한 알콜레이트와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

F: 환화

피롤리딘 질소 및 인접한 아마이드 기를 CH₂Cl₂, 아세토나이트릴, DMF, DMSO, DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매중 -10℃ 내지 120℃사이의 온도에서 DIEA, TEA, DBU, Na₂CO₃, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃와 같은 염기의 존재하에 1,2-알킬다이할로게나이드, 할로산할로게나이드, 할로설포닐할로게나이드, 이산다이할로게나이드(diaciddihalogenide), 할로알킬 할로포르미에이트, 포스겐 및 그의 유도체, 예를 들면 트라이포스겐, CDI 등과 같은 이반응성 시약(bireactive reagent)과 반응시켜, R¹ 및 R²가 C₁ _-6 알킬렌, C₂ _-7 알케닐렌 또는 C₂ _-7 알키닐렌(여기서, 1 또는 2개의 -CH₂- 기는 -O-, -NH-, 카보닐 또는 -S(O)_n-으로 독립적으로 대체될 수 있으며, 이때 n은 0, 1 또는 2이다)을 형성하는 화합물을 제조할 수 있다.

상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물로서, 응고 인자 Xa를 억제한다. 따라서, 이러한 화합물은 이러한 인자에 의해 유도된 혈소판 활성 및 플라즈마 혈액 응고 둘 모두에 영향을 준다. 그러므로, 상기 화합물은 혈전의 형성을 억제하고, 혈전 질환, 예를 들면 그 중에서도 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환(PAOD), 불안정한 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작(뇌혈전증), 염증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들면 경피경관 관상동맥 성형술(PTCA) 또는 관상동맥 또는 말초 동맥의 우회술 후 혈전용해 치료와 관련된 급성 혈관 폐쇄 및 재협착증의 치료 및 장기간의 혈액 투석 환자에서의 혈관내 근접 개방 유지에 사용될 수 있다. 본 발명의 Xa 억제제는 응고 방지제 및 다른 활성 방식 또는 혈소판 응고 억제제 또는 혈전용해제와의 조합 치료의 일부를 형성할 수 있다. 더욱이, 이러한 화합물은 종양 세포에 효과적이며, 전이를 방지 한다. 그러므로, 이러한 화합물은 항종양제로서 사용될 수 있다.

혈전 질환, 특히 동맥 또는 심정맥 혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직하다.

따라서, 본 발명은 또한 상기에서 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

마찬가지로, 본 발명은 치료학적 활성 물질로서, 특히 응고 인자 Xa와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방치료를 위한 치료학적 활성 물질, 보다 특히는, 혈전질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 치료와 연관된 급성 혈관 폐쇄 또는 재협착증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 상술된 바와 같은 화합물을 포함한다.

본 발명은 또한 응고 인자 Xa와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 약제, 특히 혈전 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 치료와 연관된 급성 혈관 폐쇄 또는 재협착증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상술된 바와 같은 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 및 그를 제조하기 위한 중간체 뿐만 아니라 이러한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물에 의한 응고 인자 Xa의 억제는 이하에 기술된 바와 같은 발색성 펩타이드 기질 분석의 도움으로 입증될 수 있다.

인자 Xa 활성은 하기 조건을 이용하여 최종 부피 150㎕에서 미세적정판내에서 분광학적으로 측정하였다: 200 nM의 발색성 기질 S-2222(크로모제닉스 AB(Chromogenix AB); Molndal, Sweden)를 사용하는 3 nM의 효소 농도에서 사람의 인자 Xa(엔자임 리써치 래보러토리스(Enzyme Research Laboratories))의 억제도를 시험하였다. 효소 및 기질의 반응 동력학은 시간 및 효소 농도 둘 모두에 대해 선형이었다. 억제제를 DMSO에 용해시킨 다음, 100 μM 이하의 다양한 농도에서 시험하였다. 억제제를 HEPES 10O mM, NaCl 14O mM, PEG 6000 0.1% 및 트윈(Tween) 80 0.02%(pH 7.8)로 구성되는 HNPT 완충액을 사용하여 희석하였다. 이어서, 사람의 인자 Xa에 의한 S-2222의 분해는 실온에서 5분동안 405 nm에서 실시하였다. 반응 속도를 7배 포인트(1분)로의 선형 회귀 피트(fit)의 기울기로부터 자동 판독기를 사용하여 측정하였다. 각 억제제 농도의 초기 속도는 선형 회귀 피트(mOD/min²)에 의해 선형상에서 4배 포인트 이상의 기울기에 의해 측정하였다. 겉보기 해리 상수(K_i)는 미리 측정된 IC₅₀ 및 각각의 K_m에 기초한 쳉 및 프루소프(Cheng and Prusoff)의 문헌[참조: Cheng Y. C; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant(K_i) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition(IC₅₀) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.])에 따라 계산하였다(K_i = IC₅₀/(1+S/K_m)). 사용된 기질의 K_m은 에디[Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase byphysostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.]에 따라 0.5 내지 15배 K_m 범위의 5가지 이상의 기질 농도를 갖는 시험 조건하에서 측정하였다[참조: 로텐버그(Lottenberg R), 할(Hall JA), 블린더(Blinder M), 바인더(Binder EP), 잭슨(Jackson CM.), The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57]. S-2222에 대한 K_m는 613 μM이었다.

또한, 저분자량 물질의 활성은 "프로트롬빈 시간(PT)" 응집 시험으로 특성화될 수 있다. 물질을 DMSO중의 10 mM 용액으로 제조한 후, 동일한 용매중에서 목적하는 농도로 희석하였다. 그 후, 0.25ml의 인간 혈장(108 mM Na 시트레이트의 1/10 부피로 응고방지된 전혈으로부터 수득함)을 기구-특이적 시료 용기에 넣었다. 각각의 경우, 물질-희석액 류의 각 희석액 5㎕를 제공된 혈장과 혼합하였다. 수득된 혈장/억제제 혼합물을 37℃에서 2분 동안 배양시켰다. 그 후, 측정 용기에서 혈장/억제제 혼합물 50㎕를 반-자동 장치(ACL, 오토매티드 코아귤레이션 래보러토리(Automated Coagulation Laboratory)(인스트루먼트 래보레토리(Instrument Laboratory))로 피펫팅하였다. 다드(Dade, 등록상표) 인노빈(Innovin, 등록상표)(칼슘 완충액 및 합성 인지질(다드 베링 인코포레이티드(Dade Behring, Inc.)과 합한 재조합 인간 조직 인자; Cat B4212-50) 0.1ml를 첨가하여 응집 반응을 개시하였다. 피브린-가교 형성까지의 시간을 ACL로부터 사진광학적으로 측정하였다. PT 응고 시간을 배가시키는 억제제 농도를 지수 회귀(XLfit)에 데이터를 대입함으로써 측정하였다.

또한, 본 발명의 화합물은 활성화 부분 트롬보플라스틴 타임(Activated Partial Thromboplastin time; aPTT)에 의해 특성화될 수 있다. 이러한 응고 시험은 예를 들면 ACL 300 응고 시스템(인스투르멘테이션 래보러토리) 자동 분석기에서 실시할 수 있다. 기질을 DMSO 중의 10 mM 용액으로 제조한 다음, 동일한 용매 중에서 목적하는 농도의 희석액을 제조하였다. 시험은 다드(등록상표) 액틴(Actin, 등록상표) FS 활성화 PTT 시약(1.0 x l0^-4M 엘라그 산, 안정화제 및 방부제중의 정제된 소이 포스파타이드, 다드 베링 인코포레이티드, Cat. B4218-100)을 사용하여 실시하였다. 이어서, 인간 혈장의 0.25 ml 분액(108 mM의 Na 시트레이트의 1/10 부피로 응고 방지된 전혈로부터 수득함)을 적어도 6가지 이상의 농도에서 5㎕의 시험 화합물에 첨가하였다. 용매중의 1/50 부피의 억제제를 함유하는 4℃의 혈장 50㎕를 3분 동안 37℃의 물중에서 다드 액틴 FS 활성화 PTT 시약으로 배양시킨 후, 37℃에서 25 mM 물중에 50㎕의 CaCl₂.2H₂O를 첨가하였다. 피브린 가교까지의 시간을 ACL로부터 사진광학적으로 측정하였다. APTT 응고 시간을 배가시키는 억제제 농도를 지수 회귀(XLfit)에 데이터를 대입함으로써 측정하였다.

본 발명의 활성 화합물의 K_i 값은 바람직하게는 약 0.001 내지 50 μM, 특히 약 0.001 내지 1 μM이다. PT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM이다. aPTT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM이다.

실시예	K_i[μM] 인자 Xa
실시예 2	0.023
실시예 6	0.046
실시예 14	0.042
실시예 21	0.065

화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들면 직장내 투여, 비경구 투여 및 국소 투여를 위한 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 그들은 예를 들면 경구적으로, 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들면 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들면 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입용액 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들면 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

약학 제제는 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 선택적으로는 다른 치료학적으로 유용한 물질과 조합하여 적당한 비-독성 비활성의 치료학적으로 상용화가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 경우에 따라서는 통상적인 약학 보조제와 함께 갈레노스 투여 형태로 제조하는, 본 기술 분야의 전문가들자에게 친숙한 방식으로 제조할 수 있다.

적당한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 담체 물질은 예를 들면 식물유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 성질에 따라서, 그러나 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 요구되지 않을 수 있음)이다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적당한 담체 물질은 예를 들면 물, 폴리올, 슈크로즈 및 전화당 등이다. 주사 용액용으로 적당한 담체 물질은 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌약용으로 적당한 담체 물질은 예를 들면 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 경화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.

통상적인 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 점조도 개선제, 향미 개선제, 삼투압 조정용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 항산화제가 약학 보조제로서 간주된다.

화학식 I의 화합물의 투여량은 치료할 질환, 환자의 나이 및 개별적인 상태 및 투여 형태에 따라서 넓은 범위내에서 다양할 수 있으며, 이는 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요구에 맞출 수 있다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정확한 약물동력학적 프로필에 따라서 화합물을 1회 또는 수회의 일일 투여 단위, 예를 들면 1 내지 3회의 투여 단위로 투여할 수 있다.

약학 제제는 통상적으로 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500 mg, 바람직하게 는 1 내지 100 mg 함유할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위하여 제공하는 것이다. 그러나, 이들 실시예는 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 국한하려는 것이 아니다.

실시예 1

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터

(1a) (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터:

(2S,4S)-Fmoc-4-아미노-1-Boc-피롤리딘-2-카복실산(0.5g)을 질소 대기하에서 아세토나이트릴(5ml)중에 용해시켰다. 생성된 용액에 DIEA(280㎕), 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(248 mg) 및 BOP-Cl(422 mg)을 단계적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4일 동안 교반하였다. 침전을 여과하여 제거한 다음, 여액을 증발 건고시켰다. 조 생성물을 CH₂Cl₂(50ml)에 용해시키고, 이어서 Na₂CO₃ 10% 수용액(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과한 다음 증발 건고시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카겔; 구배용출: CH₂Cl₂ → 메탄올 및 실리카겔; 구배용출: n-헵테인 → AcOEt)로 2회 정제하여 (2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 무색의 무정형 고체(178mg)로서 수득하였다. MH⁺= 639.2.

(1b) (2S,4S)-4-아미노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터:

(2S,4S)-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(160mg)를 CH₂Cl₂(2ml)에 용해시킨 다음, 피페리딘(43㎕)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카겔; 구배용출: CH₂Cl₂ → 메탄올 2N NH₃)로 정제하여 (2S,4S)-4-아미노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 무색의 무정형 고체(96mg)로서 수득하였다. MH⁺= 417.5.

(1c) (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터:

(2S,4S)-4-아미노-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(90mg)를 아세토나이트릴(0.75ml)에 용해시켰다. 아세토나이트릴(0.75ml)중의 5-클로로싸이오펜-2-카복실산(53mg), NMM(33mg) 및 IBCF(44mg)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이를 상기에서 생성된 제 1 용액에 첨가하였다. 완성된 혼합물을 25℃에서 72시간 동안 교반하고, 증발 건고시킨 다음, 크로마토그래피(실리카겔; 구배용출: n-헵테인→ AcOEt)로 정제하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(46mg)를 무색 고체로서 수득하였다. MH⁺= 561.3(Cl-동위원소).

실시예 2

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 트라이플루오로-아세테이트

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(30mg)를 CH₂Cl₂(1ml)에 용해시킨 다음, TFA(1ml)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 증발 건고시켜 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 트라이플루오로-아세테이트(31mg)를 무색 고체로서 수득하였다. MH⁺= 461.3(Cl-동위원소).

실시예 3

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 2의 생성물을 CH₂Cl₂에 용해시킨 다음, Na₂CO₃ 10% 수용액으로 2회 세척하였다. 수성상을 CH₂Cl₂/THF(1:1 v/v)로 2회 추출한 다음, 유기상을 합하여 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 유기상을 여과한 다음 증발 건고시켜 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 무색 포움(246mg)으로서 수득하였다. MH⁺= 461.3(Cl-동위원소).

실시예 4

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터

실시예 3의 생성물(105mg)을 THF(2ml)중에 용해시킨 다음, 메틸 클로로포르미에이트(40㎕) 및 DIEA(80㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건고시킨 다음 크로마토그래피(실리카겔; 구배용출: CH₂Cl₂ → 메탄올 2N NH₃)로 정제하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터(84mg)를 무색의 무정형 고체로서 수득하였다. MH⁺= 519.3(Cl-동위원소).

실시예 5

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 3의 생성물(110mg)을 THF(2ml)중에 용해시킨 다음, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플레이트(208mg) 및 DIEA(150㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플레이트(1.5 당량) 및 DIEA(1.5 당량)를 첨가하여 반응을 완결시켰다. 생성된 혼합물을 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 증발 건고시킨 다음 크로마토그래피(실리카겔; 구배용출: CH₂Cl₂→ 메탄올 2N NH₃)로 정제하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(75mg)를 무색의 무정형 고체로서 수득하였다. MH⁺= 543.2(Cl-동위원소).

실시예 6

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-시아노메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 3의 생성물(200mg)을 아세토나이트릴(3ml)중에 용해시킨 다음, 브로 모아세토나이트릴(91mg) 및 DIEA(130㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건고시킨 다음 크로마토그래피(실리카겔; 구배용출: n-헵테인→ AcOEt)로 정제하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-시아노메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(89mg)를 황색 고체로서 수득하였다. MH⁺= 500.4(Cl-동위원소).

실시예 7

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 7은 실시예 5와 유사한 방식으로 처리하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(64mg)를 무색 포움으로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 525.3(Cl-동위원소).

실시예 8

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-아이소프로필-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 3의 생성물(150mg)을 메탄올/아세트산 9:1 v/v의 혼합물(1.5ml)중에 현탁시킨 다음, 아세톤(265mg)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(143mg)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 증발 건고시킨 다음 크로마토그래피(실리카겔; 구배용출: n-헵테인→ AcOEt)로 정제하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-아이소프로필-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(40mg)를 담황색 고체로서 수득하였다. MH⁺= 503.3(Cl-동위원소).

실시예 9

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-에테인설포닐-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 9는 실시예 4와 유사한 방식으로 처리하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-에테인설포닐-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(40mg)를 회백색 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 553.2(Cl-동위원소).

실시예 10

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터

실시예 10은 실시예 1과 유사한 방식으로, 4-(4-아미노-페닐)-모르폴린-3-온을 아민 성분으로서 사용하여 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 백색 고체(에피머의 혼합물)로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 549.1(Cl-동위원소).

실시예 11

{(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스터

실시예 11은 실시예 3으로부터 실시예 6과 유사한 방식으로, 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 {(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스터(198mg)를 에피머의 혼합물로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 547.3(Cl-동위원소).

실시예 12

리튬 {(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-아세테이트

실시예 11의 생성물(167mg)을 THF/물 1:1 v/v(3ml)중에 용해시킨 다음, 수산 화리튬 1수화물(14mg)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 증발 건고시켜 리튬 {(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-아세테이트(168mg)를 회백색 포움으로서 수득하였다. MH⁺= 519.3(Cl-동위원소).

실시예 13

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드

실시예 13은 실시예 10으로부터 실시예 2 및 3에서와 유사한 방식으로 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드(93mg)를 담황색 오일(에피머의 혼합물)로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 449.3(Cl-동위원소).

실시예 14

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(3,3,3-트라이플루오로-프 로필)-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 14는 실시예 3으로부터 실시예 5에서와 유사한 방식으로, 1-브로모-3,3,3-트라이플루오로프로페인을 알킬화제(15 당량)로서 사용하여 제조하였다. 혼합물을 85℃에서 72시간 동안 교반한 다음 실시예 5에서와 같이 정제하여 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(69mg)를 무색 포움(에피머의 혼합물)으로서 수득한다. MH⁺= 557.3(Cl-동위원소).

실시예 15

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-시아노메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드

실시예 15는 실시예 13으로부터 실시예 6에서와 유사한 방식으로 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-시아노메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드(25mg)를 백색 고체(에피머의 혼합물)로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 557.3(Cl-동위원소).

실시예 16

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터

실시예 16은 실시예 1에서와 유사한 방식으로, 1-(4-아미노-페닐)-1H-피리딘-2-온을 아민 성분으로서 사용하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 담갈색의 무정형 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 543.1(Cl-동위원소).

실시예 17

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2- 옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 17은 실시예 16으로부터 실시예 2 및 3에서와 유사한 방식으로 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 담갈색 포움(에피머의 혼합물)으로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 443.1(Cl-동위원소).

실시예 18

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-시아노메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 18은 실시예 17로부터 실시예 6에서와 유사한 방식으로 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-시아노메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 황색의 무정형 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 482.3(Cl-동위원소).

실시예 19

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터

실시예 19는 실시예 17로부터 실시예 6에서와 유사한 방식으로 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터를 황색의 무정형 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 482.3(Cl-동위원소).

실시예 20

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 17의 생성물(80mg)을 아세토나이트릴(2ml)중에 용해시켰다. 생성된 용액에 DIEA(50㎕) 및 2-브로모에탄올(40mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2일 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 예비 HPLC를 이용하여 정제하여 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(30mg)를 무색 고체로서 수득하였다. MH⁺= 487.3(Cl-동위원소).

실시예 21

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터

실시예 21은 실시예 1에서와 유사한 방식으로, 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피라진-2-온을 아민 성분으로서 사용하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 무색 포움으로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 562.5(Cl-동위원소).

실시예 22

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 22는 실시예 21로부터 실시예 2 및 3에서와 유사한 방식으로 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드를 황색 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 462.0(Cl-동위원소).

실시예 23

{(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스터

실시예 23은 실시예 22로부터 실시예 11에서와 유사한 방식으로 {(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일) -페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 황색의 무정형 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 548.2(Cl-동위원소).

실시예 24

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 24는 실시예 22로부터 실시예 7에서와 유사한 방식으로 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드를 무색의 무정형 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 526.3(Cl-동위원소).

실시예 25

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-시아노메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 25는 실시예 22로부터 실시예 6에서와 유사한 방식으로 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-시아노메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드를 무색 포움으로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 501.3(Cl-동위원소).

실시예 26

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-에테인설포닐-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 26은 실시예 22로부터 실시예 9에서와 유사한 방식으로 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-에테인설포닐-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드를 무색의 무정형 포움으로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 554.3(Cl-동위원소).

실시예 27

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-아이소프로필-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(4-아이소프로필-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 27은 실시예 22로부터 실시예 8에서와 유사한 방식으로 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-아이소프로필-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(4-아이소프로필-2-옥소-피페라진-1-일)-페닐]-아마이드를 무색의 무정형 포움으로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 550.3(Cl-동위원소).

실시예 28

리튬 {(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-아세테이트

실시예 28은 실시예 23으로부터 실시예 12에서와 유사한 방식으로 리튬 {(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-아세테이트를 황색 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 520.2(Cl-동위원소).

실시예 29

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 29는 실시예 17로부터 실시예 14에서와 유사한 방식으로 85℃에서 10일 동안 교반한 후에 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 담황색의 무정형 고체(에피머의 혼합물)로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 539.3(Cl-동위원소).

실시예 30

3-{(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[4-(2-옥소-2H-피리딘- 1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스터

실시예 30은 실시예 17로부터 실시예 11에서와 유사한 방식으로 75℃에서 2일 동안 교반한 후에 3-{(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스터를 담황색의 무정형 고체(에피머의 혼합물)로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 543.3(Cl-동위원소).

실시예 31

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 31은 실시예 17로부터 실시예 11에서와 유사한 방식으로 메틸 요오다이드를 알킬화제로서 사용하여 25℃에서 2일 동안 교반한 후에 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 회백색 고체(에피머의 혼합물)로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 457.3(Cl-동위원소).

실시예 32

리튬 3-{(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-프로피오네이트

실시예 32는 실시예 30으로부터 실시예 12에서와 유사한 방식으로 리튬 3-{(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-프로피오네이트를 회백색 고체(에피머의 혼합물)로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 521.3(Cl-동위원소).

실시예 33

3-{(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스터

실시예 33은 실시예 3으로부터 실시예 30에서와 유사한 방식으로 75℃에서 10일 동안 교반한 후에 3-{(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스터를 담갈색의 무정형 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 561.5(Cl-동위원소).

실시예 34

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터

(a) (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터

N-Boc-시스-4-아미노-L-프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(5g)을 아세토나이트릴(25ml)중에 용해시킨 다음, 25℃에서 15분 동안 NMM(1.2g)과 함께 현탁하였다(현탁액 A). 5-클로로싸이오펜-2-카복실산(5.184g)을 아세토나이트릴(25ml)중에 용해시킨 다음, 생성된 용액에 NMM(2.4g) 및 IBCF(4.865g)를 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이를 상기에서 언급된 현탁액 A에 첨가하였다. 전체 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건고시킨 다음 크로마토그래피(실리카겔; 구배용출: CH₂Cl₂ → 메탄올 2N NH₃)로 정 제하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(5.5g)를 담황색 검으로서 수득하였다. MH⁺ = 289.1(Cl-동위원소, Boc-기의 손실).

(b) 2-아미노-5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤조나이트릴

7ml의 DMSO중의 2-아미노-5-브로모벤조나이트릴(1g), 2-하이드록시피리딘(730mg), CuI(190mg), 탄산칼륨(770mg) 및 8-하이드록시퀴놀린(150mg)의 현탁액을 160℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, CH₂Cl₂로 희석한 다음, 데카리터(decalite)를 통하여 여과하였다. 유기상을 물 및 염수로 추출한 다음 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵테인)로 정제하여 2-아미노-5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤조나이트릴을 황색 고체(120mg)로서 수득하였다. MH⁺ = 212.1.

(c) (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(실시예 34a)(75mg) 및 2-아미노-5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤조나이트릴(실시예 34b)(49mg)을 아르곤 대기하에 THF(1ml)중에 현탁시킨 다음, 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 LiHMDS(THF중의 1M 용액 460㎕)를 적가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, pH가 1-2에 도달할 때까지 2N HCl 수용액을 적가하였다. 생성물을 AcOEt로 수회 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 유기층을 여과하여 증발 건고시킨 다음, 생성물을 크로마토그래피(실리카겔; 구배용출: CH₂Cl₂ → 메탄올 2N NH₃)로 정제하여 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(15mg)를 담갈색의 무정형 고체(에피머의 혼합물)로서 수득하였다. MH⁺ = 468.4(Cl-동위원소, Boc-기의 손실).

실시예 35

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-시아노-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터

(a) 2-나이트로-5-(3-옥소-모르폴린-4-일)-벤조나이트릴

30ml의 다이옥산중의 5-클로로-2-나이트로벤조나이트릴(2.41g), 모르폴린-3-온(2g), 탄산세슘(6.45g), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(120mg) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(230mg)의 현탁액을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, CH₂Cl₂로 희석한 다음, 데카리터를 통하여 여과하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt)로 정제하여 2-나이트로-5-(3-옥소-모르폴린-4-일)-벤조나이트릴을 황색 고체(1.77g)로서 수득하였다. MH⁺ = 248.3.

(b) 2-아미노-5-(3-옥소-모르폴린-4-일)-벤조나이트릴

2-나이트로-5-(3-옥소-모르폴린-4-일)-벤조나이트릴(1.1g)을 THF(80ml)중에 용해시킨 다음, 이를 25℃에서 18시간 동안 Pd/C 10%(350mg)상에서 수소(1기압)를 사용하여 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 데카리터를 통하여 여과한 다음 침전(AcOEt/헵테인)시켜 2-아미노-5-(3-옥소-모르폴린-4-일)-벤조나이트릴을 백색 고체(580mg)로서 수득하였다. MH⁺ = 218.4

(c) (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-시아노-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터

실시예 34(c)에서와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-시아노-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(11mg)를 담갈색의 무정형 고체(에피머의 혼합물)로서 수득하였다. MH⁺ = 474.1(Cl-동위원소, Boc-기의 손실).

실시예 36

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드 트라이플루오로 아세테이트

실시예 36은 실시예 35로부터 실시예 2에서와 유사한 방식으로 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드 트라이플루오로 아세테이트를 갈색 검으로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 474.1(Cl-동위원소).

실시예 37

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드

실시예 37은 실시예 36으로부터 실시예 31에서와 유사한 방식으로 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노- 4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드를 무색의 무정형 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 488.1(Cl-동위원소).

실시예 38

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 트라이플루오로 아세테이트

실시예 38은 실시예 34로부터 실시예 2에서와 유사한 방식으로 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 트라이플루오로 아세테이트를 갈색 포움으로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 468.4(Cl-동위원소).

실시예 39

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실 산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 17의 생성물(100mg)을 아세토나이트릴(2ml)에 용해시킨 다음, 여기에 포름산 4-나이트로-페닐 에스터(42mg)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시키고, 잔류하는 물질을 CH₂Cl₂/THF(1:1 v/v; 5ml)에 용해시킨 다음, 유기층을 Na₂CO₃ 10% 수용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시킨 다음, 예비 HPLC로 정제하여 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 담황색 고체(에피머의 혼합물)로서 수득하였다. MH⁺= 471.3(Cl-동위원소).

실시예 40

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 40은 실시예 38로부터 실시예 37에서와 유사한 방식으로 (S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 담황색 고체로서 수득함으로써 제조하였 다. MH⁺= 482.1(Cl-동위원소).

실시예 41

2-({(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤조산

실시예 41은 실시예 40의 생성물의 나이트릴기를 가수분해시키는 도중에 수득된 부산물을 단리하여 2-({(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤조산을 백색 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 501.1(Cl-동위원소).

실시예 42

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 포르미에이트

실시예 42는 실시예 31의 에피머 혼합물을 예비 HPLC를 사용하여 단일의 거울상이성체로 정제한 후에 단리하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 포르미에이트를 회백색 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 457.3(Cl-동위원소).

실시예 43

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

실시예 43은 실시예 40의 에피머 혼합물을 예비 HPLC를 사용하여 단일의 거울상이성체로 정제한 후에 단리하여 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 무색 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 482.1(Cl-동위원소).

실시예 44

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드

실시예 44는 실시예 13으로부터 실시예 31에서와 유사한 방식으로 (2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드를 담황색 고체로서 수득함으로써 제조하였다. MH⁺= 463.3(Cl-동위원소).

실시예 A

하기 성분을 함유하는 필름 코팅 정제는 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

성분	정제당 함량
핵(Kernel)
화학식 I의 화합물	10.0mg	200.0mg
미세결정성 셀룰로즈	23.5mg	43.5mg
함수 락토즈	60.0mg	70.0mg
포비돈(Povidone) K30	12.5mg	15.0mg
나트륨 전분 글라이콜레이트	12.5mg	17.0mg
마그네슘 스테아레이트	1.5mg	4.5mg
(핵중량)	120.0mg	350.0mg
필름 코팅층(Film Coat)
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈	3.5mg	7.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000	0.8mg	1.6mg
활석	1.3mg	2.6mg
산화철(황색)	0.8mg	1.6mg
이산화티탄	0.8mg	1.6mg

활성 성분을 체질하여 미세결정성 셀룰로즈와 혼합한 다음, 물중의 폴리바이닐피롤리돈의 용액을 사용하여 혼합물을 과립화한다. 생성된 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 압착하여 각각 120mg 또는 350mg 중량의 핵을 수득한다. 이 핵 물질에 상기 언급된 필름 코팅층의 수용액/수성 현탁액을 칠한다.

실시예 B

하기 성분을 함유하는 캡슐 제제는 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

성분	캡슐당 함량
화학식 I의 화합물	25.0mg
락토즈	150.0mg
옥수수 전분	20.0mg
활석	5.0mg

상기 성분들을 체질하여 혼합한 다음 사이즈 2 크기의 캡슐에 충전한다.

실시예 C

주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:

성분	함량
화학식 I의 화합물	3.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 400	150.0mg
아세트산	pH 5.0으로 만드는데 적당한 양
주사 용액수	1.0ml가 되는데 적당한 양

활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사 용액수(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉량을 사용하여 바이얼내에 충전한 다음, 멸균시킨다.

실시예 D

하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐 제제는 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

캡슐 성분	함량
화학식 I의 화합물	5.0mg
황색 왁스(Yellow wax)	8.0mg
경화 대두유	8.0mg
부분 경화된 식물유	34.0mg
대두유	110.0mg
캡슐 함유물의 중량	165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴	75.0mg
글라이세롤 85%	32.0mg
캐리온(Karion) 83	8.0mg(건조 물질)
이산화티탄	0.4mg
산화철 황색	1.1mg

활성 성분을 다른 성분들의 가온된 용융물에 용해시킨 다음, 생성된 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐내에 충진한다. 충진된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리한다.

실시예 E

하기 성분을 함유하는 향낭은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

성분	함량
화학식 I의 화합물	50.0mg
락토즈, 미분말	1015.0mg
미세결정성 셀룰로즈(AVICEL PH 102)	1400.0mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈	14.0mg
폴리바이닐피롤리돈 K 30	10.0mg
마그네슘스테아레이트	10.0mg
방향제	1.0mg

활성 성분을 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합한 다음, 물중의 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 생성된 과립을 마그네슘스테아레이트 및 방향제와 혼합하여 향낭에 충진시킨다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소, 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-6알킬, 선택적으로 치환된 C₂ _-6알케닐, 선택적으로 치환된 C₂ _-6알키닐, R⁴C(O)-, R⁴OC(O)-, N(R⁵,R⁶)C(O)-, R⁴OC(O)-C₁ _-6알킬, N(R⁵,R⁶)C(O)-C₁ _-6알킬, R⁴-SO₂-, R⁴-SO₂-C₁ _-6알킬, N(R⁵,R⁶)-SO₂-, N(R⁵,R⁶)-SO₂-C₁ _-6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6알킬, 아릴 또는 아릴-C₁ _-6알킬이고;

R²는 수소 또는 C₁ _-6알킬이거나; 또는

R¹ 및 R²는 C₁ _-6알킬렌, C₂ _-7알케닐렌 또는 C₂ _-7알키닐렌을 형성하되, 1 또는 2개의 -CH₂-는 -O-, -NH-, 카보닐 또는 -S(O)_n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)으로 독립적으로 대체될 수 있고;

R³은 수소 또는 C₁ _-6알킬이고;

R⁴는 수소, 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-6알킬, 아릴, 아릴-C₁ _-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C₁ _-6알킬이고;

R⁵ 및 R⁶은 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-6알킬, 아릴, 아릴-C₁ _-6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R⁵ 및 R⁶은 그들이 부착되는 질소원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 C₁ _-6알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;

X는 C₁ _-6알킬, C₃ _-7사이클로알킬, C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-6알킬, C₁ _-6알콕시, 플루오로-C₁ _-6알콕시, 카복실, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, -N(R')-CO-(하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬)(여기서, R'는 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이다), -N(R')-CO-O-(하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬)(여기서, R'는 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이다), -N(R')-CO-N(R")(R"')(여기서, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C_1-6알킬이다), -C(O)-N(R')(R")(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다), -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
(여기서, R'는 플루오로-C₁ _-6알킬이다) 및
(여기서, R'는 플루오로-C₁ _-6알킬이다)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이되, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌중의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 선택적으로 대체되고;

Y는 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알콕시, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C₁ _-6알킬 치환된 아미노(여기서, C₁ _-6알킬은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된다), 모노- 또는 다이-C₁ _-6알킬 치환된 아미노-C₁ _-6알킬(여기서, C₁ _-6알킬은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된다), -SO₂-C₁ _-6알킬(여기서, C₁ _-6알킬은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된다), -SO₂-NH₂-, -SO₂-NH-C_1-6알킬(여기서, C₁ _-6알킬은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된다) 및 -SO₂-N(C₁ _-6알킬)₂(여기서, C₁ _-6알킬은 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴중의 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐기로 선택적으로 대체되고;

이때, 별도로 정의되지 않는 한,

선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, 선택적으로 치환된 C₃ _-7사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂ _-6알케닐 및 선택적으로 치환된 C₂ _-6알키닐은 각각 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택 적으로 치환된 C₁ _-6알킬, C₃ _-7사이클로알킬, C₂ _-6알케닐 및 C₂ _-6알키닐을 의미하고;

아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미하고;

헤테로사이클릴은 3 내지 8개의 고리원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 바이-사이클릭 라디칼을 의미하되, 이때 1 또는 2개의 고리원자는 N, O 및 S(O)_n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)중에서 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리원자는 C이고;

헤테로아릴은 N, O 및 S중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자(여기서, 나머지 고리원자는 C이다)를 갖는 하나 이상의 방향족 고리를 가진, 5 내지 12개의 고리원자를 갖는 모노-사이클릭 또는 바이-사이클릭 라디칼을 의미한다.
제 1 항에 있어서,

X가 C₁ _-6알킬, C₃ _-7사이클로알킬, C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-6알킬, C₁ _-6알콕시, 플루오로-C₁ _-6알콕시, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, -N(R')-CO-(하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬)(여기서, R'는 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이다), -N(R')-CO-O-(하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬)(여기서, R'는 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이다), -N(R')-CO-N(R")(R"')(여기서, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6 알킬이다), -C(O)-N(R')(R")(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다), -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 C₁ _-6알킬 또는 플루오로-C₁ _-6알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
(여기서, R'는 플루오로-C₁ _-6알킬이다) 및
(여기서, R'는 플루오로-C₁ _-6알킬이다)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이되, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌중의 1 또는 2개의 탄소원자가 카보닐기로 선택적으로 대체된 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

X가 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이 상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐렌이고;

Y가 하나 이상의 같거나 다른 C₁ _-6 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴중의 1 또는 2개의 탄소원자가 카보닐기로 선택적으로 대체된

화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,

X가 불소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,

X가 1,4-페닐렌, 2-플루오로-1,4-페닐렌 또는 2-시아노-1,4-페닐렌인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,

Y가 1 또는 2개의 고리원자가 N 및 O중에서 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리원자가 C인, 6개의 고리원자를 가진 모노-사이클릭 라디칼인 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴중의 1개의 탄소원자가 카보닐기로 대체된 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,

Y가 피리딜, 피라지닐 또는 모르폴리닐이되, 상기 피리딜, 피라지닐 및 모르폴리닐중의 1개의 탄소원자가 카보닐기로 대체된 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,

Y가 2-옥소-1-피리딜, 2-옥소-1-피라지닐 또는 3-옥소-4-모르폴리닐인 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 수소, 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, R⁴C(O)-, R⁴OC(O)-, R⁴OC(O)-C₁ _-6알킬, N(R⁵,R⁶)C(O)-, N(R⁵,R⁶)C(O)-C₁ _-6알킬, R⁴-SO₂- 또는 R⁴-SO₂-C₁ _-6알킬(여기서, R⁴는 수소 또는 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬이다)인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 수소, 선택적으로 치환된 C₁ _-6알킬, R⁴OC(O)- 또는 R⁴OC(O)-C₁ _-6알킬(여기서, R⁴는 C₁ _-6알킬이다)인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 수소 또는 C₁ _-6알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,

R²가 수소 또는 C₁ _-6알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,

R²가 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,

R¹ 및 R²가 C₁ _-6알킬렌, C₂ _-7알케닐렌 또는 C₂ _-7알키닐렌을 형성하되, 1 또는 2개의 -CH₂-가 -O-, -NH-, 카보닐 또는 -S(O)_n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)으로 독립적으로 대체될 수 있는 화합물.
제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,

R³이 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 트라이플루오로-아세테이트;

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드;

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드;

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드;

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드;

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드;

3-{(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스터;

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-2-[2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터;

(2S,4S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드;

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 트라이플루오로-아세테이트; 및

(S)-4-[(5-클로로-싸이오펜-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-시아노-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,

치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,

응고 인자 Xa와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
응고 인자 Xa와 연관된 질환의 치료학적 치료 및/또는 예방 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 20 항에 있어서,

질환이 혈전 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정한 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동에 기인한 발작, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 치료 또는 재협착과 연관된 급성 혈관 폐쇄, 및/또는 종양인 용도.
상기에서 정의된 바와 같은 본 발명, 특히 신규 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 제조방법.