KR20060130716A

KR20060130716A - 중추 신경계 질환을 치료 및 관리하기 위한 선택적사이토킨 억제성 약물을 사용하는 방법 및 이를 포함하는조성물

Info

Publication number: KR20060130716A
Application number: KR1020067020813A
Authority: KR
Inventors: 제롬 비. 젤디스; 피터 에이치. 쉐퍼
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2004-03-05
Filing date: 2004-09-03
Publication date: 2006-12-19
Also published as: CA2558607A1; BRPI0418610A; EP1729764A4; NZ550028A; AU2004317879A1; WO2005094218A3; US20040175382A1; JP2007526920A; CN1953746A; EP1729764A2; ZA200607641B; IL177861A0; WO2005094218A2

Abstract

본원에는 중추 신경계 질환, 예를 들어 파킨슨병 (Parkinson disease), 알츠하이머병 (Alzheimer disease), 경도 인지 장애, 헌팅톤병 (Huntington disease), 근위축성 측삭 경화증, 우울증 및 장기 기억 장애, 및 관련 증후군을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 기재되어 있다. 구체적인 방법은 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을 단독으로 또는 제2 활성 성분과 함께 투여하는 것을 포괄한다. 본 발명의 방법에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 및 키트가 또한 기재되어 있다.

선택적 사이토킨 억제성 약물, 중추 신경계 질환, 파킨슨병, 알츠하이머병, 시클릭 아미드

Description

중추 신경계 질환을 치료 및 관리하기 위한 선택적 사이토킨 억제성 약물을 사용하는 방법 및 이를 포함하는 조성물 {Methods of Using and Compositions Comprising Selective Cytokine Inhibitory Drugs for the Treatment and Management of Disorders of the Central Nervous System}

1. 발명의 분야

본 발명은 부분적으로, 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 (clathrate) 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 (Parkinson disease), 알츠하이머병 (Alzheimer disease), 경도 인지 장애, 헌팅톤병 (Huntington disease), 근위축성 측삭 경화증, 우울증 및 장기 기억 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 중추 신경계 질환, 및 관련 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다.

2. 발명의 배경

중추 신경계 질환은 그 중증도를 달리하면서 광범위한 집단에서 발병한다. 일반적으로 이러한 부류의 질환으로 인해 나타나는 한 가지 주요 특징은, 기능이 이전 수준으로부터 현저하게 악화되는 심각한 인지 또는 기억 장애가 나타난다는 것이다. 예를 들어, 치매는 현저한 기억 장애를 포함한 몇 가지 인지 장애를 특징 으로 하는데, 치매 그 자체로만 올 수 있거나 각종 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 다발성 경화증의 기초적 특징일 수 있다. 기타 중추 신경계 질환에는 단기간에 걸쳐 발생하는 의식 상의 장애 또는 섬망 (delirium), 및 기타 중추 신경계 장애의 부재 하에 발생하는 기억상실 장애 또는 불연속 기억 장애가 포함된다.

2.1 파킨슨병

파킨슨병 (PD)은 2번째로 흔한 신경계 변성 질환이고 50세 이상 집단의 대략 1%에게서 발병한다 [참고: Polymeropoulos et al., 1996, Science 274: 1197-1198]. 대략 100만명의 미국인이 PD를 앓고 있으며, 매년 50,000명이 이러한 질병에 걸린 것으로 진단된다 [참고: Olson, L., 2000, Science 290: 721-724]. PD의 초기 증상은 분별할 수 없기 때문에, 60세 이상의 5 내지 10% 정도로 많은 수가 이 질병에 걸릴 수 있다 [참고: Olson, L., 2000, Science 290: 721-724].

1960년대 이래로, 뇌의 흑질 선조체 경로에서 도파민 신경세포가 손실되면 PD의 특징인 운동기능 이상이 나타나는 것으로 공지되어 왔다. 전형적인 PD 발병은 중장년기에서 나타나며 진행성 임상 특징을 보인다. PD의 신체적 발현 증상들 중의 몇 가지를 들면, 안정시 진전 (resting tremor; 안정 떨림), 근육 경직, 자세 불안정 및 치매가 있다. PD의 병리학적 특징으로는 흑색질 (SN: substantia nigra) 내에 도파민작동성 신경세포가 손실되었을 뿐만 아니라 뇌의 각종 부위에 생존하는 신경세포에 세포내 봉입체 또는 루이 소체 (Lewy Bodies)가 존재한다는 것이다 [참고: Nussbaum, R. L. and Polymeropoulos, M. H., 1997, Hum. Molec. Genet. 6: 1687-1691]. 흥미롭게도, 기타 많은 질환이 파킨슨병의 운동 특징을 지니고 있다. PD에 있어서의 운동 증상은 일반적으로, 흑색질에서 도파민 또는 도파민작동성 신경세포의 결핍이나 기능 부전으로부터 비롯되는 것으로 여겨진다 [참고: Nussbaum, R. L., Polymeropoulos, M. H., 1997, Hum. Molec. Genet. 6: 1687-1691]. 분자상 샤프롱 (chaperone), 구체적으로 언급하면 열 쇽 단백질인 HSP70 및 HSP40이 PD 진행에 있어 일정 역할을 할 수 있다는 명백한 증거가 또한 제시되었다 [참고: Auluck et al., 2002, Science 295: 865-868].

PD의 병인에 관한 많은 논쟁이 있으며, 유전적 요인과 환경적 요인 둘 다가 이러한 질병의 원인일 수 있다는 명백한 증거가 있다. PD 948가지 증례의 핵가족을 연구한 결과, 발병 연령에 영향을 미치는 희귀한 주요 만델 유전 유전자가 존재하는 것으로 결론지었다 [참고: Maher et al., 2002, Am. J. Med. Genet. 109: 191-197]. 상기 연구는 또한, 감수성에 영향을 미치는 특정 유전자가 존재한다는 사실을 제안하였다. PD 원인으로 유전적 요인 보다는 환경적 요인이 보다 더 중요할 수 있다는 기타 증거 역시 제안되었다 [참고: Calne et al., 1987, Canad. J. Neurol. Sci. 14: 303-305]. 대부분의 PD 증례들은 노화로 인해 신경세포가 서서히 지속적으로 손실되는 것에 환경적 요인이 가세해서 발병하는 것으로 일부 연구가들은 결론지었다 [참고: Calne, D. B. and Langston, J. W., 1993, Lancet II: 1457-1459]. 병인은 여전히 불명료하긴 하지만, 유전적 요인과 환경적 요인 둘 다가 PD의 원인이며, 환경적 요인이 유전적 감수성에 작용하여 PD를 유발시키는 것으로 예상된다. 파킨슨병에 걸린 동물 모델을 대상으로 한 최근의 증거는 소염제가 도파민작동성 세포 사멸을 억제한다고 제시하였다 [참고: McGeer et al., 2001, B. C. Med. J. 43: 138-141].

파킨슨병에 대한 완전한 치유법이 현재 이용 가능하지 않지만, 전통적인 치료법은 뇌에서의 도파민 손실 효과에 반응하는 것에 초점을 맞추었다. 도파민 전구체인 레보도파를 이용하는 치료법은, 이러한 화합물이 PD 증상을 경감시킴으로써 환자에 대한 삶의 질을 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀진 경우에 선택 치료법이 되었다. 불행하게도, 레보도파를 장기간 투여하는 것이 부작용을 초래할 수 있다는 사실이 밝혀졌다 [참고: Caraceni et al., 1994 Neurology, 41: 380]. PD를 치료하기 위한 각종 치료 전략이 개발되었다. 도파민 신경세포에 특이적으로 손상을 입히는 것으로 공지된 신경독소인 MPTP가, PD의 효과를 알아보기 위한 모델로서 흔히 사용되고 있다. 한 가지 연구에서는, 1주 전에 MPTP로 처리시킨 붉은 털 원숭이 (rhesus monkey)의 선조체 및 SN에 신경교 세포주 유래된 향신경성 인자 (GDNF)를 전달하기 위해 렌티바이러스성 벡터를 사용하였다 [참고: Kordower et al., 2000, Science 290: 767-773]. GDNF는 파킨슨병의 비-인간 영장류 모델에서 흑질 선조체 신경세포 변성시 영양 효과를 지니는 것으로 공지되어 있다. 이러한 연구 결과, GDNF는 노화된 원숭이에게서 도파민작동성 기능을 증강시켰고, MPTP로 처리시킨 원숭이에게서 기능상 결함을 역전시켰으며 흑질 선조체성 변성을 방지시켜준 것으로 밝혀졌다. 또한, GDNF 처치가 MPTP 처리시킨 원숭이에게서의 운동 결핍증을 역전시킨 것으로 밝혀졌다. 이러한 연구는 또한, GDNF 전달이 PD의 영장류 모델에서 흑질 선조체성 변성을 예방시켜줄 수 있었고 신경세포의 재생을 유도시킬 수 있었다고 결론지었다 [참고: Kordower et al, 2000, Science 290: 767-773].

시상하 핵 (STN)의 전기적 억제와 약리학적 억제를 이용한 또 다른 연구 결과, 기저핵 그물망 활성을 변경시키는 것이 PD에서의 운동 그물망 활성을 개선시킬 수 있는데, 이는 SN에서 신경세포의 발화 활성을 저해시킴으로써 비롯되는 것으로 추정된다는 사실이 입증되었다 [참고: Luo et al, 2002, Science 298: 425-429]. 랫트 STN에서 여기성 글루타민작동성 신경세포를 글루탐산 데카복실라제 (GAD)로 형질도입하기 위해 아데노 관련 바이러스를 사용한 결과, 이러한 변화가 도파민작동성 세포를 독성 손상물로부터 신경보호해 주었다는 사실이 입증되었다. 흥미롭게도, 상기와 같이 형질도입된 유전자를 수반한 랫트는 또한, 파킨슨병 표현형으로부터 상당한 개선을 나타내었다.

선택적 PDE4 억제제 Ro-20 1724 및 SDZ-MNS 949는 아데닐레이트 시클라제 활성화제 포르스콜린 (forskolin)의 존재 하에, 시험관 내에서 랫트 중간뇌 신경세포에 의한 도파민의 흡수를 자극하는 것으로 밝혀졌다 [참고: Hulley et al., J Neural Transm Suppl, 46:217-228, 1995]. 이들 연구에서는, 디부티릴 cAMP 또는 포르스콜린을 부가함으로써 cAMP를 상승시키면 도파민작동성 신경세포를 MPP' (1-메틸-4-페닐 피리디늄 이온)의 신경독성 효과로부터 보호시켜주었다. 이들 PDE4 억제제는 MPTP가 주사된 C57BL/6 마우스의 흑색질에서 티로신 히드록실라제-면역양성 신경세포의 손실을 감소시키고 선조체에서 도파민 고갈을 저하시키는 것으로 밝혀졌다 [참고: Hulley et al, Eur J Neurosci, 7: 2431-2440, 1995]. 따라서, PDE4 억제제는 PD의 MPTP 마우스 모델에서 효능이 있는 것으로 밝혀졌으며, 시험관 내 연구를 기초로 하면 그의 작용 기전은 적어도 부분적으로 직접적인 신경보호 효과를 내포하는 것으로 여겨진다.

최근에는 두 그룹이 PD의 MPTP 마우스 모델에서 TNF-α 수용체의 역할에 관해 연구하였다. 한 연구에서는 양 형태의 TNF-α 수용체 (TNFR1 및 TNFR2)가 결핍된 마우스에게서 선조체 도파민 수준이 감소되었고 도파민 전환이 증가된 것으로 밝혀졌다 [참고: Rousselet et al, Exp Neurol, 177: 183-192, 2002]. 별도의 연구에서는 TNFR1 및 TNFR2 이중 녹아웃 (knockout) 마우스가 MPTP의 도파민작동성 신경독성으로부터 완전히 보호되었다 [참고: Sriram et al, Faseh J 16: 1474-1476, 20O2]. 따라서, TNF-α는 상기 PD 동물 모델에서 신경독성을 매개하는 것으로 여겨진다.

추가로, 제이.디. 파크스 (J. D. Parkes) 등은 PD 환자에게서 PDE4 억제제 롤리프람 (Rolipram)의 항파킨슨병 작용을 연구 조사하였다 [참고: J. D. Parkes et al., 1984, Advances in Neurology, Vol. 40, 563-564]. 롤리프람의 효과를 또한, 이미 치료중인 PD 환자에게서 위약 대 이중 맹검 시도로 평가하였다 [참고: Casacchia et al., Pharmacological Research Communications, Vol. 15, No. 3, 1983, 329-330]. 특이적 포스포디에스테라제 억제제를 이용한 기타 발견과는 달리, 1일 3 mg 용량의 롤리프람을 이용한 경우에는 리수리드 (Lisuride)에 대항한 도파민의 치료 작용에 대한 현저한 악화가 전혀 인지되지 않았다. PD의 병기 II 시도에서 PDE4 억제제 롤리프람을 이용한 경우에 직면하게 되는 용량-제한적 부작용 오심은 그의 잠재적 사용을 상당히 저하시켰다.

2.2 알츠하이머병

알츠하이머병 (AD)은 65세 이상 연령의 전체 치매 환자 중의 대략 50 내지 60%를 차지하고 있는, 점차 증가 추세의 신경변성 질환이다. 이는 현재, 전세계적으로 대략 천오백만명에게서 발병하는 것으로 추정되며, 노인 집단에서의 발병률이 상대적으로 높기 때문에, 다음 20년 내지 30년에 걸쳐 더 증가 추세일 것으로 예상된다. 알츠하이머병은 임상 증상이 나타나서 사망하기 까지 평균 약 8.5년이 소요되는 진행성 질환이다. 고등 정신 기능과 연관된 뇌 영역에서 신경세포 시냅스가 손실되고 추체 신경세포 (pyramidal neuron)가 사망하면, 인지 기능의 총괄적이면서 진행성 (점진적) 장애를 특징으로 하는 전형적인 증상이 나타난다 [참고: Francis et al., 1999, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 66: 137-47]. 알츠하이머병은 전세계적으로 노인성 치매와 초로기 치매 둘 다의 가장 흔한 형태이고, 기억 상실, 지적 기능 상실 및 언어 기능 장애 증가를 나타내는 집요한 진행성 치매로서 임상적으로 인식된다 [참고: Merritt, 1979, A Textbook of Neurology, 6^th edition, pp. 484-489 Lea & Febiger, Philadelphia]. 병 자체는 전세계적으로 여성과 남성에게 동등하게 발병하는, 통상 서서히 진행되는 잠행성이다. 이는 경미한 수준의 부적절한 행위, 비판력이 없는 진술, 흥분성, 과장하는 경향, 도취감 및 작업 수행 능력 저하로 시작하여; 운영적 판단 쇠약, 통찰력 상실, 우울증 및 최근 기억 상실로 진행하고; 결국에는, 중증의 방향상실 및 혼란, 보행 불능, 전신 경직 및 실금으로 된다 [참고: Gilroy & Meyer, 1979, Medical Neurology, pp. 175-179 MacMillan Publishing Co.].

알츠하이머병의 병인은 알려져 있지 않다. 유전적 원인에 대한 명백한 증거는 몇 가지 중요한 관찰 사항, 예를 들어 가족성 발병, 가계 분석, 일란성 쌍둥이와 이란성 쌍둥이 연구, 및 다운 증후군 (Down's syndrome)과의 연계 여부로부터 온다 [참고: Baraitser, 1990, The Genetics of Neurological Disorders, 2^nd edition, pp. 85-88]. 그럼에도 불구하고, 이러한 증거는 조금도 결정적이지 않고, 1종 이상의 기타 요인들이 또한 요구된다. 알츠하이머병으로 죽어가는 몇몇 환자의 뇌에서 알루미늄 농도가 상승한 것으로 밝혀졌고 [참고: Crapper et al., 1976, Brain, 99: 67-80], 한 가지 증례 보고서에는 알츠하이머병 환자의 조직에 망간이 현저하게 상승된 수준으로 존재한다고 보고되었는데 [참고: Banta & Markesberg, 1977, Neurology, 27: 213-216], 이는 고 수준의 이들 금속이 신경독성일 수 있고 알츠하이머병의 발생을 초래할 수 있다고 제안하였다. 알루미늄 이온이 알츠하이머병에서 신경섬유 매듭을 표시하는 것으로 가장 예상되는 뇌 영역에서 주로 핵 염색질과 연합된 것으로 밝혀졌다는 것은 흥미롭다. 그러나 통계적 관점에서 보면, 정상적인 뇌와 알츠하이머 뇌 간에 알루미늄 수준에 대해 밝혀진 절대적 차이는 조금도 설득력이 없었다. 최근에는, 미소관 연합 단백질의 타우 (tau) 복합체를 암호화하는 mRNA의 전사 스플라이싱 상의 결함이 발생하고/하거나 [참고: Kosik, 1990, Curr. Opinion Cell Biol., 2: 101-104] 이들 단백질의 부적절한 인산화 반응이 존재한다고 제안되었다 [참고: Grundke-Igbak et al., 1986, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83: 4913-4917; Wolozin & Davies, 1987, Ann. Neurol. 22: 521-526; Hyman et al., 1988, Ann. Neurol., 23: 371-379; Bancher et al., 1989, Brain Res., 477: 90-99]. 추가로, 아세틸콜린의 합성에 관여한 효소의 감소로 인해, 알츠하이머병이 콜린작동성 시스템 쇠퇴로서 인식되었다 [참고: Danes & Moloney, 1976, Lancet, ii: 1403-14]. 그러나, 콜린작동성 신경세포가 알츠하이머병에 있어 가장 위험한 요인일지라도, 이들 효소 활성 상의 감소가 병의 원인과 관련되었다기 보다는 오히려 변성 과정 자체에 있어 부차적 (이차적)인 것으로 추정된다.

현재에는, 상기 질환의 진행을 예방하는데 있어 일관되게 유효한 작용제가 없다. 아세틸콜린에스테라제 억제제가 주요 요법이다. 현재 사용되고 있는 대다수의 치료법은 AD의 증상을 관리하는데 초점을 두고 있다. 이들 전략은 항정신병 약물 뿐만 아니라 신경이완제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제의 사용을 고려하였다. 그러나, 이들 약물의 부작용과 관심을 끌지 못하는 투약 요구조건으로 인해, AD 및 그의 증상들을 치료할 수 있는 새로운 방법 및 조성물이 고도로 요망된다.

2.3 경도 인지 장애

경도 인지 장애 또는 최소 인지 장애 (MCI)는 특정의 인지 장애기를 지칭하고, 구체적으로는 알츠하이머병 (AD)에서 치매에 대한 임상 기준을 획득하기에 앞서 기억 상실을 수반한 아유형을 지칭한다. 그러나, 낮은 발병 빈도로 인한 MCI 환자와 예비임상 AD로 인한 MCI 환자 간을 구별하기 위한 수단으로서, 장기간 후속 처리 및 최후의 부검 이외에는 완전히 신뢰할 만한 어떠한 방법도 존재하지 않는다 [참고: Petersen et al., Arch Neurol, 2001, 58(12): 1985-92]. 이러한 맥락에서, MCI는 많은 경우에 있어 AD 보다 먼저 발생하는 고위험 질병으로서 간주된다. 비교적 최근의 MCI에 관한 정책은 노화와 연관된 인지력 저하 [양성 노년 건망증, 노화 관련 기억 장애, 및 노화 관련 인지력 저하 포함]를 성상 확인하기 위한 기존의 시도에 따른 것이다 [참고: Crook et al., Dev Neuropsychol., 1986, 2: 261-276; Kral, CMAJ 1962, 86: 257-260; Levy et al., Int Psychogeriatr 1994, 6(1): 63-8]. 기존의 많은 표현들과는 달리, MCI 환자는 정상적인 노화와는 상이한 병을 지니고 있었는데, 장기간 후속 처리에 따르면 이들 환자가 급속하게 AD 환자 군으로 진행된다는 사실에 근거한 것이다 [참고: Petersen et al., JAMA, 1995, 273 (16): 1274-8; Petersen et al., Arch Neurol, 1999, 56(3): 303-8]. MCI와 유사한 의미를 내포하고 있는 기타 표현으로는, 분리된 기억 장애, 초기 치매 및 치매 전구증상이 있지만, 이들 표현들이 MCI 보다 광범위하게 허용되고 있지 않다.

MCI의 병태생리학은 공지되어 있지 않다. 한 가지 가설은 병변 밀도가 AD의 조직병리학적 진단을 위해 필요한 한계치에 도달하기 전에 AD에 의해 표적화된 뇌피질 부위에서 노인성 플라크와 신경섬유 매듭이 점진적으로 구축되는 것으로부터 종종 비롯된다는 것이다. 유사하게, 가장 흔한 MCI의 기억상실 형태에서 특정의 신경전달물질 결핍이 발생하고, 특히 피질 콜린작동적 결핍이 발생함으로써 비롯된다고 가정할 수 있다. 지금까지 수행된 몇 가지 연구에서는 대부분의 MCI 환자가 AD와 유사한 신경병리학적 변화를 지니고 있는 반면, 몇 명의 임상적으로 유사한 환자들은 상당 수의 AD-유사 병변을 나타내지 않았다 [참고: Mufson et al., Exp Neurol, 1999, 158(2): 469-90; Price et al., Ann Neurol, 1999, 45(3): 358-68; Troncoso et al., Neurobiol Aging, 1996, 17 (3): 365-71].

MCI는 개개 환자에게서 중복될 수도 있는 수 많은 상이한 원인들로 인해 이종 질환이다. 환자군 간을 구별하기 위한 시도에서는, 기억에 영향을 미치고 있는지 (기억에 관여하는지) 아니면 대신 단일 비-기억 도메인에 영향을 미치고 있는지에 종종 중점을 두었다. 가장 흔한 형태의 MCI는 기억상실 MCI인 것으로 여겨지는데, 여기서는 병에 걸린 단일 도메인이 기억이다. 이들 환자의 상당 비율이 AD로 진행된다. 덜 흔한 형태의 MCI로 추정되는 것은 다발성 인식 도메인에 병이 든 형태이다. 이는 적어도 이론적으로는 뇌혈관계 질환과 연관된 치매 및 AD의 비정형 변이체와 연관이 있다. 제3의 가상 유형은 단일 비-기억 도메인에 병이 든 것이다. 이러한 상태는 전측두엽 치매, 루이 소체 치매, 원발성 진행성 실어증, 파킨슨병 치매, 및 AD의 기타 비정형 변이체로 진화되는 것으로 여겨진다.

현재에는 MCI에 대한 치료법이 없다. 콜린에스테라제 억제제, 소염제 및 항산화제가 MCI에 유익할 수 있는지를 결정하기 위한 몇 가지 시도가 현재 진행되고 있다. 보다 작은 규모의 연구는 적어도 콜린에스테라제 억제제가 기억 상실을 개선시킬 수 있긴 하지만, 이를 보다 정확하게 확인하기 위해서는 보다 큰 규모의 연구가 필요하다고 제안하였다 [참고: Freo et al., Soc Neurosci Abstr, 677, 2001].

2.4 우울증

우울증은 강렬한 슬픔이나 비관적인 걱정, 흥분, 자기 비하, 정신적 느림, 불면증, 식욕감퇴, 운전능력 상실, 열광 및 리비도의 감정을 특징으로 한다. 뇌에서 발견된 3가지 주요 포스포디에스테라제 (PDE) 4 아유형 (PDE4A, PDE4B, 및 PDE4C)의 발현에 대한 만성 항우울제 투여의 영향력을 조사하였다 [참고: Takahashi et al., The Journal of Neuroscience, 1999, 19(2): 610-618]. 치료법에는 대표적인 4가지 주요 부류의 항우울제, 예를 들어 세로토닌의 선택적 재흡수 억제제 (세르트랄린 및 플루옥세틴) 또는 노르에피네프린 (데시프라민), 모노아민 옥시다제 억제제 (트라닐시프로민), 및 전기경련 발작제가 포함된다. 이러한 연구 결과, 만성 항우울제 투여가 뇌피질 상에서의 PDE4A 및 PDE4B의 발현과, 측좌핵 (nucleus accumbens)에서의 PDE4B의 발현을 증가시켰다는 것이 입증되었다. PDE4A 및 PDE4B의 상향조절은 cAMP 시스템의 활성화와 항우울제 치료에 대한 대상성 반응을 나타낼 수 있다.

PDE4의 선택적 억제제인 롤리프람의 중추 신경계에서의 항우울 효과를 동물 모델과 임상 시도에서 연구하였다 [참고: Zhu et al., CNS Drug Reviews, Vol. 7, No. 4, 387-398, 2001]. PDE4가 특히 신경 세포와 면역 세포에서 시클릭 뉴클레오티드 cAMP 및 cGMP의 가수분해에 책임이 있다고 보고되었다. 롤리프람은 세포내 cAMP의 상승을 유도시키고, 노르에피네프린의 합성과 방출을 증가시켜 중추 노르아드레날린작동성 전달을 증강시킨다. 롤리프람은 중추 신경계에서 내인성 우울증과 염증을 약화시킨다. 그러나, 롤리프람의 시험관내 효과와 생체내 효과 간에는 약간의 모순이 있을 뿐만 아니라 동물 모델에서 수득한 결과와 임상 시도에서 수득한 결과에도 모순이 있다. 또한, 롤리프람을 임상적으로 사용하는 것은 행위적 및 기 타 부작용으로 인해 제한된다. 따라서, 보다 효능이 높고 독성이 낮은 선택적 PDE4 억제제가 상당히 요망된다.

2.5 장기 기억 장애

루빈슈타인-타이비 증후군 (Rubinstein-Taybi syndrome: RTS)는 넓은 엄지손가락, 크고 넓은 발가락, 단신, 및 두부안면 기형을 포함한 신체적 기형과 정신적 지체를 특징으로 하는 인간 유전적 장애이다 [참고: Bourtchouladze et al., PNAS, 2003, vol. 100, no. 18]. RTS는 신생아 대략 125,000명 중 1명꼴로 발생하고, 시설에 수용된 정신 지체아 300명 중의 1명 정도로 많다. 많은 환자에 있어 RTS는 cAMP-반응성 요소 결합성 단백질 (CREB)-결합성 단백질 (CBP)를 함유하는 게놈 영역인 염색체 16p13.3에 지도화하였다. 많은 RTS 환자는 CBP C 말단 절단물을 산출시키는 CBP 돌연변이에 대해 이형접합성인데, 이는 우성-음성 기전이 장기 기억 장애 임상 증상의 원인일 수 있다는 것을 제안하고 있다.

상기 문헌의 저자 (Bourtchouladze et al.)에 의한 연구 결과, CREB 및 CBP가 아마도 함께, 장기 기억 형성 동안 분자상 스위치로서 기능하는 것으로 입증되었다. 이들 저자는 PDE4 억제제 롤리프람 및 HT0712가 CBP^+/- 돌연변이체 마우스의 장기 기억 장애를 소멸시켰다고 입증하였다. 이러한 PDE4 억제제가 CREB-의존성 유전자 발현을 증강시켰고 CBP^+/- 돌연변이체 마우스의 장기 기억 장애를 용량 의존적 방식으로 경감시켰다고 보고하였다.

2.6 선택적 사이토킨 억제성 약물

SelCID™ (공급처: Celgene Corporation) 또는 선택적 사이토킨 억제성 약물로서 지칭된 화합물을 합성하고 시험하였다. 이들 화합물은 TNF-α 생성은 강력하게 억제시키지만, LPS 유도된 IL1β 및 IL12에 대해서는 적당한 수준의 억제 효과를 나타내고, 심지어 고농도 약물에서도 IL6은 억제하지 않는다. 또한, SelCID™은 적당한 수준의 IL10 자극을 야기시키는 경향이 있다 [참고: L. G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999)].

선택적 사이토킨 억제성 약물을 추가로 성상 확인한 결과, 이들이 강력한 PDE4 억제제란 사실이 밝혀졌다. PDE4는 인간 골수성 및 림프 계통 세포에서 발견되는 주요 포스포디에스테라제 동위효소 중의 하나이다. 이러한 효소는 편재하는 제2 메신저 cAMP를 분해하고 이를 낮은 세포내 수준에서 유지함으로써 세포 활성을 조절하는데 있어 결정적 역할을 한다. 중추 신경계 (CNS)에서는, PDE4가 뇌의 많은 부분의 신경세포, 예를 들어 파킨슨병에서 주요 표적 손상 부위인 흑색질의 도파민작동성 신경세포 [참고: Cherry and Davis, J Comp Neurol 407: 287-301 1999], 및 뇌에서 염증과 관련된 세포 유형인 성상세포에서 발현된다. 신경세포 전구체에서의 cAMP 농도가 상승하면, 이는 노르에피네프린 및 아세틸콜린의 분비 [참고: Rabe et al., J Cyclic Nucleotide Res 8: 371-384, 1982], 신경돌기 연장 [참고: Traynor and Schubert, Brain Res 316: 197-204, 1984; Westlund et al., Int J Dev Neurosci 10: 361-373, 1992], 및 세로토닌 신호 전달 [참고: Akaike et al. Brain Res 620: 58-6, 1993]를 증진시키고, 배아 줄기 세포로부터의 도파민작동성 신경세포의 분화를 구동시킨다 [참고: Iacovitti et al., Brain Res 912: 99- 104, 2001]. PDE4 활성을 억제시키면, cAMP 수준이 증가하여 LPS 유도된 사이토킨의 조정이 유발되는데, 이에는 단구에서 뿐만 아니라 림프구에서의 TNF-α 생성 억제가 포함된다.

3. 발명의 요약

본 발명은 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을 중추 신경계 질환 및 관련 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환 및 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 포괄한다. 중추 신경계 질환에는 알츠하이머병, 경도 인지 장애 (MCI), 파킨슨병, 우울증, 장기 기억 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 단기간에 걸쳐 발생하는 의식 상의 장애 또는 섬망, 및 기억상실 장애, 또는 기타 중추 신경계 장애의 부재 하에 발생하는 불연속 기억 장애가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한, 예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을 중추 신경계 질환의 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환의 관리 (예를 들어, 증상 차도 시간의 연장) 방법을 포괄한다. 이들 방법 각각에는 순환 요법을 포함한 특이적 투약 또는 투약 섭생이 포함된다.

본 발명은 추가로, 하나 이상의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을 포함하는, 중추 신경계 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 사용하기 적합 한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트를 포괄한다.

다음에 상세히 기재되는 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 화합물은 유기 소분자, 즉 분자량이 1,000 g/mol 미만인 분자이다. 상기 화합물은 바람직하게는, PDE4 활성과 TNF-α를 억제한다.

본 발명의 특정한 양태에서는, 선택적 사이토킨 억제성 약물을 1종 이상의 제2 활성 성분과 함께 사용, 투여 또는 제형화하여 중추 신경계 질환을 치료, 예방 또는 관리한다. 제2 활성 성분의 예에는 도파민 작동제, 레보도파, 레보도파 요법을 증강시키기 위해 사용되는 화합물, 예를 들어 모노아민 옥시다제 억제제 (MAO) 및 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제 (COMT), 아만타딘, 항콜린작동제, 진토제, 및 중추 신경계 질환을 위한 기타 표준 요법이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 또 다른 예에서는, 제2 활성 성분이 소염제인데, 이에는 비스테로이드성 소염 약물 (NSAID), 메토트렉세이트 (Methotrexate), 레플루노미드 (Leflunomide), 항말라리아 약물 및 설파살라진 (sulfasalazine), 금 염, 글루코코르티코이드, 면역억제제, 및 중추 신경계 질환을 위한 기타 표준 요법이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

4. 발명의 상세한 설명

본 발명의 제1 양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방 방법을 포괄한다. 중추 신경계 질환에는 파킨슨병; 운동완만증; 근육 경직; 파킨슨병 떨림; 파킨슨병 보행; 운동 냉담; 우울증; 장기 기억 장애; 루빈슈타인-타이비 증후군 (RTS); 치매; 수면 장애; 자세 불안정; 운동부족 장애; 염증; 시뉴클레인 장애; 다계통 위축증; 선조흑질 변성; 올리브교소뇌 위축; 샤이-드라거 (Shy-Drager) 증후군; 파킨슨병 특징을 나타내는 운동 신경세포 질환; 루이 소체 치매; 타우 병리상태 장애; 진행성 핵상 마비; 대뇌피질 기저핵 변성증; 전두측엽 치매; 아밀로이드 병리상태 장애; 경도 인지 장애; 알츠하이머병; 파킨슨병을 수반한 알츠하이머병; 파킨슨병 양상을 지닐 수 있는 유전 장애; 윌슨병 (Wilson disease); 할레르보르덴-스파츠병 (Hallervorden-Spatz disease); 케디악-하가시병 (Chediak-Hagashi disease); SCA-3 척수소뇌 실조; X 염색체에 연쇄된 근육긴장이상 파킨슨증 (X-linked dystonia parkinsonism); 헌팅톤병; 프리온병; 운동과다 장애; 무도병; 발리스무스; 근육긴장이상 떨림; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); CNS 외상 및 간대성근경련증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 또 다른 양태는 예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을 중추 신경계 질환의 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환의 관리 방법을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성제를 중추 신경계 질환의 치료, 예방 및/또는 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포괄한다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 특정의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 및 중추 신경계 질환에 통상적으로 사용되고 있는 작용제가 상기 질환을 치료 또는 관리하는데 있어 상보적 또는 상승적 방식으로 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 작용제들을 함께 사용하는 것이 몇몇 선택적 사이토킨 억제성 약물과 연관된 부작용을 감소 또는 없앰으로써 보다 많은 양의 선택적 사이토킨 억제성 약물을 환자에게 투여할 수 있고/있거나 환자의 치료 순응도를 증가시킬 수 있는 것으로 또한 여겨진다. 추가로, 몇몇 선택적 사이토킨 억제성 약물이 몇몇 통상적인 작용제와 연관된 부작용을 감소 또는 없앰으로써 보다 많은 양의 상기 작용제를 환자에게 투여할 수 있고/있거나 환자의 치료 순응도를 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다.

본 발명의 또 다른 양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을, 중추 신경계 질환에 대한 통상적인 요법을 중추 신경계 질환 또는 관련 질환 환자에게 투여하는 것과 연관된 부작용을 역전, 감소 또는 회피할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환에 대한 통상적인 요법을 중추 신경계 질환 또는 관련 질환 환자에게 투여하는 것과 연관된 부작용을 역전, 감소 또는 회피하는 방법을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 양태는 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭, 및 제약상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포괄하는데, 이러한 조성물은 비경구, 경구 또는 경피 투여용에 맞도록 적응시키고, 투여량은 중추 신경계 질환을 치료 또는 예방시키거나 또는 이러한 질환의 증상 또는 진행을 완화시키기에 충분한 양이다.

또한 본 발명에 포괄되는 것은 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을 포함하는 단일 단위 투여 형태이다.

제2 활성제는 대분자 (예: 단백질) 또는 소분자 (예: 합성 무기, 유기금속성 또는 유기 분자)일 수 있다. 제2 활성제의 예에는 사이토킨, 조혈성 성장 인자, 항암제, 예를 들어 토포이소머라제 억제제, 항혈관형성제, 미소관 안정화제, 알킬화제; 아세틸콜린에스테라제 억제제; 항바이러스제; 항진균제; 항생제; 소염제; 면역조정제; 면역억제제, 예를 들어 시클로스포린; 및 중추 신경계 질환 환자에게 사용되는 기타 공지되거나 통상적인 작용제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특이적 제2 활성제에는 파킨슨병에 대한 도파민 작동제 또는 길항제, 또는 알츠하이머병에 대한 아세틸콜린에스테레이트 억제제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 또한, 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭, 및 제2 활성 성분을 포함하는 키트를 포괄한다.

4.1 선택적 사이토킨 억제성 약물

본 발명에 사용된 화합물에는 라세미, 입체이성질체적으로 순수한 및 입체이성질체적으로 강화된 선택적 사이토킨 억제성 약물; 선택적 사이토킨 억제 활성을 지닌 입체이성적 및 에난티오머적으로 순수한 화합물; 및 이들의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 및 프로드럭이 포함된다. 본 발명에 사용된 바람직한 화합물은 다음 공급처 (Celgene Corporation, NJ)의 공지된 선택적 사이토킨 억제성 약물 (SeICID™)이다.

본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "선택적 사이토킨 억제성 약물" 및 "SeICID™"은 소분자 약물, 예를 들어 펩티드, 단백질, 핵산, 올리고당류 또는 기타 거대분자가 아닌 유기 소분자를 포괄한다. 바람직한 화합물은 TNF-α 생성을 억제한다. 화합물은 또한, LPS 유도된 IL1β 및 IL12에 대해 적당한 수준의 억제 효과를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물이 강력한 PDE4 억제제이다.

선택적 사이토킨 억제성 약물의 구체적인 예에는 미국 특허 제5,605,914호 및 제5,463,063호에 기재된 시클릭 이미드; 미국 특허 제5,728,844호, 제5,728,845호, 제5,968,945호, 제6,180,644호 및 제6,518,281호에 기재된 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴; 미국 특허 제5,801,195호, 제5,736,570호, 제6,046,221호 및 제6,284,780호의 아릴 아미드 [예를 들어, N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드]; 미국 특허 제5,703,098호에 기재된 이미드/아미드 에테르 및 알코올 [예를 들어, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올]; 미국 특허 제5,658,940호에 기재된 석신이미드 및 말레이미드 [예를 들어, 메틸 3-(3',4',5',6'-테트라히드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트]; 미국 특허 제6,214,857호 및 WO 99/06041에 기재된 이미도 및 아미도 치환된 알카노히드록삼산; 미국 특허 제6,011,050호 및 제6,020,358호에 기재된 치환된 펜에틸설폰; 미국 특허원 제10/748,085호 (2003년 12월 29일자로 출원됨)에 기재된 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물; 미국 특허 제6,429,221호에 기재된 치환된 이미드 [예를 들어, 2-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판]; 미국 특허 제6,326,388호에 기재된 치환된 1,3,4-옥사디아졸 [예를 들어, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온]; 미국 특허 제5,929,117호, 제6,130,226호, 제6,262,101호 및 제6,479,554호에 기재된 치환된 스티렌의 시아노 및 카복시 유도체 [예를 들어, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴]; WO 01/34606 및 미국 특허 제6,667,316호에 기재된, 2-위치에서 α-(3,4-이치환된 페닐)알킬기로 치환되고 4- 및/또는 5-위치에서 질소 함유기로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온; 및 WO 01/45702 및 미국 특허 제6,699,899호에 기재된 이미도 및 아미도 치환된 아실히드록삼산 [예를 들어, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트]가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 가특허원 제60/452,460호 (2003년 3월 5일자로 출원되고; 그의 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 디페닐에틸렌 화합물이 포함된다. 기타 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허원 제10/900,332호 및 제10/900,270호 (둘 다 2004년 7월 28일자로 출원됨)에 기재된 이소인돌린 화합물이 포함된다. 본원에서 확인된 각각의 특허 및 특허원의 전문은 본원에 참고로 도입된다.

부가의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 합성된 화학적 화합물 계열에 속하며, 그의 전형적인 양태에는 3-(1,3-디옥소벤조-[f]이소인돌-2-일)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로피온아미드 및 3-(1,3-디옥소-4-아자이소인돌-2-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온아미드가 포함된다.

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물은 미국 특허 제5,698,579호, 제5,877,200호, 제6,075,041호 및 제6,200,987호, 및 WO 95/01348호 (그들 각각의 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드 계열에 속한다. 대표적인 시클릭 아미드에는 하기 식의 화합물이 포함된다:

상기식에서,

n은 1, 2, 또는 3의 값이고;

R⁵는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌이며;

R⁷은 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤질, (iii) 나프틸, 및 (iv) 벤질옥시이고;

R¹²는 -OH, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 또는

이며;

R⁸은 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;

R⁹는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰ (여기서, R¹⁰은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 페닐임)이다.

이러한 부류의 화합물의 구체적인 예에는 다음 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:

3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;

3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;

3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;

3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;

3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온산 ;

3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온아미드;

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로피온아미드;

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;

3-(3,4-디에톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온산;

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피온산;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온산;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온산;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트; 및

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피오네이트.

기타 대표적인 시클릭 아미드에는 하기 식의 화합물이 포함된다:

상기식에서,

Z는

이고;

R¹은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은, (i) 3,4-피리딘, (ii) 피롤리딘, (iii) 이미다졸, (iv) 나프탈렌, (v) 티오펜, 또는 (vi) 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알칸의 2가 잔기이며, 여기서 이러한 잔기의 2가 결합은 인접한 환 탄소 원자 상에 있고;

R²는 -CO- 또는 -SO₂-이고;

R³은 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐, (ii) 피리딜, (iii) 피롤릴, (iv) 이미다졸릴, (iv) 나프틸, (vi) 티에닐, (vii) 퀴놀릴, (viii) 푸릴, 또는 (ix) 인돌릴이며;

R⁴는 알라닐, 아르기닐, 글리실, 페닐글리실, 히스티딜, 루이실, 이소루이실, 리실, 메티오닐, 프롤릴, 사르코실, 세릴, 호모세릴, 트레오닐, 티로닐, 티로실, 발릴, 벤즈이미돌-2-일, 벤족사졸-2-일, 페닐설포닐, 메틸페닐설포닐, 또는 페닐카바모일이고;

n은 1, 2, 또는 3의 값이다.

상기식에서,

R⁵는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌, 또는 (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기이며, 여기서 이러한 2가 결합은 인접한 환 탄소 원자 상에 있고;

R⁶은 -CO-, -CH₂-, 또는 -SO₂-이고;

R⁷은 (i) R⁶이 -SO₂-인 경우에 수소, (ii) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬, (iii) 피리딜, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (v) 탄소수 1 내지 10의 알킬, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤질, (vii) 나프틸, (viii) 벤질옥시, 또는 (ix) 이미다졸-4-일 메틸이며;

R¹²는 -OH, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 또는

이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값이며;

R^8'는 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;

R^9'는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰ (여기서, R¹⁰은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 또는 페닐임)이다.

기타 대표적인 이미드에는 하기 식의 화합물이 포함된다:

상기식에서,

R⁷은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬, (ii) 피리딜, (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤질, (v) 나프틸, (vi) 벤질옥시, 또는 (vii) 이미다졸-4-일메틸이며;

R¹²는 -OH, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, -O-CH₂-피리딜, -O-벤질 또는

이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값이며;

R^8'는 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;

R^9'는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, -CH₂-피리딜, 벤질, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰ (여기서, R¹⁰은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 페닐임)이다.

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 WO 99/06041 및 미국 특허 제6,214,857호 (이들 각각은 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 이미도 및 아미도 치환된 알카노히드록삼산이 포함된다. 이러한 화합물의 예에는 하기 식의 화합물; 및 양성자화할 수 있는 질소 원자를 함유하는, 하기 식의 화합물의 산 부가 염이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:

상기식에서,

R¹ 및 R²는 각각, 서로 독립적으로 취한 경우에, 수소, 저급 알킬이거나, 또는 R¹ 및 R²는 각각이 결합되는 탄소 원자와 함께 취한 경우에는, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, o-페닐렌, o-나프틸렌, 또는 시클로헥센-1,2-디일이며;

R³은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소수 3 내지 6의 시클로알콕시, C₄-C₆-시클로알킬리덴메틸, C₃-C₁₀-알킬리덴메틸, 인다닐옥시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;

R⁴는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이며;

R^4'는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;

R⁵는 -CH₂-, -CH₂-CO-, -SO₂-, -S-, 또는 -NHCO-이며;

n은 0, 1, 또는 2의 값이다.

본 발명에 사용된 부가의 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 다음 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;

N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;

N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(4-메틸-프탈이미도)프로피온아미드;

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드;

N-히드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피온아미드;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오로프탈이미도)-N-히드록시프로피온아미드;

3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드;

3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드;

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드; 및

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드.

본 발명에 사용된 부가의 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 페닐기 상에서 옥소이소인딘기에 의해 치환된 치환된 펜에틸설폰이 포함된다. 이러한 화합물의 예에는 미국 특허 제6,020,358호 (본원에 참고로 도입됨)에 기재된 화합물이 포함되고, 이에는 하기 식의 화합물이 포함된다:

상기식에서,

*가 표기된 탄소 원자는 키랄성 중심을 구성하고;

Y는 C=O, CH₂, SO₂, 또는 CH₂C=O이며;

R¹, R², R³, 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시 또는 -NR⁸R⁹이거나, 또는 인접한 탄소 상에서의 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중의 2개는 상기 나타낸 페닐렌 환과 함께 나프틸리덴이며;

R⁵ 및 R⁶은 각각 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 시아노, 또는 탄소수 18 이하의 시클로알콕시이고;

R⁷은 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질, 또는 NR^8'R^9'이며;

R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R⁸ 및 R⁹ 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR¹⁰ 또는 -SO₂R¹⁰이거나, 또는 R⁸와 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂- (여기서, X^l은 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고;

R^8' 및 R^9'는 각각 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R^8' 및 R^9' 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR^10' 또는 -SO₂R^10'이거나, 또는 R^8'와 R^9'는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X²CH₂CH₂- (여기서, X²는 -O-, -S- 또는 -NH-임)이다.

편의상 상기 화합물이 펜에틸설폰으로 확인되긴 하였지만, 이에는 R⁷이 NR^8'R^9'인 경우의 설폰아미드가 포함된다는 것을 인지해야 할 것이다.

이러한 화합물의 구체적 군은 Y가 C=O 또는 CH₂인 화합물이다.

이러한 화합물의 추가의 구체적 군은 R¹, R², R³, 및 R⁴가 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 니트로, 시아노, 히드록시 또는 -NR⁸R⁹인 화합물 [여기서, R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹ 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 -COCH₃임]이다.

특정한 화합물은 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중의 하나가 -NH₂이고, R¹, R², R³, 및 R⁴의 나머지가 수소인 화합물이다.

특정한 화합물은 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중의 하나가 -NHCOCH₃이고, R¹, R², R³, 및 R⁴의 나머지가 수소인 화합물이다.

특정한 화합물은 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중의 하나가 -N(CH₃)₂이고, R¹, R², R³, 및 R⁴의 나머지가 수소인 화합물이다.

상기 화합물의 추가의 바람직한 군은 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중의 하나가 메틸이고, R¹, R², R³, 및 R⁴의 나머지가 수소인 화합물이다.

특정한 화합물은 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중의 하나가 플루오로이고, R¹, R², R³, 및 R⁴의 나머지가 수소인 화합물이다.

특정한 화합물은 R⁵ 및 R⁶이 각각 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로펜톡시 또는 시클로헥속시인 화합물이다.

특정한 화합물은 R⁵가 메톡시이고 R⁶이 모노시클로알콕시, 폴리시클로알콕시 및 벤조시클로알콕시인 화합물이다.

특정한 화합물은 R⁵가 메톡시이고 R⁶이 에톡시인 화합물이다.

특정한 화합물은 R⁷이 히드록시, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 NR^8'R^9'이고, R^8' 및 R^9'가 각각 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸인 화합물이다.

특정한 화합물은 R⁷이 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 NR^8'R^9'이고, R^8' 및 R^9'가 각각 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸인 화합물이다.

특정한 화합물은 R⁷이 메틸인 화합물이다.

특정한 화합물은 R⁷이 NR^8'R^9'이고, R^8' 및 R^9'가 각각 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸인 화합물이다.

부가의 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허원 제10/748,085호 (2003년 12월 29일자로 출원됨)에 기재된 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물이 포함된다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물; 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭이다:

상기식에서,

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)-, -C(O)CH₂-, 또는 SO₂이고;

Z는 -H, -C(O)R³, -(C_0-1-알킬)-SO₂-(C_1-4-알킬), -C_1-8-알킬, -CH₂OH, CH₂(O)(C_1-8-알킬) 또는 -CN이며;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로, -CHF₂, -C_1-8-알킬, -C_3-18-시클로알킬, 또는 -(C_1-10-알킬)(C_3-18-시클로알킬)이고, R₁ 및 R₂ 중의 하나 이상은 CHF₂이고;

R³은 -NR⁴R⁵, -알킬, -OH, -O-알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐, 또는 치환된 벤질이며;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로, -H, -C_l-8-알킬, -OH, -OC(O)R⁶이고;

R⁶은 -C_1-8-알킬, -아미노(C_1-8-알킬), -페닐, -벤질 또는 -아릴이며;

X₁, X₂, X₃, 및 X₄는 각각 독립적으로, -H, -할로겐, -니트로, -NH₂, -CF₃, -C_l-6-알킬, -(C_0-4-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), (C_0-4-알킬)-NR⁷R⁸, (C_0-4-알킬)-N(H)C(O)-(R⁸), (C_0-4-알킬)-N(H)C(O)N(R⁷R⁸),(C_0-4-알킬)-N(H)C(O)O(R⁷R⁸), (C_0-4-알킬)-OR⁸, (C_0-4-알킬)-이미다졸릴, (C_0-4-알킬)-피롤릴, (C_0-4-알킬)-옥사디아졸릴, 또는 (C_0-4-알킬)-트리아졸릴이거나, 또는 X₁, X₂, X₃, 및 X₄ 중의 2개는 함께 결합하여, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 환을 형성할 수 있고 (예를 들어, X₁과 X₂, X₂와 X₃, X₃과 X₄, X₁과 X₃, X₂와 X₄, 또는 X₁과 X₄는 방향족일 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 환을 형성함으로써, 이소인돌릴 환과 함께 비시클릭 시스템을 형성할 수 있음);

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로, H, C_1-9-알킬, C_3-6-시클로알킬, (C_1-6-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), (C_1-6-알킬)-N(R⁷R⁸), (C_1-6-알킬)-OR⁸, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.

부가의 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허원 제10/392,195호 (2003년 3월 19일자로 출원됨); 국제특허출원 PCT/US03/08737 및 PCT/US03/08738 (2003년 3월 20일자로 출원됨); 미국 가특허원 제60/438,450호 및 제60/438,448호 (G. Muller et al.; 둘 다는 2003년 1월 7일자로 출원됨); 미국 가특허원 제60/452,460호 (G. Muller et al.; 2003년 3월 5일자로 출원됨); 미국 특허원 제10/715,184호 (2003년 11월 17일자로 출원됨) (이들 모두는 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 에난티오머적으로 순수한 화합물이 포함된다. 바람직한 화합물에는 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 에난티오머, 및 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 에난티오머가 포함된다.

본 발명에 사용된 바람직한 선택적 사이토킨 억제성 약물은 다음 공급처 [Celgene Corp., Warren, NJ]로부터 입수 가능한, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 시클로프로판카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드이다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 하기 화학식을 갖는다:

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허 제5,728,844호, 제5,728,845호, 제5,968,945호, 제6,180,644호 및 제6,518,281호, 및 WO 97/08143 및 WO 97/23457 (이들 각각은 본원에 참고로 도입됨)의 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

R¹ 및 R² 중의 하나는 R³-X-이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 또는 R³-X-이고;

R³은 탄소수 18 이하의 모노시클로알킬, 비시클로알킬 또는 벤조시클로알킬이며;

X는 탄소-탄소 결합, -CH₂-, 또는 -O-이고;

R⁵는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아실아미노 또는 저급 알콕시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기 (이러한 2가 결합은 인접한 환 탄소 원자 상에 있음); (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 10의 인접한 2가 시클로알킬 또는 시클로알케닐; (iv) 저급 알킬에 의해 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 에틸렌이며;

R⁶은 -CO-, -CH₂-, 또는 -CH₂CO-이고;

Y는 -COZ, -C≡N, -OR⁸, 저급 알킬 또는 아릴이며;

Z는 -NH₂, -OH, -NHR, -R⁹, 또는 -OR⁹이고;

R⁸은 수소 또는 저급 알킬이며;

R⁹는 저급 알킬 또는 벤질이며;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값이다.

또 다른 양태에서는, R¹ 및 R² 중의 하나가 R³-X-이고, 다른 하나가 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 또는 R³-X-이고;

R³이 탄소수 10 이하의 모노시클로알킬, 탄소수 10 이하의 폴리시클로알킬 또는 탄소수 10 이하의 벤조시클릭 알킬이며;

X가 -CH₂-, 또는 -O-이고;

R⁵가 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기 (이러한 2가 잔기의 두 결합은 인접한 환 탄소 원자 상에 있음);

(ii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 10의 인접한 2가 시클로알킬;

(iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄수소 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로에 의해 치환된, 이치환된 비닐렌; 또는

(iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄수소 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 에틸렌이며;

R⁶이 -CO-, -CH₂-, 또는 -CH₂CO-이고;

Y가 -COX, -C≡N, -OR⁸, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 또는 아릴이며;

X가 -NH₂, -OH, -NHR, -R⁹, -OR⁹ 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;

R⁸이 수소 또는 저급 알킬이며;

R⁹가 알킬 또는 벤질이며;

n이 0, 1, 2, 또는 3의 값이다.

또 다른 양태에서는, R¹ 및 R² 중의 하나가 R³-X-이고, 다른 하나가 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, HF₂CO, F₃CO, 또는 R³-X-이고;

R³이 탄소수 18 이하의 모노시클로알킬, 비시클로알킬 또는 벤조시클로알킬, 테트라히드로피란 또는 테트라히드로푸란이며;

X가 탄소-탄소 결합, -CH₂-, -O-, 또는 -N=이고;

R⁵가 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아실아미노 또는 저급 알콕시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기 (이러한 2가 결합은 인접한 환 탄소 원자 상에 있음); (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 10의 인접한 2가 시클로알킬 또는 시클로알케닐; (iv) 저급 알킬에 의해 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 에틸렌이며;

R⁶이 -CO-, -CH₂-, 또는 -CH₂CO-이고;

Y가 -COX, -C≡N, -OR⁸, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 또는 아릴이며;

X가 -NH₂, -OH, -NHR, -R⁹, -OR⁹, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;

R⁸이 수소 또는 저급 알킬이며;

R⁹가 알킬 또는 벤질이며;

n이 0, 1, 2, 또는 3의 값이다.

기타 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

Y는 -C≡N 또는 CO(CH₂)_mCH₃이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이며;

R⁵는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기 (이러한 2가 결합은 인접한 환 탄소 원자 상에 있음); (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐, 또는 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 10의 2가 시클로알킬; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄수소 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로에 의해 치환된, 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄수소 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 에틸렌이며;

R⁶은 -CO-, -CH₂-, -CH₂CO- 또는 -SO₂-이고;

R⁷은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬; (ii) 탄소수 1 내지 12의 시클릭 또는 비시클릭 알킬; (iii) 피리딜; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알킬, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알콕시, CH₂R (여기서, R은 탄소수 1 내지 10의 시클릭 또는 비시클릭 알킬임), 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐; (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 벤질; (vi) 나프틸; 또는 (vii) 벤질옥시이며;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값이다.

또 다른 양태에서는, 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물이 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

R⁵는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기 (이러한 2가 결합은 인접한 환 탄소 원자 상에 있음); (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐, 또는 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 10의 2가 시클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로에 의해 치환된, 이치환된 비닐렌; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄수소 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 에틸렌이고;

R⁶은 -CO-, -CH₂-, -CH₂CO- 또는 -SO₂-이며;

R⁷은 (i) 탄소수 4 내지 12의 시클릭 또는 비시클릭 알킬; (ii) 피리딜; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알킬, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알콕시, CH₂R (여기서, R은 탄소수 1 내지 10의 시클릭 또는 비시클릭 알킬임), 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 벤질; (v) 나프틸; 또는 (vi) 벤질옥시이며;

Y는 -COX, -C≡N, -OR⁸, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 또는 아릴이며;

X는 -NH₂, -OH, -NHR, -R⁹, -OR⁹, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 저급 알킬이며;

R⁹는 알킬 또는 벤질이며;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값이다.

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허 제5,801,195호, 제5,736,570호, 제6,046,221호 및 제6,284,780호 (이들 각각이 본원에 참고로 도입됨)의 아릴 아미드 [예를 들어, 한 양태는 N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드임]가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

Ar은 (i) 탄소수 1 내지 12의 치환되지 않은, 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬; (ii) 탄소수 1 내지 12의 치환된, 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬; (iii) 페닐; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐; (v) 헤테로사이클; 또는 (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 헤테로사이클이고;

R은 -H, 탄소수 1 내지 10의 알킬, CH₂0H, CH₂CH₂OH, 또는 CH₂COZ [여기서, Z는 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 벤질옥시, 또는 NHR¹이고, R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬임]이며;

Y는 i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 헤테로시클릭 환; 또는 ii) 나프틸이다.

이들 화합물의 구체적인 예는 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

Ar은 3,4-이치환된 페닐인데, 각 치환체는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고;

Z는 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 벤질옥시, 아미노, 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노이며;

Y는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 또는 (ii) 나프틸이다.

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허 제5,703,098호 (본원에 참고로 도입됨)의 이미드/아미드 에테르 및 알코올 [예를 들어, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올]이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 다음 식을 갖는다:

상기식에서,

R¹은 (i) 탄소수 1 내지 12의 치환되지 않은, 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬; (ii) 탄소수 1 내지 12의 치환된, 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬; (iii) 페닐; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬, 탄소수 5 내지 12의 비시클로알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 탄소수 3 내지 10의 시클로알콕시, 탄소수 5 내지 12의 비시클로알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;

R²는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤질, 피리딜메틸, 또는 알콕시메틸이며;

R³은 (i) 에틸렌, (ii) 비닐렌, (iii) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알킬렌, (iv) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알케닐렌, (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 6의 아실에 의해 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬렌, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 6의 아실에 의해 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐렌, (vii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 6의 아실에 의해 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌, (viii) 나프틸, 또는 (ix) 피리딜이며;

R⁴는 -CX-, -CH₂- 또는 -CH₂CX-이고;

X는 O 또는 S이며;

n은 O, 1, 2, 또는 3이다.

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허 제5,658,940호 (본원에 참고로 도입됨)에 기재된 석신이미드 및 말레이미드 [예를 들어, 메틸 3-(3',4',5',6'-테트라히드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트]가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

R¹은 -CH₂-, -CH₂CO-, 또는 -CO-이고;

R²와 R³은 함께 (i) 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 페닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 에틸렌, (ii) 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 페닐로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 2개의 치환체에 의해 치환된 비닐렌, 또는 (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 노르보닐, 페닐 또는 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 5 내지 10의 2가 시클로알킬이며;

R⁴는 (i) 탄소수 4 내지 8의 치환되지 않은, 직쇄 또는 측쇄 알킬, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 측쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬 또는 비시클로알킬, (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬 또는 비시클로알킬, 탄소수 3 내지 10의 시클로알콕시 또는 비시클로알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐, 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 피리딘 또는 피롤리딘이며;

R⁵는 -COX, -CN, -CH₂COX, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 아릴, -CH₂OR, -CH₂아릴, 또는 -CH₂OH이고;

X는 NH₂, OH, NHR, 또는 OR⁶이며;

R은 저급 알킬이고;

R⁶은 알킬 또는 벤질이다.

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허 제6,429,221호 (본원에 참고로 도입됨)에 기재된 치환된 이미드 [예를 들어, 2-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판]이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 다음 식을 갖는다:

상기식에서,

R¹은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬; (ii) 페닐; 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐; (iii) 벤질; 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 벤질; 또는 (iv) -Y-Ph [여기서, Y는 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬이고, Ph는 페닐이거나, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐임]이며;

R²는 -H, 탄소수 1 내지 10의 측쇄 또는 비-측쇄 알킬, 페닐, 피리딜, 헤테로사이클, -CH₂-아릴 또는 -CH₂-헤테로사이클이고;

R³은 (i) 에틸렌, (ii) 비닐렌, (iii) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알킬렌, (iv) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알케닐렌, (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬렌, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐렌, 또는 (vii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌이며;

R⁴는 -CX- 또는 -CH₂-이고;

X는 O 또는 S이다.

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허 제6,326,388호 (본원에 참고로 도입됨)에 기재된 치환된 1,3,4-옥사디아졸 {예를 들어, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온}이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물; 및 양성자화할 수 있는 질소 원자를 함유하는, 하기 식의 화합물의 산 부가 염이다:

상기식에서,

*가 표기된 탄소 원자는 키랄성 중심을 구성하고;

Y는 C=O, CH₂, SO₂, 또는 CH₂C=O이며;

X는 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;

R¹, R², R³, 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -CH₂NR⁸R⁹, -(CH₂)₂NR⁸R⁹ 또는 -NR⁸R⁹이거나, 또는

인접한 탄소 상에서의 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중의 2개는 상기 나타낸 벤젠 환과 함께 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸이며;

R⁵ 및 R⁶은 각각 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 벤조시클로알콕시, 탄소수 18 이하의 시클로알콕시, 탄소수 18 이하의 비시클로알콕시, 탄소수 18 이하의 트리시클로알콕시, 또는 탄소수 18 이하의 시클로알킬알콕시이고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나, R⁸ 및 R⁹ 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR¹⁰ 또는 -SO₂R¹⁰이거나, 또는 R⁸와 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH-, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂- (여기서, X^l은 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고;

R¹⁰은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 시클로알킬, 탄소수 6 이하의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR¹¹R¹², CH₂R¹⁴R¹⁵, 또는 NR¹¹R¹²이며;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;

R¹¹ 및 R¹²는 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이다.

상기 화합물의 구체적인 예는 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

*가 표기된 탄소 원자는 키랄성 중심을 구성하고;

Y는 C=O, CH₂, SO₂, 또는 CH₂C=O이며;

X는 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;

(i) R¹, R², R³, 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -CH₂NR⁸R⁹, -(CH₂)₂NR⁸R⁹ 또는 -NR⁸R⁹이거나, 또는

(ii) 인접한 탄소 원자 상에서의 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중의 2개는 이들과 결합되는 상기 나타낸 벤젠 환과 함께 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸이며;

(i) R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나,

(ii) R⁸ 및 R⁹ 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR¹⁰ 또는 -SO₂R¹⁰ [여기서, R¹⁰은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 시클로알킬, 탄소수 6 이하의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR¹¹R¹², 또는 CH₂R¹⁴R¹⁵이며, R¹¹ 및 R¹²는 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이고, R¹⁴ 및 R¹⁵는 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필임]이거나, 또는

(iii) R⁸와 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH-, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂- (여기서, X^l은 -O-, -S- 또는 -NH-임)이다.

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허 제5,929,117호, 제6,130,226호, 제5,262,101호 및 제6,479,554호 (이들 각각은 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 치환된 스티렌의 시아노 및 카복시 유도체 [예를 들어, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴]가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

(a) X는 -O- 또는 -(C_nH_2n)- [여기서, n은 0, 1, 2, 또는 3의 값임]이고, R¹은 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 10 이하의 모노시클로알킬, 탄소수 10 이하의 폴리시클로알킬, 또는 탄소수 10 이하의 벤조시클릭 알킬이거나, 또는

(b) X는 -CH=이고, R¹은 탄소수 10 이하의 알킬리덴, 탄소수 10 이하의 모노시클로알킬리덴, 또는 탄소수 10 이하의 비시클로알킬리덴이고;

R²는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시, 또는 할로이며;

R³은 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 5의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄소수 10 이하의 알킬, 탄소수 10 이하의 시클로알킬, 탄소수 10 이하의 알콕시, 탄소수 10 이하의 시클로알콕시, 탄소수 10 이하의 알킬리덴메틸, 탄소수 10 이하의 시클로알킬리덴메틸, 페닐, 또는 메틸렌디옥시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (ii) 피리딘, 치환된 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌, 또는 티오펜, 또는 (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 페닐로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 10의 시클로알킬이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 개별적으로, 수소이거나, 또는 R⁴와 R⁵는 함께 탄소-탄소 결합이며;

Y는 -COZ, -C≡N, 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이고;

Z는 -OH, -NR⁶R⁶, -R⁷, 또는 -OR⁷이며; R⁶은 수소 또는 저급 알킬이고; R⁷은 알킬 또는 벤질이다.

상기 화합물의 구체적인 예는 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

R³은 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 페닐로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 피롤리딘, 이미다졸 또는 티오펜이고;

Y는 -COZ, -C≡N, 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이고;

특히 바람직한 니트릴은 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

(a) X는 -O- 또는 -(C_nH_2n)- [여기서, n은 0, 1, 2, 또는 3의 값임]이고, R¹은 탄소수 10 이하의 알킬, 탄소수 10 이하의 모노시클로알킬, 탄소수 10 이하의 폴리시클로알킬, 또는 탄소수 10 이하의 벤조시클릭 알킬이거나, 또는

(b) X는 -CH=이고, R¹은 탄소수 10 이하의 알킬리덴, 또는 탄소수 10 이하의 모노시클로알킬리덴이고;

R²는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로이며;

R³은 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 5의 알킬에 의해 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 시클로알콕시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 또는 나프틸, 또는 (ii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 페닐로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 탄소수 4 내지 10의 시클로알킬이다.

특히 바람직한 니트릴은 하기 식의 화합물이다:

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 WO 01/34606 및 미국 특허 제6,667,316호 (본원에 참고로 도입됨)에 기재된, 2-위치에서 α-(3,4-이치환된 페닐)알킬기에 의해 치환되고 4- 및/또는 5-위치에서 질소 함유기에 의해 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물이고, 이에는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 입체이성질체가 포함된다:

상기식에서,

X 및 X' 중의 하나는 =C=O 또는 =SO₂이고, X 및 X' 중의 다른 하나는 =C=O, =CH₂, =SO₂ 또는 =CH₂C=O이며;

n은 1, 2 또는 3이고;

R₁ 및 R₂ 는 각각 독립적으로, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 시아노, (C₃-C₁₈)시클로알킬, (C₃-C₁₈)시클로알콕시, 또는 (C₃-C₁₈)시클로알킬-메톡시이며;

R₃은 SO₂-Y, COZ, CN 또는 (C₁-C₆)히드록시알킬이고;

Y는 (C₁-C₆)알킬, 벤질 또는 페닐이며;

Z는 -NR₆R₇, (C₁-C₆)알킬, 벤질 또는 페닐이고;

R₆은 H, (C₁-C₄)알킬, (C₃-C₁₈)시클로알킬, (C₂-C₅)알카노일, 벤질 또는 페닐인데, 이들 각각은 할로, 아미노 또는 (C₁-C₄)알킬-아미노에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

R₇은 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R₄ 및 R₅는 함께 -NH-CH₂-R₈-, NH-CO-R₈-, 또는 -N=CH-R₈-이며;

R₈은 CH₂, O, NH, CH=CH, CH=N, 또는 N=CH이거나; 또는

R₄ 및 R₅ 중의 하나는 H이고, R₄ 및 R₅ 중의 다른 하나는 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 또는 다음 A의 구조식이거나, 또는 R₄ 및 R₅는 둘 다 다음 A의 구조식이다:

[상기식에서,

z는 0 또는 1이고;

R₉는 H; 할로, 아미노, (C₁-C₄)알킬-아미노 또는 (C₁-C₄)디알킬-아미노에 의해 임의로 치환된, (C₁-C₄)알킬, (C₃-C₁₈)시클로알킬, (C₂-C₅)알카노일, 또는 (C₄-C₆)시클로알카노일; 페닐; 벤질; 벤조일; (C₂-C₅)알콕시카보닐; (C₃-C₅)알콕시알킬카보닐; N-모프폴리노카보닐; 카바모일; (C₁-C₄)알킬에 의해 치환된 N-치환된 카바모일; 또는 메틸설포닐이며;

R₁₀은 H, (C₁-C₄)알킬, 메틸설포닐, 또는 (C₃-C₅)알콕시알킬카보닐이거나; 또는

R₉와 R₁₀은 함께 아미노, (C₁-C₄)알킬-아미노 또는 (C₁-C₄)디알킬-아미노에 의해 임의로 치환된, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, 또는 (C₁-C₂)알킬리덴임].

한 양태에서는, (i) R₃이 -SO₂-Y, -COZ, 또는 -CN이고, (ii) R₄ 또는 R₅ 중의 하나가 수소인 경우에는 z가 0이 아니다. 또 다른 양태에서는, R₉와 R₁₀이 함께 아미노, (C₁-C₄)알킬-아미노 또는 (C₁-C₄)디알킬-아미노에 의해 치환된, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, 또는 (C₁-C₂)알킬리덴이다. 또 다른 양태에서는, R₄ 및 R₅ 둘 다가 상기 A의 구조식이다.

구체적인 화합물은 하기 식의 화합물 및 이의 에난티오머이다:

추가의 구체적인 화합물은 하기 식의 화합물이다:

, 및

추가의 예에는 다음 화합물, 및 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:

2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4,5-디아미노이소인돌린-1,3-디온; 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-6,8-디온; 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]히드로-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-2,6,8-트리온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-f]퀴녹살린-1,3-디온; 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-아미노-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-N,N-디메틸아미노-N-{2-[-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메톡스카복스아미드; 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)프로프-1-엔일]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 4-(아미노메틸)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸이소인돌린-1,3-디온; 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌-4-일}아세트아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]이소인돌린-1,3-디온; 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 시클로펜틸-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 3-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드; N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; 4-{3-[(디메틸아미노)메틸]피롤릴}-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온; 시클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; 시클로프로필-N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 시클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 시클로프로필-N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; (3R)-3-[7-(아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-[7-(시클로프로필카보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-[7-(2-클로로아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 3-(1,3-디옥소-4-피롤릴이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-4-(이미다졸릴-메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 2-클로로-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 2-(디메틸아미노)-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 4-[비스(메틸설포닐)아미노]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-4-[(메틸설포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-[비스(메틸설포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온.

기타 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 WO 01/45702 및 미국 특허 제6,699,899호 (본원에 참고로 도입됨)에 기재된 이미도 및 아미도 치환된 아실히드록삼산 [예를 들어, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트]이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물이다:

상기식에서,

*가 표기된 탄소 원자는 키랄성 중심을 구성하고;

R⁴는 수소 또는 -(C=O)-R¹² 이며;

R¹ 및 R¹²는 각각 서로 독립적으로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜 메틸, 피리딜, 이미다졸릴, 이미다졸릴 메틸, 또는 CHR^*(CH₂)_nNR^*R⁰[여기서, R^* 및 R⁰는 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜 메틸, 피리딜, 이미다졸릴 또는 이미다졸릴 메틸이며 n은 0, 1, 또는 2임]이고;

R⁵는 C=O, CH₂, CH₂-CO-, 또는 SO₂이며;

R⁶ 및 R⁷은 각각 서로 독립적으로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 3 내지 8의 시클로알콕시, 할로, 탄소수 18 이하의 비시클로알킬, 탄소수 18 이하의 트리시클로알콕시, 1-인다닐옥시, 2-인다닐옥시, C₄-C₈-시클로알킬리덴메틸, 또는 C₃-C₁₀-알킬리덴메틸이고;

R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 서로 독립적으로,

(i) 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 할로이거나,

(ii) R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중의 하나는 저급 알킬을 포함하는 아실아미노이고, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹ 중의 나머지는 수소이거나,

(iii) R⁸과 R⁹가 함께 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-히드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시 또는 디알킬인 경우에는, 수소이거나,

(iv) R¹⁰과 R¹¹이 함께 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-히드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시 또는 디알킬인 경우에는, 수소이거나, 또는

(v) R⁹와 R¹⁰이 함께 벤조인 경우에는, 수소이다.

또한, 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허원 제10/798,317호 (2004년 3월 12일자로 출원되고, 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 7-아미도-이소인돌릴 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물; 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭이다:

상기식에서,

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)-, 또는 SO₂이고;

X는 H이며;

Z는 (C_0-4-알킬)-C(O)R³, C_1-4-알킬, (C_0-4-알킬)-OH, (C_1-4-알킬)-O(C_1-4-알킬), (C_1-4-알킬)-SO₂(C_1-4-알킬), (C_0-4-알킬)-SO(C_1-4-알킬), (C_0-4-알킬)-NH₂, (C_0-4-알킬)-N(C_1-8-알킬)₂, (C_0-4-알킬)-N(H)(OH), 또는 CH₂NSO₂(C_1-4-알킬)이고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로, C_1-8-알킬, 시클로알킬, 또는 (C_1-4-알킬)시클로알킬이며;

R³은 NR⁴R⁵, OH, 또는 O-(C_1-8-알킬)이고;

R⁴는 H이며;

R⁵는 -OH, 또는 -OC(O)R⁶이고;

R⁶은 C_1-8-알킬, 아미노-(C_1-8-알킬), (C_1-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), C_3-6-시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.

또는, 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물; 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭이다:

상기식에서,

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)-, 또는 SO₂이고;

X는 할로겐, -CN, -NR₇R₈, -NO₂, 또는 -CF₃이며;

Z는 (C_0-4-알킬)-SO₂(C_1-4-알킬), -(C_0-4-알킬)-CN, (C_0-4-알킬)-C(O)R³, C_1-4-알킬, (C_0-4-알킬)-OH, (C_1-4-알킬)-O(C_1-4-알킬), (C_0-4-알킬)-SO(C_1-4-알킬), (C_0-4-알킬)-NH₂, (C_0-4-알킬)-N(C_1-8-알킬)₂, (C_0-4-알킬)-N(H)(OH), (C_0-4-알킬)-디클로로피리딘 또는 (C_0-4-알킬)NSO₂(C_1-4-알킬)이고;

W는 -C_3-6-시클로알킬, -(C_1-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), -(C_0-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬)-NR₇R₈, (C_0-8-알킬)-NR₇R₈, (C_0-4-알킬)-CHR₉-(C_0-4-알킬)-NR₇R₈이며;

R³은 C_1-8-알킬, NR⁴R⁵, OH, 또는 O-(C_1-8-알킬)이고;

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로, H, C_1-8-알킬, (C_0-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), OH 또는 -OC(O)R⁶이고;

R⁶은 C_1-8-알킬, (C_0-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), 아미노-(C_1-8-알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이며;

R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로, H, C_1-8-알킬, (C_0-8-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), 페닐, 벤질, 아릴이거나, 또는 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;

R₉는 C_1-4-알킬, (C_0-4-알킬)아릴, (C_0-4-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), (C_0-4-알킬)-헤테로사이클이다.

또 다른 양태에서는, W가 다음과 같다:

또 다른 양태에서는, 대표적인 화합물이 하기 식의 화합물; 및 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭이다:

상기식에서,

R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로, H 또는 C_1-8-알킬인데, 단 R₁, R₂ 및 R₃ 중의 하나 이상은 H가 아니다.

또한, 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허원 제10/900,332호 (2004년 7월 28일자로 출원되고, 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 이소인돌린 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 다음 표 1에 기재된 화합물; 및 이의 제약상 허용 가능한 프로드럭, 염, 용매화물 및 입체이성질체이다:

또 다른 양태에서는, 본 발명이 또한, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온 및 그의 산 부가염을 포괄한다. 특정한 양태에서는, 본 발명이 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온의 히드로클로라이드 염을 포괄한다.

또한, 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허원 제10/900,270호 (2004년 7월 28일자로 출원되고, 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 이소인돌린 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는 시클로프로판카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드; 및 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 프로드럭 및 입체이성질체이다:

또한, 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 가특허원 제60/454,149호 (2003년 3월 12일자로 출원됨), 및 그의 미국 비-가특허원 ["N-알킬-히드록삼산-이소인돌릴 화합물의 그의 제약 용도"란 발명의 명칭으로 2004년 3월 12일자로 미국 특허원 제10/798,373호 하에 Man 등에 의해 출원됨] (이들 각각은 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 N-알킬-히드록삼산-이소인돌릴 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물; 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭이다:

상기식에서,

Y는 -C(O)-, -CH₂, -CH₂C(O)-, 또는 SO₂이고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로, -C_1-8-알킬, CF₂H, CF₃, CH₂CHF₂, 시클로알킬, 또는 -(C_1-8-알킬)시클로알킬이고;

Z₁은 H, C_1-6-알킬, -NH₂, -NR₃R₄ 또는 OR₅이며;

Z₂는 H 또는 C(O)R₅이고;

X₁, X₂, X₃, 및 X₄는 각각 독립적으로, H, 할로겐, NO₂, OR₃, CF₃, C_l-6-알킬, (C_0-4-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), (C_0-4-알킬)-N(R₈R₉), (C_0-4-알킬)-NHC(O)-(R₈), (C_0-4-알킬)-NHC(O)CH(R₈)(R₉), (C_0-4-알킬)-NHC(O)N(R₈R₉), (C_0-4-알킬)-NHC(O)O(R₈), (C_0-4-알킬)-O-R₈, (C_0-4-알킬)-이미다졸릴, (C_0-4-알킬)-피롤릴, (C_0-4-알킬)-옥사디아졸릴, (C_0-4-알킬)-트리아졸릴 또는 (C_0-4-알킬)-헤테로사이클이며;

R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로, H, C_1-6-알킬, O-C_1-6-알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이고;

R₆ 및 R₇은 독립적으로, H 또는 C_1-6-알킬이며;

R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로, H, C_1-9-알킬, C_3-6-시클로알킬, (C_1-6-알킬)-(C_3-6-시클로알킬), (C_1-6-알킬)-N(R₄R₅), (C_1-6-알킬)-OR₅, 페닐, 벤질, 아릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노 또는 C_3-7-헤테로시클로알킬이다.

또한, 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 미국 특허원 제10/794,931호 (2004년 3월 5일자로 출원됨) (이는 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 디페닐에틸렌 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 화합물은 하기 식의 화합물; 및 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:

상기식에서,

R₁은 -CN, 저급 알킬, -COOH, -C(O)-N(R₉)₂, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-벤질, -C(O)0-저급 알킬, -C(O)0-벤질이고;

R₄는 -H, -NO₂, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R₁₀)₂, -COOH, -NH₂, -OC(O)-N(R₁₀)₂이며;

R₅는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알케닐이고;

X는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸, 치환되거나 치환되지 않은 나프탈렌, 치환되거나 치환되지 않은 티오펜, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이며;

R₉는 각각 독립적으로, -H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고;

R₁₀은 각각 독립적으로, -H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이다.

또 다른 양태에서는, 대표적인 화합물이 하기 식의 화합물; 및 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:

상기식에서,

R₁ 및 R₂는 독립적으로, -H, -CN, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)0-저급 알킬, -C(O)-N(R₉)₂, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클이고;

R_a, R_b, R_c 및 R_d는 각각 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(0)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이며;

R₃은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(0)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이거나, 또는 R₃은 R_a 또는 R₄와 함께 -O-C(R₁₆R₁₇)-O- 또는 -O-(C(R₁₆R₁₇))₂-O-를 형성하고;

R₄는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(0)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이며;

R₅는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(0)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이고;

R₆은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(0)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이며;

R₇은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(0)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이고;

R₈은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OH, -OPO(OH)₂, -N(R₉)₂, -OC(O)-R₁₀, -OC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)-R₁₀, -NHS(0)₂-R₁₀, -S(O)₂-R₁₀, -NHC(O)NH-R₁₀, -NHC(O)N(R₁₀)₂, -NHC(O)NHSO₂-R₁₀, -NHC(O)-R₁₀-N(R₁₀)₂, -NHC(O)CH(R₁₀)(N(R₉)₂) 또는 -NHC(O)-R₁₀-NH₂이거나, 또는 R₈은 R_c 또는 R₇과 함께 -O-C(R₁₆R₁₇)-O- 또는 -O-(C(R₁₆R₁₇))₂-O-를 형성하며;

R₉는 각각 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이고;

R₁₀은 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 저급 히드록시알킬이거나, R₁₀ 및 이에 부착된 질소와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R₁₀은 경우에 따라 -H이며;

R₁₆ 및 R₁₇은 각각 독립적으로, -H 또는 할로겐이다.

본 발명의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 본원에 기재된 특허 또는 특허 공개공보에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 추가로, 광학적으로 순수한 조성물은 공지된 분해제 또는 키랄 칼럼 뿐만 아니라 기타 표준 합성 유기 화학 기술을 사용하여 비대칭적으로 합성하거나 분해시킬 수 있다.

본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "제약상 허용 가능한 염"은 해당 용어가 지칭하는 화합물의 비-독성 산 및 염기 부가염을 포괄한다. 허용 가능한 비-독성 산 부가염에는 당해 분야에 공지된 유기 및 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등으로부터 유래된 염이 포함된다.

본래 산성인 화합물은 제약상 허용 가능한 각종 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용 가능한 염기 부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 염기는 비-독성 염기 부가염, 즉 약리학적으로 허용 가능한 양이온을 함유하는 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염을 형성하는 것이다. 적합한 유기 염기에는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신, 및 프로카인이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "프로드럭"은 특정 화합물을 제공하기 위해 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해, 산화 또는 반응할 수 있는, 상기 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭의 예에는 생체내 가수분해 가능한 잔기, 예를 들어 생체내 가수분해 가능한 아미드, 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 생체내 가수분해 가능한 카바메이트, 생체내 가수분해 가능한 카보네이트, 생체내 가수분해 가능한 우레이드 및 생체내 가수분해 가능한 인산염 유사체를 포함하는, 선택적 사이토킨 억제성 약물의 유도체가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 프로드럭의 기타 예에는 -NO, -NO₂, -ONO, 또는 -ONO₂ 잔기를 포함하는, 선택적 사이토킨 억제성 약물의 유도체가 포함된다. 프로드럭은 전형적으로, 널리 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [참고: 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), and Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "생체내 가수분해 가능한 아미드", "생체내 가수분해 가능한 에스테르", "생체내 가수분해 가능한 카바메이트", "생체내 가수분해 가능한 카보네이트", "생체내 가수분해 가능한 우레이드" 및 "생체내 가수분해 가능한 인산염"은 1) 특정 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않지만, 이러한 화합물에 생체내 유리한 특성, 예를 들어 흡수, 작용 기간 또는 작용 개시를 부여해줄 수 있거나, 또는 2) 생물학적으로는 불활성이지만, 생체 내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는, 해당 화합물의 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 우레이드 또는 인산염을 각각 의미한다. 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 예에는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예: 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예: 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예: 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예: 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 생체내 가수분해 가능한 아미드의 예에는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카보닐 아미드가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 생체내 가수분해 가능한 카바메이트의 예에는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

다양한 선택적 사이토킨 억제성 약물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하므로, 에난티오머의 라세미 혼합물, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 사용을 포괄한다. 예를 들어, 등량 또는 비-등량의 선택적 사이토킨 억제성 약물의 에난티오머를 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 그의 기타 에난티오머가 실질적으로 없는, 본원에 기재된 구체적인 화합물의 정제된 (R) 또는 (S) 에난티오머를 사용할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"이란, 특정 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 이러한 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 특정 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는, 이러한 화합물의 반대 에난티오머가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 특정 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는, 이러한 화합물의 기타 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 입체이성질체적으로 순수한 전형적인 화합물은 해당 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 80 중량% 초과 함유하고 기타 입체이성질체를 약 20 중량% 미만 포함하는데, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 90 중량% 초과 함유하고 기타 입체이성질체를 약 10 중량% 미만 포함하고, 보다 더 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 95 중량% 초과 함유하고 기타 입체이성질체를 약 5 중량% 미만 포함하며, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 97 중량% 초과 함유하고 기타 입체이성질체를 약 3 중량% 미만 포함한다.

본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 강화된"이란, 특정 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 60 중량% 초과, 바람직하게는 약 70 중량% 초과, 보다 바람직하게는 약 80 중량% 초과 포함하는 조성물을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "에난티오머적으로 순수한"이란 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "에난티오머적으로 강화된"이란 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 강화된 조성물을 의미한다.

도시된 구조와 이러한 구조에 명시된 명칭 간에 모순이 존재하는 경우에는, 도시된 구조에 더 많은 비중을 두어야 한다는 것을 인지해야 한다. 또한, 특정 구조나 이의 일부의 입체화학이, 예를 들어 진하게 또는 대시 라인으로 표시되지 않는 경우에도, 이러한 구조 또는 구조 일부가 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야만 한다.

4.2 제2 활성 성분

상기 논의된 바와 같이, 제2 활성 성분 또는 작용제, 특히 중추 신경계 질환을 치료 또는 관리하기 위해 사용되어 온 통상적인 작용제 또는 요법을 본 발명의 방법 및 조성물에서 선택적 사이토킨 억제성 약물과 함께 사용할 수 있다. 특이적 제2 활성제는 또한, 시험관내 또는 생체내 세포에서 수임 적혈구성 전구세포의 분할 및 분화를 자극한다.

한 양태에서는, 제2 활성 성분을 선택적 사이토킨 억제성 약물과 함께 투여할 수 있다. 한 양태에서는, 제2 활성 성분이 도파민 작동제 또는 길항제인데, 이에는 예를 들어 레보도파, L-DOPA/카르비도파 조합물, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트 (Sinemet) CR 또는 시메트렐 (Symmetrel)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

또 다른 양태에서는, 선택적 사이토킨 억제성 약물과 함께 투여되는 제2 활성 성분이 MAO인데, 이에는 예를 들어, 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진 및 이소카르복사지드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

또 다른 양태에서는, 선택적 사이토킨 억제성 약물과 함께 투여되는 제2 활성 성분이 COMT인데, 이에는 예를 들어, 톨카폰 및 엔타카폰이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

또 다른 양태에서는, 선택적 사이토킨 억제성 약물과 함께 투여되는 제2 활성 성분이 아세틸콜린에스테라제 억제제인데, 이에는 예를 들어, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 피소스티그민 살리실레이트, 피소스티그민 설페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸설페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포늄 클로라이드, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민 및 데메카륨이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

또 다른 양태에서는, 선택적 사이토킨 억제성 약물과 함께 투여되는 제2 활성 성분이 소염제인데, 이에는 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, RH_o-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시마브, 다클리주마브, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살사레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질레우톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

또 다른 양태에서는, 선택적 사이토킨 억제성 약물과 함께 투여되는 제2 활성 성분이 진토제인데, 이에는 예를 들어, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸루이신, 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

4.3 치료 및 관리 방법

본 발명의 방법은 중추 신경계 질환을 예방, 치료 및/또는 관리하는 방법을 포괄한다. 본원에 사용된 바와 같고 달리 규정되지 않는 한, 용어 "예방하는" 것에는 중추 신경계 질환과 연관된 증상을 억제 또는 방지하는 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 중추 신경계 질환에는 파킨슨병; 알츠하이머병; 경도 인지 장애; 우울증; 장기 기억 장애; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); CNS 외상; 운동부족 장애; 운동완만증; 활동 느림증; 활동 부족; 민첩성 장애; 발성부전; 단조로운 말투; 근육 경직; 가면 얼굴; 눈깜빡임 감소; 정지된 자세; 걸을 때 팔 젓는 동작 감소; 작은글씨증 (micrographia); 파킨슨병 떨림; 파킨슨병 보행; 자세 불안정; 촘촘걸음; 운동 냉담; 인지력, 기분, 감각, 수면 또는 자율 기능 상의 장애; 치매; 및 수면 장애가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같고 달리 규정되지 않는 한, 용어 "치료하는" 것은 중추 신경계 질환 또는 관련 질환 증상이 개시된 후 특정 조성물을 투여하는 것을 지칭하는 반면, "예방하는" 것은 증상이 발병하기에 앞서, 특히 중추 신경계 질환 또는 관련 질환에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같고 달리 규정되지 않는 한, 용어 "관리하는"에는 중추 신경계 질환에 걸린 적이 있는 환자에게서 중추 신경계 질환 증상의 재발을 예방하고/하거나, 중추 신경계 질환에 걸린 적이 있는 환자에게서 증상 차도 시간을 연장시키고/시키거나 중추 신경계 질환에 걸릴 위험이 있는 환자에게서 중추 신경계 질환의 발생을 예방하는 것을 포괄한다.

구체적 양태에서는, 예방, 치료 및/또는 관리하고자 하는 중추 신경계 질환이 파킨슨병, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 치매, 우울증, 장기 기억 장애, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 CNS 외상이다.

본 발명은 중추 신경계 질환, 바람직하게는 파킨슨병 또는 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법을 포괄한다. 한 양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 활동과 관계된 장애, 예를 들어 느린 운동 또는 운동완만증, 활동 부족 또는 운동불능증, 미세한 운동 제어 및 손가락 민첩성을 손상시키는 활동 장애, 및 운동완만증의 기타 징후, 예를 들어 발성부전 및 단조로운 말투를 치료 또는 예방한다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 근육 경직과 관련된 장애, 예를 들어 수동적 활동에 대한 획일적인 저항 증가, 수동적 활동에 대한 방해, 및 경직과 근육긴장이상의 조합 장애를 치료 또는 예방한다. 구체적 양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 파킨슨병 또는 관련 질환과 연관된 염증을 치료한다. 본 발명의 또 다른 양태에서는, 본 발명의 방법에 의해 파킨슨병 떨림과 유사한 장애, 예를 들어 안면, 턱, 혀, 자세의 떨림, 및 휴식시에도 나타나 활동을 약화시키는 기타 떨림을 치료 또는 예방한다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 보행 장애, 예를 들어 파킨슨병 보행과 유사한 장애, 발을 끌며 걷기, 짧은 보폭, 통체 전환하려는 경향, 및 촘촘걸음을 치료 또는 예방한다. 본 발명의 또 다른 양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 비운동 증상, 예를 들어 기분, 인지력, 장기 기억 장애, 감각, 수면 장애, 치매 및 우울증을 치료 또는 예방한다. 본 발명의 기타 양태에서는, 본 발명의 방법을 사용하여 이차 형태의 파킨슨증, 예를 들어 약물 유도성 파킨슨증, 혈관성 파킨슨증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 원발성 타우 병리상태를 수반하는 장애, 대뇌피질 기저핵 변성, 치매를 수반한 파킨슨증, 운동과다 장애, 무도병, 헌팅톤병, 근육긴장이상, 윌슨병, 투렛 증후군 (Tourette syndrome), 본태성 떨림, 간대성근경련증, 및 지발성 활동 장애를 치료 또는 예방한다. 본 발명의 기타 양태에서는, 본 발명의 방법에 의해 기타 중추 신경계 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 CNS 외상을 치료 또는 예방한다.

본 발명에 포괄된 방법은 하나 이상의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을, 중추 신경계 질환에 걸렸거나 걸릴 것으로 예상되는 환자 (예: 사람)에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 방법은 1) 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭, 및 2) 제2 활성제 또는 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 선택적 사이토킨 억제성 약물의 예는 본원에 기재되어 있고 (예를 들어, 섹션 4.1 참고); 제2 활성제의 예 또한 본원에 기재되어 있다 (예를 들어, 섹션 4.2 참고).

선택적 사이토킨 억제성 약물과 제2 활성제를 환자에게 투여하는 것은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 수행할 수 있다. 특정한 활성제에 대해 이용되는 특정한 투여 경로의 적합성 여부는 활성제 그 자체 (예를 들어, 혈류 내로 유입되기 전에 분해되지 않고서 경구 투여될 수 있는지의 여부), 및 치료하고자 하는 질환에 좌우될 것이다. 선택적 사이토킨 억제성 약물에 대해 바람직한 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성제 또는 활성 성분에 대한 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 한 양태에서는, 본원에 기재된 질환에 대해 권장되는 선택적 사이토킨 억제성 약물의 1일 용량 범위는 1일 약 1 mg 내지 약 10,000 mg의 범위 내인데, 이는 1일 1회분 용량으로서 제공되거나, 또는 바람직하게는 하루 동안 수 회분으로 나누어 제공된다. 보다 구체적으로는, 상기 1일 용량을 동일하게 나누어 1일 2회 투여한다. 구체적으로 언급하면, 1일 용량 범위는 1일 약 1 mg 내지 약 5,000 mg, 보다 구체적으로는 약 10 mg 내지 약 2,500 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 1,200 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 2,500 mg이어야 한다. 환자를 관리하는데 있어서는, 상기 요법을 보다 저 용량, 아마도 1일 약 1 mg 내지 약 2,500 mg에서 시작해야 하고, 필요에 따라 환자의 전반적인 반응에 따라서, 1일 약 200 mg 내지 약 5,000 mg까지 증가시키는데, 이는 1회분으로 제공되거나 수 회분으로 나누어 제공한다. 특정한 양태에서는, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 1일 약 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 mg의 양으로 2회분으로 나누어 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

또 다른 양태에서는, 선택적 사이토킨 억제성 약물을 제2 활성제와 연계해서 투여한다. 제2 활성제는 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 경구, 정맥내 또는 피하 투여한다. 제2 활성제의 구체적 양은 사용된 구체적 작용제, 치료 또는 관리하고자 하는 질환, 중추 신경계 질환의 중증도 및 병기, 및 환자에게 동시 투여되는 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 임의의 모든 부가 활성제의 양에 좌우될 것이다.

특정 양태에서는, 본 발명의 예방제 또는 치료제를 환자에게 순환적으로 투여한다. 순환 요법은 제1 작용제를 일정 기간 동안 투여한 다음, 이러한 작용제 및/또는 제2 작용제를 일정 기간 동안 투여하고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 순환 요법은 한 가지 이상 요법에 대한 내성 발생을 저하시키거나, 요법들 중의 한 요법의 부작용을 피하거나 감소시키고/시키거나 치료 효능을 개선시킬 수 있다.

바람직한 양태에서는, 예방제 또는 치료제를 1일 약 1회 또는 2회씩 약 24주 주기로 투여한다. 한 주기는 치료제 또는 예방제를 투여하고, 1주 또는 3주 이상 동안 쉬는 것을 포함할 수 있다. 투여되는 주기 수는 약 1 내지 12 주기, 보다 전형적으로는 약 2 내지 약 10 주기, 보다 전형적으로는 약 2 내지 8 주기이다.

4.4 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태

개개의 단일 단위 투여 형태를 제조하는데 제약 조성물을 사용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부가 활성 성분을 포함할 수도 있다. 결과적으로, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 기재된 활성 성분 (예: 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭, 및 제2 활성 성분)을 포함한다. 임의의 부가 활성 성분의 예가 본원에 기재되어 있다 (예를 들어, 섹션 4.2 참고).

본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예: 비내, 설하, 질, 볼내 또는 직장), 또는 비경구 (예: 피하, 정맥내, 거환 주사, 근육내 또는 동맥내), 경피 또는 피부통과 투여하는데 적합하다. 투여 형태의 예에는 정제; 카플릿; 캅셀제, 예를 들어 연질 탄성 젤라틴 캅셀제; 교갑 (cachet); 트로키제; 로젠지; 분산제; 좌제; 산제; 에어로솔 (예: 비내 분무제 또는 흡입제); 젤; 환자에게 경구 또는 점막 투여하는데 적합한 액상 투여 형태, 예를 들어 현탁제 (예: 수성 또는 비-수성 액상 현탁제, 수중유 에멀션, 또는 유중수 액상 에멀션), 용제, 및 엘릭서제; 환자에게 비경구 투여하는데 적합한 액상 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하는데 적합한 액상 투여 형태를 제공하기 위해 재구성할 수 있는 멸균성 고형물 (예: 결정성 또는 무정형 고형물)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 투여 형태의 조성, 외형 및 유형은 전형적으로, 그들의 용도에 따라서 다양할 것이다. 예를 들어, 특정 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 질환을 만성 치료하는데 사용되는 투여 형태 보다 더 많은 양의 한 가지 이상 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태 보다 더 적은 양의 한 가지 이상 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 포괄되는 특이적 투여 형태가 서로 다양한 이들 및 기타 방식은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다 [참고: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)].

전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 숙련인에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비-제한적 예가 본원에 제공되어 있다. 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태 내로 혼입시키기에 적합한지의 여부는 당해 분야에 널리 공지된 각종 요인들, 예를 들어 투여 형태가 환자에게 투여될 방식에 좌우된다. 예를 들어, 경구 투여 형태, 예를 들면, 정제는 비경구 투여 형태에 사용하기 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성 여부는 투여 형태 내의 특이적 활성 성분에 좌우될 수도 있다. 예를 들어, 몇몇 활성 성분의 분해는 몇몇 부형제, 예를 들어 락토스에 의해, 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분이 이러한 가속화 분해에 대해 특히 감수성이다. 결과적으로, 본 발명은 존재한다 하드라도 락토스 이외의 기타 단당류 또는 이당류를 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포괄한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "락토스-무함유"는 락토스가 존재한다 하드라도 그 양이 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.

본 발명의 락토스-무함유 조성물은 당해 분야에 널리 공지되어 있는 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들어 문헌 [참고: U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 열거되어 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충진제, 및 윤활제를 제약상 화합성 및 제약상 허용 가능한 양으로 포함한다. 바람직한 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정성 셀룰로스, 예비 겔화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

본 발명은 추가로, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포괄하는데, 이는 물이 몇몇 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물을 부가하는 것은 (예를 들어, 5%) 시간에 따른 제형의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 저장을 모의 실험하기 위한 수단으로서 제약 분야에 널리 허용되고 있다 [참고: Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]. 사실상, 물과 열은 몇몇 화합물의 분해를 가속시킨다. 따라서, 제형에 대한 물의 영향력은 상당히 중요할 수 있는데, 이는 제형을 제작, 조작, 패키징, 저장, 운반 및 사용하는 동안 수분 및/또는 습도에 따른 문제에 흔히 직면하기 때문이다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분과 락토스를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는, 제작, 패키징 및/또는 저장 동안에 수분 및/또는 습도와 실질적으로 접촉하는 것이 예상된다면 무수인 것이 바람직하다.

무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장해야 한다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 처방 키트 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지시키는 것으로 공지된 물질을 사용하여 패키징하는 것이 바람직하다. 적합한 패키징의 예에는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예: 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 추가로, 활성 성분을 분해시킬 속도를 감속시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포괄한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 상기 화합물에는 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태 내의 활성 성분의 양 및 특이적 유형은 환자에게 투여되는 경로와 같은 요인들에 따라서 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을 약 1 내지 약 1,200 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 프로드럭을 약 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 mg의 양으로 포함한다. 특정한 양태에서는, 바람직한 투여 형태가 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 약 400, 800 또는 1,200 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 제2 활성 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제2 활성 성분의 구체적인 양은 사용된 특이적 작용제, 치료 또는 관리하고자 하는 질환, 및 환자에게 동시 투여되는 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 임의의 모든 부가 활성제의 양에 좌우될 것이다.

4.4.1 경구 투여 형태

경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 별개의 투여 형태, 예를 들어 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 카플릿, 캅셀제, 및 액제 (예: 향미 시럽)로서 제시될 수 있다. 이러한 투여 형태는 예정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 널리 공지된 약학 방법에 의해 제조할 수 있다 [참고: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)].

본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 화합 기술에 따라서 활성 성분을 하나 이상의 부형제와 친밀한 혼합물로 합함으로써 제조한다. 부형제는 투여에 요망되는 제제 형태에 따라서 광범위한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구용 액제 또는 에어로솔 투여 형태에 사용하기 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 및 착색제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 고형 경구 투여 형태 (예: 산제, 정제, 캅셀제 및 카플릿)에 사용하기 적합한 부형제의 예에는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

투여 용이성 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내는데, 이러한 경우에는 고형 부형제가 이용된다. 경우에 따라, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복시킬 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 방법 중의 어느 것에 의해서도 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액상 담체, 미분된 고형 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고도 친밀하게 혼합한 다음, 이 생성물을 경우에 따라 목적하는 표시물로 성형시킴으로써 제조한다.

예를 들어, 정제는 압축 또는 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 자유 유동 형태 (예: 산제 또는 과립제)의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시킴으로써 만들 수 있다.

본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예에는 결합제, 충진제, 붕해제 및 윤활제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 나트륨 알지네이트, 알진산, 기타 알지네이트, 분말상 트라가칸드, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예: 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비겔화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예: 제2208호, 제2906호, 제2910호), 미세결정성 셀룰로스, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

적합한 형태의 미세결정성 셀룰로스에는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (공급처: FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), 및 이들의 혼합물로서 시판되는 물질이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 구체적인 결합제는 AVICEL RC-581로서 시판되는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 미세결정성 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 부가제에는 AVICEL-PH-103™ 및 전분 1500 LM이 포함된다.

본원에 기재된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 충진제의 예에는 탈크, 탄산칼슘 (예: 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말상 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실릭산, 솔비톨, 전분, 예비겔화 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물 중의 결합제 또는 충진제는 전형적으로, 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%의 양으로 존재한다.

수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공해주기 위한 붕해제를 본 발명의 조성물에 사용한다. 너무 많은 양의 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있는 반면, 너무 적은 양의 붕해제를 함유하는 정제는 목적하는 속도 또는 목적하는 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키기에 너무 많지 않거나 너무 적지 않은 충분량의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고형 경구 투여 형태를 형성시켜야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제형의 유형에 기초하여 다양하며, 당업자는 이를 용이하게 인식할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량% 포함한다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제에는 한천-한천, 알진산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비겔화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알진, 기타 셀룰로스, 검, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제에는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경광유, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일 (예: 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 부가의 윤활제에는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔 [AEROSIL200; 제작사: W. R. Grace Co. of Baltimore, MD], 합성 실리카의 응고된 에어로솔 [유통업체: Degussa Co. of Plano, TX], CAB-O-SIL (Cabot Co. of Boston, MA에 의해 시판되는 발열성 이산화규소 제품), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 전부 사용될 경우, 윤활제는 전형적으로, 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.

본 발명의 바람직한 고형 경구 투여 형태는 선택적 사이토킨 억제성 약물, 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드상 무수 실리카, 및 젤라틴을 포함한다.

4.4.2 지연 방출식 투여 형태

본 발명의 활성 성분은 제어 방출식 수단에 의해 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 전달 장치에 의해 투여할 수 있다. 그의 예에는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 및 제5,733,566호 (이들 각각은 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 것들이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 투여 형태를 사용하여, 목적하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공해주는 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 피복재, 미립자, 리포솜, 미세구, 또는 이들의 조합물을 사용하여 한 가지 이상 활성 성분을 서방출 또는 제어 방출시킬 수 있다. 본원에 기재된 것을 포함한, 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출식 제형은 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 제어 방출시키기에 적합하도록 적응시킨, 경구 투여용으로 적합한 단일 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캅셀제, 젤캅 및 카플릿을 포괄한다.

모든 제어 방출식 제약 생성물의 공통의 목표는 그들의 비-제어식 대응물에 의해 달성된 것 보다는 약물 요법을 개선시키기 위한 것이다. 이상적으로는, 의료시 최적으로 고안된 제어 방출식 제제를 사용하는 것은 최소 시간 동안 해당 질환을 치유 또는 억제하기 위해 이용되는 약물의 양을 최소로 하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출식 제형의 이점으로는, 약물의 활성을 연장시킬 수 있고, 투여 횟수를 줄일 수 있으며, 환자의 치료 순응도를 증가시킬 수 있다는 것이다. 또한, 제어 방출식 제형을 사용하여 작용 개시 시간 또는 기타 특징, 예를 들어 약물의 혈중 농도에 영향을 미칠 수 있으므로, 부작용 (예: 해로운 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.

대부분의 제어 방출식 제형은 초기에는 목적하는 치료 효과를 즉시 가져다주는 약물 (활성 성분)의 양을 방출시킨 다음, 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 장기간에 걸쳐 유지시키기 위해 기타 양의 약물을 점차적이고도 지속적으로 방출시키도록 고안한다. 이와 같이 일정한 수준의 약물을 체내에 유지시키기 위해서는, 신체로부터 대사되어 배출되는 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 해당 약물이 투여 형태로부터 방출되어야만 한다. 활성 성분의 제어 방출은 각종 조건, 예를 들어 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다.

4.4.3 비경구 투여 형태

비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (거환 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 경로에 의해 환자에게 투여할 수 있다. 그들의 투여가 전형적으로, 오염물질에 대항한 환자의 천연 방어를 무시하기 때문에, 비경구 투여 형태를 환자에게 투여하기에 앞서 이를 멸균화시킬 수 있거나 멸균성인 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예에는 주사용 용제, 주사용 제약상 허용 가능한 비히클에 즉시 용해 또는 현탁될 수 있는 무수 생성물, 주사용 현탁제, 및 에멀션이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이의 예에는 주사용 수 USP; 수성 비히클, 예를 들어 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로스 주사제, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사제, 및 락테이트화 링거 주사제; 수-혼화성 비히클, 예를 들어 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예를 들어 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기재된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물을 본 발명의 비경구 투여 형태 내로 혼입시킬 수도 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다 [참고: 본원에 참고로 도입된 미국 특허 제5,134,127호].

4.4.4 국소 및 점막 투여 형태

본 발명의 국소 및 점막 투여 형태에는 분무제, 에어로솔, 용제, 에멀션, 현탁제, 또는 당업자에게 공지된 기타 형태가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다 [참고: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4^th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]. 구강 내의 점막 조직을 치료하는데 적합한 투여 형태는 구강세척제 또는 경구용 젤로서 제형화할 수 있다.

본 발명에 포괄된 국소 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용할 수 있는 적합한 부형제 (예: 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 제약 분야 업자에게 널리 공지되어 있고, 소정의 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정한 조직에 따라서 결정된다. 이러한 사실을 고려하면, 전형적인 부형제에는 비독성이면서 제약상 허용 가능한 용제, 에멀션 또는 젤을 제공하기 위한, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 경우에 따라 습윤제 또는 보습제를 제약 조성물 및 투여 형태에 가할 수도 있다. 이러한 부가 성분의 예는 당해 분야에 널리 공지되어 있다 [참고: Remigton's Pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)].

제약 조성물 또는 투여 형태의 pH를 조정하여 한 가지 이상 활성 성분의 전달을 개선시킬 수도 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 긴장력을 조정하여 전달을 개선시킬 수 있다. 스테아레이트 등의 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 가하여 한 가지 이상 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경시킴으로써 전달을 개선시킬 수도 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형화를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증강제 또는 침투-증강제로서 제공될 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여, 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.

4.4.5 키트

전형적으로, 본 발명의 활성 성분들을 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로로 투여하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의사가 사용할 경우에 적당량의 활성 성분이 환자에게 투여되는 것을 단순화시킬 수 있는 키트를 포괄한다.

본 발명의 전형적인 키트는 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 프로드럭 또는 클라트레이트의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에 포괄되는 키트는 부가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 부가의 활성 성분의 예에는 본원에 기재된 것들이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다 [예를 들어, 섹션 4.2 참고].

본 발명의 키트는 활성 성분들을 투여하는데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예에는 주사기, 점적용 봉지, 패치 및 흡입기가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 키트는 1종 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용할 수 있는 제약상 허용 가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여를 위해 반드시 재구성해야 하는 고체 형태로 활성 성분을 제공하는 경우에는, 키트가 적합한 비히클의 밀봉 용기를 포함할 수 있는데, 여기서 활성 성분이 용해되어 비경구 투여용으로 적합한 미립자-무함유 멸균성 용액이 형성될 수 있다. 제약상 허용 가능한 비히클의 예에는 주사용 수 USP; 수성 비히클, 예를 들어 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로스 주사제, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사제, 및 락테이트화 링거 주사제; 수-혼화성 비히클, 예를 들어 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예를 들어 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

5. 실시예

다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위한 것이며, 이로써 그 범위가 제한되지 않는다.

5.1 약리학 및 독성학 연구

일련의 비-임상 약리학 및 독성학 연구를 수행하여, 인간 대상체에게서 선택적 사이토킨 억제성 약물의 임상 평가를 뒷받침하였다. 이들 연구는 달리 지시되지 않는 한, 의약품 안전성시험 실시기준 (GLP)의 요구사항에 따르고 연구 계획용으로 국제적으로 승인된 지침에 따라서 수행하였다.

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약리학적 특성 (이에는 탈리도미드와의 활성 비교가 포함됨)을 시험관내 연구에서 성상 확인하였다. 본 연구는 각종 사이토킨 생성에 대한 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 효과를 조사하였다. 또한, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 안전성 약리학 연구를 개에게서 수행하고, 영장류에서 3회 반복-용량 독성 연구의 일부로서, ECG 파라미터에 대한 상기 화합물의 효과를 추가로 조사하였다.

5.2 사이토킨 생성의 조정

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 의한, 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극에 이은 TNF-α의 생성 억제를 시험관 내에서 연구 조사하였다 [참고: Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630, 1999]. PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극에 이은 TNF-α의 생성을 억제하기 위한 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 IC₅₀을 측정하였다.

시험관내 연구는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 대한 약리학적 활성 프로파일이 탈리도미드에 대한 활성 프로파일과 유사하긴 하지만, 5 내지 50배 더 강력하다고 제안하였다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약리학적 효과는 수용체-개시된 영양 신호 (예: IGF-1, VEGF, 시클로옥시게나제-2)에 대한 세포성 반응의 억제제로서의 그의 작용, 및 기타 활성으로부터 비롯되었다. 그 결과, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 염증성 사이토킨의 발생을 억제하고, 부착 분자 및 세포소멸 억제성 단백질 (예: cFLIP, cIAP)을 하향 조절하며, 사멸-수용체 개시된 프로그램된 세포사에 대한 민감도를 증진시키고, 혈관형성 반응을 억제하였다.

5.3 독성 연구

심혈관계 기능 및 호흡기 기능에 대한 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 효과를 마취시킨 개에게서 연구 조사하였다. 2 군의 비글 (Beagle) 개 (한 군당 성별 2마리)를 사용하였다. 한 군에는 비히클 만을 3회분 투여하고, 다른 군에는 상승 용량의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 3회분 (400, 800, 및 1,200 mg/kg/일)을 투여하였다. 모든 경우에 있어, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 비히클의 용량을 30분 이상 간격으로 경정맥을 통하여 주입함으로써 연속해서 투여하였다.

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 의해 유도된 심혈관계 및 호흡기 상의 변화는 비히클 대조군과 비교할 때 모든 용량에서 최소였다.

5.4 파킨슨병에 관한 연구

파킨슨병 모델에서의 선택적 사이토킨 억제성 약물의 효과를 마우스에서 연구 조사하였다. 숫컷 C57/BL6 마우스에게 MPTP (30 mg/kg, 복강내)를 7일 동안 1일 1회 주사하였다. 선택적 사이토킨 억제성 약물을 14일 동안 1일 1회 또는 2회 투여하였다. 28일 째에, 선조체를 꺼내고, 과염소산에 균질화시킨 다음, 원심분리시켰다. 상등액을 제거하고, 역상 HPLC 및 전기화학적 탐지 방법에 의해 도파민 및 기타 모노아민 (예: 세로토닌)에 대해 분석하였다. 선택적 사이토킨 억제성 약물의 항파킨슨 활성을 기준 화합물인 셀레길린과 비교하여 평가하였다.

5.5 알츠하이머병에 관한 연구

알츠하이머병 모델에서의 선택적 사이토킨 억제성 약물의 효과를 랫트 PC12 크롬친화세포종 세포에서 연구 조사하였다. PC12 세포를 도파민, Dl 도파민 수용체 작동제, 아데노신, 아데노신 A2a 수용체 작동제, 니코틴, 또는 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작동제 및 선택적 사이토킨 억제성 약물의 존재 하에 배양하였다. 24시간 후, 세포성 상등액을 수거하고, 엘만 (Ellman) 방법에 의해 아세틸콜린에스테라제 활성에 대해 검정하였다 [참고: Hawkins and Knittle, Anal Chem 44: 416-417, 1972]. 선택적 사이토킨 억제성 약물에 의한 아세틸콜린에스테라제 활성 수준의 억제를 기준 화합물인 타크린 (tacrine)과 비교하여 평가하였다.

5.6 중추 신경계 질환에 있어서의 순환 요법

특정의 양태에서는, 선택적 사이토킨 억제성 약물을 중추 신경계 질환 환자에게 순환적으로 투여하였다. 순환 요법은 제1 작용제를 일정 기간 동안 투여한 다음, 이러한 작용제 및/또는 제2 작용제를 일정 기간 동안 투여하고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 순환 요법은 한 가지 이상 요법에 대한 내성 발생을 저하시키거나, 요법들 중의 한 요법의 부작용을 피하거나 감소시키고/시키거나 치료 효능을 개선시킬 수 있다.

특정의 양태에서는, 약 400, 800 또는 1,200 mg의 양의 예방제 또는 치료제를 1일 약 1회 또는 2회씩 약 24주 주기로 투여한다. 한 주기는 치료제 또는 예방제를 투여하고, 1주, 2주 또는 3주 이상 동안 쉬는 것을 포함할 수 있다. 투여되는 주기 수는 약 1 내지 12 주기, 보다 전형적으로는 약 2 내지 약 10 주기, 보다 전형적으로는 약 2 내지 8 주기이다.

예를 들어, 24주 주기 중의 1일째에는 혈액 제제 수액을 파킨슨병 환자에게 투여하였다. 10일 째에 800 mg/d의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 투여하기 시작하였다. 30일 째에 혈액 제제 수액을 투여하였다. 34일 째에 800 mg/d의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 투여를 중지하였다. 59일 째에 400 mg/d의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 투여를 시작하였다.

본원에 기재된 본 발명의 양태들은 단지 본 발명의 범위 내의 샘플링일 뿐이다. 본 발명의 전 범위는 첨부된 청구의 범위와 관련하여 보다 잘 이해된다.

Claims

치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방 방법.
예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 중추 신경계 질환의 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환의 관리 방법.
제1항에 있어서, 중추 신경계 질환이 파킨슨병 (Parkinson disease); 알츠하이머병 (Alzheimer disease); 경도 인지 장애; 근위축성 측삭 경화증; CNS 외상; 파킨슨증을 수반한 알츠하이머병; 운동완만증; 운동불능증; 미세한 운동 제어 및 손가락 민첩성을 손상시키는 활동 장애; 발성부전; 단조로운 말투; 경직; 근육긴장이상; 파킨슨병과 연관된 염증; 안면, 턱, 혀 또는 자세의 떨림; 파킨슨병 보행; 발을 끌며 걷기; 짧은 보폭; 촘촘걸음; 기분, 인지력, 감각 또는 수면 장애; 치매; 우울증; 장기 기억 장애; 약물 유도성 파킨슨증; 혈관성 파킨슨증; 다계통 위축증; 진행성 핵상 마비; 원발성 타우 병리상태를 수반하는 장애; 대뇌피질 기저핵 변성; 치매를 수반한 파킨슨증; 운동과다 장애; 무도병; 헌팅톤병 (Huntington disease); 근육긴장이상; 윌슨병 (Wilson disease); 투렛 증후군 (Tourette syndrome); 본태성 떨림; 간대성근경련증; 또는 지발성 활동 장애인 방법.
제2항에 있어서, 중추 신경계 질환이 파킨슨병; 알츠하이머병; 경도 인지 장애; 근위축성 측삭 경화증; CNS 외상; 파킨슨증을 수반한 알츠하이머병; 운동완만증; 운동불능증; 미세한 운동 제어 및 손가락 민첩성을 손상시키는 활동 장애; 발성부전; 단조로운 말투; 경직; 근육긴장이상; 파킨슨병과 연관된 염증; 안면, 턱, 혀 또는 자세의 떨림; 파킨슨병 보행; 발을 끌며 걷기; 짧은 보폭; 촘촘걸음; 기분, 인지력, 감각 또는 수면 장애; 치매; 우울증; 장기 기억 장애; 약물 유도성 파킨슨증; 혈관성 파킨슨증; 다계통 위축증; 진행성 핵상 마비; 원발성 타우 병리상태를 수반하는 장애; 대뇌피질 기저핵 변성; 치매를 수반한 파킨슨증; 운동과다 장애; 무도병; 헌팅톤병; 근육긴장이상; 윌슨병; 투렛 증후군; 본태성 떨림; 간대성근경련증; 또는 지발성 활동 장애인 방법.
제3항에 있어서, 중추 신경계 질환이 파킨슨병인 방법.
제4항에 있어서, 중추 신경계 질환이 파킨슨병인 방법.
치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 1종 이상의 제2 활성 성분을 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방 방법.
예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 1종 이상의 제2 활성 성분을 중추 신경계 질환의 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환의 관리 방법.
제7항에 있어서, 중추 신경계 질환이 파킨슨병인 방법.
제8항에 있어서, 중추 신경계 질환이 파킨슨병인 방법.
제7항에 있어서, 제2 활성 성분이 도파민 작동제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAO), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제 (COMT), 아만타딘, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 진토제, 또는 소염제인 방법.
제8항에 있어서, 제2 활성 성분이 도파민 작동제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAO), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제 (COMT), 아만타딘, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 진토제, 또는 소염제인 방법.
제1항, 제2항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물의 입체이성질체가 에난티오머인 방법.
제1항, 제2항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드인 방법.
제14항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 R 또는 S 에난티오머인 방법.
제1항, 제2항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 시클로프로판카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드인 방법.
제16항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 시클로프로판카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드의 R 또는 S 에난티오머인 방법.
제1항, 제2항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.

상기식에서,

n은 1, 2 또는 3의 값이고;

R⁵는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌이며;

R⁷은 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤질, (iii) 나프틸, 및 (iv) 벤질옥시이고;

R¹²는 -OH, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 또는
이며;

R⁸은 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;

R⁹는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, -COR¹⁰, 또는 -SO₂R¹⁰ (여기서, R¹⁰은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 페닐임)이다.
제18항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 화학식 I을 갖는 화합물의 에난티오머인 방법.
제1항, 제2항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 하기 화학식 II를 갖는 방법:

상기식에서,

R¹ 및 R²는 각각, 서로 독립적으로 취한 경우에, 수소, 저급 알킬이거나, 또는 R¹ 및 R²는 각각이 결합되는 탄소 원자와 함께 취한 경우에는, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아 세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, o-페닐렌, o-나프틸렌, 또는 시클로헥센-1,2-디일이며;

R³은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소수 3 내지 6의 시클로알콕시, C₄-C₆-시클로알킬리덴메틸, C₃-C₁₀-알킬리덴메틸, 인다닐옥시, 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;

R⁴는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이며;

R^4'는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;

R⁵는 -CH₂-, -CH₂-CO-, -SO₂-, -S-, 또는 -NHCO-이며;

n은 0, 1, 또는 2의 값이다.
제20항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 화학식 II를 갖는 화합물의 에난티오머인 방법.
제1항, 제2항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 하기 화학식 III을 갖는 것인 방법.

상기식에서,

*가 표기된 탄소 원자는 키랄성 중심을 구성하고;

Y는 C=O, CH₂, SO₂, 또는 CH₂C=O이며;

R¹, R², R³, 및 R⁴는 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시 또는 -NR⁸R⁹이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에서의 R¹, R², R³, 및 R⁴ 중의 2개는 상기 나타낸 페닐렌 환과 함께 나프틸리덴이며;

R⁵ 및 R⁶은 각각 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 시아노, 또는 탄소수 18 이하의 시클로알콕시이고;

R⁷은 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질, 또는 NR^8'R^9'이며;

R⁸ 및 R⁹는 각각 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또 는 벤질이거나, R⁸ 및 R⁹ 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR¹⁰ 또는 -SO₂R¹⁰이거나, 또는 R⁸와 R⁹는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X¹CH₂CH₂- (여기서, X^l은 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고;

R^8' 및 R^9'는 각각 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R^8' 및 R^9' 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR^10' 또는 -SO₂R^10'이거나, 또는 R^8'와 R^9'는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH₂CH₂X²CH₂CH₂- (여기서, X²는 -O-, -S- 또는 -NH-임)이다.
제22항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 상기 화합물의 에난티오머인 방법.
소정량의 제2 활성 성분, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 제2 활성 성분의 투여와 연관된 부작용의 감소 또는 회피가 필요한 중추 신경계 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 중추 신경계 질환 환자에게서 제2 활성 성분의 투여와 연관된 부작용을 감소 또는 회피하는 방법.
중추 신경계 질환의 치료, 예방 또는 관리에 유효한 양의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 담체를 포함하는 제약 조성물.
중추 신경계 질환의 치료, 예방 또는 관리에 유효한 양의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조성물.
제26항에 있어서, 제2 활성 성분이 도파민 작동제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAO), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제 (COMT), 아만타딘, 항콜린작동제, 진토제, 또는 소염제인 제약 조성물.