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KR20070038503A - 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체 - Google Patents

신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체 Download PDF

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KR20070038503A
KR20070038503A KR1020077000266A KR20077000266A KR20070038503A KR 20070038503 A KR20070038503 A KR 20070038503A KR 1020077000266 A KR1020077000266 A KR 1020077000266A KR 20077000266 A KR20077000266 A KR 20077000266A KR 20070038503 A KR20070038503 A KR 20070038503A
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KR
South Korea
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carboxylic acid
acid amide
benzylidene
hydroxy
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KR1020077000266A
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이스트반 보르자
실라 호바스
산도르 파르카스
이스트반 기엘티안
조세프 나기
산도르 콜로크
코르넬 갈고츠
카탈린 사그히
Original Assignee
리히데 게데온 베기에스제티 기아르 알티.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리히데 게데온 베기에스제티 기아르 알티. filed Critical 리히데 게데온 베기에스제티 기아르 알티.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체 또는 그의 염에 관한 것으로, 이들은 NMDA 수용체의 길항물질이거나 또는 그를 제조하기 위한 중간체이다:
Figure 112007001046530-PCT00011
(I)
식중에서,
X는 수소 또는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알킬술폰아미도, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알카노일아미도, 아릴술폰아미도 기이고,
Y는 -CH= 기 또는 -N= 원자이며,
Z는 1 이상의 수소 또는 할로겐 원자, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 기임.
헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체, NMDA 수용체, 길항물질

Description

신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체{NEW HETEROCYCLIC CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 NMDA 수용체의 길항물질이거나 또는 그를 제조하기 위한 중간체인 신규한 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체에 관한 것이다.
N-메틸-D-아스파테이트 (NMDA) 수용체는 중앙 신경계에서 널리 발현되는 리간드관문 양이온 통로이다. NMDA 수용체는 뉴런의 발달 및 플라스틱 변화에 관여한다. NMDA 수용체의 천연 리간드인 글루타메이트에 의한 NMDA 수용체의 과잉활성화는 세포의 칼슘 과잉부하를 초래할 수 있다. 이것은 세포 기능을 변경시켜서 궁극적으로 뉴런의 치사를 초래할 수 있는 세포내 연쇄반응을 촉발한다. NMDA 수용체의 길항물질은 글루타메이트의 과잉 방출 또는 어떠한 이유로 인한 NMDA 수용체의 과잉활성화를 수반하는 많은 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다[Curr Opin Investig Drugs. 2003 4: 826-32].
NMDA 수용체는 적어도 1개의 NR1 서브유닛과 함께 4개 NR2 서브유닛(NR2A-D) 중의 1 이상으로 형성된 이질적 어셈블리이다. 다양한 NR2 서브유닛으로 형성된 NMDA 수용체의 CNS에서 공간적 분포 및 약리학적 감도는 상이하다. 특히 관심을 받는 것은 제한된 분포(전뇌 및 척수의 아교질에서 최고 밀도)에 기인한 NR2B 서브유 닛이다[Neuropharmacology, 38 , 611-623 (1999)]. 이러한 서브타입에 대해 선택적인 화합물은 유용하며 중풍[Stroke, 28 , 2244-2251 (1997)], 외상성 뇌손상[Brain Res., 792 , 291-298 (1998)], 파킨슨 질병[Exp.Neurol., 163 , 239-243 (2000)], 신경통 및 염증통[Neuropharmacology, 38 , 611-623 (1999)]의 동물 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌다.
또한 NMDA 수용체의 NR2B 서브타입 선택적 길항물질은 NMDA 수용체의 비-선택적 길항물질에 대해 치료적 이점을 제공할 수 있다. 통로 차단제 유형 비-선택적 NMDA 길항물질 펜시클리딘 및 케타민은 사람에서 정신병유발 효과, 환각, 불쾌감, 긴장증 및 기억상실증을 유발한다. 이들 심각한 부작용은 임상적으로 유용한 약물로서의 용도를 제한한다. 이들 종류에 속하는 화합물은 동물에서 예컨대 운동 활동을 자극하거나, 기억상실증을 유발하고 또 운동-조화를 손상시키는 등과 같은 행동 비정상을 초래한다. 동물에서 이들 효과의 심각성은 임상적 부작용의 세기를 예견하는 것으로 보여진다. NR2B 서브타입 선택적 길항물질은 이러한 대부분의 부작용을 갖지 않을 것으로 예상된다. 동물 행동 연구에서 일부 NR2B 선택적 화합물 [Ro63-1908 in J. Pharmacol. Exp. Ther., 302 (2002) 940-948 및 Ro 25-6981 in Behav. Pharmacol., 14 (2003) 477-487]은 운동 활성을 증가시키는 것으로 보고되어 있는 반면에, 다른 NR2B 선택적 길항물질인 CP-101,606 및 Ro 256981에는 그러한 효과가 없다는 것이 다른 그룹에 의해 확인되었[Neuropharmacology, 38, 611-623 (1999)]. 56 mg/kg s.c. 및 100 mg/kg i.p.까지의 CP-101,605의 운동 자극 효과의 결핍은 다른 그룹에 의해 확인되었다[Soc. Neurosc. Abstr. 21, 439.9. 1995]. 따라서, 본 발명자의 지식에 따르면, CP-101,606은 운동 자극 효과를 갖지 않는 것으로 보고되어 있는 유일한 NR2B 선택적 길항물질이다. CP-101,606은 경구적 효능이 불량하고 공개된 정보에 따르면 사람에서 정맥 경로에 의해서만 연구되고 또 다형체 CYP2D6 매개된 대사[Drug Metabolism and Disposition 31: 76-87]를 갖는 것으로 알려져 있기 때문에, 부작용이 적고(높은 치료 지수를 갖고), 경구적 효능(생체이용율)이 양호하고 또 치료 목적, 특히 경구 처리에 양호한 개발성을 갖는 새로운 NR2B 길항물질이 요청되고 있다.
화학식(I)의 4-벤질리덴-피페리딘 유도체의 밀접한 구조 유사체는 문헌에 알려져 있지 않다. 본 발명의 화합물의 포화 유사체는 WO 200234718호에 NR2B 서브타입 선택적 NMDA 길항물질로 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명의 화학식(I)의 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체는 NR2B 서브유닛 함유 수용체에 대하여 선택적인 기능적 활성 NMDA 길항물질인 것으로 밝혀졌다. 본 발명자는 또한 신규 헤테로시크릭 카르복시산 아미드 유도체가 그의 포화된 벤질-피페리딘 유사체와 유사한 생체내 진통 효능을 갖는다는 것도 밝혀내었다. 놀랍게도, 포화된 벤질-피페리딘 유사체가 최대 효과적인 진통 투여량 또는 그 이상에서 운동 자극을 유발하는 반면에, 본 발명의 화합물은 적어도 6배 이상의 진통 투여량까지는 운동 자극 효과를 갖지 않는다. 이러한 특징은 낮은 치료 지수의 NR2B 선택적 NMDA 길항물질에 비하여 치료적 이점을 제공할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112007001046530-PCT00001
식중에서,
X는 수소 또는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알킬술폰아미도, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알카노일아미도, 아릴술폰아미도 기이고,
Y는 -CH= 기 또는 -N= 원자이며,
Z는 1 이상의 수소 또는 할로겐 원자, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 기임.
본 발명의 다른 목적은 화학식(I)의 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체 또는 그의 광학적 대장체 또는 라세미세 또는 염을 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식(I)의 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 의약의 약제학적 제조뿐만 아니라 사람을 비롯한 치료할 포유동물에 유효량의 신규 화학식(I)의 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체를 그대로 또는 의약으로 투여하는 것을 포함하는 상기 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 화학식(I)의 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체는 NMDA 수용체의 아주 효과적이고 선택적인 길항물질이며, 이들 화합물의 대부분은 NMDA 수용체의 NR2B 서브타입의 선택적 길항물질이다.
본 발명에 따르면, 화학식(I)의 카르복시산 아미드 유도체는 하기 화학식(II)의 2급 아민을 하기 화학식(III)의 카르복시산의 반응성 유도체와 반응시킨 다음,
얻어진 화학식(I)의 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체(식중, X, Y, Z 의 의미는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)는 이들 유도체에 공지 방법으로 새로운 치환기를 도입하거나 및/또는 기존의 치환기를 변형하거나 제거하거나 및/또는 염을 형성하거나 및/또는 염으로부터 화합물을 방출시키는 것에 의해 화학식(I)의 다른 화합물로 전환되는 것에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112007001046530-PCT00002
식 중에서, Z는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음.
Figure 112007001046530-PCT00003
식 중에서, X 및 Y의 의미는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음.
화학식(III)의 카르복시산 및 화학식(II)의 4-벤질리덴-피페리딘의 반응, 즉아미드 결합 형성은 바람직하게는 화학식(II)의 카르복시산으로부터 활성 유도체를 제조하고 이것을 바람직하게는 염기 존재하에서 화학식(II)의 아민과 반응시키는 것을 포함한다.
카르복시산을 활성 유도체로 전환하는 것은 적합한 용매 중(예컨대 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 염소화된 탄화수소 또는 탄화수소)에서 아미드 결합 형성하는 동안 그 자리에서 실시한다. 활성 유도체는 산 클로라이드(예컨대 카르복시산과 염화 티오닐로부터 제조), 혼합된 무수물(예컨대 염기, 예컨대 트리에틸아민 존재하에서 카르복시산과 이소부틸 클로로포르메이트로부터 제조), 활성 에스테르 (예컨대 염기, 예컨대 트리에틸아민 존재하에서 카르복시산과 히드록시벤조트리아졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)로부터 제조)일 수 있다. 활성 유도체는 실온 내지 0℃ 범위에서 제조한다. 필요한 반응 시간은 6 내지 20시간이다. 이 반응 혼합물은 Kieselgel 60을 흡착제로 하고 적합한 용리제를 사용하는 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정제한다. 적합한 분획을 농축시키고 적합한 용매로 부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 생성한다. 생성물의 구조는 IR, NMR 및 질량 분광계로 측정한다.
화학식(II)의 4-벤질리덴-피페리딘 및 화학식(III)의 카르복시산의 합성은 실시예에 기재되어 있다.
실험 순서
재조합 NMDA 수용체의 발현
본 발명의 화합물의 NR2B 선택성을 증명하기 위해, 즉 NMDA 수용체를 함유하는 NR2A에 대한 효능을 조사하기 위하여, 본 발명자들은 NR1/NR2A의 서브유닛 조합을 사용하여 안정하게 재조합 NMDA 수용체를 발현하는 세포주 상에서 가장 강력한 것을 시험하였다. 유도성 포유류 발현 벡터에 서브클로닝된 인간 NR1 및 NR2A 서브유닛의 cDNA를 NMDA 수용체를 갖지 않는 HEK 293 세포에 양이온 지질-매개 형질감염법[Biotechniques, 22 , 982-987. (1997); Neurochemistry International, 43 , 19-29. (2003)]을 이용하여 도입하였다. 네오마이신 및 히그로마이신에 대한 내성을 이용하여, 벡터와 모노클로날 세포주를 모두 보유하는 클론이 NMDA 노출에 최고 반응을 내는 클론으로부터 확립되었는지 스크리닝하였다. 형광 칼슘 측정에서 NMDA 유발 세포질 칼슘 상승에 대한 억제 작용에 대해 각 화합물을 시험하였다. 유발제를 도입한지 48 내지 72시간 후에 연구를 실시하였다. 세포독성을 방지하기 위하여 도입하는 동안 케타민(50μM)을 존재시켰다.
렛트 피질 세포 배양액에서 플레이트 판독기 형광측정계를 이용하여 세포내 칼슘 농도를 측정함으로써 시험관에서 NMDA 길항물질 효능의 평가
세포내 칼슘 측정은 17일된 찰스 리버 렛트 배아로부터 유도된 일차 신생피질 세포 배양액(신생피질세포 배양액에 대한 자세한 내용은 Johnson, M.I.; Bunge, R.P. (1992): Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia. In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 51-75 참조) 상에서 실시하였다. 분리 후 세포를 표준 96-웰 마이크로티터에 플레이팅(plate)하고 그 배양액을 95% 공기-5% CO2 중, 37℃에서 칼슘 측정될 때까지 유지시켰다.
3-7일 후 시험관내에서 배양액을 세포내 칼슘 측정에 사용하였다. 이 시험관내 세포는 NMDA 수용체를 함유하는 NR2B를 주로 발현할 것으로 믿어진다[Mol. Pharmacol. 45 , 846-853. (1994)]. 측정 전에 세포에 형광성 Ca2 +-민감성 염료인 Fluo-4/AM (2μM)를 부하시켰다. 부하를 중지시키기 위하여, 측정에 사용되는 용액(140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 5 mM HEPES, 5 mM HEPES-Na, 20 mM 글루코오스, 10μM 글리신, pH = 7.4)으로 세포를 2회 세척하였다. 세척 후, 상기 용액중의 세포에 시험 화합물을 부가하였다(90 μl/웰). 세포내 칼슘 측정은 플레이트 판독기 형광측정계를 이용하여 실시하였다: Fluo-4-형광의 증가시 세포내 칼슘 농도는 40μM NMDA의 적용에 의해 유발된다. 시험 화합물의 억제 효능은 상이한 농도의 화합물의 존재시 칼슘 상승의 감소를 측정함으로써 평가하였다.
투여량-반응 곡선 및 IC50-값은 적어도 3개의 독립적인 실험으로부터 얻은 데이터를 이용하여 산출하였다. 단일 농도에서 화합물의 억제 효능은 NMDA 반응의 억제 %로서 나타내었다. 시그모이달(Sigmoidal) 농도-억제 곡선은 상기 데이터에 들어맞으며 IC50 값은 화합물에 의해 유발된 최대 억제의 1/2을 생성하는 농도로서 측정되었다.
하기 표 1에서, 상기 시험으로 측정된 본 발명의 가장 효과적인 화합물의 NR2B 길항물질 효능을 수록한다.
Figure 112007001046530-PCT00004
몇 개의 선택적 NR2B 길항물질 및 참조 화합물로서 비-선택적 NMDA 수용체 길항물질 MK-801을 사용하여 얻은 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112007001046530-PCT00005
참조 화합물은 다음과 같다:
CI-1041: 6-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄술피닐}-3H-벤조옥사졸-2-온
Co 101244: 1-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]-4-히드록시-4-(4-메틸벤질)피페리딘
EMD 95885: 6-[3-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]프로피오닐]-2,3-디히드로-벤조옥사졸-2-온
CP-101,606: (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올
Ro 256981: R-(R*,S*)-1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)피페리딘-1-일]-1-프로판올.
Ifenprodil: 에리쓰로-2-(4-벤질피페리디노)-1-(4-히드록시페닐)-1-프로판올
MK-801: (+)-5-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5,10-이민.
생체내에서 효능을 측정하기 위한 마우스 포르말린 시험
렛트 또는 마우스의 뒷발에 희석 포르말린을 주사하면 시간 경과에 따라 손상된 발을 핥거나 물어뜯는 것에 의해 2상 통증(biphasic pain)-관련된 행동을 유발하는 것으로 알려져 있다. 제2 상은 일반적으로 포르말린 주사한지 15-60분 간격으로 검출된 통증 관련된 형태로 정의되며, 약 30분쯤에는 약한 활성을 나타낸다. NMDA 수용체가 포르말린 주사에 대한 반응의 제2 상에 관여하는 것으로 알려져 있으며 이러한 행동 반응은 NMDA 수용체의 차단에 민감하다[Dickenson, A. and Besson J. -M. (Editors): Chapter 1, pp.6-7: Animal models of Analgesia; and Chapter 8, pp.180-183: Mechanism of Central Hypersenstitivity: Excitatory Amino Acid Mechanism and Their Control - In Pharmacology of Pain. Springer-Verlag (Berlin) 1997.]. 따라서, 본 발명자들은 생체내에서 화합물의 효능을 특징화하기 위하여 포르말린 시험의 제2 상을 이용하였다. 반응의 제2 상의 억제는 화학적으로 유도된 영구적 통증에 대한 진통 효과를 나타내는 것으로 간주된다[Hunker, S., et al.: Formalin Test in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985) 69-76.]
웅성 알비노 NMRI 마우스(20-25 g)를 사용하였다. 실험하기 전에 약 16시간 동안 고형 식품은 제거시키지만, 동물은 20% 글루코오스 용액에는 자유로이 접근할 수 있다. 이들 동물을 유리 실린더(cc 15 cm 직경)에서 1시간 동안 순화기간을 거친 후, 관찰을 용이하게 하기 위하여 뒷편에 거울이 배치된 동일 실린더로 옮겼다. 시험 물질을 5% 트윈-80 (10 ml/kg 체중)에 현탁시키고, 포르말린 주사(0.9% 염수 중의 1% 포르말린 20㎕를 우측 뒷발의 척수 표면에 피하 주사)하기 전에 15분간에 걸쳐 경구적으로 급식시켰다. 포르말린 주사한지 20 내지 25분 후 주사된 발을 핥거나 물어뜯는데 걸린 시간을 측정하였다. ED50 값을 측정하기 위하여, 다양한 투여량(적어도 5가지)의 시험 물질을 5마리의 마우스군에 제공하고 그 결과는 같은 날에 부형제 대조군에 대하여 핥는데 걸린 시간의 % 억제로서 나타내었다. ED50 값(즉, 50% 억제를 얻는데 필요한 투여량)은 볼츠만의 시그모이달 곡선 추정으로 산출하였다.
마우스에서 자연적인 운동 활성의 측정
20 내지 22 g 중량의 웅성 NMRI 마우스를 실험에 사용하였다.
자연적 운동 활성은 4개의 통로 활성 모니터로 측정하였다. 이 장치는 2 x 16 쌍의 포토셀(photocell)과 더불어 케이지의 저부 축을 구비한 아크릴 케이지(43 cm x 43 cm x 32 cm)로 구성된다. 케이지의 2개의 대향 측면에는 양육 반응을 보호하기 위하여 10 cm 높이로 부가적인 포토셀(16쌍) 어레이를 배치하였다.
실험 그룹은 10마리 동물로 구성된다. 시험 화합물 또는 부형제(트윈-80)를 경구 투여한 지 30분 후 동물을 4개 케이지 중의 하나에 1시간 동안 개별적으로 위치시켰다. 수평 및 수직 이동은 15분 간격으로 1시간 동안 빔(beam) 중단 회수로 측정하였다.
각 그룹의 수평 활성의 평균 ±SE는 대조군(부형제-처리)과 비교한 % 변화로 산출하였다. 화합물의 효과가 빔 중단에서 50% 증가를 초과하면 운동 자극을 유발하는 것으로 간주된다. 따라서, 자극 작용을 갖지 않는 것으로 정의된 투여량(LMAfree)은 50% 미만의 증가를 초래하였다.
하기 표 3은 본 발명의 일부 선택된 화합물 및 이들의 밀접한 벤질-피페리딘 유사체(하기 표)에 의해 얻은 진통 및 운동 활성 시험의 결과를 나타낸다. 따라서 Ex1 - "A" 및 Ex6 - "B" 쌍은 단일 결합 대신 이중결합이 존재하는 점에서만 구조적으로 상이하다. ["B" = (4-벤질-피페리딘-1-일)-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논 및 "A" = (4-벤질-피페리딘-1-일)-(6-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논].
Figure 112007001046530-PCT00006
비선택적 NMDA 수용체 길항물질 MK-801 및 선택적 NR2B 길항물질 CI-1041 (Soc Neurosci Abst 2000, 26(Part 2): Abst 527.4), CP-101,606 및 Ro-256981에 대한 진통 및 운동활성 데이터는 하기 표 4에 나타낸다.
Figure 112007001046530-PCT00007
NMDA 수용체의 비-선택적 길항물질, MK-801은 약리학적 활성 투여 범위에서 운동 활성을 증가시키는 것을 알 수 있다. 이러한 LMA 자극 효과는 부작용을 갖지 않는다. 특허출원 WO 2003010159호에 기재된 참조물질 CI-1041 또는 벤질-피페리딘 화합물 ["B"] 및 ["A"]와 같은 특정 선택적 NR2B 길항물질 화합물은 진통 유발하는 투여량과 운동 활성 자극하는 투여량 사이의 구별이 적다. 놀랍게도, 후자 분자의 벤질리덴-피페리딘 변이체, 즉 본 발명의 화합물은 6배량 이하의 진통 투여량에서도 과다활동을 유발하지 않는다(표 3). 이러한 현저히 상이한 특징은 보기에 미소한 구조 변형 후에 예상될 수 없는 것이었다.
큰 TI를 갖는 NR2B 길항물질은 NR2B 길항물질로 처리될 수 있는 질병의 약물요법에 특히 이로울 수 있다. 벤질리덴피페리딘 중 영속적인 통증 모델에서 높은 효능을 갖는 화합물 및 높은 치료 지수를 갖는 화합물이 있다. 본 발명의 화합물은 종래 특허된 화합물에 비하여 가능한 치료적 용도 면에서 훨씬 더 바람직한 특성을 보유한다.
NR2B 부위에서 NMDA 길항물질에 의해 유리하게 치료될 수 있는 것으로 최근에 Loftis에 의해 보고된 질병[Pharmacology & Theraperutics, 97 , 55-85 (2003)]은 정신분열병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 저산소증 및 허혈증에 의해 유발된 흥분독성, 발작 장애, 약물 남용, 및 통증, 특히 임의 기관의 신경통증, 염증성 및 내장 통증을 포함한다[Eur. J. Pharmacol., 429 , 71-78 (2001)].
비-선택적 NMDA 길항물질과 비교하여 감소된 부작용 가능성으로 인하여, NR2B 선택적 길항물질은 NMDA 길항물질이 근위축측삭경화증[Neurol.Res., 21 , 309-12 (1999)], 알코올, 아편유사제 또는 코카인의 금단증세[Drug and Alcohol Depend., 59 , 1-15 (2000)], 근육 경련[Neurosci. Lett., 73 , 143-148 (1987)], 다양한 기원의 치매[Expert Opin. Investig. Drugs, 9 , 1397-406 (2000)], 불안, 우울증, 편두통, 저혈당증, 망막의 퇴행성 질환(예컨대 CMV 망막염), 녹내장, 천식, 이명, 청력상실 [Drug News prespect 11 , 523-569 (1998) 및 WO 00/00197 국제 특허출원] 등에 효과적이다.
따라서, 본 발명의 유효량의 화합물은 뇌 또는 척수의 외상, 통증의 아편 치료에 대한 허용 및/또는 의존증, 허용성의 발달, 알코올, 아편유사제 또는 코카인과 같은 약물의 남용 감소 및 금단 증세의 감소, 허혈성 CNS 질병, 만성 신경퇴행성 질병, 예컨대 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 통증 및 만성 통증 상태, 예컨대 신경통의 치료에 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 그대로 또는 약제학적 조성물 형태로 적합하게 사용될 수 있다. 이들 조성물(약물)은 고체, 액체 또는 반액체 형태이고 또 이 분야에서 흔히 사용되는 약제학적 보조제 및 조제 물질, 예컨대 담체, 부형제, 희석제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, pH- 및 삼투압 영향제, 향미제 또는 방향제 뿐만 아니라 배합물-증진 또는 배합물-제공 첨가제가 부가될 수 있다.
치료 효과를 발휘하는데 필요한 투여량은 넓은 범위에서 다양할 수 있고 질병의 단계, 치료될 환자의 상태 및 체중뿐만 아니라 활성 성분에 대한 환자의 감수성, 투여 경로 및 매일 치료 회수 등에 따라서 특정 경우에서 각각의 개별 요건에 맞게 선정할 수 있다. 사용될 활성 성분의 실제 투여량은 치료할 환자의 지식에서 숙련된 의사에 의해 안전하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 단일 투여 단위에서 0.01 내지 100 mg의 활성성분을 함유한다. 일부 조성물 중의 활성 성분의 양은 상기 정의된 상한 또는 하한을 초과할 수 있다.
약제학적 조성물의 고체 형태는 예컨대 정제, 당의정, 캅셀, 환약 또는 주사에 유용한 동결건조된 분말 앰플일 수 있다. 액체 조성물은 주사될 수 있고 주입될 수 있는 조성물, 유체 의약, 팩킹 유체 및 방울이다. 반액체 조성물은 연고, 발삼, 크림, 쉐이킹 혼합물 및 좌약일 수 있다.
간단한 투여를 위하여, 약제학적 조성물이 1회, 또는 수회 또는 1/2, 1/3 또는 1/4로 투여될 수 있는 활성성분을 함유하는 투여 단위를 포함하는 것이 적합하다. 이러한 투여 단위는 예컨대 필요한 양의 활성 성분을 정확하게 투여하기 위하여 정제를 반으로 나누거나 1/4로 나누도록 분말화될 수 있다.
정제는 위를 떠난 후 활성성분 함량 방출이 확실히 되도록 산-용해 층으로 코팅될 수 있다. 이러한 정제는 장용 코팅될 수 있다. 활성성분을 캅셀화하는 것에 의해서도 유사한 효과를 얻을 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 부형제인 락토오스 또는 녹말, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘 또는 결합제인 녹말 페이스트 또는 과립제를 함유할 수 있다. 감자 녹말 또는 미세결정성 셀룰로오스는 붕해제로서 부가될 수 있지만, 울트라아밀로펙틴 또는 포름알데히드 카제인도 사용될 수 있다. 활석, 콜로이드성 규산, 스테아린, 스테아르산 칼슘 또는 마그네슘이 접착방지제 및 윤활제로서 사용될 수 있다.
정제는 습윤 과립화에 이어 압축함으로써 제조할 수 있다. 혼합된 활성 성분 및 부형제뿐만 아니라 붕해제의 일부를 적합한 장치 내에서 결합제의 수성, 알코올성 또는 수성 알코올성 용액을 사용하여 과립화하였다. 다른 붕해제, 윤활제 및 접착방지제를 건조 과립에 부가하고, 그 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다. 이 경우 정제는 투여를 용이하게 하기 위해 홈(groove)을 2등분하여 제조할 수 있다.
정제는 활성성분 및 적합한 보조제의 혼합물을 직접 압축하여 제조할 수 있다. 이 경우, 정제는 약제학적 분야에서 흔히 사용되는 첨가제, 예컨대 안정화제, 향미제, 착색제, 예컨대 당, 셀룰로오스 유도체(메틸- 또는 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등), 폴리비닐 피롤리돈, 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 식품 착색제, 식품용 술, 방향제, 산화철 색소 등을 사용하여 코팅될 수 있다. 캅셀인 경우 활성성분과 보조제의 혼합물은 캅셀에 충전된다.
액체 경구 조성물, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭서는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 색소 및 향미제를 사용하여 제조할 수 있다.
직장 투여의 경우 조성물은 좌약 또는 관장제로 제형화된다. 좌약은 활성성분 이외에 담체, 소위 아뎁스 프로(adeps pro) 좌약을 함유할 수 있다. 담체는 식물 오일, 예컨대 수소화된 식물오일, C12-C18 지방산의 트리글리세리드(바람직하게는 담체는 상표명 Witepsol로 입수할 수 있다)일 수 있다. 활성 성분을 용융된 아뎁스 프로 좌약등과 균일하게 혼합하고 좌약을 성형한다.
비경구 투여의 경우, 조성물은 주사액으로 제형화된다. 주사액을 제조하기 위하여, 활성성분을 증류수 및/또는 상이한 유기 용매, 예컨대 글리콜에테르에 상기 경우 용해화제, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄-모노라우레이트, -모노올레에이트 또는 모노스테아레이트 (Tween 20, Tween 60, Tween 80)존재하에서 용해시킨다. 이 주사액은 상이한 보조제, 예컨대 보존제, 예컨대 에틸렌디아민 테트라아세테이트 뿐만 아니라 pH 조절제 및 완충액 그리고 상기 경우 국소적 진통제, 예컨대 리도카인을 함유할 수 있다. 본 발명의 활성 성분을 함유하는 주사액은 앰플에 여과되기 전에 여과되며 여과후 멸균된다.
활성성분이 흡습성이면, 동결건조에 의해 안정화될 수 있다.
이하의 실시예는 비제한적으로 본 발명을 상세하게 설명한다.
실시예 1
(4- 벤질리덴 -피페리딘-1-일)-(6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-일)- 메타논
1a) 1-벤질-4- 벤질리덴 -피페리딘
아르곤 하에서, 1350 ml의 디메틸포름아미드 중의 133.2 g(704 밀리몰)의 N-벤질-4-피페리돈(알드리히 제조) 및 161g (705 밀리몰)의 벤질-포스폰산 디에틸 에스테르(알드리히 제조)의 교반되는 용액에 40.5 g(60%, 37.5 밀리몰)의 수소화 나트륨을 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 100 ml의 에탄올을 적가하고, 1500 ml의 물에 부은 다음 디에틸 에테르를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계에 사용하였다. 융점: 오일.
1b) 4- 벤질리덴 -피페리딘 히드로클로라이드
2 리터의 디클로로메탄 중의 상기에서 얻은 조 1-벤질-4-벤질리덴-피페리딘 (~704 밀리몰)의 교반되는 용액에 0℃에서 80 ml (741 밀리몰)의 1-클로로에틸-클로로포르메이트를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 1시간 동안 환류시킨 다음 농축시키고 그 잔류물을 아세톤을 사용하여 결정화시켜 103.25 g (70.1%)의 표제 화합물을 얻었다. 융점: 186℃(아세톤).
1c) N-부틸- N' -(4- 메톡시 -2-니트로- 페닐 )- 옥살아미드
44.0 g(164 밀리몰)의 N-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-옥살산 에틸 에스테르 [J. Med. Chem., 18 , 926 (1975)] 및 330 ml의 톨루엔의 현탁액에 16.8 ml(170 밀리몰)의 n- 부틸아민을 20℃하에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음 농축시키고 그 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 결정화시키고, 석출된 생성물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조시켜 45.3 g(93.3%)의 표제 화합물을 얻었다. 융점: 127-128℃ (디에틸 에테르).
1d) N-(2-아미노-4- 메톡시 - 페닐 )- N' -부틸- 옥살아미드
27.0 g(91 밀리몰)의 N-부틸-N'-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-옥살아미드, 1200 ml의 메탄올 및 7.3 g의 5% Pd/C 촉매의 혼합물을 3시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물에 600 ml의 아세톤을 부가하였다. 촉매를 여과하고 아세톤으로 세척한 다음 여액을 농축시키고 그 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 결정화시켜 21.8 g(90.1%)의 표제 화합물을 얻었다. 융점: 180-181℃ (디에틸 에테르).
1e) 6- 메톡시 -1H- 벤조이미다졸 -2-카르복시산 부틸아미드
질소 하에서, 41.0 g(154 밀리몰)의 N-(2-아미노-4-메톡시-페닐)-N'-부틸옥살아미드를 240℃에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 300 ml의 아세톤을 부가하고, 또 1시간 동안 교반하였다. 석출된 생성물을 여과하였다. 여액을 농축시키고 그 잔류물을 150 ml의 n-헥산과 혼합하였다. 석출된 생성물을 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 26.5 g(69.5%)의 표제 화합물을 얻었다. 융점: 125-126(n-헥산).
1f) 6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-카르복시산
26.0 g(105 밀리몰)의 6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-카르복시산 부틸아미드 및 780 ml의 48% 수성 브롬화수소산의 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반한 다음 12시간 동안 환류시켰다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석출된 생성물을 여과하고 pH가 중성으로 되도록 물로 세척하고 건조시켜 14.3 g(76.2%)의 표제 화합물을 얻었다. 융점: 206-207℃ (물).
1g) (4- 벤질리덴 -피페리딘-1-일)-(6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-일)- 메타논 (70004203)
2.0 g(11.2 밀리몰)의 6-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-카르복시산, 3.2 ml (23.0 밀리몰)의 트리에틸아민, 2.44 g(11.1 밀리몰)의 4-벤질리덴-피페리딘 히드로클로라이드, 4.4 g(11.6 밀리몰)의 HBTU 및 65 ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 그 잔류물을 Kieselgel 60 (머크 제조)을 흡착제하고 톨루엔:메탄올 = 4:1을 용리제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 그 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 1.1 g(29.4%)의 표제 화합물을 얻었다. 융점: 148℃.
실시예 2
(6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-일)-[4-(4- 메틸 - 벤질리덴 )-피페리딘-1-일]- 메타논
a) 4-(4- 메틸 - 벤질리덴 )-피페리딘 히드로클로라이드
실시예 1a-b에 기재된 방법에 따라서 (4-메틸-벤질)-포스폰산 디에틸 에스테르 (랭캐스터 제조) 및 N-벤질-4-피페리돈으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융 점: 220℃.
b) (6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-일)-[4-(4- 메틸 - 벤질리덴 )-피페리딘-1-일]- 메타논
실시예 1g에 기재된 방법에 따라서 6-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-카르복시산 (실시예 1c-f) 및 4-(4-메틸-벤질리덴)-피페리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 82℃(이소프로판올).
실시예 3
[4-(4- 플루오로 - 벤질리덴 )-피페리딘-1-일]-(6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-일)- 메타논
a) 4-(4- 플루오로메틸 - 벤질리덴 )-피페리딘 히드로클로라이드
실시예 1a-b에 기재된 방법에 따라서 (4-플루오로-벤질)-포스폰산 디에틸 에스테르 [Tetrahedron; 55 , 9, 2671 (1999)] 및 N-벤질-4-피페리돈으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 183℃.
b) [4-(4- 플루오로 - 벤질리덴 )-피페리딘-1-일]-(6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-일)- 메타논
실시예 1g에 기재된 방법에 따라서 6-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-카르복시산 (실시예 1c-f) 및 4-(4-플루오로-벤질리덴)-피페리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 105-106℃(이소프로판올).
실시예 4
[4-(4- 클로로 - 벤질리덴 )-피페리딘-1-일]-(6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-일) -메 타논
a) 4-(4- 클로로 - 벤질리덴 )-피페리딘 히드로클로라이드
실시예 1a-b에 기재된 방법에 따라서 (4-클로로-벤질)-포스폰산 디에틸 에스테르 (랭캐스터 제조) 및 N-벤질-4-피페리돈으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 205℃.
b) (6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-일)-[4-(4- 클로로 - 벤질리덴 )-피페리딘-1-일]- 메타논
실시예 1g에 기재된 방법에 따라서 6-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-카르복시산 (실시예 1c-f) 및 4-(4-클로로-벤질리덴)-피페리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 88-89℃(이소프로판올).
실시예 5
(6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-일)-[4-(4- 메톡시 - 벤질리덴 )-피페리딘-1-일]- 메타논
a) 4-(4- 메톡시 - 벤질리덴 )-피페리딘 히드로클로라이드
실시예 1a-b에 기재된 방법에 따라서 (4-메톡시-벤질)-포스폰산 디에틸 에스테르 (랭캐스터 제조) 및 N-벤질-4-피페리돈으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 176℃.
b) (6-히드록시-1H- 벤조이미다졸 -2-일)-[4-(4- 메톡시 - 벤질리덴 )-피페리딘-1-일]- 메타논
실시예 1g에 기재된 방법에 따라서 6-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-카르복시 산 (실시예 1c-f) 및 4-(4-메톡시-벤질리덴)-피페리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 208℃(이소프로판올).
실시예 6
(4- 벤질리덴 -피페리딘-1-일)-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)- 메타논
실시예 1g에 기재된 방법에 따라서 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복시산 (J.Chem. Soc.; 1948, 1605) 및 4-벤질리덴-피페리딘 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 178℃(톨루엔).
실시예 7
약제학적 조성물의 제조
a) 정제 :
0.01-50%의 화학식(I)의 활성성분, 15-50%의 락토오스, 15-50%의 감자 녹말, 5-15% 폴리비닐 피롤리돈, 1-5% 활석, 0.01-3% 스테아르산 마그네슘, 1-3% 콜로이드 이산화실리콘 및 2-7% 울트라아밀로펙틴을 혼합한 다음 습식 과립화에 의해 과립화하고 압축하여 정제를 만들었다.
b) 당의정, 필름코팅된 정제 :
상기 기재된 방법에 따라 제조한 정제에 장용 막 또는 위-용매 막 또는 당 및 활석의 막으로 구성된 층을 코팅하였다. 당의정은 벌꿀 및 카누바 왁스의 혼합물로 광택처리된다.
c) 캅셀 :
0.01-50%의 화학식(I)의 활성성분, 1-5%의 나트륨 라우릴 술페이트, 15-50% 녹말, 15-50% 락토오스, 1-3% 콜로이드성 이산화실리콘 및 0.01-3% 스테아르산 마그네슘을 완전히 혼합하고, 그 혼합물을 체질하고 경질 젤라틴 캅셀에 충전시켰다.
d) 현탁액 :
성분: 0.01-15%의 화학식(I)의 활성성분, 0.1-2% 수산화 나트륨, 0.1-3% 시트르산, 0.05-0.2% 니파긴(나트륨 메틸 4-히드록시벤조에이트), 0.005-0.02% 니파졸, 0.01-0.5% 카르보폴(폴리아크릴산), 0.1-5% 96% 에탄올, 0.1-1% 향미제, 20-70% 소르비톨 (70% 수용액) 및 30-50% 증류수.
니파긴 및 시트르산이 20 ml의 증류수에 용해된 용액에, 카르보폴을 소량씩 급격히 교반하면서 부가하고, 그 용액을 10-12시간 동안 방치시켰다. 이어 1 ml 증류수 중의 수산화나트륨, 소르비톨의 수용액 및 에탄올성 래즈베리 향을 교반하면서 부가하였다. 여기에 활성성분을 소량씩 부가하고 균질화제를 넣으면서 현탁시켰다. 마지막으로 현탁액을 소망하는 최종 부피로 증류수에 충전시키고 그 현탁 시럽을 콜로이드성 분쇄 장치를 통과시킨다.
e) 좌약 :
각 좌약의 경우, 0.01-15%의 화학식(I)의 활성 성분 및 1-20% 락토오스를 완전히 혼합한 다음 50-95% 아뎁스 프로 좌약(예컨대 Witepsol 4)를 용융시키고, 35℃로 냉각시킨 다음 활성 성분 및 락토오스의 혼합물을 균질화제와 혼합하였다. 수득한 혼합물을 냉각 형태로 성형하였다.
f) 동결건조된 분말 앰플 조성물 :
만니톨 또는 락토오스의 5% 용액은 주사용 증류수를 사용하여 제조하며 이 용액을 여과하여 멸균 용액을 얻었다. 화학식(I)의 활성 성분의 0.01-5% 용액은 주사용 증류수를 사용하여 제조하며 이 용액을 여과하여 멸균 용액을 얻었다. 이들 2개 용액을 무균 조건하에서 혼합하고 1 ml 부분씩 앰플에 충전시키고, 앰플의 내용물을 냉동건조시키고, 앰플을 질소하에서 밀봉하였다. 앰플의 내용물은 투여하기 전에 멸균수또는 0.9% (생리학적) 멸균 염화나트륨 용액에 용해시켰다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식(I)의 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112007001046530-PCT00008
    (I)
    식중에서,
    X는 수소 또는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알킬술폰아미도, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알카노일아미도, 아릴술폰아미도 기이고,
    Y는 -CH= 기 또는 -N= 원자이며,
    Z는 수소 또는 할로겐 원자, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 기임.
  2. 제 1항에 있어서,
    (4-벤질리덴-피페리딘-1-일)-(6-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논,
    (6-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-[4-(4-메틸-벤질리덴)-피페리딘-1-일]-메타논,
    [4-(4-플루오로-벤질리덴)-피페리딘-1-일]-(6-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논,
    [4-(4-클로로-벤질리덴)-피페리딘-1-일]-(6-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)-메타논,
    (4-벤질리덴-피페리딘-1-일)-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논 및 그의 염에 속하는 4-벤질리덴-피페리딘 유도체 군으로부터 선택된 화합물.
  3. 활성성분으로서 유효량의 화학식(I)의 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체(식중, X, Y, Z의 의미는 제1항에서 정의한 바와 같음) 또는 그의 염 및 담체, 부형제, 희석제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, pH- 및 삼투압 영향제, 향미제 또는 방향제 뿐만 아니라 배합물-증진 또는 배합물-제공 첨가제와 같은 일반적으로 사용되는 조제 물질을 함유하는 약제학적 조성물.
  4. 하기 화학식(II)의 2급 아민을 적합한 용매 중에서 하기 화학식(III)의 카르복시산의 반응성 유도체와 반응시킨 다음,
    얻어진 화학식(I)의 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체(식중, X, Y, Z 의 의미는 제 1항에서 정의한 바와 같음)는 이들 유도체에 공지 방법으로 새로운 치환기를 도입하거나 및/또는 기존의 치환기를 변형하거나 제거하거나 및/또는 염 을 형성하거나 및/또는 염으로부터 화합물을 방출시키는 것에 의해 화학식(I)의 다른 화합물로 전환되는 것을 특징으로 하는, 화학식(I)의 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체(식중, X, Y, Z 의 의미는 제 1항에서 정의한 바와 같음)의 제조방법:
    Figure 112007001046530-PCT00009
    (II)
    식 중에서, Z는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음.
    Figure 112007001046530-PCT00010
    (III)
    식 중에서, X 및 Y의 의미는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음.
  5. 제4항에 있어서, 화학식(III)의 카르복시산의 반응성 유도체(식중, X 및 Y의 의미는 제 1항에서 정의한 바와 같음)를 바람직하게는 염기 존재하에서 화학식(II)의 2급 아민 (식중, Z는 제 1항에서 정의한 바와 같음)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 화학식(III)의 카르복시산의 반응성 유도체(식중, X 및 Y의 의미는 제 1항에서 정의한 바와 같음)를 디메틸포름아미드 중의 트리에틸아민 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 존재하에서 화학식(II)의 2급 아민 (식중, Z는 제 1항에서 정의한 바와 같음)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 활성성분으로서 유효량의 화학식(I)의 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체(식중, X, Y, Z의 의미는 제 1항에서 정의한 바와 같음) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 담체, 부형제, 희석제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, pH- 및 삼투압 영향제, 향미제 또는 방향제 뿐만 아니라 배합물-증진 또는 배합물-제공 첨가제와 같은 일반적으로 사용되는 조제 물질과 혼합하는 것을 특징으로 하는, NR2B 선택적 NMDA 수용체 길항물질 효과를 갖는 약제학적 조성물의 제조방법.
  8. 유효량의 화학식(I)의 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체 (식중, X, Y, Z의 의미는 제 1항에서 정의한 바와 같음) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 그 자체로 또는 약제학에서 흔히 적용되는 담체, 충전물질 등과 조합하여 처리할 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 뇌 또는 척수의 외상, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 관련 신경손상, 근위축 측삭경화증, 통증의 아편 치료에 대한 허용 및/또는 의존증, 알코올, 아편유사제 또는 코카인과 같은 남용 약물의 금단 증세, 허혈성 CNS 질병, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병과 같은 만성 신경퇴행성 질병, 신경통 또는 암 관련된 통증과 같은 통증 및 만성 통증 상태, 간질, 불안, 우울증, 편두통, 정신병, 근육 경련, 다양한 기원의 치매, 저혈당증, 망막의 퇴행성 질환, 녹내장, 천식, 이명, 아미노글리코시드 항생제-유도 청력상실과 같은 질병의 증상을 치료 및 경감시키는 방법.
  9. 인간을 비롯한 포유동물에서 뇌 또는 척수의 외상, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 관련 신경손상, 근위축 측삭경화증, 통증의 아편 치료에 대한 허용 및/또는 의존증, 알코올, 아편유사제 또는 코카인과 같은 남용 약물의 금단 증세, 허혈성 CNS 질병, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병과 같은 만성 신경퇴행성 질병, 신경통 또는 암 관련된 통증과 같은 통증 및 만성 통증 상태, 간질, 불안, 우울증, 편두통, 정신병, 근육 경련, 다양한 기원의 치매, 저혈당증, 망막의 퇴행성 질환, 녹내장, 천식, 이명, 아미노글리코시드 항생제-유도 청력상실과 같은 질병의 증상을 치료 및 경감시키기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식(I)의 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체 (식중, X, Y, Z의 의미는 제 1항에서 정의한 바와 같음) 및/또는 그의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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