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KR20070072554A - 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는그 염 - Google Patents

카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는그 염 Download PDF

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KR20070072554A
KR20070072554A KR1020077009734A KR20077009734A KR20070072554A KR 20070072554 A KR20070072554 A KR 20070072554A KR 1020077009734 A KR1020077009734 A KR 1020077009734A KR 20077009734 A KR20077009734 A KR 20077009734A KR 20070072554 A KR20070072554 A KR 20070072554A
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methoxy
methyl
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마사카즈 무라타
요시히코 이토카즈
류 나카오
Original Assignee
제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 우수한 지방 조직 중량 저하 작용, 혈당 저하 작용 및 혈중 지질 저하 작용을 갖고, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 또는 비알코올성 지방성 간염 등의 예방·치료제로서 유용한 신규 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 제공하는 것 등을 목적으로 한다.
상기 과제는, 하기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염에 의해 해결된다.
Figure 112007032120829-PCT00130
(식 (I) 중, 고리 A 는 페닐기 등을 나타내고 ； X 는 -O- 등을 나타내고 ； Y 는 =N- 등을 나타내고 ； a 및 b 는, 메틸렌기 등을 나타내고 ； V 및 Z 는, 모두 -O- 등을 나타내고 ； W 는, 페닐기 또는 C1-C6 알킬기로, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C10 알킬렌기 ； 1,2-페닐렌기 또는 1,3-시클로헥실기 등을 나타내고 ； R1 은, 메틸기 등을 나타내고 ； R2 는, 메톡시기 등을 나타내며 ； R3 은, 카르복시기 등을 나타낸다.)

Description

카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염{CARBAZOLE DERIVATIVE, SOLVATE THEREOF, OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염, 그러한 화합물을 함유하는 의약 조성물 및 의약 등에 관한 것이다. 본 발명은 보다 상세하게 설명하면, 우수한 지방 조직 중량 저하 작용, 혈당 저하 작용 및 혈중 지질 저하 작용을 갖고, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 및 비알코올성 지방성 간염 등의 예방·치료제로서 유용한 신규 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 등에 관한 것이다.
최근, 비만이나 당뇨병 등 생활 습관병이 문제가 되고 있다. 이 때문에, 지방 세포 분화 마커 유전자의 발현 유도와 관계되는 전사 인자가 주목받고 있다. 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor ； 이하, "PPAR" 이라고도 한다.) 는, 지질 대사, 염증의 조절, 세포의 분화나 기능 조절 등 많은 생리·병리 현상에 관련되는 것이 알려져 있기 때문에, 특히 주목받고 있다.
PPAR 은, 리간드 응답성 전사 인자의 스테로이드/레티노이드 수용체 수퍼 패 밀리에 속하는 핵 내 수용체이다 (Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), 1, 235-241 ； Cell, (1995), 83, 841-850). 다양한 동물 종으로부터 PPAR 의 cDNA 가 클로닝되어, PPAR 의 아이소폼 유전자가 복수 발견되고 있다. 포유 동물에 있어서는, PPARα, PPARγ 및 PPARδ 의 3 종류의 서브타입이 알려져 있다 (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., (1994), 51, 157 ； Gene Expression, (1995), 4, 281 ； Biochem. Biophys. Res. Commun., (1996), 224, 431 ； Mol. Endocrinol., (1992), 6, 1634).
PPARγ 는, 주로 지방 조직, 면역계 장기, 부신, 비장, 소장, 골격근, 및 간장에서 발현되는 것이 알려져 있다. 한편, PPARα 는, 주로 간장, 심장, 신장, 부신, 골격근, 망막에 발현되는 것이 알려져 있다. 또, PPARδ 는, 조직 특이성 없이 보편적으로 발현되는 것이 알려져 있다. 어떠한 PPAR 도, 레티노이드 X 리셉터 (RXR) 와 안정적인 헤테로 2 량체를 형성하여, 표적 유전자의 특이적 DNA 인식 서열 (PPRE) 에 결합함으로써 제어한다.
PPARγ 는, 지방 세포 분화의 매우 초기에 있어서 발현이 유도되고, 지방 세포의 분화에 있어서 주요한 조절 (제어) 인자로서 중요한 역할을 한다. PPAR 의 직접적인 리간드로서 최초로 증명된 것은, 항 Ⅱ 형 당뇨병 작용을 가지는 티아졸리딘디온 (TZD) 계 약제의 BRL49653 이다. 또, PPARγ 의 내인성 리간드의 후보로서, 항 Ⅱ 형 당뇨병약이며 TZD 계의 피오글리타존, 시글리타존이나 (Lehmann, J.M., J. (1995) Biol. Chem. 270, 12953-12956 (비특허문헌 1)), 프로스타글란딘 대사물의 1 종인 15-데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2 가 알려져 있다 (Cell, (1995), 83, 803-812 ； Cell, (1995), 83, 813-819 (비특허문헌 2)). 또한 인슐린 저항성 개선 약인 티아졸리딘디온 유도체가 PPARγ 의 전사 활성을 증대시키는 것이 판명되고, 인슐린 저항성 개선 작용, 혈당치 저하 작용 및 항고지혈 작용과 서로 관련되는 것이 알려져 있다.
또, PPARγ 헤테로 결손 마우스는, 지방 세포의 비대화나 지방의 축적, 인슐린 저항성의 발현이 억제되기 때문에, PPARγ 가 지방 세포 비대, 지방 축적과 인슐린 저항성을 매개한다는 모델이 제창되어 있다 (Mol. Cell, (1999), 4, 597 (비특허문헌 3)). 한편, PPARγ 아고니스트인 티아졸리딘디온 (TZD) 유도체는, 지방 세포의 분화 유도 작용을 갖고 있고, 지방 세포의 수나 지방 조직의 중량을 증가시키는 것이 보고되어 있다 (J. Clin. Invest., (1996), 98, 1004-1009 (비특허문헌 4)). 따라서, TZD 유도체는, 당뇨병 치료약으로서 유용하지만, 비만을 조장할 가능성이 우려되고 있다. 또, 렙틴은, 항비만 인자로서 알려져 있지만, TZD 유도체를 투여하면 렙틴의 발현 레벨이 저하되는 것도 보고되어 있다 (J. Biol. Chem., (1996), 271, 9455-9459 (비특허문헌 5)). 이들의 배경으로부터, PPARγ 안타고니스트 (길항약) 는, 지방 세포에 대한 분화를 억제함과 동시에 렙틴의 발현 레벨을 상승시킴으로써, 항비만약으로서 작용하는 것이 기대된다.
PPARγ 수용체 결합제로 PPARγ 안타고니스트 작용을 가지는 화합물이, WO01/30343호, WO02/060388호, WO03/000685호, WO2004/024705호 등에 개시되어 있다. 이들 화합물은, 항비만 작용, 지방 조직 중량 저하 작용, 혈당 저하 작용, 및 혈중 지질 저하 작용 등을 갖는다고 되어 있다.
한편, 카르바졸 유도체로서 WO01/26653호, WO02/00255호, WO02/00256호, WO02/00257호, 및 WO02/074342호 (특허문헌 1 ∼ 5) 에는, 이하의 화합물이 개시되어 있다. 이들 문헌에 있어서, 이하의 화합물은, 포스포리파제 A2 (sPLA2) 저해제로서 개시되어 있다.
Figure 112007032120829-PCT00001
WO02/079154호 (특허문헌 6) 에는, 이하의 화합물이, sPLA2 저해제로서 개시되어 있다.
Figure 112007032120829-PCT00002
WO98/18464호 (특허문헌 7) 에는, 이하의 화합물이, sPLA2 저해제로서 개시되어 있다.
Figure 112007032120829-PCT00003
WO96/03377호 (특허문헌 8) 에는, 이하의 화합물이, 무스카린 수용체 알로스테릭이펙터로서 개시되어 있다.
Figure 112007032120829-PCT00004
WO2004/048333호 (특허문헌 9) 에는, 이하의 화합물이, PPARγ 아고니스트 (작동약) 로서 개시되어 있다.
Figure 112007032120829-PCT00005
참고 문헌
특허문헌 1 WO01/26653호
특허문헌 2 WO02/00255호
특허문헌 3 WO02/00256호
특허문헌 4 WO02/00257호
특허문헌 5 WO02/074342호
특허문헌 6 WO02/079154호
특허문헌 7 WO98/18464호
특허문헌 8 WO96/03377호
특허문헌 9 WO2004/048333호
비특허문헌 1 Lehmann, J.M., J. (1995) Biol. Chem. 270, 12953-12956
비특허문헌 2 Cell, (1995), 83, 803-812 ； Cell, (1995), 83, 813-819
비특허문헌 3 Mol. Cell, (1999), 4, 597
비특허문헌 4 J. Clin. Invest., (1996), 98, 1004-1009
비특허문헌 5 J. Biol. Chem., (1996), 271, 9455-9459
발명의 개시
본 발명은 우수한 지방 조직 중량 저하 작용, 혈당 저하 작용 및 혈중 지질 저하 작용을 갖고, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간 (non-alcoholic fatty liver disease ： NAFLD), 및 비알코올성 지방성 간염 (non-alcoholic steatohepatitis ： NASH) 등의 예방·치료제로서 유용한 신규 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 PPAR 모듈레이터인 신규 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 제공하는 것을 상기와는 다른 목적으로 한다. 본 발명은 PPARγ 저해 작용 또는 부분적 저해 작용 (혹은 부분적 작동 작용) 을 나타내는 신규 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 제공하는 것을 상기와는 다른 목적으로 한다. 본 발명은 PPARγ 저해 작용 또는 부분적 저해 작용 (혹은 부분적 작동 작용) 을 나타내고, 또한 PPARα 작동 작용을 나타내는 신규 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 제공하는 것을 상기와는 다른 목적으로 한다.
본 발명은 신규 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 메타볼릭신드롬 등의 예방·치료제를 제공하는 것을 상기와는 다른 목적으로 한다.
본 발명은 상기의 신규 화합물을 함유하는 의약 조성물 또는 의약을 제공하는 것을 상기와는 다른 목적으로 한다.
본 발명은 상기의 신규 화합물을 제조하기 위해 유용한 신규 중간체 화합물을 제공하는 것을 상기와는 다른 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 사정에 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, 하기의 구조를 갖는 카르바졸 유도체 및 그 염을 최초로 합성하였다. 또한, 본 발명자들은, 이들의 화합물이 PPAR 을 제어하고, PPAR 에 관련된 질환에 대한 예방·치료 작용을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
[1] 즉, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염에 관한 것이다.
Figure 112007032120829-PCT00006
식 (I) 중,
고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기를 나타내고 ；
X 는, =N-, =CH-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐렌기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐렌기를 나타내고 ；
V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되고, 메틸렌기, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ；
W 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알케닐렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알키닐렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴렌기를 나타내고 ；
R1 은, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ；
R2 는, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ；
R3 은, 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, -C(=O)R4 (R4 는, 수소 원자, 히드록시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타낸다.), 또는 -C(=O)NR5R6 (R5 및 R6 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 히드록시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C4 알킬술포닐기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C12 아릴술포닐기를 나타낸다.) 을 나타내고,
치환기군 A 는,
할로겐 ；
히드록시기 ；
카르복시기 ；
시아노기 ；
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기 ；
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알케닐기 ；
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알키닐기 ；
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기 ；
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬티오기 ；
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기 ；
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C7-C16 아르알킬기 ；
C1-C4 알콕시-카르보닐기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 C6-C10 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기에 의해 모노치환 또는 디치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ；
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C6-C10 아릴기 ；
및 할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기로 이루어지는 군을 나타낸다.
상기의 신규 화합물은, 후술하는 실시예에 의해 확인된 바와 같이, 바람직한 PPARγ 저해 활성, PPARγ 부분 저해 활성, 또는 PPARα 작용 활성을 갖고 있다. 따라서, 상기의 신규 화합물은, PPAR 가 관여하는 질환 등의 치료나 예방 등에 유용하다.
[2] 일반식 (I) 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중 바람직한 것은, 하기 일반식 (I') 로 표시되는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
Figure 112007032120829-PCT00007
[3] 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은,
고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기}, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 아제피닐기} 를 나타내고 ；
X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ；
V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되고, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ；
W 는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C5-C10 아릴렌기를 나타내고, 치환기군 B 란, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로게노알킬기, 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타내고 ；
R1 은, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ；
R2 는, 수소 원자, 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해 , 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고, 치환기군 C 란, 할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 및 C1-C4 할로알킬기로 이루어지는 군을 나타내고 ；
R3 은, 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, 또는 -C(=O)R4 (R4 는, 수소 원자, 히드록시기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타낸다.) 를 나타낸다 ；
상기 [1] 또는 상기 [2] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[4] 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은,
고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기}, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 아제피닐기} 를 나타내고 ；
X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ；
V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되고, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ；
W 는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C5-C10 아릴렌기를 나타내고, 치환기군 B 란, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로게노알킬기, 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타내고 ；
R1 은, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ；
R2 는, 수소 원자, {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ；
R3 은, 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, -C(=O)R4 (R4 는, 수소 원자, 히드록시기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타낸다.), 또는 -C(=O)NR5R6 (R5 및 R6 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 C6-C12 아릴술포닐기를 나타낸다.) 을 나타낸다 ；
상기 [1] 또는 상기 [2] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[5] 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은,
고리 A 는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기} 를 나타내거나, 또는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라닐기, 또는 피리딜기} 를 나타내고 ；
X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ；
V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되고, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ；
W 는, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {C1-C10 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기, 또는 C2-C6 알키닐렌기}, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 {C3-C7 시클로알킬렌기, C3-C7 시클로알케닐렌기, 또는 C6-C10 아릴렌기} 를 나타내고 ；
R1 은, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ；
R2 는, 수소 원자, C1-C4 알콕시기 또는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ；
R3 은, 히드록시기, 또는 -C(=O)R4 (R4 는, 수소 원자, 히드록시기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타낸다.) 를 나타낸다 ；
상기 [1] 또는 상기 [2] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[6] 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은,
고리 A 는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기} 를 나타내거나, 또는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라닐기, 또는 피리딜기} 를 나타내고 ；
X 및 Y 는, (i) X 가 -O- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내거나, (ⅱ) X 가 =N- 을 나타내고, Y 가 -O- 또는 -S- 를 나타내거나, 또는 (ⅲ) X 가 -S- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내고 ；
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ；
V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되고, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ；
W 는, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {C1-C10 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기, 또는 C2-C6 알키닐렌기}, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 {C3-C7 시클로알킬렌기, C3-C7 시클로알케닐렌기, 또는 C6-C10 아릴렌기} 를 나타내고 ；
R1 은, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ；
R2 는, 수소 원자, C1-C4 알콕시기 또는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ；
R3 은, -C(=O)R4 (R4 는, 히드록시기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타낸다.) 를 나타낸다 ；
상기 [1] 또는 상기 [2] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[7] 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은,
고리 A 는, 페닐기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 또는 4-피리딜기를 나타내고 ；
X 및 Y 는, (i) X 가 -O- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내거나, (ⅱ) X 가 =N- 을 나타내고, Y 가 -O- 또는 -S- 를 나타내거나, 또는 (ⅲ) X 가 -S- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내고 ；
a 및 b 는, 모두 메틸렌기를 나타내고 ；
V 및 Z 는, 모두 -O- 를 나타내고 ；
W 는, 페닐기 또는 C1-C6 알킬기에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C10 알킬렌기 ； 1,2-페닐렌기 또는 1,3-시클로헥실기를 나타내고 ；
R1 은, 메틸기를 나타내고 ；
R2 는, 메톡시기를 나타내고 ；
R3 은, 카르복시기를 나타낸다.
상기 [1] 또는 상기 [2] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[8] 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은,
고리 A 는, 페닐기를 나타내고 ；
X 가 -O- 를 나타내고 ；
Y 가 =N- 을 나타내고 ；
a 및 b 는, 모두 메틸렌기를 나타내고 ；
V 및 Z 는, 모두 -O- 를 나타내고 ；
W 는, C1-C4 알킬기에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ；
R1 은, 메틸기를 나타내고 ；
R2 는, 메톡시기를 나타내고 ；
R3 은, 카르복시기를 나타낸다.
상기 [1] 또는 상기 [2] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[9] 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은,
고리 A 는, 페닐기를 나타내고 ；
X 가 -O- 를 나타내고 ；
Y 가 =N- 을 나타내고 ；
a 및 b 는, 모두 메틸렌기를 나타내고 ；
V 및 Z 는, 모두 -O- 를 나타내고 ；
W 는, 메틸렌기, 메틸메틸렌기, 디메틸메틸렌기, 에틸메틸렌기, 이소프로필메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 또는 이소프로필에틸렌기를 나타내고 ；
R1 은, 메틸기를 나타내고 ；
R2 는, 메톡시기를 나타내고 ；
R3 은, 카르복시기를 나타낸다.
상기 [1] 또는 상기 [2] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[10] 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은,
고리 A 는, 페닐기를 나타내고,
X 는, =N- 을 나타내고,
Y 는, -O- 를 나타내고,
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고,
V 및 Z 는, 모두 -O- 를 나타내고,
W 는, C1-C4 알킬기이며, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고,
R1 은, 메틸기를 나타내고,
R2 는, 메톡시기를 나타내고,
R3 은, 카르복시기를 나타낸다.
상기 [1] 또는 상기 [2] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[11] 일반식 (I) 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은, 일반식 (I) 로 나타내는 카르바졸 유도체가,
{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}아세트산,
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4-((9-(4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-5-일옥시)메틸)벤조산,
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산,
3-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산,
4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산,
(+)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산,
(-)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산,
(-)-4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산, 또는
(+)-4-{9-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산인 상기 [1] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[12] 본 발명의 다른 양태는, 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물이다. 이 의약 조성물은, 주로 PPAR 의 기능에 관여하는 의약 조성물로서 유용하다. 이 의약 조성물은, PPARγ 의 안타고니스트로서 사용하는 등, PPAR 이 관여하는 질환 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
[13] 본 발명의 다른 양태는, 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, 메타볼릭 신드롬의 예방제ㆍ치료제이다. 본 명세서에 있어서, "예방제ㆍ치료제" 란, 예방제 또는 치료제 외에, 예방제 및 치료제로서 기능하는 제를 포함하는 의미이다. 그리고, 예방이란, 그 증상이 되는 것을 막거나, 또는 늦추는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서, 치료란, 그 증상을 완화시키거나, 또는 치유하는 것을 의미한다.
[14] 본 발명의 다른 양태는, 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 또는 비알코올성 지방성 간염의 예방제ㆍ치료제이다.
[15] 본 발명의 다른 양태는, 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 지방간 또는 비만증의 예방제ㆍ치료제이다.
[16] 본 발명의 다른 양태는, 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 PPAR 모듈레이터이다.
[17] 본 발명의 다른 양태는, 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 PPARγ 안타고니스트이다.
[18] 본 발명의 다른 양태는, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 또는 비알코올성 지방성 간염의 예방제ㆍ치료제를 제조하기 위한 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 사용이다.
[19] 본 발명의 다른 양태는, 하기 식 (I") 로 표시되는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다. 이 양태는, 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체의 중간체에 관한 것이다. 일반식 (I") 중, T 가 -OH 인 것은, 후술하는 식 (Ⅵ) 로 나타내는 중간체이며, 특히 후술하는 B 법에 따라, 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 등을 제조할 때에 유효하게 사용할 수 있다. 일반식 (I") 중, T 가 -OP (P 는 보호기) 인 것은, 후술하는 식 (V) 로 나타내는 중간체이며, 특히 후술하는 B 법에 따라, 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 등을 제조할 때에 유효하게 사용할 수 있다. 일반식 (I") 중, T 가 -V-W-P' 인 것은, 후술하는 식 (Ⅷ) 로 나타내는 중간체이며, 특히 후술하는 C 법에 따라, 일반식 (I) 또는 일반식 (I') 로 나타내는 카르바졸 유도체 등을 제조할 때에 유효하게 사용할 수 있다.
Figure 112007032120829-PCT00008
(식 (I") 중, 고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기를 나타내고 ;
X 는, =N-, =CH-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐렌기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐렌를 나타내고 ;
Z 는, 메틸렌기, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ;
R1 은, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
R2 는, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ;
T 는, -OH, -OP, 또는 -V-W-P' 를 나타내고 ;
P 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 지방족 아실기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ;
V 는, 메틸렌기, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ;
W 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알케닐렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알키닐렌, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴렌기를 나타내고,
P' 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 지방족 아실기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ;
치환기군 A 는,
할로겐 ;
히드록시기 ;
카르복시기 ;
시아노기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알케닐기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알키닐기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬티오기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C7-C16 아르알킬기 ;
C1-C4 알콕시-카르보닐기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 C6-C10 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기에 의해 모노치환 또는 디치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C6-C10 아릴기 ; 및
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기로 이루어지는 군을 나타낸다.)
[20] 일반식 (I") 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중 바람직한 것은, 식 (I") 중,
고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기}, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 아제피닐기｝ 를 나타내고 ;
X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ;
Z 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
R1 은, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
R2 는, 수소 원자, 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고, 치환기군 C 란, 할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 C1-C4 할로알킬기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
T 는, -OH, -OP, 또는 -V-W-P' 를 나타내고 ;
P 는, C1-C4 알킬기, C1-C4 지방족 아실기, 또는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ;
V 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
W 는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐렌, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C5-C10 아릴렌기를 나타내고, 치환기군 B 란, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로게노알킬기 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
P' 는, C1-C4 알킬기, C1-C4 지방족 아실기, 또는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내는 ;
상기 [19] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[21] 일반식 (I") 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은,
식 (I") 중,
고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기}, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 아제피닐기｝를 나타내고 ;
X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ;
Z 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
R1 은, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
R2 는, 수소 원자, {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ;
T 는, -OH, -OP, 또는 -V-W-P' 를 나타내고 ;
P 는, C1-C4 알킬기, C1-C4 지방족 아실기, 또는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ;
V 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
V 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
W 는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐렌, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C5-C10 아릴렌기를 나타내고, 치환기군 B 란, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로게노알킬기 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
P' 는, C1-C4 알킬기, C1-C4 지방족 아실기, 또는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내는 ;
상기 [19] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[22] 일반식 (I") 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은, 식 (I") 중,
고리 A 는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기｝를 나타내거나, 또는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라닐기, 또는 피리딜기｝를 나타내고 ;
X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ;
Z 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
R1 은, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
R2 는, 수소 원자, C1-C4 알콕시기 또는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ;
T 는, -OH, -OP, 또는 -V-W-P' 를 나타내고 ;
P 는, 알릴기, 벤질기, 메톡시메틸기, 또는 t-부틸기를 나타내고 ;
V 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
W 는, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {C1-C10 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기, 또는 C2-C6 알키닐렌}, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 {C3-C7 시클로알킬렌기, C3-C7 시클로알케닐렌기, 또는 C6-C10 아릴렌기} 를 나타내고 ;
P' 는, C1-C4 알킬기, 알릴기, 벤질기, 또는 메톡시메틸기를 나타내는 상기 [19] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
[23] 일반식 (I") 로 나타내는 카르바졸 유도체 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 중, 더욱 바람직한 것은,
식 (I") 중, 고리 A 는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기｝를 나타내거나, 또는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라닐기, 또는 피리딜기｝를 나타내고 ;
X 및 Y 는, (i) X 가 -O- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내거나, (ⅱ) X 가 =N- 을 나타내고, Y 가 -O- 또는 -S- 를 나타내거나, 또는 (ⅲ) X 가 -S- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내고 ;
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ;
Z 는, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
R1 은, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
R2 는, 수소 원자, C1-C4 알콕시기 또는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ;
T 는, -OH, -OP, 또는 -V-W-P' 를 나타내고 ;
P 는, 알릴기, 벤질기, 메톡시메틸기, 또는 t-부틸기를 나타내고 ;
V 는, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
W 는, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {C1-C10 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기, 또는 C2-C6 알키닐렌}, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 {C3-C7 시클로알킬렌기, C3-C7 시클로알케닐렌기, 또는 C6-C10 아릴렌기} 를 나타내고 ;
P' 는, C1-C4 알킬기, 알릴기, 벤질기, 또는 메톡시메틸기를 나타내는 ;
상기 [19] 에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염이다.
본 발명의 화합물은, 후술하는 실시예에 의해 실증된 바와 같이, PPARγ 에 대하여 매우 우수한 저해 작용 또는 부분적 저해 작용 (혹은 부분적 작동 작용) 을 나타낸다. 또, 본 발명의 화합물 중에는, PPARα 작동 작용도 나타내는 것도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, PPAR 모듈레이터 활성을 갖는 화합물이라고 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하면, PPAR 을 제어할 수 있기 때문에, PPAR 에 관련된 질환에 관한 예방ㆍ치료에 유효하다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은, 메타볼릭 신드롬의 예방ㆍ치료에 유효하다. 또, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 본 발명의 의약 조성물 또는 의약은, 지방조직 중량 저하 작용, 혈당 저하 작용 및 혈중 지질 저하 작용을 가져, 지방간, 지질 대사 이상증, 비만증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방성 간염 등의 다양한 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
본 발명에 의하면, 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 유용한 신규 중간체 화합물을 제공할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
(1. 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염)
이하, 본 발명의 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염 (이들을 "본 발명의 화합물" 이라고도 한다.) 에 대하여 설명한다. 본 발명의 카르바졸 유도체는, 이하의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 카르바졸 유도체이다.
Figure 112007032120829-PCT00009
식 (I) 중,
고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기를 나타내고 ;
X 는, =N-, =CH-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐렌기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐렌기를 나타내고 ;
V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되고, 메틸렌기, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ;
W 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알케닐렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알키닐렌, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴렌기를 나타내고 ;
R1 은, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
R2 는, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ;
R3 은, 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, -C(=O)R4 (R4 는, 수소 원자, 히드록시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타낸다.), 또는 -C(=O)NR5R6 (R5 및 R6 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 히드록시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C4 알킬술포닐기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C12 아릴술포닐기를 나타낸다.) 을 나타내고,
치환기군 A 는,
할로겐 ; 히드록시기 ; 카르복시기 ; 시아노기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알케닐기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알키닐기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬티오기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C7-C16 아르알킬기 ;
C1-C4 알콕시-카르보닐기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 C6-C10 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기에 의해 모노치환 또는 디치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ;
할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C6-C10 아릴기 ;
및 할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기로 이루어지는 군을 나타낸다. 또한, 식 (I) 로 표시되는 카르바졸 유도체는, 바람직하게는 상기의 (I') 로 표시되는 카르바졸 유도체이다.
본 명세서에 있어서 "Cm-Cn" 이란, 탄소수가 m 개 ∼ n 개 중 어느 하나인 것을 의미한다.
"아릴기" 란, 방향족 탄화수소로부터, 고리에 결합하는 수소 원자가 1 개 이탈하여 발생하는 1 가의 기를 말한다. C6-C10 아릴기로서 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기 및 2-나프틸기 등을 줄 수 있다.
"방향족 복소환기" 란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 고리 중에 1 ∼ 3 개 갖는 방향족성을 갖는 복소환기를 말한다. 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기로서 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 티아디아졸릴 등의 5 원자 방향족 복소환기 ; 피라닐, 피리딜, 피리다디닐, 피리미디닐, 또는 피라디닐 등의 6 원자 방향족 복소환기 ; 또는 아제피닐 등의 7 원자 방향족 복소환기를 들 수 있다. 방향족 복소환기로서 바람직하게는 5 원자 방향족 복소환기 또는 6 원자 방향족 복소환기이다.
"알킬렌기" 란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 수소 원자가 2 개 소실되어 발생하는 2 가의 기를 말한다. C1-C10 알킬렌기로서 메틸렌기, 메틸메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 트리메틸렌기, 1-메틸에틸렌기, 테트라메틸 렌기, 1-메틸트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 3-메틸트리메틸렌기, 1-메틸프로필렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 펜타메틸렌기, 1-메틸테트라메틸렌기, 2-메틸테트라메틸렌기, 3-메틸테트라메틸렌기, 4-메틸테트라메틸렌기, 1,1-디메틸트리메틸렌기, 2,2-디메틸트리메틸렌기, 3,3-디메틸트리메틸렌기, 헥사메틸렌기, 1-메틸펜타메틸렌기, 2-메틸펜타메틸렌기, 3-메틸펜타메틸렌기, 4-메틸펜타메틸렌기, 5-메틸펜타메틸렌기, 1,1-디메틸테트라메틸렌기, 2,2-디메틸테트라메틸렌기, 3,3-디메틸테트라메틸렌기, 4,4-디메틸테트라메틸렌기, 헵타메틸렌기, 1-메틸헥사메틸렌기, 2-메틸헥사메틸렌기, 5-메틸헥사메틸렌기, 3-에틸펜타메틸렌기, 옥타메틸렌기, 2-메틸헵타메틸렌기, 5-메틸헵타메틸렌기, 2-에틸헥사메틸렌기, 2-에틸-3-메틸펜타메틸렌기 및 3-에틸-2-메틸펜타메틸렌기를 들 수 있다. 알킬렌기로서, C1-C4 알킬렌기가 바람직하고, C1-C2 알킬렌기가 보다 바람직하다.
"알케닐렌기" 란, 이중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 수소가 2 원자 소실되어 발생하는 2 가의 기를 말한다. C2-C10 알케닐렌기로서, 에테닐렌기, 1-프로페닐렌기, 2-프로페닐렌기, 2-메틸-1-프로페닐렌기, 1-부테닐렌기, 2-부테닐렌기, 3-부테닐렌기, 3-메틸-2-부테닐렌기, 1-펜테닐렌기, 2-펜테닐렌기, 3-펜테닐렌기, 4-펜테닐렌기 및 1-헥세닐렌기를 들 수 있다.
"알키닐렌기" 란, 3 중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 수소가 2 원자 소실되어 발생하는 2 가의 기를 말한다. C2-C10 알키닐렌기로서, 에티닐렌기, 1-프로피닐렌기, 2-프로피닐렌기, 2-메틸-1-프로피닐렌기, 1-부티 닐렌기, 2-부티닐렌기, 3-부티닐렌기, 3-메틸-2-부티닐렌기, 1-펜티닐렌기, 2-펜티닐렌기, 3-펜티닐렌기, 4-펜티닐렌기, 및 1-헥시닐렌기를 들 수 있다.
"지환식 탄화수소기" 란, 포화 또는 불포화의 지환식 탄화수소기를 의미한다. C3-C7 지환식 탄화수소기로서, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 및 시클로펜틸기 등의 시클로알킬기 ; 또는 2-시클로펜텐-1-일기, 2-시클로헥센-1-일기, 및 3-시클로헥센-1-일기 등의 시클로알케닐기를 들 수 있다.
"아릴렌기" 란, 방향족 탄화수소로부터, 고리에 결합하는 수소 원자가 2 개 이탈하여 발생하는 2 가의 기를 말한다. C6-C10 아릴렌기를 구성하는 고리로서, 벤젠고리 또는 나프탈렌고리를 들 수 있다.
"알킬기" 란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 수소가 1 원자 소실되어 발생하는 1 가의 기를 말한다. C1-C6 알킬기로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기, 및 이소헥실기를 들 수 있다. C1-C4 알킬기로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기를 들 수 있다.
"알케닐기" 란, 이중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 수소가 1 원자 소실되어 발생하는 1 가의 기를 말한다. C2-C6 알케닐기 로서, 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 및 1-헥세닐기를 들 수 있다. C2-C4 알케닐기로서, 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 및 3-부테닐기를 들 수 있다.
"알키닐기" 란, 3 중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 수소가 1 원자 소실되어 발생하는 1 가의 기를 말한다. C2-C6 알키닐기로서, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 2-메틸-1-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-2-부티닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 및 1-헥시닐기를 들 수 있다. C2-C4 알키닐기로서, 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 및 3-부테닐기를 들 수 있다.
"알콕시기" 란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 알코올류의 수산기로부터 수소 원자가 소실되어 발생하는 1 가의 기를 말한다. C1-C6 알콕시기로서, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜톡시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시 또는 2-에틸부톡시를 들 수 있다. C1-C4 알콕시기로서, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, 및 tert-부톡시기를 들 수 있다.
"알킬티오기" 란, 알콕시기의 산소가 황으로 치환된 기이다. C1-C6 알킬티오기로서, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 네오펜틸티오기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 3,3-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오 또는 2-에틸부틸티오를 들 수 있다. C1-C4 알킬티오기로서, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, 및 tert-부틸티오기를 들 수 있다.
"알킬술포닐기" 란, 알킬기의 하나의 수소 원자가 술포닐기에 의해 치환된 1 가의 기를 말한다. C1-C4 알킬술포닐기로서, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기 및 tert-부틸술포닐기를 들 수 있다.
"아릴술포닐기" 란, 아릴기의 하나의 수소 원자가 술포닐기에 의해 치환된 1 가의 기를 말한다. C6-C12 아릴술포닐로서, 페닐술포닐기, 인데닐술포닐기, 1- 나프틸술포닐기, 및 2-나프틸술포닐기 등을 들 수 있다.
할로겐으로서, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 들 수 있다.
"할로게노알킬기" 란, 알킬기의 수소 원자가 1 개 이상 할로겐 원자에 의해 치환된 1 가의 기를 말한다. C1-C6 할로게노알킬기로서, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-요오드에틸기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기, 6-요오드헥실기, 및 2,2-디브로모에틸기를 들 수 있다.
"아르알킬기" 란, 알킬기로부터 수소 원자가 하나 아릴기로 치환된 1 가의 기를 말한다. C7-C16 아르알킬기로서, 벤질기, 나프틸메틸기, 인데닐메틸기, 1-페네틸기, 2-페네틸기, 1-나프틸에틸기, 2-나프틸에틸기, 1-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 3-페닐프로필기, 1-나프틸프로필기, 2-나프틸프로필기, 3-나프틸프로필기, 1-페닐부틸기, 2-페닐부틸기, 3-페닐부틸기, 4-페닐부틸기, 1-나프틸부틸기, 2-나프틸부틸기, 3-나프틸부틸기, 4-나프틸부틸기, 5-페닐펜틸기, 5-나프틸펜틸기, 6-페닐헥실기, 및 6-나프틸헥실기를 들 수 있다.
"알콕시-카르보닐기" 란, 알콕시기에 카르보닐기가 연결된 기를 의미한다. C1-C4 알콕시-카르보닐기로서, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, 및 tert-부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
"지방족 아실기" 란, 알데히드의 알데히드기로부터 수소 원자를 제외한 (R-CO-) 로 표시되는 기를 의미한다. C1-C4 지방족 아실기로서, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴과 같은 알카노일기 ; 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화 알킬카르보닐기 ; 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시알킬카르보닐기 ; 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일과 같은 불포화 알킬카르보닐기를 들 수 있다.
"방향족 아실기" 란, 방향족에 카르보닐기가 연결된 기를 의미한다. C7-C11 방향족 아실기란, C7-C11 방향족과 카르보닐기가 연결된 기를 의미한다. C7-C11 방향족 아실기로서, 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기 ; 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로겐화 아릴카르보닐기 ; 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬화 아릴카르보닐기 ; 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기 ; 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기 ; 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기 ; 또는 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기를 들 수 있다.
이하에서는, 일반식에 사용되는 각 치환기에 대하여 설명한다. 고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기를 나타낸다. 치환기군 A 및 치환기군 A 중 바람직한 것은, 후 술한다. 고리 A 는, 바람직하게는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기}, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 아제피닐기｝를 나타내고 ; 고리 A 는, 보다 바람직하게는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기｝를 나타내거나, 또는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라닐기, 또는 피리딜기｝를 나타내고 ; 고리 A 는, 더욱 바람직하게는, 페닐기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 또는 4-피리딜기를 나타낸다.
X 는, =N-, =CH-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ; 바람직하게는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ; 더욱 바람직하게는, -O- 를 나타낸다. Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ; 바람직하게는, =N- 을 나타낸다. X 및 Y 의 조합은, (i) X 가 -O- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내거나, (ⅱ) X 가 =N- 을 나타내고, Y 가 -O- 또는 -S- 를 나타내거나, 또는 (ⅲ) X 가 -S- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내는 것을 들 수 있고, 이들 중에서는 (i) X 가 -O- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내는 것이 바람직하다.
연결기 a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐렌기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐렌기를 나타내고 ; a 및 b 는, 바람직하게는, 동일하거나 상이해도 되고, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ; a 및 b 는, 보다 바람직하게는, 동일하거나 상이해도 되고, C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ; a 및 b 는, 더욱 바람직하게는, 메틸렌기를 나타낸다.
V 는, 메틸렌기, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ; 보다 바람직하게는, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ; 더욱 바람직하게는, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, 또는 -C(=O)- 를 나타내고 ; 특히 바람직하게는, -O- 를 나타낸다.
Z 는, 메틸렌기, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ; 보다 바람직하게는, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ; 더욱 바람직하게는, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, 또는 -C(=O)- 를 나타내고 ; 특히 바람직하게는, -O- 를 나타낸다.
W 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알케닐렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알키닐렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴렌기를 나타낸다. W 는, 바람직하게는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C5-C10 아릴렌기를 나타내고, 치환기군 B 란, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로게노알킬기, 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타낸다. W 는, 보다 바람직하게는, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {C1-C10 알킬렌 기, C2-C6 알케닐렌기, 또는 C2-C6 알키닐렌기}, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 {C3-C7 시클로알킬렌기, C3-C7 시클로알케닐렌기, 또는 C6-C10 아릴렌기} 를 나타내고 ; 더욱 바람직하게는 페닐기 또는 C1-C6 알킬기에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C10 알킬렌기 ; 1,2-페닐렌기 또는 1,3-시클로헥실기를 나타낸다. W 는, 더욱 바람직하게는, C1-C4 알킬기에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타낸다. W 는, 특히 바람직하게는, 메틸렌기, 메틸메틸렌기, 디메틸메틸렌기, 에틸메틸렌기, 이소프로필메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 또는 이소프로필에틸렌기를 나타낸다.
R1 은, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ; 바람직하게는, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나 타내고 ; 보다 바람직하게는, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ; 더욱 바람직하게는 메틸기를 나타낸다.
R2 는, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ; 바람직하게는, 수소 원자, 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고, 치환기군 C 란, 할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 및 C1-C4 할로알킬기로 이루어지는 군을 나타내고 ; 보다 바람직하게는, 수소 원자, {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수 소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ; 더욱 바람직하게는, 수소 원자, C1-C4 알콕시기 또는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ; 특히 바람직하게는 메톡시기를 나타낸다.
R3 은, 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, -C(=O)R4, 또는 -C(=O)NR5R6 을 나타내고 ; 바람직하게는, 히드록시기, 또는 -C(=O)R4 를 나타내고 ; 보다 바람직하게는 카르복시기이다.
상기 -C(=O)R4 에 있어서, R4 는, 수소 원자, 히드록시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ; 바람직하게는, 수소 원자, 히드록시기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ; 보다 바람직하게는, 수소 원자, 히드록시기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ; 특히 바람직하게는 히드록시기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타 낸다.
상기 -C(=O)NR5R6 에 있어서, R5 및 R6 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 히드록시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C4 알킬술포닐기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C12 아릴술포닐기를 나타내고 ; 바람직하게는, 수소 원자, 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 C6-C12 아릴술포닐기를 나타내고 ; 보다 바람직하게는, 수소 원자, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기를 나타낸다.
치환기군 A 는, 할로겐 ; 히드록시기 ; 카르복시기 ; 시아노기 ; 할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기 ; 할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알케닐기 ; 할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알키닐기 ; 할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기 ; 할로겐, 히드록시기, 카 르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬티오기 ; 할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기 ; 할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C7-C16 아르알킬기 ; C1-C4 알콕시-카르보닐기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 C6-C10 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기로 모노치환 또는 디치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ; 할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C6-C10 아릴기 ; 및 할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기로 이루어지는 군을 나타내고 ; 바람직하게는, 할로겐 ; 히드록시기 ; 카르복시기 ; 시아노기 ; 할로겐, 히드록시기, C1-C6 알킬기 ; C2-C6 알케닐기 ; C2-C6 알키닐기 ; C1-C6 알콕시기 ; C1-C6 알킬티오기 ; C3-C7 지환식 탄화수소기 ; C7-C16 아르알킬기 ; C1-C4 알콕시-카르보닐기, 카르바모일기 ; C6-C10 아릴기 ; 및 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기로 이루어지는 군을 나타내고 ; 보다 바람직하게는, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6할로게노알킬기, 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군 (치환기군 B) 을 나타내고 ; 더욱 바람직하게는, 또는 할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 및 C1-C4 할로알킬기로 이루어지는 군 (치환기군 C) 을 나타낸다.
P 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 지방족 아실기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ; 바람직하게는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 지방족 아실기, 또는 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ; 보다 바람직하게는, C1-C4 알킬기, C1-C4 지방족 아실기, 또는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ; 더욱 바람직하게는, 알릴기, 벤질기, 메톡시메틸기, 또는 t-부틸기를 나타낸다.
P' 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 지방족 아실기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ; 바람직하게는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 지방족 아실기, 또는 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ; 보다 바람직하 게는, C1-C4 알킬기, C1-C4 지방족 아실기, 또는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ; 보다 바람직하게는, C1-C4 알킬기, 알릴기, 벤질기, 또는 메톡시메틸기를 나타낸다.
"그 용매화물" 이란, 카르바졸 유도체의 용매화물을 의미한다. 용매화물로서, 수화물을 들 수 있다. 또, 본 발명의 화합물은, 대기 중에 방치해 두거나 재결정함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 붙거나 수화물이 되는 경우가 있다. 그러한 용매화물을 형성하는 경우도, "그 용매화물" 에 포함한다.
"약학적으로 허용되는 그 염" 에 있어서의 "그 염" 이란, 카르바졸 유도체 (I) 의 염을 의미한다. 또한, 본 명세서에 있어서 "약학적으로 허용되는" 이란, 수용자에게 유해하지 않은 것을 의미한다. 본 발명의 카르바졸 유도체 (I) 은, 통상적인 방법이나 후술하는 방법에 따라서 염으로 할 수 있다. 그 염으로서는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염 ; 암모늄염 등의 무기염 ; t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기염 등의 아민염 ; 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 할로겐화 수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 메탄술폰 산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 저급 알칸술폰산의 염 ; 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 아릴술폰산염 ; 글루타민산, 아스파르트산 등의 아미노산의 염 ; 푸말산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산 등의 카르복실산의 염 등의 유기산 ; 및 오르니틴산염, 글루타민산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있다. 이들 중에서, 알칼리 금속염이 바람직하고, 나트륨염이 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물에는 여러 가지의 이성체도 함유된다. 예를 들어, 상기 일반식 (I) 의 카르바졸 유도체 (I) 은 부제 탄소를 함유하고, 또, 치환기 상에도 부제 탄소가 존재하는 경우가 있기 때문에 광학 이성체를 갖는다. 본 발명의 화합물에는 R 배위, S 배위인 입체 이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물은, 그 각각, 또는 그들을 임의의 비율로 함유하는 화합물도 포함한다. 그러한 입체 이성체는, 광학 활성의 원료 화합물을 사용하여 본 발명의 화합물을 합성하거나 또는 합성한 본 발명의 화합물을 희망에 따라 통상적인 광학 분할법 혹은 분리법을 사용하여 광학 분할함으로써 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 후술하는 실시예에 있어서 개시되는 방법에 따라 광학 분할할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 시스체 및 트랜스체 등의 기하 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명의 화합물은, 그 각각, 또는 그들을 임의의 비율로 함유하는 화합물도 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에는, 생체 내에 있어서 대사되어 본 발명의 화합물로 변환되는 화합물, 이른바 프로드러그도 포함한다.
(2. 본 발명의 화합물의 제조 방법)
일반식 (I) 로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 이하의 A 법 및 B 법에 따라서 제조할 수 있다.
(2. 1. 본 발명의 화합물의 제조 방법 -A 법-)
이하에서는, 일반식 (I) 로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법의 예 (A 법) 를 설명한다. A 법은, 이하의 공정도에 나타내는 공정을 포함하는 방법이다.
Figure 112007032120829-PCT00010
상기의 식 중, A, V, W, X, Y, Z, a, b, R1, R2, 및 R3 은, 상기 기술한 것과 동일한 의미이다. E 는, 이탈기를 나타낸다. E 의 예로서, 수산기, 할로겐 원자, -OSO2R7 (R7 은 메틸기, 트리플루오로메틸기, 페닐기, 톨릴기, 또는 니트로페닐기를 들 수 있다. 보다 구체적인 E 로서, 염소 원자 또는 브롬 원자를 들 수 있다.
상기와 같이, A 법은, 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물과 일반식 (Ⅲ) 으로 나타내는 카르바졸 유도체로 화합물 (I) 을 합성하는 방법이다. A1 공정은, 유기 합성 등의 분야에서 항상 행해지고 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. A1 공정은, 통상, 불활성 용매 중에서 행해진다. A1 공정은, 촉매의 존재하에서 행해져도 된다. A1 공정은, 염기의 존재하에서 행해져도 된다. 이러한 경우에는, 화합물 (Ⅱ) 를 불활성 용매에 용해시키고, 교반하 또는 무교반하에서 염기를 첨가하고, 그 후에 교반하 또는 무교반하에서 화합물 (Ⅲ) 을 첨가하면 된다.
일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을, 예를 들어, WO01/38325호 공보에 개시된 공지된 제조 방법이나, 후술하는 제조 방법 등에 따라서 제조할 수 있다. 또, 일반식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물을, 예를 들어, DE2243574호 공보에 개시된 공지된 제조 방법이나, 후술하는 제조 방법 등에 따라서 제조할 수 있다.
A1 공정에 사용되는 불활성 용매는, 상기의 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 불활성 용매로서, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 ; 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 등을 들 수 있다. 이들은, 단독으로도 2 종류 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다. 이들 불활성 용매 중에서는, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류가 바람직하다.
A1 공정에 사용되는 염기로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속염 ; 수소화나트 륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 ; 나트륨메톡사이드, 나트륨엑시드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드 ; 또는 LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS 등의 유기 알칼리 금속염을 들 수 있다. 특히 식 중의 E 가 할로겐 원자인 경우, 이들 염기 중에서, 알칼리 금속의 수산화물, 금속 수소화물 혹은 금속 알콕사이드가 바람직하다. 염기의 양으로서, 화합물 (Ⅲ) 에 대하여, 1 ∼ 5 몰 당량을 들 수 있다.
A1 공정에 있어서의 반응 온도는, A1 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라 조정하면 되지만, 통상적으로는 -40℃ ∼ 150℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ ∼ 120℃ 이다. A1 공정에 있어서의 반응 온도는, 10℃ ∼ 50℃ 이어도 된다.
A1 공정에 있어서의 반응 시간은, A1 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라 조정하면 되지만, 통상적으로는 0.5 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 2 시간이다.
본 발명의 화합물 (I) 은, A1 공정이 종료된 후, 유기 합성 분야에서 통상 사용되는 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 목적 화합물이 불용성의 석출물인 경우에는, 반응액을 여과한 후, 용제를 사용하여 세정함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또, 목적 화합물이 불용성의 석출물이 아닌 경우에는, 유기 용매와 물 등 혼화되지 않는 액체를 사용하여 분리하고, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리한 후, 물 등으로 세정하여, 건조시킴 (추출) 으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라 분리·정제해도 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서는, 유기 합성 분야에서 통상 사용되는 방법을 채용하면 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서, 재결정, 재침전, 크로마토그래피, 및 용리제에서의 용출 등을 적절하게 조합하는 방법을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 은, 말단의 카르복실기를 알칼리 금속 등의 염 등으로 한 후에 채취해도 된다.
또, 본 발명의 화합물 (I) 이 광학 이성체를 갖는 경우에는, 공지된 방법에 따라 그들을 분리·합성해도 된다. 예를 들어, 광학 활성인 중간체를 사용함으로써 광학 활성체를 얻어도 된다. 또, 합성의 최종 공정 등에 있어서, 부제 반응을 사용함으로써 광학 활성체를 얻어도 된다. 나아가서는, 혼합물을 정법에 따라서, 광학 분할함으로써 광학 활성체를 얻어도 된다. 또한, 상기의 광학 활성인 중간체도, 상기와 마찬가지로 키랄 합성, 부제 반응, 또는 광학 분할을 이용함으로써 얻을 수 있다.
(2. 2. 본 발명의 화합물의 제조 방법 -B 법-)
이하에서는, 일반식 (I) 로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 상기와는 별개의 방법의 예 (B 법) 를 설명한다. B 법은, 이하의 공정도에 나타내는 공정을 포함하는 방법이다.
Figure 112007032120829-PCT00011
상기의 식 중, A, W, X, Y, Z, b, R1, R2, 및 R3 은, 상기 기술한 것과 동일한 의미이다. E 의 예로서, 수산기, 할로겐 원자, -OSO2R7 (R7 은 메틸기, 트리플루오로메틸기, 페닐기, 톨릴기, 또는 니트로페닐기를 들 수 있다. 보다 구체적인 E 로서, 염소 원자 또는 브롬 원자를 들 수 있다. P 는, 보호기를 나타낸다. P 로서, C1-C4 지방족 아실기, C7-C11 방향족 아실기 또는 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬기를 들 수 있다. 구체적인 P 로서, 알릴기, 벤질기, 메톡시메틸기, 또는 tert-부틸기 등을 들 수 있다. 보다 구체적인 P 로서, 알릴기를 들 수 있다.
상기와 같이, B 법은, 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물과 일반식 (Ⅳ) 로 나 타내는 카르바졸 유도체로 화합물 (I) 을 합성하는 방법이다. B 법은, 일반식 (I) 에 있어서, V 가 O (산소 원자) 인 경우에 특히 유효한 제조 방법이다.
(2. 2. 1. B1 공정)
B1 공정은, 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물과 일반식 (Ⅳ) 로 나타내는 카르바졸 유도체로부터, 일반식 (V) 로 나타내는 화합물을 얻기 위한 공정이다. B1 공정은, 유기 합성 등의 분야에서 항상 행해지고 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. B1 공정은, 통상, 불활성 용매 중에서 행해진다. B1 공정에서는, 염기의 존재하에서 행해져도 된다. 이러한 경우에는, 화합물 (Ⅱ) 를 불활성 용매에 용해시키고, 교반하 또는 무교반하에서 염기를 첨가하고, 그 후에 교반하 또는 무교반하에서 화합물 (Ⅳ) 를 첨가하면 된다.
B1 공정에 사용되는 불활성 용매는, 상기의 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 불활성 용매로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 ; 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 ; 또는 물을 들 수 있다. 이들 불활성 용매는, 단독으로 사용하거나 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 불활성 용매 중에서는, 아미드류가 바람직하다.
B1 공정에 사용되는 염기로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속염 ; 수소화나트 륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡시 등의 금속 알콕사이드 ; 또는 LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS 등의 유기 알칼리 금속염을 들 수 있다. 이들 염기 중에서는, 알칼리 금속의 수산화물 혹은 금속 수소화물이 바람직하다. 특히 E 가 할로겐 원자인 경우, 이들 염기 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수소화나트륨이 바람직하다.
B1 공정의 바람직한 양태는, 용액을 교반하면서 화합물 (Ⅱ) 를 불활성 용매에 용해시키고, 그 후 용액을 교반하면서 염기를 첨가하고, 그 후 화합물 (Ⅳ) 를 첨가하는 것이다. 용액을 교반하면서 화합물 (Ⅱ) 를 불활성 용매에 용해시킬 때에는, 바람직하게는 용액을 빙냉시킨 상태에서 행한다.
B1 공정에 있어서의 반응 온도는, B1 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라 조정하면 되는데, 통상적으로는 -40℃ ∼ 150℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ ∼ 120℃ 이다. B1 공정에 있어서의 반응 온도는, -10℃ ∼ 50℃ 여도 되고, 빙랭 하 반응을 실시해도 된다.
B1 공정에 있어서의 반응 시간은, B1 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 0.5 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 2 시간이다.
목적 화합물 (V) 은, B1 공정이 종료된 후, 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 목적 화합물이 불용성의 석출물인 경우에는, 반응액을 여과한 후, 용제를 사용하여 세정함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또, 목적 화합물이 불용성의 석출물이 아닌 경우에는, 유기 용매와 물 등 혼화되지 않는 액체를 사용하여 분리하고, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리한 후, 물 등으로 세정하여, 건조시킴 (추출) 으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라 분리·정제해도 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서는, 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 채용하면 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서 재결정, 재침전, 크로마토그래피, 및 용리제에서의 용출 등을 적절하게 조합하는 방법을 들 수 있다.
(2. 2. 2. B2 공정)
B2 공정은, 일반식 (V) 으로 나타내는 화합물로부터, 일반식 (Ⅵ) 으로 나타내는 화합물을 얻기 위한 공정 (탈보호기 반응의 공정) 이다. B2 공정은, 유기 합성 등의 분야에서 항상 행해지고 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. B2 공정은, 통상적으로, 불활성 용매 중에서 행해진다. B2 공정은, 촉매의 존재하에서 행해져도 된다. 또, B2 공정은, 산의 존재하에서 행해져도 된다. 이러한 경우에는, 화합물 (V) 을 불활성 용매에 용해시키고, 교반하 또는 무교반하에서 산을 첨가하면 된다. 또한, B2 공정은, 용액에 산을 첨가하면서 환류를 행함으로써 진행시키는 것이 바람직하다.
B2 공정에 사용되는 불활성 용매는, 상기의 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 불활성 용매로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 ； 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ； 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ； 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화 수소류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 ； 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 ； 또는 물을 들 수 있다. 이들 불활성 용매는, 단독으로 사용해도 되고, 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 불활성 용매 중에서는, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 또는 에탄올 등의 알코올류가 바람직하다.
B2 공정에 사용되는 촉매로서, 아세트산 팔라듐, 트리페닐포스핀, 팔라듐-탄소, 라니-니켈, 산화백금, 백금흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐, 팔라듐-황산바륨을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직한 촉매는, 아세트산 팔라듐 또는 트리페닐포스핀이다.
B2 공정에 사용되는 산으로서 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산 등의 무기산 ； 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산 등의의 브렌스테드산 ； 염화아연, 4염화주석, 붕소트리클로라이드, 붕소트리플루오라이드, 붕소트리브로마이드 등의 루이스산 ； 또는 산성 이온 교환 수지를 들 수 있다. 이들의 산은, 단독으로 사용하거나 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 중에서 바람직한 산은, 포름산 등의 유기산이다.
B2 공정에 있어서의 반응 온도는, B2 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 -40℃ ∼ 150℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ ∼ 120℃ 이다. B2 공정에 있어서의 반응 온도는, 10℃ ∼ 50℃ 이어도 된다.
B2 공정에 있어서의 반응 시간은, B2 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 0.5 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 10 시간이다.
목적 화합물 (Ⅵ) 은, B2 공정이 종료된 후, 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 목적 화합물이 불용성의 석출물인 경우에는, 반응액을 여과한 후, 용제를 사용하여 세정함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또, 목적 화합물이 불용성의 석출물이 아닌 경우에는, 유기 용매와 물 등 혼화되지 않는 액체를 사용하여 분리하고, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리한 후, 물 등으로 세정하여, 건조시킴 (추출) 으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라 분리·정제해도 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서는, 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 채용하면 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서 재결정, 재침전, 크로마토그래피, 및 용리제에서의 용출 등을 적절하게 조합하는 방법을 들 수 있다.
(2. 2. 3. B3 공정)
B3 공정은, 일반식 (Ⅵ) 으로 나타내는 카르바졸 유도체와 일반식 (Ⅶ) 으로 나타내는 화합물을 축합 반응시켜, 일반식 (I) 으로 나타내는 화합물을 얻기 위한 공정이다. B3 공정은, 유기 합성 등의 분야에서 항상 행해지고 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. B3 공정은, 통상적으로, 불활성 용매 중에서 행해진다. B3 공정은, 촉매의 존재하에서 행해져도 된다. B3 공정은, 염기의 존재하에서 행해져도 된다. 이러한 경우에는, 화합물 (Ⅵ) 을 불활성 용매에 용해시키고, 교반하 또는 무교반하에서 염기를 첨가하고, 그 후에 교반하 또는 무교반하에서 화합물 (Ⅶ) 을 첨가하면 된다. 또한, 화합물 (Ⅶ) 의 W 가 방향족 탄화수소기를 나타내는 경우에는, "Organic Letters, 2003년, 5권, P3799" 에 보고되어 있는 방법에 준하여 촉매 존재하에서 반응을 진행해도 된다.
B3 공정에 사용되는 불활성 용매는, 상기의 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 불활성 용매로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 ； 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ； 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ； 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 ； 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 ； 또는 물을 들 수 있다. 이들 불활성 용매 중에서는, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 또는 디옥산 등의 에테르류가 바람직하다.
B3 공정에 사용되는 염기로서 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물 ； 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속염 ； 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 ； 나트륨메톡사이드, 나트륨엑시드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드 ； 또는 LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS 등의 유기 알칼리 금속염을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용해도 되고, 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 염기 중에서, 수소화나트륨 등의 금속 수소화물, 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염이 바람직하다. B3 공정에 있어서의 염기의 양은, 화합물 (Ⅵ) 에 대해서, 1 ∼ 5 몰 당량을 들 수 있다.
B3 공정에 사용되는 촉매로서 구리 또는 팔라듐 등의 금속 촉매를 들 수 있다. 이들 중에서는 구리 촉매가 바람직하고, 구체적으로는 요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리, 2염화구리, 아세트산구리, 또는 황산구리 등을 들 수 있다. 또한, 공정 B3 은, N,N-디메틸아미노글리신 등의 아미노산 공존하 에서 행해도 된다. 금속 촉매와 아미노산을 이용하는 것은, B3 공정의 바람직한 양태이다.
B3 공정에 있어서의 반응 온도는, B3 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 -40℃ ∼ 150℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ ∼ 120℃ 이다. B3 공정에 있어서의 반응 온도는, 50℃ ∼ 100℃ 이어도 된다.
B3 공정에 있어서의 반응 시간은, B3 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 0.5 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 2 시간이다.
목적 화합물 (V) 은, B3 공정이 종료된 후, 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 목적 화합물이 불용성의 석출물인 경우에는, 반응액을 여과한 후, 용제를 사용하여 세정함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또, 목적 화합물이 불용성의 석출물이 아닌 경우에는, 유기 용매와 물 등 혼화되지 않는 액체를 사용하여 분리하고, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리한 후, 물 등으로 세정하여, 건조시킴 (추출) 으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라 분리·정제해도 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서는, 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 채용하면 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서 재결정, 재침전, 크로마토그래피, 및 용리제에서의 용출 등을 적절하게 조합하는 방법을 들 수 있다.
(2. 3. 본 발명의 화합물의 제조 방법 -C 법-)
이하에서는, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 상기와는 다른 방법의 예 (C 법) 를 설명한다. C 법은, 일반식 (I) 로 표시되는 화합물을 제조한 후에 치환기를 변환함으로써 목적으로 하는 일반식 (I) 로 표시되는 화합물을 제조하는 방법 등, 치환기를 변환함으로써 목적으로 하는 화합물을 얻는 방법이다. C 법은, R3 이, 수소 원자인 경우에 특히 유효하게 사용된다. C 법은, 이하의 공정도에 나타내는 공정을 포함하는 방법이다.
Figure 112007032120829-PCT00012
상기의 식 중, A, V, W, X, Y, Z, b, R1, R2, 및 R3 은, 상기 기술한 것과 동일한 의미이다. E 는, 이탈기를 나타낸다. 구체적인 E 로서 할로겐 원자를 들 수 있고, 보다 구체적으로는 염소 원자, 또는 브롬 원자를 들 수 있다. P' 는, 보호기를 나타낸다. 구체적인 P' 로서 메틸기, 에틸기, 부틸기, 알릴기, 벤질기, 메톡시메틸기, 또는 tert-부틸기 등을 들 수 있다.
(2. 3. 1. C1 공정)
C1 공정은, 일반식 (Ⅱ) 으로 나타내는 화합물과 일반식 (Ⅳ') 으로 나타내는 카르바졸 유도체로부터, 일반식 (Ⅷ) 으로 나타내는 화합물을 얻기 위한 공정이다. C1 공정은, 유기 합성 등의 분야에서 항상 행해지고 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. C1 공정은, 통상적으로, 불활성 용매 중에서 행해진다. C1 공정에서는, 염기의 존재하에서 행해져도 된다. 이러한 경우에는, 화합물 (Ⅱ) 를 불활성 용매에 용해시키고, 교반하 또는 무교반하에서 염기를 첨가하고, 그 후에 교반하 또는 무교반하에서 화합물 (Ⅳ') 를 첨가하면 된다.
C1 공정에 사용되는 불활성 용매는, 상기의 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 불활성 용매로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 ； 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ； 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ； 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 ； 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 ； 또는 물을 들 수 있다. 이들 불활성 용매는, 단독으로 사용하거나 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 불활성 용매 중에서는, 아미드류가 바람직하다.
C1 공정에 사용되는 염기로서 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물 ； 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속염 ； 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 나트륨메톡사이드, 나트륨엑시드, 칼륨 tert-부톡시 등의 금속 알콕사이드 ； 또는 LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS 등의 유기 알칼리 금속염을 들 수 있다. 이들 염기 중에서는, 금속 수소화물이 바람직하다. 특히 E 이 할로겐 원자인 경우, 이들 염기 중에서, 수소화나트륨이 바람직하다.
C1 공정의 바람직한 양태는, 용액을 교반하면서 화합물 (Ⅱ) 를 불활성 용매에 용해시키고, 그 후 용액을 교반하면서 염기를 첨가하고, 그 후 화합물 (Ⅳ') 를 첨가하는 것이다. 용액을 교반하면서 화합물 (Ⅱ) 를 불활성 용매에 용해시킬 때에는, 바람직하게는 용액을 빙랭한 상태에서 행한다.
C1 공정에 있어서의 반응 온도는, C1 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 -40℃ ∼ 150℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ ∼ 120℃ 이다. C1 공정에 있어서의 반응 온도는, -10℃ ∼ 50℃ 이어도 되고, 빙랭 하 반응을 행해도 된다.
C1 공정에 있어서의 반응 시간은, C1 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 0.5 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 2 시간이다.
목적 화합물 (Ⅷ) 은, C1 공정이 종료된 후, 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 목적 화합물이 불용성의 석출물인 경우에는, 반응액을 여과한 후, 용제를 사용하여 세정함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또, 목적 화합물이 불용성의 석출물이 아닌 경우에는, 유기 용매와 물 등 혼화되지 않는 액체를 사용하여 분리하고, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리한 후, 물 등으로 세정하여, 건조시킴 (추출) 으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라 분리·정제해도 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서는, 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 채용하면 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서 재결정, 재침전, 크로마토그래피, 및 용리제에서의 용출 등을 적절하게 조합하는 방법을 들 수 있다.
(2. 3. 2. C2 공정)
C2 공정은, 일반식 (Ⅷ) 로 나타내는 화합물을 탈보호하여, 일반식 (I) 로 나타내는 카르바졸 유도체를 얻기 위한 공정이다. 따라서, C 법은, R3 이, 수소 원자인 경우에 특히 유효하게 사용된다. 단, C 법은, 이러한 경우에 한정되지 않는다. C2 공정은, 유기 합성 등의 분야에서 항상 행해지고 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. C2 공정은, 통상적으로, 불활성 용매 중에서 행해진다. C2 공정에서는, 염기의 존재하에서 행해져도 된다.
C2 공정에 사용되는 불활성 용매는, 상기의 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 불활성 용매로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 ； 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ； 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ； 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 ； 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 ； 또는 물을 들 수 있다. 이들 불활성 용매는, 단독으로 사용해도 되고, 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 불활성 용매 중에서는, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 또는 에탄올 등의 알코올류가 바람직하다.
C2 공정에 사용되는 촉매로서 아세트산 팔라듐, 트리페닐포스핀, 팔라듐-탄소, 라니-니켈, 산화백금, 백금흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐, 팔라듐-황산바륨을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직한 촉매는, 아세트산 팔라듐 또는 트리페닐포스핀이다.
C2 공정에 사용되는 염기로서 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물 ； 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속염 ； 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 ； 나트륨메톡사이드, 나트륨엑시드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드 ； 또는 LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS 등의 유기 알칼리 금속염을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용해도 되고, 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 염기 중에서, 수소화나트륨 등의 금속 수소화물, 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염이 바람직하다. C2 공정에 있어서의 염기의 양은, 화합물 (Ⅵ) 에 대해서, 1 ∼ 5 몰 당량을 들 수 있다.
C2 공정에 있어서의 반응 온도는, C2 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 -40℃ ∼ 150℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ ∼ 120℃ 이다. C2 공정에 있어서의 반응 온도는, 10℃ ∼ 50℃ 이어도 된다.
C2 공정에 있어서의 반응 시간은, C2 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 0.5 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 10 시간이다.
목적 화합물 (V) 은, C2 공정이 종료된 후, 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 목적 화합물이 불용성의 석출물인 경우에는, 반응액을 여과한 후, 용제를 사용하여 세정함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또, 목적 화합물이 불용성의 석출물이 아닌 경우에는, 유기 용매와 물 등 혼화되지 않는 액체를 사용하여 분리하고, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리한 후, 물 등으로 세정하여, 건조시킴 (추출) 으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라 분리·정제해도 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서는, 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 채용하면 된다. 이러한 분리·정제 방법으로서 재결정, 재침전, 크로마토그래피, 및 용리제에서의 용출 등을 적절하게 조합하는 방법을 들 수 있다.
(2. 4. 본 발명의 화합물의 제조 방법 -D 법-)
이하에서는, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 상기와는 다른 방법의 예 (D 법) 를 설명한다. D 법은, 일반식 (I) 로 표시되는 화합 물을 제조한 후에 그 염을 제조하는 방법이다. 이 방법에서는, 일반식 (I) 로 표시되는 화합물을 불활성 용매에 용해시킨 후, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 알칼리 금속의 수산화물, 또는 2-에틸헥산산나트륨 등의 유기산염 등을 반응시킴으로써 염을 제조할 수 있다. D 법에 있어서의 불활성 용매로서 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올, 아세트산에틸, 아세트산이소부틸 등의 에스테르, 또는 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤을 들 수 있다. 이용하는 수산화물의 농도로서 0.1 N ∼ 10 N을 들 수 있고, 0.5 N ∼ 5 N이어도 된다. 이용하는 수산화물, 또는 유기산염은, 화합물 (I) 에 대해서, 예를 들어, 1 당량 ∼ 10 당량 첨가된다. D 법에 있어서의 반응 온도는, 통상적으로는 -40℃ ∼ 150℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ ∼ 120℃ 이다. D 법에 있어서의 반응 시간은, 통상적으로는 0.1 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 2 시간이다.
(2. 5. 화합물 (Ⅱ) 의 제조 방법)
일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, WO01/38325호에 기재된 방법이나 이하에서 나타내는 방법 (E 법) 에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007032120829-PCT00013
상기의 식 중, A, W, X, Y, Z, b, R1, R2, 및 R3 은, 상기 기술한 것과 동일한 의미이다. E 또는 E' 의 예로서 수산기, 할로겐 원자, -OSO2R7 (R7 은 메틸기, 트리플루오로메틸기, 페닐기, 톨릴기, 또는 니트로페닐기를 들 수 있다. 보다 구체적인 E 또는 E' 로서 염소 원자 또는 브롬 원자를 들 수 있다.
(2. 5. 1. E1 공정)
E1 공정은, 일반식 (Ⅸ) 로 나타내는 화합물의 말단기 a 를 할로겐화 등 함으로써 일반식 (X) 로 나타내는 화합물을 얻기 위한 공정이다. E1 공정은, 유기 합성 등의 분야에서 항상 행해지고 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. E1 공정은, 통상적으로, 불활성 용매 중에서 행해진다. E1 공정에서는, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 용매에 일반식 (Ⅸ) 으로 나타내는 화합물을 용해시켜, 용액에 NaClO, SOCl2 (염화티오닐), PCl3 또는 POCl3 (옥시염화인) 등의 염 화물을 적하함으로써 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. 용매로서 클로로포름, 적하하는 염화물로서 옥시염화인을 들 수 있다.
화합물 (Ⅸ) 은, 시판되고 있는 것을 구입함으로써 입수할 수 있다. 화합물 (Ⅸ) 가운데, 특히 5 원자 고리가 옥사졸고리인 경우에는, 이하의 E1' 공정에 의해 화합물 (Ⅸ') 을 제조하는 것이 바람직하다.
Figure 112007032120829-PCT00014
E1' 공정은, 화합물 (XⅢ) 과 화합물 (XⅣ) 로부터, 5 원자 고리가 옥사졸고리인 화합물 (Ⅸ') 을 얻기 위한 공정이다. E1' 공정은, 산에 화합물 (XⅢ) 과 화합물 (XⅣ) 을 용해시키고, 염화수소 가스를 주입 포화시키며, 추가로 교반함으로써 행할 수 있다. E1' 공정에 의하면, A 고리가, 벤젠고리나 나프틸고리인 경우뿐만 아니라, 예를 들어, 푸란고리, 티오펜고리, 및 피리딘고리 등 여러가지 방향족 탄화수소고리나 방향족 복소환의 경우라도 화합물 (Ⅸ') 을 얻을 수 있다.
E1' 공정에 사용되는 산으로서 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산 등의 무기산 ； 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산 등의 브렌스테드산 ； 염화아연, 4염화주석, 붕소트리클로라이드, 붕소트리플루오라이드, 붕소트리브로마이드 등의 루이스산 ； 또는 산성 이온 교환 수지를 들 수 있다. 이들의 산은, 단독으로 사용하거나 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 중에서 바람직한 산은, 아세트산 등의 유기산이다.
E1' 공정에 있어서의 반응 온도는, E1' 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 -40℃ ∼ 150℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ ∼ 10℃ 이다. 예를 들어, 염화수소 가스를 주입할 때의 온도는, 예를 들어, -10℃ ∼ 20℃ 이고, 교반할 때의 온도를 20℃ ∼ 40℃ 로 하면 된다. E1' 공정에 있어서의 반응 시간은, E1' 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 0.5 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 5 시간 ∼ 10 시간이다.
(2. 5. 2. E2 공정)
E2 공정은, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물과 일반식 (XI) 로 나타내는 화합물로부터, 일반식 (XⅡ) 로 나타내는 화합물을 얻기 위한 공정이다. E2 공정은, 유기 합성 등의 분야에서 항상 행해지고 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. E2 공정은, 통상적으로, 불활성 용매 중에서 행해진다. E2 공정에서는, 염기의 존재하에서 행해져도 된다. 이러한 경우에는, 화합물 (Ⅱ) 를 불활성 용매에 용해시키고, 교반하 또는 무교반하에서 염기를 첨가하고, 그 후에 교반하 또는 무교반하에서 화합물 (Ⅳ) 를 첨가하면 된다.
E2 공정에 사용되는 불활성 용매는, 상기의 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 불활성 용매로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 ； 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ； 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ； 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화 수소류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 ； 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 ； 또는 물을 들 수 있다. 이들 불활성 용매 중에서는, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 또는 디옥산 등의 에테르류가 바람직하다.
E2 공정에 사용되는 염기로서 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물 ； 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속염 ； 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 ； 나트륨메톡사이드, 나트륨엑시드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드 ； 또는 LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS 등의 유기 알칼리 금속염이 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용해도 되고, 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 염기 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물, 수소화나트륨 등의 금속 수소화물, 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염이 바람직하다. E2 공정에 있어서의 염기의 양은, 화합물 (X) 에 대해서, 1 ∼ 5 몰 당량을 들 수 있다.
E2 공정에 있어서의 반응 온도는, E2 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 -40℃ ∼ 150℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ ∼ 120℃ 이다. E2 공정에 있어서의 반응 온도는, 10℃ ∼ 50℃ 이어도 된다.
E2 공정에 있어서의 반응 시간은, E2 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 0.5 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 ∼ 10 시간이다.
(2. 5. 3. E3 공정)
E3 공정은, 일반식 (XⅡ) 로 나타내는 화합물로부터, 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 얻기 위한 공정 (수산기를 할로겐화하는 공정) 이다. E3 공정은, 유기 합성 등의 분야에서 항상 행해지고 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. E3 공정에서는, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 용매에 일반식 (Ⅸ) 로 나타내는 화합물을 용해시켜, 용액에 NaClO, SOCl2 (염화티오닐), PCl3 또는 POCl3 (옥시염화인) 등의 염화물을 적하함으로써 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. 용매로서 염화메틸렌, 적하하는 염화물로서 염화티오닐을 들 수 있다.
(2. 6. 화합물 (Ⅲ) 및 화합물 (Ⅳ) 의 제조 방법)
일반식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물, 및 일반식 (Ⅳ) 또는 일반식 (Ⅳ') 으로 나타내는 화합물은, 예를 들어, DE2243574 호에 기재된 방법이나, 이하에서 나타내는 방법 (F 법) 에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007032120829-PCT00015
상기의 식 중, V, W, 및 R3 은, 상기 기술한 것과 동일한 의미이다. E 의 예로서 수산기, 할로겐 원자, -OSO2R7 (R7 은 메틸기, 트리플루오로메틸기, 페닐기, 톨릴기, 또는 니트로페닐기를 들 수 있다. 보다 구체적인 E 로서 염소 원 자 또는 브롬 원자를 들 수 있다.
(2. 6. 1. F1 공정)
F1 공정은, 일반식 (XV) 으로 나타내는 화합물과 일반식 (Ⅶ) 으로 나타내는 화합물로부터, 일반식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물을 얻기 위한 공정이다. F1 공정은, 유기 합성 등의 분야에서 항상 행해지고 있는 방법에 따라서 행할 수 있다. F1 공정은, 통상적으로, 불활성 용매 중에서 행해진다. F1 공정에서는, 염기의 존재하에서 행해져도 된다. 이러한 경우에는, 화합물 (XV) 을 불활성 용매에 용해시키고, 교반하 또는 무교반하에서 염기를 첨가하고, 그 후에 교반하 또는 무교반하에서 화합물 (Ⅶ) 을 첨가하면 된다.
F1 공정에 사용되는 불활성 용매는, 상기의 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 불활성 용매로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 ； 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ； 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ； 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 ； 디메틸 술폭사이드 등의 술폭사이드류 ； 또는 물을 들 수 있다. 이들 불활성 용매는, 단독으로 사용하거나 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 불활성 용매 중에서는, 아미드류가 바람직하다.
F1 공정에 사용되는 염기로서 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물 ； 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속염 ； 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 ； 나트륨메톡사이드, 나트륨엑시드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드 ； 또는 LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS 등의 유기 알칼리 금속염을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용해도 되고, 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 이들 염기 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물, 수소화나트륨 등의 금속 수소화물, 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염이 바람직하다. F1 공정에 있어서의 염기의 양은, 화합물 (XV) 에 대해서, 1 ∼ 5 몰 당량을 들 수 있다.
F1 공정에 있어서의 반응 온도는, F1 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 -40℃ ∼ 150℃ 이고, 바람직하게는 -10℃ ∼ 120℃ 이다. E2 공정에 있어서의 반응 온도는, 50℃ ∼ 100℃ 이어도 된다.
F1 공정에 있어서의 반응 시간은, F1 공정에 있어서의 원료 화합물, 용매, 및 염기 등에 따라서 조정하면 되는데, 통상적으로는 0.5 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 3 시간 ∼ 10 시간이다.
(3. 의약 등)
본 발명의 화합물은, 신규 물질이고 다양한 용도가 기대된다. 나아가, 본 발명의 화합물은, 후술하는 실시예에 의해 실증되었던 바와 같이, 우수한 PPARγ 저해 작용, 또는 PPARγ 부분 저해 작용을 갖고, 또한 PPARα 활성 작용을 갖는 것이 있고, PPARγ 의 안타고니스트 또는 파셜 안타고니스트 (부분적 안타고니스트) 로서 기능하며, 나아가서는 PPARα 의 아고니스트로서 기능하는 것도 있다. 본 발명의 화합물은, 우수한 지방 조직 중량 저하 작용, 혈당 저하 작용 및 혈중 지질 저하 작용을 갖는다. 또, 본 발명의 화합물은, 체중 증가 억제, 인슐린 저항성, 내당능 저하 억제, 인슐린 감수성 저하의 억제 등에 효과가 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 및 비알코올성 지방성 간염 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은, 특히 지방간 등 PPAR 을 개재하는 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. PPARγ 의 안타고니스트 또는 파셜 안타고니스트로서 기능하는 본 발명의 화합물은, 특히 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 또는 내당능부전의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또, PPARα 의 아고니스트로서도 기능하는 본 발명의 화합물은, 특히 고지혈증 또는 고혈압증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은, 인슐린 저항성을 기반으로 하는 일련의 병태군, 즉 메타볼릭신드롬의 예방제 및 치료제로서 유용하다. "메타볼릭신드롬" 이란, 인슐린 저항성을 기반으로 하는 2 형 당뇨병, 고지혈, 고혈압, 내장 지방형 비만, 지방간 등의 일련의 병태군을 합병한 상태를 나타내고, 신드롬 X, 인슐린 저항성 증후군, 내장 지방 증후군, 다양한 리스크 팩터-증후군 등이라고도 불리는 것이다.
또한, 일반적으로 핵내 리셉터군에는, 아고니스트, 안타고니스트 이외에, 파셜아고니스트, 및 파셜 안타고니스트가 존재하는 것이 알려져 있다. 이들은, 총칭하여「모듈레이터」라고 불린다. 본 발명은 후술하는 실시예에 의해 실증되는 바와 같이, PPARγ 의 안타고니스트 또는 파셜 안타고니스트 (부분적 안타고니스트) 로서 기능하고, 나아가 PPARα 의 아고니스트로서 기능하는 것을 얻을 수 있기 때문에, 본 발명은 PPAR 모듈레이터, 특히 PPARγ 모듈레이터 또는 PPARα 모듈레이터도 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 상기와 같은 작용을 갖기 때문에, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 또는 비알코올성 지방성 간염의 예방 또는 치료에 있어서 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 또는 비알코올성 지방성 간염의 예방제 또는 치료제의 제조에 있어서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물과 의약상 허용되는 담체 등을 함유하는 의약 조성물 (이하, "본 발명의 의약 조성물" 이라고도 한다) 은, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증 및, 비알코올성 지방간, 또는 비알코올성 지방성 간염 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
즉, 본 명세서에서는, 의약 조성물을 제조하기 위한, 본 발명의 화합물의 사용도 제공할 수 있고, 보다 자세하게 설명하면, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 또는 비알코올성 지방간염의 예방 또는 치료용의 의약 조성물의 사용도 제공할 수 있다. 또, 본 명세서에서는, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 또는 비알코올성 지방성 간염을 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 사용도 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물을, 상기 예방제 또는 치료제로서 사용하는 경우에는, 그 자체 를 투여해도 되고, 약리학적으로 허용되는 담체 등과 혼합하여 투여해도 된다. 이러한 예방제 또는 치료제는, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 이용한 제로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제 등의 경구 투여제 ； 주사제, 좌제 등의 비경구제를 들 수 있다. 이들의 제(劑)는, 경구 또는 비경구에 의해 투여할 수 있다.
약리학적으로 허용되는 담체로서 부형제, 희석제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 및 교미 교취제로부터 적절하게 선택되는 것을 들 수 있다.
부형제로서 예를 들어, 젖당, 백설탕, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ； 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체 ； 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ； 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 풀루란과 같은 유기계 부형제 ； 및, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타 규산알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체 ； 인산수소칼슘과 같은 인산염 ； 탄산칼슘과 같은 탄산염 ； 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.
활택제로서, 예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ； 탤크 ； 콜로이드실리카 ； 비검, 경랍과 같은 왁스류 ； 붕산 ； 아디프산 ； 황산나트륨과 같은 황산염 ； 글리콜 ； 푸말산 ； 벤조산나트륨 ； DL 로이신 ； 지방산나트륨염 ； 라우릴 황산나트륨, 라우릴 황산마그네슘과 같은 라우릴 황산염 ； 무수 규산, 규산수화물과 같은 규산류 ； 및, 상기 전분 유도체를 들 수 있다.
결합제로서, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 및, 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.
붕괴제로서, 예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ； 카르복시메틸 녹말, 카르복시메틸 녹말 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.
안정제로서, 예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ； 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ； 염화 벤잘코늄 ； 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ； 티메로살 ； 디히드로아세트산 ； 및, 소르빈산을 들 수 있다. 교미 교취제로서, 예를 들어, 감미료, 산미료, 및 향료 등을 들 수 있다. 희석제로서, 멸균수, 멸균 유기 용매, 수성 전분, 또는 등을 들 수 있다.
본 발명의 제는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 의약 조성물을 이용하여, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 정제는, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 공지된 담체와 혼합한 의약 조성물을 타정기에 의해 타정함으로써 제조할 수 있다. 캡슐제나 좌약은, 예를 들어, 캡슐 등의 형태를 하고 있는 담체 중에, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 의약 조성물을 봉입함으로써 제조할 수 있다. 시럽제는, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 의약 조성물을 시럽 등의 액상의 용매에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 과립제 등의 분말제는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 의약 조성물을 공지된 수단에 의해 분말화시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용량은, 증상, 연령, 성별, 투여 방법 등에 따라 적절하게 조정하면 된다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서 0.001㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 0.01㎎/㎏ 체중), 상한으로서, 500㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 50㎎/㎏ 체중) 을 투여하면 된다. 또, 정맥 내 투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서 0.005㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 0.05㎎/㎏ 체중), 상한으로서, 50㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 5㎎/㎏ 체중) 을 투여하면 된다. 투여 횟수는, 예를 들어, 1 일당 1 회 ∼ 수회를 증상에 따라 투여하면 된다.
본 발명의 화합물의 약리 효과 (PPARγ 저해 활성 등) 는, 후술의 시험예에 기재되는 약리 시험 방법 또는 이것에 준하는 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 이하에서 실시예를 이용하여, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00016
참고예 1(a)
4,5-디메틸-2-페닐옥사졸 N-옥사이드의 합성
Figure 112007032120829-PCT00017
1L 의 아세트산 중에 벤즈알데히드 500g 및 디아세틸모노옥심 476g 을 현탁시켜 빙랭하였다. 내온 7℃ 로 염화 수소 가스를 천천히 불어넣어, 포화시켰다. 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얼음 1.5㎏ 중에 반응액을 따르고, 25％ 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 석출 결정을 여과 채취하고, 물 1L, 디이소프로필에테르 1L 로 순서대로 세정하였다. 얻어진 것을 클로로포름 3L 에 용해시켜, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 무수 황산나트륨 200g 으로 건조시키고, 여과시켜, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 IPE3L 첨가하여 결정화시키고, 이 결정을 여과 채취하여, 50℃ 에서 1 시간 감압 건조시켜 표기 화합물을 440g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :2.22(3H, d) 2.36(3H, d) 7.41-7.52(3H, m) 8.44-8.49(2H, m)
참고예 1(b)
4-(클로로메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00018
4,5-디메틸-2-페닐옥사졸 N-옥사이드 430g 의 클로로포름 (2L) 용액의 옥시 염화 인 383g 을 천천히 적하시켰다. 적하 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 잔사에 아세트산에틸 2L 를 첨가하였다. 얼음물 2L 와 25％ 수산화나트륨 수용액 1.2L 의 혼합 용액에 교반하에서 앞서의 아세트산에틸 용액을 첨가하였다. 분액시켜, 아세트산에틸층을 포화 식염수 1L 로 세정하였다. 무수 황산나트륨 300g 으로 건조시켰다. 여과시켜, 액을 감압 농축하였다. 결정성 잔사에 에탄올 ： 헥산 = 1 ： 10 (1.1L) 을 첨가하고, 여과 채취하였다. 40℃ 에서 1 시간 감압 건조시켜, 표기 화합물 321g 을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :2.43(3H, s) 4.56(2H, s) 7.42-7.46(3H, m) 7.98-8.02(2H, m)
참고예 1(c)
(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시페닐)메탄올의 합성
Figure 112007032120829-PCT00019
N,N-디메틸포름아미드 1L 에 4-(클로로메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 311g, 바닐릴알코올 277g 및 분말의 탄산칼륨 415g 을 첨가하여, 90℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액에 얼음물 2.5L 를 교반하에서 첨가하였다. 석출 결정을 여과 채취하고, 물 1L, IPE 0.5L 로 세정하였다. 얻어진 결정을 이소프로필알코올 2L 에 가열 용해시켰다. 일부의 불용물을 뜨거울 때 여과하여, 여과액을 하룻밤 교반하였다. 석출 결정을 여과 채취하고, 이 소프로필알코올 0.5L 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압 건조시킨 표기 화합물 325g 을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :1.77(1H, d) 2.41(3H, s) 3.88(3H, s) 4.63(2H, d) 5.05(2H, s) 6.87(1H, dd) 6.95(1H, d) 7.02(1H, d) 7.40-7.47(3H, m) 7.98-8.03(2H, m)
참고예 1(d)
4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00020
(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시페닐)메탄올 315g 을 염화메틸렌 1.5L 에 현탁시켜, 빙랭하 염화 티오닐을 적하시켰다. 적하 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 2 N 수산화나트륨 수용액 1.8L 와 얼음 1.8㎏ 의 혼합물에 반응액을 따라 15 분간 교반하여, 분액하였다. 유기층을 포화 식염수 1L 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 결정성 잔사에 에탄올 ： 헥산 = 1 ： 10 (1.65L) 을 첨가하고, 여과 채취하였다. 감압 건조시켜 표기 화합물 307g 을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.44(3H, s) 3.76(3H, s) 4.72(2H, d) 4.99(2H, s) 6.99(1H, dd) 7.07(1H, d) 7.11(1H, d) 7.48-7.57(3H, m) 7.91-7.98(2H, m)
참고예 2
4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(푸란-2-일)-5-메틸옥사졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00021
참고예 1(a) 에서 이용한 벤즈알데히드 대신에 푸르푸랄을 이용하고, 참고예 1(a) ∼ 1(d) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.41(3H, s) 3.76(3H, s) 4.72(2H, d) 4.97(2H, s) 6.71(1H, dd) 6.98(1H, dd) 6.71(1H, dd) 6.98(1H, dd) 7.06(1H, d) 7.08(1H, d) 7.11(1H, dd) 7.91(1H, dd)
참고예 3
4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(티오펜-2-일)-5-메틸옥사졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00022
참고예 1(a) 에서 이용한 벤즈알데히드 대신에 2-티오펜알데히드를 이용하고, 참고예 1(a) ∼ 1(d) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.41(3H, s) 3.76(3H, s) 4.72(2H, d) 4.95(2H, s) 6.98(1H, dd) 7.07(1H, m) 7.08(1H, dd) 7.21(1H, dd) 7.66(1H, dd) 7.77(1H, dd)
참고예 4
4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(피리딘-4-일)-5-메틸옥사졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00023
참고예 1(a) 에서 이용한 벤즈알데히드 대신에 4-피리딘카르복살데히드를 이용하고, 참고예 1(a) ∼ 1(d) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :2.45(3H, s) 3.89(3H, s) 4.57(2H, d) 5.07(2H, s) 6.92(1H, dd) 6.94(1H, d)7.01(1H, d) 7.85(2H, dd) 8.72(2H, dd)
참고예 5
4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐티아졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00024
참고예 1(c) 에서 이용한 4-(클로로메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 Tetrahedron Letters (2004년, 45권, P69) 기재된 방법으로 얻어지는 4-(클로로메틸)-5-메틸-2-페닐티아졸을 이용하고, 참고예 1(c) ∼ 1(d) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.50(3H, s) 3.76(3H, s) 4.72(2H, d) 5.13(2H, s) 6.99(1H, dd) 7.06(1H, d) 7.14(1H, d) 7.45-7.52(3H, m) 7.85-7.91(2H, m)
참고예 6
5-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-4-메틸-2-페닐티아졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00025
참고예 1(c) 에서 이용한 4-(클로로메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 시판된 5-(브로모메틸)-4-메틸-2-페닐티아졸을 이용하고, 참고예 1(c) ∼ 1(d) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.50(3H, s) 3.76(3H, s) 4.72(2H, d) 5.13(2H, s) 6.99(1H, dd) 7.06(1H, d) 7.14(1H, d) 7.45-7.52(3H, m) 7.85-7.91(2H, m)
참고예 7
4-((4-(클로로메틸)페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐티아졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00026
참고예 1(c) 에서 이용한 바닐릴알코올 대신에 4-히드록시벤질알코올을 이용하고, 참고예 1(c) ∼ 1(d) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.45(3H, s) 4.73(2H, d) 5.02(2H, s) 7.05(2H, d) 7.39(2H, d) 7.50-7.56(3H, m) 7.92-7.97(2H, m)
참고예 8
4-((5-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(푸란-2-일)-5-메틸옥사졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00027
참고예 1(a) 에서 이용한 벤즈알데히드 대신에 푸르푸랄을 이용하여, 참고예 1(c) 에서 이용한 바닐릴알코올 대신에 3-히드록시-4-메톡시벤질알코올을 이용하고, 참고예 1(a) ∼ 1(d) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.42(3H, s) 3.76(3H, s) 4.71(2H, d) 4.96(2H, s) 6.71(1H, dd) 6.98(1H, dd) 6.71(1H, dd) 6.96(1H, dd) 7.02(1H, dd) 7.11(1H, d) 7.18(1H, d) 7.91(1H, dd)
참고예 9
4-(알릴옥시)-9H-카르바졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00028
4-히드록시카르바졸 121.9g 의 N,N-디메틸포름아미드 (500㎖) 용액에 탄산칼륨 138g 을 첨가하였다. 교반하에서 아릴브로마이드 88.6g 첨가하고, 80℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭하고, 물 3.5L 를 첨가하여, 아세트산에틸 1L 로 2 회 추출하였다. 유기층을 합쳐, 포화 식염수 1L 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 에 따라, 표기 화합물을 129g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :4.79(2H, d) 5.35(1H, dd) 5.56(1H, dd) 6.18-6.28(1H, m) 6.66(1H, d) 7.01(1H, d) 7.21-7.26(1H, m) 7.30(1H, dd) 7.34-7.41(2H, m) 7.97(1H, br) 8.35(1H, d)
참고예 10
(R)-2-브로모부티르산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00029
참고예 10(a)
(R)-2-브로모부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00030
D-2-아미노부티르산 25g, KBr 105g 을 1.25M 황산 수용액 (588㎖) 에 실온에서 용해시켰다. 내온 약 -5℃ 로 냉각시켜, 아질산나트륨 25.7g 의 수용액을 내온 약 -5℃ ∼ -3℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 내온 약 -5℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하여, 물로 3 회 세정하고, 포 화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 유상의 잔사를 감압 증류하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 17.6g 얻었다. bp ： 100℃ (9Torr)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :1.07(3H, t) 2.04(1H, dq) 2.13(1H, dq) 4.20(1H, t)
참고예 10(b)
(R)-2-브로모부티르산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00031
(R)-2-브로모부티르산 7.0g 의 에탄올 (70㎖) 용액에 실온에서 황산 0.45㎖ 를 첨가하여, 3 시간 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물 (140㎖)에 두었다. 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 추출액을 합쳐, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여, 여과액을 감압 농축하여, 표기 화합물을 무색 유상물로서 7.47g 얻었다. 광학 순도 96％ee (HPLC)
칼럼 ： CHIRALCEL OB-H 0.46 × 25㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액 ： n-헥산 : 2-프로판올 = 90 : 10
유속 ： 0.5㎖/min
온도 ： 35℃
검출 ： UV 230㎚
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :1.03(3H, t) 1.30(3H, t) 2.02(1H, dq) 2.11(1H, dq) 4.16(1H, dd) 4.24(2H, dq)
참고예 11
(S)-2-브로모부티르산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00032
참고예 10(a) 에서 이용한 D-2-아미노부티르산 대신에 L-2-아미노부티르산을 이용하고, 참고예 10(a) ∼ 10(b) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :1.30(3H, t) 1.83(1H, d) 4.23(1H, dq) 4.35(2H, q)
참고예 12
(R)-2-브로모프로피온산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00033
참고예 10(b) 에서 이용한 (R)-2-브로모부티르산 대신에 시판되는 (R)-2-브로모프로피온산을 이용하고, 참고예 10(b) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 13
(S)-2-브로모프로피온산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00034
참고예 10(b) 에서 이용한 (R)-2-브로모부티르산 대신에 시판되는 (S)-2-브로모프로피온산을 이용하고, 참고예 10(b) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 14
(R)-2-브로모-3-메틸부티르산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00035
참고예 10(a) 에서 이용한 D-2-아미노부티르산 대신에 D-발린을 이용하고, 참고예 10(a) ∼ 10(b) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :1.04(3H, d)1.11(3H, d) 1.30(3H, t) 2.24(1H, q) 4.06-4.14(1H, m) 4.24(2H, m)
참고예 15
(S)-2-브로모-3-메틸부티르산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00036
참고예 10(a) 에서 이용한 D-2-아미노부티르산 대신에 L-발린을 이용하고, 참고예 10(a) ∼ 10(b) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 16
(R)-2-브로모-발레르산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00037
참고예 10(a) 에서 이용한 D-2-아미노부티르산 대신에 D-노르발린을 이용하고, 참고예 10(a) ∼ 10(b) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :0.95(3H, t) 1.30(3H, t) 1.33-1.54(2H, m) 1.93-2.10(2H, m) 4.16-4.27(1H, m) 4.24(3H, m)
참고예 17
(S)-2-브로모-발레르산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00038
참고예 10(a) 에서 이용한 D-2-아미노부티르산 대신에 L-노르발린을 이용하고, 참고예 10(a) ∼ 10(b) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 18
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00039
4-히드록시카르바졸 1g 및 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 4.72g 의 N,N-디메틸포름아미드 (15㎖) 용액에 탄산칼륨 4.35g 을 첨가하여, 90℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭한 후, 얼음물을 첨가하여, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 합친 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. NH 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 따라, 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산에틸을 얻었다. 얻어진 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산에틸의 에탄올 30㎖ 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 70℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭한 후, 1 N 염산을 첨가하고 산성으로 하여, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 합친 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 디이소프로필에테르로 결정화시켜 여과 채취하였다. n-헥산으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물을 황색 결정으로서 1.18g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :1.71(6H, s) 6.45(1H, d) 7.06(1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.23(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.45(1H, d) 8.20(1H, d) 11.24(1H, s) 13.10(1H, s)
참고예 19
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00040
참고예 11 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 2-브로모프로피온산에틸을 이용하고, 참고예 11 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :1.69(3H, d) 5.03(1H, q) 6.52(1H, d) 7.07(1H, d), 7.15(1H, ddd) 7.26(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.45(1H, d) 8.21(1H, d) 11.25(1H, s) 13.08(1H, br)
참고예 20
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00041
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 2-브로모부티 르산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :1.15(3H, t) 2.05-2.13(1H, m) 4.89(1H, t) 6.50(1H, d) 7.07(1H, d) 7.16(1H, ddd) 7.26(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.46(1H, d) 8.21(1H, d) 11.27(1H, s) 13.03(1H, br)
참고예 21
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-페닐아세트산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00042
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 α-브로모페닐아세트산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :6.08(1H, s) 6.63(1H, d) 7.08(1H, d) 7.17(1H, ddd) 7.24(1H, dd) 7.33-7.43(2H, m) 7.44-7.51(3H, m) 7.71(2H, d) 8.31(1H, d) 11.29(1H, s) 13.28(1H, br)
참고예 22
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)이소발레르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00043
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 2-브로모이소발레르산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :1.16(3H, d) 1.21(3H, d) 2.15-2.45(1H, m) 4.74(1H, d) 6.48(1H, d) 7.07(1H, d), 7.15(1H, ddd) 7.25(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.47(1H, d) 8.21(1H, d) 11.28(1H, s) 13.06(1H, br)
참고예 23
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)발레르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00044
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 2-브로모발레르산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :0.99(3H, t) 1.57-1.68(2H, m) 1.95-2.13(2H, m) 4.92(1H, dd) 6.50(1H, d) 7.07(1H, d) 7.16(1H, ddd) 7.26(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.46(1H, d) 8.19(1H, d) 11.27(1H, s) 13.03(1H, br)
참고예 24
4-(9H-카르바졸-4-일옥시)부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00045
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 4-브로모부티르산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.10-2.19(2H, m) 2.55(2H, t) 4.22(2H, t) 6.68(1H, d) 7.07(1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.29(1H, dd) 7.34(1H, ddd) 7.45(1H, d) 8.14(1H, d) 11.25(1H, s) 12.19(1H, br)
참고예 25
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)카프론산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00046
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 2-브로모카프론산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :0.92(3H, t) 1.35-1.47(2H, m) 1.53-1.63(2H, m) 2.00-2.13(2H, m) 4.91(1H, dd) 6.50(1H, d) 7.07(1H, d) 7.16(1H, ddd) 7.26(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.46(1H, d) 8.19(1H, d) 11.27(1H, s) 13.05(1H, br)
참고예 26
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)헵탄산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00047
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 2-브로모헵탄산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :0.88(3H, t) 1.20-1.43(4H, m) 1.55-1.66(2H, m) 1.97-2.13(2H, m) 4.91(1H, dd) 6.49(1H, d) 7.07(1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.25(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.46(1H, d) 8.19(1H, d) 11.27(1H, s) 13.06(1H, br)
참고예 27
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)카프릴산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00048
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 2-브로모카프릴산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :0.86(3H, t) 1.20-1.35(4H, m) 1.35-1.44(2H, m) 1.55-1.64(2H, m) 1.97-2.13(2H, m) 4.91(1H, dd) 6.49(1H, d) 7.07(1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.25(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.46(1H, d) 8.19(1H, d) 11.27(1H, s) 13.05(1H, br)
참고예 28
5-(9H-카르바졸-4-일옥시)발레르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00049
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 5-브로모발레르산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :1.77-1.87(2H, m) 1.88-1.98(2H, m) 2.37(2H, t) 4.20(2H, t) 6.68(1H, d) 7.06(1H, d) 7.14(1H, ddd) 7.27(1H, dd) 7.33(1H, ddd) 7.44(1H, d) 8.14(1H, d) 11.23(1H, s) 12.09(1H, br)
참고예 29
6-(9H-카르바졸-4-일옥시)카프론산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00050
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 6-브로모카프론산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :1.54-1.70(4H, m) 1.87-1.97(2H, m) 2.28(2H, t) 4.19(2H, t) 6.68(1H, d) 7.06(1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.25(1H, dd) 7.31(1H, ddd) 7.47(1H, d) 8.14(1H, d) 11.23(1H, s) 12.03(1H, br)
참고예 30
3-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2,2-디메틸프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00051
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 3-클로로피발 산에틸 및 요오드화 칼륨을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :1.49(6H, s) 4.24(1H, s) 6.64(1H, d) 7.03(1H, d), 7.21(1H, ddd) 7.31(1H, dd) 7.34-7.38(2H, m) 8.04(1H, br) 8.26(1H, d)
(카르복실산의 프로톤은 관측되지 않았다)
참고예 31
4-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00052
참고예 18 에서 이용한 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 대신에 4-클로로-2-메틸부티르산에틸을 이용하고, 참고예 18 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :1.22(3H, m) 1.91-2.02(1H, m) 2.19-2.29(1H, m) 2.69-2.79(1H, m) 4.18-4.29(2H, m) 6.69(1H, d) 7.07(1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.29(1H, dd) 7.34(1H, ddd) 7.45(1H, d) 8.14(1H, d) 11.24(1H, s) 12.25(1H, br)
실시예 1
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸- 4-일옥시}아세트산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00053
실시예 1(a)
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}아세트산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00054
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)아세트산에틸 107㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖) 용액에 수소화 나트륨 (60％) 18㎎ 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 다음으로 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 144㎎ 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 따르고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 합쳐 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 메탄올로 결정화시켜 여과 채취하여, 메탄올 세정하였다. 감압 건조시켜, 표기 화합물을 백색 결정으로서 107㎎ 얻었다.
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6)δ ppm :1.27(3H, t) 2.37(3H, s) 3.67(3H, s) 4.25(2H, q) 4.87(2H, s) 5.05(2H, s) 5.57(2H, s) 6.64(1H, d) 6.69(1H, d) 6.94(1H, d) 7.02(1H, s) 7.20-7.45(4H, m) 7.45-7.55(3H, m) 7.64(1H,d) 7.88-8.97(2H, m) 8.34(1H, d)
실시예 1(b)
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}아세트산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00055
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}아세트산에틸 107㎎ 의 테트라히드로푸란 : 메탄올 = 1 : 1(10㎖) 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액 1㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 1 N 염산으로 pH3 으로 하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사의 결정을 아세트산에틸-디이소프로필에테르로 여과 채취하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물을 미황색 결정으로서 74㎎ 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 2
2-{9-[4-((2-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}아세트산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00056
실시예 1(a) 에서 이용한 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 2 에서 얻은 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(푸란-2-일)-5-메틸옥사졸을 이용하고, 실시예 1(a) ∼ 1(b) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 3
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00057
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 924㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (30㎖) 용액에 수소화 나트륨 (60％) 302㎎ 을 첨가하여, 실온에서 20 분간 교반하였다. 다음으로 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 1.31g 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 1 N 염산으로 pH3 으로 하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 추출액을 합쳐 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1) 에 넣어, 표기 화합물을 미황색 분말로서 1.88g 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 4
(±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00058
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 19 에서 얻은 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)프로피온산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 5
(±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00059
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 20 에서 얻은 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)부티르산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 6
(±)-2-{9-[4-((2-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00060
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 21 에서 얻은 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-페닐아세트산을 사용하고, 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 2 에서 얻은 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(푸란-2-일)-5-메틸옥사졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 7
2-{9-[4-((2-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}2-메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00061
실시예 3 에서 사용한 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 2 에서 얻은 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(푸란-2-일)-5-메틸옥사졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 8
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-(티오펜-2-일)-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00062
실시예 3 에서 사용한 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 3 에서 얻은 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(티오펜-2-일)-5-메틸옥사졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 9
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-(피리딘-4-일)-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00063
실시예 3 에서 사용한 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 4 에서 얻은 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)- 2-(피리딘-4-일)-5-메틸옥사졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 10
(±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-3-메틸-부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00064
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 22 에서 얻은 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)이소발레르산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 11
(±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}발레르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00065
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 23 에서 얻은 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)발레르산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 12
4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00066
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 24 에서 얻은 4-(9H-카르바졸-4-일옥시)부티르산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 13
2-메틸-2-{9-[4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00067
실시예 3 에서 사용한 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 7 에서 얻은 4-((4-(클로로메틸)페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐 티아졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 14
2-{9-[3-((2-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸-4-일)메톡시)-4-메톡시-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00068
실시예 3 에서 사용한 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2- 페닐옥사졸 대신에 참고예 8 에서 얻은 4-((5-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(푸란-2-일)-5-메틸옥사졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 15
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00069
실시예 3 에서 사용한 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 5 에서 얻은 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐 티아졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 16
2-{9-[3-메톡시-4-((4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00070
실시예 3 에서 사용한 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 6 에서 얻은 5-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-4-메틸-2-페닐 티아졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 17
(±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}카프론산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00071
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 25 에서 얻은 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)카프론산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 18
(±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}헵탄산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00072
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 26 에서 얻은 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)헵탄산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 19
(±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}카프릴산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00073
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 27 에서 얻은 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)카프릴산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 20
5-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}발레르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00074
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 28 에서 얻은 5-(9H-카르바졸-4-일옥시)발레르산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 21
6-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}카프론산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00075
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 29 에서 얻은 6-(9H-카르바졸-4-일옥시)카프론산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 22
3-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2,2-디메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00076
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 30 에서 얻은 3-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2,2-디메틸프로피온산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 23
3-{9-[4-((2-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2,2-디메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00077
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 30 에서 얻은 62-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2,2-디메틸프로피온산을 사용하고, 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 2 에서 얻은 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(푸란-2-일)-5-메틸옥사졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 24
3-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-(티오펜-2-일)-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2,2-디메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00078
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 30 에서 얻은 62-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2,2-디메틸프로피온산을 사용하고, 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 3 에서 얻은 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(티오펜-2-일)-5-메틸옥사졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 25
3-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-(피리딘-4-일)-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2,2-디메틸-프로피온산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00079
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 30 에서 얻은 62-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2,2-디메틸프로피온산을 사용하고, 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 대신에 참고예 4 에서 얻은 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-2-(피리딘-4-일)-5-메틸옥사졸을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 26
(±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00080
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 21 에서 얻은 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-페닐아세트산을 사용하고, 실시예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 27
(±)-4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00081
실시예 3 에서 사용한 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸프로피온산 대신에 참고예 31 에서 얻은 4-(9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸부티르산을 사용하고, 실시 예 3 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 28
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00082
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산 1.88g 을 2-프로판올 30㎖ 에 현탁시켜 70℃ 에서 용해시켰다. 1 N 수산화나트륨 수용액 3.3㎖ 를 첨가하고 0.5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭하고, 석출 결정을 여과 채취하고, 2-프로판올로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물을 백색 결정으로서 1.66g 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 29-37
실시예 28 과 동일하게 하여 표의 화합물을 얻었다.
실시예 38
(S)-(＋)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H- 카르바졸-4-일옥시}부티르산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00083
실시예 38(a)
9-{4-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시]-3-메톡시벤질}-4-(알릴옥시)-9H-카르바졸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00084
4-(알릴옥시)-9H-카르바졸 35g 의 N,N-디메틸포름아미드 (170㎖) 용액에 빙냉하, 수소화 나트륨 (60％) 6.05g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 4-((4-(클로로메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 49.4g 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1 의 혼합액 (340㎖) 으로 희석하고, 얼음물 (680㎖) 당 1 시간 교반하였다. 석출 결정을 여과 채취하고, 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1 의 혼합액으로 세정하였다. 감압 건조시켜, 표기 화합물을 미황색 결정으로서 55.4g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm :2.35(3H, s) 3.69(3H, s) 4.82(2H, ddd) 4.97(2H,s) 5.37(1H, ddt) 5.43(2H,s) 5.58(1H,ddt) 6.26(1H, ddt) 6.63(1H,dd) 6.69(1H, d) 6.71(1H,d) 6.90(1H,d) 7.00(1H,d) 7.22-7.44(7H, m) 7.97-8.00(2H, m) 8.40(1H,d)
실시예 38(b)
9-{4-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시]-3-메톡시벤질}-9H-카르바졸-4-올의 합성
Figure 112007032120829-PCT00085
9-{4-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시]-3-메톡시벤질}-4-(알릴옥시)-9H-카르바졸 10g 을 테트라히드로푸란-에탄올 = 4 : 1 의 혼합 용액(70㎖) 에 현탁시켜, 트리페닐포스핀 986㎎, 아세트산팔라듐 84㎎, 산 2.1㎖ 첨가하고, 5 시간 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 감압 농축하고, 잔사에 에탄올 10㎖ 첨가하여 결정화시켰다. 석출 결정을 여과 채취하고, 에탄올로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물을 미황색 결정으로서 8.96g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.37(3H, s) 3.67(3H, s) 4.87(2H,s) 5.51(2H,s) 6.55(1H, dd) 6.62(1H,d) 6.94(1H,d) 7.02(1H,d) 7.07(1H, d) 7.16(1H, dd) 7.21(1H, dd) 7.36(1H, ddd) 7.47-7.54(3H, m) 7.58(1H, d) 7.88-7.94(2H, m) 8.19(1H,d) 10.12(1H, s)
실시예 38(c)
(S)-(＋)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00086
9-{4-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시]-3-메톡시벤질}-9H-카르바졸-4-올 500㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.5㎖) 용액에 빙냉하, 수소화 나트륨 (60％) 41㎎ 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로 -5℃ 에서 (R)-2-브로모부티르산에틸 239㎎ 을 적하하고, 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 추출액을 합쳐, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 NH 실리카겔크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 4) 로 정제하여, 표기 화합물을 650㎎ 얻었다. 광학 순도 95％ ee (HPLC).
칼럼：CHIRALPAK AD-H 0.46 × 15㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액：n-헥산 : 2-프로판올 = 90 : 10
유속：0.7㎖/min
온도：35℃
검출：UV 230nm
[α]D 28 +14.1°(c 1.01, CHCl3)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :1.14(3H, t) 1.19(3H, t) 2.10(2H, q) 2.37(s, 3H) 3.68(s, 3H) 4.19(2H, q) 4.87(s, 2H) 5.06(1H, t) 5.56(s, 2H) 6.54(1H, dd) 6.56(1H, d) 6.94(1H, d) 7.04(1H, d) 7.23(1H, dd) 7.28(1H, d) 7.32(1H, dd) 7.42(1H, ddd) 7.47-7.54(3H, m) 7.65(1H, d) 7.88-7.94(2H, m) 8.27(1H, d)
실시예 38(d)
(S)-(＋)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00087
(S)-(＋)-2-{9-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산에틸 440㎎ 을 에탄올 (4.4㎖) 에 현탁시켜, 5 N 수산화나트륨 수용액 175㎕ 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 1 N 염산으로 pH3 로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 표기 화합물을 백색 고체로서 420㎎ 얻었다. 광학 순도 95％ ee (HPLC).
칼럼：CHIRALCEL OD-H 0.46 × 25㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액：(n-헥산 : 2-프로판올 = 90 : 10) ＋ 0.1％ 트리플루오로아세트산
유속：0.8㎖/min
온도：40℃
검출：UV 230nm
[α]D 27 ＋ 9.36°(c1.10, CHCl3)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :1.15(3H, t) 2.05-2.14(2H, m) 2.39(s, 3H) 3.68(s, 3H) 4.87(s, 2H) 4.93(1H, t) 5.59(s, 2H) 6.54(1H, dd) 6.57(1H, d) 6.94(1H, d) 7.04(1H, d) 7.20-7.28(2H, m) 7.33(1H, dd) 7.41(1H, dd) 7.48-7.54(3H, m) 7.65(1H, d) 7.89-7.94(2H, m) 8.26(1H, d) 13.08(brd, 1H)
실시예 38(e)
(S)-(＋)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산나트륨의 합성
(S)-(＋)-2-{9-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-9H-카 르바졸-4-일옥시}부티르산 420㎎ 을 아세트산에틸 4.2㎖ 에 현탁시켜, 2-에틸헥산산나트륨 125㎎ 을 첨가하고, 1 시간 환류하였다. 방랭한 후, 석출 결정을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물을 백색 결정으로서 437㎎ 얻었다. 광학 순도 96％ ee (HPLC).
칼럼：CHIRALCEL OD-H 0.46 × 25㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액：(n-헥산 : 2-프로판올 = 90 : 10) ＋ 0.1％ 트리플루오로아세트산
유속：0.8㎖/min
온도：40℃
검출：UV 230nm
[α]D 28 ＋ 14.3 (c1.00, EtOH)
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 39
(S)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}프로피온산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00089
실시예 38(c) 에서 사용한 (R)-2-브로모부티르산에틸 대신에 참고예 12 에서 얻은 (R)-2-브로모 프로피온산에틸을 사용하고, 실시예 38(c) ∼ (e) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
광학 순도 99％ ee (HPLC).
칼럼：CHIRALCEL OD-H 0.46 × 25㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액：(n-헥산 : 2-프로판올 = 80 : 10) ＋ 0.1％ 트리플루오로아세트산
유속：0.8㎖/min
온도：40℃
검출：UV 230nm
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 40
(S)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-3-메틸-부티르산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00090
실시예 38(c) 에서 사용한 (R)-2-브로모부티르산에틸 대신에 참고예 14 에서 얻은 (R)-2-브로모-3-메틸부티르산에틸을 사용하고, 실시예 38(c) ∼ (e) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
광학 순도 94％ ee (HPLC).
칼럼：CHIRALCEL OD-H 0.46 × 25㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액：(n-헥산 : 2-프로판올 = 80 : 10) ＋ 0.1％ 트리플루오로아세트산
유속：0.8㎖/min
온도：40℃
검출：UV 230nm
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 41
(S)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}발레르산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00091
실시예 38(c) 에서 사용한 (R)-2-브로모부티르산에틸 대신에 참고예 16 에서 얻은 (R)-2-브로모-발레르산에틸을 사용하고, 실시예 38(c) ∼ (e) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
광학 순도 97％ ee (HPLC).
칼럼：CHIRALCEL OD-H 0.46 × 25㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액：(n-헥산 : 2-프로판올 = 80 : 10) ＋ 0.1％ 트리플루오로아세트산
유속：0.8㎖/min
온도：40℃
검출：UV 230nm
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 42
(R)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00092
실시예 38(c) 에서 사용한 (R)-2-브로모부티르산에틸 대신에 참고예 11 에서 얻은 (S)-2-브로모-부티르산에틸을 사용하고, 실시예 38(c) ∼ (e) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
광학 순도 ＞ 99％ ee (HPLC).
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 43
(R)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}프로피온산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00093
실시예 38(c) 에서 사용한 (R)-2-브로모부티르산에틸 대신에 참고예 13 에서 얻은 (S)-2-브로모-프로피온산에틸을 사용하고, 실시예 38(c) ∼ (e) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
광학 순도 98％ ee (HPLC).
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 44
(R)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-3-메틸-부티르산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00094
실시예 38(c) 에서 사용한 (R)-2-브로모부티르산에틸 대신에 참고예 15 에서 얻은 (S)-2-브로모-3-메틸부티르산에틸을 사용하고, 실시예 38(c) ∼ (e) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
광학 순도 98％ ee (HPLC).
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 45
(R)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}발레르산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00095
실시예 38(c) 에서 사용한 (R)-2-브로모부티르산에틸 대신에 참고예 17 에서 얻은 (S)-2-브로모-발레르산에틸을 사용하고, 실시예 38(c) ∼ (e) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
광학 순도 97％ ee (HPLC).
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 46
4-((9-(4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-5-일옥시)메틸)벤조산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00096
실시예 46(a)
4-((9-(4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-5-일옥시)메틸)벤조산에틸의 합성
Figure 112007032120829-PCT00097
9-{4-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시]-3-메톡시벤질}-9H-카르바졸-4-올 98㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (2㎖) 용액에, 2-브로모메틸벤조산메틸 47㎎ 및 탄산칼륨 (분말) 27㎎ 을 첨가하고, 90℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 방랭한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 잔사를 소량의 에탄올로 결정화시켜, n-헥산으로 여과 채취하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물을 백색 결정으로서 110㎎ 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.33(3H,s) 3.67(3H,s) 3.87(3H,s) 4.87(2H,s) 5.49(2H, s) 5.57(2H, s) 6.54(1H,dd) 6.86(1H,d) 6.94(1H,d) 7.04(1H, d) 7.20(1H, dd) 7.29(1H, d) 7.37(1H, dd) 7.40(1H, ddd) 7.48-7.53(3H, m) 7.65(1H, d) 7.75(2H, d) 7.88-7.93(2H, m) 8.05(2H, d) 8.16(1H,d)
실시예 46(b)
4-((9-(4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-5-일옥시)메틸)벤조산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00098
4-((9-(4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-5-일옥시)메틸)벤조산에틸 110㎎ 의 테트라히드로푸란 : 메탄올 = 1 : 1(20㎖) 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액 1㎖ 를 첨가하고, 70℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 방랭하고, 물을 첨가하였다. 석출 결정을 여과 채취하고, 2-프로판올로 세정하였다. 감압 건조시켜, 표기 화합물을 백색 결정으로서 107㎎ 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 47
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00099
실시예 47(a)
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00100
9-{4-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시]-3-메톡시벤질}-9H-카르바졸-4-올 5.74g 의 1,4-디옥산(50㎖) 현탁액에 2-브로모벤조산 3.53g, 요오드화구리 2.23g, N,N-디메틸글리신염산염 1.63g 및 탄산세슘 15.2g 을 첨가하고, 하룻밤 환류하였다. 반응액에 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 로 정제하여, 표기 화합물을 백색 결정으로서 1.4g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.38(3H,s) 3.69(3H,s) 4.88(2H,s) 5.62(2H,s) 6.57(1H,d) 6.61(1H,dd) 6.97(2H,d) 7.07(1H,d) 7.15(1H,dd) 7.26(1H,ddd) 7.37-7.54(7H,m) 7.69(1H,d) 7.88-7.93(3H,m) 8.09(1H,d) 12.91(1H,s)
실시예 47(b)
2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00101
2-{9-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산 395㎎ 을 2-프로판올의 현탁액에 5 N 수산화나트륨 수용액 260㎕ 첨가하여 가열 용해시켰다. 불용물을 뜨거울 때 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 에탄올로 결정화시켜, n-헥산으로 여과 채취하고 감압 건조시켜, 표기 화합물을 백색 결정으로서 395㎎ 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 48
3-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸- 4-일옥시}벤조산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00102
실시예 47(a) 에서 사용한 2-브로모벤조산 대신에 3-브로모벤조산을 사용하고, 실시예 47(a) ∼ 47(b) 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 49
4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00103
실시예 47(a) 에서 사용한 2-브로모벤조산 대신에 4-브로모벤조산을 사용하고, 실시예 47(a) ∼ 47(b) 과 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 50
(＋)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00104
실시예 50(a)
(±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00105
9-{4-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시]-3-메톡시벤질}-9H-카르바졸-4-올 10.0g 의 N,N-디메틸포름아미드 (50㎖) 현탁액에 α-브로모페닐아세트산에틸 5.26g 및 탄산칼륨 (분말) 4.23g 을 첨가하고, 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 방랭한 후, 물, 에탄올을 첨가하고 석출 결정을 여과 채취하고, (±)-2-{9-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산에틸 (미건조) 을 24g 얻었다. 이것을 에탄올-테트라히드로푸란의 혼 합액에 용해하고, 5 N 수산화나트륨 수용액 4.1㎖ 첨가하고 60℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 방랭한 후, 1 N 염산으로 pH3 로 하고, 석출 결정을 여과 채취, 아세트산에틸로 세정하여, 감압 건조시켜 표기 화합물을 백색 결정으로서 10.6g 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.37(3H, s) 3.67(3H, s) 4.86(2H, d) 5.56(2H, s) 6.11(1H, s) 6.54(1H, dd) 6.70(1H, d) 6.94(1H, d) 7.03(1H, d) 7.20-7.35(3H, m) 7.39-7.55(7H, m) 7.65(1H, d) 7.70-7.75(2H,m) 7.88-7.97(2H, d) 8.37(1H, d) 13.30(1H, br)
실시예 50(b)
3-(2-(9-(4-((5-메틸-2-페니르오키사조르4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일 옥시)-2-페닐아세틸)-4-(S)-벤질옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112007032120829-PCT00106
2-{9-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산 10.6g 의 1,2-디클로로에탄 (100㎖) 용액에 염화옥살릴 2.3㎖ 첨가하고, 다음으로 N,N-디메틸포름아미드 5 방울 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 {9-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사 졸-4-일메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}페닐아세틸클로라이드를 얻었다.
(S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 3.92g 의 테트라히드로푸란 (30㎖) 용액에 -50℃ 에서 2.44M 의 n-부틸리튬테트라히드로푸란 용액 9.1㎖ 를 적하하였다. -50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 다음으로 먼저 얻어진 (±)-{9-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}페닐아세틸클로라이드의 테트라히드로푸란 (30㎖) 용액을 -50℃ 에서 적하하였다. 적하 후, 진행 상황에 따라 승온하고 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 디아스테레오머 혼합물을 중압 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 ＝ 5 : 1) 에 넣고, 2 종류의 표기 화합물 A 1.52g (먼저 유출한 획분) 및 화합물 B 1.2g (후에 유출한 획분) 을 각각 미갈색 분말로서 얻었다.
화합물 A
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm :2.35(3H, s) 3.03(2H, d) 3.66(3H, s) 4.28(1H, dd) 4.36(1H, dd) 4.67-4.73(1H, m) 4.86(2H, s) 5.58(2H, s) 6.57(1H, dd) 6.74(1H, d) 6.93(1H, d) 7.04(1H, d) 7.17-7.32(7H, m) 7.34(1H, d) 7.39-7.54(8H, m) 7.67(1H, d) 7.70-7.74(2H, m) 7.87-7.93(2H, m) 8.27(1H, d)
화합물 B
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm : 2.36(3H, s) 2.76-2.87(2H, m) 3.67(3H, s) 4.20(1H, dd) 4.47(1H, dd) 4.81-4.88(3H, m) 5.56(2H, s) 6.54(1H, dd) 6.67-6.74(3H, m) 6.94(1H, d) 7.01-7.08(3H, m) 7.15(1H, dd) 7.20-7.36(4H, m) 7.39-7.46(1H, m) 7.48-7.60(6H, m) 7.65(1H, m) 7.79-7.84(2H, m) 7.88-7.94(2H, m) 8.37(1H, d)
실시예 50(c)
(＋)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00107
실시예 51(b) 에서 얻어진 화합물 A (3-(2-(9-(4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일옥시)-2-페닐아세틸)-4-(S)-벤질옥사졸리딘-2-온) 1.52g 의 테트라히드로푸란 : 물 ＝ 4 : 1 (50㎖) 용액에 빙냉하, 30％ 과산화수소수 880㎎ 첨가하고, 다음으로 1M 수산화리튬 수용액 1.94㎖ 적하하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액에 1M 아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 다음으로 1 N 염산으로 pH3 으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액 을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 ＝ 5 : 1) 에 제공하여, (＋)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산을 미갈색 분말로서 980㎎ 얻었다.
실시예 50(d)
(＋)-2-{9-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00108
(＋)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산 980㎎ 의 2-프로판올 (30㎖) 용액에 0.5 N 수산화나트륨 수용액 (3.1㎖) 을 첨가하였다. 2-프로판올을 감압 증류 제거하고, 잔사를 소량의 2-프로판올로 여과하여, 표기 화합물 850㎎ 을 미갈색 분말로서 얻었다.
광학 순도 ＞ 99％ee(HPLC)
칼럼 : CHIRALPAK AD-H 0.46 × 15㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액 : (n-헥산 : 2-프로판올 ＝ 80 : 20) ＋ 0.1％ 트리플루오로아세트산
유속 : 0.8㎖/min
온도 : 40℃
검출 : UV 230㎚
[α]D 27 ＋ 31.8°(c 1.02, MeOH)
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 51
(-)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00109
실시예 51(a)
(-)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00110
실시예 51(b) 에서 얻어진 화합물 B (3-(2-(9-(4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일옥시)-2-페닐아세틸)-4-(S)-벤질옥사졸리딘-2-온) 1.2g 을 사용하여 실시예 50(c) 와 동일한 조작을 실시하여 (-)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산을 미갈색 분말로서 750㎎ 얻었다.
실시예 51(b)
(-)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00111
(-)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산 750㎎ 을 사용하고, 실시예 50(d) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 미갈색 분말로서 750㎎ 얻었다.
광학 순도 98％ee(HPLC)
칼럼 : CHIRALPAK AD-H 0.46 × 15㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액 : (n-헥산 : 2-프로판올 ＝ 80 : 20) ＋ 0.1％ 트리플루오로아세트산
유속 : 0.8㎖/min
온도 : 40℃
검출 : UV 230㎚
[α]D 27 － 35.1°(c 1.03, MeOH)
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 52
(-)-4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00112
실시예 52(a)
(S)-3-(4-(9-(4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메톡시부타노일)-4-벤질옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112007032120829-PCT00113
실시예 27 에서 얻어진 (±)-4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산 10.0g 의 1,2-디클로로에탄 (100㎖) 용액에 염화옥살릴 2.2㎖ 첨가하고, 다음으로 N,N-디메틸포름아미드 5 방울 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, (±)-염화4-(9-(4-((5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸부타노일을 얻었다.
(S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 3.59g 의 테트라히드로푸란 (50㎖) 용액에 -50℃ 에서 2.44M 의 n-부틸리튬테트라히드로푸란 용액 9.1㎖ 를 적하하였다. -50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 다음으로 먼저 얻어진 (±)-염화4-(9-(4-((5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메틸부타노일의 테트라히드로푸란 (50㎖) 용액을 -50℃ 에서 적하하였다. 적하 후, 진행 상황에 따라 승온하고 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 디아스테레오머 혼합물을 결정으로서 얻었다. 아세트산에틸-n-헥산으로 결정을 여과 채취하고, 단일 디아스테 레오머 (less polar) 의 표기 화합물 (화합물 A) 을 3.19g 얻었다. 여과액은 감압 농축하고, 농축 잔사를 중압 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 ＝ 5 : 1) 에 제공하여, 다른 일방의 디아스테레오머 (polar) 의 표기 화합물 (화합물 B) 을 분말로서 3.3g 얻었다.
실시예 52(b)
광학 활성 4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00114
실시예 52(a) 에서 얻어진 (S)-3-(4-(9-(4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메톡시부타노일)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (화합물 B) 3.00g 의 테트라히드로푸란 : 물 ＝ 4 : 1 (75㎖) 용액에 -5℃ 에서, 30％ 과산화수소수 1.81g 첨가하고, 다음으로 1M 수산화리튬 수용액 6.4㎖ 적하하였다. 적하 후, 30 분간 교반하고, 반응액에 1M 아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 다음으로 1 N 염산으로 pH3 으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 결정화시켜, 디이소프로필 에테르로 여과 채취하고, 광학 활성 4-{9-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산을 백색 결정으로서 2.1g 얻었다.
실시예 52(c)
(＋)-4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00115
실시예 52(b) 에서 얻은 4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산의 합성 1.5g 의 아세트산에틸 (15㎖) 용액에 실온에서 2-에틸헥산산나트륨 (479㎎) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 석출물을 여과 채취하고, 에탄올로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 1.49g 을 백색 분말로서 얻었다.
광학 순도 ＞ 99％ee(HPLC)
칼럼 : CHIRALPAK AD-H 0.46 × 15㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액 : (n-헥산 : 2-프로판올 ＝ 80 : 20) ＋ 0.1％ 트리플루오로아세트산
유속 : 0.8㎖/min
온도 : 40℃
검출 : UV 230㎚
[α]D 25 － 16.2°(c 0.45, MeOH)
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
실시예 53
(＋)-4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00116
실시예 53(a)
광학 활성 4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산의 합성
Figure 112007032120829-PCT00117
실시예 52(a) 에서 얻어진 (S)-3-(4-(9-(4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일옥시)-2-메톡시부타노일)-4-벤질옥사졸리딘- 2-온 (화합물 A) 2.95g 을 사용하여 실시예 52(b) 와 동일한 조작을 실시하여, 광학 활성 4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산을 백색 결정으로서 1.6g 얻었다.
실시예 53(b)
(＋)-4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산나트륨의 합성
Figure 112007032120829-PCT00118
실시예 53(a) 에서 얻어진 4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산 1.5g 을 사용하고, 실시예 52(c) 와 동일한 조작을 실시하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 1.36g 얻었다.
광학 순도 98％ee(HPLC)
칼럼 : CHIRALPAK AD-H 0.46 × 15㎝ (다이셀 화학 공업)
용출액 : (n-헥산 : 2-프로판올 ＝ 80 : 20) ＋ 0.1％ 트리플루오로아세트산
유속 : 0.8㎖/min
온도 : 40℃
검출 : UV 230㎚
[α]D 23 ＋ 12.9°(c 0.41, MeOH)
1H-NMR 및 MS 스펙트럼 데이터는 표 1 에 나타내었다.
Figure 112007032120829-PCT00119
Figure 112007032120829-PCT00120
Figure 112007032120829-PCT00121
Figure 112007032120829-PCT00122
Figure 112007032120829-PCT00123
Figure 112007032120829-PCT00124
이하에서는, 본 발명 화합물의 약리 활성의 평가 방법 및 본 발명 화합물의 약리 효과에 대하여 설명한다.
시험예 1 인간 PPARγ 안타고니스트 및 아고니스트 어세이에 의한 화합물 평가
참고예 5a 에서 얻어진 일과성으로 인간 PPARγ 및 RXRα 가 발현되고, 리포터 플라스미드가 도입된 CV-1 세포 (96 웰 플레이트) 를 PBS (100㎕/well) 로 1 회 세정 후, 최종 농도 10nM, 30nM, 100nM, 300nM, 1μM, 3μM 의 피험 화합물 및 자극제로서 최종 농도 1μM 의 피오글리타존 (일례로서 피오글리타존을 나타내지만 PPARγ 아고니스트이면, 이에 한정되지 않는다) 을 첨가한 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지를 100㎕/well 첨가하고, 37℃ 의 5％ CO2 인큐베이터 내에서 24 시간 배양하였다. 배지를 제거 후, PBS (100㎕/well) 로 1 회 세정하고, 1 × Passive Lysis Buffer (Promega 사 제조) 60㎕/well 첨가하였다. 실온에서 30 분간 인큐베이트하고, 교반한 후, Dual-Luciferase Reporter Assay System (Promega 사 제조) 을 사용하고, 1420 ARVO Multilabel Counter (Wallac 사 제조) 를 사용하여, 파이어플라이 및 레닐라 루시페라아제 활성을 측정하였다. 또한, 전술한 자극제만 (100nM, 1μM, 10μM) 을 사용한 경우, 전술한 피험 화합물만을 사용한 경우, 혹은, 어느 쪽도 사용하지 않은 경우 (무첨가) 에서, 전술과 동일한 실험을 각각 실시하고, 파이어플라이 및 레닐라 루시페라아제 활성을 측정하였다. 파이어플라이 루시페라아제 활성치를 레닐라 루시페라아제 활성치로 나누어 보정한 값을 비(比)활성으로서 산출하여, 평가에 사용하였다.
피험 화합물의 인간 PPARγ 2 안타고니스트 활성은, 1μM 자극제만 첨가한 경우의 비활성을 0％, 피험 화합물 및 자극제 무첨가인 경우의 비활성을 100％ 로 한 백분율 (저해율) 을 사용하여 평가하였다. 또한, 50％ 의 저해율을 나타내는 피험 화합물의 농도를 IC50 값으로서 산출하였다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다. 또한, 피험 화합물의 인간 PPARγ 2 아고니스트 활성은, 무첨가의 비활성을 0％, 10μM 자극제만 첨가한 경우의 비활성을 100％ 로 한 백분율 (활성률) 을 사용하여, 피험 화합물만을 사용한 경우의 비활성으로부터 평가하였다.
Figure 112007032120829-PCT00125
표 2 에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은, 우수한 PPARγ 안타고니스트 활성을 갖는다.
시험예 2 인간 PPARα 안타고니스트 및 아고니스트 어세이에 의한 화합물 평가
참고예 6a 에서 얻어진 일과성으로 인간 PPARα 및 RXRα 가 발현되고, 리포터 플라스미드가 도입된 CV-1 세포 (96 웰 플레이트) 를 PBS (100㎕/well) 로 1 회 세정 후, 최종 농도 10nM, 30nM, 100nM, 300nM, 1μM, 3μM 의 피험 화합물 및 자극제로서 최종 농도 100nM 의 GW7647 (일례로서 GW7647 을 나타내지만 PPARα 아고니스트이면, 이에 한정되지 않는다) 을 첨가한 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지를 100㎕/well 첨가하고, 37℃ 의 5％ CO2 인큐베이터 내에서 24 시간 배양하였다. 배지를 제거 후, PBS (100㎕/well) 로 1 회 세정하고, 1 × PassⅣe Lysis Buffer (Promega 사 제조) 60㎕/well 첨가하였다. 실온에서 30 분간 인큐베이트하고, 교반한 후, Dual-Luciferase Reporter Assay System (Promega 사 제조) 을 사용하고, 1420 ARVO Multilabel Counter (Wallac 사 제조) 를 사용하여, 파이어플라이 및 레닐라 루시페라아제 활성을 측정하였다. 또한, 전술한 자극제만 (10nM, 100nM, 1μM) 을 사용한 경우, 전술한 피험 화합물만을 사용한 경우, 혹은, 어느 쪽도 사용하지 않은 경우 (무첨가) 에서, 전술과 동일한 실험을 각각 실시하고, 파이어플라이 및 레닐라 루시페라아제 활성을 측정하였다. 파이어플라이 루시페라아제 활성치를 레닐라 루시페라아제 활성치로 나누어 보정한 값을 비활성으로서 산출하여, 평가에 사용하였다.
피험 화합물의 인간 PPARα 안타고니스트 활성은, 100nM 자극제만 첨가한 경우의 비활성을 0％, 피험 화합물 및 자극제 무첨가인 경우의 비활성을 100％ 로 한 백분율 (저해율) 을 사용하여 평가하였다.
또한, 피험 화합물의 인간 PPARα 아고니스트 활성은, 무첨가의 비활성을 0％, 1μM 자극제만 첨가한 경우의 비활성을 100％ 로 한 백분율 (활성률) 을 사용하여, 피험 화합물만을 사용한 경우의 비활성으로부터 평가하였다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure 112007032120829-PCT00126
표 3 으로부터, 본 발명의 화합물 중 적어도 몇 개는, PPARα 아고니스트 작용을 갖는다는 것을 알 수 있다.
참고예 1a (인간 PPARγ 유전자의 클로닝)
인간 PPARγ 유전자의 클로닝은 인간 위(胃) cDNA 라이브러리 (타카라 주조 제조) 를 주형으로 하고, 인간 PPARγ 2 유전자 서열 (Genbank accession No. U79012) 에 기초하여 설계한 프라이머 세트
hPPARg2-F1 : 5’-TTC TCG AGG CAA ACC CCT ATT CCA TGC TGT-3’(서열번호 : 1)
hPPARg2-R1 : 5’-GAA ATG TTG GCA GTG GCT CAG-3’(서열번호 : 2)
를 사용한 PCR 법에 따라 실시하였다.
PCR 반응은, TaKaRa LA Taq polymerase (타카라 주조 제조) 를 사용하였다. 먼저, 10 × LA PCR Buffer 10㎕, 1.5mM MgCl2 용액 10㎕, 2.5mM dNTP 용액 16㎕, 주형으로서 인간 위 cDNA 라이브러리 1㎕, 10μM 프라이머 용액 각 5㎕, TaKaRa LA Taq polymerase 1㎕, 멸균 증류수 52㎕ 를 혼합하여 반응액으로 하였다.
상기한 반응액이 들어간 튜브를 iCyclerTM 서멀 사이클러 (BIO-RAD 사 제조) 에 세트한 후, 95℃ 에서 2 분간 처리하였다. 또한, 95℃ 에서 20 초간, 68℃ 에서 2 분간의 사이클을 35 회 반복한 후, 마지막으로 72℃ 에서 5 분간 처리하였다.
PCR 반응에 의해 얻어진 PCR 산물을 TA 클로닝에 의해 pGEM-T vector (Promega 사 제조) 에 연결하여, 플라스미드 pGEMT-hPPARg2 를 얻었다. 얻어진 플라스미드 pGEMT-hPPARg2 를 SphⅠ 로 절단하고, 평활화하여 추가로 SalⅠ 로 절단한 인간 PPARγ 유전자를 포함하는 단편 1.6kb 를 pCI-neo vector (Promega 사 제조) 의 SalⅠ-SmaⅠ 부위에 삽입하여, 플라스미드 pCI-hPPARg2 를 얻었다.
참고예 2a (인간 PPARα 유전자의 클로닝)
인간 PPARα 유전자의 클로닝은 인간 간장 cDNA 라이브러리 (타카라 주조 제조) 를 주형으로 하고, 인간 PPARα 유전자 서열 (Genbank accession No. S74349) 에 기초하여 설계한 프라이머 세트
hPPARa-F1 : 5’-TTG CTA GCC GTG CTT CCT GCT TCA TAG AT-3’(서열번호 : 3)
hPPARa-R1 : 5’-TTG TCG ACT CCT GGA AAA GGT GTG GCT GATG-3’(서열번호 : 4)
를 사용한 PCR 법에 따라 실시하였다.
PCR 반응은, TaKaRa LA Taq polymerase (타카라 주조 제조) 를 사용하였다. 먼저, 10 × LA PCR Buffer 10㎕, 1.5mM MgCl2 용액 10㎕, 2.5mM dNTP 용액 16㎕, 주형으로서 인간 간장 cDNA 라이브러리 1㎕, 10μM 프라이머 용액 각 5㎕, TaKaRa LA Taq polymerase 1㎕, 멸균 증류수 52㎕ 를 혼합하여 반응액으로 하였다.
상기한 반응액이 들어간 튜브를 iCyclerTM 서멀 사이클러 (BIO-RAD 사 제조) 에 세트한 후, 95℃ 에서 2 분간 처리하였다. 또한, 95℃ 에서 20 초간, 68℃ 에서 2 분간의 사이클을 35 회 반복한 후, 마지막으로 72℃ 에서 5 분간 처리하였다.
PCR 반응에 의해 얻어진 PCR 산물을 아가로스 겔 (1％) 전기 영동하고, 인간 PPARα 유전자를 포함하는 1.6kb 의 DNA 단편을 PCR purification system (Promega 사 제조) 을 사용하여 겔로부터 회수하였다. 그 후, DNA 단편을 2 종류의 제한 효소 NheI 및 SalI 으로 처리하고, pCI-neo vector (Promega 사 제조) 의 NheI-SalI 부위에 삽입하여, 플라스미드 pCI-hPPARa 를 얻었다.
참고예 3a (인간 RXRα 유전자의 클로닝)
인간 RXRα 유전자의 클로닝은 인간 간장 cDNA 라이브러리 (타카라 주조 제조) 를 주형으로 하고, 인간 RXRα 유전자 서열 (Genbank accession No. NM_002957) 에 기초하여 설계한 프라이머 세트
hRXRa-F1 : 5’-ACG AAT TCA GTT AGT CGC AGA CAT GGA C-3’(서열번호 : 5)
hRXRa-R1 : 5’-GTT CTA GAG CAG GCC TAA GTC ATT TGG T-3’(서열번호 : 6)
를 사용한 PCR 법에 따라 실시하였다.
PCR 반응은, TaKaRa LA Taq polymerase (타카라 주조 제조) 를 사용하였다. 먼저, 10 × LA PCR Buffer 10㎕, 1.5mM MgCl2 용액 10㎕, 2.5mM dNTP 용액 16㎕, 주형으로서 인간 간장 cDNA 라이브러리 1㎕, 10μM 프라이머 용액 각 5㎕, TaKaRa LA Taq polymerase 1㎕, 멸균 증류수 52㎕ 를 혼합하여 반응액으로 하였다.
반응액이 들어간 튜브를 iCyclerTM 서멀 사이클러 (BIO-RAD 사 제조) 에 세트한 후, 95℃ 에서 2 분간 처리하였다. 또한, 95℃ 에서 20 초간, 68℃ 에서 2 분간의 사이클을 35 회 반복한 후, 마지막으로 72℃ 에서 5 분간 처리하였다.
PCR 반응에 의해 얻어진 PCR 산물을 아가로스 겔 (1％) 전기 영동하고, 인간 RXRα 유전자를 포함하는 1.4kb 의 DNA 단편을 PCR purification system (Promega 사 제조) 을 사용하여 겔로부터 회수하였다. 그 후, DNA 단편을 2 종류의 제한 효소 EcoRⅠ 및 XbaⅠ 으로 처리하고, pCI-neo vector (Promega 사 제조) 의 EcoRI-XbaI 부위에 삽입하여, 플라스미드 pCI-hRXRa 를 얻었다.
참고예 4a (리포터 플라스미드의 제작)
래트 Acyl-CoA oxidase 의 PPAR 응답성 엘리먼트 (PPRE) 를 포함하는 DNA 단편은, 이하의 합성 DNA 를 사용하여 제작하였다.
PPRE-F1 : 5’-TCG ACA GGG GAC CAG GAC AAA GGT CAC GTT CGG GAG-3’(서열번호 : 7)
PPRE-R1 : 5’-TCG ACT CCC GAA CGT GAC CTT TGT CCT GGT CCC CTG-3’(서열번호 : 8)
먼저, PPRE-F1, PPRE-R1 을 어닐링한 후, 플라스미드 pUC18 (타카라 주조 제조) 의 SalⅠ 부위에 삽입하였다. 삽입 단편의 염기 서열을 결정함으로써, PPRE 가 3 개 탠덤에 연결된 플라스미드 pUC-PPRE3 을 선택하였다.
다음으로, pRL-TK vector (Promega 사 제조) 를 제한 효소 BglⅡ 및 HindⅢ 로 절단하여, 아가로스 겔 (1％) 전기 영동하고, 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나아제 (HSV TK) 프로모터를 포함하는 760bp 의 DNA 단편을 PCR purification system (Promega 사 제조) 을 사용하여 겔로부터 회수하였다. 이 DNA 단편을 플라스미드 pGL3-Basic vector (Promega 사 제조) 의 BglⅡ-HindⅢ 부위에 삽입하고, 플라스미드 pGL3-TK 를 제작하였다.
얻어진 플라스미드 pGL3-TK 를 NheⅠ 으로 절단하고, 평활화하여 추가로 BglⅡ 로 절단한 단편 5.6kb 와, 플라스미드 pUC-PPRE3 을 HindⅢ 으로 절단하고, 평활화하여 추가로 BamHⅠ 로 절단한 단편 120bp 를 연결함으로써, 리포터 플라스미드 pGL3-PPRE3-TK 를 제작하였다.
참고예 5a (인간 PPARγ, RXRα 발현용 플라스미드 및 리포터 플라스미드의 CV-1 세포로의 도입과 일과성 발현 세포의 취득)
10％ 소 태아 혈청 (다이닛폰 제약 제조) 을 포함하는 DMEM 배지 (Invitrogen 사 제조) 를 사용하여, 225T-Flask (Corning Costar 사 제조) 에서 생육시킨 CV-1 세포를 0.5g/L 트리프신 - 0.2g/L EDTA (에틸렌디아민4아세트산) (Invitrogen 사 제조) 처리에 의해 벗겨낸 후, 2 × 105cells/㎖ 가 되도록 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지에 현탁하였다. 그 후, 세포를 96 웰 플레이트에 2 × 104cells/0.1㎖/well 의 조건으로 파종하고, 37℃ 의 5％ CO2 인큐베이터 내에서 하룻밤 배양한 후, 리포펙트아민 시약 (Invitrogen 사 제조) 을 사용하여, 첨부된 매뉴얼에 준하여, 상기 참고예 1a, 참고예 3a, 참고예 4a 에서 얻어진 플라스미드를 세포에 도입하였다.
즉, 참고예 1a 에서 얻어진 인간 PPARγ 발현 플라스미드 (pCI-hPPARg2) 430ng/㎖, 참고예 3a 에서 얻어진 인간 RXRα 발현 플라스미드 (pCI-hRXRa) 430ng/㎖, 참고예 4a 에서 얻어진 리포터 플라스미드 (pGL3-PPRE3-TK) 140ng/㎖, phRL-TK vector (Promega 사 제조) 10ng/㎖, 리포펙트아민 2㎕/㎖ 가 되도록 혼합한 MEM 배지 (Invitrogen 사 제조) 를, PBS (100㎕/well) 로 1 회 세정한 하룻밤 배양한 후의 96 웰 플레이트에 100㎕/well 이 되도록 첨가하였다. 그 후, 37℃ 의 5％ CO2 인큐베이터 내에서 5 시간 배양함으로써, 일과성으로 인간 PPARγ 및 RXRα 가 발현되고, 리포터 플라스미드가 도입된 CV-1 세포를 얻었다.
참고예 6a (인간 PPARα, RXRα 발현용 플라스미드 및 리포터 플라스미드의 CV-1 세포로의 도입과 일과성 발현 세포의 취득)
10％ 소 태아 혈청 (다이닛폰 제약 제조) 을 포함하는 DMEM 배지 (Invitrogen 사 제조) 를 사용하여, 225T-Flask (Corning Costar 사 제조) 에서 생육시킨 CV-1 세포를 0.5g/L 트리프신-0.2g/L EDTA (에틸렌디아민4아세트산) (Invitrogen 사 제조) 처리에 의해 벗겨낸 후, 2 × 105cells/㎖ 가 되도록 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지에 현탁하였다. 그 후, 세포를 96 웰 플레이트에 2 × 104cells/0.1㎖/well 의 조건으로 파종하여, 37℃ 의 5％ CO2 인큐베이터 내에서 하룻밤 배양한 후, 리포펙트아민 시약 (Invitrogen 사 제조) 을 사용하여, 첨부된 매뉴얼에 준하여, 상기 참고예 2a, 참고예 3a, 참고예 4a 에서 얻어진 플라스미드를 세포에 도입하였다.
즉, 참고예 2a 에서 얻어진 인간 PPARα 발현 플라스미드 (pCI-hPPARa) 430ng/㎖, 참고예 3a 에서 얻어진 인간 RXRα 발현 플라스미드 (pCI-hRXRa) 430ng/㎖, 참고예 4a 에서 얻어진 리포터 플라스미드 (pGL3-PPRE3-TK) 140ng/㎖, phRL-TK vector (Promega 사 제조) 10ng/㎖, 리포펙트아민 2㎕/㎖ 가 되도록 혼합한 MEM 배지 (Invitrogen 사 제조) 를, PBS (100㎕/well) 로 1 회 세정한 하룻밤 배양한 후의 96 웰 플레이트에 100㎕/well 이 되도록 첨가하였다. 그 후, 37℃ 의 5％ CO2 인큐베이터 내에서 5 시간 배양함으로써, 일과성으로 인간 PPARα 및 RXRα 가 발현되고, 리포터 플라스미드가 도입된 CV-1 세포를 얻었다.
제제예 1
실시예 1 의 화합물 20g, 락토오스 315g, 옥수수 전분 125g 및 결정 셀룰로오스 25g 을 균일하게 혼합하고, 7.5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 200㎖ 를 첨가하고, 압출 조립기에 의해, 직경 0.5㎜ 스크린을 사용하여 과립으로 하고, 즉시 구형 조립기에 의해 둥글게 한 후, 건조시켜 과립제로 한다.
제제예 2
상기 제제예 1 에서 제조한 과립에 하기 조성의 필름 코팅액 1.9㎏ 을 유동 조립기를 사용하여, 코팅하고, 장용성 과립제로 한다. 코팅액 조성은, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 5.0％, 스테아르산 0.25％, 염화메틸렌 50.0％및 에탄올 44.75％ 로 한다.
제제예 3
실시예 1 의 화합물 20g, 락토오스 100g, 옥수수 전분 36g, 결정 셀룰로오스 30g, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10g 및 스테아르산마그네슘 4g 을 균일하게 혼합하고, 단발 타정기에서 직경 7.5㎜ 의 절굿공이로 1 정 200㎎ 의 정제로 한다.
제제예 4
상기 제제예 3 에서 제조한 정제에 하기 조성의 코팅액을 스프레이 코팅하고, 1 정당 10㎎ 의 피복을 실시하고, 장용성 필름 코팅 정제로 한다. 코팅액 조성은, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 8.0％, 마이바세트 0.4％, 염화메틸렌 50.0％, 표백 밀랍 0.1％ 및 이소프로판올 41.5％ 로 한다.
제제예 5
실시예 1 의 화합물을 200g, 폴리소르베이트 80 을 20g 및 중쇄 지방산 트리글리세리드를 1780g 혼합하고, 완전히 용해시킨 후, 젤라틴 100 부, 진한 글리세린 30 부, 에틸파라벤 0.4 부 및 프로필파라벤 0.2 부로 이루어지는 연캡슐용 피막액을 사용하여 로터리법으로 1 캡슐 200㎎ 의 약액을 함유하는 연캡슐제를 제조한다.
제제예 6
실시예 1 의 화합물을 100㎎, 아세트산나트륨을 2㎎, 아세트산 (pH5.8 에 조정용) 을 적당량, 증류수를 잔량 (합계 10㎖/바이알) 을 사용하여, 상기 처방 등 통상적인 방법에 따라 주사제로 한다.
본 발명의 화합물은, 상기와 같은 작용을 갖기 때문에, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 또는 고혈압증의 예방 또는 치료에 있어서 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은, 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 또는 고혈압증의 예방제 또는 치료제의 제조에 있어서 사용될 수 있다.
<110> Zeria Parmaceutical Inc. <120> Carbazole delivertives,a solvent thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof <130> PCT05-0077 <150> JP 2004-316872 <151> 2004-10-29 <160> 8 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 1 ttctcgaggc aaacccctat tccatgctgt 30 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 2 gaaatgttgg cagtggctca g 21 <210> 3 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 3 ttgctagccg tgcttcctgc ttcatagat 29 <210> 4 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 4 ttgtcgactc ctggaaaagg tgtggctgat g 31 <210> 5 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 5 acgaattcag ttagtcgcag acatggac 28 <210> 6 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 6 gttctagagc aggcctaagt catttggt 28 <210> 7 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 7 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36 <210> 8 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 8 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg 36

Claims (23)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
    Figure 112007032120829-PCT00127
    (식 (I) 중,
    고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기를 나타내고 ；
    X 는, =N-, =CH-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
    Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되며, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐렌기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐렌기를 나타내고 ；
    V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되며, 메틸렌기, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ；
    W 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알케닐렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알키닐렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 지방환식 탄화수소기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴렌기를 나타내고 ；
    R1 은, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ；
    R2 는, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ；
    R3 은, 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, -C(=O)R4 (R4 는, 수소 원자, 히드록시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타낸다.), 또는 -C(=O)NR5R6 (R5 및 R6 은, 동일하거나 상이해도 되며, 수소 원자, 히드록시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C4 알킬술포닐기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C12 아릴술포닐기를 나타낸다.) 을 나타내고,
    치환기군 A 는,
    할로겐 ；
    히드록시기 ；
    카르복시기 ；
    시아노기 ；
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기 ；
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수 소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알케닐기 ；
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알키닐기 ；
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기 ；
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬티오기 ；
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기 ；
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C7-C16 아르알킬기 ；
    C1-C4 알콕시-카르보닐기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 C6-C10 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기에 따라 모노치환 또는 디치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ；
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C6-C10 아릴기 ； 및
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기로 이루어지는 군 을 나타낸다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 일반식 (I') 로 표시되는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
    Figure 112007032120829-PCT00128
    (식 (I') 중, 고리 A, X, Y, a, b, V, Z, W, R1, R2, 및 R3 은, 제 1 항과 동일한 의미이다.)
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (I) 또는 식 (I') 중,
    고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기}, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 아제피닐기｝를 나타내고 ；
    X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
    Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되며, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ；
    V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되며, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ；
    W 는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로 알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로 알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C5-C10 아릴렌기를 나타내고, 치환기군 B 란, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로게노알킬기, 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타내고 ；
    R1 은, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ；
    R2 는, 수소 원자, 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고, 치환기군 C 란, 할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 및 C1-C4 할로알킬기로 이루어지는 군을 나타내고 ；
    R3 은, 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, 또는 -C(=O)R4 (R4 는, 수소 원자, 히드록시기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타낸다.) 를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적 으로 허용되는 그 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (I) 또는 식 (I') 중,
    고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기}, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 아제피닐기｝를 나타내고 ；
    X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
    Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되며, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ；
    V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되며, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ；
    W 는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C5-C10 아릴렌기를 나타내며, 치환기군 B 란, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로게노알킬기, 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타내고 ；
    R1 은, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ；
    R2 는, 수소 원자, {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ；
    R3 은, 수소 원자, 히드록시기, 시아노기, 또는 -C(=O)R4 (R4 는, 수소 원자, 히드록시기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타낸다.), 또는 -C(=O)NR5R6 (R5 및 R6 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 원자, 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 C6-C12 아릴술포닐기를 나타낸다.) 을 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (I) 또는 식 (I') 중,
    고리 A 는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기｝를 나타내거나, 또는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라닐기, 또는 피리딜기｝를 나타내고 ；
    X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
    Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ；
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되며, C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ；
    V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되며, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ；
    W 는, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {C1-C10 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기, 또는 C2-C6 알키닐렌기}, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 {C3-C7 시클로알킬렌기, C3-C7 시클로알케닐렌기, 또는 C6-C10 아릴렌기} 를 나타내고 ；
    R1 은, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ；
    R2 는, 수소 원자, C1-C4 알콕시기 또는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ；
    R3 은, 히드록시기, 또는 -C(=O)R4 (R4 는, 수소 원자, 히드록시기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타낸다.) 를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (I) 또는 식 (I') 중,
    고리 A 는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기｝를 나타내거나, 또는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라닐기, 또는 피리딜기｝를 나타내고 ；
    X 및 Y 는, (i) X 가 -O- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내거나, (ⅱ) X 가 =N- 을 나타내고, Y 가 -O- 또는 -S- 를 나타내거나, 또는 (ⅲ) X 가 -S- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내고 ；
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되며, C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ；
    V 및 Z 는, 동일하거나 상이해도 되며, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ；
    W 는, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {C1-C10 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기, 또는 C2-C6 알키닐렌기}, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 {C3-C7 시클로알킬렌기, C3-C7 시클로알케닐렌기, 또는 C6-C10 아릴렌기} 를 나타내고 ；
    R1 은, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ；
    R2 는, 수소 원자, C1-C4 알콕시기 또는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ；
    R3 은, -C(=O)R4 (R4 는, 히드록시기, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타낸다.) 를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (I) 또는 식 (I') 중,
    고리 A 는, 페닐기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 또는 4-피리딜기를 나타내고 ；
    X 및 Y 는, (i) X 가 -O- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내거나, (ⅱ) X 가 =N- 을 나타내고, Y 가 -O- 또는 -S- 를 나타내거나, 또는 (ⅲ) X 가 -S- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내고 ；
    a 및 b 는, 모두 메틸렌기를 나타내고 ；
    V 및 Z 는, 모두 -O- 를 나타내고 ；
    W 는, 페닐기 또는 C1-C6 알킬기에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C10 알킬렌기 ； 1,2-페닐렌기 또는 1,3-시클로헥실기를 나타내고 ；
    R1 은, 메틸기를 나타내고 ；
    R2 는, 메톡시기를 나타내고 ；
    R3 은, 카르복시기를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (I) 또는 식 (I') 중,
    고리 A 는, 페닐기를 나타내고 ；
    X 가 -O- 를 나타내고 ；
    Y 가 =N- 을 나타내고 ；
    a 및 b 는, 모두 메틸렌기를 나타내고 ；
    V 및 Z 는, 모두 -O- 를 나타내고 ；
    W 는, C1-C4 알킬기에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ；
    R1 은, 메틸기를 나타내고 ；
    R2 는, 메톡시기를 나타내고 ；
    R3 은, 카르복시기를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적 으로 허용되는 그 염.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (I) 또는 식 (I') 중,
    고리 A 는, 페닐기를 나타내고 ；
    X 가 -O- 를 나타내고 ；
    Y 가 =N- 을 나타내고 ；
    a 및 b 는, 모두 메틸렌기를 나타내고 ；
    V 및 Z 는, 모두 -O- 를 나타내고 ；
    W 는, 메틸렌기, 메틸메틸렌기, 디메틸메틸렌기, 에틸메틸렌기, 이소프로필 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 또는 이소프로필에틸렌기를 나타내고 ；
    R1 은, 메틸기를 나타내고 ；
    R2 는, 메톡시기를 나타내고 ；
    R3 은, 카르복시기를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (I) 또는 식 (I') 중,
    고리 A 는, 페닐기를 나타내고,
    X 는, =N- 을 나타내고,
    Y 는, -O- 를 나타내고,
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되며, 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고,
    V 및 Z 는, 모두 -O- 를 나타내고,
    W 는, C1-C4 알킬기에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고,
    R1 은, 메틸기를 나타내고,
    R2 는, 메톡시기를 나타내고,
    R3 은, 카르복시기를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 로 나타내는 카르바졸 유도체가,
    {9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}아세트산,
    {9-[4-((2-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}아세트산,
    2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸- 4-일옥시}-2-메틸-프로피온산,
    (±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}프로피온산,
    (±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산,
    (±)-2-{9-[4-((2-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산,
    2-{9-[4-((2-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}2-메틸-프로피온산,
    2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-(티오펜-2-일)-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산,
    2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-피리딘-4-일옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산,
    (±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-3-메틸-부티르산,
    (±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}발레르산,
    4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산,
    2-메틸-2-{9-[4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4- 일옥시}프로피온산,
    2-{9-[3-((2-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸-4-일)메톡시)-4-메톡시-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산,
    2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산,
    2-{9-[3-메톡시-4-((4-메틸-2-페닐-티아졸-5-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-프로피온산,
    (±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}카프론산,
    (±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}헵탄산,
    (±)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}카프릴산,
    5-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}발레르산,
    6-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}카프론산,
    3-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2,2-디메틸-프로피온산,
    3-{9-[4-((2-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-벤질]-9H-카 르바졸-4-일옥시}-2,2-디메틸-프로피온산,
    3-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-(티오펜-2-일)-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2,2-디메틸-프로피온산,
    3-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-피리딘-4-일옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2,2-디메틸-프로피온산,
    (±)-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}페닐아세트산,
    (±)-4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산,
    (S)-(+)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산,
    (S)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}프로피온산,
    (S)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-3-메틸-부티르산,
    (S)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}발레르산,
    (R)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}부티르산,
    (R)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르 바졸-4-일옥시}프로피온산,
    (R)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-3-메틸-부티르산,
    (R)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}발레르산,
    4-((9-(4-((5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)-3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-5-일옥시)메틸)벤조산,
    2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산,
    3-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산,
    4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}벤조산,
    (+)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산,
    (-)-2-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-페닐아세트산,
    (-)-4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산, 또는
    (+)-4-{9-[3-메톡시-4-((5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메톡시)-벤질]-9H-카르 바졸-4-일옥시}-2-메틸-부티르산인 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 메타볼릭 신드롬의 예방제·치료제.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 또는 비알코올성 지방성 간염의 예방제·치료제.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 지방간 또는 비만증의 예방제·치료제.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 PPAR 모듈레이터.
  17. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 PPARγ 안타고니스트.
  18. 지방간, 비만증, 지질 대사 이상증, 내장 지방증, 당뇨병, 고지혈증, 내당능부전, 고혈압증, 비알코올성 지방간, 또는 비알코올성 지방성 간염의 예방제·치료제를 제조하기 위해 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 용도.
  19. 하기 식 (I") 로 표시되는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
    Figure 112007032120829-PCT00129
    (식 (I") 중,
    고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기를 나타내고 ;
    X 는, =N-, =CH-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
    Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐렌기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐렌를 나타내고 ;
    Z 는, 메틸렌기, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ;
    R1 은, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
    R2 는, 수소 원자, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알 킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C4 알키닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ;
    T 는, -OH, -OP, 또는 -V-W-P' 를 나타내고 ;
    P 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 지방족 아실기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ;
    V 는, 메틸렌기, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)- 를 나타내고 ;
    W 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알케닐렌기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C10 알키닐렌, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C6-C10 아릴렌기를 나타내고,
    P' 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기, 치환 기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C4 지방족 아실기, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ;
    치환기군 A 는,
    할로겐 ;
    히드록시기 ;
    카르복시기 ;
    시아노기 ;
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬기 ;
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알케닐기 ;
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C2-C6 알키닐기 ;
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알콕시기 ;
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C1-C6 알킬티오기 ;
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수 소 원자가 치환되어도 되는 C3-C7 지환식 탄화수소기 ;
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C7-C16 아르알킬기 ;
    C1-C4 알콕시-카르보닐기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬술포닐기, 또는 C6-C10 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기에 의해 모노치환 또는 디치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ;
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 C6-C10 아릴기 ; 및
    할로겐, 히드록시기, 카르복시기 또는 카르바모일기에 의해 1 ∼ 3 개의 수소 원자가 치환되어도 되는 5 ∼ 7 원자 고리의 방향족 복소환기로 이루어지는 군을 나타낸다.)
  20. 제 19 항에 있어서,
    식 (I") 중,
    고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기}, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 아제피닐기｝ 를 나타내고 ;
    X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
    Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ;
    Z 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
    R1 은, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
    R2 는, 수소 원자, 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 치환기군 C 에서 선택되는 치환기에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고, 치환기군 C 란, 할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 및 C1-C4 할로알킬기로 이루 어지는 군을 나타내고 ;
    T 는, -OH, -OP, 또는 -V-W-P' 를 나타내고 ;
    P 는, C1-C4 알킬기, C1-C4 지방족 아실기, 또는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ;
    V 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
    W 는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐렌, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C5-C10 아릴렌기를 나타내고, 치환기군 B 란, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로게노알킬기 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
    P' 는, C1-C4 알킬기, C1-C4 지방족 아실기, 또는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  21. 제 19 항에 있어서,
    식 (I") 중,
    고리 A 는, 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 {페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기}, 또는 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 아제피닐기｝를 나타내고 ;
    X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
    Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ;
    Z 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
    R1 은, {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는 {할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
    R2 는, 수소 원자, {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬기, {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시기, 또는 {C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알킬기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ;
    T 는, -OH, -OP, 또는 -V-W-P' 를 나타내고 ;
    P 는, C1-C4 알킬기, C1-C4 지방족 아실기, 또는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내고 ;
    V 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
    V 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
    W 는, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C1-C10 알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐렌, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐렌기, 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가져도 되는 C5-C10 아릴렌기를 나타내고, 치환기군 B 란, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 할로게노알킬기 및 C6-C10 아릴기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
    P' 는, C1-C4 알킬기, C1-C4 지방족 아실기, 또는 C7-C11 방향족 아실기를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  22. 제 19 항에 있어서,
    식 (I") 중,
    고리 A 는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기｝를 나타내거나, 또는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라닐기, 또는 피리딜기｝를 나타내고 ;
    X 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
    Y 는, =N-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고 ;
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ;
    Z 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
    R1 은, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
    R2 는, 수소 원자, C1-C4 알콕시기 또는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ;
    T 는, -OH, -OP, 또는 -V-W-P' 를 나타내고 ;
    P 는, 알릴기, 벤질기, 메톡시메틸기, 또는 t-부틸기를 나타내고 ;
    V 는, 메틸렌기, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
    W 는, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {C1-C10 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기, 또는 C2-C6 알키닐렌}, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 {C3-C7 시클로알킬렌기, C3-C7 시클로알케닐렌기, 또는 C6-C10 아릴렌기} 를 나타내고 ;
    P' 는, C1-C4 알킬기, 알릴기, 벤질기, 또는 메톡시메틸기를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  23. 제 19 항에 있어서,
    식 (I") 중,
    고리 A 는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는｛페닐기, 1-나프틸기, 또는 2-나프틸기｝를 나타내거나, 또는, {할로겐, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기} 에 의해 1 또는 2 개의 수 소가 치환되어도 되는｛푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사조일기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라닐기, 또는 피리딜기｝를 나타내고 ;
    X 및 Y 는, (i) X 가 -O- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내거나, (ⅱ) X 가 =N- 을 나타내고, Y 가 -O- 또는 -S- 를 나타내거나, 또는 (ⅲ) X 가 -S- 를 나타내고, Y 가 =N- 을 나타내고 ;
    a 및 b 는, 동일하거나 상이해도 되고, C1-C4 알킬렌기를 나타내고 ;
    Z 는, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
    R1 은, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고 ;
    R2 는, 수소 원자, C1-C4 알콕시기 또는 C1-C4 알킬티오기를 나타내고 ;
    T 는, -OH, -OP, 또는 -V-W-P' 를 나타내고 ;
    P 는, 알릴기, 벤질기, 메톡시메틸기, 또는 t-부틸기를 나타내고 ;
    V 는, -NH-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)- 를 나타내고 ;
    W 는, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 또는 2 개의 수소가 치환되어도 되는 {C1-C10 알킬렌기, C2-C6 알케닐렌기, 또는 C2-C6 알키닐렌}, {할로겐, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기} 에 의해, 1 ∼ 3 개의 수소가 치환되어도 되는 {C3-C7 시클로알킬렌기, C3-C7 시클로알케닐렌기, 또는 C6-C10 아릴렌기} 를 나타내고 ;
    P' 는, C1-C4 알킬기, 알릴기, 벤질기, 또는 메톡시메틸기를 나타내는 카르바졸 유도체, 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
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