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KR20070120963A - 이미다조피리다진 화합물 - Google Patents

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KR20070120963A
KR20070120963A KR1020077021583A KR20077021583A KR20070120963A KR 20070120963 A KR20070120963 A KR 20070120963A KR 1020077021583 A KR1020077021583 A KR 1020077021583A KR 20077021583 A KR20077021583 A KR 20077021583A KR 20070120963 A KR20070120963 A KR 20070120963A
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엘리자베쓰 아론 콜린스
차피끄 함도우치
에릭 제임스 헴브레
필립 아서 힙스킨드
리차드 듀안 존스톤
지안리앙 루
마이클 존 루프
다까꼬 다까꾸와
리차드 크레이그 톰슨
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물인 신규 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진, 그의 제약 조성물 및 정신 장애 및 신경계 질환의 치료에서 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 수용체 길항제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007068208320-PCT00551
코르티코트로핀 방출 인자 1 수용체 길항제, 이미다조피리다진, 정신 장애, 신경계 질환

Description

이미다조피리다진 화합물 {IMIDAZOPYRIDAZINE COMPOUNDS}
본 발명은 신규 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물, 그의 제약 조성물, 및 정신 장애 및 신경계 질환의 치료에서 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 수용체 길항제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
코르티코트로핀 방출 인자 (CRF)는 뇌하수체 전엽으로부터의 프로오피오멜라노코르틴 (POMC) 유래 펩티드 분비의 일차 생리적 조절제인 41개 아미노산 펩티드이다 [J. Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 80:4851 (1983); W. Vale et al., Science 213:1394 (1981)]. 뇌하수체에서의 내분비적 역할 이외에도, CRF의 면역조직화학적 위치 측정 결과 상기 호르몬이 중추신경계에서 넓은 시상하부외적 분포를 가지며 뇌에서의 신경전달물질 또는 신경조절물질 역할에 합치하는 광범위한 자율신경적, 전기생리학적 및 행동적 효과를 제공한다는 것이 증명되었다 [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza et al., J. Neurosci. 5:3189 (1985) ]. CRF가 생리적, 심리적 및 면역학적 스트레스 인자에 대한 면역계에서의 반응을 통합하는 중요한 역할을 한다는 증거도 또한 존재한다 [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].
CRF가 우울증, 불안-관련 장애 및 섭식 장애를 비롯한 정신 장애 및 신경계 질환에서 역할을 한다는 증거가 존재한다. 또한, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 진행성 핵상 마비 및 근위축성 측색경화증이 중추신경계에서 CRF 뉴런의 기능장애와 연관되기 때문에, 상기 질병의 병인 및 병태생리학에서 CRF의 역할이 주장되어 오기도 했다 (검토를 위해 문헌 [E. B. De Souze, Hosp. Practice 23:59 (1988)] 참고). 게다가, CRF는 CNS에서 넓은 시상하부외적 분포를 가지므로 광범위한 자율신경계 거동 및 생리적 효과에 기여한다고 알려져 있다 (예를 들어 [Vale et al., 1983; Koob, 1985; and E. B. De Souze et al., 1985] 참고). 예를 들어, CRF 농도는 정동 장애 또는 주요 우울증을 앓는 환자의 뇌척수액에서 현저히 증가한다 [C. B. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France et al., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. 게다가, 과도한 수준의 CRF는 동물 모델에서 혈관신생 효과를 제공한다고 알려져 있다 (예를 들어 [Britton et al., 1982; Berridge and Dunn, 1986 and 1987] 참고). CRF 수용체의 밀도는 자살 희생자의 전두 피질에서 현저히 감소되어 있는데 이는 CRF 과다분비에 합치한다 [C. B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. 또한, 우울증 환자에서는 (정맥 투여된) CRF에 대한 둔한 아드레노코르티코트로핀 (ACTH) 반응이 관찰된다 [P.W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold et al., New Engl. J. Med. 314:1129 (1986)]. 래트 및 비인간 영장류에서의 예비임상 연 구는 CRF 과다분비가 인간 우울증에서 발견되는 증상과 연관될 수 있다는 가설을 추가로 뒷받침해 준다 [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. 또한, 삼환계 항우울제가 CRF 수치를 변경시켜 뇌에서의 수용체의 수를 조절할 수 있다는 예비 증거도 존재한다 [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
신경화학, 내분비 및 수용체 결합 연구들은 모두 CRF와 벤조디아제핀 항불안제 사이의 상호작용을 드러내 주었고, 이는 상기 장애와 CRF의 연관성에 대한 추가의 증거를 제공한다. 클로르디아제폭시드는 래트에서의 상충 시험 [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)] 및 청각 놀람 시험에서 [N. R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88:147 (1986)] 모두 CRF의 "혈관신생" 효과를 약화시킨다. 벤조디아제핀 역 효능제 FG 7142가 CRF의 작용을 향상시켰던 것에 반해, 작동제 상충 시험에서 단독으로는 행동 활성이 없었던 벤조디아제핀 수용체 길항제 Ro 15-1788은 용량 의존성 방식으로 CRF의 효과를 역전시켰다 [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94:396 (1988)]. 추정되는 CRF 수용체 길항제 α-나선 양(ovine) CRF (9-41)를 다양한 행동적 패러다임에 사용하는 예비 연구로부터 상기 길항제가 벤조디아제핀과 질적으로 유사한 "항불안제-유사" 효과를 제공함이 증명된다 [C. W. Berridge and A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)].
CRF 수용체 하위유형인 CRF1 및 CRF2가 확인되었으며, 이들은 뇌 안에 불균 질하게 분포되는데 [D. T. Chalmers et al., TIPS 17:166-72 (1996)], 이로부터 잠재적인 기능 다양성이 암시된다 [S. C. Heinrichs et al., Regul. Peptides 71:15 (1997)]. 예를 들어, 널리 분포된 뇌 CRF1 수용체는 환경적 스트레스 인자에의 노출에 수반되는 감정반응에 강하게 연관된다 [G. Liebsch et al., Regul. Peptides 59: 229-39 (1995); D. W. Schulz, PNAS 93: 10477-82 (1996)]. 확실히, CRF2가 아닌 CRF1 수용체가 몇몇 불안유발제 유사 거동을 매개하는 것으로 보인다 [Heinrichs et al., 1997]. 보다 분리된 중격/시상하부 분포 [D. T. Chalmers et al., J. Neurosci. 15(10): 6340-50 (1995)] 및 다른 내생적 리간드의 존재 [J. Vaughan et al., Nature 378: 287-92 (1995)]는 CRF2 수용체에 대한 전혀 다른 기능적 역할을 암시한다 [Heinrichs et al., 1997]. 예를 들어, CRF1 수용체에 비해 CRF2에 대한 우선적인 친화성을 갖는 신규 CRF-족 뉴로펩티드는 선택적 CRF1 효능제의 경우에 관찰되는 거동 활성화 프로파일을 제공하지 않으면서 식욕을 억제한다고 보고되어 있다 [H. Tezval et al., PNAS 101(25): 9468-9473 (2004)]. 많은 경우에, CRF2 효능제는 CRF1 길항제 또는 CRF1 유전자 결실에 대해 보고된 것과 유사한 효과를 제공한다 [S. C. Heinrichs, Trends in Pharmacological Sciences 20(8):311-5 (1999)]. CRF2 효능제가 항비만제로서 제안되어 왔지만, CRF1 길항제 역시 비만에 대한 중요한 치료제일 수 있다 [C. Contoreggi et al., Neuroendocrinology 80(2):111-23 (2004)].
이러한 면에서, 효과 있고 선택적인 CRF1 길항제는 정신 장애 및 신경계 질환의 치료를 위한 잠재적으로 중요한 치료제로서 바람직하다. 따라서, 신규 CRF1 길항제를 발견하는 것이 요구된다.
발명의 요약
본 발명의 화합물은 CRF1 수용체 길항제를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112007068208320-PCT00001
상기 식에서,
R0은 수소, 할로, 메틸 또는 에틸이고;
R1 및 R3은 독립적으로 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는
Figure 112007068208320-PCT00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 또는 히드록시이고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 페닐이고;
R7은 수소, 할로, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노,
Figure 112007068208320-PCT00003
,
Figure 112007068208320-PCT00004
이고;
R8은 수소, 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, RaRbN-, 카르바밀, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, R11-C(O)-,
Figure 112007068208320-PCT00005
Figure 112007068208320-PCT00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 또는 페닐이고;
R12는 수소, 할로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노, 아세틸, 또는 메틸설포닐이고;
R13은 수소, 메틸 또는 할로이고;
R14는 수소 또는 히드록시이고;
R15는 메틸티오, 시클로프로필, 페닐,
Figure 112007068208320-PCT00007
이고;
Ra는 수소, (C1-C5)알킬, (C3-C5)시클로알킬, 메톡시(C2-C4)알킬, 아세틸, (C1- C2)알킬설포닐, (C3)알케닐, R15-(CH2)n-, 또는 시아노, 포르밀, 비닐, 또는 에티닐로 치환된 (C1-C2)알킬이고;
Rb는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
X는 -CH2-, -CO-, -O-, -S- 또는 -SO2-이고;
Y는 -CH2- 또는 -O-이고;
z는 S 또는 O이고;
n은 1 또는 2이고;
Q는 수소 또는 메틸이고;
T는 수소 또는 메틸이고;
J는 메틸, 트리플루오로에틸, 또는 tert-부틸이고;
M은 메틸 또는 할로이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R0 및 R4가 수소이고, R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R2가
Figure 112007068208320-PCT00008
또는
Figure 112007068208320-PCT00009
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 z가 S인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R7이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R6이 할로 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R8이
Figure 112007068208320-PCT00010
이고, 여기서 X가 O인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 포유동물에서 불안증, 우울증, 주요 우울 장애, 알콜 금단 증상, 또는 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다. 다른 추가의 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
상기 사용된 바와 같이, 그리고 본 발명의 명세서 전반에 걸쳐, 하기 용어는 달리 지시하지 않는 한 하기 의미를 갖는다고 이해될 것이다:
"알콕시"는 알킬-O- 기를 의미하며, 여기서 알킬기는 본원에 기재된 바와 같다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 및 n-부톡시가 포함된다.
"알킬"은 쇄 내에 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있는 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다.
"알케닐"은 쇄 내에 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있는 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다.
"시클로알킬"은 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭기를 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기 산 부가염 및 염기 부가염을 의미한다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 계내 제조될 수 있다. 특히, 산 부가염은 유리 염기 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 산 부가염의 예로는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-β-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴네이츠라우리설포네이트 염 등이 포함된다. 예를 들어 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다. 적합한 염의 목록은 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing. Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되었을 때, 화학식 I의 화합물의 언급은 그의 제약상 허용되는 염도 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다.
"치료 유효량" 또는 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 원하는 치료 효과의 생물학적 또는 의료적 반응을 이끌어 낼 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 양을 의미한다.
용어 "치료", "치료하는, "치료하다" 등은 장애의 진행이 감속 또는 역전되는 것 모두를 포함하는 것을 의미한다. 또한 상기 용어는 장애 또는 질병이 사실상 소멸되지 않더라도 또한 장애 또는 질병의 진행 그 자체는 느려지거나 역전되지 않더라도, 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상이 완화, 개선, 약화, 소멸 또는 감소되는 것도 포함한다. 용어 "치료" 및 유사 용어는 또한 예방적 (예컨대 예방요법) 및 임시적 치료도 포함한다. 질환의 예방은 질환 증상의 개시가 연장되거나 지연되는 것으로 나타난다.
분자 구조에서 "──" 표시는 그 구체적인 치환기에 대한 부착 위치를 나타낸다.
어떠한 변화가 화학식 I 또는 임의의 구성성분에서 1회 이상 발생할 때, 각 경우마다 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변화의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 본 발명의 화합물을 선택함에 있어, 당업자는 다양한 치환기, 즉, R1, R2 등이 공지되어 있는 화학 구조 접속가능성 원리에 부합하게 선택되어야 함을 인식할 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 표준 명명법하에 따라, 지정된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기재되고, 그 후 부착점에 인접한 관능기가 기재된다. 예를 들어, 아릴카르보닐아미노알킬 치환기는 아릴-C(O)-NH-알킬-과 동일하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 구체적인 종류를 고려한다. 하기 단락에는 이러한 구체적인 종류를 기재한다:
(a) R0이 수소인 것;
(b) R1이 메틸인 것;
(c) R3이 메틸인 것;
(d) R1 및 R3이 메틸인 것;
(e) R2가
Figure 112007068208320-PCT00011
인 것;
(f) R2가
Figure 112007068208320-PCT00012
인 것;
(g) R4가 수소인 것;
(h) R5a가 에틸인 것;
(i) R5b가 에틸인 것;
(j) R5a 및 R5b가 에틸인 것;
(k) R6이 할로인 것;
(l) R6이 메틸인 것;
(m) R7이 수소인 것;
(n) R8이
Figure 112007068208320-PCT00013
인 것;
(o) R8이
Figure 112007068208320-PCT00014
인 것.
화학식 I의 화합물 모두가 유용한 CRF1 수용체 길항제이지만, 하기 단락에 추가의 구체적인 종류를 기재한다:
(a) R1 및 R3 각각이 메틸이고, R5a 및 R5b 각각이 에틸인 것;
(b) R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸이고, R0이 수소인 것;
(c) R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸이고, R0 및 R4가 수소인 것;
(d) R2가
Figure 112007068208320-PCT00015
이고, R7이 수소인 것;
(e) R2가
Figure 112007068208320-PCT00016
이고, R7이 수소이고, R6이 할로인 것;
(f) R2가
Figure 112007068208320-PCT00017
이고, R7이 수소이고, R6이 메틸인 것;
(g) R2가
Figure 112007068208320-PCT00018
이고, R7이 수소이고, R6이 할로 또는 메틸이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00019
인 것;
(h) R2가
Figure 112007068208320-PCT00020
이고, R6이 할로인 것;
(i) R2가
Figure 112007068208320-PCT00021
이고, R6이 메틸인 것;
(j) R2가
Figure 112007068208320-PCT00022
이고, R6이 할로 또는 메틸이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00023
인 것;
(k) R2가
Figure 112007068208320-PCT00024
이고, R6이 할로 또는 메틸이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00025
인 것.
하기 단락에는 본 발명의 CRF1 수용체 길항제의 훨씬 더 구체적인 종류를 기재한다:
(a) R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸이고, R0 및 R4가 수소이고, R2가
Figure 112007068208320-PCT00026
이고, R7이 수소이고, R6이 할로 또는 메틸이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00027
인 것;
(b) R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸이고, R0 및 R4가 수소이고, R2가
Figure 112007068208320-PCT00028
이고, R7이 수소이고, R6이 할로이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00029
인 것;
(c) R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸이고, R0 및 R4가 수소이고, R2가
Figure 112007068208320-PCT00030
이고, R7이 수소이고, R6이 메틸이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00031
인 것;
(d) R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸이고, R0 및 R4가 수소이고, R2가
Figure 112007068208320-PCT00032
이고, R6이 할로 또는 메틸이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00033
인 것;
(e) R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸이고, R0 및 R4가 수소이고, R2가
Figure 112007068208320-PCT00034
이고, R6이 할로이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00035
인 것;
(f) R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸이고, R0 및 R4가 수소이고, R2가
Figure 112007068208320-PCT00036
이고, R6이 할로이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00037
인 것;
(g) R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸이고, R0 및 R4가 수소이고, R2가
Figure 112007068208320-PCT00038
이고, R6이 메틸이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00039
인 것;
(h) R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸이고, R0 및 R4가 수소이고, R2가
Figure 112007068208320-PCT00040
이고, R6이 메틸이고, R8이
Figure 112007068208320-PCT00041
인 것.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 CRF1 결합에 대한 Ki 값이 1 마이크로몰 이하, 더욱 바람직하게는 500 나노몰 이하를 나타낸다. 훨씬 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 CRF1 결합에 대한 Ki 값이 250 나노몰 이하를 나타내고, 100 나노몰 이하가 훨씬 더 바람직하다. 훨씬 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 CRF1 결합에 대한 Ki 값이 30 나노몰 이하를 나타내며, 15 나노몰 이하가 훨씬 더 바람직하다. CRF1 결합에 대한 Ki 값이 5 나노몰 이하를 나타내는 본 발명의 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. "제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제"는 포유동물, 예를 들어 인간에 생물학적 활성제를 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질이다. 일반적으로, 이러한 담체는 당업자가 결정하고 설명하기 위한 영역 내의 다수의 인자에 따라 제조된다. 이는 제제화될 활성제의 종류 및 특성; 약제 함유 조성물을 투여할 대상체; 의도하는 조성물의 투여 경로; 및 표적으로 하는 치료 적응증을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 담체 및 부형제로는 수성 및 비수성 액체 매질 둘 다 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여형이 포함된다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 첨가 성분은 당업자에게 공지된 다양한 이유로, 예를 들어 활성제의 안정화를 위해서 제제 중에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택과 관련된 인자에 관한 설명은 쉽게 이용가능한 다양한 자료, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에 기재되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 통상적인 비독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제형으로 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 분무로 또는 직장 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경구용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭서일 수 있다.
투여에 적합한 투여형은 일반적으로 단위 당 활성 성분 약 1 mg 내지 약 300 mg을 함유한다. 상기 제약 조성물에서, 활성 성분은 보통 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량%의 양으로 존재할 것이다. 적절한 코팅을 적용하여 맛을 좋게 하거나 흡착을 지연시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 CRF1 수용체의 길항제이며, 불안 장애, 우울증, 주요 우울 장애, 및 스트레스 관련 장애의 치료에 유용하다. 불안 장애는 공포 장애, 불안 상태, 외상후 스트레스 장애 및 비전형 불안 장애를 포함하는 당업계에 인식되어 있는 일군의 질환이다 [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16 th edition (1992)]. 감정적 스트레스는 종종 불안 장애에서 촉진 요소이며, 이러한 장애는 일반적으로 스트레스에 대한 반응을 낮추는 의약에 반응한다. 상기 화합물은 또한 금연 프로그램에 유용하다. 치료 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 포유동물 (예를 들어 인간)에 투여하는 것을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 포유동물 (예를 들어 인간)에서 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF)의 수치를 길항하거나 낮춤으로써 비정상적으로 높은 CRF 발현 수치를 특징으로 하는 포유동물의 질병을 완화시키는 데 유효한 양이다.
따라서, 본 발명은 CRF1 수용체 자극을 감소시킬 필요가 있는 포유동물 (예를 들어 인간)에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 CRF1 수용체 자극을 길항하기 위해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, CRF1 수용체 자극을 감소시킴으로써 치료가능한 질병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 CRF1 수용체 자극을 감소시킴으로써 치료가능한 질병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 CRF1 수용체 자극을 길항하기 위해 유효한 양으로 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 CRF1 수용체의 길항 방법을 제공한다. 온혈 동물은 바람직하게는 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 인간이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 CRF 과다분비를 나타내는 장애 또는 CRF1 수용체를 길항함으로써 그의 치료가 달성되거나 용이해질 수 있는 장애의 치료 방법을 제공한다. 온혈 동물은 바람직하게는 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 인간이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 사회 불안 장애; 공황 장애; 강박 장애; 주요 우울 장애; 우울병을 동반한 불안증; 정동 장애; 불안증; 우울증; 과민성 대장 증후군; 외상후 스트레스 장애; 핵상 마비; 면역 억제; 위장 질환; 신경성 식욕부진, 폭식증, 또는 기타 섭식 장애; 약물 또는 알콜 금단 증상; 물질 남용 장애 (예를 들어 니코틴, 코카인, 에탄올, 아편류 또는 기타 약물); 염증 장애; 불임 문제; CRF를 길항함으로써 치료가 달성되거나 용이해질 수 있는 장애 (CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 장애를 포함하나 이에 제한되지 않음); 염증 장애, 예를 들어 류마티스 관절염 및 골관절염, 통증, 천식, 건선 및 알레르기로부터 선택되는 장애; 범불안 장애; 공황; 공포증; 강박 장애; 스트레스로 유발되는 수면 장애; 스트레스-관련 병; 통증 지각, 예를 들어 섬유근육통; 기분 장애, 예를 들어 우울증 (주요 우울증, 주요 우울 장애, 단일 에피소드 우울증, 재발 우울증, 아동 학대로 유발되는 우울증, 및 산후 우울증; 기분저하증; 양극성 장애; 순환기분장애; 피로 증후군; 만성 피로 증후군; 스트레스로 유발되는 두통; 두통; 암; 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염; 신경변성 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 알츠하이머형의 노인 치매, 및 다발경색 치매; 위장 질환, 예를 들어 궤양, 과민성 대장 증후군, 크론병, 경련성 장, 설사 및 수술후 장폐색증 및 정신병리적 장애 또는 스트레스와 관련된 대장 과민증; 식이 장애, 예를 들어 식욕부진 및 신경성 폭식증; 출혈성 스트레스; 스트레스로 유발되는 정신병적 에피소드; 정상 갑상선기능 증후군; 부적절한 항설사 호르몬 (ADH) 증후군; 비만; 비만 및 대사 증후군; 불임; 미숙아 출산; 두부 외상; 척수 외상; 허혈성 신경 손상 (예를 들어 뇌 해마 허혈과 같은 뇌경색); 흥분독성 신경 손상; 간질; 고혈압, 빈맥 및 울혈성 심부전을 비롯한 심혈관 및 심장 관련 장애; 졸중; 면역 기능장애, 예를 들어 스트레스로 유발되는 면역 기능장애 (예를 들어 스트레스로 유발되는 열, 인간 및 동물에서 스트레스로 유발되는 감염, 돼지 스트레스 증후군, 소(bovine) 수송열, 말(equine) 발작성 세동, 및 닭에서 구속에 의해 유발되는 기능장애, 양에서의 만곡진행(sheering) 스트레스 또는 개에서 인간-동물 상호작용 관련 스트레스); 근연축; 요실금; 알츠하이머형 노인 치매; 다발경색 치매; 근위축성 측삭 경화증; 화학물질 의존 및 중독 (예를 들어 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 기타 약물에의 의존); 약물 및 알콜 금단 증상; 골다공증; 정신사회적 왜소증 및 저혈당을 비롯한 포유동물 (예를 들어 인간)에서의 다양한 장애 및 질병을 치료하기 위해 유용하다.
본 발명의 화합물은 포유동물 (예를 들어 인간)의 체내에서 활성제의 작용 부위와 활성제를 접촉하게 하는 수단을 통해, 예를 들어 적절한 투여형을 이용한 경구 또는 비경구 투여로 상기 장애 또는 이상을 치료하기 위해 투여할 수 있다. 상기 화합물은 개별 치료제 단독으로 또는 치료제들의 조합으로, 약제와 관련된 사용을 위해 이용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여할 수 있다. 이는 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실습을 바탕으로 선택되는 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
온혈 동물에서 상기 기재된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 당업자에게 공지된 다양한 방법으로, 예를 들어 특정 질환을 앓는 동물에게 특정 약제의 다양한 양을 투여한 후, 그 동물에서의 효과를 결정함으로써 결정될 것이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 1일 당 체중 1 kg 당 활성 성분 0.002 내지 200 mg의 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 보통, 0.01 내지 10 mg/kg의 용량을 1일 1 내지 4회의 분할 용량으로 하거나 서방 제제로 한 것이 원하는 약리학적 효과를 얻는 데 효과적일 것이다. 그러나, 어떤 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 배합 및 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다. 투여 빈도도 또한 사용된 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 대부분의 CNS 장애의 치료를 위해서는, 1일 4회 이하의 투여 계획이 바람직하다. 스트레스 및 우울증 치료의 경우에는, 1일 1회 또는 2회의 투여 계획이 특히 바람직하다.
상기 논의한 구체적이고 바람직한 실시양태 및 하기 논의하는 실시예의 모든 조합은 이러한 조합이 모순되는 집단을 포함하지 않는 한 본 발명에 포함된다고 여겨짐을 인식할 것이다. 또한, 본원에 기재된 모든 예는 예시의 목적일 뿐 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 좁히려는 의도가 아니다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 반응식에 예시된 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 출발 물질은 이들 반응식에 기재된 절차로 또는 유기 화학의 당업자에게 공지된 절차로 제조할 수 있다. 반응식에 사용된 변이체는 하기에 또는 청구항에 정의된 바와 같다.
당업자는 특정 치환기의 도입이 화학식 I의 화합물에서의 비대칭을 유발시킬 것임을 인식할 것이다. 본 발명은 모든 거울이성질체 및 거울이성질체와 입체이성질체의 혼합물, 즉, 입체이성질체 순수형 (예를 들어 기하이성질체 순수형, 거울이성질체 순수형 또는 부분입체이성질체 순수형) 및 거울이성질체 및 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 라세미체 모두를 고려한다. 거울이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 공지된 방법으로, 예를 들어 키랄상 기체 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 또는 키랄 염 복합체인 화합물을 결정화함으로써 그의 거울이성질체 또는 입체이성질체 성분으로 분리할 수 있다. 거울이성질체 및 입체이성질체는 또한 공지된 비대칭 합성법에 의해 입체이성질체- 또는 거울이성질체-순수 중간체, 시약 및 촉매로부터 수득할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다고 여겨진다. 본 발명의 화합물은 염기이고, 이러한 화합물의 염은 산에 의해 형성될 수 있는데, 예를 들어 염산과 같은 무기 산과의 염 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산과의 염이 그 예이다.
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 실험 절차에 예시되어 있는 다른 표준 조작 이외에도, 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 그러므로, 이들 반응식은 나열된 화합물에 의해서나 예시의 목적으로 사용된 임의의 특정 치환기에 의해 제한되지 않는다.
이미다조[1,2-b]피리다진 단편의 합성
Figure 112007068208320-PCT00042
R1, R3, R5a, 및 R5b는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 I에서, 치환된 3-아미노-피리다진 1을 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서 실온 내지 환류 온도에서 피발로일 할라이드 및 염기, 예를 들어 트리에틸아민으로 아실화하여 아미드 2를 수득한다. 아미드 2를 디에틸에테르 또는 THF에서 그리냐드 시약으로 처리하여 4-치환된 아미드 3을 수득한다. 아미드 3을 실온 내지 110℃에서 수성 HCl로 가수분해한 후 중화시켜 유리 아민 4를 수득한다. 아민 4를 실온 내지 110℃에서 95% 에탄올 중에서 알파-할로 케톤 및 염기, 예를 들어 중탄산나트륨으로 처리하여 이미다조피리다진 5를 수득한다. 이미다조피리다진 5를 0℃ 내지 실온에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 아세토니트릴) 중에서 할로겐화 시약, 예를 들어 N-요오도 또는 N-브로모숙신이미드로 처리하여 할라이드 6을 수득한다. 할라이드 6을 -78℃ 내지 실온에서 디에틸 에테르 또는 THF 중에서 알킬 리튬 시약, 예를 들어 n-, sec-, 또는 tert-부틸리튬과 할로겐 금속 교환반응시킨 후, 트리알킬보레이트, 예를 들어 트리메틸보레이트로 처리하여 중간체 붕소산 에스테르를 수득하고, 이를 수성 HCl을 사용한 후처리로 가수분해하여 붕소산 7을 수득한다.
전이 금속 촉매반응에 의한 화학식 I의 화합물의 합성
식 1.
Figure 112007068208320-PCT00043
식 2.
Figure 112007068208320-PCT00044
식 중, R2-U는
Figure 112007068208320-PCT00045
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 3.
Figure 112007068208320-PCT00046
식 4.
Figure 112007068208320-PCT00047
식 중, R2-H는
Figure 112007068208320-PCT00048
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 5.
Figure 112007068208320-PCT00049
식 6.
Figure 112007068208320-PCT00050
식 7.
Figure 112007068208320-PCT00051
식 중, R2-Hb는
Figure 112007068208320-PCT00052
로부터 선택된다.
R1, R2, R3, R5a, R5b R6, R7, R8, U, 및 z는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 II, 식 1에서, 할라이드 6을 70-120℃에서 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 (0)의 존재하에 저급 알칸올 (메탄올 또는 n- 또는 i-프로판올)/DME 혼합물 중에서 5-원 고리 헤테로시클릭 붕소산 8과의 커플링 반응에 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
다르게는, 식 2에서, 붕소산 7을 70-120℃에서 저급 알칸올 (메탄올 또는 n- 또는 i-프로판올)/DME 혼합물 중에서 5-원 고리 헤테로시클릭 할라이드 9 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 (0)의 커플링 반응에 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
식 3에서, 5-원 고리 헤테로시클릭 할라이드 9를 -65℃에서 THF 또는 에테르 중에서 예를 들어 n-, sec- 또는 tert-부틸 리튬으로 할로겐-리튬 교환시킨 후, 실온 이하의 온도에서 디에틸에테르 또는 THF 중에서 ZnCl2로 리튬-아연 교환시킨다. 이어서, 계내 유기아연 시약 10을 70-120℃에서 THF 중 팔라듐, 예를 들어 PdCl2(dppf)의 존재하에 할라이드 6과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
식 4에서, 고리 양성자를 가진 5-원 헤테로시클릭 고리를 -65℃ 내지 실온에서 THF 또는 에테르 중에서 알킬리튬, 예를 들어 n-, sec- 또는 tert-부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필 아미드로 리튬화시킨 후, 디에틸에테르 또는 THF 중에서 무수 아연 할라이드로 리튬-아연 교환하여 유기아연 시약 10을 수득할 수 있고, 이를 상기 식 3에서와 같이 사용한다. 당업자는 또한 시판되는 유기아연 시약 10을 유기아연 커플링 협력제로서 직접 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
또한 식 5로부터, 할라이드 6과의 커플링을 위해 THF 중에서 라이케 Zn을 사용하여 5-원 고리 헤테로시클릭 할라이드 9를 유기아연 시약 10으로 직접 전환시키는 것이 유리하거나 편리할 수 있다.
식 6에서, 5-원 헤테로시클릭 할라이드 9를 70-120℃에서 DMF, THF, 또는 NMP 용매 중 팔라듐, 예를 들어 Pd2(dba)3, PdCl2, 팔라듐 아세테이트/TDBPP, 또는 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 (0)의 존재하에 이미다조[1,2-b]피리다진 중간체 5와 직접 커플링하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
다르게는, 식 7로부터, 이미다조[1,2-b]피리다진 할라이드 6을 70-120℃에서 DMF, THF, 또는 NMP 용매 중 팔라듐, 예를 들어 Pd2(dba)3, PdCl2또는 팔라듐 아세테이트/TDBPP의 존재하에 5-원 헤테로사이클 11과 직접 커플링하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
치환된 5-원 헤테로시클릭 할라이드의 합성
Figure 112007068208320-PCT00053
R6, R7, R8, L, 및 z는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 출발 물질로서 유용한 몇몇 5-원 헤테로시클릭 고리 및/또는 그의 브로마이드 및/또는 요오다이드는 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 III에 의하면, 이는 또한 예를 들어 브롬, NBS 또는 NIS로 할로겐화하여 제조할 수도 있다. 또한, 중간체 11 및 12 중 일부는 리튬 할로겐 교환, 및 이어지는 물 켄칭으로 제조할 수 있다.
다른 화학식 I의 화합물 제조에서의 중간체인 화학식 I의 화합물은 카르보닐 화합물, 예를 들어 알데히드, 케톤, 에스테르, 및 와인레브(Weinreb) 아미드에 아릴리튬 시약 (반응식 II에서 식 3 및 4의 방법으로 생성됨)을 첨가하는 것을 포함한다. 생성된 카르비놀 또는 카르보닐 화합물을 각각 산성 조건하에서의 할로겐화 또는 2차 아릴리튬 첨가에 의해 더 수식한다.
약어
TBDMSCl 또는 TBDMSiCl ― tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드
MS (ES) ― 전기분무 질량 스펙트럼
THF ― 테트라히드로푸란
DMSO ― 디메틸설폭시드
DMF ― 디메틸포름아미드
DCM, CH2Cl2 ― 디클로로메탄
디옥산 ― 1,4-디옥산
N2 ― 질소 기체
NIS ― N-요오도숙신이미드
NBS ― N-브로모숙신이미드
MeOH ― 메탄올
EtOH ― 95% 에탄올
RBF, RB ― 둥근 바닥 플라스크
RBSN ― 둥근 바닥 1구 플라스크
SiO2 ― 실리카 겔
EtOAc, AcOEt ― 에틸아세테이트
GFF ― 유리 미세섬유 필터
HPLC ― 실리카 겔상 고압 액체 크로마토그래피
ISCO ― ISCO 브랜드의, 실리카 겔상 저압 액체 크로마토그래피
AcCl ― 아세틸 클로라이드
LDA ― 리튬 디이소프로필아민
KOAc ― 아세트산칼륨
TBABr ― 테트라부틸 암모늄 브로마이드
NMP ― N-메틸피롤리디논
TDBPP ― 트리스(2,4-디-t-부틸페닐)포스파이트
Pd2dba3 ― 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
PdCl2(dppf) ― 디클로로(디페닐포스피노페로센)팔라듐
테트라키스 ― 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐
Dppf ― 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
r.t., RT ― 실온
추가로 상술하지 않아도, 당업자는 상기 기재를 이용하여 본 발명을 가장 완전한 정도로 실행할 수 있다고 여겨진다. 하기 실시예는 본 발명은 추가로 상세히 기재하기 위해 제공된다. 이는 본 발명을 예시하려는 의도이며 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것이 아니다. 실시예 1-255는 예시적인 화합물을 제공하고, 그의 제조방법을 예시한다. 실시예 A-D는 본 발명의 화합물의 생물학적 성질을 결정하기 위해 사용할 수 있는 다양한 생물학적 분석법을 예시한다. 당업자는 실시예에 기재된 절차로부터 적절한 변형을 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1.
8-(1-에틸-프로필)-3-(2,4-디메틸-5-티아졸릴)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00054
A. 6-메틸-피리다진-3-일아민.
3-클로로-6-메틸피리다진 (25.0 g, 0.229 mole)을 NH4OH 250 mL 중에 용해시키고, 밀봉된 용기에서 24시간 동안 170℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에서 연화처리하고, 고체를 여과하였다. 상기 연화처리 절차를 여액으로 4회 반복하였다. 여과된 고체를 합하고 진공 오븐에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체 4.32 g (0.040 mole, 20%)로서 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00055
B. 2,2-디메틸-N-(6-메틸-피리다진-3-일)-프로피온아미드.
방법 1: 건조 플라스크에 건조 메틸렌 클로라이드 170 ml 중의 6-메틸-피리다진-3-일아민 7.12 g (0.065 mole)을 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 14.5 ml을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 피발로일 클로라이드 (2.7 ml, 1.2 당량)를 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 교반하고, 욕조에서 제거하고 4시간 더 교반하였다. 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건 조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 얻었다. 조 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하여 표제 화합물을 흰색 고체 1.51 g (7.8 mmole, 42.7%)으로서 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00056
방법 2: 건조 가압 튜브에 3-클로로-5-메틸피리다진 200 mg (1.56 mol), 트리메틸아세트아미드 190 mg (1.87 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비나프틸 14.6 mg (0.023 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0), 탄산세슘 762.4 mg (2.34 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란 1.5 ml를 첨가하였다. 가압 튜브를 질소로 퍼징하고 밀봉하였다. 반응물을 밤새 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트:헥산 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하여 91 mg (0.47 mmol, 30%)을 흰색 고체로서 수득하였다.
C. N-[4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드.
활성화된 마그네슘 분말 (19.2 g, 0.792 mole)을 응축기 및 점적 깔대기가 설치된 건조 3 L 플라스크에 첨가하였다. 전체 기구를 진공하에 총 건조기(gun dry)로 가열하고 냉각시켰다. 충분한 에테르를 첨가하여 마그네슘을 덮었다. 디에틸 에테르 175 ml 중의 3-브로모펜탄 (100 g, 0.662 mmol)을 첨가 깔대기로 첨가 하였다. 브로모펜탄 용액 중 1/3을 마그네슘에 첨가하고, 반응 혼합물을 거품이 발생될 때까지 질소하에 교반하였다. 이어서, 거품발생이 온화하게 계속되는 속도로 나머지를 점적하였다. 거품발생이 멈춘 후, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 건조 THF 225 ml 중에 용해된 2,2-디메틸-N-(6-메틸-피리다진-3-일)-프로피온아미드 (21.3 g, 0.110 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 타르타르산나트륨 (1 L)을 조심스럽게 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 보다 큰 플라스크로 옮기고, 에틸 아세테이트 2 L를 첨가하고 반응물을 1시간 더 교반하였다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 600 mL에 녹이고, 요오드 (28 g, 0.110 mol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 아황산나트륨 수용액으로, 이어서 물로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 적색 오일을 얻었다. 조 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 연화처리하고, 밝은 황갈색 고체를 여과하여 표제 화합물 12.0 g (45.6 mmol, 41 %)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00057
D. 4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리다진-3-일아민.
N-[4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (12.0 g, 45 mmol)를 농축 염산 60 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출함으로써 후처리하였다. 유기층을 버리고, 수층의 pH를 2 N 수산화나트륨을 이용하여 조정하였다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 6.68 g (37 mmol, 81%)을 갈색빛의 오일로서 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00058
E. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리다진-3-일아민 (850 mg, 4.74 mmol), 클로로아세톤 (0.415 ml, 5.22 mL) 및 에탄올 20 mL를 110℃에서 마이크로파로 35분 동안 가열하였다. 중탄산나트륨 (1.2 g, 14.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃의 오일조에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하였다. 표제 화합물은 3.69 g (17.0 mmol, 84%)의 오일이었다.
Figure 112007068208320-PCT00059
F. 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (5.1 g, 0.023 mole) 및 건조 아세토니트릴 50 mL를 질소 퍼징된 플라스크에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 건조 아세토니트릴 90 mL 중의 NIS (5.54 g, 0.025 mole)를 첨가하였다. 조를 실온으로 가온하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 50% 황산티오나트륨 수용액 및 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 다시 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 소량의 아세토니트릴에서 연화처리하고, 고체를 여과해 내었다. 연화처리를 수회 반복하여 표제 화합물을 밝은 황갈색 고체 7.29 g (0.021 mole, 91%)으로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00060
G. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일 붕소산.
오븐 건조되고 질소 퍼징된 3구 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 THF 60 mL 중의 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 1.00 g (2.91 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 1.7 M tert-부틸리튬 4.12 mL (7.00 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트 0.818 mL (7.30 mmol)를 첨가하고, 반응물을 MS 및 TLC (1:1 헥산:EA)로 진행시켰다. 생성물의 징후를 질량 스펙트럼으로 관찰하였다. 반응물을 추가의 시간 동안 교반하고, 1 N 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 100 mL로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 반응 잔류물을 헥산에서 연화처리하고, 고체를 여과해 내었다. MS, ES+ = 262.2 (M+1).
H. 8-(1-에틸-프로필)-3-(2,4-디메틸-5-티아졸릴)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일 붕소산 0.340 g (1.30 mmol), 5-브로모-2,4-디메틸티아졸 0.100 g (0.521 mmol), Pd(PPh3)4 0.361 g (0.313 mmol), 2 M 수성 Na2CO3 0.650 mL (1.30 mmol), 및 7:3:2 DME:H2O:EtOH 2 mL를 마이크로파 가압 튜브에 첨가하고, 상기 혼합물을 160℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 MS로 확인하니, 생성물이 존재한다고 나타났다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 75 mL와 물 75 mL 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 3 x 50 mL로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 혼합물을 용매 시스템으로 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하여 생성물 0.100 g을 58% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00061
실시예 2.
8-(1-에틸-프로필)-3-(2-에틸-4-메틸-5-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리 다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00062
A. 5-브로모-2-에틸-4-메틸티아졸.
오븐 건조되고 N2 퍼징된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 실온에서 2-에틸-4-메틸티아졸 1.00 g (7.86 mmol)을 아세트산 7 mL 중의 브롬 0.487 mL (9.43 mmol)와 반응시켰다. 반응물을 2시간 후에 MS로 확인하였다. 반응 혼합물을 H2O 50 mL와 CH2Cl2 25 mL 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 CH2Cl2 3X25 mL로 추출하였다. 유기물을 합하고 1N Na2S2O3 1X25 mL로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 표제 화합물 1.38 g을 85% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00063
B. 8-(1-에틸-프로필)-3-(2-에틸-4-메틸-5-티아졸릴)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 1H와 유사한 절차를 이용하여, 5-브로모-2-에틸-4-메틸티아졸로부터 표제 생성물을 27% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00064
실시예 3.
8-(1-에틸-프로필)-3-(2-이소프로필-4-메틸-5-티아졸릴)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00065
A. 5-브로모-2-이소프로필-4-메틸티아졸.
실시예 2A와 유사한 절차를 이용하여, 2-이소프로필-4-메틸티아졸로부터 표제 생성물을 90% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00066
B. 8-(1-에틸-프로필)-3-(2-이소프로필-4-메틸-5-티아졸릴)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 1H와 유사한 절차를 이용하여, 5-브로모-2-이소프로필-4-메틸티아졸로부터 표제 생성물을 29% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00067
실시예 4.
8-(1-에틸-프로필)-3-(4-메틸-2-페닐-5-티아졸릴)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00068
A. 5-브로모-4-메틸-2-페닐티아졸.
실시예 2A와 유사한 절차를 이용하여, 4-메틸-2-페닐티아졸로부터 표제 생성물을 90% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00069
B. 8-(1-에틸-프로필)-3-(4-메틸-2-페닐-5-티아졸릴)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 1H와 유사한 절차를 이용하여, 5-브로모-4-메틸-2-페닐티아졸로부터 표제 생성물을 24% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00070
실시예 5.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(2-메틸)프로필-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00071
A. 5-브로모-4-메틸-2-(2-메틸)프로필티아졸.
실시예 2A와 유사한 절차를 이용하여, 4-메틸-2-(2-메틸)프로필티아졸로부터 표제 생성물을 96% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00072
B. 8-(1-에틸-프로필)-3-(4-메틸-2-(2-메틸)프로필-5-티아졸릴)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 1H와 유사한 절차를 이용하여, 5-브로모-4-메틸-2-(2-메틸)프로필티아졸로부터 표제 생성물을 7% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00073
실시예 6.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00074
8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 3.00 g (8.74 mmol), 4-메틸-2H-티아졸 4.32 g (43.6 mmol), 트리페닐포스핀 453 mg (1.73 mmol) 및 탄산세슘 5.85 g (18.0 mmol)을 DMF 20 ml가 들어 있는 밀봉된 튜브에 넣 고, N2 기체를 40분 동안 버블링하였다. Pd2dba3 39 mg (0.43 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 130℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 실리카 겔 컬럼 (헥산 → 헥산 : AcOEt = 3 : 1)상에 적용하여 표제 화합물 2.12 g (77%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00075
실시예 7.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일-티아졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00076
A. 8-(1-에틸-프로필)-3-[2-브로모-4-메틸-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
오븐 건조되고 N2 퍼징된 15 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 CH2Cl2 1.5 mL 중의 8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 0.028 g (0.089 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. NBS 0.019 g (0.107 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하여 조를 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 용매 시스템으로 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하여 0.012 g을 34% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00077
B. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일-티아졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진.
3-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (380 mg, 0.96 mmol), 2-피리딘아연 브로마이드 (THF 중의 0.5 M, 2.1 mL, 4 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmol) 및 THF (3 mL)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공중에 제거하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 325 mg (86%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00078
실시예 8.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(3-피리딜)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00079
8-(1-에틸-프로필)-3-[2-브로모-4-메틸-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1, 2-b]피리다진 0.070 g (0.178 mmol), 피리딘-3-붕소산 0.066 g (0.534 mmol), Pd(PPh3)4 0.103 g (0.089 mmol), 2 M 수성 Na2CO3 0.267 mL (0.534 mmol), 및 7:3:2 DME:H2O:EtOH 1 mL를 마이크로파 가압 튜브에 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 25 mL와 물 25 mL 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 3X25 mL로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트를 용매 시스템으로 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하여 생성물 0.045 g을 64% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00080
실시예 9.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(4-피리딜)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00081
실시예 8과 유사한 절차를 이용하여, 피리딘-4-붕소산으로부터 표제 화합물을 10% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00082
실시예 10.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(티오펜-2-일)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00083
실시예 8와 유사한 절차를 이용하여, 티오펜-2-붕소산으로부터 표제 화합물을 89% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00084
실시예 11.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(2-플루오로페닐)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00085
실시예 8과 유사한 절차를 이용하여, 2-플루오로페닐 붕소산으로부터 표제 화합물을 82% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00086
실시예 12.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(4-플루오로페닐)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00087
실시예 8과 유사한 절차를 이용하여, 4-플루오로페닐 붕소산으로부터 표제 화합물을 63% 수율로 수득하였고, 여기서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용매 시스템으로 이용하여 조 혼합물을 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112007068208320-PCT00088
실시예 13.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(3-플루오로페닐)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00089
실시예 8과 유사한 절차를 이용하여, 3-플루오로페닐 붕소산으로부터 표제 화합물을 77% 수율로 수득하였고, 여기서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용매 시스템으로 이용하여 조 혼합물을 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112007068208320-PCT00090
실시예 14
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00091
실시예 8과 유사한 절차를 이용하여, 2,4-디플루오로페닐 붕소산으로부터 표제 화합물을 76% 수율로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00092
실시예 15.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(o-톨릴)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00093
실시예 8과 유사한 절차를 이용하여, o-톨릴 붕소산으로부터 표제 화합물을 87% 수율로 수득하였고, 여기서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용매 시스템으로 이용하여 조 혼합물을 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112007068208320-PCT00094
Figure 112007068208320-PCT00095
실시예 16.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(3,4-디플루오로페닐)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00096
실시예 8과 유사한 절차를 이용하여, 3,4-디플루오로페닐 붕소산으로부터 표제 화합물을 74% 수율로 수득하였고, 여기서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용매 시스템으로 이용하여 조 혼합물을 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112007068208320-PCT00097
실시예 17.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00098
실시예 8과 유사한 절차를 이용하여, 4-플루오로-2-메틸페닐 붕소산으로부터 표제 화합물 0.040 g (37% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00099
실시예 18.
8-(1-에틸-프로필)-3-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00100
8-(1-에틸-프로필)-3-[2-브로모-4-메틸-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 0.100 g (0.254 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤젠 붕소산 0.157 g (0.762 mmol), Pd(PPh3)4 0.147 g (0.127 mmol), 2 M 수성 탄산나트륨 0.381 mL (0.762 mmol), 및 2 mL 에탄올을 마이크로파 가압 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 이하 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL와 물 50 mL 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 3 x 50 mL로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 혼합물을 용매 시스템으로 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하여 생성물 0.085 g을 70% 수율로 수득하였다
Figure 112007068208320-PCT00101
실시예 19.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-메틸-티오펜-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00102
A. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-티오펜-3-일)-[1,3,2]디옥사보롤란.
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (85 mL) 중의 3-브로모-4-메틸-티오펜 (5.00 g, 28.24 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (7.89 g, 31.06 mmol) 및 KOAc (8.32 g, 84.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하여 탈기시키 고, PdCl2(dppf)2·CH2Cl2 (1.15 g, 1.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (400 mL)로 희석하고, H2O (3 x 300 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.69 g, 16.5 mmol, 58%)을 수득하였다. ES-MS (m/z): 계산치 C11H17BO2S (M+): 224.1; 실측치: 224.9.
B. 4-메틸 3-티오펜 붕소산.
아세톤 (30 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-티오펜-3-일)-[1,3,2]디옥사보롤란 (3.69 g, 16.47 mmol)의 용액을 H2O (30 mL), 이어서 NaIO4 (7.05 g, 32.95 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 진공중에 제거하였다. 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.82 g, 5.78 mmol, 35%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00103
C. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-메틸-티오펜-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진.
원액 (DME:H2O:EtOH = 7:3:2) 20 mL 중의 4-메틸 3-티오펜 붕소산 (0.27 g, 1.91 mmol), 및 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.65 g, 1.91 mmol)을 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2 M Na2CO3 (1.9 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 N2로 버블링하여 탈기시켰다. 이어서, Pd(PPh3)4 (0.11 g, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.52 g, 1.66 mmol, 87%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00104
실시예 20.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00105
8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (12.0 g, 34.96 mmol) 및 PdCl2(dppf) (1.28 g, 1.75 mmol)의 혼합물에 THF 중 3-메틸-2-티에 닐아연 브로마이드의 0.5 M 용액 (100 mL, 50.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, EtOAc (500 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 (500 mL), 물 (400 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO (10%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (8.83 g, 28.17 mmol, 81%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00106
실시예 21.
3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00107
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (8.83 g, 28.17 mmol) 및 CH2Cl2 (90 mL)의 용액에 NBS (5.26 g, 29.58 mmol)를 첨가하였다. 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (3 X 75 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (10.5 g, 26.76 mmol, 95%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00108
실시예 22.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00109
CH3OH (12 mL), DMSO (18 mL), Et3N (2.0 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.00 g, 2.66 mmol)의 용액을 Pd(OAc)2 (0.12 g, 0.538 mmol), dppf (0.937 g, 1.69 mmol)와 CO 분위기 (100 psi)에서 80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 0.1 M HCl (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 과량의 EtOAc로 용출하였다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.79 g, 2.12 mmol, 80%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00110
실시예 23.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 메틸아미드의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00111
A. 5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-카르복실산.
CH3OH (10 mL) 중 (1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.78 g, 2.10 mmol)의 용액을 5.0 M NaOH (2.1 mL, 10.5 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 유기 용매를 진공중에 제거하고, 2.0 M HCl의 첨가로 수성 잔류물을 pH 5~6으로 산성화한 후, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.74 g, 2.07 mmol, 98%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00112
B. 5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 메틸아미드.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (0.17 g, 0.47 mmol)을 CH2Cl2 중의 2.0 M 옥살릴 클로라이드 (3.0 mL)와 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 과량의 시약 및 용매를 진공중에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, THF (3 mL) 중의 2.0 M 메틸 아민으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (15 mL), 0.1 M NaOH (2 x 30 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.91 g, 0.25 mmol, 53%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00113
실시예 24.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다조l-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00114
DMF (50 mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조-[1,2-b]피리다진 (0.98 g, 2.51 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸 (0.2 mL), Pd(OAc)2 (34 mg, 0.15 mmol), PPh3 (79 mg, 0.299 mmol), Cs2CO3 (1.95 g, 6.0 mmol)을 N2하에 130-140℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (300 mL)로 희석하고, H2O (3 x 100 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 생성된 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.51 g, 1.29 mmol, 51%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00115
실시예 25.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00116
1-메틸-1,2,4-트리아졸 (0.15 mL, 2.04 mmol) 및 THF (3 mL)의 -78℃ 용액에 헥산 중 n-Bu-Li의 1.34 M 용액 (1.60 mL, 2.14 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 후, -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF 중 ZnCl2의 0.5 M 용액 (4.28 mL, 2.14 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.019 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃에서 밤새 가열하 고, CH2Cl2 (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 10% 시트르산 (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO (20%-60% EtOAc/헥산 구배)로 정제하였다. 잔류물을 Et2O 중에 용해시키고, 다르코(Darco)®-60으로 15분 동안 처리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하여 표제 화합물 (0.24 g, 0.61 mmol, 60%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00117
실시예 26.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-카르보니트릴의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00118
3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.50 g, 1.28 mmol), DMF (5 mL), 및 Zn(CN)2 (0.090 g, 0.76 mmol)의 용액을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.74 g, 0.064 mmol) 및 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 2 M NH4OH (2 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였 다. ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15% - 20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.39 g, 1.15 mmol, 91%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00119
실시예 27.
(2-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-일}-피롤-1-일)-디메틸-아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00120
1-(디메틸아미노)-피롤 (0.24 mL, 2.04 mmol) 및 THF (4 mL)의 0℃ 용액에 1.24 M n-BuLi (1.73 mL, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 0.5 M ZnCl2 (4.28 mL, 2.14 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.41 g, 0.97 mmol, 95%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00121
실시예 28 및 29.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(2-메틸-2,5-디히드로-1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진 및 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00122
A. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-카르보니트릴 (0.25 g, 0.74 mmol) 및 DMF (2.5 mL)의 용액에 Et3N·HCl (0.31 g, 2.22 mmol) 및 NaN3 (0.14 g, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 15 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 0.1 M HCl (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정 화하여 표제 화합물 (0.14 g, 0.37 mmol, 50%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00123
B. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(2-메틸-2,5-디히드로-1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진 및 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2 b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.14 g, 0.35 mmol) 및 THF (3 mL)의 용액에 Et3N (0.1 mL, 0.71 mmol) 및 MeI (0.024 mL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (15 mL), 0.1 M HCl (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-40% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 실시예 28 (0.71 g, 0.18 mmol, 51%), 및 실시예 29 (0.031 g, 0.078 mmol, 22%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00124
실시예 30.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-4-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00125
A. 3-(5-붕소산-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.20 g, 3.06 mmol) 및 THF (10 mL)의 -78℃ 용액에 1.30 M n-Bu-Li (2.47 mL, 3.21 mmol)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. B(OMe)3 (0.38 mL, 3.65 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 1 M HCl을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하고 CH2Cl2 (2 X 30 mL)로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.47 g, 1.32 mmol, 43%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00126
B. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-4-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진.
3-(5-붕소산-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[ 1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.70 mmol), 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (0.16 g, 0.84 mmol), 및 2 M Na2CO3 (0.87 mL, 1.75 mmol) 및 n-PrOH (2.5 mL)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.040 g, 0.035 mmol)를 첨가하고, 용액을 85℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, 10% Na2CO3 (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-40% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g, 0.41 mmol, 59%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00127
실시예 31.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00128
3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.50 g, 1.27 mmol), 및 THF (5 mL)의 -78℃ 용액에 1.34 M n-Bu-Li (1.0 mL, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, THF 중의 0.5 M ZnCl2 (2.7 mL, 1.34 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 30분 후, 3-브로모피리딘 (0.15 mL, 1.53 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.047 g, 0.064 mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-40% EtOAc/헥산 구배)로 정제하고 농축하고, Et2O 중에 재용해시켰다. 용액을 15분 동안 다르코®-60로 처리하고, Na2SO4상에서 건조하고, 셀라이트®를 통해 여과하여 표제 화합물 (0.26 g, 0.67 mmol, 52%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00129
실시예 32.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00130
3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[ 1,2-b]피리다진 (0.50 g, 1.27 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.047 g, 0.064 mmol)의 혼합물에 THF 중 2-피리딜아연 브로마이드의 0.5 M 용액 (5.1 mL, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 (50 mL), 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-40% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.45 g, 1.15 mmol, 89%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00131
실시예 33.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 히드로클로라이드의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00132
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.15 g, 38 mmol) 및 MeOH (2 mL)의 용액에 AcCl (0.028 mL, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc/ 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.11 g, 0.26 mmol, 69%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00133
실시예 34.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00134
실시예 25와 유사한 절차를 이용하여, 1-메틸피라졸 (0.17 g, 2.04 mmol), 1.56 M n-Bu-Li (1.34 mL, 2.09 mmol), ZnCl2 (4.3 mL, 2.14 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.35 g, 0.89 mmol, 88%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00135
실시예 35.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-티아졸-4-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00136
실시예 31과 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(0.40 g, 1.02 mmol), 1.34 M n-Bu-Li (0.8 mL, 1.07 mmol), THF 중의 0.5 M ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 4-브로모-티아졸 (0.20 mL, 1.22 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.16 g, 0.40 mmol, 40%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00137
실시예 36.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00138
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.60 g, 1.53 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.056 g, 0.076 mmol) 및 THF 중 6-메틸-2-피리딜아연 브로마이드의 0.5 M 용액 (6.0 mL, 3.06 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.29 g, 0.72 mmol, 47%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00139
실시예 37.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-페닐-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00140
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.50 g, 1.27 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.05 g, 0.069 mmol) 및 THF 중 페닐아연 요오다이드의 0.5 M 용액 (5.5 mL, 2.76 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.25 g, 0.64 mmol, 50%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00141
실시예 38.
8-(1-에틸-프로필)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-티오펜-2-일]-2,6-디메틸 -이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00142
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.50 g, 1.27 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.047 g, 0.063 mmol) 및 THF 중 3-플루오로페닐아연 요오다이드의 0.5 M 용액 (5.1 mL, 2.55 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.24 g, 0.59 mmol, 46%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00143
실시예 39.
8-(1-에틸-프로필)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00144
THF 중의 0.05 g/mL 라이케® Zn (0.26 g, 4.01 mmol) 및 1-브로모-4-플루오로-벤젠 (0.29 mL, 2.68 mmol)의 슬러리를 밤새 환류 가열하였다. 용액을 질소하에 여과하였다. 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸- 이미다조[1,2-b]피리다진 (0.35 g, 0.89 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.033 g, 0.045 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 환류 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (10%-15% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.091 g, 0.22 mmol, 25%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00145
실시예 40.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-에틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00146
실시예 31과 유사한 절차를 이용하여, 2-브로모-6-에틸 피리딘 (0.26 g, 1.41 mmol), 1.56 M n-Bu-Li (0.94 mL, 1.47 mmol), THF 중의 0.5 M ZnCl2 (3.0 mL, 1.53 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.50 g, 1.27 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.047 g, 0.064 mmol)로부터 표제 화합물 (0.15 g, 0.36 mmol, 28%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00147
실시예 41.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진 히드로클로라이드의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00148
실시예 33과 유사한 절차를 이용하여, 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.55 g, 1.36 mmol), MeOH (6 mL) 및 AcCl (0.098 mL, 1.36 mmol)로부터 표제 화합물 (0.11 g, 0.25 mmol, 42%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00149
실시예 42.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-티아졸-2-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00150
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.46 g, 1.17 mmol), THF 중의 0.5 M 2-티아졸릴아연 브로마이드 (4.7 mL, 2.35 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.043 g, 0.059 mmol)로부터 표제 화합물 (0.32 g, 0.81 mmol, 70%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00151
실시예 43.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-피라진-2-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00152
실시예 31과 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) (실시예 Rupp-2), 2-클로로피라진 (0.11 mL, 1.22 mmol), 1.42 M n-Bu-Li (1.52 mL, 1.07 mmol), THF 중의 0.5 M ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.19 g, 0.49 mmol, 48%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00153
실시예 44.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-메틸-[2,2']bithio페닐-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00154
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, THF 중의 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.76 mmol), 0.5 M 2-티오페닐아연 브로마이드 (3.0 mL, 1.53 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol)로부터 표제 화합물 (0.25 g, 0.63 mmol, 83%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00155
실시예 45.
3-(5-부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00156
실시예 25와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 0.1.02 mmol), 1.34 M n-Bu-Li (1.60 mL, 2.14 mmol), 0.5 M ZnCl2 (4.3 mL, 2.14 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.25 g, 0.69 mmol, 68%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00157
실시예 46.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00158
실시예 31과 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol), 1.42 M n-Bu-Li (0.75 mL, 1.07 mmol), THF 중의 0.5 M ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 3- 브로모-1-메틸-1H-피라졸 (Pavlik, J.; Kurzweil, E.; J. Org. Chem., 1991, 56, 22, 6313) (0.20 g, 1.22 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.041 g, 0.10 mmol, 10%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00159
실시예 47.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[4-메틸-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00160
1-메틸-1,2,4-트리아졸 82 mg (0.99 mmol)을 건조 THF 2 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각하고, 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 0.4 ml (0.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 실온까지 10분 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각시켰다. THF 중 0.5 M 염화아연 용액 1.98 ml (0.99 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 실온까지 15분 동안 교반하였다. 3-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 265 mg (0.66 mmol) 및 PdCl2(dppf) 27 mg (0.033 mmol)을 첨가하고, 바이알에 테플론 캡을 씌우고, 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출 하였다. 분리된 CH2Cl2 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산: AcOEt: MeOH 중의 2 M NH3 = 10:2:1)에 적용하여 표제 생성물 57 mg을 수득하였다. 수율 22%. 질량 스펙트럼 (m/e):396(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00161
실시예 48.
3-[4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00162
1-메틸-1,2,4-트리아졸 82 mg (0.99 mmol)을 건조 THF 2 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 0.4 ml (0.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 실온까지 10분 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각시켰다. THF 중의 0.5 M 염화아연 용액 1.98 ml (0.99 mmol)를 첨가하고 -78℃에서 실온까지 15분 동안 교반하였다. 3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 152 mg (0.33 mmol) 및 PdCl2(dppf) 27 mg (0.033 mmol)을 첨가하고, 바이알에 테플론 캡을 씌우고 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 포화 NH4Cl로 켄칭하고, CH2Cl2로 추 출하였다. 분리된 CH2Cl2 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산: AcOEt: MeOH 중의 2M NH3 = 10:2:1)에 적용하여 표제 생성물 88 mg을 수득하였다. 수율 54%. 질량 스펙트럼 (m/e):461(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00163
실시예 49.
3-[4-클로로-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00164
3-[4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 175 mg (0.38 mmol) 및 염화구리 56 mg (0.57 mmol)을 건조 DMF 3.0 ml가 들어 있는 4 ml 바이알에 넣고, 바이알에 테플론 캡을 씌우고, 바이알을 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt=3:1 및 헥산:AcOEt=8:1)에 적용하여 조 생성물 91 mg을 수득하였다. 순수한 생성물을 Et2O/헥산으로부터 재결정화하였다. 73 mg (46%). 질량 스펙트럼 (m/e):416(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00165
실시예 50.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-메틸-옥사졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00166
8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 686 mg (2.0 mmol), 4-메틸-옥사졸 830 mg (10 mmol), 트리페닐포스핀 105 mg (0.4 mmol) 및 탄산세슘 1.30 g (4.0 mmol)을 건조 DMF 10 ml가 들어 있는 튜브에 넣었다. N2 기체를 20분 동안 버블링하고, Pd2dba3 92 mg (0.1 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 130℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 및 CHCl2를 혼합물에 첨가하였다. CHCl2 층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt=5:1)에 적용하여 표제 생성물 234 mg을 수득하였다. 수율 39%. 질량 스펙트럼 (m/e):299(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00167
실시예 51.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-옥사졸-2-일}-디메틸아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00168
A. 3-(2-브로모-4-메틸-옥사졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-메틸-옥사졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 230 mg (0.77 mmol)을 CH2Cl2 20 ml 중에 용해시키고, NBS 178 mg (1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt=3:1)에 적용하여 표제 화합물 36 mg을 수득하였다. 수율 12%. 질량 스펙트럼 (m/e):378(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00169
B. N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-옥사졸-2-일}-디메틸아민.
3-(2-브로모-4-메틸-옥사졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 32 mg (0.08 mmol) 및 탄산세슘 78 mg (0.24 mmol)을 THF 중의 2.0 M 디메틸아민 3 ml가 들어 있는 바이알에 넣었다. 바이알에 테플론 캡을 씌우고, 110℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 :AcOEt: MeOH 중의 2M NH3 = 10:2:1)에 적용하여 표제 생성물 24 mg을 수득하였다. 수율 89%. 질량 스펙트럼 (m/e):342(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00170
실시예 52.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[(4-메틸-2-에틸아미노)-티아졸-5-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00171
THF 중의 2.0 M 에틸아민 2.0 ml 및 탄산세슘 182 g (0.56 mmol)을 사용하여 본질적으로 실시예 51B에 기재된 것과 같이 하여 표제 화합물을 제조하였다. 78%. 질량 스펙트럼 (m/e):358 (M+1);
Figure 112007068208320-PCT00172
실시예 53.
3-[5-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-3-메틸-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)- 2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00173
2,4-디메틸티아졸 (0.23 g, 2.04 mmol) 및 THF (3 mL)의 -78℃ 혼합물에 헥산 중의 1.6 M t-Bu-Li (1.30 mL, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. THF 중의 0.5 M ZnCl2 (4.3 mL, 2.14 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 (15 mL), 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0%-15% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.21 g, 0.49 mmol, 49%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00174
실시예 54.
3-[5-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-3-메틸-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00175
실시예 25와 유사한 절차를 이용하여, 4,5-디메틸티아졸 (0.22 mL, 2.04 mmol), 1.56 M n-Bu-Li (1.34 mL, 2.09 mmol), ZnCl2 (4.3 mL, 2.14 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.27 g, 0.64 mmol, 63%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00176
실시예 55.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00177
실시예 31과 유사한 절차를 이용하여, 4-브로모-2-메틸 피리딘 (Fukaya et. el. Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2446) (0.21 g, 1.22 mmol), 1.56 M n-Bu-Li (0.69 mL, 1.07 mmol), THF 중의 0.5 M ZnCl2 (2.2 mL, 1.12 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.058 g, 0.14 mmol, 14%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00178
실시예 56.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00179
실시예 31과 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol), 1.42 M n-Bu-Li (0.75 mL, 1.07 mmol), THF 중의 0.5 M ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (0.25 g, 1.53 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.092 g, 0.23 mmol, 23%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00180
실시예 57.
4-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-일}-테트라히드로-피란-4-올의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00181
3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.60 g, 1.53 mmol) 및 THF (10 mL)의 -78℃ 용액에 1.56 M n-Bu-Li (1.03 mL, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 테트라히드로-피란-4-온 (0.21 mL, 2.29 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 상온으로 가온하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (50 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.38 g, 0.92 mmol, 60%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00182
실시예 58.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(테트라히드로-피란-4-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00183
방법 A.
4-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-일}-테트라히드로-피란-4-올 (0.25 g, 0.604 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)의 용액에 TFA (0.79 mL, 10.28 mmol) 및 Et3SiH (0.25 mL, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 용액을 농축하고, EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (30 mL)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (10%-15% EtOAc/헥산 구배)로 정제하고, EtOH (25 mL) 중에 용해시키고, 10 % Pd/C (0.07 g, 0.066 mmol)를 첨가하고, 용액을 H2 분위기하에 교반하였다. 2시간 후에 용액을 셀라이트®를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.033 g, 0.083 mmol, 14%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00184
방법 B.
A. 4-(5-브로모-4-메틸-티오펜-2-일)-테트라히드로-피란-4-올.
2-브로모-3-메틸-티오펜 (2.0 g, 17.75 mmol) 및 THF (30 mL)의 -78℃ 용액에 2.0 M LDA (9.32 mL, 18.63 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, -78℃에서 테트라히드로-피란-4-온 (2.3 mL, 23.07 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 용액을 포화 NH4Cl (30 mL)로 세척하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (30%-100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 8.30 mmol, 47%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00185
B. 4-(5-브로모-4-메틸-티오펜-2-일)-테트라히드로-피란.
4-(5-브로모-4-메틸-티오펜-2-일)-테트라히드로-피란-4-올 (2.3 g, 8.30 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (50 mL)의 용액에 ZnI2 (3.97 g, 12.45 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드리드 (3.91, 62.23 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (5%-10% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (1.53 g, 5.86 mmol, 71%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00186
C. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(테트라히드로-피란-4-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 25와 유사한 절차를 이용하여, 4-(5-브로모-4-메틸-티오펜-2-일)-테트라히드로피란 (0.83 g, 3.19 mmol), 1.56 M n-Bu-Li (2.04 mL, 3.19 mmol), ZnCl2 (6.4 mL, 3.19 mmol), 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.50 g, 1.56 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.092 g, 0.008 mmol)로부터 표제 화합물 (0.072 g, 0.18 mmol, 11%)을 수득하였다. 스펙트럼은 방법 A로 얻은 것과 동일하였다.
실시예 59.
3-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-3-메틸-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00187
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.50 g, 1.27 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.047 g, 0.064 mmol) 및 THF 중의 3,4-디플루오로페닐아연 브로마이드 0.5 M 용액 (5.1 mL, 2.55 mmol)을 반응시켰다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하고, 크로마토그래피하여 (50 x 250 C18 시메트리 컬럼, 30-80% 물: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA 구배) 표제 화합물 (0.18 g, 0.42 mmol, 33%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00188
실시예 60.
3-(5-벤질-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00189
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.765 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) 및 THF 중의 벤질아연 브로마이드 0.5 M 용액 (4.6 mL, 2.29 mmol)을 반응시켰다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하고, 크로마토그래피하여 (50 x 250 C18 시메트리 컬럼, 40-65% 물: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA 구배) 표제 화합물 (0.062 g, 0.15 mmol, 20%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00190
실시예 61.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-4-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00191
3-(4-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.64 mmol), 피리딘-3-붕소산 (0.086 g, 0.70 mmol), 2 M Na2CO3 (0.48 mL, 0.96 mmol) 및 n-PrOH (3 mL)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (2.7 mg, 0.0013 mmol) 및 PPh3 (0.010 g, 0.038 mmol)을 첨가하고, 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 10% Na2CO3 (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO (20-40% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.051 g, 0.13 mmol, 20%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00192
실시예 62.
8-(1-에틸-프로필)-3-[5-(6-메톡시-피리딘-2-일)-3-메틸-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00193
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.765 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) 및 THF 중의 6-메톡시-2-피리딜아연 브로마이드 0.5 M 용액 (3.0 mL, 1.53 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.12 g, 0.29 mmol, 38%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00194
실시예 63.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(4-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00195
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.765 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) 및 THF 중의 4-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 0.5 M 용액 (3.0 mL, 1.53 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.21 g, 0.52 mmol, 68%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00196
실시예 64.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(3-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00197
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.765 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) 및 THF 중의 3-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 0.5 M 용액 (5.0 mL, 2.50 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.22 g, 0.54 mmol, 71%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00198
실시예 65.
(6-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-일}-피리딘-2-일)-디메틸-아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00199
실시예 39와 유사한 절차를 이용하여, THF 중의 라이케® Zn (0.20 g, 3.06 mmol), (6-브로모-피리딘-2-일)-디메틸-아민 (Newkomw et. el. J. Org. Chem., 1988, 3, 786) (0.41 mL, 2.04 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.35 g, 0.89 mmol), 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.16 g, 0.37 mmol, 36%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00200
실시예 66.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00201
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.765 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) 및 THF 중의 4-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 0.5 M 용액 (3.0 mL, 1.53 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.23 g, 0.57 mmol, 74%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00202
실시예 67.
8-(1-에틸-프로필)-3-[5-(6-메탄설포닐-피리딘-2-일)-3-메틸-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00203
A. 2-브로모-6-메탄설포닐-피리딘.
2-브로모-6-메틸설파닐-피리딘 (Testaferri et. el Tetrahedron, 1985, 41, 1373) (2.15 g, 10.53 mmol) 및 CH2Cl2 (30 mL)의 용액에 56-87% mCPBA (12 g, 42.15 mmol)를 첨가하였다. 용액을 얼음으로 상온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고, 포화 Na2S2O3 (15 mL), 포화 NaHCO3 (2 X 15 mL)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터의 재결정화로 정제 하여 표제 화합물 (1.71 g, 7.24 mmol, 69%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00204
B. 8-(1-에틸-프로필)-3-[5-(6-메탄설포닐-피리딘-2-일)-3-메틸-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 25와 유사한 절차를 이용하여, 2-브로모-6-메탄설포닐-피리딘 (0.29 mL, 1.22 mmol), 1.3 M n-Bu-Li (0.82 mL, 1.07 mmol), ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.13 g, 0.28 mmol, 27%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00205
실시예 68.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00206
실시예 25와 유사한 절차를 이용하여, 2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘 (0.29 mL, 1.22 mmol), 1.34 M n-Bu-Li (0.80 mL, 1.07 mmol), ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.20 g, 0.44 mmol, 43%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00207
실시예 69.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-4-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00208
THF 중의 0.05 g/mL 라이케® Zn (3.0 mL, 2.29 mmol)의 슬러리에 5-브로모-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 및 THF (2 mL)의 용액을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 1시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 1시간 동안 과량의 Zn을 가라앉게 하였다. 용액을 3-(4-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 Rupp-152) (0.32 g, 0.70 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol)를 함유하는 플라스크로 옮겼다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO (50%-100% Et2O)로 정제하여 표제 화합물 (0.058 g, 0.15 mmol, 19%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00209
실시예 70.
1-(6-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-일}-피리딘-2-일)-에탄온의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00210
A. 3-[5-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-메틸-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 25와 유사한 절차를 이용하여, 2,6-디브로모-피리딘 (0.91 g, 3.82 mmol), 1.34 M n-Bu-Li (1.50 mL, 2.00 mmol), ZnCl2 (4.0 mL, 2.00 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.75 g, 1.92 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.070 g, 0.096 mmol)로부터 표제 화합물 (0.26 g, 0.55 mmol, 29%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00211
B. 1-(6-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-일}-피리딘-2-일)-에탄온.
3-[5-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-메틸-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진) (0.26 g, 0.55 mmol), 및 THF (5 mL)의 -78℃ 용액에 1.34 M n-Bu-Li (0.43 mL, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 30분 후 N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (0.065 mL, 0.61 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 용액을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (25 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.030 g, 0.069 mmol, 13%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00212
실시예 71.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00213
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘 (2.14 mL, 1.07 mmol), 1.34 M n-Bu-Li (0.80 mL, 1.07 mmol), ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.17 g, 0.37 mmol, 36%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00214
실시예 72.
8-(1-에틸-프로필)-3-(5-메톡시메틸-3-메틸-티오펜-2-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00215
3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.76 mmol) 및 THF (3 mL)의 -78℃ 용액에 1.34 M n-Bu-Li (0.50 mL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 30분 후 요오도-메톡시-메탄 (0.097 mL, 1.15 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 1시간 후 용액을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g, 0.34 mmol, 44%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00216
실시예 73.
3-[5-(2-에톡시-에틸)-3-메틸-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00217
실시예 72와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.76 mmol), 1.34 M n-Bu-Li (0.53 mL, 0.84 mmol), 1-브로모-2-에톡시-에탄 (0.13 mL, 1.15 mmol) 및 KI (0.013 g, 0.076 mmol)로부터 표제 화합물 (0.11 g, 0.29 mmol, 38%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00218
실시예 74.
{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-일}-페닐-메탄올의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00219
A. (5-브로모-4-메틸-티오펜-2-일)-페닐-메탄올.
2-브로모-3-메틸-티오펜 (4.7 g, 26.54 mmol) 및 Et2O (100 mL)의 -78℃ 용액에 2.0 M LDA (14.6 mL, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후 벤즈알데히드 (3.0 mL, 29.2 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl (75 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (3.29 g, 11.62 mmol, 44%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00220
B. {5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-일}-페닐-메탄올.
실시예 30C와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-붕소산-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.1.15 mmol), (5-브로모-4-메틸-티오펜-2-일)-페닐-메탄올 (0.33 g, 1.15 mmol), 2 M Na2CO3 (0.86 mL, 1.72 mmol), n-PrOH (1 mL), Pd(OAc)2 (0.0052 g, 0.023 mmol), 및 PPh3 (0.018, 0.069 mmol)로부터 얻었다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하고 크로마토그래피하여 (50 x 250 C18 시메트리 컬럼, 25-70% 물: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA 구배) 표제 화합물 (0.017 g, 0.041 mmol, 3.5%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00221
실시예 75.
3-(4,5-디브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00222
3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (4.00 g, 10.20 mmol) 및 AcOH (40 mL)의 용액에 Br2 (0.57 mL, 11.21 mmol)를 첨가하고, 용액을 110℃에서 밤새 가열하였다. Br2 (0.57 mL, 11.21 mmol)를 첨가하고, 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 5 M NaOH (200 mL) 및 얼음 (200 mL)에 부었다. 슬러리를 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였 다. 합한 유기층을 물 (200 mL), 20% NaHSO3 (200 mL), 포화 NaHCO3 (200 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO (5%-15% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (2.66 g, 5.64 mmol, 55%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00223
실시예 76.
3-(4-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00224
3-(4,5-디브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.22 g, 0.47 mmol) 및 THF (3 mL)의 -78℃ 용액에 1.6 M n-BuLi (0.31 mL, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 용액을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 상온으로 가온하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO (5%-10% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.056 g, 0.14 mmol, 31%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00225
실시예 77.
3-{2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-펜탄-3-올의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00226
A. 2-(5-브로모-4-메틸-티오펜-2-일)-6-메틸-피리딘.
2-브로모-3-메틸-티오펜 (2.0 mL, 17.75 mmol) 및 THF (30 mL)의 -78℃ 용액에 2.0 M LDA (9.76 mL, 19.52 mmol)를 첨가하였다. 45분 후 0.5 M ZnCl2 (39.0 mL, 19.50 mmol)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 2-브로모-6-메틸-피리딘 (2.4 mL, 21.29 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.50 g, 0.44 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl (20 mL)로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NH4Cl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (10%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (2.34 g, 8.73 mmol, 49%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00227
B. 2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진.
2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (하기) (0.50 g, 3.39 mmol), 2-(5-브로모-4-메틸-티오펜-2-일)-6-메틸-피리딘 (1.00 g, 3.73 mmol), Cs2CO3 (2.32 g, 7.13 mmol) 및 DMF (5 mL)의 용액을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd2(dba)3 (0.15 g, 0.16 mmol) 및 PPh3 (0.17 g, 0.65 mmol)을 첨가하고, 용액을 130℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (100% EtOAc)로 정제한 후, 아세토니트릴/물로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.45 g, 1.35 mmol, 39%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00228
C. 1-{2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-프로판-1-온.
2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.34 g, 1.02 mmol) 및 THF (9 mL)의 -78℃ 용액에 2.0 M LDA (0.61 mL, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 3분 후, N-메톡시-N-메틸-프로피온아미드 (Wolberg et. el. Chem. Eur. J., 2001, 7, 4562) (1.17 g, 1.42 mmol)를 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하고, 상온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g, 0.26 mmol, 25%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00229
D. 3-{2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-펜탄-3-올.
1-{2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-프로판-1-온 (0.040 g, 0.10 mmol) 및 Et2O (5 mL)의 -0℃ 용액에 3.0 M 에틸 마그네슘 브로마이드 (0.68 mL, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.016 g, 0.038 mmol, 37%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00230
실시예 78.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-4-티아졸-2-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00231
3-(4-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(0.25 g, 0.64 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.023 g, 0.032 mmol)를 함유하는 플라스크에 2-티아졸릴아연 브로마이드 0.5 M 용액 (3.82 mL, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (25 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO (15%-20% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.19 g, 0.48 mmol, 76%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00232
실시예 79.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-o-톨릴-티오펜-2-일)-이미다조[ 1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00233
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.15 g, 0.38 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.014 g, 0.019 mmol) 및 THF 중 2-메틸페닐아연 요오다이드의 0.5M 용액 (3 mL, 1.53 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.069 g, 0.17 mmol, 46%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00234
실시예 80.
{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-일}-페닐-메탄온의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00235
3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.76 mmol) 및 THF (5 mL)의 -78℃ 용액에 1.30 M n-Bu-Li (0.50 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 30분 후 N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (0.13 mL, 0.84 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (15 mL), 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.066 g, 0.16 mmol, 21%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00236
실시예 81.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-옥사졸-2-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00237
옥사졸 (0.14 g, 2.04 mmol) 및 THF (3 mL)의 -78℃ 용액에 헥산 중의 1.6 M t-Bu-Li (1.32 mL, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. THF 중의 0.5 M ZnCl2 (4.3 mL, 2.14 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하고, 크로마토그래피하여 (50 x 250 C18 시메트리 컬럼, 20-70% 물: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA 구배) 표제 화합물 (0.020 g, 0.053 mmol, 5%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00238
실시예 82.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00239
2-메틸푸란 (0.18 mL, 2.04 mmol) 및 Et2O (2 mL)의 0℃ 혼합물에 헥산 중의 1.6 M t-Bu-Li (1.30 mL, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 가열하고, 0℃로 냉각시키고, THF 중의 0.5 M ZnCl2 (4.3 mL, 2.14 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 (15 mL), 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g, 0.51 mmol, 50%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00240
실시예 83.
3-(3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00241
2-브로모-3-클로로-티오펜 (Lemaire et. el., Synth. Commun., 1994, 24, 95) (2.53 g, 12.82 mmol)의 플라스크에 THF 중의 0.05 g/mL 라이케® 아연 (25 mL, 19.24 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 아연을 가라앉게 하고, 용액을 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 KW1-A03735-193) (2.01 g, 6.41 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.23 g, 0.32 mmol)를 함유하는 플라스크로 옮겼다. 용액을 밤새 환류 가열하고, 포화 NH4Cl (25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층 을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (2%-15% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (1.32 g, 6.68 mmol, 62%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00242
실시예 84.
3-(5-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00243
3-(3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.15 g, 3.44 mmol) 및 CH2Cl2 (12 mL)의 용액에 NBS (0.64 g, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 용액을 상온에서 밤새 교반하고, 물 (2 x 75 mL), 염수 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (1.36 g, 3.29 mmol, 96%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00244
실시예 85.
3-[3-클로로-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00245
방법 A.
3-(5-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.73 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.027 g, 0.036 mmol)의 플라스크에 THF 중의 6-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 0.5 M 용액 (2.9 mL, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (40 mL), 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-40% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.072 g, 0.17 mmol, 23%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00246
방법 B.
A. 2-(4-클로로-티오펜-2-일)-6-메틸-피리딘.
2-브로모-4-클로로-티오펜 (Gronowitz, Rosen Chemica Scripta, 1971, 1, 33) (1.50 g, 7.60 mmol) 및 THF 중의 6-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 0.5 M 용액 (23.00 mL, 11.39 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.18 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 용액을 40℃에서 밤새 가열하고, Et2O (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (40 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (5%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.45 g, 2.15 mmol, 28%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00247
B. 2-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-6-메틸-피리딘.
2-(4-클로로-티오펜-2-일)-6-메틸-피리딘 (실시예 Rupp-96) (0.45 g, 1.45 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)의 0℃ 용액에 Br2 (0.15 mL, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 (10 mL), 포화 Na2S2O3 (10 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.59 g, 2.04, 95%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00248
C. 3-[3-클로로-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)- 2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.39 g, 1.78 mmol), 2-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-6-메틸-피리딘 (0.59 g, 2.04 mmol), Cs2CO3 (1.23 g, 3.77 mmol), 및 DMF (5 mL)의 용액을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. PPh3 (0.089 g, 0.34 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.079 g, 0.86 mmol)을 첨가하고, 용액을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (25 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하고 크로마토그래피하여 (19 x 300 C18 시메트리 컬럼, 20-45% 물: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA 구배) 표제 화합물 (0.078 g, 0.18 mmol, 10%)을 수득하였다. 스펙트럼은 방법 A에서와 동일하였다.
실시예 86.
3-(3-클로로-5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00249
방법 A.
3-(5-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다 조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.61 mmol), 피리딘-3-붕소산 (0.082 g, 0.67 mmol), 2 M Na2CO3 (0.45 mL, 0.91 mmol) 및 n-PrOH (1 mL)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (0.0027 g, 0.0012 mmol) 및 PPh3 (0.0095 g, 0.036 mmol)을 첨가하고, 용액을 88℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 포화 NaHCO3 (10 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15-40% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.095 g, 0.23 mmol, 38%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00250
방법 B.
A. 3-(4-클로로-티오펜-2-일)-피리딘.
2-브로모-4-클로로-티오펜 (Gronowitz, Rosen Chemica Scripta, 1971, 1, 33) (1.45 g, 7.34 mmol), 피리딘-3-붕소산 (0.95 g, 7.71 mmol), 2 M Na2CO3 (5.50 mL, 11.01 mmol) 및 n-PrOH (3 mL)의 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (0.033 g, 0.15 mmol) 및 PPh3 (0.12 g, 0.44 mmol)을 첨가하고, 용액을 85℃에서 48시간 동안 가열하고, CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 10% Na2CO3 (2 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토 그래피 (20%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.74 g, 3.78 mmol, 51%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00251
B. 3-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-피리딘.
실시예 85 방법 B 단계 B와 유사한 절차를 이용하여, 3-(4-클로로-티오펜-2-일)-피리딘 (0.74 g, 3.78 mmol), 및 Br2 (0.39 mL, 7.56 mmol)로부터 표제 화합물 (0.99 g, 3.61 mmol, 95%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00252
C. 3-(3-클로로-5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 85 방법 B 단계 C와 유사한 절차를 이용하여, 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.50 g, 2.30 mmol), 3-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-피리딘) (0.76 g, 2.76 mmol), Cs2CO3 (1.57 g, 4.83 mmol), PPh3 (0.11 g, 0.44 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol)으로부터 얻었다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.35 g, 0.85 mmol, 37%)을 수득하였다. 스펙트럼은 방법 A에서와 동일하였다.
실시예 87.
3-[3-클로로-5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00253
실시예 25와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.61 mmol), 4-플루오로페닐붕소산 (0.093 g, 0.67 mmol), 2 M Na2CO3 (0.45 mL, 0.91 mmol), n-PrOH (2 mL), Pd(OAc)2 (0.0068 g, 0.030 mmol) 및 PPh3 (0.016 g, 0.061 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.041 g, 0.096 mmol, 16%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00254
실시예 88.
3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00255
방법 A.
1-메틸-1,2,4-트리아졸 (0.18 mL, 2.33 mmol) 및 THF (3 mL)의 -78℃ 용액에 헥산 중의 n-Bu-Li 1.56 M 용액 (1.49 mL, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, THF 중의 ZnCl2 0.5 M 용액 (4.70 mL, 2.33 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 3-(5-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.32 g, 0.78 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.039 mmol)를 첨가하고, 용액을 60℃에서 2일 동안 가열하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-10% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.19 g, 0.46 mmol, 59%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00256
방법 B.
냉각조, 공기 교반기, 기체 분산 튜브 및 온도계 프로브가 장착된 5-L 반응 플라스크에 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (162.0 g, 0.745 mole), 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (250.1 g, 0.898 mole), NMP (800 mL), KOAc (366.0 g), TBABr (50.5 g), 및 추가의 NMP (700 mL)를 넣어 혼합물을 형성하였다. 교반하면서, 혼합물 전반에 걸쳐 N2를 1시간 동안 버블링하였다. Pd(OAc)2 (8.37 g) 및 TDBPP (24.56 g)의 혼합물을 한번에 첨가한 후, 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 50℃로 냉각시키고, 12 L 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 20-25℃로 냉각시킨 후, 탈이온 H2O (3.5 L)를 적가하여 점성이 있는 고체를 침전시켜 내고, 이를 밤새 교반하여 점차적으로 고체화하였다. 고체를 여과하고, 탈이온 H2O (2 x 2L)로 세척하고, 필터 플레이트상에서 30-60분 동안 프라이하였다. 조 고체 (595 g)를 EtOAc (6.0 L) 중에서 30℃로 가온한 후, GFF지를 통해 여과하여 불용물을 제거하였다. 여액을 Na2SO4상에서 건조하고, 다르코 (30.0 g)로 처리하고, 35℃로 가열하고, 여과하고, 농축하여 갈색 고체 (432 g)를 수득하였다. 조 고체를 실리카 플러그 (1.0 kg)를 통해 CH2Cl2 (4.0 L), 이어서 EtOAc (16.0 L)로 용출시켰다. 유사한 분획을 합하고 진공하에 대략 6.0 L로 농축한 후, 교반하면서 다르코로 밤새 처리하였다. GFF지를 통해 다르코를 여과해 낸 후, 여액을 고체 (336 g)로 농축하였다. 고체를 EtOAc: 헵탄 (1:2)으로부터 결정화하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (187 g, 60.5%, >98% 면적-역상에 의한 %: 조브락스 SB-C8, 4.6 mm x 250 mm, 5 마이크로미터, UV = 218 nm, 유속 1.0 mL/분, 오븐 온도 25℃, 등용매 = 30% 물 (0.1% TFA) & 70% AcCN.
실시예 89.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(3-메틸-3H-이미다조l-4-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00257
실시예 31과 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol), 1.34M n-Bu-Li (0.80 mL, 1.07 mmol), THF 중의 0.5M ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 (0.24 g, 1.22 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.061 g, 0.15 mmol, 15%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00258
실시예 90.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-티오펜-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00259
A. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-티오펜-3-일)-[1,3,2]디옥사보롤란.
3-브로모-2-메틸-티오펜 (Saika et. el. Chem. Soc. Chem. Communication, 18, 1994, 2133; Steinkopf et. el.; Justus Liebigs Ann. Chem., 513, 1934, 281; 3.1 g, 17.51 mmol), DMSO (50 mL), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (4.90 g, 19.26 mmol), 및 KOAc (5.20 g, 52.58 mmol)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. PdCl2(dppf) (0.70 g, 0.88 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온에서 밤새 교반한 후, 85℃로 3시간 동안 가온하였다. 용액을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (5%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (1.52 g, 6.78 mmol, 39%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00260
B. 2-메틸-티오펜-3-붕소산.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-티오펜-3-일)-[1,3,2]디옥사보롤란 (1.52 g, 6.78 mmol), 아세톤 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 용액에 NaIO4 (2.90 g, 13.56 mmol)를 첨가하였다. 용액을 상온에서 24시간 동안 교반한 후, 24시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 농축시키고, EtOAc (1450 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.75 g, 5.49 mmol, 78%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00261
C. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-티오펜-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진.
(1.65 g, 4.80 mmol), 2-메틸-티오펜-3-붕소산 (0.75 g, 5.28 mmol), 2 M Na2CO3 (3.60 mL, 7.20 mmol) 및 n-PrOH (20 mL)를 10분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (0.022 g, 0.096 mmol), PPh3 (0.076 g, 0.29 mmol)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 24시간 동안 가열한 후, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 농축하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 10% Na2CO3 (40 mL), 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (10%-15% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.78 g, 2.49 mmol, 52%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00262
실시예 91.
3-(5-브로모-2-메틸-티오펜-3-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00263
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-티오펜-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.76 g, 2.42 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)의 용액에 NBS (0.60 g, 3.37 mmol)를 첨가하였다. 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 용액을 Et2O (30 mL) 중에 용해시키고, 물 (3 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.95 g, 2.42 mmol, >99%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00264
실시예 92.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-5-페닐-티오펜-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00265
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-2-메틸-티오펜-3-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.20 g, 0.51 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.019 g, 0.025 mmol) 및 THF 중의 페닐아연 요오다이드 0.5 M 용액 (2.0 mL, 1.02 mmol)으로부터 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/헥산 구배)로 정제하고, 크로마토그래피하여 (50 x 250 C18 시메트리 컬럼, 30-70% 물: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA 구배) 표제 화합물 (0.081 g, 0.21 mmol, 41%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00266
실시예 93.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-5-티아졸-2-일-티오펜-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00267
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-2-메틸-티오펜-3-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.20 g, 0.51 mmol), THF 중의 0.5 M 2-티아졸릴아연 브로마이드 (8.1 mL, 4.05 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.019 g, 0.025 mmol)로부터 표제 화합물 (0.20 g, 0.50 mmol, >99%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00268
실시예 94.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-3- 일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00269
실시예 32와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-2-메틸-티오펜-3-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.24 g, 0.61 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.022 g, 0.031 mmol) 및 THF 중의 6-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 0.5 M 용액 (3.7 mL, 1.84 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.086 g, 0.21 mmol, 34%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00270
실시예 95.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-피리미딘-5-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00271
실시예 74B와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.20 g, 0.51 mmol), 5-피 리미딘 붕소산 (0.076 g, 0.61 mmol), 2 M Na2CO3 (0.38 mL, 0.76 mmol), Pd(OAc)2 (0.0023 g, 0.011 mmol), PPh3 (0.0080 g, 0.0031 mmol), 및 n-PrOH (2 mL)로부터 표제 화합물 (0.084 g, 0.21 mmol, 42%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00272
실시예 96.
3-[5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-3-메틸-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00273
4-요오도-3,5-디메틸-이속사졸 (0.34 g, 1.53 mmol)의 플라스크에 THF 중의 라이케® 아연 5 g/100 mL 용액 (3 mL, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 4시간 동안 환류 가열하고, 아연을 가라앉게 하고, 용액을 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.76 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol)의 플라스크로 옮겼다. 용액을 50℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 0.1 M HCl (15 mL), 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g, 0.54 mmol, 71%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00274
실시예 97.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-피리미딘-2-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00275
3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.76 mmol), 2-트리부틸스탄나닐-피리미딘 (0.34 g, 0.92 mmol) 및 THF (5 mL)의 용액을 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 트리페닐아르신 (0.047 g, 0.15 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.035 g, 0.038 mmol)을 첨가하고, 용액을 55℃에서 48시간 동안 가열하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하고, 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (3 x 20 mL)으로 세척하고 농축하여 표제 화합물 (0.097 g, 0.25 mmol, 32%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00276
실시예 98.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00277
A. 1,3,5-트리메틸피라졸-4-붕소산.
Figure 112007068208320-PCT00278
건조 플라스크에서 THF 4.0 ml에 4-브로모-1,3,5-트리메틸 피라졸 300 mg (1.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi 1 당량 (1.6 M)을 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 트리메틸보레이트 0.19 ml (1.08 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하여 조를 -10℃에 도달하게 한 후, 5N HCl 1.5 ml를 첨가하고 30분 더 교반하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 메탄올/메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 재증발시켰다. 잔류물을 아세톤/에틸 아세테이트로 연화처리한 후 여과하여 표제 화합 물을 흰색 고체 92.1 mg (37.6%)로 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00279
B. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진.
3-요오도-2,6-디메틸-8-(1-에틸-프로필)-이미다조[1,2-b]피리다진 (200 mg, 0.582 mmol), 1,3,5-트리메틸피라졸-4-붕소산 (233 mg, 1.53 mmol), Pd(PPh3)4 (13.4 mg, 0.01 mmol)를 마이크로파 가압 튜브에서 합하였다. 이어서, 2N Na2CO3 0.58 ml 및 디메톡시에탄/H20/에탄올 (7:3:2) 용액 3.0 ml를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 155℃에서 마이크로파 가동시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 헥산, 이어서 1:1 헥산: 에틸 아세테이트, 이어서 100% 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 (6.4%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00280
실시예 99.
2,6-디메틸-8-(1-프로필-부틸)-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00281
3-요오도-2,6-디메틸-8-(1-프로필-부틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (75 mg, 0.20 mmol), 1,3,5-트리메틸피라졸-4-붕소산 (80 mg, 0.52 mmol), 2N Na2CO3 용액 (0.22 ml), 및 Pd(PPh3)4 5.0 mg (0.0004 mmol)을 마이크로파 가압 용기에서 디메틸에테르/H2O/에탄올 (7:3:2) 용액 1.5 ml와 합하였다. 혼합물을 25분 동안 140℃에서 마이크로파 가동시켰다. 혼합물을 증발시키고, 헥산, 이어서 3:1 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (22.8%)을 맑은 오일로서 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00282
실시예 100.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 디메틸아미드의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00283
실시예 23B와 유사한 절차를 이용하여, 5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이 미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (151 mg, 0.42 mmol) 및 2.0 M 디메틸아민 (2.0 mL, 4 mmol)으로부터 표제 화합물 (161 mg, 0.42 mmol, 100%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00284
실시예 101.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다조l-3-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00285
실시예 31과 유사한 절차를 이용하여. 3-(5-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 1.02 mmol), 1.34 M n-BuLi (0.80 mL, 1.07 mmol), THF 중의 0.5 M ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 3-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 (0.24 mL, 1.22 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)로부터 표제 화합물 (0.030 g, 0.076 mmol, 8%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00286
실시예 102.
N-{4-클로로-5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-모르폴린, 히드로클로라이드 염의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00287
IPA (225.0 mL)를 1 L 1구 둥근 바닥 플라스크 중의 화합물 N-{4-클로로-5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-모르폴린 (18.8 g, 0.0448 mmol, 하기)에 첨가하였다. 출발 물질 슬러리를 부치(Buchi) 조에서 50℃로 가열하였고, 이 때 흐린 용액이 생성되었다. 농축 (12 M) 수성 HCl (3.73 mL, 0.0448 mmole, 1.0 당량)을 모두 한번에 첨가하고, 흐린 용액을 50℃에서 부치에서 10분 동안 교반한 후, 진공하에 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 20분 후, 실온에서 진공하에 (중량 20.9 g), 아세톤 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 황색 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 빙조로 냉각시키고, 추가의 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 아세톤으로 헹구고, 40℃에서 밤새 진공하에 건조하여 담황색-흰색 결정질 고체 19.18 g (94%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00288
실시예 103.
8-(1-에틸-프로필)-3-[5-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00289
실시예 30B와 유사한 절차를 이용하여, 3-(5-붕소산-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.18 g, 0.50 mmol), 1-브로모-2-플루오로-벤젠 (0.072 g, 0.65 mmol), 및 2 M Na2CO3 (0.38 mL, 0.76 mmol), n-PrOH (2 mL), 및 Pd(PPh3)4 (0.029 g, 0.025 mmol)로부터 표제 화합물 (0.022 g, 0.054 mmol, 11%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00290
실시예 104.
3-(3-클로로-5-피리미딘-2-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00291
A. 3-(3-클로로-티오펜-2-일-5-붕소산)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
3-(3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (2.0 g, 5.97 mmol) 및 THF (30 mL)의 -78℃ 용액에 1.6 M n-BuLi (4.1 mL) 를 첨가하였다. 30분 후 B(OMe)3 (0.74 mL, 6.59 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 1 M HCl (30 mL)을 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 용액을 5 M NaOH로 염기성으로 만들었다. 유기층을 1 M NaOH (30 mL)로 추출하였다. 합한 수층을 5 M HCl로 산성으로 만들고, K3PO4·3H2O를 첨가하고, 1 M NaOH를 이용하여 PH를 5.5로 조정하였다. 합한 수층을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (2.20 g, 5.82 mmol, 97%)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 계산치 C17H21BClN3O2S (M+H)+: 378.7; 실측치: 378.0.
B. 3-(3-클로로-5-피리미딘-2-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
3-(3-클로로-티오펜-2-일-5-붕소산)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.66 mmol), 2-브로모-피리미딘 (0.21 g, 1.32 mmol), 2 M Na2CO3 (0.66 mL, 1.32 mmol), 및 i-PrOH (3 mL)의 용액을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (7.4 mg, 0.033 mmol) 및 PPh3 (0.026 g, 0.099 mmol)을 첨가하고, 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 EtOAc (35 mL)로 희석하고, 10% Na2CO3 (35 mL), 염수 (35 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.077 g, 0.19 mmol, 29%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00292
실시예 105.
3-(3-클로로-5-티아졸-2-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00293
실시예 104와 유사한 절차를 이용하여, 3-(3-클로로-티오펜-2-일-5-붕소산)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.66 mmol), 2-브로모-피리미딘 (0.21 g, 1.32 mmol), 2 M Na2CO3 (0.66 mL, 1.32 mmol) 및 i-PrOH (3 mL), Pd(OAc)2 (7.4 mg, 0.033 mmol), 및 PPh3 (0.026 g, 0.099 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.099 g, 0.24 mmol, 35%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00294
실시예 106.
3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)- 2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00295
1-메틸-1H-피라졸 (0.12 g, 1.45 mmol) 및 THF (4 mL)의 -78℃ 용액에 1.6 M n-BuLi (0.91 mL, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 45분 후 0.5 M ZnCl2 (2.9 mL, 1.45 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 30분 후 3-(5-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 Rupp-88) (0.30 g, 0.73 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.027 g, 0.036 mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 0.36 mmol, 50%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00296
실시예 107.
3-(3-클로로-5-피리딘-4-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00297
실시예 104와 유사한 절차를 이용하여, 3-(3-클로로-티오펜-2-일-5-붕소산)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.66 mmol), 4-브로모-피리딘 히드로클로라이드 (0.26 g, 1.32 mmol), 2 M Na2CO3 (1.00 mL, 1.99 mmol), i-PrOH (3 mL), Pd(OAc)2 (7.4 mg, 0.033 mmol), 및 PPh3 (0.026 g, 0.099 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.16 g, 0.59 mmol, 59%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00298
실시예 108.
3-[3-클로로-5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00299
실시예 104와 유사한 절차를 이용하여, 3-(3-클로로-티오펜-2-일-5-붕소산)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.66 mmol), 4-요오도-3,5-디메틸-이속사졸 (0.30 g, 1.32 mmol), 2 M Na2CO3 (0.66 mL, 1.32 mmol) 및 i-PrOH (3 mL), Pd(OAc)2 (7.4 mg, 0.033 mmol), 및 PPh3 (0.026 g, 0.099 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.14 g, 0.50 mmol, 50%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00300
실시예 109.
3-(3-클로로-5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00301
3-(5-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(0.25 g, 0.61 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.022 g, 0.030 mmol)를 함유하는 플라스크에 2-피리딜아연 브로마이드 0.5 M 용액 (2.40 mL, 1.21 mmol)을 첨가하고, 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-40% EtOAc/헥산 구배)로 정제한 후, CH3CN으로부터 재결정하여 표제 화합물 (0.15 g, 0.36 mmol, 60%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00302
실시예 110.
3-(3-클로로-5-피리미딘-5-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00303
실시예 104와 유사한 절차를 이용하여, 3-(3-클로로-티오펜-2-일-5-붕소산)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.66 mmol), 4-브로모-피리미딘 (0.21 g, 1.32 mmol), 2 M Na2CO3 (0.66 mL, 1.32 mmol), i-PrOH (3 mL), Pd(OAc)2 (7.4 mg, 0.033 mmol), 및 PPh3 (0.026 g, 0.099 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.053 g, 0.13 mmol, 20%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00304
실시예 111.
3-(3-클로로-5-피라진-2-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00305
실시예 104와 유사한 절차를 이용하여, 3-(3-클로로-티오펜-2-일-5-붕소산)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(0.40 g, 1.06 mmol), 2-요오도-피라진 (0.16 g, 1.59 mmol), 2 M Na2CO3 (1.06 mL, 2.12 mmol) 및 i-PrOH (5 mL), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.053 mmol), 및 PPh3 (0.042 g, 0.16 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.15 g, 0.36 mmol, 34%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00306
실시예 112.
3-(3-클로로-5-티아졸-4-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00307
3-(5-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.60 g, 1.45 mmol) 및 THF (2 mL)의 0℃ 용액에 0.05 g/mL 라이케® Zn (3.80 mL, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 환류 가열하 고, 과량의 Zn을 1시간 동안 상온에서 가라앉게 하였다. 용액을 4-브로모-티아졸 (Kelly, T. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 51, 9293) (0.29 g, 1.74 mmol)의 플라스크로 옮겼다. PdCl2(dppf) (0.027 g, 0.036 mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (40 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배), 이어서 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (100% Et2O)로 정제하여 표제 화합물 (0.098 g, 0.24 mmol, 16%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00308
실시예 113.
8-(1-에틸-1-플루오로-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00309
3-{2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-펜탄-3-올 (0.23 g, 0.55 mmol) 및 CH2Cl2 (3 mL)의 -78℃ 용액에 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드 (0.14 g, 0.60 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)의 용액을 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.13 g, 0.31 mmol, 57%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00310
실시예 114.
2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-3-카르보니트릴의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00311
0.05 g/mL 라이케® Zn 용액 (31 mL, 23.93 mmol)에 2-브로모-티오펜-3-카르보니트릴 (Fournari, P. et al. Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 4115) (2.25 g, 11.96 mmol) 및 THF (5 mL)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 과량의 Zn을 가라앉게 하였다. 용액을 캐뉼러를 통해 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (2.5 g, 7.98 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.29 g, 0.040 mmol)의 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (75 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 75 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (10%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (1.10 g, 3.39 mmol, 42%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00312
실시예 115.
5-브로모-2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-3-카르보니트릴의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00313
2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-3-카르보니트릴 (0.83 g, 2.56 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)의 용액에 NBS (0.48 g, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, Et2O (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 여과하고 농축하여 표제 화합물 (1.03 g, 2.55 mmol, >99%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00314
실시예 116.
2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-5-티아졸-2-일-티오펜-3-카르보니트릴의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00315
5-브로모-2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-3-카르보니트릴 (0.25 g, 0.62 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.023 g, 0.031 mmol)를 함유하는 플라스크에 0.5 M 2-티아졸릴아연 브로마이드 용액 (6.0 mL, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 25 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g, 0.39 mmol, 64%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00316
실시예 117.
2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-5-티아졸-2-일-티오펜-3-카르보니트릴의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00317
1-메틸-1,2,4-트리아졸 (0.14 mL, 1.86 mmol) 및 THF (5 mL)의 -78℃ 용액에 헥산 중의 n-BuLi 1.6 M 용액 (1.20 mL, 1.86 mmol)을 첨가하고, 30분 후 THF 중의 ZnCl2 0.5 M 용액 (4.70 mL, 2.33 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-3-카르보니트릴 (실시예 Rupp-122) (0.25 g, 0.62 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.023 g, 0.031 mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-60% EtOAc/헥산 구배)로 정제하고 크로마토그래피하였다 (50 x 250 C18 X-Terra RP 컬럼, 30-90% 10 mM NH4HCO3/물/5% ACN: ACN 구배). 잔류물을 Et2O (25 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.013 g, 0.032 mmol, 5%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00318
실시예 118.
2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-3-카르보니트릴의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00319
5-브로모-2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-3-카르보니트릴 (0.25 g, 0.62 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.024 g, 0.033 mmol)를 함유하는 플라스크에 THF 중의 0.5 M 6-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 용액 (2.50 mL, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-25% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g, 0.26 mmol, 39%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00320
실시예 119.
2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-5-피리딘-3-일-티오펜-3-카르보니트릴의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00321
3-요오도-피리딘 (0.32 g, 1.56 mmol), THF 중의 0.5 M ZnCl2 (3.20 mL, 1.59 mmol), 및 THF (2 mL)의 -78℃ 용액에 1.7 M t-BuLi (1.85 mL, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-3-카르보니트릴 (0.21 g, 0.52 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.026 mmol)를 첨가하고, 용액을 55℃에서 1시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고 밤새 교반하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 40 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-40% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 0.37 mmol, 71%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00322
실시예 120.
3-(3,4-디메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00323
A. 2-브로모-3,4-디메틸-티오펜.
CH2Cl2 (20 mL) 중 3,4-디메틸-티오펜 (2.0 g, 17.82 mmol) (Minato et. al., Tetrahedron 1982, 38, 3347)의 용액에 NBS (3.3 g, 18.72 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, Et2O (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (100% 헥산)로 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 16.70 mmol)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00324
B. 각각 3-(3,4-디메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 및 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3,4,3',4'-테트라메틸-[2,2']bithio페닐-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (2.30 g, 10.58 mmol), 2-브로모-3,4-디메틸-티오펜 (3.03 g, 15.88 mmol) 및 Cs2CO3 (7.24 g, 22.23 mmol) 및 DMF (50 mL)의 용액을 N2로 20분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3 (0.48 g, 0.053 mmol) 및 PPh3 (0.56 g, 0.21 mmol)을 첨가하고, 용액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (3 x 200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (10% -15% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 갈색 오일 2.04 g을 수득하고, 이를 크로마토그래피하여 (50 x 250 C18 시메트리 컬럼, 30-70% 물: 0.1 % TFA /ACN 구배) 표제 화합물 (0.41 g, 1.25 mmol, 12%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00325
실시예 121.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00326
3-(4-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (하기) (0.25 g, 0.64 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.023 g, 0.032 mmol)를 함유하는 플라스크에 THF 중의 0.5 M 6-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 용액 (2.5 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO (15%-20% EtOAc 구배)로 정제하고 크로마토그래피하였 다 (50 x 250 C18 시메트리 컬럼, 10-70% 물: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA 구배). 잔류물을 Et2O (20 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (15 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.066 g, 1.57 mmol, 31%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00327
실시예 122.
3-(5-브로모-3,4-디메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00328
3-(3,4-디메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.41 g, 1.25 mmol) 및 CH2Cl2 (30 mL)의 용액에 NBS (0.23 g, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, Et2O (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.41 g, 1.01 mmol, 80%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00329
실시예 123.
3-[3,4-디메틸-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00330
1-메틸-1,2,4-트리아졸 (0.056 mL, 0.74 mmol) 및 THF (2 mL)의 -78℃ 용액에 헥산 중의 n-BuLi 1.6 M 용액 (0.46 mL, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 0.5 M ZnCl2 용액 (4.70 mL, 2.33 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 3-(5-브로모-3,4-디메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.10 g, 0.25 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.009 g, 0.012 mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-60% EtOAc/헥산 구배)로 정제한 후, ISCO 컬럼 크로마토그래피 (100% Et2O)로 2차 정제하여 표제 화합물 (0.07 g, 0.17 mmol, 70%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00331
실시예 124.
3-(3,4-디메틸-5-티아졸-2-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00332
3-(5-브로모-3,4-디메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.10 g, 0.25 mmol) 및 THF (1 mL)의 -78℃ 용액에 1.6 M n-BuLi (0.16 mL)를 첨가하였다. 용액을 45분 동안 교반하고, THF 중의 0.5 M ZnCl2 (0.52 mL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 2-브로모-티아졸 (0.044 mL, 0.49 mmol), 및 PdCl2(dppf) (0.009 g, 0.012 mmol)을 첨가하고, 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (6.1 mg, 0.015 mmol, 6%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00333
실시예 125.
3-[3,4-디메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00334
3-(5-브로모-3,4-디메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.10 g, 0.25 mmol) 및 PdCl2(dppf) (9 mg, 0.012 mmol)를 함유하는 플라스크에 THF 중의 0.5 M 6-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 용액 (0.98 mL, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.029 g, 0.069 mmol, 29%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00335
실시예 126.
3-[3,4-디메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00336
3-요오도-피리딘 (0.15 g, 0.74 mmol) 및 THF 중의 0.5 M ZnCl2 (1.5 mL, 0.75 mmol)의 -78℃ 용액에 t-BuLi (0.88 mL, 1.49 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 상온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 3-(5-브로모-3,4-디메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.10 g, 0.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.014 g, 0.012 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온에서 2일 동안 교반하고, EtOAc (35 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (6.1 mg, 0.015 mmol, 6%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00337
실시예 127 및 128.
8-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-티오펜-2-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 및 8-(1-에틸-프로필)-3-(4-메톡시-티오펜-2-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00338
Et2O (50 mL) 중 3-메톡시-티오펜 (2.19 g, 19.14 mmol)의 용액에 1.6 M n-BuLi (12.20 mL, 19.46 mmol)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 환류 가열하고 상온으로 냉각시켰다. 0.5 M ZnCl2 (38.9 mL, 19.5 mmol) 및 THF (50 mL)의 용액을 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (2.0 g, 6.38 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.23 g, 0.032 mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃에서 4시간 동안 가열하고, EtOAc (250 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (250 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (10%-25% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 각각 (1.50 g, 4.55 mmol, 71%) 및 (0.23 g, 0.70 mmol, 11%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00339
실시예 129.
3-(5-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00340
8-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-티오펜-2-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.78 g, 2.37 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)의 용액에 NBS (0.44 g, 2.49 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 농축하고 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (5%-15% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.87 g, 2.13 mmol, 90%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00341
실시예 130.
8-(1-에틸-프로필)-3-[3-메톡시-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00342
3-(5-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.20 g, 0.49 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.018 g, 0.024 mmol)를 함유하는 플라스크에 THF 중의 0.5 M 6-메틸-2-피리딜아연 브로마이드 용액 (3.0 mL, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.066 g, 1.57 mmol, 31%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00343
실시예 131.
8-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00344
3-요오도-피리딘 (0.32 g, 1.56 mmol) 및 THF 중의 0.5 M ZnCl2 (3.20 mL, 1.59 mmol)의 -78℃ 용액에 t-BuLi (2.27 mL, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 3-(5-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일)-8- (1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.26 g, 0.64 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.037 g, 0.032 mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-50% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g, 0.39 mmol, 61%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00345
실시예 132.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-메틸-2-피리딘-4-일-티아졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진, 히드로클로라이드 염의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00346
3-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (500 mg, 1.27 mmol), 4-피리딘붕소산 (500 mg, 4 mmol), Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.08 mmol), 톨루엔 (2 mL), MeOH (1 mL), 및 K2CO3 (2 M 수용액, 3.5 mL)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가 하고 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제를 수행하여 표제 화합물의 유리 아민 (200 mg, 40%)을 수득하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 새로 제조한 염화수소 용액 (에틸 아세테이트 중의 0.5 M, 2 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00347
실시예 133.
8-(1-에틸-프로필)-3-[3-메톡시-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00348
A. 5-브로모-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸.
1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (1.0 mL, 13.20 mmol) 및 THF (100 mL)의 -78℃ 용액에 1.6 M n-BuLi (8.70 mL, 13.86 mmol)를 첨가하였다. 45분 후 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로-에탄 (1.76 mL, 14.52 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화 합물 (1.37 g, 8.46 mmol, 64%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00349
B. 8-(1-에틸-프로필)-3-(5-요오도-3-메톡시-티오펜-2-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-티오펜-2-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.75 g, 2.28 mmol) 및 CH3CN (10 mL)의 용액에 NIS (0.54 g, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 농축하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (30 mL), 포화 NH4Cl (30 mL), 20% (NaHSO3) (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.91 g, 2.00 mmol, 88%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00350
C. 5-브로모-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸.
1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (1.0 mL, 13.20 mmol) 및 THF (100 mL)의 -78℃ 용액에 1.6 M n-BuLi (8.70 mL, 13.86 mmol)를 첨가하였다. 45분 후 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로-에탄 (1.76 mL, 14.52 mmol)을 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (1.37 g, 8.46 mmol, 64%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00351
D. 8-(1-에틸-프로필)-3-[3-메톡시-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
THF 중의 0.05 g/mL 라이케® Zn의 슬러리 (2.8 mL, 2.11 mmol)에 5-브로모-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 및 THF (2 mL)를 첨가하였다. 용액을 65℃에서 1시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 1시간 동안 과량의 Zn을 가라앉게 하였다. 용액을 8-(1-에틸-프로필)-3-(5-요오도-3-메톡시-티오펜-2-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.32 g, 0.70 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.041 g, 0.035 mmol)를 함유하는 플라스크로 옮겼다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고 포화 NH4Cl (30 mL)로 세척하였다. 수상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (20%-65% EtOAc/헥산 구배), 이어서 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (100% Et2O)로 정제하여 표제 화합물 (0.19 g, 0.46 mmol, 62%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00352
실시예 134.
8-(1-에틸-프로필)-3-(3-메톡시-5-티아졸-2-일-티오펜-2-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00353
8-(1-에틸-프로필)-3-(5-요오도-3-메톡시-티오펜-2-일)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.45 g, 0.99 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.057 g, 0.078 mmol)를 함유하는 플라스크에 2-티아졸릴아연 브로마이드 0.5 M 용액 (9.9 mL, 4.94 mmol)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (50 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (15%-20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.29 g, 0.70 mmol, 71%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00354
실시예 135.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00355
8-(1-에틸-프로필)-3-[2-브로모-4-메틸-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 110 mg (0.28 mmol) 및 모르폴린 122 mg (1.4 mmol)을 THF 3.0 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 182 mg (0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 테플론® 라인드 캡이 있는 4 ml 바이알에 넣고, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 헥산:EtOAc = 3:1 용출액을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 컬럼에 적용시켜 표제 화합물 98 mg (88%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/e): 400(M+1);
Figure 112007068208320-PCT00356
하기 화합물은 8-(1-에틸-프로필)-3-[2-브로모-4-메틸-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 및 명명된 아민을 이용하여 본질적으로 실시예 135에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure 112007068208320-PCT00357
Figure 112007068208320-PCT00358
Figure 112007068208320-PCT00359
Figure 112007068208320-PCT00360
Figure 112007068208320-PCT00361
Figure 112007068208320-PCT00362
Figure 112007068208320-PCT00363
Figure 112007068208320-PCT00364
Figure 112007068208320-PCT00365
실시예 171.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00366
N-메틸피롤 (알드리치, 800 μL, 9.0 mmol)의 THF 용액 (10 mL)을 N2하에 -78℃로 냉각시킨 후, tert-BuLi (펜탄 중의 1.7 M, 5.3 mL, 9.0 mmol)로 처리하였다. 용액을 30분 동안 실온으로 가온한 후, -78℃로 냉각시키고, ZnCl2 (알드리치, THF 중의 0.5 M, 18 mL, 9.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.02 gm, 3.0 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 복합체 (알드리치, 140 mg, 0.17 mmol)를 함유하는 THF 슬러리 (5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 60℃로 가열한 후, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (407.5 mg, 46% 수율)을 오일로서 용출시켰다.
Figure 112007068208320-PCT00367
실시예 172.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[1-메틸-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00368
A. 3-(5-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (414 mg, 1.40 mmol)의 THF 용액 (10 mL)을 0℃로 냉각시키고, NBS (250 mg, 1.40 mmol)의 THF 용액으로 처리하였다. 5분 이내에, 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 (1 mL)로 처리한 후 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 50% 수성 포화 Na2SO3 (2x50 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (374 mg, 71% 수율)을 고체로서 용출시켰다.
Figure 112007068208320-PCT00369
B. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[1-메틸-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진.
3-(5-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (143 mg, 0.38 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 복합체 (알드리치, 19 mg, 0.023 mmol)의 THF 슬러리 (5 mL)를 3-메틸-2-티에닐 아연 브로마이드 (알드리치, THF 중의 0.5 M, 3.8 mL, 1.9 mmol)로 처리한 후, 60℃로 1시간 동안 가열하였 다. 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl (25 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (35 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 용출시켰다. 상기 물질을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 12% 에틸 아세테이트)를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 2차 정제하여 생성물을 용출시켰다. MS 분석으로 판단하여 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획만을 수집하여 표제 화합물 (82.6 mg, 55% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00370
실시예 173.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00371
8-(1-에틸-프로필)-3-[2-브로모-4-메틸-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 50 mg (0.13 mmol) 및 산화구리(I) 10 mg을 MeOH 중의 2 M NH3 3 ml에 첨가하고, 바이알에 테플론® 라인드 캡을 씌우고, 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 N2 기체하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산: AcOEt: MeOH 중의 2 M NH3 = 20:20:1)에 적용하여 표제 화합물 22 mg을 수득하였다. 수율 54%: 질량 스펙트럼(m/e): 330(M+1);
Figure 112007068208320-PCT00372
실시예 174.
N-{5-[7-브로모-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-모르폴린의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00373
A. 7-브로모-3-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-메틸-티아졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 547 mg (1.74 mmol) 및 NBS 341 mg (1.92 mmol)을 CHCl3 20 ml 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt=8:1)에 적용하여 표제 화합물 218 mg을 수득하였다. 수율 27%. 질량 스펙트럼(m/e): 473(M+1);
Figure 112007068208320-PCT00374
B. N-{5-[7-브로모-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-모르폴린.
7-브로모-3-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 72 mg (0.15 mmol) 및 모르폴린 66 mg (0.76 mmol) 및 탄산세슘 97 mg (0.3 mmol)을 건조 THF 3 ml가 들어 있는 4 ml 바이알에 넣었다. 바이알에 테플론® 라인드 캡을 씌우고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 :AcOEt = 3:1)에 적용하여 표제 화합물 30 mg을 수득하였다. 수율 42%: 질량 스펙트럼(m/e): 479(M+1);
Figure 112007068208320-PCT00375
실시예 175.
3-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진, 히드로클로라이드 염의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00376
THF 중의 라이케® Zn 0.5 g/mL 용액 (1.9 mL, 1.45 mmol)을 3-(4-브로모-3- 클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.73 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 슬러리를 65℃에서 1시간 동안 가열하고, 5분 동안 원심분리하에 두고, 생성된 용액을 2-브로모-6-메틸-피리딘 (0.12 g, 0.73 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.018 g, 0.024 mmol)를 함유하는 플라스크로 옮겼다. 반응물을 65℃에서 밤새 가열하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, NH4Cl 포화 용액 (15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 생성물을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOH 중의 HCl 1 M 용액 (0.35 mL, 0.35 mmol)으로 처리하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.033 g, 0.072 mmol, 11%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00377
실시예 176.
3-(3-클로로-4-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진, 히드로클로라이드 염의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00378
실시예 175와 유사한 절차를 이용하여, 3-(4-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 0.97 mmol), 라이케® Zn (THF 중의 0.5 g/mL 용액, 2.5 mL, 1.94 mmol), 3-요오도-피리딘 (0.30 g, 1.45 mmol), PdCl2(dppf) (0.035 g, 0.048 mmol), 및 EtOH 중의 HCl 1 M 용액 (0.61 mL, 0.61 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.076 g, 0.17 mmol, 18%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00379
실시예 177.
3-(3-클로로-4-티아졸-2-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00380
실시예 175와 유사한 절차를 이용하여, 3-(4-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.61 mmol), 라이케® Zn (THF 중의 0.5 g/mL 용액, 1.6 mL, 1.21 mmol), 2-브로모-티아졸 (0.11 mL, 1.21 mmol), 및 PdCl2(dppf) (0.022 g, 0.030 mmol)로부터 표제 화합물 (0.012 g, 0.29 mmol, 6.8%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00381
실시예 178.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-N-메틸-아세트아미드의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00382
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-메틸아민 60 mg (0.17 mmol) 및 트리에틸아민 86 mg (0.85 mmol)을 CH2Cl2 3.0 ml 중에 용해시키고, 아세틸클로라이드 16 mg (0.2 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론® 라인드 캡을 씌우고, 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt = 3:1 및 헥산:AcOEt = 2:1)에 적용하여 표제 화합물 33.8 mg을 수득하였다. 수율 50%: 질량 스펙트럼(m/e): 386(M+1);
Figure 112007068208320-PCT00383
실시예 179.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸 -티아졸-2-일}-N-메탄설포닐-메틸아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00384
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-메틸아민 60 mg (0.17 mmol) 및 트리에틸아민 86 mg (0.85 mmol)을 CH2Cl2 3.0 ml 중에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드 23 mg (0.2 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론® 라인드 캡을 씌우고 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 :AcOEt = 2:1)에 적용하여 표제 화합물 53.8 mg을 수득하였다. 수율 75%. 질량 스펙트럼(m/e): 422(M+1);
Figure 112007068208320-PCT00385
실시예 180.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-N-에탄설포닐-메틸아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00386
표제 화합물을 N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다 진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-메틸아민 50 mg (0.15 mmol), 트리에틸아민 51 mg (0.5 mmol) 및 에탄설포닐클로라이드 39 mg (0.3 mmol)을 사용하여 실시예 178과 유사한 절차로 제조하였다. 48.9 mg, 수율 75%: 질량 스펙트럼(m/e): 436(M+1);
Figure 112007068208320-PCT00387
실시예 181.
3-[2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-4-메틸-티아졸-5-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00388
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}티오모르폴린 60 mg (0.14 mmol)을 CH2Cl2 3 ml 중에 용해시키고, mCPBA 62 mg (0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt:MeOH 중의 2 M NH3 = 10:3:1)에 적용하여 표제 화합물 20.3 mg을 수득하였다. 수율 33%: 질량 스펙트럼(m/e): 448(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00389
실시예 182.
3-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-4-메틸-티아졸-5-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00390
A. {5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-히드라진.
표제 화합물을 히드라진을 이용하여 본질적으로 실시예 135에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS 실측치 (M+1) 345.
B. 3-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-4-메틸-티아졸-5-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-히드라진 28 mg (0.08 mmol) 및 2,4-펜탄디온 80 mg (0.8 mmol)을 AcOH 1.0 ml 중에 용해시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 : AcOEt = 5:1)에 적용하여 표제 화합물 23 mg을 수득하였다. 수율 70%: 질량 스펙트럼(m/e): 409 (M+1).
Figure 112007068208320-PCT00391
실시예 183.
3-(3-클로로-4-피리딘-4-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진, 히드로클로라이드 염의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00392
3-(4-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 0.61 mmol), 4-피리딜-붕소산 (0.82, 0.67 mmol), Na2CO3 2 M 용액 (0.5 mL, 0.91 mmol), 및 n-PrOH (2.5 mL)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (0.0027 g, 0.012 mmol) 및 PPh3 (0.0095 g, 0.036 mmol)을 첨가하고, 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고 Na2CO3 10 % 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (20%-30% EtOAc 구배)로 정제하였다. 생성된 생성물을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOH 중의 HCl 1 M 용액 (0.35 mL, 0.35 mmol)으로 처리하고 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.15 g, 0.34 mmol, 56%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00393
실시예 184.
3-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메틸-티아졸-5-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00394
A. 4-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-테트라히드로-피란-4-올.
3-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 370 mg (0.93 mmol)을 건조 THF 10 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 헥산 중의 2.0 M n-BuLi 0.6 ml (1.2 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로-4H-피란-4-온 141 mg (1.41 mmol)을 첨가하고 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 : AcOEt : MeOH 중의 2 M NH3 =10:3:1)에 적용하여 표제 화합물 152 mg을 수득하였다. 수율 40%: 질량 스펙트럼(m/e): 415(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00395
B. 3-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메틸-티아졸-5-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
4-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-테트라히드로-피란-4-올 150 mg (0.36 mmol)을 CH2Cl2 5 ml 중에 용해시키고, 트리에틸실란 112 mg (0.96 mmol) 및 트리플루오로아세트산 717 mg (6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공중에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 : AcOEt: MeOH 중의 2 M NH3 =10:3:1)에 적용하여 표제 화합물 64 mg을 수득하였다. 수율 45%. 질량 스펙트럼(m/e): 397(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00396
실시예 185.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[4-메틸-2-(테트라히드로-피란-4-일)-티아졸-5-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00397
3-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4-메틸-티아졸-5-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (55 mg, 0.14 mmol), 탄소상 5% 팔라듐 (55 mg) 및 무수 에탄올 (50 ml)을 가압 용기에 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 반응 용기를 수소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 수소 (415 KPa)로 가압하고, 용기를 밀봉하고, 반응물을 교란시키고, 40℃로 가열하였다. 반응을 18시간 동안 계속한 후, 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 과량의 수소를 용기로부터 배출시키고, 용기를 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 여과하여 탄소상 5% 팔라듐을 제거하였다. 여액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 : AcOEt : MeOH 중의 2 M NH3 = 10:3:1)에 적용하여 표제 화합물 12.8 mg을 수득하였다. 수율 23%. 질량 스펙트럼(m/e): 399(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00398
실시예 186.
3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-2,6-디메틸-8-(1-프로필-부틸)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00399
A. 6-메틸-4-(1-프로필-부틸)-피리다진-3-일아민.
6-메틸-4-(1-프로필-부틸)-피리다진-3-일아민은 문헌 [J. Heterocylic Chem. 1991, 28, 583]에 기재된 화학작용을 이용하여 제조할 수 있다. 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-아미노-6-메틸 피리다진 (2.5 g, 0.229 mole, 1.0 당량), 물 (70 mL), 및 아세토니트릴 (50 mL)을 넣었다. 농축 황산 (3.51 g, 1.91 mL, 0.0344 mole, 1.5 당량), 질산은 (3.87 g, 0.0229 mole, 1.0 당량), 및 발프로산 (7.21 g, 7.95 mL, 0.050 mole, 2.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 가열하면서, 물 40 mL 중 (NH4)2S2O8 (7.85 g, 0.0344 mole, 1.5 당량)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 30분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70-80℃에서 2시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 반응물을 30% 수성 NaOH 용액으로 염기성으로 만들고, 짧은 셀라이트® 플러그를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, MeOH 중의 2.0 N NH3 용액 및 메틸렌 클로라이드를 용출액으로 하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 수율 = 0.61 g (13%). MS (APCI): 208 (M+1).
B. 2,6-디메틸-8-(1-프로필-부틸)-이미다조[1,2-b]피리다진.
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-메틸-4-(1-프로필-부틸)-피리다진-3-일아민 (0.611 g, 0.00295 mole, 1 당량), 에탄올 2B (30 mL), 및 클로로아세톤 (0.382 g, 0.328 ml, 0.00412 mole, 1.4 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. NaHCO3 (0.371 g, 0.00442 mole, 1.5 당량)을 반응 혼합물에 서서히 첨가한 후, 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과지를 통과시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하였다. 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트 구배로 용출하여 최종 생성물 0.511 g을 수득하였다. 2개의 피크는 lc/ms로 확인하였다. 혼합물을 "그대로" 다음 반응에 사용하였다. MS (APCI): 246 (M+1).
C. 3-요오도-2,6-디메틸-8-(1-프로필-부틸)-이미다조[1,2-b]피리다진.
Figure 112007068208320-PCT00400
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디메틸-8-(1-프로필-부틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.51 g, 0.0021 mole) 및 아세토니트릴 (3 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 빙조에 두고, NIS (0.468 g, 0.00208 mole)를 무용매 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 빙조를 녹였다. 다음 날, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 NaHCO3 포화 수용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 수집하고 수층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 헥산, 이어서 에틸 아세테이트와 헥산의 25:75 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하였다. 수율 = 0.435 g (56%). MS (APCI): 372 (M+1).
D. 3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-2,6-디메틸-8-(1-프로필-부틸)-이미다조[1,2-b]피리다진.
15 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-요오도-2,6-디메틸-8-(1-프로필-부틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.200 g, 0.000539 mole), 4-(4-클로로-티아졸-2-일)-모르폴린 (0.165 g, 0.000808 mole), Cs2CO3 (0.361 g, 0.00108 mole, 2.0 당량), Pd(dba)2 (0.0092 g, 0.0000161 mole, 0.03 당량), PPh3 (0.00847 gram, 0.000323 mole, 0.060 당량) 및 DMF (2.0 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 15분 동안 질소 버블링한 후, 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 Et2O와 NH4Cl 포화 용액 사이에서 분배하였다. 수층을 Et2O로 2회 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, H2O로 2-3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하였다. 수율 = 0.1737 g (72%).
Figure 112007068208320-PCT00401
실시예 187.
1-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-피페리딘-4-온의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00402
A. 8-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸.
3-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 100 mg (0.25 mmol), 4-피페리딘에틸렌 케탈 182 mg (1.27 mmol) 및 Cs2CO3 244 mg (0.75 mmol)을 THF 2.0 ml가 들어 있는 4.0 ml 바이알에 넣었다. 바이알에 테플론® 라인드 캡을 씌우고 110℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt=3:1)에 적용하여 표제 화합물 116 mg을 수득하였다. 수율 100%. 질량 스펙트럼(m/e): 456(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00403
B. 1-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4- 메틸-티아졸-2-일}-피페리딘-4-온.
8-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 70 mg (0.15 mmol)을 농축 HCl 10 ml 중에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 중화하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 :AcOEt=2:1)에 적용하여 표제 화합물 33.2 mg을 수득하였다. 수율 52%. 질량 스펙트럼(m/e): 412(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00404
실시예 188.
({5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-메틸-아미노)-아세트알데히드의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00405
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-N-{[1,3]디옥솔란-2-일메틸-메틸아민 85 mg (0.2 mmol)을 농축 HCl 2 ml 중에 용해시키고, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4상에서 건 조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (CH2Cl2:MeOH=20:1)에 적용하여 표제 화합물 73.4 mg을 수득하였다. 수율 76%. 질량 스펙트럼(m/e): 386(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00406
실시예 189.
4-{3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-헵탄-4-올의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00407
A. 3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
Figure 112007068208320-PCT00408
2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(0.32 g, 2.17 mmol), 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (0.72 g, 2.61 mmol), Cs2CO3 (1.49 g, 4.57 mmol) 및 DMF (6 mL)의 용액을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (0.024 g, 0.11 mmol) 및 PPh3 (0.057 g, 0.22 mmol)을 첨가하고, 용액을 135℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 50 mL), 물 (50 mL)로 세척하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (30%-100% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.29 g, 0.84 mmol, 39%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00409
B. 1-{3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-부탄-1-온.
Figure 112007068208320-PCT00410
THF (3 mL) 중의 3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.20 g, 0.58 mmol), N-메톡시-N-메틸-부틸아미드 (Wolberg, M. et. al. Chem. Europ. J. 2001, 7, 4562.) (0.084 g, 0.64 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헵탄/ THF/ 에틸 벤젠 중 LDA 2.0 M 용액 (0.58 mL, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온으로 가온하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액 (15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (20%-100% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g, 0.27 mmol, 46%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00411
C. 4-{3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-헵탄-4-올.
1-{3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-부탄-1-온 (0.15 g, 0.36 mmol) 및 THF (5 mL)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디에틸에테르 중의 2.0 M 프로필 마그네슘 브로마이드 용액 (0.22 mL, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온으로 가온하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (20%-40% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.016 g, 0.017 mmol, 47%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00412
실시예 190, 191, 및 192.
7-브로모-3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미 다조[1,2-b]피리다진; 3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진; 및 3-(4-브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00413
A. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-티아졸-5-일-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 2.41 g (7 mmol), 티아졸 3.00 g (35.2 mmol), 트리페닐포스핀 378 mg (1.44 mmol) 및 Cs2CO3 4.71 g (14.5 mmol)을 DMF 25 ml와 합하고, 30분 동안 N2 기체로 버블링하였다. Pd2dba3 330 mg (0.36 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 반응 튜브를 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물에 물 및 CH2Cl2를 첨가하고, CH2Cl2 층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 : AcOEt = 3:1)에 적용하여 표제 화합물 1.48 g을 수득하였다. 수율 70%. 질량 스펙트럼(m/e): 301(M+1);
Figure 112007068208320-PCT00414
B. 7-브로모-3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸- 이미다조[1,2-b]피리다진; 3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진; 및 3-(4-브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-티아졸-5-일-이미다조[1,2-b]피리다진 1.05 g (3.5 mmol) 및 NBS 1.56 g (8.75 mmol)을 CH2Cl2 50 ml 중에 용해시키고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 Na2S2O3 및 포화 NaCl로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 : AcOEt = 20:1→8:1)에 적용하여 3개의 생성물을 수득하였다:
7-브로모-3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 149 mg (9%);
3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 936 mg (58%); 및
3-(4-브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 77 mg (6%).
7-브로모-3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112007068208320-PCT00415
3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112007068208320-PCT00416
및
3-(4-브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112007068208320-PCT00417
실시예 193.
3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00418
3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 100 mg (0.22 mmol), 모르폴린 96 mg (1.1 mmol) 및 Cs2CO3 215 mg (0.66 mmol)을 건조 THF가 들어 있는 4 ml 바이알에 넣고, 바이알에 테플론 캡을 씌웠다. 바이알을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 :AcOEt :MeOH 중의 2 M NH3 = 9:3:1)에 적용하여 표제 화합물 72.7 mg을 수득하였다. 수율 71%. 질량 스펙트럼(m/e): 465(M+1);
Figure 112007068208320-PCT00419
하기 화합물은 본질적으로 실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실시예 194-197은 3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.22 mmol) 및 명명된 아민을 사용하였다. 실시예 198은 7-브로모-3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 및 명명된 아민을 사용하였다:
Figure 112007068208320-PCT00420
Figure 112007068208320-PCT00421
실시예 199 및 200.
N-{4-클로로-5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-모르폴린 및 N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-모르폴린의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00422
방법 A
3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 40 mg 및 CuCl 25 mg (0.25 mmol)을 건조 DMF 2 ml가 들어 있는 4 ml 바이알에 넣고, 테플론 캡을 씌웠다. 바이알을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고 여액을 농축하였다. 조 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 : AcOEt = 2:1 및 헥산 : AcOEt = 8:1)에 적용하여 2개의 생성물을 수득하였다:
N-{4-클로로-5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-모르폴린 4.2 mg (12%), 및
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-모르폴린 7.2 mg (22%).
N-{4-클로로-5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-모르폴린
Figure 112007068208320-PCT00423
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-모르폴린
Figure 112007068208320-PCT00424
방법 B N-{4-클로로-5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-모르폴린.
질소하에 20L 반응기 플라스크에 탈기된 건조 DMF 2900 ml, 이어서 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (287 g, 0.836 mol), 2-모르폴리노-4-클로로티아졸 (205.4 g, 1.01 mol, 1.2 당량), Pd(OAc)2 (3.74 g, 7.91 mmol, 0.01 당량), 트리페닐포스핀 (8.77 g, 33.1 mmol, 0.04 당량), 요오드화구리 (8 g, 41.59 mmol, 0.05 당량) 및 탄산세슘 (544.9 g, 1.65 mol)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 가열하였다. 120℃에서 16시간 후, Pd(OAc)2 1.87 g 및 트리페닐포스핀 4.38 g을 더 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 냉각시키고, NH4Cl 용액 (4300 mL)으로 켄칭하고, MTBE (2900 mL)로 추출하고, 수상을 MTBE 2000 ml로 2회 더 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaCl (2000 mL)로 세척한 후, 플라스크 병에서 탄(charcoal) 72 g로 처리하고, 셀라이트®에서 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 373.8 g (79.3%)을 수득하였고, 이는 HPLC 분석으로 81.4%-면적이었고, 나머지는 용매였고, 검출가능한 실시예 200 부산물은 없었다.
하기 표제 화합물은 본질적으로 실시예 199 및 200 방법 A에 기재된 바와 같이 제조하였다 :
Figure 112007068208320-PCT00425
Figure 112007068208320-PCT00426
실시예 207.
N-{5-[7-클로로-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-모르폴린의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00427
N-{5-[7-브로모-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-모르폴린 50 mg (0.1 mmol)을 건조 DMF 2.0 ml 중에 용해 시키고, CuCl 31 mg (0.3 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론® 라인드 캡을 씌우고 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt=3:1)에 적용하여 표제 화합물 39.2 mg을 수득하였다. 수율 87%. 질량 스펙트럼(m/e): 435(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00428
실시예 208.
N-{5-[7-브로모-8-(1-에틸-프로필)-2,6,7-트리메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-모르폴린의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00429
N-{5-[7-브로모-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-모르폴린 50 mg (0.1 mmol)을 Et2O 4 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 1.6M n-BuLi 0.09 ml (0.15 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 요오도메탄 43 mg (0.3 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 교반하고, 밤새 실온이 되게 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 :AcOEt=3:1)에 적용하여 표제 화합물 29.6 mg을 수득하였다. 수율 69%. 질량 스펙트럼(m/e): 414(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00430
실시예 209.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일}-모르폴린의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00431
3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 170 mg (0.37 mmol) 및 나트륨 트리플루오로아세테이트 100 mg (0.74 mmol)를 DMF/톨루엔 = 2/1 3 ml 중에 용해시켰다. N2 기체를 혼합물로 20분 동안 버블링하고, CuI 141 mg (0.74 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 210℃에서 30분 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt=3:1 및 CH3CN : CH2Cl2 : 헥산 = 5 : 45 : 50) 에 적용하여 표제 화합물 64.3 mg을 수득하였다. 수율 38%. 질량 스펙트럼(m/e): 454(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00432
실시예 210.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-페닐-티아졸-2-일}-모르폴린의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00433
3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 50 mg (0.11 mmol), 페닐붕소산 40 mg (0.33 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 0.27 ml (0.55 mmol)를 DME / 물 / EtOH = 7 / 3 / 1 2.5 ml에 넣었다. N2 기체를 혼합물에 20분 동안 버블링하고, Pd(PPh3)4 20 mg (0.017 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 160℃에서 마이크로파로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 : AcOEt = 10:1)에 적용하여 표제 화합물 27 mg을 수득하였다. 수율 54% 질량 스펙트럼(m/e): 462(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00434
실시예 211.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메톡 시-티아졸-2-일}-모르폴린의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00435
3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 100 mg (0.22 mmol), 나트륨 메톡시드 24 mg (0.44 mmol) 및 CuI 21 mg (0.11 mmol)을 MeOH 3 ml가 들어 있는 4 ml 바이알에 넣고, 테플론® 라인드 캡을 씌웠다. 반응 바이알을 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 : THF = 10 : 1)에 적용하여 표제 화합물 32.8 mg을 수득하였다. 수율 36%. 질량 스펙트럼(m/e): 416(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00436
실시예 212.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-플루오로-티아졸-2-일}-모르폴린의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00437
3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸- 이미다조[1,2-b]피리다진 50 mg (0.11 mmol)을 디에틸에테르 4 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 1.6M n-BuLi 0.1 ml (0.16 mmol)를 -78℃에서 첨가하고 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 톨루엔 2 ml 중의 N-플루오로벤젠 설폰이미드 104 mg (0.33 mmol)를 -78℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt=3:1)에 적용하여 표제 화합물 4.1 mg을 수득하였다. 수율 10%. 질량 스펙트럼(m/e): 404 (M+1).
Figure 112007068208320-PCT00438
실시예 213.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-요오도-티아졸-2-일}-모르폴린의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00439
3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 50 mg (0.11 mmol), CF3CO2Na 30 mg (0.22 mmol) 및 CuI 42 mg (0.22 mmol)을 DMF / 톨루엔 = 2:1이 들어 있는 4 ml 바이알에 넣었다. 바이알에 테플론 캡을 씌우고, 150℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 :AcOEt = 5 : 1)에 적용하여 표제 화합물 54 mg을 수득하였다. 96%. 질량 스펙트럼(m/e): 512 (M+1).
Figure 112007068208320-PCT00440
실시예 214.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-모르폴린-4-일-티아졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure 112007068208320-PCT00441
3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 50 mg (0.11 mmol), 및 CuCN 30 mg (0.33 mmol)을 DMF 2 ml가 들어 있는 4 ml 바이알에 넣고, 바이알에 테플론 캡을 씌우고, 바이알을 150℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt=5:1)에 적용하여 표제 화합물 12.3 mg을 수득하였다. 수율 28%. 질량 스펙트럼(m/e): 411(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00442
실시예 215.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-요오도-티아졸-2-일}-N-이소프로필-메틸아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00443
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-브로모-티아졸-2-일}-N-이소프로필-메틸아민을 사용하여 본질적으로 실시예 213에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 17.9 mg을 수득하였다. 수율 22%: 질량 스펙트럼(m/e):498 (M+1).
Figure 112007068208320-PCT00444
실시예 216.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메톡시-티아졸-2-일}-N-이소프로필-메틸아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00445
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-브로모-티아졸-2-일}-N-이소프로필-메틸아민을 사용하여 본질적으로 실시예 211에 기재 된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 52.7 mg을 수득하였다. 수율 36%: 질량 스펙트럼(m/e):402(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00446
실시예 217 및 218.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-카르복실산 아미드 및 5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-카르복실산 N-메틸아미드의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00447
8-(1-에틸-프로필)-3-[2-브로모-4-메틸-5-티아졸릴]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 180 mg (0.46 mmol) 및 시안화구리(I) 124 mg을 건조 DMF 2 ml가 들어 있는 4 ml 바이알에 넣었다. 바이알을 테플론 캡으로 닫고 130℃에서 밤새 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 : AcOEt = 1:1 → 1:3)에 적용하여
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-카르복실산 아미드 52.1 mg (32%) 및
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-카르복실산 메틸아미드 7.6 mg을 수득하였다.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-카르복실산 아미드: 질량 스펙트럼(m/e): 358(M+1),
Figure 112007068208320-PCT00448
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-카르복실산 메틸아미드: 질량 스펙트럼(m/e): 372(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00449
실시예 219.
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-카르복실산 디메틸아미드의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00450
5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-카르복실산 아미드 (46 mg, 0.13 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 28 mg (0.30 mmol)을 건조 DMSO 4 ml에 넣고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 요오도메탄 141 mg (1.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하 고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 :AcOEt=3:1)에 적용하여 표제 화합물 22.3 mg을 수득하였다. 수율 45%: 질량 스펙트럼(m/e):386(M+1).
Figure 112007068208320-PCT00451
실시예 220.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00452
3-메틸푸란 (Acros, 232 mg, 2.83 mmol)의 THF 용액 (5 mL)을 N2하에 -78℃로 냉각시킨 후, nBuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.8 mL, 2.9 mmol)로 처리하였다. nBuLi의 첨가 후, 용액을 15분 동안 0℃로 가온한 후, 추가의 5분 동안 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, ZnCl2 (알드리치, THF 중의 0.5 M, 5.8 mL, 2.9 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (400 mg, 1.17 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 복합체 (알드리치, 95 mg, 0.12 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열한 후, 1 N HCl (60 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 피리다진 (149 mg, 43% 수율)으로 용출시켰다.
Figure 112007068208320-PCT00453
실시예 221.
3-(5-브로모-3-메틸-푸란-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00454
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (32.4 mg, 0.11 mmol)의 CH2Cl2 용액 (4 mL)을 CaSO4 건조 튜브하에 0℃로 냉각시키고, NBS (20.1 mg, 0.11 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 15분 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가의 10분 후, 반응 혼합물을 H2O (25 mL)에 붓고, CH2Cl2 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (26.3 mg, 64% 수율)을 고체로서 용출시켰다.
Figure 112007068208320-PCT00455
실시예 222.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-푸란-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00456
A. 3-브로모-2-메틸 푸란.
2,3-디브로모푸란 (Lancaster, 5.54 gm, 24.5 mmol)의 THF 용액 (10 mL)을 N2하에 PdCl2(PPh3)2 (860 mg, 1.2 mmol)로 처리하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 CH3ZnCl (알드리치, THF 중의 2.0 M, 15 mL, 30 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1 N HCl에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였다. 이어서, 여액을 증류하고, 생성물을 120-125℃에서 수집하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.71 gm, 43% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00457
B. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-푸란-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진.
3-브로모-2-메틸 푸란 (상기 기재된 바와 같이 제조한 것) (1.06 gm, 6.58 mmol)의 THF 용액 (10 mL)을 N2하에 -78℃로 냉각시킨 후, nBuLi (헥산 중의 1.6 M, 4.1 mL, 6.6 mmol)로 처리하였다. -78℃에서 10분 후, 혼합물을 ZnCl2 (알드리치, THF 중의 0.5 M, 13.2 mL, 6.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.13 gm, 3.29 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 복합체 (알드리치, 257 mg, 0.31 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열한 후, 포화 NH4Cl (50 mL)에 붓고 디에틸 에테르 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (685 mg, 70% 수율)을 오일로서 용출시켰다.
Figure 112007068208320-PCT00458
실시예 223.
3-(5-브로모-2-메틸-푸란-3-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00459
CaSO4 건조 튜브하에서 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-푸란-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (42.3 mg, 0.14 mmol)의 CH2Cl2 용액 (2 mL)을 N-브로모숙신이미드 (27.6 mg, 0.16 mg)로 처리하였다. 30분 후 반응 혼합물을 H2O (25 mL)에 붓고 CH2Cl2 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 12% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (36.9 mg, 70% 수율)을 흰색 고체로서 용출시켰다.
Figure 112007068208320-PCT00460
실시예 224.
3-(2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00461
n-BuLi (1.3 ml, 2.09 mmol)를 THF (4 ml) 중에서 N2하에 교반하고, -72℃로 냉각시켰다. 1,4-디메틸-1H-피라졸 (170 mg, 2.04 mmol, THF 중, 1 ml)을 서서히 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 상온으로 가온하고 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 -72℃로 냉각시키고, 염화아연 용액 (4.3 ml, 2.14 mmol, 톨루엔 중의 0.5 M)을 첨가하고, 상온으로 가온하고, 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 복합체 (알드리치, 40 mg, 0.05 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 65℃로 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 용출시켰다. 표제 화합물을 수득하였다 (0.7% 수율).
Figure 112007068208320-PCT00462
실시예 225.
3-(4,5-디브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이 미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00463
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (300 mg, 1.4 mmol), 3,4,5-트리브로모-1-메틸-1H-피라졸 (700 mg, 2.1 mmol) 및 탄산세슘 (900 mg, 2.8 mmol)을 DMF (5 ml) 중에서 교반하고, 혼합물을 통해 질소 스트림을 버블링하여 탈기시켰다. PdCl2(PPh3)2 (14 mg)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 130℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (204 mg, 32% 수율)을 용출시켰다.
Figure 112007068208320-PCT00464
실시예 226.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진 벤젠설폰산의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00465
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.23 g, 0.57 mmol) 및 MeOH (1 mL)의 용액에 벤젠설폰산 (0.096 g, 0.57 mmol) 및 MeOH (1 mL)의 용액을 첨가하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물 (0.32 g, 0.57 mmol, >99%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00466
실시예 227.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-4-모르폴린-4-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00467
3-(4-브로모-3-메틸-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.76 mmol), 모르폴린 (0.10 mL, 1.15 mmol), Pd2(dba)3 (0.035 g, 0.038 mmol), 및 2-디시클로헥실포스피노-비페닐-2'-(N,N-디메틸-아미노)비페닐 (0.018 g, 0.046 mmol)을 함유하는 플라스크에 1 M LiHMDS (1.9 mL, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축 하였다. 잔류물을 ISCO (15%-30% EtOAc 구배)로 정제하고, Et2O (20 mL)중에 용해시키고, 1 M HCl (2 x 30 mL)로 추출하였다. 수층을 Et2O (20 mL)로 세척하고, 5 M NaOH (15 mL)로 염기성으로 만들고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.047 g, 0.12 mmol, 16%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00468
실시예 228.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(2-메틸-5-티아졸-2-일-푸란-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00469
2-브로모티아졸 (알드리치, 새롭게 증류된 것, 75.0 μL, 0.84 mmol)의 THF 용액 (5 mL)을 N2하에 -78℃로 냉각시킨 후, nBuLi (헥산 중의 1.6 M, 0.52 mL, 0.83 mmol)로 처리하였다. -78℃에서 15분 후, 혼합물을 ZnCl2 (알드리치, THF 중의 0.5 M, 1.8 mL, 0.90 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후, 3-(5-브로모-2-메틸-푸란-3-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2- b]피리다진 (60.1 mg, 0.16 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 복합체 (알드리치, 22 mg, 0.027 mmol)를 함유하는 THF 슬러리 (1 mL)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 가열한 후, 포화 NH4Cl에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (45.8 mg, 75% 수율)을 오일로서 용출시켰다.
Figure 112007068208320-PCT00470
실시예 229.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[3-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-티오펜-2-일]-이미다조[1,2-b]피리다진 (메탄설폰산과의 화합물)의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00471
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.55 g, 1.36 mmol) 및 MeOH (6 mL)의 용액에 메탄 설폰산 (0.088 mL, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 농축하고, 상기 용액을 다르코-60®로 1시간 동안 처리하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.68 g, 1.36 mmol, >99%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00472
실시예 230.
{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티오펜-3-일}-디메틸-아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00473
디메틸-(4-메틸-티오펜-3-일)-아민 (0.43 g, 3.06 mmol) 및 THF (5 mL)의 -78℃ 용액에 1.6 M n-BuLi (1.91 mL, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 0.5 M ZnCl2 (6.1 mL, 3.06 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 30분 후 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.70 g, 2.04 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.075 g, 0.10 mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 EtOAc (35 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (15%-30% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.13 g, 0.36 mmol, 18%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00474
실시예 231.
3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-8-(1-프로필-부틸)-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00475
2,6-디메틸-8-(1-프로필-부틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (하기) (0.30 g, 1.22 mmol), 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸 (하기) (0.41 g, 1.47 mmol), KOAc (0.60 g, 6.11 mmol), TBABr (0.39 g, 1.22 mmol), 및 NMP (3 mL)의 슬러리를 N2로 30분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (0.014 g, 0.061 mmol) 및 TDBPP (0.040 g, 0.061 mmol)를 첨가하고, 용액을 125℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (3 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (20%-40% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.30 g, 0.68 mmol, 56%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00476
실시예 232.
(2-{4-클로로-5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-2-일}-피롤-1-일)-디메틸-아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00477
실시예 27과 유사한 절차를 이용하여, 1-(디메틸아미노)-피롤 (0.20 mL, 1.65 mmol), THF (4 mL), 1.6 M n-BuLi (1.10 mL, 1.73 mmol), 0.5 M ZnCl2 (3.46 mL, 1.73 mmol), 3-(5-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.34 g, 0.82 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.030 g, 0.041 mmol)로부터 표제 화합물 (0.17 g, 0.38 mmol, 46%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00478
실시예 233.
3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00479
A. 4-클로로-티오펜-2-카르보니트릴.
22-L 반응 플라스크에 냉각조, 공기 교반기, 기체 첨가 튜브, 및 온도계 프로브를 장착하였다. 플라스크를 질소로 퍼징한 후, AlCl3 (1025 g, 7.69 mole) 및 CHCl3 (6.6 L, 16.5 vol.)을 넣었다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 후, 온도를 10℃ 이하에서 유지하면서 2-티오펜 카르보니트릴 (400 g, 3.66 mole)을 첨가 깔대기를 통해 10-15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물에 Cl2 기체 (300 g, 4.23 mole, 1.16 당량)를 1.25시간에 걸쳐 10℃ 이하에서 수면아래에 넣었다. 반응 진행을 GC로 모니터링하였는데, 여기서 GC 샘플링 방법은 반응 혼합물 분취액을 6N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 여액을 주사하는 것이었다.
GC 분석으로 반응이 완료되었다고 생각될 때 [(sm : prod : 디클로로) 비가 GC 면적%로 대략 (1 : 5.8 : 1)일 때 반응이 완료되었다고 간주하였음], 온도를 20℃ 에서 유지하면서 [HCl 첨가는 심한 발열반응이며 기체가 발생됨], 6N HCl (8.0 L)을 첨가 깔대기를 통해 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 분리 깔대기로 옮기고, 층을 분리하였다. 수층을 CHCl3 (4.0 L)으로 추출한 후, 클로로포름 층을 합하고, 탈이온 H2O (6.0L)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 담황색 반고체 575 g (109.3%)을 수득하였다. GC (60℃ 내 지 280℃ 온도 구배) 면적-% 분석은 약 68% 생성물 (tret = 6.5 분)을 나타내었고, 주요 불순물은 미반응 출발 물질 (tret = 5.1 분) 및 이염화 생성물 (tret = 7.4 분)이었다. GC 방법: 컬럼: DB1; T주사 = 300℃; T초기 = 60℃, t = 2.0 분; T최종 = 280℃, 속도 = 18 ℃/분.
B. 4-클로로-2-티오펜 카르복스아미드.
냉각조, 공기 교반기, 및 온도계 프로브가 장착된 12-L 반응 플라스크에 KOH (288.6 g, 5.143 mole) 및 탈이온 H2O (6.04 L)를 넣어 약 31℃까지 발열하는 용액을 형성하였다. 용액을 약 28.0℃로 냉각시킨 후, 혼합물에 4-클로로-2-티오펜 카르보니트릴 (671.3 g, 4.675 mole), 이어서 EtOH (675 mL)를 넣었다. EtOH 첨가시 점차적인 발열반응이 발생하였고, 1-1.5시간에 걸쳐 약 38℃로 지속하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 진공하에 여과하고, 탈이온 H2O로 세척하고 건조하여 조 생성물을 수득하였다. 고체를 EtOAc (10.0 L) 중에 용해시키고, Na2SO4 및 다르코로 1-2시간 동안 처리한 후, 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 고체가 45℃에서 침전되기 시작할 때까지 부치상에서 농축하였고, 이 때 진공을 해제하고, 온도를 60-65℃로 증가시켜 고체를 재용해시켰다. 60℃에서 교반하면서, 헵탄 (3.5 L)을 서서히 첨가하여 고체를 침전시켰다. 60℃에서 15-20분 동안 교반한 후, 혼합물을 30-40℃로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 헵탄 (2 x 0.75 L)으로 세척하고 건조 하여 표제 화합물 (tret = 9.9 분)을 흰색 고체 (235.4 g, 31.2 %; GC 분석으로 96.4 면적 %)로서 수득하였다. 두번째 수확물을 여액으로부터 얻어 67.8 g (9.0 %; GC 분석으로 94.5% 면적-%)을 수득하였다. 전체 수율은 303.2 g, 40.1 %이었다.
C. 4-클로로-N-디메틸아미노메틸렌-2-티오펜 카르복스아미드.
가열 망태기, 공기 교반기, 딘-스타르크 기구, 및 온도계 프로브가 장착된 5-L 반응 플라스크에 4-클로로-2-티오펜 카르복스아미드 (300 g, 1.856 mole) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (872 mL)을 넣어 슬러리를 형성하고, 이는 22-20℃에서 1-2℃만큼 흡열하였다. 증류액 (대부분 MeOH)을 수집하면서 혼합물을 96℃까지 점차적으로 가열하였다. 가열 망태기를 빼내고, 혼합물을 25℃ 이하로 냉각시켰다. 탈이온 H2O (3.0 L)를 첨가 깔대기를 통해 첨가하고, 온도를 35℃ 이하에서 유지하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (1 x 3.0 L, 1 x 1.5 L)로 추출한 후, 유기물을 합하고, 탈이온 H2O (1.5 L)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물 (400 g)을 수득하였다.
조 생성물을 50-60℃에서 EtOAc (320 mL, 0.8 Vol) 중에 용해시킨 후, 온도를 70℃로 점차적으로 증가시키면서 헵탄 (1700 mL, 4.25 Vol)을 서서히 첨가하였다. 흐린 용액에 결정핵 (Lot: PP6-H00086-075-1)을 첨가하여 침전을 시작하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 밤새 교반한 후, 여과하고 헵탄으로 세척하였다. 고체를 건조하여 표제 화합물 (tret = 13.0 분)을 흰색 고체 (329.8 g, 82%; GC 분석으 로 98.2 % 면적-%)로서 수득하였다.
D. 5-(4-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸.
냉각조, 공기 교반기, 및 온도계 프로브가 장착된 3-L 반응 플라스크에 4-클로로-N-디메틸아미노메틸렌-2-티오펜 카르복스아미드 (155 g, 0.715 mole) 및 HOAc (1500 mL)를 넣어 용액을 형성하였다. 온도를 30℃ 이하에서 유지시키는 얼음-물 냉각조를 이용하여, 메틸히드라진 (33.2 g, 0.721 mole)을 첨가 깔대기를 통해 15-20분에 걸쳐 적가하여 밝은 황색 슬러리를 형성하였다. 점차적으로, 반응물을 90℃로 가열하고, 90℃에서 30분 동안 두었다. 혼합물을 GC로 분석한 후, 반응물을 약 70℃로 냉각시킨 후, 걸쭉한 오일/슬러리로 농축하였다. 탈이온 H2O (1.67 L)를 서서히 첨가하여 고체를 침전시킨 후, 혼합물을 < 30℃로 냉각시키고, 여과하고 탈이온 H2O (1.67 L)로 세척하였다. 젖은 고체 (125.8 g)를 따뜻한 MTBE (1.64 L) 중에 재용해시키고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 건조물로 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체 (85.8 g, 60.1%, 91.9 % 면적-GC에 의한 %)로서 수득하였다.
E. 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸.
냉각조, 공기 교반기, 및 온도계 프로브가 장착된 3-L 반응 플라스크에 5-(4-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (105.3 g, 0.527 mole), ACN (1053 mL) 및 HOAc (105 mL)를 넣어 용액을 형성하였다. 온도를 31℃ 이하에서 유지하면서 NBS (103.2 g, 0.580 mole)를 30-60분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, GC 분석이 반응 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 탈이온 H2O (2.1 L, 20 vol)에 붓고, 30분 동안 교반하고, 여과하고 탈이온 H2O (2 x 1 L)로 세척하였다. 생성물을 45℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 담황색 고체 (123.0 g, 83.8 %; 96.6 % 면적-GC에 의한 %)로서 수득하였다.
F. 2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
3구 1L 둥근 바닥 플라스크에 6-메틸-피리다진-3-일아민 (20 g, 0.18 mole), 에탄올 2B (200 mL), 및 클로로아세톤 (23.7 g, 20.4 mL, 0.256 mole, 1.4 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. NaHCO3 (23.2 g, 0.276 mole, 1.5 당량)을 조금씩 첨가하였다. 대부분의 거품이 가라앉은 후, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 여과지를 통해 여과하였다. 용매를 다시 진공중에 제거하였다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (15.5 g, 57%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00480
G. 3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.32 g, 2.17 mmol), 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (0.72 g, 2.61 mmol), Cs2CO3 (1.49 g, 4.57 mmol) 및 DMF (6 mL)의 용액을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (0.024 g, 0.11 mmol) 및 PPh3 (0.057 g, 0.22 mmol)을 첨가하고, 용액을 135℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2 x 50 mL), 물 (50 mL)로 세척하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (30%-100% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.29 g, 0.84 mmol, 39%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00481
H. 3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.50 g, 4.35 mmol) 및 THF (50 mL)의 -78℃ 용액에 I2 (1.21 g, 4.78 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 2 M LDA (5.44 mL, 10.87 mmol)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 포화 Na2S2O3 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.61 g, 1.30 mmol, 30%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00482
실시예 234.
3-{3-클로로-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-티오펜-2-일}-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00483
A. 5-(4-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸.
4-클로로-N-디메틸아미노메틸렌-2-티오펜 카르복스아미드 (1.00 g, 4.62 mmol) 및 AcOH (1. mL)의 용액에 70 % 수성 2,2,2-트리플루오로에틸-히드라진 (0.79 mL, 4.85 mmol)을 첨가하였다. 용액을 90℃에서 45분 동안 가열하고, 농축하고, Et2O (40 mL) 중에 용해시키고, 물 (30 mL), 포화 NaHCO3 (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (1.24 g, 4.62 mmol, >99%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00484
B. 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸.
밀봉 튜브에 있는 5-(4-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)- 1H-[1,2,4]트리아졸 (1.13 g, 4.22 mmol) 및 AcOH (10 mL)의 용액에 Br2 (0.23 mL, 4.43 mmol)를 첨가하였다. 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용액을 농축하고, Et2O (150 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (75 mL), 포화 Na2S2O3 (75 mL), 염수 (75 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (5%-15% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (1.04 g, 3.00 mmol, 71%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00485
C. 3-{3-클로로-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-티오펜-2-일}-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 231과 유사한 절차를 이용하여, 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.25 g, 1.14 mmol), 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸 (0.47 g, 1.37 mmol), KOAc (0.56 g, 5.60 mmol), TBABr (0.37 g, 1.14 mmol), 및 NMP (3 mL), Pd(OAc)2 (0.013 g, 0.057 mmol) 및 TDBPP (0.037 g, 0.057 mmol)로부터 표제 화합물 (0.43 g, 0.89 mmol, 78%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00486
실시예 235.
3-[5-(2-tert-부틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-3-클로로-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00487
A. 1-tert-부틸-5-(4-클로로-티오펜-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸.
실시예 234A와 유사한 절차를 이용하여, 4-클로로-N-디메틸아미노메틸렌-2-티오펜 카르복스아미드 (5.00 g, 23.07 mmol) 및 AcOH (50. mL), tert-부틸히드라진 히드로클로라이드 (3.16 g, 25.38 mmol)로부터 표제 화합물 (0.20 g, 0.83 mmol, 3.6%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00488
B. 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸.
실시예 249B와 유사한 절차를 이용하여, 1-tert-부틸-5-(4-클로로-티오펜-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸 (0.20 g, 0.83 mmol), AcOH (3 mL) 및 Br2 (0.051 mL, 0.99 mmol)로부터 표제 화합물 (0.27 g, 0.83 mmol, >99%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00489
C. 3-[5-(2-tert-부틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-3-클로로-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 231과 유사한 절차를 이용하여, 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.15 g, 0.68 mmol), 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸 (0.20 g, 0.82 mmol), KOAc (0.34 g, 3.42 mmol), TBABr (0.22 g, 0.68 mmol), 및 NMP (3 mL), Pd(OAc)2 (0.0077 g, 0.034 mmol) 및 TDBPP (0.022 g, 0.034 mmol)로부터 표제 화합물 (0.039 g, 0.085 mmol, 13%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00490
실시예 236.
3-(3-클로로-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00491
A. 3-(3-클로로-5-요오도-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
질소하에 무수 CH3CN 10 mL 중 3-(3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로 필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (2 g, 6 mmol)의 용액에 NIS (1.6 g, 7.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류 교반하였다. 냉각후, 용매를 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, H2O, 5% 중아황산나트륨 용액, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 hex/EtOAc 8:2 용출액으로서 혼합물을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.4 g (90%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼 460 (M+1);
Figure 112007068208320-PCT00492
B. 3-(3-클로로-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
3-(3-클로로-5-요오도-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.65 mmol), 1H-트리아졸 (0.047 g, 0.69 mmol), CuI (0.0062, 0.033 mmol), Cs2CO3 (0.45 g, 1.37 mmol) 및 DMF (3 mL)의 용액에 (1S, 2S)-(+)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.014 mL, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 용액을 112℃에서 밤새 가열하고, CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (30%-40% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.028 g, 0.070 mmol, 11%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00493
실시예 237.
3-[3-클로로-5-(2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00494
3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.30 g, 0.72 mmol) 및 THF (5 mL)의 -78℃ 용액에 1.7 M tert-BuLi (0.47 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 15분 후 MeI (0.052 mL, 0.83 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온으로 가온하였다. 용액을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 용액을 아세톤: 헥산로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.13 g, 0.30 mmol, 42%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00495
실시예 238.
3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸- 프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00496
A. N-(6-메톡시-피리다진-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드.
3-클로로-6-메톡시-피리다진 (10.0 g, 69. 18 mmol)을 1,4-디옥산 (150 mL) 중의 2,2-디메틸-프로피온아미드 (8.40 g, 83.01 mmol), BINAP (2.15 g, 3.46 mmol), Cs2CO3 (33.8 g, 103.77 mmol)와 혼합하였다. 이를 10분 동안 실온에서 N2를 통과시켜 탈기시켰다. Pd2(dba)3 (3.16 g, 3.46 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtoAc (150 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 통해 여과하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 세척하였다. 여액을 H2O (2 x 300 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 표제 화합물 (6.59 g, 31.53 mmol, 46%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00497
B. N-[4-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드.
실시예 6a와 유사한 절차를 이용하여, N-(6-메톡시-피리다진-3-일)-2,2-디메 틸-프로피온아미드 (6.09 g, 29.14 mmol) 및 3-펜틸 브로마이드로부터 제조한 그리냐드 시약 (18.1 mL, 160.3 mmol) 및 Mg (3.84 g, 160.26 mmol)로부터 표제 화합물 (5.32 g, 19.08 mmol, 65%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00498
C. 4-(1-에틸-프로필)-2-메톡시-6-메틸-피롤로[1,2-b]피리다진.
EtOH (250 mL) 중 N-[4-(1-에틸-프로필)-6-메톡시-피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (5.32 g, 19.08 mmol)의 용액을 ZnCl2 (26.0 g, 190.8 mmol)로 처리하고, 48시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (250 mL), 및 H2O (100 mL)에 녹였다. 이를 H2O (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 이어서, 잔류물을 EtOAc (80 mL) 중에 용해시키고, 클로로아세톤 (1.6 mL, 20.03 mmoL)과 밤새 환류하에 반응시켰다. 뜨거울 때, NaHCO3 (8.10 g)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔을 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.48 g, 2.07 mmol, 11%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00499
D. 3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
NMP (15 mL) 중 4-(1-에틸-프로필)-2-메톡시-6-메틸-피롤로[1,2-b]피리다진 (74.8 mg, 0.32 mmol), 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (107.5 mg, 0.38 mmol), TDBPP (10.4 mg, 0.016 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (103.0 mg, 0.32 mmol), KOAc (158 mg, 1.61 mmol)의 용액을 N2로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(OAc)2 (3.6 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 125℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 통해 여과하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 세척하였다. 여액을 H2O (3 x 30 m)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.1062 g, 0.2469 mmol, 77%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00500
실시예 239.
3-[3-클로로-5-(5-플루오로-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00501
3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.40 g, 0.72 mmol) 및 THF (8 mL)의 -78℃ 용액에 1.7 M tert-BuLi (0.47 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 용액을 캐뉼러를 통해 N-플루오로벤젠설폰아미드 (0.40 g, 1.25 mmol) 및 THF의 용액에 옮겼다. 30분 후 용액을 상온으로 가온하였다. 용액을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 용액을 ISCO (20%-30% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.068 g, 0.16 mmol, 16%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00502
실시예 240.
3-(4,5-디브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00503
3-(5-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다 조[1,2-b]피리다진 (5.92 g, 14.34 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (40 mL) 및 98% H2SO4 (10 ml)의 용액에 NBS (3.83 g, 21.15 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 용액을 얼음에 붓고, 5M NaOH로 염기성으로 만들었다. 슬러리를 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (2 x 400 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (6.61 g, 13.44 mmol, 94%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00504
실시예 241.
3-(4-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00505
실시예 76과 유사한 절차를 이용하여, 3-(4,5-디브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.83 g, 3.72 mmol), 1.6 M n-BuLi (2.56 mL, 4.09 mmol), 및 THF (30 mL)로부터 표제 화합물 (1.05 g, 2.54 mmol, 68%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00506
실시예 242.
3-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00507
A. 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸 및 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 0.83 g, 20.8 mmol)을 THF (45 ml) 중에 현탁시키고, 질소 분위기 하에서 교반하였다. 3-페닐 피라졸 (2.5 g, THF 중에 용해된 17.3 mmol, 15 ml)을 서서히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (1.3 ml, 20.8 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 용출시켰다. 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸 및 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸의 혼합물 (2.6 g, 95% 수율)을 수득하였다.
B. 4-브로모-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸 및 4-브로모-1-메틸-5-페닐-1H-피라 졸.
이성질체 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸 및 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸의 혼합물 (1.0 g, 6.3 mmol) 및 NBS (1.1 g, 6.3 mmol)를 아세토니트릴 (25 ml)에서 합하고, 교반하고 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 용액을 농축하고, 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 각각 4-브로모-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸 (504 mg, 34% 수율) 및 4-브로모-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸 (295 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00508
C. 3-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (160 mg, 0.73 mmol), 4-브로모-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸 (250 mg, 1.1 mmol) 및 탄산세슘 (490 mg, 1.50 mmol)을 DMF (5 ml) 중에서 교반하고, 혼합물을 질소 스트림을 통해 버블링하여 탈기시켰다. PdCl2(PPh3)2 (15 mg)를 첨가하고, 혼합물을 130℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (17.5 mg, 4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00509
실시예 243.
3-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00510
실시예 242와 유사한 절차를 이용하여, DMF (5 ml) 중의 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (160 mg, 0.73 mmol), 4-브로모-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸 (250 mg, 1.1 mmol), 탄산세슘 (490 mg, 1.50 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (15 mg)로부터 표제 화합물 (18 mg, 4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00511
실시예 244.
3-(3,5-디메틸 이속사졸-4-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00512
실시예 242와 유사한 절차를 이용하여, DMF (5 ml) 중의 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (200 mg, 0.90 mmol), 4-브로모-3,5-디메틸 이속사졸 (Alfa, 320 mg, 1.8 mmol), 탄산세슘 (880 mg, 2.70 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (25 mg)를 130℃에서 4시간 동안 가열한 후, 밤새 상온에서 가열하여 표제 화합물 (65 mg, 23% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00513
실시예 245.
3-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00514
A. 4-브로모-3-메틸-5-페닐 이속사졸.
3-메틸-5-페닐 이속사졸 (Synthesis, 1997, 439-442) (1.0 g, 6.3 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (1.2 g, 6.9 mmol)를 아세트산 (30 ml) 중에서 함께 합하고, 2 시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 용액을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 (포화) 및 포화 NaCl로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 (100% 헥산 내지 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 100% 수율)을 용출시켰다.
Figure 112007068208320-PCT00515
B. 3-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
실시예 257과 유사한 절차를 이용하여, DMF (5 ml) 중의 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (200 mg, 0.90 mmol), 4-브로모-3-메틸-5-페닐 이속사졸 (430 mg, 1.8 mmol), 탄산세슘 (880 mg, 2.70 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (25 mg)를 합하고, 130℃에서 5시간 동안 가열하여 표제 화합물 (65 mg, 23% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00516
실시예 246.
{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-디프로필-아민.
Figure 112007068208320-PCT00517
3-(2-브로모-4-메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 35 mg (0.09 mmol) 및 디-n-프로필아민 45 mg (0.44 mmol) 및 탄산세슘 57 mg (0.18 mmol)을 건조 THF 3 ml가 들어 있는 4 ml 반응 바이알에 넣고, 바이알에 테플론 캡을 씌웠다. 반응 바이알을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응 용기로 옮기고 밀봉하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOEt=3:1)에 적용하여 표제 화합물 5.3 mg (14%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(m/e): 414;
Figure 112007068208320-PCT00518
실시예 247.
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-클로로-티아졸-2-일}-디메틸아민, 메실레이트 염.
Figure 112007068208320-PCT00519
N-{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-클로 로-티아졸-2-일}-디메틸아민 89 mg (0.236 mmol)을 에틸아세테이트 2.0 ml 중에 용해시키고, 에틸아세테이트 중의 1M 메탄설폰산 0.236 ml (0.236 mmol)을 첨가하였다. 용매를 N2 기체하에 제거하고, 침전된 결정을 수집하고, Et2O로 세척하고 건조하였다. 92 mg (83%); 질량 스펙트럼(m/e): 378(M+1);
Figure 112007068208320-PCT00520
실시예 248.
{5-브로모-4-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-옥사졸-2-일}-디메틸-아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00521
A. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-옥사졸-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 500 mg (1.46 mmol), 옥사졸 622 mg (9.0 mmol), 트리페닐포스핀 79 mg (0.3 mmol) 및 탄산세슘 989 mg (3.03 mmol)을 건조 DMF 7 ml가 들어 있는 반응 바이알에 넣었다. N2 기체를 혼합물로 30분 동안 버블링하고, Pd2dba3 67 mg (0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알에 테플론 캡을 씌우고, 130℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:EtOAc = 3:1)에 적용하여 표제 화합물 172 mg (42%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(m/e): 285;
Figure 112007068208320-PCT00522
B. 3-(2,5-디브로모-옥사졸-4-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-옥사졸-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진 172 mg (0.60 mmol) 및 NBS 270 mg (1.51 mmol)을 디클로로메탄 8.0 ml 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:EtOAc = 3:1)에 적용하여 표제 화합물 70 mg (26%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(m/e): 442;
Figure 112007068208320-PCT00523
C. {5-브로모-4-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-옥사졸-2-일}-디메틸-아민.
3-(2,5-디브로모-옥사졸-4-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 67 mg (0.15 mmol), 탄산세슘 146 mg (0.45 mmol) 및 THF 중의 2.0M 디메틸아민 3.0 ml (6 mmol)를 4 ml 반응 바이알에 넣고, 바이알에 테플론 캡을 씌웠다. 반응 바이알을 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산:AcOE t = 3:1)에 적용하여 표제 화합물 53 mg (87%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(m/e): 406;
Figure 112007068208320-PCT00524
실시예 249.
3-[3-클로로-4-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00525
3-(4-브로모-3-클로로-티오펜-2-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.20 g, 0.49 mmol)의 플라스크에 0.5 g/mL 라이케® Zn (1.3 mL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 65℃에서 1시간 동안 가열하고, 5분 동안 원심분리하고, 용액을 5-브로모-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (0.12 g, 0.73 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.018 g, 0.024 mmol)를 함유하는 플라스크로 옮겼다. 용액을 65℃에서 밤새 가열하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (15 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 ISCO 플래쉬 크로마토그래피 (20%-50% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 (0.018 g, 0.043 mmol, 9%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00526
실시예 250.
{5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일}-디메틸-아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00527
A. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-티아졸-5-일-이미다조[1,2-b]피리다진.
요오도이미다조피리다진 (6.75 g, 19.7 mmol), 트리페닐포스핀 (1.03 g, 3.94 mmol), Cs2CO3 (12.84 g, 39.4 mmol) 및 Pd2(dba)3 (900 mg, 0.98 mmol)을 건조 DMF 65 mL가 들어 있는 밀봉된 튜브에 넣고, N2 기체를 혼합물로 5분 동안 버블링하였다. 티아졸 (8.36 g, 6.7 mL, 98.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 포화 용액 (200 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 Et2O (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기층을 물 (2 x 100 mL) 및 포화 NaCl (100 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액; 헥산:EtOAc= 4:1)로 정제하여 표제 화합물 3.80 g (수율: 64%)을 수득하였다. ESIMS: m/z 301 [M+H]+.
B. 3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
CH3CN (55 mL) 중 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-티아졸-5-일-이미다조[1,2-b]피리다진 (3.80 g, 12.6 mmol)의 용액에 실온에서 NBS (5.18 g, 29.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 흰색 침전물이 형성되면 이를 진공중에 여과하여 표제 화합물 4.86 g (수율: 84%)을 수득하였다. ESIMS: m/z 459, 461 [M+H]+.
C. 3-(4-브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
N2 분위기하에 -78℃에서 THF (150 mL) 중의 3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (4.86 g, 10.6 mmol) 용액에 BuLi (6.63 mL, 헥산 중의 1.6 M, 10.6 mmol)를 10분의 기간 동안 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (3 x 100 mL)로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고 진공중에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 헥산:EtOAc 5:1)로 정제하여 표제 화합물 3.28 g (수율: 82%)을 수득하였다. ESIMS: m/z 379, 381 [M+H]+.
D. 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진.
밀봉 튜브에서 NMP (35 mL) 중 3-(4-브로모-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (2.45 g, 6.5 mmol)의 용액에 FSO2CF2CO2Me (2.5 g, 1.65 mL, 13 mmol) 및 CuI (2.48 g, 13 mmol)를 첨가하였다. N2 기체를 혼합물로 5분 동안 버블링하고, 혼합물을 120℃에서 9시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 (100 mL) 및 NaCl 포화 용액 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 Et2O (5 x 80 mL)로 추출하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 헥산:EtOAc 5:1)로 정제하여 표제 화합물 960 mg을 수득하였다 (수율: 40%). ESIMS: m/z 369 [M+H]+.
E. 3-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
N2 분위기하에 -78℃에서 THF 40 mL 중 8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (915 mg, 2.48 mmol)의 용액에 BuLi (1.86 mL, 헥산 중의 1.6 M, 2.98 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF 3 mL 중 CBr4 (989 mg, 2.98 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액 (50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, Et2O (2 x 50 mL)로 추출하고, MgSO4상 에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 685 mg을 수득하였다 (수율: 62%).
Figure 112007068208320-PCT00528
F. {5-[8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일}-디메틸-아민.
3-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 100 mg (0.22 mmol) 및 탄산세슘 218 mg (0.66 mmol)을 4 ml 반응 바이알에 넣고, THF 중의 2 M 디메틸아민 3 ml를 첨가하였다. 반응 바이알에 테플론 캡을 씌우고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 :AcOEt =3:1)에 적용하여 표제 화합물 85 mg을 수득하였다. 수율 94%. 질량 스펙트럼(m/e): 412 (M+1).
실시예 251.
8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-3-[2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조
Figure 112007068208320-PCT00529
1-메틸-1,2,4-트리아졸 164 mg (1.96 mmol)을 THF 2 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬 0.8 ml (1.96 mmol)을 서서히 첨가하고, -78℃에서 교반하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. THF 중의 0.5 M ZnCl2 3.96 ml (1.98 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 3-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-2,6-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 180 mg 및 PdCl2(pddf) 54 mg (0.06 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 캡을 씌우고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산 :AcOEt=3:1)에 적용하여 표제 화합물 119 mg을 수득하였다. 수율 58%. 질량 스펙트럼(m/e) : 449(M+1).
실시예 252.
8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-3-(3-메틸-티오펜-2-일)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00530
A. 8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
α-브로모트리플루오로아세톤 (402 mg, 2.93 mmol)을 EtOH (2.0 mL) 중의 4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리다진-3-일아민 (500 mg, 2.79 mmol)을 함유하는 건조 된 10 mL 마이크로파 반응 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 마이크로파로 1시간 동안 가열하였다. NaHCO3 (246.5 mg, 2.93 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 잘 혼합하였다. 이어서, 반응물을 110℃에서 마이크로파로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 갑압을 통해 제거하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 H2O (3 X 10 mL)로 세척하고, 합한 수층을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (29.5 mg, 0.068 mmol, 9.8 %)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00531
B. 8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-3-(3-메틸-티오펜-2-일)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (300 mg, 1.11 mmol), 2-브로모-3-메틸-티오펜 (216 mg, 1.22 mmol), 및 Cs2CO3 (760 mg, 2.33 mmol)을 함유하는 환류 응축기가 있는 건조된 10 ml 둥근 바닥 플라스크에 NMP (1.7 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 N2 버블링으로 탈기시키고, Pd2(dba)3 (50.8 mg, 0.055 mmol) 및 PPh3 (58.2 mg, 0.222 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O 로 희석하고, EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 0.087 mmol, 8%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00532
실시예 253.
3-[3-클로로-5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티오펜-2-일]-8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00533
건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (182 mg, 0.671 mmol), 5-(5-브로모-4-클로로-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (225 mg, 0.805 mmol), KOAc (330.2 mg, 3.36 mmol), 및 TBAB (217 mg, 0.671 mmol)를 NMP (3 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 20분 동안 질소 버블링으로 탈기시켰다. 이어서, Pd(OAc)2 (8 mg, 0.034 mmol) 및 TDBPP (20.4 g, 0.34 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃로 3시간 동안 가열하여 표제 화합물 (125 mg, 0.267 mmol, 40%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00534
실시예 254.
3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00535
A. 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (460 mg, 1.70 mmol)을 건조 THF (3.5 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 용액 (748 ㎕, 1.87 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반한 후, 0℃로 15분 동안 가온하였다. THF (2.0 mL) 중의 I2 (453 mg, 1.79 mole) 용액을 적가하였다. 반응물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 용매를 갑압을 통해 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 재용해시키고, 1 N Na2S2O3 용액 (2 X 20 mL)으로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 X 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조 하고, 여과하고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (595 mg, 1.50 mmol, 88%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00536
B. 2,4-디클로로-티아졸.
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2,4-티아졸리딘 디온 (12.5 g, 107 mmol)을 옥시염화인 (70 mL) 및 피리딘 (8.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 서서히 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하여 표제 화합물 (9.18 g, 59.6 mmol, 56%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ 7.01 (s, 1H) ppm.
C. 4-(4-클로로-티아졸-2-일)-모르폴린.
75 mL 건조 가압 용기에서, 2,4-디클로로-티아졸 (500 mg, 3.2 mmol) 및 모르폴린 (560 ㎕, 6.4 mmol)을 건조 THF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. Cs2CO3 (1.56 g, 4.8 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 용매를 갑압을 통해 제거하고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여과하여 표제 화합물 (597 mg, 2.92 mmol, 91%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00537
D. 3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진.
건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (250 mg, 0.630 mmol), 4-(4-클로로-티아졸-2-일)-모르폴린 (194 mg, 0.945 mmol), 및 Cs2CO3 (410 mg, 1.26 mmol)을 DMF 중에 용해시켰다. 혼합물을 질소 버블링으로 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd2(dba)3 (18 mg, 0.032 mmol) 및 PPh3 (33 mg, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 포화 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, Et2O (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 NH4HCO3/H2O/5%CH3CN 중의 10 mM CH3CN 30-80% 구배 (pH 10.0)를 갖는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 0.023 mmol, 4%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00538
실시예 255.
{4-클로로-5-[8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2- b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-디메틸-아민의 제조.
Figure 112007068208320-PCT00539
A. (4-클로로-티아졸-2-일)-디메틸-아민.
실시예 254C와 유사한 절차를 이용하여, 2,4-디클로로-티아졸 (500 mg, 3.2 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중의 2.0 M 용액, 3 mL, 6.4 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (60 mg, 0.152 mmol, 15%)을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00540
B. {4-클로로-5-[8-(1-에틸-프로필)-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티아졸-2-일}-디메틸-아민.
실시예 254D와 유사한 절차를 이용하여, 8-(1-에틸-프로필)-3-요오도-6-메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (250 mg, 0.630 mmol)을 (4-클로로-티아졸-2-일)-디메틸-아민 (154 mg, 0.945 mmol)과 커플링시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112007068208320-PCT00541
실시예 A
생체외 결합을 이용한 생체내 효능 평가
생체내 효능을 평가하기 위하여, 본 발명의 화합물을 생체외 결합을 이용하여 평가하였다. 문헌 [D. R. Gehlert et al., EJP 509: 145-153 (2005)]에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여, 화합물을 경구 경로를 통해 래트로 투여하였다. 문헌 [Gehlert et al.]에 기재된 바와 같이, 소뇌에 대한 125I-슈베이진 결합을 생체외 평가하였다. 예를 들어, 실시예 199는 1.3 mg/kg의 ED50 결과를 제공하였다.
실시예 B
CRF1 필터 결합 분석
결합 분석을 발전시키기에 충분한 수용체 밀도를 갖는 재조합 세포주를 생성한다는 점에서, 플라스미드를 바탕으로 하는 인간 CRF1 발현의 한계는 스탠포드로부터 허가된 피닉스(Phoenix) 레트로바이러스 발현 시스템을 이용하여 극복되었다. 안정한 HEK-hCRF1 세포주를 사용하여 막을 제조하고, 결합 반응 (200 ㎕)을 다음과 같이 설정하였다: 50 ㎕ 125I-슈베이진 (최종 0.2 nM), 50 ㎕ 화합물 및 100 ㎕ CRF1 막 (25 ㎍/반응). 반응물을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 미리처리된 FB 밀리포어 유리 섬유 필터 플레이트 (96 웰)를 통해 여과함으로써 반응을 종결시켰다. 플레이트를 빙냉된 분석 완충액 (50 mM 트리스, 12.5 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, 0.05% BSA, pH 7.2)으로 2회 세척하고, 밤새 자연 건조하고, 마이크로베타 계수기에서 100 ㎕ 마이크로신트(Microscint) 40으로 계수하였다. 0.5 μM 비표지된 슈베이진의 존재하에 비특이 결합 (NSB)을 결정하였다. 전형적으로는 3회 측정을 실시하고, 중앙값 점을 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)으로 플롯하였다.
상기 분석을 이용한 결과, 청구하는 본 발명의 예시된 화합물은 1 μM 미만의 Ki (억제 상수)를 가지고 롤러/점착성 세포에서 125I-슈베이진 (4 nM)의 결합을 억제하였다. 예를 들어, 실시예 102 및 199는 각각 4.92 ± 0.57 nM 및 9.98 ± 0.72 nM의 Ki를 나타내었다.
실시예 C
CRF2 필터 결합 분석
결합 분석을 발전시키기에 충분한 수용체 밀도를 갖는 재조합 세포주를 생성한다는 점에서, 플라스미드를 바탕으로 하는 인간 CRF2 발현의 한계는 스탠포드로부터 허가된 피닉스 레트로바이러스 발현 시스템을 이용하여 극복되었다. 안정한 HEK-hCRF2 세포주를 사용하여 막을 제조하고, 결합 반응 (200 ㎕)을 다음과 같이 설정하였다: 50 ㎕ 125I-슈베이진 (0.2 nM 최종 농도), 50 ㎕ 화합물 및 100 ㎕ CRF2 막 (25 ㎍/반응). 반응물을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 미리처리된 FB 밀리포어 유리 섬유 필터 플레이트 (96 웰)를 통해 여과함으로써 반응을 종결시켰다. 플레이트를 빙냉된 분석 완충액 (50 mM 트리스, 12.5 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, 0.05% BSA, pH 7.2)으로 2회 세척하고, 밤새 자연 건조하고, 마이크로베타 계수기에서 100 ㎕ 마이크로신트 40으로 계수하였다. 0.5 μM 비표지 된 슈베이진의 존재하에 비특이 결합 (NSB)을 결정하였다. 다르게는, 화합물을 섬광 근접 분석을 이용하여 평가하였다. 상기 분석은 다음과 같이 설정하였다: 50 ㎕ 125I-슈베이진 (0.2 nM 최종 농도), 50 ㎕ 화합물 또는 비표지된 슈베이진 (NSB) 및 250 ㎍ 밀눈 응집소 (WGA) SPA 비드를 함유하는 100 ㎕ CRF2 막 (1.5 ㎍/반응). 플레이트를 4-5시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 200 X g에서 10분 동안 원심분리하였다. 결합된 방사능활성을 월락 트리럭스(Wallac Trilux) 섬광 계수기를 이용하여 평가하였다. 결합은 전형적으로 3회 측정을 이용하여 평가하였고, 중앙값 점을 그래프 패드 프리즘으로 플롯하였다. 화합물은 처음에 고정 농도에서 스크리닝하고, 충분한 활성이 보이면 후속적인 농도-반응 곡선을 제작하였다.
본 발명의 화합물을 CRF2 결합 분석에서 시험한 결과, 상기 화합물은 CRF2 수용체에 대한 약한 친화성을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 102 및 199는 50 μM에서의 억제율(%)이 각각 9.0 ± 2.6 및 16.9 ± 1.9로 나타났다. 상기 결과는 본 발명의 화합물이 CRF1 수용체에 대한 높은 선택성을 가짐을 암시한다.
실시예 D
생체이용률 및 약물동력학적 성질
화학식 I의 화합물은 CRF1의 길항제이며, 약물동력학 및 생체이용률과 관련하여 놀랍도록 유용한 성질을 갖는다.
분포 부피 (Vdist)는 체내 약물의 양과 혈액 또는 혈장에서의 약물 농도의 관계를 나타낸다. 분포 부피는 혈액 또는 혈장에서와 동일한 농도로 체내 약물의 총량을 함유하는 데에 요구되는 유체 부피를 의미한다: Vdist = 체내 약물의 양/혈액 또는 혈장에서의 약물 농도 (Goodman and Gillman's). 10 mg 용량 및 10 mg/L의 혈장 농도의 경우, 분포 부피는 1 리터일 것이다. 분포 부피는 혈관외 조직에 존재하는 약물의 정도를 반영한다. 큰 분포 부피는 혈장 단백 결합에 비해 조직 성분에 결합하려는 화합물의 경향을 반영한다. 임상적 설정에서, Vdist는 정상 상태 농도를 달성하기 위한 부하 용량을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
분포 부피를 시험하기 위해, 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트 (N=3)에 화합물의 1회 3 mg/kg 정맥내 용량을 투여하였다. 투여후 0.08 내지 24시간의 시점에서 여러 개의 혈장 샘플을 수집하였다. 혈장 샘플을 LC/MS/MS로 분석하여 혈장 농도를 결정하였다. 혈장 약물동력학적 계산을 수행하여 Vdist 및 혈장 클리어런스 (Clp)를 비롯한 약물동력학적 파라미터를 결정하였다.
시판되는 CNS 및 심혈관 약물의 압도적 대다수는 10 L/Kg 미만의 인간 Vdist를 나타낸다. 1회 정맥내 투여 후 각각 114 L/Kg 및 76 L/Kg의 래트 Vdist를 나타내는 CRF 길항제 CP154526 (Schulz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 93:10477 (1996)) 및 NBI30775 (Chen et al., Drug Development Research, 65:216 (2005))와 비교할 때, 본 발명의 실시예 48 및 199 티아졸은 각각 단지 9 및 2 L/Kg의 래트 Vdist를 나타내었다. 또한, 본 발명의 실시예 88 및 39 티오펜은 각각 단지 44 및 17 L/kg의 래트 Vdist를 나타내었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112007068208320-PCT00542
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로, 메틸 또는 에틸이고;
    R1 및 R3은 독립적으로 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는
    Figure 112007068208320-PCT00543
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로, 또는 히드록시이고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필이고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 페닐이고;
    R7은 수소, 할로, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노,
    Figure 112007068208320-PCT00544
    ,
    Figure 112007068208320-PCT00545
    이고;
    R8은 수소, 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, RaRbN-, 카르바밀, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, R11-C(O)-,
    Figure 112007068208320-PCT00546
    Figure 112007068208320-PCT00547
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 또는 페닐이고;
    R12는 수소, 할로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노, 아세틸, 또는 메틸설포닐이고;
    R13은 수소, 메틸 또는 할로이고;
    R14는 수소 또는 히드록시이고;
    R15는 메틸티오, 시클로프로필, 페닐,
    Figure 112007068208320-PCT00548
    이고;
    Ra는 수소, (C1-C5)알킬, (C3-C5)시클로알킬, 메톡시(C2-C4)알킬, 아세틸, (C1- C2)알킬설포닐, (C3)알케닐, R15-(CH2)n-, 또는 시아노, 포르밀, 비닐, 또는 에티닐로 치환된 (C1-C2)알킬이고;
    Rb는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    X는 -CH2-, -CO-, -O-, -S- 또는 -SO2-이고;
    Y는 -CH2- 또는 -O-이고;
    z는 S 또는 O이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Q는 수소 또는 메틸이고;
    T는 수소 또는 메틸이고;
    J는 메틸, 트리플루오로에틸, 또는 tert-부틸이고;
    M은 메틸 또는 할로이다.
  2. 제1항에 있어서, R0 및 R4가 수소이고, R1 및 R3이 메틸이고, R5a 및 R5b가 에틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가
    Figure 112007068208320-PCT00549
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 z가 S인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로 또는 메틸인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R8이
    Figure 112007068208320-PCT00550
    이고, 여기서 X가 O인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 포유동물에서 불안증, 우울증, 주요 우울 장애, 알콜 금단 증상, 또는 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 화합물의 용도.
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