KR20080009710A - 비시클릭 화합물의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 화학식 I의 중간체 화합물을 출발 물질로 하여 구리(I)에 의해 촉매되는 커플링 반응에 의해, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 수용체에 대한 강력하고 특이적인 길항제인 화학식 IA의 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -C(O)R₅, 니트로, -NR₆R₇, 시아노로부터 선택되는 1 내지 4개의^' 기로 각각 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴, 및 R ₈ 기이고; R₁은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로겐, NR₆R₇ 또는 시아노이고; R₅는 C1-C4 알킬, -OR₆ 또는 -NR₆R₇이고; R₆는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R₇은 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R₈은 포화되거나 1 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, 1개 이상의 R₁₁ 기로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고; R₉은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할 로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고; R₁₁은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 또는 C(O)NR₆R₇이고; X는 할로겐이고; R"는 R에 상응하고; R"₁은 R₁에 상응하고; R₂는 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 R₉ 기이고; R₃는 C3-C7 시클로알킬 또는 R₉ 기이거나; 또는 R₂ 및 R₃가 N과 함께 1 내지 3개의 R₁₀ 기로 치환될 수 있는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 형성하고; R"₄는 수소이고; R"₅는 R₅에 상응하고; R"₆는 R₆에 상응하고; R"₇는 R₇에 상응하고; R"₈는 R₈에 상응하고; R"₉는 R₉에 상응하고; R₁₀은 R₈기, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)NR₆R₇, 또는 1 내지 4개의 R₁₁기로 치환될 수 있는 페닐이고; R"₁₁은 R₁₁에 상응한다.

코르티코트로핀 방출 인자 (ＣＲＦ), 길항제, 비시클릭 화합물

Description

비시클릭 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING BICYCLIC COMPOUNDS}

본 발명은 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 수용체에 대한 강력하고 특이적인 길항제인 다양한 비시클릭 화합물의 합성에 있어서 핵심 중간체를 제조하는데 유용한 신규한 방법 및 중간체 화합물에 관한 것이다.

제1 코르티코트로핀 방출 인자(CRF)는 양(羊)의 시상하부로부터 단리되었으며, 41-아미노산 펩티드로 확인되었다[참조: Vale et al, Science 213: 1394397,1981]. CRF는 내분비, 신경 및 면역 시스템 기능에 있어서 중대한 변화를 일으키는 것으로 밝혀졌다. CRF는 뇌하수체전엽으로부터 부신피질자극 호르몬("ACTH"), 벤도르핀(Bendorphin) 및 기타 프로오피오멜라노코르틴 (proopiomelanocortin; "POMC")-유래 펩티드의 기저 및 스트레스-방출의 주요한 생리적 조절인자로 여겨진다[참조: Vale et al., SClence 213: 1394397, 1981].

CRF는 ACTH 및 POMC의 생성을 자극하는 역할 이외에, 매우 중요한 중추신경계 신경전달물질 중 하나로 여겨지며, 스트레스에 대한 신체의 전반적인 반응을 통합하는데 결정적인 역할을 수행한다.

CRF의 뇌로의 직접적인 투여는, 스트레스 환경에 노출된 동물에서 관찰되는 것과 동일한 행동적, 생리적 및 내분비적 반응을 유발한다. 따라서, 임상 데이터 는 CRF 수용체 길항제가 CRF 과다방출을 발현시키는 신경정신병적 장애의 치료에 유용할 수 있는 신규 항우울제 및/또는 항불안제 약물 효과를 나타낼 수 있을 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 핵심 중간체를 출발 물질로 하는, WO 04/094420호에 개시된 것과 같은 화학식 IA의 비시클릭 CRF 길항제의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물에서, R 및 R₁은 WO 03/008412호에서와 같이 정의된다:

R은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -C(O)R₅, 니트로, -NR₆R₇, 시아노로부터 선택되는 1 내지 4개의^'기로 각각 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 R₈ 기이고;

R₁은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로겐, NR₆R₇ 또는 시아노이고;

R₅는 C1-C4 알킬, -OR₆ 또는 -NR₆R₇이고;

R₆는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;

R₇은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;

R₈은 포화되거나 1 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, 1개 이상의 R₁₁ 기로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고;

R₉은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고;

R₁₁은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 또는 C(O)NR₆R₇이고;

X는 할로겐이다.

하나의 측면에서, 본 발명은 WO 03/008412호에 개시된 것과 같은 화학식 IA의 화합물의 제조에 유용한 방법을 제공한다.

상기 식에서,

R"는 R에 상응하고;

R"₁은 R₁에 상응하고;

R₂는 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 R₉ 기이고;

R₃는 C3-C7 시클로알킬 또는 R₉ 기이거나; 또는

R₂ 및 R₃가 N과 함께 1 내지 3개의 R₁₀ 기로 치환될 수 있는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 형성하고;

R"₄는 수소이고;

R"₅는 R₅에 상응하고;

R"₆는 R₆에 상응하고;

R"₇는 R₇에 상응하고;

R"₈는 R₈에 상응하고;

R"₉는 R₉에 상응하고;

R₁₀은 R₈기, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)NR₆R₇, 또는 1 내지 4개의 R₁₁기로 치환될 수 있는 페닐이고;

R"₁₁은 R₁₁에 상응한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, R"₂와 R"₃가 피라졸 고리를 형성하고, R", R₁" R"₄, R"₈는 상기한 바와 같이 정의되는 화학식 IA의 화합물에 상응하는 화학식 IIA의 화합물의 제조에 유용한 방법을 제공한다.

본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기를 지칭하며, 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 포함한다.

용어 "C3-C7 시클로알킬기"는 3 내지 7개 탄소 원자의 비방향족 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하며, 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 포함하는 한편, 불포화 시클로알킬은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등을 포함한다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.

용어 "할로 C1-C6 알킬, 또는 할로 C1-C2 알킬"은, 예를 들어, 트리플루오로메틸기 등과 같이 하나 이상의 탄소 원자를 가지며, 이때 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기를 의미한다.

용어 "C1-C6 티오알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 티오알킬기, 예를 들어, 티오메 틸, 티오에틸, 티오프로필, 티오이소프로필, 티오부틸, 티오sec-부틸, 티오tert-부틸 등일 수 있다.

용어 "C2-C6 알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의되며, 이러한 기의 예는 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 또는 3-헥세닐 등을 포함한다.

용어 "C1-C6 알콕시 기"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기 일 수 있으며, 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 메틸프로프-2-옥시 등을 포함한다.

용어 "할로 C1-C6 알콕시 기"는 1종 이상의 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알콕시 기일 수 있으며, 이러한 기의 예는 OCHF₂ 또는 OCF₃를 포함함한다.

용어 "C2-C6 알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의되며, 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 카르보시클릭 잔기를 의미한다.

용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 갖고, 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 5 내지 10 원 방향족 헤테로사이 클 고리를 의미하며, 모노- 및 비시클릭 고리계 둘 다를 포함한다.

헤테로아릴의 대표적인 예는 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤족사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴나졸리닐, 및 벤조디옥솔릴을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

용어 "5- 내지 6-원 헤테로사이클"은, 상기 정의한 바에 따라, 포화 또는 불포화 방향족이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자(여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음)를 함유하는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 따라서, 상기 용어는 모르폴리닐, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레롤락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 출발 물질로 하고, 구리에 의해 촉매되는 커플링 반응에 의하여 화학식 IA의 화합물을 제조하는 방법을 제 공한다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 골드버그(Goldberg) 반응과 유사한 커플링 반응이 하기 공정에 따라 수행될 수 있다.

CuI, CuBr, Cu₂Br, Cu(AcO)₂, Cu₂O로 이루어진 군으로부터 선택되는 적절한 구리 촉매; 시스- 또는 트랜스- N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민, 시스- 및 트랜스- N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민의 혼합물, 시스- 또는 트랜스- 1,2-시클로헥산디아민, 시스- 및 트랜스- 1,2-시클로헥산디아민의 혼합물, N,N'-디메틸-1,2-디아미노에탄, N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄, 에탄올아민, 1,10-페난트롤린, 트리페닐포스핀, BINAP, Acac로 이루어진 군으로부터 선택되는 적절한 리간드의 용액을 상기 정의한 것과 같은 극성 비양자성 용매 또는 톨루엔, 디옥산, 1,2-비스(메틸옥시)에탄 중에서 선택되는 적절한 용매 중에서 제조한다.

그 다음, 상기 정의한 바와 같은 무기 또는 유기 염기를 가한 후, 상부 잔기 (화학식 I의 화합물에서 -NR"'₂R'"₃ 기)의 반응성 유도체 및 적절한 중간체 화합물 I을 가한다. 그 다음, 생성된 혼합물을 80 ℃ 내지 15O ℃의 온도에 4 내지 48시간 동안 둔다.

두 층의 혼합물을 수득하기 위하여, 마지막에 혼합물을 냉각시키고 통상적으 로 처리한다. 유기층은 상기한 바와 같은 적절한 유기 용매에 의해 구성된다. 침전을 향상시키기 위해 적절한 용매를 가할 수 있다.

하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화합물의 제조 방법을 제공한다:

3-메틸-4-[6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-벤조니트릴;

1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

4-[6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴;

6-메틸-1-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-피리딘-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

4-[1,3']비피라졸릴-1'-일-1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-6]피리딘.

하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제조 목적의 예로써 실험 부분에 나 타낸, 6-메틸-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-4-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1-H-피라졸-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘의 제조 방법을 제공한다.

상기 언급된 다른 화합물은 6-메틸-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-4-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1-H-피라졸-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘에 대하여 기재된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 6-메틸-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-4-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1-H-피라졸-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 대규모로 제조하는 과정에서 생성되는 부산물인 화학식 IX의 CRF 길항제 화합물, 6-메틸-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피라졸-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 제공한다.

화합물 IX은 신규 화합물이며, 본 발명의 또 다른 실시태양이다. 화합물 IX는 섬광 근접 분석법 (SPA)의 균일한 기술을 사용하여 시험하였다. 리간드는 결국 맥아 응집소 코팅된 SPA 비드에 결합하는 CRF 수용체를 발현하는 재조합 막 제제에 결합한다. 실험 부분에서 실험의 세부 사항을 개시한다. 화합물은 0.1 ㎛ 미만 의 Ki를 갖는다.

화학식 I의 화합물은 WO 04/094420호, WO 03/008412호 및 WO 04/062665호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 별법으로, 그들은 화학식 Ⅶ의 화합물로부터 제조될 수 있다.

화학식 Ⅶ의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 있어서 중간체이다:

상기 식에서, R, R₁ 및 X는 상기한 바와 같이 정의되고, Lg는 알킬술폰산의 반응성 유도체 중에서 선택되는 이탈기이고,

단계 f는 화합물 Ⅶ의 히드록시 피리딘의 반응성 유도체를 형성하는 단계를 나타내고;

단계 g는 화합물 Ⅷ의 반응성 유도체의 친핵성 치환으로 할로겐화된 화합물 I을 제공하는 단계를 나타낸다.

단계 f는 히드록시 피리딘의 반응성 유도체 (즉, 이탈기 Lg)의 형성을 나타낸다. 이탈기는 비제한적인 예로서 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트를 포함하는 알킬술폰산의 반응성 유도체일 수 있다.

상응하는 염을 제조하기 위하여, 비제한적인 예로서 염소화 용매 (예를 들 어, 디클로로메탄)를 포함하는 적절한 용매 중 중간체 화합물 Ⅶ의 현탁액에 수용액 중 무기 염기를 가한다.

적절한 무기 염기는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

이렇게 형성된 염은 분리될 수 있고, 그 다음 유기 아민을 N₂ 하에 실온에서 가한다. 본 발명의 하나의 실시태양에서 유기 아민은 피리딘 또는 트리에틸아민일 수 있다.

그 다음, 혼합물을 낮은 온도(-10 ℃ 미만)로 냉각시키고, 트리플릭 무수물, 메탄술폰산 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드를 조심스럽게 가한다. 반응 혼합물을 통상적으로 후처리한다.

본 발명의 다른 실시태양에서, 용액은 앞서 제조된 원하는 중간체 화합물 Ⅷ의 순수한 씨드(seed)와 함께 가해질 수 있다.

단계 g는 화합물 Ⅷ의 이탈기의 친핵성 치환에 의해 화합물 I을 제공하는 단계를 나타낸다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, X는 요오드일 수 있다.

다른 실시태양에서, X는 브롬일 수 있다.

비제한적인 예로서 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸피롤리딘온 (NMP), 아세토니트릴, 선형 또는 분지형 C1-C6 알코올성 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 비양자성 용매 또는, 비극성 용매를 포함하는 적절한 용매 중 중간체 화합물 Ⅷ의 용액에, 메탄술폰산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기산을 가한 후, LiCl, LiBr, Lil, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr 또는 KI를 포함하는 알칼리 이온과 함께 할라이드 염을 가한다.

생성된 혼합물은 일반적으로 50 내지 120 ℃ 온도에서 2 내지 24 시간 동안 둔다. 두 층의 혼합물을 수득하기 위하여, 마지막에 반응 혼합물을 통상적으로 후처리 한다. 유기층은 통상적으로 상기 정의한 바와 같이, 에테르성 또는 에스테르 용매와 같은 적절한 유기 용매에 의해 구성된다.

조 생성물은 이하에 정의되는 비시클릭 CRF 길항제의 형성을 위하여 다음 단계에서 그대로 사용될 수 있다.

화학식 Ⅵ의 화합물이 WO 04/062665호 및 WO 04/094420호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 Ⅵ의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.

화학식 Ⅱ의 화합물을 출발 물질로 하고, 반응식 2에 따르는 다음 단계를 포함하는, 화합물 IV의 제조 방법이 본 발명의 하나의 실시태양이다.

상기 식에서, R은 상기한 바와 같이 정의되고, Rg는 할로겐, 알킬술폰산의 반응성 유도체로부터 선택되는 반응성 기이고,

단계 a는 염기의 존재하에, 부티로니트릴의 반응성 유도체를 사용하여, 가열함으로써 화학식 Ⅱ의 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 알킬화하는 단계를 나타내고;

단계 b는 최종 화합물 I에 존재하는 사이클 B를 형성하는 화합물 IV의 피롤리딘온 잔기를 형성하는 단계로, 산 촉매화된 화합물 Ⅲ의 고리화 및 가열에 의해 원하는 화합물 IV를 제조하는 단계를 나타낸다.

출발물질 R-NH₂는 일반적으로 문헌에 이미 공지된 화합물일 수 있다. 그렇지 않은 경우, 당업자에게 공지된 전형적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

단계 a는 염기의 존재하에, 부티로니트릴의 반응성 유도체를 사용하여, 가열함으로써 화학식 Ⅱ의 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 알킬화하는 단계를 나타낸다. 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 비제한적인 예로서 4급 C1-C6 디알킬아민을 포함하는 적절한 용매 중에 용해시킨다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 4급 C1-C6 디알킬아민은 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민일 수 있으며, 필요한 경우, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭 시드 (DMSO), N-메틸피롤리딘온 (NMP), 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 비양자성 용매와 함께 존재할 수 있다.

반응은 통상적으로 100 내지 150 ℃의 온도에서 수행된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 부티로니트릴의 반응성 유도체는 할로겐 유도체이다. 추가의 실시태양에서, 할로겐은 Cl 또는 Br일 수 있다.

반응성 유도체는 N₂ 하에 적가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 2 내지 6 시간 동안 교반한다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 비제한적인 예로서 선형, 분지형 또는 시클릭 C1-C6 디알킬에테르를 포함하는 적절한 용매로 희석시킨다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 용매는 메틸-t-부틸 에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

그 다음, 반응 혼합물을 통상적으로 후처리하고, 마지막에 적절한 공용매를 가한다. 적절한 공용매는 C1-C10 시클릭 알칸의 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 공용매는 시클로헥산일 수 있다.

조 생성물은 그대로 다음 단계에서 사용될 수 있다.

단계 b는 화합물 Ⅲ을 고리화함으로써, 최종 화합물 I에 존재하는 사이클 B를 형성하는 화합물 I의 피롤리딘온 잔기를 형성하는 단계를 나타낸다.

그 다음, 비제한적인 예로서 선형 또는 분지형 C1-C6 알코올성 용매, C1-C10 방향족 용매, 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 C1-C6 디알킬에테르를 포함하는 적절한 용매 중 중간체 화합물 Ⅲ의 현탁액에, 산 1.5 당량을 N₂ 하에 실온에서 가한다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 알코올성 용매는 이소-프로판올일 수 있고, 방향족 용매는 톨루엔일 수 있으며, 에테르성 용매는 테트라히드로푸란 (THF)일 수 있다.

가장 적절한 산은 당업자에게 통용되는 유기산 또는 무기산 중에서 선택될 수 있다.

유기산은 아세트산, 말산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 포름산, 글루콘산, 숙신산, 피루브산, 옥살산, 옥살로아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 이세티온산을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 수소 인산을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 유기산은 p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산일 수 있으며, 무기산은 염산 (HCl)일 수 있다.

그 다음, 혼합물을 통상적으로 4 내지 8시간 동안 환류 가열하고, 마지막에 통상적으로 처리하여 두 층의 혼합물을 수득한다. 유기층은 통상적으로 비제한적인 예로서 염소화 용매 또는 유기산의 에스테르를 포함하는 적절한 유기 용매에 의해 구성된다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 염소화 용매는 디클로로메탄일 수 있으며, 유기산의 에스테르는 에틸아세테이트일 수 있다.

조 생성물은 그대로 다음 단계에 사용될 수 있다.

본 발명의 하나의 측면에서, 염기 조건에서 처리된 후 화합물 IV로서 사용될 수 있는 화학식 IVB의 화합물을 제조하기 위하여, 단계 a 및 단계 b가 하기 반응식 3에 따라 중간체 Ⅲ의 단리 과정 없이 연속적으로 수행될 수 있다.

화합물 IV는 단계 b)에서 사용되는 반응성 부티로니트릴의 종류에 따라, 적절한 염, 예를 들어 히드로브로마이드로서 단리될 수 있다. 이때, 화합물 IVB를 히드로브로마이드로 수득하기 위하여 브로모부티로니트릴이 사용될 수 있다.

실험 부분에 포함되어 있는 1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸옥시)페닐]-2-피롤리딘이민 히드로브로마이드의 제조는 본 발명의 방법을 수행하는 이러한 별법의 실험예이다.

화학식 IV의 화합물을 출발 물질로 하고, 다음 단계를 포함하는, 화합물 Ⅶ의 제조 방법이 본 발명의 또 다른 실시태양이다.

상기 식에서, R 및 R₁은 상기한 바와 같이 정의되고,

단계 c는 가열에 의한 화합물 IV의 부티노에이트 유도체로의 마이클 첨가반응(Michael addition)을 나타내고;

단계 d는 염기 조건에서 고리화하여 방향족 화합물 Ⅵ를 제조하는 단계를 나타내고;

단계 e는 화합물 Ⅵ에 적절한 산을 가하여 염을 형성하는 단계를 나타낸다.

반응식 4에서 화합물 IV는, 다음 반응식 5에 도시된 바와 같이, 적절한 염기 중에서 염기 처리의 초기 단계 c'를 제공하는 화합물 IVB로 치환될 수 있다.

단계 c는 중간체 화합물 IV의 적절한 부티노에이트 유도체로의 마이클 첨가반응을 나타낸다.

비제한적인 예로서, 상기 정의한 바와 같은 에테르성 용매, 극성 비양자성 용매 또는 알코올성 용매를 포함하는 적절한 용매 중 중간체 화합물 IV의 용액에, 2-부티노에이트의 에스테르 유도체 1.0 내지 1.5 당량을 N₂ 하에 실온에서 가한다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 2-부티노에이트의 에스테르 유도체는 에틸 2-부티노에이트일 수 있다.

혼합물을 환류 가열하고, 실온에 이르기 전에 2 내지 20 시간 동안 유지한다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발 건조 시킨다. 조 오일은 그대로 다음 단계에서 사용될 수 있다.

단계 d는 염기 조건에서 중간체 화합물 V를 고리화하여 방향족 화합물 Ⅵ를 제조하는 단계를 나타낸다. 상기 정의된 바와 같은 에테르성 용매, 알코올성 용매 또는 극성 비양자성 용매 중에서 선택되는 적절한 용매 중 중간체 화합물 V의 용액에, 칼륨 t-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데칸-7-엔, 수소화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적절한 염기를 N₂ 하에 실온에서 가한다.

그 다음, 반응 혼합물을 통상적으로 환류 가열하고, 2 내지 14시간 동안 교반하고, 마지막에 통상적으로 처리하여 두 층의 혼합물을 수득한다. 유기층은 통상적으로 비제한적인 예로서 염소화 용매를 포함하는 적절한 유기 용매에 의해 구성된다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 염소화 용매는 디클로로메탄일 수 있다.

조 생성물은 그대로 다음 단계에서 사용될 수 있다.

단계 e는 중간체 화합물 Ⅵ에 적절한 산을 가함으로써 화합물 Ⅶ을 형성하는 단계를 나타낸다.

화합물 Ⅵ를 비제한적인 예로서 선형, 분지형 또는 시클릭 C1-C6 디알킬에테 르, 선형 또는 분지형 지방족 C1-C6 케톤성 용매를 포함하는 적절한 용매중에 용해시킨다. 그 다음, 용액을 적절한 무기산으로 처리한다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 케톤성 용매는 아세톤 또는 2-부타논일 수 있고, 에테르성 용매는 테트라히드로푸란 (THF)일 수 있으며, 산은 술폰산일 수 있다. 추가의 실시태양에서, 술폰산은 p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산일 수 있다.

또 다른 실시태양에서, 용액은 앞서 제조된 원하는 중간체 화합물 Ⅶ의 순수한 씨드와 함께 가해질 수 있다. 2 내지 10 시간 후, 현탁액을 여과시키고, 케이크를 다른 용매로 세척한다.

그 다음, 수합한 고체를 통상적인 방법으로 건조시킨다.

화합물 Ⅶ의 형성은 정제 절차에 관한 한 취급 공정을 개선시킨다. 실제로, 이러한 염 형성 단계를 도입함으로써, 이제는 크로마토그래피 방법을 사용하지 않고도 합당한 수준의 순수한 중간체를 얻을 수 있다. 더욱이, 이러한 중간체의 단리는 후속 단계에서 불순도 프로파일의 보다 양호한 제어를 가능하게 한다.

본 발명의 화합물은 CRF 수용체를 포함하는 중추 신경계 장애의 치료에 유용하다. 특히, 정신병적 특성, 긴장증 특성, 우울성 특성, 비정형 특성을 수반하거나 수반하지 않는, 양극성 우울증, 단극성 우울증, 단일성 또는 재발성 주요 우울증 에피소드, 또는 산후 우울증을 포함하는 주요우울장애의 치료 또는 예방에 있어서, 불안증의 치료 및 공황장애의 치료에 유용하다. 용어 "주요우울장애"에 포함되는 기타 기분 장애는, 조기 또는 만기 발병의, 비정형 특성을 수반하거나 수반하지 않는 기분저하 장애, 신경우울증, 외상후 스트레스 장애, 수술후 스트레스 및 사회공포증; 조기 또는 만기 발병의, 우울한 기분을 수반하는 알츠하이머 유형의 치매; 우울한 기분을 수반하는 혈관치매; 알코올, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 기타 물질에 의해 유발되는 기분 장애; 우울증 유형의 정신분열정동장애; 및 우울한 기분을 수반한 적응 장애를 포함한다. 주요우울장애는 또한 심근경색증, 당뇨병, 유산 또는 낙태 등을 포함하나, 이에 국한되지 아니하는 일반적인 의학적 상태로부터 발생한다.

본 발명의 화합물은 또한 편집형 정신분열병, 붕괴형 정신분열병, 긴장형 정신분열병, 미분류형 정신분열병, 잔류형 정신분열병을 포함하는 정신분열 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다. 특히, 수술후 통증과 같은 외상통; 팔신경얼기와 같은 외상 견열 통증; 골관절염, 류마티스관절염 또는 건선관절염에서 발생하는 것과 같은 관절통 등의 만성 통증; 신경병성 통증, 예컨대 후-포진성 신경통, 삼차 신경통, 구역성 또는 늑간 신경통, 섬유근육통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두 신경통, 무릎 신경통, 혀인두 신경통, 반사교감신경 이상증, 환지통; 다양한 형태의 두통, 예컨대 편두통, 급성 또는 만성 긴장형 두통, 턱관절 통증, 상악동 통증, 군발두통; 치통; 암성 통증; 내장 기원의 통증; 위장관 통증; 신경 포착 통증; 스포츠인의 손상 통증; 월경통; 월경 통증; 수막염; 지주막염; 근골격 통증; 요통, 예를 들어, 척추관협착증; 척추원반탈출; 좌골신경통; 협심증; 강직척추염; 통풍; 화상; 흉터 통증; 가려움; 및 뇌졸중 후 시상 통증과 같은 시상 통증의 치료에 유 용하다.

본 발명의 화합물은 또한 식욕부진, 신경성 식욕부진 및 신경성 거식증과 같은 상태에서의 식욕 및 음식 섭취 기능 장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 수면불안, 불면증, 수면 무호흡, 기면증, 및 일주기 수면장애를 포함하는 수면장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 인지 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 인지 장애는 달리 명시하지 않는 한, 치매, 기억상실 장애 및 인지 장애를 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 인지 및/또는 기억력 결핍이 없는 건강한 인간의 기억력 및/또는 인지력을 증강시키는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 수 많은 물질에 대한 내성 및 의존성의 치료에 유용하다. 예를 들어, 이것은 니코틴, 알코올, 카페인, 펜시클리딘 (펜시클리딘 유사 화합물)에 대한 의존성의 치료; 아편제 (예를 들어, 대마초, 헤로인, 모르핀) 또는 벤조디아제핀에 대한 내성 및 의존성의 치료; 또는 코카인, 진정제 이프노틱(ipnotic), 암페타민 또는 암페타민-관련 약물 (예를 들어, 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 중독의 치료, 또는 이들 조합의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 소염제로 유용하다. 특히, 이것은 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스 관절염에 있어서 염증의 치료; 위장관의 염증 질환 예컨대, 크론병, 궤양 대장염, 수술후 위장관 폐색증 (POI), 염증성창자병 (IBD) 및 비스테로이드 소염제로 유도된 손상의 치료; 포진 및 습진과 같은 피부의 염증성 질환; 방광염 및 절박요실금과 같은 방광의 염증 질환; 및 안구 및 치주 염증의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 알레르기성 장애, 특히 두드러기와 같은 피부의 알레르기성 장애 및 비염과 같은 기도의 알레르기성 장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 구토, 즉, 구역, 구역질의 치료에 유용하다. 구토는 급성 구토, 지연 구토 및 예기성 구토를 포함한다. 본 발명의 화합물은 유도된 구토의 치료에 유용하다. 예를 들어, 구토는 약물, 예컨대 항암 화학요법제, 예를 들어, 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실 등의 알킬화제; 세포독성 항생제, 예를 들어, 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 대사길항제, 예를 들어, 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 에톡포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 기타 약물, 예컨대 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아; 및 이들의 조합물; 방사선병; 방사선 요법, 예를 들어, 암의 치료에서와 같이 가슴 또는 복부에의 방사선 조사; 독극물; 독소, 예컨대 대사 장애 또는 위염과 같은 감염에 기인하거나, 세균성 또는 바이러스성 위장관 감염 과정에서 방출되는 독소; 임신; 전정 장애, 예를 들어, 멀미, 현기증, 어지러움 및 메니에르병; 수술후 병; 위장관 폐쇄; 감소된 위장관 운동성; 내장 통증, 예를 들어, 심근경색증 또는 복막염; 편두통; 증가된 두개간 압력; 감소된 두개간 압력(예를 들어, 고도병); 모르핀과 같은 아편유사 진통제; 및 위-식도 역류 질환, 산성 소화불량증, 음식물 또는 음료의 지나친 방임(indulgence), 산성 위, 신성(sour) 위, 가슴앓이/역류, 가슴쓰림, 예컨대 발작성 가슴쓰림, 야간 가슴쓰림, 및 음식-유도 가슴쓰림 및 소화불량에 의해 유도될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 과민성대장증후군 (IBS)과 같은 위장관 장애; 피부병, 예컨대 건선, 소양증 및 일광화상; 혈관경축질환, 예컨대 협심증, 혈관 두통 및 레이노병; 뇌혈관경련수축에 이은 거미막밑 출혈과 같은 뇌허혈; 섬유화 및 콜라겐 질환, 예컨대 피부경화증 및 호산성 간질증; 면역 증강 또는 억제에 관련된 질환, 예컨대 전신홍반루푸스 및 섬유염과 같은 류마티스 질환; 및 기침의 치료에 사용되는 것이다.

본 발명의 화합물은 뇌졸중, 혈전색전성 발작, 출혈 발작, 뇌허혈, 뇌혈관경련수축, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 출산전후 질식성 심장정지에 따른 신경독성 손상의 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명은 치료용, 특히 인간 치료용 의약으로 사용하기 위한 화학식 IX의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.

본 발명의 추가 측면으로서, 본 발명은 또한 화학식 IX의 화합물, 그들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의, CRF에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

대안 또는 추가의 측면에서, 본 발명은 특히, CRF에 의해 매개되는 상태의 치료에 있어서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 그들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 치료 방법을 제공한다.

치료에 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물을 조 화학물질로 투여하는 것이 가능하지만, 본 발명의 유효 성분을 제약 조성물, 예를 들어, 투여하고자 하는 경 로 및 표준 제약 관행과 관련하여 선택되는 적절한 제약상 부형제, 희석제 또는 담체와의 부가혼합물로 투여하는 것이 바람직하다.

추가의 측면에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 관련하여 본 발명의 화합물 또는 그들의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체 및/또는 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이라는 점에서, 이들의 수용자에게 유해하여서는 아니되며, "허용가능"하여야 한다.

따라서, 본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 관련하여 본 발명의 화합물 또는 그들의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약 제형을 제공한다. 담체 및/또는 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이라는 점에서, 이들의 수용자에게 유해하여서는 아니되며, "허용가능"하여야 한다.

본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그들의 제약상 허용가능한 유도체를 제약상 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

제약 조성물은 인간 및 수의학에 있어서 인간 또는 동물용으로 사용될 수 있으며, 전형적으로 임의의 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함한다. 치료용의 허용가능한 담체 또는 희석제는 제약 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기재되어 있다. 제약상 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 투여하고자 하는 경로 및 표준 제약 관행과 관련하여 선택될 수 있다. 제약 조성물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅 제(들), 가용화제(들)로서, 또는 담체, 부형제 또는 희석제에 추가하여 포함할 수 있다.

방부제, 안정화제, 염료 및 향미제도 제약 조성물에 제공될 수 있다. 방부제의 예는 벤조산나트륨, 소르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르를 포함한다. 항산화제 및 현탁화제 또한 사용될 수 있다.

상이한 전달 시스템에 따라 상이한 조성물/제형 요건이 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은 미니-펌프를 사용하거나 점막 경로에 의해 전달되도록, 예를 들어, 비강 분무제, 흡입용 에어로졸 또는 섭취가능한 용액로 제형화 될 수 있고, 또는 조성물은, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해 비경구적으로 전달되도록 주입 가능한 형태로 제형화될 수 있다. 이와는 별도로, 둘 다의 경로에 의해 전달되도록 고안될 수 있다.

제제가 위장관 점막을 통과하여 점막 경로로 전될되는 경우, 위장관 통해 통과하는 동안에 안정성이 유지될 수 있어야 하고, 예를 들어, 단백질 분해에 내성이어야 하고, 산성 pH에서 안정하여야 하며, 담즙의 계면활성적 효과에 내성이어야 한다.

적절한 경우, 제약 조성물은 흡입제; 좌제 또는 질좌제 형태; 국소적으로, 로션제, 용액제, 크림제, 연고제 또는 살포산제의 형태; 피부 패취제; 경구적으로, 전분 또는 젖당과 같은 부형제를 함유하는 정제, 또는 캡슐제 또는 오뷸제 단독 또는 부형제와 부가혼합된 형태, 또는 향미제 또는 착색제 함유 엘릭시르제, 용액제 또는 현탁액제 형태로 투여될 수 있고, 또는 비경구적, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하로 주입될 수 있다. 비경구 투여를 위하여, 조성물은 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장성의 용액이 되도록 풍부한 염 또는 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태가 최량으로 사용될 수 있다. 협측 또는 설하 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지제의 형태로 투여될 수 있다.

일부 실시태양에서, 본 발명의 제제는 또한 시클로덱스트린과 조합되어 사용될 수 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자를 포함하는 봉입 및 비봉입 착물을 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-시클로덱스트린 착물의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체 이용율 및/또는 안정성 특성을 개질시킬 수 있다. 약물-시클로덱스트린 착물은 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접 착물화의 대안으로서 시클로덱스트린에 보조 첨가제, 예를 들어, 담체, 희석제 또는 용해화제가 사용될 수 있다. 알파-, 베타 및 감마-시클로덱스트린이 가장 일반적으로 사용되며, 적절한 예는 WO-A-91/11172호, WO-A-94/02518호 및 WO-A-98/55148호에 기재되어 있다.

하나의 실시태양에서, 본 발명의 제제는 전신적으로 (예컨대 경구적, 협측, 설하로) 전달된다. 또 다른 실시태양에서 제제는 경구적으로 전달된다.

본 발명의 화합물은 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 방법을 사용하여 제분되어, 정제 형성 또는 다른 제형 유형에 적절한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노미립자) 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 국제특허공보 WO 02/00196호 (SmithKline Beecham)를 참조한다.

경구 투여를 위하여, 제약 조성물은, 예를 들어, 결합제 (예를 들어, 전화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예를 들어, 젖당, 미정질 셀룰로오스 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 라우릴 황산 나트륨)와 같은 제약상 허용가능한 부형제를 포함하여 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는, 예를 들어, 용액제, 시럽제 또는 현탁액제의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 함께 구성되는 건조 제제 의 형태일 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소첨가된 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시킨 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분획된 식물성유); 및 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약상 허용가능한 첨가제와 함께 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 완충염, 향미제, 착색제 및 감미제를 적절하게 함유할 수 있다.

경구 투여용 제제는 활성 화합물이 제어 방출되도록 적절하게 제형화될 수 있다.

협측 투여를 위하여, 조성물은 정제 형태를 취하거나 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 일시 주사 또는 연속 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된, 단위 투여량 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중-투여 용기 중에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제와 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제약상 제제를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어, 무균의 발열물질-무함유 수와 함께 구성되는 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 질좌제, 에어로졸 또는 점적제(예를 들어, 눈, 귀 또는 코 점적제)의 형태로 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 연고제 및 크림제는 수성 또는 유성 기재에 적절한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제형화할 수 있다. 안구 투여용 연고는 멸균 성분을 사용하여 멸균법으로 제조될 수 있다.

로션제은 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 포함한다. 점적제는 또한 1종 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁화제를 포함하는 수성 또는 비-수성 기재와 함께 제형화될 수 있다. 이들은 또한 방부제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약 또는 체류관장액과 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 데포(depot) 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 적절한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼과 같음) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로 제형화될 수 있다.

비강내 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 적절한 계량화된 또는 단일 투여용 장치를 통해 투여하기 위한 용액제, 또는 이와 달리 적절한 전달 장치를 사용하는 투여하기 위한 적절한 담체를 포함하는 분말 혼합물로 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물의 권장 투여량은 1일당 1 내지 약 1000 mg이다. 이는 환자의 나이 및 조건에 따라 투여량에 대하여 통상적인 변동을 가하는 것이 필요할 수 있고, 정확한 투여량은 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량에 달려있다. 투여량은 또한 투여 경로 및 선택되는 특정 화합물에 의존한다. 따라서, 비경구 투여를 위한 1일 투여량은 전형적으로 1일당 1 내지 약 100 mg, 바람직하게 1 내지 80 mg 이다. 경구 투여를 위한 일일 투여량은 전형적으로 1 내지 300 mg, 예를 들어, 1 내지 100 mg 이다.

본 발명이 목적하는 방법에 의해 제조될 수 있는 CRF 길항제 화합물은 제약상 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 적절한 염에 대한 개관에 있어서는 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]를 참조한다.

전형적으로, 제약상 허용가능한 염은 원하는 산 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되며, 여과하여 수합 할 수 있거나 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.

적절한 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 그 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 및 이세티오네이트가 있다.

제약상 허용가능한 염기 염은 암모늄염; 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속 염; 및 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함하는 유기 염기를 포함하는, 유기 염기를 갖는 염을 포함한다.

유기 화학 분야의 당업자는 다수의 유기 화합물이 반응하거나, 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로 알려저 있다. 예를 들어, 물을 포함하는 착물은 "수화물"로 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다.

화학식 I의 화합물은 용매 분자와 관련하여 결정화 또는 상응하는 용매화물을 제공하는 적절한 용매의 증발에 의해 용이하게 단리될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체가 필요한 경우, 이것은 예를 들어, 통상적인 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물의 상응하는 거울상이성질체 혼합물을 분별하여 수득될 수 있다. 따라서, 필요한 거울상이성질체는 키랄성 HPLC 방법을 사용하여 화학식 I의 라세미 화합물로부터 수득될 수 있다.

중간체 및 실시예에서 달리 언급이 없는 한, 모든 온도는 ℃를 말한다. 적외선 스펙트럼은 FT-IR 기기 상에서 측정하였다. 화합물은, 아세토니트릴 중 용해시킨 샘플을 양전자 분무 (ES+) 이온화 방식으로 작동되는 질량 스펙트럼에 직접 주입함으로써 분석하였다. 양성자 자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 400 MHz에서 기록하고, 화학적 이동을 내부 표준으로서 사용되는 Me₄Si로부터 ppm 다운필드에서 기록하고, 단일선 (s), 광폭 단일선 (bs), 이중선 (d), 이중 이중선 (dd), 삼중선 (t), 사중선 (q) 또는 다중선 (m)으로서 지정하였다. 본 발명 화합물의 가능한 위치이성질체 구조의 설명이 가능하도록, NOE (핵 오버하우저 효과; Nuclear Overhauser Effect) 상관 관계 및/또는 1H,15N 장 범위 스칼라 상관 관계 측정치를 포함하는 전략을 구현하였다. 제시되는 구조는 핵심 수소의 공간에서 근접부를 측정함으로써 확인되어, 1D 핵 오버하우저 차이 스펙트럼을 사용하여 1H,1H-쌍극자-쌍극자 상관 관계를 측정하였다.

NOE 측정치가 결정적이지 않은 경우, 1H,15N 장 범위 스칼라 상관 관계를 1H,15N-HMBC 실험을 통해 측정하였다. 6Hz의 평균 장 범위 스칼라 커플링 2,3J(1H,15N)에 상응하는 지연을 최적 결과를 위해 맞추었다. 컬럼크로마토그래피를 실리카겔 (머크 AG 다름스타트(Merck AG Darmstaadt), 독일) 상에서 수행하였다. 다음 약어를 본 명세서에서 사용하였다: EtOAc = 에틸 아세테이트, cHex = 시클로헥산, CH₂Cl₂ = DCM, 디클로로메탄, Et₂O = 디에틸 에테르, DMF = N,N'-디메틸포름아미드, DIPEA = N.N-디이소프로필에틸아민, DME = 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, MeOH = 메탄올, Et₃N = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, THF = 테트라히드로푸란, KOtBu = 칼륨 tert-부톡시드, NMP = N-메틸-2-피롤리디논, MTBE = 메틸-tert-부틸 에테르, IPA = 이소프로판올, DABCO = 디아자비시클로[2.2.2]옥탄, DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7-엔, BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, Acac = 2,4-펜탄디온, MEK = 메틸 에틸 케톤.

순도 측정을 위하여 사용되는 방법 HPLC는 다음과 같다:

컬럼 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3μ C18(2) - 50 x 2.0 mm

파장 220 nm

유동 1 mL

주입 부피 5 uL (2 uL)

온도 40 ℃

가동 시간 10분

샘플 농도 약 0.5 mg / mL (약 1 mg / mL)

이동상 용액 A: 물 중 0.05% TFA

용액 B: ACN 중 0.05% TFA

구배 패스트(FAST) 구배:

0.00 내지 8.00분 : 100% A에서 5%로 내림

8.01 내지 8.10분 : 5% A에서 100%로 올림

8.11 내지 10.00분 : A 100%

실시예 1

중간체 Ⅲ의 제조

극성 비양자성 용매 (예를 들어, DMF, NMP) 중 4급 아민 (예를 들어, TEA, DIPEA; 1 당량) 및 RNH₂ (1 당량)의 용액을 100 내지 150 ℃로 가열하였다. 4-X-부티로니트릴(여기서, X는 Cl 또는 Br; 1 당량)을 N₂ 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 내지 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (예를 들어, MTBE, Et₂O)로 희석하였다. 물을 가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 추가로 물로 세척하고, 작은 부피까지 증발시켰다. 새로 에테르를 가하고, 혼합물을 다시 작은 부피로 증발시켰다. 혼합물을 20분에 걸쳐 시클릭 알칸 (예를 들어, 시클로헥산)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1 내지 5 시간 동안 숙성시켰다. 현탁액을 여과시키고, 케이크를 혼합물 에테르/알칸 혼합물로 세척하였다. 표제 화합물을 고체로서 수집하였다.

4-{[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]아미노} 부탄니트릴

수율: 65 내지 70% th

4-{[2- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ]아미노} 부탄니트릴

수율: 80%

모든 분석 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.

실시예 2

중간체 IV의 제조

알코올성 용매 (예를 들어, IPA), 방향족 용매 (예를 들어, 톨루엔) 또는 에테르성 용매 (예를 들어, THF) 중 중간체 Ⅲ의 현탁액에, 유기산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산; 메탄술폰산) 또는 무기산 (예를 들어, IPA 중 HCl 5 내지 6N) (1.5 당량)을 N₂ 하에 실온에서 가하였다. 혼합물을 4 내지 8 시간 동안 환류 가열하고, 실온에 이르도록 한 후, 작은 부피로 증발시켰다. 물을 가하고, 투명한 용액을 다시 작은 부피로 증발시키고, NaOH 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 유기 용매 (DCM, 에틸 아세테이트)로 추출하고, 유기층을 추가로 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 피롤리딘이민

4-{[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]아미노}부탄니트릴 (0.78 Kg)을 물 (2.34 L) 중 HCl 10%로 처리하고, 용액을 85 ℃로 가열하였다. 4 시간 후, 혼합물을 2O ℃로 냉각시키고, NaOH 10%로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 15%로 세척하였다. 합한 유기상을 THF로 희석하고, 약 1 L 부피 (50 ℃ 자킷(jacket), 250 mbar)로 증류시켰다. THF를 가하고, 혼합물을 다시 약 1 L로 증류시켰다. 새로 THF를 1회 이상 가하고, 혼합물을 다시 약 4 L로 증류시켰다. 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

수율: 95-99% th

1-[2- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ]-2- 피롤리딘이민

수율: 78% th

모든 분석 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.

실시예 3

화합물 IVB의 제조

1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 피롤리딘이민 히드로브로마이드

2-메틸-4-트리플루오로메틸옥시아닐린 (3O g)을 NMP (90 ml) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 100 ℃로 가열하였다. 그 다음, 순수한 브로모부티로니트릴 (1.1 당량; 17.2 mL)을 가하고, 생성된 용액을 115 내지 118 ℃로 2 내지 4 시간 동안 가열하였다.

그 다음, 반응물을 30분 내에 45 ℃에 이르도록 하였다. 원하는 화합물의 씨드(0.03g)을 가하였다. MTBE (270 ml)를 45 ℃에서 30 내지 40분 내에 가하였다. 생성된 현탁액을 20분 내에 20 ℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반한 다음, 여과시켰다. 케이크를 3:1 MTBE/NMP (3 x 60 mL)의 혼합물로 세척하고, 고체를 70 ℃에서 6 시간 동안 밤새 건조시켰다.

수율: 2-메틸-4-트리플루오로메틸옥시아닐린로부터 88 %

실시예 4

중간체 V의 제조

에테르성 용매 (예를 들어, THF), 극성 비양자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴), 또는 알코올성 용매 (예를 들어, IPA) 중 중간체 IV의 용액에, 에틸-2-부티노에이트 (1.0 내지 1.5 당량)를 N₂ 하에 실온에서 가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 실온에 이르도록 하기 전에 2 내지 20 시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물 증발 건조 시켰다. 조 오일을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

에틸-3-({(2E)-1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 피롤리디닐리덴 }아미노)-2- 부테노에이트

앞서 제조한 것으로서 1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-2-피롤리딘이민 함유 용액을 에틸-2-부티노에이트 (0.49 L)로 처리하였다. 혼합물을 12 내지 14 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온에 이르도록 하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

수율: 80-90% th

에틸-3-({(2E)-1-[2- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ]-2- 피롤리디닐리덴 }아미노)-2- 부테노에이트

수율: 89% th

에틸-3-({(2E)-1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 피롤리디닐리덴 }아미노)-2- 부테노에이트

1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸옥시)페닐]-2-피롤리딘이민 히드로브로마이드 (1.4 kg)를 10% NaOH 수용액 (4.2 L)로 처리하고, DCM (4.2 L)으로 추출하였다. 수층을 추가로 DCM (2.8 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염화나트륨 수용액 w/v 15% (5.6 L)으로 세척하였다. 합한 유기상을 톨루엔 (7 L)으로 희석하고, 2.8 L로 증류시키고, 톨루엔 (14 L)으로 희석시킨 후, 2.8 L로 증류시켰다. 용액을 에틸-2-부티노에이트 (1.1 당량, 0.53 L)로 처리하였다. 혼합물을 약 9 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온에 이르도록 하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

모든 분석 데이터를 하기 표 3에 나타내었다.

실시예 5

중간체 Ⅵ의 제조

에테르성 용매 (예를 들어, THF), 알코올성 용매 (예를 들어, IPA) 또는 극성 비양자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, DMF)중 중간체 V의 용액에, 염기 (예를 들어, t-BuOK, LiHMDS, DABCO, DBU, NaH)를 N₂ 하에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 내지 14 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온에 이르도록 하고, 낮은 부피로 증발시키고, 염소화 용매 (예를 들어, DCM)로 희석하였다. 유기층을 NH₄Cl 포화 수용액, 그 다음 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 증발 건조 시키고, 조 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1,2,3,7- 테트라히드로 -4H- 피롤로[2.3-b]피리딘 -4-온

에틸-3-({(2E)-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-2-피롤리디닐리덴}아미노)-2-부테노에이트를 함유하는 상기 단계의 용액을 THF 중 t-BuOK 1 M(7.8 L; THF 중에 고체 tBuOK- 2 당량을 용해시켜 제조함)로 처리하였다. t-BuOK 용액을 30분 내에 처음 20%을 가하고, 나머지 부분을 40 내지 50분 내에 가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 2O ℃로 냉각시키고, 농축시키고(50 ℃ 자킷, 300 내지 250 mbar), NH₄Cl 포화 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수층을 다시 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 NaCl 15%로 세척하였다. 유기층을 약 1 L로 증류시키고, MEK로 희석하고, 약 4 L로 증발시켰다. 새로 MEK를 가하고, 혼합물을 약 4 L로 농축시켰다. 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

수율: 75-85% th

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ]-1,2,3,7- 테트라히드로 -4H- 피롤로[2,3-d]피리딘 -4-온

수율: 15-20% th

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸옥시 ) 페닐 ]-1,2,3,7- 테트라히드로 -4H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -4-온

에틸-3-({(2E)-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸옥시)페닐]-2-피롤리디닐리덴}아미노)-2-부테노에이트를 함유하는 상기 단계로부터의 용액을 THF 중 t-BuOK 1 M (8.26 L; THF 중에 고체 tBuOK- 2 당량을 용해시켜 제조함)로 처리하였다. t-BuOK 용액을 30분 내에 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 이를 2O ℃로 냉각시키고, 4.2 L (50 ℃ 자킷, 300 내지 250 mbar)로 농축시키고, NH₄Cl 포화 용액 (7 L)으로 희석하고, DCM (11.2 L)으로 추출하였다. 수층을 다시 DCM (4.2 L)으로 추출하였다. 합한 유기상을 NaCl 15% (2.8 L)로 세척하였다. 유기층 을 2.8 L (50 ℃ 자킷, 300 mbar)로 증류시키고, THF (11.2 L)로 희석하고, 2.8 L로 증발시켰다. 새로 THF (7 L)를 가하였다. 용액을 1 시간에 걸쳐 CH₃SO₃H (0.28 L)로 적가하는 방식으로 처리하였다. 산을 가하는 동안에 침전물을 얻었다. 현탁액을 4 내지 6 시간 동안 숙성시킨 다음, 여과시키고, 케이크를 THF (5.6 L)로 세척하였다. 합한 고체를 오븐 내에 7O ℃에서 감압 하에 5 내지 6 시간 이상 동안 두었다.

전반적인 수율: 50-65%

모든 분석 데이터를 하기 표 4에 나타내었다.

실시예 6

중간체 Ⅶ의 제조

중간체 Ⅵ를 에테르성 용매 (예를 들어, THF), 케톤성 용매 (예를 들어, 아세톤, 2-부타논) 중에 용해시키고, 술폰산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산; 메탄술폰산, 트리플릭 무수물)으로 처리하고, 중간체 Ⅶ로 씨딩하였다. 2 내지 20 시간 후, 현탁액을 여과시키고, 케이크를 추가의 용매로 세척하였다. 합한 고체를 오븐 내에 40 ℃에서 감압 하에 10 내지 24 시간 동안 두었다.

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1,2,3,7- 테트라히드로 -4H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-온 메탄술포네이트

앞서 제조한 것으로서 6-메틸-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-1,2,3,7-테트라히드로-4H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-온 함유 용액을 20 내지 25 분에 걸쳐 CH₃SO₃H (0.187L)을 사용하여 적가하는 방식으로 처리(온도가 내부적으로 2O ℃ 내지 3O ℃로 상승됨)하고, 표제 화합물로 씨딩하였다. 씨딩 후, 곧이어 침전이 일어났다. 현탁액을 6 시간 동안 숙성시킨 다음, 여과시키고, 케이크를 2-부타논으로 세척하였다. 합한 고체를 오븐 내에 4O ℃에서 감압 하에 10 내지 12 시간 동안 두었다.

수율: 90-95% th

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1,2,3,7- 테트라히드로 -4H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-온 4- 메틸벤즈엔술포네이트

수율: 54% th

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸옥시 ) 페닐 ]-1,2,3,7- 테트라히드로 -4H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -4-온 트리플루오로메탄술포네이트

NaHCO₃ 포화 수용액(6 L)을 디클로로메탄 (10 L) 중 6-메틸-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸옥시)페닐]-1,2,3,7-테트라히드로-4H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-온 (1 Kg)의 현탁액에 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 분리된 유기상을 NaCl 15 % (w/v) 수용액 (3 L)으로 세척한 다음, CH₂Cl₂ (10 L)로 희석하였다. 생성된 용액을 10 L로 증류시켰다. 새로 CH₂Cl₂ (5 L)를 가 하고, 용액을 10 L로 농축시켰다. 새로 CH₂Cl₂ (5 L)를 가하고, 용액을 다시 10 L로 농축시켰다. 용액을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

모든 분석 데이터를 하기 표 5에 나타내었다.

실시예 7

중간체 Ⅷ의 제조

염소화 용매 (예를 들어, DCM) 중 중간체 Ⅶ의 현탁액에, 수용액 중 무기 염기를 가하였다. 상 분리 후, 유기상을 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시켰다. 아민 (예를 들어, 피리딘, TEA)을 N₂ 하에 실온에서 유기 용액에 가하였다. 혼합물을 낮은 온도 (-10 ℃ 미만)로 냉각시키고, 트리플릭 무수물, 메탄술폰산 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드를 적가하는 방식으로 가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 5 ℃에 이르도록 한 후, NaHCO₃ 포화 수용액으로 처리하였다. 상을 분리하고, 유기상을 추가로 물로 세척하고, 오일로 농축시켰다. 오일을 알코올성 용매 (IPA) 중에 용해시키고, 중간체 Ⅷ로 씨딩하였다. 현탁액을 1 내지 4 시간 동안 교반한 다음, 물을 30분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 추가로 1 내지 5 시간 동안 숙성시켰다. 현탁액을 여과시킨 후, 케이크를 알코올/물 1/1의 혼합물로 세척한 후, 수합하고, 오븐 내에 고진공 하에 35-40 ℃에서 12 내지 14 시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일 트리플루오로메탄술포네이트

앞서 제조한 것으로서 6-메틸-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-1,2,3,7-테트라히드로-4H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-온 메탄술포네이트 (0.4Kg; 1당량)을 DCM (4 L) 중에 현탁시키고, NaHCO₃ 포화 용액 (2.4 L)으로 처리하였다. 상을 분리하고, 유기상을 NaCl 15%로 세척하였다. 유기층을 DCM로 희석하고, 용액을 4 L로 증류시켰다. 새로 DCM을 다시 가하고, 혼합물을 잔류 4 L로 증류시켰다. 용액을 피리딘 (0.097 L, 1.1 당량)으로 처리하고, -15 ℃로 냉각시켰다. -10 ℃ 미만으로 유지하면서 트리플릭 무수물 (0.193L, 1.05 당량)을 60분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 20분에 걸쳐 5 ℃에 이르게 하고, 온도를 5 ℃로 유지하면서 포화 NaHCO₃로 20분에 걸쳐 켄칭하였다. 2상의 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하면서 실온에 이르게 하여, CO₂ 발생을 완료한 다음, 상을 분리하였다. 유기상을 추가로 물로 세척하고, 1.6 L (50 ℃ 자킷, 250 mbar)로 증류시키고, IPA로 희석하였다. 용액을 약 2 L (50 ℃ 자킷, 100 내지 150 mbar)로 증류시키고, 새로 IPA로 희석한 후, 다시 약 2 L (5O ℃ 자킷, 100 내지 150 mbar)로 증류시켰다. 용액을 실온에 이르게 하고, 표제 화합물로 씨딩하였다. 슬러리를 60분 동안 숙성시켰다. 물을 30분에 걸쳐 가하고, 생성된 현탁액을 90분 동안 숙성시키고, 여과시켰다. 케이크를 IPA-물 1:1로 세척하고, 수합한 후, 오븐 내에 35 ℃에서 감압 하에 밤새 두었다.

수율: 80-85% th

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2.3-b]피리딘 -4-일 메탄술포네이트

수율: 82% th

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸옥시 ) 페닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일 트리플루오로메탄술포네이트

피리딘 (1.1 당량, 0.21 L)을 6-메틸-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸옥시)페닐]-1,2,3,7-테트라히드로-4H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-온 트리플루오로메탄술포네이트 함유 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 -15 ℃로 냉각시켰다. 그 다음, 온도를 -10 ℃ 미만으로 유지하면서, 순수한 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.05 당량, 0.41 L)을 적가한 다음, 용액을 40분 내에 5 ℃로 가열하였다. 그 다음, 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 NaHCO₃ 포화 수용액(5 L)을 30분 내에 적가하였다. 용액 을 최종적으로 30분 내에 20 ℃로 가열하였다. 그 다음, 분리된 유기층을 물 (5 L)로 세척하고, 4 L로 농축시켰다. 새로 IPA (8 L)를 가하고, 생성된 용액을 8 L로 증류시켰다. 새로 IPA (8 L)를 가하고, 용액을 8 L로 증류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 황색 고체가 침전되었다. 생성된 현탁액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 물 (8 L)을 가하고, 현탁액을 밤새 교반한 후, 여과시키고, 고체를 IPA/물 1:1 (2 x 2 L)의 혼합물로 세척한 다음, 고진공 하에 40 ℃에서 밤새 건조시켰다.

전반적인 수율: 80-95%

모든 분석 데이터를 하기 표 6에 나타내었다.

실시예 8

화학식 I의 화합물의 일반적인 제조

<화학식 I>

극성 비양자성 용매 (예를 들어, DMF, NMP, 아세토니트릴), 알코올성 용매 (예를 들어, IPA) 또는 비극성 용매 (예를 들어, 톨루엔) 중 중간체 Ⅷ의 용액에, 유기산 (예를 들어, 메탄술폰산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산)을 가한 다음, 할라이드 염 (예를 들어, LIX, NaX, KX; X = Cl, Br, I)을 가하고, 생성된 혼합물을 50 내지 120 ℃에서 2 내지 24 시간 동안 가열하였다.

혼합물을 실온에 이르게 하고, 에테르성 또는 에스테르성 용매 (예를 들어, MTBE, AcOEt)로 희석하고, NaOH 1 N로 세척하고, 유기상을 물로 2회 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 수득된 중간체 Ⅷ을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

3- 클로로 -6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

수율: 85-95% th

3- 브로모 -6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

DMF (4.2 L) 중, 앞서 제조된 것으로서 6-메틸-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.2 Kg, 1.0 당량)의 용액에, N₂ 분위기 하에 CH₃SO₃H (232.25 mL)를 가한 다음, 브롬화나트륨 (460.33 g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 85 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MTBE로 희석하고, NaOH 1 N로 세척하고, 수성상을 다시 MTBE로 추출하고, 합한 유기상을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 3.0 L (50 ℃ 자킷, 500 mbar)로 증류시키고, 새로 DMF로 희석하고, 다시 3.0 L (50 ℃ 자킷, 100 내지 150 mbar)로 증류시켰다. DMF 용액을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

수율 85-95% th

3-요오도-6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

NMP (1.05 L) 중 6-메틸-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (300 g, 1.0 당량)의 용액에, N₂ 분위기 하에 CH₃SO₃H (58.06 mL)를 가한 다음, 요오드화칼륨 (185.7 g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 85 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, NaOH 1 N로 세척하고, 유기상을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 약 1 L (50 ℃ 자킷, 500 mbar)로 증류시키고, 새로 NMP로 희석한 다음, 다시 약 1 L (50 ℃ 자킷, 100 내지 150 mbar)로 증류시켰다. NMP 용액을 그대로 다음 단계에서 사용하였다. HPLC 순도가 92 % a/a를 초과하였다.

수율: 85-95% th

4-요오도-6- 메틸 -1-[2- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 l-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

표제 화합물을 상기 방법에 따라 제조할 수 있다.

3-요오도-6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸옥시 ) 페닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-피 롤로[2,3-b]피리 딘

NMP (1.6 L) 중 6-메틸-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸옥시)페닐]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.4 kg)의 용액에, N₂ 분위기 하에, CH₃SO₃H (0.068 L, 1.2 당량)을 가한 다음, 요오드화칼륨 (2.0 당량, 0.291 kg)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, AcOEt (4 L)로 희석하고, NaOH 1 N (2 L)로 세척하여 pH가 8 내지 9에 이르도록 한 다음, 유기층을 물 (1.6 L)로 2회 세척하였다. 유기층을 1.2 L로 증류시키고, 추가로 에틸 아세테이트(2 L)를 가하여 희석하고, 혼합물을 1.2 L로 증류시켰다. NMP (0.8 L)를 가하고, 다시 1.2 L로 증류시켰다. NMP 용액을 그대로 다음 단계에서 사용하였다. HPLC 순도가 95 % a/a를 초과하였다.

모든 분석 데이터를 하기 표 7에 나타내었다.

실시예 9

화학식 IA 의 화합물의 일반적인 제조

구리 촉매 (예를 들어, CuI, CuBr, Cu₂Br, Cu(AcO)₂, Cu₂O) 및 리간드 (예를 들어, 시스- 또는 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민, 시스- 및 트랜스- N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민의 혼합물, 시스- 또는 트랜스- 1,2-시클로헥산디아민, 시스- 및 트랜스- 1,2-시클로헥산디아민의 혼합물, N,N'-디메틸-1,2-디아미노에탄, N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄, 에탄올아민, 1,10-페난트롤린, PPh₃, BINAP, Acac)의 용액을 적절한 용매 (예를 들어, DMF, NMP, DMSO, 아세토니트릴, 디옥산, 톨루엔) 중에서 제조하였다.

그 다음, 무기 또는 유기 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, ter-BuOK, DBU, TEA, DIPEA)를 가하고, Z-W- 반응성 유도체 및 중간체 Ⅷ을 가하였다. 생성된 혼합물을 80 내지 150 ℃에서 4 내지 48 시간 동안 가열하였다.

혼합물을 6O ℃로 냉각시키고, 물을 적가하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 백색 침전물을 여과시키고, 여과하는 대로 DMF/물의 1/2 혼합물로 1회 세척한 다음, 물로 2회 세척하였다. 고체를 8O ℃에서 24 시간 동안 건조시켜 조 생성물로서 표제 화합물을 수득하였다.

조 생성물을 실온에서 DCM/MeOH 9/1와 같은 적절한 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 탄소 패드를 통해 여과시키고, 여과하는 대로 DCM/MeOH 9/1 혼합물로 세척하였다. 혼합물을 알코올 (예를 들어, 메탄올) 또는 방향족 에테르 (예를 들어, 아니솔)과 같은 적절한 용매로 용매 교환시켰다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 숙성시키고, 여과시키고, 여과하는 대로 MeOH로 세척하였다. 합한 고체를 8O ℃에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 l-4-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1-H- 피라졸 -1-일]-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로 [2,3-b]피리딘의 제조

2-(1H- 피라졸 -3-일)-1,3-티아졸

2 L 플라스크에서, 포름아미드 디메틸아세탈 (1 당량, 1.027 L)에 2-아세틸티아졸 (0.7 당량, 0.57 L)을 적가하는 방식으로 처리하였다. 혼합물을 강한 발열반응과 함께 개시가 일어나는 온도인 75 ℃로 조심스럽게 가열하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 숙성시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 케이크를 t-부틸메틸에테르로 세척하였다. 여기서, 모 액체를 다시 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 케이크를 t-부틸메틸에테르로 세척하고, 수합된 고체를 앞서의 것과 조합하여 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일)-2-프로펜-1-온 704 g을 수득하였다.

상기 화합물을 에탄올 (2.1 L) 중에 현탁시키고, 10 내지 15 ℃로 냉각시켰다. 히드라진 수화물 80% (0.85 L)의 용액을 15 분에 걸쳐 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반한 다음, 60 ℃에서 추가로 4 시간 동안 가열하고, 마지막으로, 다시 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 처리하고, 1 시간 동안 숙성시킨 다음, 16 시간 동안 유지하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 고체를 물로 세척하였다. 모 액체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 미리 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 유기층을 증발시켜 고체를 얻었다. 수합한 고체를 에탄올 (0.65 L) 및 디클로메탄 (0.25 L)의 혼합물 중에서 슬러리화 하고, 여과시켜 2-(1H-피라졸-3-일)-1,3-티아졸 43O g을 수득하였다.

수율: 52% th

분석 데이터는 WO 03/008412호에 제시된 것에 상응한다.

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-4-[3-(1,3-티아졸-2-일)-1-H- 피라졸 -1-일]-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

NMP (0.71 L) 중 CuI (2.84 g)의 현탁액에, 트랜스- N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산 (31.82 g)을 N₂ 분위기 하에 가하고, 녹색 용액을 실온에서 2 내지 12 시간 동안 실온에서 교반하였다(색상이 녹청색으로 됨). 그 다음, 탄산칼륨 325 메쉬 (309.13 g) 및 2-(1H-피라졸-3-일)-1,3-티아졸 (124.01 g)을 가한 다음, NMP (0.71 L) 중 3-요오드-6-메틸-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 125 ℃에서 12 내지 18 시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 2 L를 가한 다음, 물 3 L를 가하였다. 합한 유기상을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 약 1 L (50 ℃ 자킷, 650 mbar)로 증류시키고, 새로 DCM (1.5 L)로 희석하고, 다시 0.85 L (50 ℃ 자킷, 650 mbar)로 증류시키고, MeOH (6 L)로 희석하였다. 메탄올 용액을 80 ℃에서 용해가 완전히 일어날 때까지 가열한 다음, 2.4 L (80 ℃ 자킷, 300 mbar)로 증류시켰다. 용액을 실온에 이르게 하고, 생성된 현탁액을 2 시간 동안 숙성시켰다. 표제 화합물을 여과시키고, 여과하는 대로 MeOH로 세척하고, 80 ℃에서 24 시간 동안 건조시켰다.

수율: 70% th

HPLC가 99 % a/a를 초과하였다.

분석 데이터는 WO 03/008412호에 제시된 것에 상응한다.

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H- 피라졸 -1-일]-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

조 물질의 일부를 분취용 HPLC (컬럼: ABZ 플러스, 10 cm x 21.2 mm, 5μm; 용출제: H₂O/포름산 0.1 %, CH₃CN/포름산 0.1%, 구배 0/5%에서 0/100%로, 유동 20 mL/분, DAD 및 MS⁺ 검출; 체류 시간 3.78 분)로 정제하여, 황색 고체의 표제 화합물을 수득하였다.

6- 메틸 -1-[2- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ]-4-[3-(1,3-티아졸-2-일]-1H- 피라졸 -1-일]-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘의 제조

표제 화합물을 상기 방법에 따라 제조할 수 있다.

실시예 10

CRF 결합 활성

CRF 결합 친화성을 시험관 내에서 차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포막에 발현된 재조합 인간 CRF 수용체로부터 각각 CRF1 및 CRF2 SPA에 대하여 ¹²⁵I- oCRF 및 ¹²⁵l-사우바진(Sauvagine)을 치환시킬 수 있는 화합물에 의해 측정하였다. 막의 제조를 위하여, 융합 T-플라스크로부터 CHO 세포주를 5OmL 원심분리 튜브 내 SPA 완충액 (HEPES/KOH 5OmM, EDTA 2mM, MgCl₂ 1OmM, pH 7.4) 중에 수합하고, 폴리트론으로 균질화하고, 원심분리 (4 ℃에서 5분 동안 50'00O g : JA20 로터(rotor)가 장착된 베크만(Beckman) 원심분리기) 시켰다. 펠렛을 재현탁시키고, 균질화하고, 전과 같이 원심분리 시켰다.

SPA 실험은 옵티플레이트(Optiplate) 내에서 웰 당 시약 혼합물 100 μL를 화합물 희석액(100% DMSO 용액) 1 μL에 가함으로써 수행하였다. 분석 혼합물은 SPA 완충액, WGA SPA 비드 (2.5 mg/mL), BSA (1 mg/mL), 막 (각각, CRF1 및 CRF2에 대하여 단백질/mL 50 및 5 μg), 및 방사리간드 50 pM을 혼합시킴으로써 준비하였다.

플레이트를 실온에서 밤새(18 시간 초과) 인큐베이션 하고, 팩카드 톱카운트(Packard Topcount)를 사용하여 GA-SPA ¹²⁵I 계수 프로토콜로 읽었다.

실시예 11

CRF 기능 분석

본 발명의 화합물을 그들의 억제 효과 측정에 대하여 기능적으로 분석하여 특징을 규명하였다. 인간 CRF-CHO 세포주를 CRF로 자극시키고, cAMP의 축적을 측정하여 수용체 활성화를 평가하였다. 융합 T-플라스크로부터의 CHO 세포주를 G418 없이 배양 배지와 재현탁시키고, 96-웰 플레이트, 25'000c/웰, 100 μL/웰에 분배하고, 밤새 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 후, 배지를 37 ℃로 가온된 cAMP IBMX 완충액(5 mM KCl, 5 mM NaHCO₃, 154 mM NaCl, 5 mM HEPES, 2.3 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 1g/L 글루코스, pH 7.4에 1 mg/mL BSA 및 1 mM IBMX를 가함) 100 μL, 및 순수한 DMSO 중 길항제 희석액 1 μL로 교체하였다. 플레이트 인큐베이션 내에서, 37 ℃에서 CO₂ 없이 추가로 10분 동안 인큐베이션 한 후, 순수한 DMSO 중 길항제 희석액 1 μL를 가하였다. 전과 같이, 플레이트를 10분 동안 인큐베이션 한 다음, 아머샴(Amersham) RPA 538 키트를 사용하여 cAMP 세포 함량을 측정하였다.

비제한적인 예로서 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하는 모든 공보는, 각 개별적 공보의 전체 내용이 본 명세서에 포함되는 것으로 구체적이고, 개별적으로 언급된 것 처럼, 그 전문이 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 상기 본 명세서에 기재되어 있는 구체적이고 바람직한 군의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서 및 청구 범위를 일부로 하는 본 출원은 임의의 후속 출원과 관련하여 우선권 주장의 기초로서 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구 범위는 본 명세서에 기재되어 있는 임의의 특징 또는 특징의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있으며, 비제한적인 예로서 하기 청구 범위를 포함할 수 있다.

Claims (20)

1. 화학식 I의 화합물을 출발 물질로 하여, 화학식 I의 화합물과 상부 잔기 -NR"₂R"₃의 반응성 유도체 사이의 구리에 의해 촉매되는 커플링 반응에 의해 화학식 IA의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 식에서,

   R은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -C(O)R₅, 니트로, -NR₆R₇, 시아노로부터 선택되는 1 내지 4개의^' 기로 각각 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 R₈ 기이고;

   R₁은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로겐, NR₆R₇ 또는 시아노이고;

   R₅는 C1-C4 알킬, -OR₆ 또는 -NR₆R₇이고;

   R₆는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;

   R₇은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;

   R₈은 포화되거나 1 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, 1개 이상의 R₁₁ 기로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고;

   R₉은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고;

   R₁₁은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 C(O)NR₆R₇이고;

   X는 할로겐이고;

   R"는 R에 상응하고;

   R"₁은 R₁에 상응하고;

   R₂는 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 R₉ 기이고;

   R₃는 C3-C7 시클로알킬 또는 R₉ 기이거나; 또는

   R₂ 및 R₃가 N과 함께 1 내지 3개의 R₁₀ 기로 치환될 수 있는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 형성하고;

   R"₄는 수소이고;

   R"₅는 R₅에 상응하고;

   R"₆는 R₆에 상응하고;

   R"₇는 R₇에 상응하고;

   R"₈는 R₈에 상응하고;

   R"₉는 R₉에 상응하고;

   R₁₀은 R₈기, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)NR₆R₇, 또는 1 내지 4개의 R₁₁기로 치환될 수 있는 페닐이고;

   R"₁₁은 R₁₁에 상응한다.
2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIA의 화합물의 제조 방법.

   3-메틸-4-[6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-벤조니트릴;

   1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

   4-[6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴;

   6-메틸-1-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

   1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

   1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

   1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-피리딘-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

   4-[1,3']비피라졸릴-1'-일-1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-6]피리딘.
3. 하기 반응식 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

   <반응식 1>

   

   상기 식에서, R, R₁ 및 X는 제1항에서와 같이 정의되고, Lg는 알킬술폰산의 반응성 유도체 중에서 선택되는 이탈기이고,

   단계 f는 화합물 Ⅶ의 히드록시 피리딘의 반응성 유도체를 형성하는 단계를 나타내고,

   단계 g는 화합물 Ⅷ의 반응성 유도체의 친핵성 치환에 의해 할로겐화된 화합 물 I을 제공하는 단계를 나타낸다.
4. R 및 R₁이 제1항에서와 같이 정의되는 것인, 제2항에 따른 화학식 Ⅶ의 중간체 화합물.
5. 화학식 Ⅱ의 화합물을 출발 물질로 하고, 반응식 2에 따른 다음 단계를 포함하는 화합물 IV의 제조 방법.

   <반응식 2>

   

   상기 식에서, R은 제1항에서와 같이 정의되고, Rg는 할로겐, 알킬술폰산의 반응성 유도체로부터 선택되는 반응성 기이고,

   단계 a는 염기의 존재하에, 부티로니트릴의 반응성 유도체를 사용하여, 가열함으로써 화학식 Ⅱ의 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 알킬화하는 단계를 나타내고,

   단계 b는 최종 화합물 I에 존재하는 사이클 B를 형성하는 화합물 IV의 피롤리딘온 잔기를 형성하는 단계로, 산 촉매화된 화합물 Ⅲ의 고리화 및 가열에 의해 원하는 화합물 IV를 제조하는 단계를 나타낸다.
6. 단계 a 및 단계 b가 하기 반응식 3에 따라 중간체 Ⅲ의 단리 과정 없이 연속적으로 수행되는, 제3항에 따른 화학식 IVB의 화합물의 제조 방법.

   <반응식 3>

   
7. R이 제1항에서와 같이 정의되고, Rg가 제4항에서와 같이 정의되는 것인, 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 제5항에 따른 화학식 IVB의 중간체 화합물.
8. 화학식 IV의 화합물을 출발 물질로 하고, 하기 단계를 포함하는, 화합물 Ⅶ의 제조 방법.

   <반응식 4>

   

   상기 식에서, R 및 R₁은 제1항에서와 같이 정의되고,

   단계 c는 가열에 의한 화합물 IV의 부티노에이트 유도체로의 마이클 첨가반응을 나타내고,

   단계 d는 염기 조건에서 고리화하여 방향족 화합물 Ⅵ를 제조하는 단계를 나타내고,

   단계 e는 화합물 Ⅵ에 적절한 산을 가하여 염을 형성하는 단계를 나타낸다.
9. 제7항에 있어서, 출발 물질을 화학식 IV의 화합물에서 화합물 IVB로 대체하는 것을 특징으로 하는, 다음 반응식 5에 따른 화합물 Ⅶ의 제조 방법.

   <반응식 5>

   

   상기 식에서, 단계 c'는 화합물 IVB를 적절한 염기로 염기 처리하는 단계를 나타낸다.
10. 화학식 IX의 화합물인 6-메틸-1-[2-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피라졸-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염.

    <화학식 IX>

    
11. 화학식 IX의 화합물의, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF)에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
12. 제10항에 있어서, 우울증 및 불안증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
13. 제10항에 있어서, 과민성대장증후군(IBS) 및 염증성창자병(IBD)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
14. 코르티코트로핀 방출 인자(CRF)에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 IX의 화합물.
15. 제13항에 있어서, 우울증 및 불안증의 치료에 사용하기 위한 화학식 IX의 화 합물.
16. 제13항에 있어서, 과민성대장증후군(IBS) 및 염증성창자병(IBD)의 치료에 사용하기 위한 화학식 IX의 화합물.
17. 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 부가혼합된 화학식 IX의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
18. 코르티코트로핀 방출 인자(CRF)에 의해 매개되는 상태의 치료에 있어서, 유효량의 화학식 IX의 화합물의 투여를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 치료 방법.
19. 제17항에 있어서, 우울증 및 불안증의 치료에 있어서, 유효량의 화학식 IX의 화합물의 투여를 포함하는 방법.
20. 제17항에 있어서, 과민성대장증후군(IBS) 및 염증성창자병(IBD)의 치료에 있어서, 유효량의 화학식 IX의 화합물의 투여를 포함하는 방법.