KR20070012540A - 결정성 고체 팜시클로버의 제조를 위한 건조방법 - Google Patents
결정성 고체 팜시클로버의 제조를 위한 건조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (i) 팜시클로버의 습윤 결정형을 제조하는 단계; (ii) 팜시클로버의 습윤 결정형을 50℃ 미만의 온도에서 건조하여 결정형이 15%(wt/wt) 미만의 습윤도를 함유하도록 하는 단계; 및 (iii) 팜시클로버의 습윤 결정형을 50℃보다 높은 온도에서 건조하여 팜시클로버의 습윤 결정형이 0.05%(wt/wt) 미만의 물을 함유하도록 하여 고체 팜시클로버의 결정형 I을 얻는 단계를 포함하는 고체 팜시클로버 결정형 I의 제조방법을 제공한다.
팜시클로버, 결정형
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2004년 5월 18일 출원된 미국 가출원 번호 60/572,526의 잇점을 주장하며, 이의 개시는 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 결정성 고체 팜시클로버의 제조를 위한 건조방법에 관한 것이다.
팜시클로버(famciclovir)는 스미스클라인 비참이 판매하고 Famvir®으로 구입가능한 항바이러스제이다. Famvir®는 급성 대상 포진(shingles)의 치료가 적응증이다. 이는 면역능 환자에서의 재발 음부 포진의 치료 또는 억제 그리고 HIV 감염 환자에서의 재발 점막피부 단순 포진의 치료도 적응증으로 한다. 팜시클로버의 화학명은 2-[2-(2-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸]-1,3-프로판 다이아세테이트이다.
미국특허 제5,246,937호는 항바이러스 화합물로 팜시클로버를 포함하는 퓨린 유도체를 개시한다. 국제출원공개 WO 97/29108 및 유럽특허 885,223호는 팜시클로버의 무수형 및 일수화물형을 기술한다. 이들 특허 문헌들은 팜시클로버의 무수형이 종래기술이라고 서술한다; 그러나, 무수형 또는 일수화물형의 물리화학적 특성 화는 없다. 더욱이, 이들 특허 문헌들에는 이들 두 형태에 대한 어떠한 실험 데이터(예컨대 XRD, FTIR 및 DSC)도 없다. 팜시클로버 일수화물의 결정학적 데이터는 Nucleosides & Nucleotides 9(4): 499-513(1990)에 실려 있다.
특정 다형체는 또한 분말 X-선 회절, 고상 13C NMR 분광법 또는 적외선 분광법으로 검출가능할 수 있는 뚜렷한 분광학적 성질을 일으킬 수 있다. 물리적 특성화에 기초하여, 팜시클로버의 다양한 고체 결정형이 WO 2004/018470에서 기술되었다; 즉, 고체 팜시클로버 결정형 Ⅰ,Ⅱ 및 Ⅲ으로 명명된 무수 팜시클로버.
팜시클로버의 서로 다른 고체 결정형은 상이한 고체상 물리적 성질, 열적 안정성, 제조비용, 용해 특성 및 생체이용성을 가질 수 있다. 따라서, 이는 분쇄 고체의 유동성에 영향을 줄 수 있고 따라서 공정 동안 물질의 취급 용이성에 영향을 준다. 또한, 팜시클로버 다형체의 결정성 고체상은 밀집(compaction) 및 저장 안정성에 대한 거동과 함께, 치료 결과를 가질 수 있는 수성 유체 내(예컨대 환자의 위액 내)에서의 용해 속도에 영향을 줄 수 있다.
팜시클로버의 제조와 관련한 두 가지 문제점이 있다. 첫째, 팜시클로버의 건조 절차가 어렵다. 건조 팜시클로버 및 팜시클로버의 결정형의 녹는점은 대략 102℃이다. 고체 팜시클로버 결정형이 젖으면, 녹는점은 감소한다. 둘째, 전통적인 결정화 방법으로는 실질적으로 순수한 고체 팜시클로버 결정형 I을 얻기 어렵다. 고체 팜시클로버 결정형 I은 흔히 다른 팜시클로버 형태의 많은 오염과 함께 얻어진다.
팜시클로버의 양호한 고체 결정형 제조시에 보다 양호한 건조방법을 개발하는 데 대한 꾸준한 요구가 있다; 특히, 양호한 안정성, 취급 성질 등등의 성질에 기인해 정제 또는 캡슐로서의 이용에 적합한 보다 양호한 약학 조성물을 제공할 수 있는 팜시클로버 제I형.
발명의 개요
한 구현예에서, 본 발명은
a) 약 40%(wt/wt) 이하, 예컨대 약 5% 내지 약 40%(wt/wt), 바람직하게는 약 15% 내지 약 40%(wt/wt), 또는 약 5% 내지 약 20%(wt/wt)의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 제공하는 단계;
b) a) 단계의 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 건조하여 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻는 단계; 및
c) b) 단계에서 얻은 팜시클로버의 습윤 결정형, 바람직하게는 15%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 50℃보다 높은 온도에서 건조하여 약 1%(wt/wt) 미만, 바람직하게는 약 0.5%(wt/wt) 미만의 용매, 보다 바람직하게는 약 0.2%(wt/wt) 미만, 그리고 더욱 더 바람직하게는 약 0.05%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 결정형을 얻는 단계를 포함하는 결정성 팜시클로버의 제조방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
a) 약 40%(wt/wt) 초과의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 제공하는 단계;
b) 상기 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 건조하여 약 40%(wt/wt) 이하의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻는 단계;
c) 상기 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 더 건조하여 팜시클로버의 습윤 결정형, 바람직하게는 15%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻는 단계; 및
d) 상기 팜시클로버의 습윤 결정형을 50℃보다 높은 온도에서 더 건조하여 1%(wt/wt) 미만의 용매, 바람직하게는 약 0.5%(wt/wt) 미만의 용매, 보다 바람직하게는 약 0.2%(wt/wt) 미만의 용매, 그리고 더욱 더 바람직하게는 약 0.05%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 결정형을 얻는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상기 방법에서의 용매가 물인 경우, 얻어지는 생성물은 팜시클로버 제I형이다.
바람직하게는, 상기 방법에서 얻어지는 팜시클로버의 결정형은 다른 결정형, 특히 팜시클로버 제Ⅱ형을 약 10%(wt/wt) 미만 함유하는 팜시클로버 제I형이다. 가장 바람직하게는, 이 방법에 의해 얻어지는 제I형은 다른 결정형, 특히 팜시클로버 제Ⅱ형을 2%(wt/wt) 미만 함유한다.
상세한 설명
달리 언급하지 않는 한, 용어 "팜시클로버의 결정형"은, 팜시클로버의 다양한 고체 결정형을 제조하기 위한 출발 물질로서 이용시에 고체 팜시클로버 결정형 Ⅰ 및 고체 팜시클로버 결정형 Ⅱ의 혼합물을 지칭한다.
물질을 녹이는 것을 피하기 위한 목적으로, 녹는점과 비교하여 낮은 온도에서 더 낮은 습윤도 단계로 팜시클로버 물질을 건조한 다음, 다음 온도 단계로 이동하는 것이 바람직하다. 그러므로, 결정성 팜시클로버는 50℃ 초과 내지 65℃ 범위의 온도에서 바람직하게 건조되어 용매 함량이 충분히 낮게 되고, 다음으로 이 과정을 가속화하기 위해, 온도는 최대 80℃까지 올릴 수 있다.
다음 표는 물질이 녹는 습윤도 퍼센트를 예로 보여 준다:
| 녹는점-온도 | 습윤도(%) (wt/wt) |
| 45℃ | 40% |
| 65℃ | 15% |
상기 표에 나타낸 온도 또는 그 아래로 가열함으로써, 표에 나타낸 대응하는 특정 습윤도 또는 그 아래의 습윤도를 갖는 물질을 건조할 수 있다. 예를 들어, 출발 팜시클로버 물질이 20%(wt/wt)를 넘는 습윤도를 함유한다면, 먼저 이 물질을 약 45℃의 온도로 가열하여 15% 미만의 습윤도를 얻는 것이 바람직하고, 다음으로 이 물질을 65℃로 가열하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법의 한 구현예에서, 출발 물질이 약 40% 미만, 바람직하게는 약 15-40%(wt/wt)의 용매를 함유하는 경우, 이 방법은 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 약 45℃의 온도에서 건조하여 15%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻은 후, 50℃보다 높은 온도에서, 바람직하게는 약 50℃ 초과 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, 보다 바람직하게는 약 50℃ 초과 내지 약 65℃ 범위의 온도에서 더 건조하여 1%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버 결정형을 얻는 것을 포함한다. 이 방법은 1%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 결정성 팜시클로버를 약 50℃ 초과 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 건조하여 약 0.5%(wt/wt) 미만의 용매, 보다 바람직하게는 약 0.2%(wt/wt) 미만의 용매, 그리고 더욱 더 바람직하게는 약 0.05%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버 결정형을 얻는 것을 더 포함한다.
선택적으로, 약 40%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 출발 물질을 위에서 설명한 건조 방법에 앞서 용매로 추가 세척하여 40% 초과의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻는다. 다음으로, 얻어진 40% 초과의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 건조하여 40%(wt/wt) 이하의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻는다.
본 발명의 방법의 다른 구현예에서, 출발 물질이 40%(wt/wt) 초과의 용매를 함유하는 경우, 이 방법은 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 건조하여 40%(wt/wt) 이하의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻는 것을 포함한다. 다음으로, 이 방법은 약 40%(wt/wt) 이하의 용매를 함유하는 습윤 결정형을 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 약 45℃의 온도에서 건조하여 15%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻은 후, 50℃보다 높은 온도에서, 바람직하게는 약 50℃ 초과 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, 보다 바람직하게는 약 50℃ 초과 내지 약 65℃ 범위의 온도에서 더 건조하여 1%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버 결정형을 얻는 것을 포함한다. 이 방법은 1%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 결정성 팜시클로버를 약 50℃ 초과 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 건조하여 약 0.5%(wt/wt) 미만의 용매, 보다 바람직하게는 약 0.2%(wt/wt) 미만의 용매, 그리고 더욱 더 바람직하게는 약 0.05%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버 결정형을 얻는 것을 더 포함한다.
본 발명의 결정성 팜시클로버의 제조방법에서, 용매는 물, C1-4 알콜, C5-8 알칸, 다이아이소프로필 에터, 클래스 3 용매 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 바람직하게 선택된다.
클래스 3 용매는 ICH Harmonized Tripartite Guideline, Impurities: Guideline for Residual Solvents에 기술되어 있다. 클래스 3 용매는 덜 독성이고 인간 건강에 위험성이 덜하다고 기술되며, 약학에서 통상 허용되는 공지된 인간 건강 위해물을 갖는 용매를 포함한다. 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에터, 다이메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에터, 에틸 포메이트, 폼산, 헵탄, 아이소부틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸아이소부틸케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 프로필 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있다.
상기 방법은 건조 과정 전에 팜시클로버의 습윤 결정형을 세척하는 것을 더 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법에서의 건조는 감압에서 수행한다; 바람직하게는 65mmHg 미만, 그리고 보다 바람직하게는 30mmHg 미만, 그리고 더욱 더 바람직하게는 5mmHg 미만과 같은 고진공. 건조는 트레이 오븐(Static Drying), 교반 건조기, 또는 유동상에서 진공하에서 수행한다. 선택적으로, 교반 건조기에서의 고속 혼합을 이용하여 건조 과정을 가속시킬 수 있다; 그러나, 이는 결정의 파괴를 일으킬 수도 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 약 1%(wt/wt) 미만의 용매 그리고 바람직하게는 약 0.5%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 결정형을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 결정형은 약 0.2%(wt/wt) 미만의 용매, 그리고 더욱 더 바람직하게는 약 0.05%(wt/wt) 미만의 용매를 함유한다. 바람직하게는, 결정형은 팜시클로버 제I형이다.
상기 방법에서의 출발 물질이 용매로서 물을 함유하는 경우, 팜시클로버 제I형을 얻는다. 이 방법으로 얻는 팜시클로버 제I형은 약 10%(wt/wt) 미만의 다른 결정형, 특히 팜시클로버 제Ⅱ형을 함유한다. 가장 바람직하게는, 이 방법으로 얻는 제I형은 2%(wt/wt) 미만의 다른 결정형, 특히 팜시클로버 제Ⅱ형을 함유한다.
본 명세서에서 개시한 물 함량은 Karl Fischer의 측정에 기초한다.
고체 팜시클로버 결정형
팜시클로버의 고체 결정형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을, Scintag X'TRA X-선 분말 회절기를 이용하여 스캔 속도 3°min-1, 스캔 범위 2-40도 2쎄타에서 당업계에 공지된 방법에 의해 얻었다. 이 회절기는 열전 냉각되는 고체 상태 Si(Li) 검출기를 구비한다. λ=1.5418의 구리 복사선을 이용하였다.
i) 고체 팜시클로버 결정형 I: 얻어진 고체 팜시클로버 결정형 I은 도 1에 도시된 바와 같은 15.5 및 15.9±0.2도 2θ에서의 XRD 피크로 특성화하였다. 다른 XRD 피크들은 8.2, 10.4, 14.5, 17.0, 17.7, 19.5, 20.6, 21.1, 22.3, 23.0, 23.9, 24.4, 25.6, 26.5, 28.6, 29.0 및 32.6±0.2도 2θ에서 관찰되었다.
ii) 고체 팜시클로버 결정형 Ⅱ: 얻어진 고체 팜시클로버 결정형 Ⅱ은 도 2에 도시된 바와 같은 16.2 및 16.4±0.2도 2θ에서의 XRD 피크로 특성화하였다. 다른 XRD 피크들은 8.3, 14.6, 17.0, 17.8, 19.3, 19.7, 20.7, 21.2, 24.5, 25.6, 26.5, 28.5 및 32.6±0.2도 2θ에서 관찰되었다.
iii) 고체 팜시클로버 결정형 Ⅲ: 얻어진 고체 팜시클로버 결정형 Ⅲ(메탄올 용매화물)은 도 3에 도시된 바와 같은 6.6 및 13.0±0.2도 2θ에서의 XRD 피크로 특성화하였다. 다른 XRD 피크들은 15.9, 16.7, 17.9, 18.4, 19.1, 19.6, 22.1, 22.8, 23.1, 24.5, 25.0, 26.2, 28.4 및 28.8±0.2도 2θ에서 관찰되었다.
본 발명은 본 발명의 어떠한 범위도 제한하지 않고 팜시클로버 건조의 예 및 팜시클로버의 제조를 설명하는 다음 실시예에 의해 더 예증된다. 이 실시예는 본 발명의 잇점을 예증하기 위한 목적이며, 본 발명의 전체 범위를 반드시 예시하는 것은 아니다.
도 1은 고체 팜시클로버 결정형 Ⅰ의 XRD 회절도를 나타낸다.
도 2는 고체 팜시클로버 결정형 Ⅱ의 XRD 회절도를 나타낸다.
도 3은 고체 팜시클로버 결정형 Ⅲ의 XRD 회절도를 나타낸다.
물과 용매 함량은 Mettle(Halogen Moisture Analyzer): Mettler HB43, "Mettler Toledo"로 측정하였다.
출발 물질로서 다음 실시예에서 이용된 팜시클로버는 미국특허 제5,246,937호에 따라 제조할 수 있다.
실시예 1 - 0.25리터 교반 반응기에서의 건조(30그램)
습윤 팜시클로버 30g을 물로 세척하였다. 이 물질을 교반 반응기에서 건조하였다. 제1형을 얻었다. 다음 표는 건조 과정과 그 조건을 설명한다.
| 시료 번호 | 출발 물질 습윤도(%) | 건조 온도 (℃) | 건조 시간 (시간) | 건조 과정 동안의 습윤도 (%) | 압력 (mmHg) | 교반 속도 (분당 회전) |
| X1 | 11.17 | 45 | 2 | 5.3 | 70 | 12 |
| X2 | 45 | 4 | 3.89 | |||
| X3 | 45 | 6 | 1.77 | |||
| X4 | 65 | 8.3 | 0 | |||
| X5 | 65 | 21 | 0.03 |
실시예 2 - 0.25리터에서 건조(30그램)
습윤 팜시클로버 30g을 물로 세척하였다. 이 물질을 교반 반응기에서 건조하였다. 제1형을 얻었다. 다음 표는 건조 과정과 그 조건을 설명한다.
| 시료 번호 | 출발 물질 습윤도(%) | 건조 온도 (℃) | 건조 시간 (시간) | 건조 과정 동안의 습윤도 (%) | 압력 (mmHg) | 교반 속도 (분당 회전) |
| Y1 | 9.8 | 45 | 2 | 5.23 | 93-96 | 100 |
| Y2 | 45 | 4 | 3.53 | 92 | ||
| Y3 | 45 | 6 | 1.8 | 89 | ||
| Y4 | 65 | 8 | 0.2 | 89 | ||
| Y5 | 65 | 21 | 0.05 | 75 |
실시예 3 - 0.25리터에서 건조(30그램)
습윤 팜시클로버 30g을 물로 세척하였다. 이 물질을 교반 반응기에서 건조하였다. 제1형을 얻었다. 다음 표는 건조 과정과 그 조건을 설명한다.
| 시료 번호 | 출발 물질 습윤도(%) | 건조 온도 (℃) | 건조 시간 (시간) | 건조 과정 동안의 습윤도 (%) | 압력 (mmHg) | 교반 속도 (분당 회전) |
| Z1 | 15.83 | 30 | 1.05 | 16.35 | 89 | 12 |
| Z2 | 30 | 1.45 | 15.73 | 92 | ||
| Z3 | 30 | 3.05 | 11.52 | 92 | ||
| Z4 | 30 | 4.45 | 9.13 | 60 | ||
| Z5 | 30 | 6.1 | 8.94 | 60 | ||
| Z6 | 45 | 8.5 | 4.59 | 60 | ||
| Z7 | 65 | 9.75 | 1.62 | 60 | ||
| Z8 | 65 | 22 | 0.04 | 60 |
실시예 4 - 0.25리터에서 건조(30그램)
습윤 팜시클로버 30g을 물로 세척하였다. 이 물질을 교반 반응기에서 건조하였다. 제1형을 얻었다. 다음 표는 건조 과정과 그 조건을 설명한다.
| 시료 번호 | 출발 물질 습윤도(%) | 건조 온도 (℃) | 건조 시간 (시간) | 건조 과정 동안의 습윤도 (%) | 압력 (mmHg) | 교반 속도 (분당 회전) |
| H1 | 12.3 | 30 | 2 | 5.11 | 64 | 80 |
| H2 | 45 | 4 | 1.89 | 70 | ||
| H3 | 80 | 6 | 0 | 59 | ||
| H4 | 80 | 23 | 0.15 | 170 |
실시예 5 - 0.25리터에서 건조(30그램)
습윤 팜시클로버 30g을 물로 세척하였다. 이 물질을 교반 반응기에서 건조하였다. 제1형을 얻었다. 다음 표는 건조 과정과 그 조건을 설명한다.
| 시료 번호 | 출발 물질 습윤도(%) | 건조 온도 (℃) | 건조 시간 (시간) | 건조 과정 동안의 습윤도 (%) | 압력 (mmHg) | 교반 속도 (분당 회전) |
| G1 | 12.3 | 30 | 2.05 | 6.42 | 75 | 혼합 없음 |
| G2 | 45 | 4.15 | 5.25 | 68 | 12 | |
| G3 | 80 | 6.15 | 2.32 | 68 | ||
| G4 | 80 | 8.15 | 0.59 | 72 | ||
| G5 | 80 | 23 | 0 | 58 |
실시예 6 - 200그램 규모로 건조
습윤 팜시클로버 200g을 물로 세척하였다. 이 물질을 교반 반응기에서 건조 하였다. 제1형을 얻었다. 다음 표는 건조 과정과 그 조건을 설명한다.
| 시료 번호 | 출발 물질 습윤도(%) | 건조 온도 (℃) | 건조 시간 (시간) | 건조 과정 동안의 습윤도 (%) | 압력 (mmHg) | 교반 속도 (분당 회전) |
| T1 | 9.5 | 30 | 1 | 5.3 | 60 | 혼합 없음 |
| T2 | 30 | 2 | 5.2 | 4 | ||
| T3 | 45 | 3 | 3 | |||
| T4 | 65 | 5 | 0.09 | |||
| T5 | 80 | 11 | 0.07 | |||
| T6 | 80 | 14 | 0.17 | |||
| T7 | 80 | 18 | 0.11 |
실시예 7 - 200그램 규모로 건조
습윤 팜시클로버 200g을 물로 세척하였다. 이 물질을 교반 반응기에서 건조하였다. 제1형을 얻었다. 다음 표는 건조 과정과 그 조건을 설명한다.
| 시료 번호 | 출발 물질 습윤도(%) | 건조 온도 (℃) | 건조 시간 (시간) | 건조 과정 동안의 습윤도 (%) | 압력 (mmHg) | 교반 속도 (분당 회전) |
| R1 | 9.5 | 30 | 1 | 4.8 | 60 | 25 |
| R2 | 45 | 2 | 0.1 | |||
| R3 | 65 | 3 | 0.12 | |||
| R4 | 65 | 5 | 0.06 |
실시예 8 - 200그램 규모로 건조
습윤 팜시클로버 200g을 물로 세척하였다. 이 물질을 교반 반응기에서 건조하였다. 제1형을 얻었다. 다음 표는 건조 과정과 그 조건을 설명한다.
| 시료 번호 | 출발 물질 습윤도(%) | 건조 온도 (℃) | 건조 시간 (시간) | 건조 과정 동안의 습윤도 (%) | 압력 (mmHg) | 교반 속도 (분당 회전) |
| D1 | 9.5 | 45 | 1 | 6.4 | 26 | 혼합 없음 |
| D2 | 45 | 2 | 5.6 | 4 | ||
| D3 | 45 | 4 | 3.4 | |||
| D4 | 45 | 5 | 2.17 | |||
| D5 | 65 | 7 | 0.6 | |||
| D6 | 65 | 9 | 0.3 | |||
| D7 | 65 | 12 | 0.2 | |||
| D8 | 65 | 15.5 | 0.05 |
실시예 9 - 40% 초과의 습윤도를 함유하는 팜시클로버의 건조
습윤 팜시클로버(43% 습윤도) 10그램을 30℃에서 10시간, 45℃에서 8시간 그 리고 65℃에서 4시간 건조하였다. 건조 과정 중에 용융은 없었다.
실시예 10 - 팜시클로버의 대규모 제조방법
기계 교반기와 환류 응축기를 구비한 재킷(jacketed) 반응기에 비활성 분위기(질소)하에서 습윤한 10% Pd/C (16.7kg, 52% H2O), EtAc (376L) 및 Cl-Ap (80kg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60-70℃로 가열하였다. 폼산 암모늄(17kg)을 11부분으로 첨가하였다. 이 부분들은 20분마다 첨가하였다. 4시간 후, 모든 Cl-Ap가 소모되었다. 반응 혼합물을 64L로 희석하고 40℃-50℃에서 여과하였다. 목탄(4kg)을 여과액에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반한 뒤, 목탄을 여과해 내고 이를 80L의 EtAc로 세척하였다. 세척물을 여과액에 첨가하였다. 여과액을 376L의 EtAc로 다시 증류하였다. 증류 동안 침전이 발생하였다. 혼합물을 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 다음으로, 이 용액을 -8도로 6시간 동안 냉각하였다. 냉각 과정 동안 침전이 발생하였다. 1시간의 교반 후, 물질을 여과해 내고 이를 물로 세척하였다. 50kg의 습윤 팜시클로버를 얻었다(수율 66%).
본 발명은 바람직한 구현예를 참조하여 설명되었다. 당업계의 숙련된 자라면 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 바람직한 구현예에서 행해질 수 있는 변경을 이해할 것이다.
Claims (33)
- a) 약 40%(wt/wt) 이하의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 제공하는 단계;b) a) 단계의 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 건조하여 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻는 단계; 및c) b) 단계에서 얻은 습윤 결정형을 50℃보다 높은 온도에서 건조하여 약 1%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 결정형을 얻는 단계를 포함하는 결정성 팜시클로버의 제조방법.
- 제1항에 있어서, a) 단계의 팜시클로버의 습윤 결정형은 약 15%-40%(wt/wt)의 용매를 함유하고, b) 단계에서 얻은 팜시클로버의 습윤 결정형은 약 15%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 방법.
- 제1항에 있어서, 용매는 물, C1-C4 알콜, C5-C8 알칸, 다이아이소프로필 에터, 클래스 3 용매 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제3항에 있어서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에터, 다이메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테 이트, 에틸 에터, 에틸 포메이트, 폼산, 헵탄, 아이소부틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸아이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 프로필 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, b) 단계에서의 건조는 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제5항에 있어서, b) 단계에서의 건조는 약 45℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, c) 단계의 온도는 약 50℃ 초과 내지 약 80℃의 범위인 방법.
- 제1항에 있어서, c) 단계의 온도는 약 50℃ 초과 내지 약 65℃의 범위인 방법.
- 제1항에 있어서, c) 단계에서 얻은 팜시클로버의 결정형을 약 50℃ 초과 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 건조하여 약 0.5%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 결정형을 얻는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, c) 단계에서 얻은 팜시클로버의 결정형을 약 50℃ 초과 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 건조하여 약 0.05%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 결정형을 얻는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 용매는 물인 방법.
- 제1항 또는 제11항에 있어서, 단계 c)에서 얻은 팜시클로버의 결정형은 팜시클로버 제I형인 방법.
- 제11항에 있어서, 단계 c)에서 얻은 팜시클로버의 결정형은 팜시클로버의 다른 결정형을 약 10%(wt/wt) 미만 함유하는 팜시클로버 제I형인 방법.
- 제12항에 있어서, 팜시클로버 제I형은 팜시클로버의 결정형 Ⅱ를 약 10%(wt/wt) 미만 함유하는 방법.
- 제13항에 있어서, 팜시클로버 제I형은 팜시클로버의 다른 결정형을 약 2%(wt/wt) 미만 함유하는 방법.
- 제15항에 있어서, 팜시클로버 제I형은 팜시클로버의 결정형 Ⅱ를 약 2%(wt/wt) 미만 함유하는 방법.
- 제1항에 있어서, a) 단계 전에 약 40%(wt/wt) 이하의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 세척 용매로 세척하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서, 세척 용매는 물, C1-C4 알콜, C5-C8 알칸, 다이아이소프로필 에터, 클래스 3 용매 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제18항에 있어서, 세척 용매는 물인 방법.
- 제18항에 있어서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에터, 다이메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에터, 에틸 포메이트, 폼산, 헵탄, 아이소부틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸아이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 프로필 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제17항에 있어서, a) 단계 전에 약 40%(wt/wt) 이하의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 세척한 후 얻은 팜시클로버의 습윤 결정형은 40%(wt/wt) 초과의 용매를 함유하는 방법.
- 제1항 또는 제21항에 있어서, 40%(wt/wt) 초과의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 건조하여 a) 단계의 40%(wt/wt) 이하의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서,a) 약 40%(wt/wt) 이하의 물을 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 제공하는 단계;b) a) 단계의 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 건조하여 약 15%(wt/wt) 미만의 물을 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻는 단계; 및c) b) 단계에서 얻은 습윤 결정형을 50℃보다 높은 온도에서 건조하여 약 1%(wt/wt) 미만의 물을 함유하는 팜시클로버의 결정형 I을 얻는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서,a) 40%(wt/wt) 초과의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 건조하여 40%(wt/wt) 이하의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻음으로써 40%(wt/wt) 이하의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습 윤 결정형을 제공하는 단계;b) a) 단계에서 얻은 팜시클로버의 습윤 결정형을 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 건조하여 15%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 습윤 결정형을 얻는 단계; 및c) b) 단계에서 얻은 팜시클로버의 습윤 결정형을 50℃보다 높은 온도에서 건조하여 1%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 팜시클로버의 결정형을 얻는 단계를 포함하는 방법.
- 제24항에 있어서, 용매는 물이고, c) 단계에서 얻은 팜시클로버의 결정형은 1%(wt/wt) 미만의 물을 함유하는 팜시클로버 제I형인 방법.
- 약 1%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 결정성 팜시클로버.
- 제26항에 있어서, 약 0.5%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 결정성 팜시클로버.
- 제27항에 있어서, 약 0.05%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 결정성 팜시클로버.
- 제28항의 결정형으로서, 상기 결정형은 팜시클로버 제I형인 결정형.
- 제1항의 방법에 의해 제조된 약 1%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 결정성 팜시클로버.
- 제9항의 방법에 의해 제조된 약 0.5%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 결정성 팜시클로버.
- 제10항의 방법에 의해 제조된 약 0.05%(wt/wt) 미만의 용매를 함유하는 결정성 팜시클로버.
- 제32항의 결정형으로서, 용매는 물이고 상기 결정형은 팜시클로버 제I형인 결정형.
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