KR20060125805A

KR20060125805A - 고체 약제학적 제제 형태

Info

Publication number: KR20060125805A
Application number: KR1020067011982A
Authority: KR
Inventors: 울리히 브라운스; 토마스 프리들; 자비네 란데러
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2003-11-18
Filing date: 2004-11-10
Publication date: 2006-12-06
Also published as: WO2005049024A2; RU2006121446A; JP2011068690A; PE20050479A1; US20100178342A1; AU2004290520A1; JP2007511559A; HK1094676A1; MXPA06005545A; TW200529844A; RU2377987C2; CA2545513C; WO2005049024A3; IL175246A0; US20050124651A1; NO20062810L; CA2545513A1; AR046709A1; BRPI0416691A; EP1686965A2

Abstract

본 발명은 하나 이상의 고체 부형제 및/또는 보조제와, 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 활성 물질을 함유하는 고체 약제학적 제제 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제제 형태의 제조 방법 및, 중추신경계 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

2,3-이치환된 트로판, 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제, 고체 약제학적 제제 형태, 중추신경계 질환, 고체 부형제

Description

고체 약제학적 제제 형태{Solid pharmaceutical preparation form}

본 발명은 하나 이상의 고체 담체 및/또는 부형제와, 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제의 그룹으로부터 선택되는 활성 물질을 함유하는 고체 약제학적 제제, 이의 제조 방법 및 중추신경계 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제는 약물학적으로 유용한 특성을 갖는 화합물이다. 이들은, 예를 들면, 알쯔하이머 병 또는 파킨슨씨 병과 관련된 치매 등의 중추신경계 문제점의 치료시 상당한 치료학적 이점을 제공할 수 있다.

이러한 화합물은, 예를 들면, 당해 화합물에 대한 상이한 제형이 또한 제안되고 있는, 국제 특허출원 제WO 93/09814호 및 제WO 97/30997호로부터 공지되고 있다.

이들 화합물의 매우 높은 활성 잠재력의 측면에서, 높은 안정성 및 낮은 활 성 물질 함량을 갖는 제형에 대한 필요성이 존재한다. 소량의 활성 물질로 인하여, 이러한 제형은 성분의 균일성면에서 제조 공정의 높은 요구를 만들고 있다. 필요한 성분의 높은 균일성은 직접 정제화 또는 습식 과립화와 같은 통상의 제조 공정에 의해서는 용이하게 성취될 수 없다.

따라서, 본 발명의 기본이 되는 목적은 안정성이 높고, 시험관내에서 신속히 용해되며, 생체 이용 가능성이 양호할 뿐만 아니라, 성분 균일성이 높은, 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제를 위한 고체 약제학적 제형을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 오늘날, 특히 성분 균일성 면에서, 통상의 방법으로 제조된 제형의 단점은 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제중에서 선택된 활성 물질의 용액이 담체 및/또는 제형 위로 분무되거나, 분무 매질이 수분 결합제를 함유하는 경우에 극복될 수 있음을 발견하였다.

발명의 간단한 요약

따라서, 본 발명은

a) 활성 물질의 용액을 하나 이상의 담체 위로 분무하여 수득하거나,

b) 임의로, 바람직하게는 분무액에 하나 이상의 수분 결합제를 함유하는, 하나 이상의 고체 담체 및/또는 부형제와, 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택되는 활성 물질을 함유하는 고체 약제학적 제제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은,

(a) 임의로 부형제의 존재하에, 적절한 용매 속에 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택되는 활성 물질을 용해시키고,

(b) 생성된 용액을 하나 이상의 고체 담체 위로 분무하며,

(c) 임의의 다른 담체 및 부형제를 가하고,

(d) 생성된 혼합물을 성형시킨 다음, 임의로 압착시키고,

(e) 임의로, 적절한 필름 피복물을 적용시키는 단계에 의한, 이러한 종류의 약제학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

마지막으로, 본 발명은 우울증, 모든 형태의 치매, 파킨슨씨 병 또는 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중추신경계 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 청구의 범위 제1항에 따르는 약제학적 제제의 용도에 관한 것이다.

도 1은 pH 1.2에서 화학식 IA의 화합물 1 ㎎을 함유하는 수분 결합제의 존재 또는 부재하에 필름 피복된 정제의 형태인 본 발명에 따르는 약제학적 제제의 용해 특성을 나타낸 것이다.

도 2는 pH 6.8에서 화학식 IA의 화합물 1 ㎎을 함유하는 수분 결합제의 존재 또는 부재하에 필름 피복된 정제의 형태인 본 발명에 따르는 약제학적 제제의 용해 특성을 나타낸 것이다.

대체로, 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제는, 예를 들면, 국제 특허출원 제WO 93/09814호 및 제WO 97/30997호에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 또는 이의 N-옥사이드이다.

위의 화학식 I에서,

R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고,

R³은 CH₂-X-R'이며, 여기서,

X는 O, S 또는 NR"이고,

R"는 수소 또는 알킬이며,

R'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 -CO-알킬; 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 헤테로아릴; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 티에닐; 또는 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 벤질이거나, (CH₂)_nCO₂R¹¹, COR¹¹ 또는 CH₂R¹²이고, 여기서,

R¹¹은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 티에닐; 또는 벤질이고,

n은 0 또는 1이며,

R¹²는 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 O-페닐; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 O-CO-페닐; 또는 CH=NOR'이고, 여기서,

R'는 수소; 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고; 이는 -COOH; -COO-알킬; -COO-사이클로알킬; 또는 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노 및 니트로로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 페닐에 의해 다시 치환될 수 있고,

R⁴는 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 벤질, 나프틸 또는 헤테로아릴이며, 이들은 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있다.

R³이 5번 위치에서 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-3-일; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알 키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 벤질이거나,

R³이 3번 위치에서 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 또는 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 벤질인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 양태에 있어서,

R³은 CH₂-X-R'이고,

X는 O, S 또는 NR"이며,

R"는 수소 또는 알킬을 나타내고,

R'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 -CO-알킬이다.

또한, R³이 CH=NOR'이고,

R'가 수소; 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴을 나타내며; 이들은 -COOH; -COO-알킬; -COO-사이클로알킬; 및 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노 및 니트로로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 페닐로부터 선택되는 치환체에 의해 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, R⁴가 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

R⁴가 염소에 의해 일- 또는 이치환되는 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

(1R, 2R, 3S) 배위를 갖고 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제 활성을 갖는 2,3-이치환된 트로판 유도체가 또한 바람직하다.

R³이 -CH₂-X-R'이고, X는 O 또는 S이며, R'는 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로프로필메틸; CH=NOR'(여기서, R'는 수소 또는 알킬을 나타낸다) 또는 3번 위치에서 알킬에 의해 치환될 수 있는 1,2,4-옥사디아졸-5-일인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

바람직하게는, R은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낸다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 R⁴가 3,4-디클로로페닐인 화합물이다.

또한, 화학식 II의 화합물, 이의 토우토머, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 생리학적 작용 유도체가 바람직하다.

위의 화학식 II에서,

R¹은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬 그룹, 특히 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,

R²는 할로겐 원자, CF₃ 또는 시아노 그룹, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며,

R³은 수소 원자, C_1-6 알킬 그룹 또는 C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내고,

m은 0 또는 1 내지 3의 정수, 특히 1 또는 2이다.

상기 및 이후에 사용되는 바와 같은 용어 "C_1-6 알킬"은 직쇄 및 측쇄형의 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 그룹 뿐만 아니라, 메틸 및 에틸 그룹을 포함한다. 특히 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급 부틸이다.

상기 및 이후에 사용되는 바와 같은 용어 "C_3-6 사이클로알킬"은 사이클릭 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 그룹(예: 사이클로프로필 및 사이클로헥실)을 포함한다.

상기 및 이후에 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하며, 이중 불소 및 염소가 특히 바람직하다.

상기 및 이후에 사용되는 바와 같은 용어 "생리학적 작용 유도체"는, 예를 들면, N-옥사이드와 같이, 생리학적 조건하에 화학식 I의 화합물로부터 수득되는 유도체를 포함한다.

상기 및 이후에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산과 함께 형성되는 산 부가염을 포함하며, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산 및 시트르산의 염이 특히 바람직하다. 시트르산의 염이 가장 바람직하다.

특히 바람직한 양태로, 화학식 I의 화합물은 다음 그룹으로부터 선택된다:

(1R,2R,3S)-2-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-메틸페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-(4-페닐-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)트로판;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판-2-O-메틸-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-벤질-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-에톡시카보닐메틸-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-메톡시카보닐메틸-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-(1-에톡시카보닐-1,1-디메틸-메틸)-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-카복시메틸-2-알독심;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-메틸-알독심;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-벤질-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(4-메틸페닐)트로판-2-O-메틸-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-(1,1-디메틸에틸)-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(4-클로로페닐)트로판-2-O-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(4-클로로페닐)트로판-2-O-메틸알독심 하이드로클로라이드;

(1R,2R,3S)-3-(4-클로로페닐)트로판-2-O-메톡시카보닐메틸-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-(2-프로피닐)-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-(2-메틸프로필)-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-사이클로프로필메틸-알독심;

(1R,2R,3S)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판-2-O-에틸-알독심;

(1R,2R,3S)-2-메톡시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-이소프로폭시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-에톡시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-에톡시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-노르트로판;

(1R,2R,3S)-2-사이클로프로필메틸옥시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-메톡시메틸-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-메톡시메틸-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-에톡시메틸-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-메톡시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-에톡시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-에톡시메틸-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-사이클로프로필메틸옥시메틸-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-사이클로프로필메틸옥시메틸-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-에틸티오메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-하이드록시메틸-3-(4-플루오로페닐)트로판;

(1R,2R,3S)-2-하이드록시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(3급-부톡시카보닐)-2-하이드록시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)트로판;

(1R,2R,3S)-2-하이드록시메틸-3-(4-클로로페닐)트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)- 트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-에틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-(2-하이드록시에틸)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-N-노르메틸-N-알릴-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)- 트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-(4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-(3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-(4-페닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(4-플루오로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2-나프틸)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(4-클로로페녹시-메틸)-3-(4-플루오로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(4-클로로페녹시-메틸)-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(4-클로로페녹시-메틸)-3-(4-메틸페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(4-벤조일옥시-메틸)-3-(4-플루오로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(2-나프틸)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-벤질-트로판;

(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-클로로페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-메틸페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(1-나프틸)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-페닐페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-카보메톡시-3-(4-3급-부틸-페닐)-트로판;

(1R,2R,3S)-2-(4-플루오로벤조일)-3-(4-플루오로페닐)-트로판 또는

약제학적으로 허용되는 이들의 염.

화학식 IA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 이의 시트레이트가 가장 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 제제는 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택된 활성 물질을 5.00 중량% 이하, 바람직하게는 0.01 내지 3.00 중량%, 특히 0.00 내지 1.50 중량%, 가장 바람직하게는 0.10 내지 0.80 중량%로 함유하며, %는 사용되는 활성 물질의 특별한 염에 대한 것이다.

용매는 물, 알코올 및 임의의 수분 결합제를 함유하는 반면에, 활성 물질의 용액을 분무함으로써 수득할 수 있는 약제학적 제제가 또한 바람직하다. 용매 알코올 및 물의 비는 100:0 내지 0:100(중량%), 바람직하게는 20:80 내지 80:20(중량%), 특히 바람직하게는 40:60 내지 60:40(중량%)일 수 있다.

바람직한 수분 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체와의 공중합체(코포비돈), 셀룰로즈 유도체(예: 메틸하이드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈 또는 하이드록시프로필셀룰로즈), 특히 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC)이다.

다른 바람직한 양태로, 활성 물질은 분무시 담체 물질 상에 주로 결정 형태로 침전된다.

본 발명의 범위내에, 탄수화물, 예를 들면, 락토즈 또는 만노즈, 특히 미분된 락토즈 및 락토즈 일수화물 뿐만 아니라, 당 알코올(예: 만니톨, 소르비톨 또는 크실리톨), 특히 만니톨이 담체 물질로서 더욱 중요하다. 이들 담체는 본 발명에 따르는 제형에서 특히 이점이 입증되었다. 따라서, 바람직한 측면으로, 본 발명은 활성 물질 락토즈 이외에, 특히 미분된 락토즈 및 락토즈 일수화물을 담체 물질로서 함유하는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제제 형태에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 정제에 함유된 성분 락토즈와 활성 물질간의 중량비는 약 200:1 내지 약 20:1의 범위이고, 바람직하게는 락토즈 대 활성 물질의 비는 약 150:1 내지 약 50:1의 범위이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 정제의 전체 질량을 기준으로 하여, 락토즈의 중량비는 약 50 내지 80 중량%, 바람직하게는 약 55 내지 75 중량%의 범위이다.

담체 물질이 탄수화물 및 무수 결합제로부터 선택되는 약제학적 제제 형태가 또한 바람직하다.

상기 및 이후의 용어 "무수 결합제"는 다른 성분을 다른 것에 결합시키는데 적합한 부형제를 나타낸다. 본 발명에 따르는 바람직한 결합제는 분말 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 소르비톨, 전분, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체와의 공중합체(코포비돈), 셀룰로즈 유도체, 특히 메틸하이드록시셀룰로즈(예: Methocel E 5 P) 및 이들 화합물의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 분말 셀룰로즈, 특히 미세결정성 셀룰로즈 및/또는 코포비돈이 결합제로서 존재한다. 미세결정성 셀룰로즈가 가장 바람직하다.

미세결정성 셀룰로즈, 무수 락토즈 및 락토즈 일수화물의 이러한 특히 바람직한 담체 혼합물 덕분에, 기계적 안정성이 양호한 동시에, 활성 물질의 방출이 신속하고 생체이용 가능성이 양호한 정제가 수득된다.

상기 언급한 무수 결합제중 하나를 본 발명에 따르는 제형에 부가하는 경우에, 락토즈 대 결합제의 중량비는 바람직하게는 약 5:1 내지 약 1:2, 바람직하게는 약 3:1 내지 약 1:1이며, 특히 바람직하게는 약 2.5:1 내지 1.5:1이다.

부형제가 수분 결합제, 윤활제, 파괴제, 이형제 및 습윤제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 제제 형태가 또한 바람직하다.

본 발명의 범위내에서, 이들 파괴제는 붕해제로서 또한 언급될 수 있다. 이들은 바람직하게는 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로 스포비돈), 크로스카멜로즈 염(셀룰로즈 카복시메틸에테르 나트륨 염, 가교결합), 카복시메틸셀룰로즈, 무수 옥수수 전분 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 본 발명에 따라 선택된다. 본 발명의 범위내에서, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 및 바람직하게는 크로스카멜로즈 나트륨 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 언급한 파괴제가 사용되는 경우에, 본 발명에 따르는 정제의 전체 질량을 기준으로 하여, 이의 중량 기준 양은 바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 중량%의 범위이다.

본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 윤활제에는, 예를 들면, 이산화규소, 활석, 스테아르산, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세롤 트리베헤네이트가 포함된다. 바람직하게는, 본 발명에 따라, 식물성 마그네슘 스테아레이트가 사용된다. 상기 언급한 유동 또는 유동 조절제나 윤활제가 사용되는 경우에, 본 발명에 따르는 제형의 전체 질량을 기준으로 하여, 이의 중량 기준 양은 바람직하게는 약 0.1 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 5 중량%, 특히 바람직하게는 0.6 내지 1.0 중량%의 범위이다.

바람직한 양태로, 본 발명에 따르는 제제 형태는 정제, 특히 필름 피복 정제이다.

대체로, 필름 피복물은 본질적으로 하나 이상의 필름 형성제, 하나 이상의 탄성 증가제, 소위 가소화제, 하나 이상의 이형제, 하나 이상의 안료 및 임의의 하나 이상의 착색제로 이루어진다.

바람직한 필름 피복 정제는 필름 피복물이 본질적으로, 필름 피복물의 전체 질량을 기준으로 하여, 하나 이상의 필름 형성제, 특히 HPMC 35 내지 65 중량%, 하나 이상의 탄성 증가제, 특히 PEG 3.5 내지 10 중량%, 하나 이상의 피복물, 특히 실리케이트 5 내지 20 중량%, 하나 이상의 안료, 특히 이산화티탄 10 내지 40 중량% 및 하나 이상의 착색제, 특히 산화철 0 내지 10 중량%로 이루어지는 것이다.

청구의 범위중 하나에 따르는 바람직한 약제학적 제제 형태는 이것이 본질적으로 하기의 성분으로 이루어짐을 특징으로 한다:

(i) 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택된 활성 물질, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 IA의 화합물;

(ii) 탄수화물 및 무수 결합제, 바람직하게는 락토즈 및 셀룰로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 담체 물질;

(iii) 셀룰로즈 유도체 및 지방산의 염, 바람직하게는 HPC, 가교결합된 CMC Na 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제;

(iv) 하나 이상의 필름 형성제, 하나 이상의 탄성 증가제, 하나 이상의 이형제, 하나 이상의 안료 및 임의의 하나 이상의 착색제로 본질적으로 이루어진 필름 피복물.

본질적으로, (i) 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택된 활성 물질 0.01 내지 5.00 중량%, 특히 화학식 I의 활성 물질 0.02 내지 3.00 중량%;

(ii) 탄수화물 및 무수 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 담체 물질, 특히 무수 락토즈 27.5 내지 32.5 중량%(a), 락토즈 일수화물 27.5 내지 32.5 중량%(b) 및 미세결정성 셀룰로즈 25.0 내지 30.0 중량%(c)로 이루어진 담체 물질 80.00 내지 95.00 중량%;

(iii) 셀룰로즈 유도체 및 지방산의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제 1.00 내지 10.00 중량%, 특히 HPC, 가교결합된 CMC Na 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제 2.00 내지 8.00 중량% 및

(iv) 본질적으로 하나 이상의 필름 형성제, 하나 이상의 가소화제로 이루어진 필름 피복물 0 내지 10.00 중량%, HPMC, MHPC, PEG, 하나 이상의 실리케이트, 이산화티탄 및 하나 이상의 산화철이나 몇몇 안료 및 임의의 하나 이상의 착색제를 포함하는 필름 피복물 1.00 내지 5.00 중량%, 특히 HPMC, MHPC, PEG, 하나 이상의 실리케이트, 이산화티탄 및 하나 이상의 산화철을 포함하는 필름 피복물 1.00 내지 5.00 중량%로 이루어진, 필름 피복 정제의 형태인 약제학적 제제가 특히 바람직하다.

본 발명에 따르는 제제를 제조하기 위하여, 활성 물질을 임의로 수분 결합제의 존재하에 용매에 용해시키고, 결합제로서 담체, 특히 미분된 무수 락토즈, 락토즈 일수화물 및 미세결정성 셀룰로즈 위로 분무한 다음, 혼합하고, 스크리닝하여 건조시킨다. 수득된 생성물은 임의로 다른 담체 물질, 특히 미세결정성 셀룰로즈 및/또는 락토즈, 파괴제, 특히 가교결합된 CMC Na 및 마지막으로, 유동제, 특히 마 그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 이어서, 이렇게 수득된 혼합물은 적절한 타정기에서 압착시켜 본 발명에 따르는 정제를 생성한다.

필요한 파괴 강도 및 그에 따르는 목적하는 파괴 시간을 갖는 정제를 생성하는데 필요한 압착력은 사용되는 펀칭 기구의 형태 및 크기에 따라 좌우된다. 바람직하게는, 압착력은 2 내지 30 kN, 특히 5 내지 26 kN의 범위이다. 압착력이 높으면 높을 수록, 활성 물질의 방출이 더욱 느린 정제를 생성할 수 있다. 압착력이 보다 낮으면 기계적으로 불안정한 정제가 생성될 수 있다. 정제 코어는 다양한 형태를 가질 수 있는데, 원형, 이중 볼록형 및 타원형 또는 장타원형이 바람직하다.

이어서, 물중 필름 형성제 및 가소화제의 용액을 제조하고, 그 안에서 불용성인 이형제 및 안료를 분산시켜, 생성된 현탁액을 정제에 적용시킨다.

다음의 실시예는 본 발명에 따르는 제형을 설명하고자 한다. 이들은 단지 이들의 내용으로 본 발명을 제한함이 없이 예로서 기술되는 가능한 방법으로서 간주된다.

실시예 1

다음으로 이루어진 필름 피복 정제가 제조된다:

I. 조성

성분	㎎/정제	㎎/필름 피복물	휘발성 성분 ㎎/전체
(01) 화학식 IA 시트레이트	1.585
(02) 미세한 락토즈	79.415
(03) 락토즈 일수화물(	78.000
(04) 미세결정성 셀룰로즈 형태 101	72.000
(05) 하이드록시프로필셀룰로즈 (Klucel EF Pharm)	2.400
(06) 카복시메틸셀-NA(Ac-di-Sol)	4.800
(07) 식물성 마그네슘 스테아레이트	1.800
(08) 하이프로멜로즈 (Methocel E5 Premium)		2.500
(09) Macrogol 6000		0.250
(10) 이산화티탄		1.250
(11) 활석		0.750
(12) 산화철 옐로우 17015		0.125
(13) 산화철 레드 17009		0.125
(14) 에탄올 96%	26.880		26.880
(15) 정제수	17.920	34.000	51.920
	240.000	5.000	78.800

II. 생성물의 사양

III. 제조

A) 정제

1 배치의 최종 혼합물 및 정제: 15000 g은 62500개의 정제에 상응한다.

1. 과립화액

적절한 용기에,

(15) 정제수 1120.000 g 및

(14) 에탄올 96% PAR INT 1680.000 g을 가한다(주위 온도).

이어서, 계속 교반하고,

(05) 하이드록시프로필셀룰로즈(Klucel EF Pharm) INT 150.000 g 및

(01) 화학식 IA의 시트레이트 99.063 g을 용해시킨다.

고체 함량: 249.063 g ------------------------

3049.063 g

공정 데이터:

교반기: SPN-교반기

속도/지속시간: 약 250 내지 450 rpm

2. 과립

적절한 원-포트 과립화기에,

(02) 미세한 락토즈 INT 4963.437 g

(03) 락토즈 일수화물(Tablettose) INT 4875.000 g 및

(04) 미세결정성 셀룰로즈 형태 101 INT 4500.000 g을 가하고,

균질하게 혼합하여,

과립화액 1. 3049.063 g으로 습윤시킨다.

고체 함량: 249.063 g

과립화한 다음, 건조시킨다. ------------------------------

14587.500 g

공정 데이터:

강력 혼합기: Zanchetta Rotp P 50

노즐 헤드: 1.1 ㎜

분무 압력: 약 2 bar

경사각: 100 ˚(건조 및 냉각 도중)

건조 및 냉각 도중, 혼합기는 간헐적으로, 즉 1분 혼합에 이어서, 2분 정지로 작동시켜야 한다.

3. 건조 스크리닝

적절한 스크리닝 기계를 사용하여 건조된 과립을 분쇄한다.

공정 데이터:

스크리닝기: Comil 197 S

스크리닝 크기: RS 2007

스페이서 링: DR 125

4. 최종 혼합물

적절한 중력 혼합기에서,

무수 스크리닝된 물질 3 14587.500 g과

(07) 카복시메틸셀-NA, 가교결합된 (Ac-di-Sol) INT 300.000 g을 혼합한다.

이어서,

(06) 식물성 마그네슘 스테아레이트 INT 112.500 g을 가하고,

0.5 ㎜로 예비 스크리닝한 다음, 균질하게 혼합한다.

----------------------

15000.000 g

공정 데이터:

중력 혼합기: Servolift Kubus 60 l

혼합 속도: 10 rpm

회전수: 100 U(Ac-di-Sol INT)

30 U(MgSt. INT)

5. 정제

적절한 타정기에서,

최종 혼합물 4 15000.000 g을 압착시켜,

정제를 형성한다.

공칭 중량: 240 ㎎

공정 데이터:

타정기: Korsch EK0

기구: 9 ㎜ RC 13.5, 면 + BI 로고가 있는 이중 볼록체

압착 속도: 단계 4

압착력: 약 11 내지 12 kN

B) 필름 피복 정제

1 배치의 2640 g = 11000개의 정제

2695 g = 11000개의 필름 피복 정제

6. 피복 현탁액/용액

(15) 정제수 261.800 g

(08) 하이드로멜로즈(Methocel E5 Prem) INT 27.500 g

(07) Macrogol 6000 INT 2.750 g

고체 함량: 30.250 g -----------------------

292.050 g

적절한 용기에 정제수(15)를 가하고, 주위 온도에서 하이드로멜로즈 INT(08) 및 마크로골 6000 INT(07)에서 교반시킨 다음, 용해시킨다(min, 15분).

7. 피복 현탁액/분산액

(15) 정제수 112.200 g

(10) 이산화티탄 INT 13.750 g

(11) 활석 INT 8.250 g

(12) 산화철 옐로우 17015 INT 1.375 g

(13) 산화철 레드 17009 INT 1.375 g

고체 함량: 24.750 g

---------------------------

136.950 g

적절한 용기에 정제수(15)를 가하고, 주위 온도에서 Ultro-Turrax를 사용하여 이산화티탄 INT(10), 활석 INT(11), 산화철 옐로우 17015 INT(12) 및 산화철 레드 17009 INT(13)을 그 안에 현탁시킨 다음, 30분 동안 교반한다.

8. 피복 현탁액

피복 현탁액/용액 6. 292.050 g

피복 현탁액/분산액 7. 136.950 g

고체 함량: 55.000 g

---------------------------

429.000 g

분산액 7.을 용액 6.으로 교반시킨 다음, 5분 동안 교반한다.

9. 필름 피복물

적절한 필름 피복 장치에서,

정제 코어 5. 2640.000 g을

피복 현탁액 8. 429.000 g으로 피복시켜,

245 ㎎의 중량으로 만든다.

고체 함량: 55.000 g

----------------------------

2695.000 g

실시예 2

상응하는 비피복 정제는 하이드록시프로필셀룰로즈의 부가없이, 물 및 에탄올에 용해된 시트레이트의 형태로 화학식 IA의 활성 물질의 용액을 담체 물질에 적용시켜 실시예 1과 유사하게 제조한다.

실시예 3

I. 조성

성분	㎎/정제	㎎/필름 피복물	휘발성 성분 ㎎/전체
(01) 화학식 IA 시트레이트	0.198
(02) 미세한 락토즈	30.427
(03) 락토즈 일수화물(	29.000
(04) 하이드록시프로필셀룰로즈 (Klucel EF Pharm)	0.900
(05) 미세결정성 셀룰로즈 형태 101	27.000
(06) 카복시메틸셀-NA(Ac-di-Sol)	1.800
(07) 식물성 마그네슘 스테아레이트	0.675
(08) 하이프로멜로즈 (Methocel E5 Premium)		1.500
(09) Macrogol 6000		0.125
(10) 이산화티탄		0.624
(11) 활석		0.375
(12) 산화철 옐로우 17015		0.063
(13) 산화철 레드 17009		0.063
(14) 에탄올 96%	4.667		4.667
(15) 정제수	3.120	18.709	21.829
	90.000	2.500	26.496

II. 생성물의 사양

III. 제조

A) 정제

1 배치의 최종 혼합물 및 정제: 18000 g은 200000개의 정제에 상응한다.

1. 과립화액

적절한 용기에,

(15) 정제수 664.092 g 및

(14) 에탄올 96% PAR INT 993.422 g을 가한다(주위 온도).

이어서, 계속해서

(04) 하이드록시프로필셀룰로즈(Klucel EF Pharm) INT 180.000 g 및

(01) 화학식 IA의 시트레이트 39.600g에서 교반하고, 그 안에 용해시킨다.

고체 함량: 219.600 g ------------------------

1877.114 g

공정 데이터:

교반기: SPN-교반기

속도/지속시간: 약 250 내지 450 rpm

2. 과립

적절한 원-포트 과립화기에,

(02) 미세한 락토즈 INT 6085.400 g 및

(03) 락토즈 일수화물(Tablettose) INT 5800.000 g을 가하고,

균질하게 혼합하여,

과립화액 1. 1877.114 g으로 습윤시킨다.

고체 함량: 219.600 g

과립화한 다음, 건조시킨다. ------------------------------

12105.000 g

공정 데이터:

강력 혼합기: Zanchetta Rotp P 50

노즐 헤드: 1.1 ㎜

분무 압력: 약 2 bar

경사각: 100 ˚(건조 및 냉각 도중)

건조 및 냉각 도중, 혼합기는 연속적으로 5 rpm으로 작동시켜야 한다.

3. 건조 스크리닝

적절한 스크리닝 기계를 사용하여 건조된 과립을 분쇄한다.

공정 데이터:

스크리닝기: Comil 197 S

스크리닝 크기: RS 2007

스페이서 링: DR 125

4. 최종 혼합물

적절한 중력 혼합기에서,

무수 스크리닝된 물질 3. 12105.000 g과

(05) 미세결정성 셀룰로즈 형태 101 INT 5400.000 g 및

(07) 카복시메틸셀-NA, 가교결합된 (Ac-di-Sol) INT 360.000 g을 혼합한다.

이어서,

(06) 식물성 마그네슘 스테아레이트 INT 135.000 g을 가하고,

0.5 ㎜로 예비 스크리닝한 다음, 균질하게 혼합한다.

----------------------

18000.000 g

공정 데이터:

중력 혼합기: Servolift Kubus 60 l

혼합 속도: 10 rpm

회전수: 100 U(Ac-di-Sol INT)

MCC type 101) 30 U(MgSt. INT)

5. 정제

적절한 타정기에서,

최종 혼합물 4. 18000.000 g을 압착시켜,

정제를 형성한다.

공칭 중량: 90 ㎎

공정 데이터:

타정기: Fette P1200

기구: 6 ㎜ RC 9, 면 + BI 로고가 있는 바이볼록체

압착 속도: 150.000 Tbl/h

압착력: 약 7 내지 9 kN

B) 필름 피복 정제

1 배치의 2640 g = 29333개의 정제

2713 g = 29333개의 필름 피복 정제

6. 피복 현탁액/용액

(15) 정제수 384.163 g

(08) 하이드로멜로즈(Methocel E5 Prem) INT 36.666 g

(07) Macrogol 6000 INT 3.667 g

고체 함량: 40.333 g -----------------------

424.496 g

적절한 용기에 정제수를 가하고, 주위 온도에서 하이드로멜로즈 INT(08) 및 마크로골 6000 INT(07)에서 교반시킨 다음, 용해시킨다(min, 15분).

7. 피복 현탁액/분산액

(15) 정제수 164.623 g

(10) 이산화티탄 INT 18.304 g

(11) 활석 INT 11.000 g

(12) 산화철 옐로우 17015 INT 1.848 g

(13) 산화철 레드 17009 INT 1.848 g

고체 함량: 33.000 g

---------------------------

197.623 g

8. 피복 현탁액

피복 현탁액/용액 6. 424.496 g

피복 현탁액/분산액 7. 197.623 g

고체 함량: 73.333 g

---------------------------

622.119 g

분산액 7.을 용액 6.으로 교반시킨 다음, 5분 동안 교반한다.

9. 필름 피복물

적절한 필름 피복 장치에서,

정제 코어 5. 2639.970 g을

피복 현탁액 8. 622.119 g으로 피복시켜,

92.5 ㎎의 중량으로 만든다.

고체 함량: 73.333 g

----------------------------

2713.303 g

실시예 4: 용해 속도의 연구

실시예 1 및 2에 따르는 정제를 각 경우에, 각각 50 rpm 또는 75 rpm의 교반 속도에서 모의 위액(pH 1.2) 또는 모의 장내 세균(pH 6.8)(0.05M 인산염 완충액) 900 ㎖에 용해시킨다. 용해된 화학식 IA의 화합물의 함량은 HPLC로 측정한다.

시간에 따른 이러한 용해 과정이 도 1 및 2에 제시되어 있다.

기호는 다음의 의미를 갖는다:

-■- : 수분 결합제를 함유하는 실시예 1

-◆- : 수분 결합제를 함유하지 않는 실시예 2

Claims

2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택되는 활성 물질의 용액을 하나 이상의 담체 위로 분무하여 수득할 수 있는, 하나 이상의 고체 담체 및/또는 부형제와, 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택되는 활성 물질을 함유하는 고체 약제학적 제제 형태.
하나 이상의 수분 결합제를 함유함을 특징으로 하는, 하나 이상의 고체 담체 및/또는 부형제와, 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택되는 활성 물질을 함유하는 고체 약제학적 제제 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 물질이 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염 또는 이의 N-옥사이드임을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고,

R³은 CH₂-X-R'이며, 여기서,

X는 O, S 또는 NR"이고,

R"는 수소 또는 알킬이며,

R'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 -CO-알킬; 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 헤테로아릴; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 티에닐; 또는 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 벤질이거나, (CH₂)_nCO₂R¹¹, COR¹¹ 또는 CH₂R¹²이고, 여기서,

R¹¹은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 페닐; 페닐페닐; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 피리딜; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 티에닐; 또는 벤질이고,

n은 0 또는 1이며,

R¹²는 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 O-페닐; 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 O-CO-페닐; 또는 CH=NOR'이고, 여기서,

R'는 수소; 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고; 이는 또한 -COOH; -COO-알킬; -COO-사이클로알킬; 또는 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노 및 니트로로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있고,

R⁴는 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 벤질, 나프틸 또는 헤테로아릴이며, 이들은 할로겐, CF₃, CN, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다중 치환될 수 있다.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 화학식 II의 화합물, 이의 토우토머, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 생리학적 작용 유도체임을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

R¹은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬 그룹을 나타내고,

R²는 할로겐 원자, CF₃ 또는 시아노 그룹을 나타내며,

R³은 수소 원자, C_1-6 알킬 그룹 또는 C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬 그룹을 나타내고,

m은 0 또는 1 내지 3의 정수이다.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 화학식 IA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염임을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.

화학식 IA
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질, 물을 함유하는 용매, 알코올 및 임의의 수분 결합제의 용액을 분무시켜 수득할 수 있는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 수분 결합제가 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC)임을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질을 분무시 주로 결정 형태로 담체 물질 위에 침전시킴을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 담체 물질이 탄수화물 및 무수 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 담체 물질이 본질적으로 락토즈 및 셀룰로즈로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 담체 물질이 본질적으로 무수 락토즈, 락토즈 일수화물 및 미세결정성 셀룰로즈로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 부형제가 수분 결합제, 윤활제, 파괴제, 이형제 및 습윤제로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 부형제가 본질적으로 셀룰로즈 유도체 및 지방산의 염으로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 부형제가 본질적으로 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 Na(크로스카멜로즈) 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 필름 피복 정제임을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제14항에 있어서, 필름 피복물이 본질적으로 하나 이상의 필름 형성제, 하나 이상의 탄성 증가제, 하나 이상의 이형제, 하나 이상의 안료 및 임의의 하나 이상의 착색제로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제14항 또는 제15항에 있어서, 필름 피복물이 하이드록시프로필셀룰로즈(HPMC), 메틸하이드록시프로필셀룰로즈(MHPC), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 하나 이상의 실리케이트, 이산화티탄 및 하나 이상의 산화철을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 본질적으로,

(i) 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택된 활성 물질;

(ii) 탄수화물 및 무수 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 담체 물질;

(iii) 셀룰로즈 유도체 및 지방산의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제 및

(iv) 하나 이상의 필름 형성제, 하나 이상의 탄성 증가제, 하나 이상의 안료 및 임의의 하나 이상의 착색제로 본질적으로 이루어진 필름 피복물로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 본질적으로,

(i) 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택된 활성 물질 0.01 내지 5.00 중량%;

(ii) 탄수화물 및 무수 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 담체 물질 80.00 내지 95.00 중량%;

(iii) 셀룰로즈 유도체 및 지방산의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제 1.00 내지 10.00 중량% 및

(iv) 본질적으로 하나 이상의 필름 형성제, 하나 이상의 탄성 증가제, 하나 이상의 안료 및 임의의 하나 이상의 착색제로 이루어진 필름 피복물 0 내지 10.00 중량%로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 본질적으로,

(i) 화학식 I의 활성 물질 0.02 내지 3.00 중량%;

(ii) 무수 락토즈(d) 27.5 내지 32.5 중량%, 락토즈 일수화물(e) 27.5 내지 32.5 중량% 및 미세결정성 셀룰로즈(f) 25.0 내지 30.0 중량%로 이루어진 담체 물질;

(iii) HPC, CMC 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제 2.00 내지 8.00 중량% 및

(iv) HPMC, PEG, 하나 이상의 실리케이트, 이산화티탄 및 하나 이상의 산화 철을 포함하는 필름 피복물 1.00 내지 5.00 중량%로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제제 형태.
(a) 임의로 부형제의 존재하에, 적절한 용매 속에 2,3-이치환된 트로판 구조를 갖는 모노아민 신경 전달물질 재흡수 억제제중에서 선택되는 활성 물질을 용해시키고,

(b) 생성된 용액을 하나 이상의 고체 담체 위로 분무하며,

(c) 임의로, 다른 담체 및 부형제를 가하고,

(d) 생성된 혼합물을 성형시킨 다음, 임의로 압착시키고,

(e) 임의로, 적절한 필름 피복물을 적용시키는 단계를 특징으로 하는, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제 형태의 제조 방법.
우울증, 모든 형태의 치매, 파킨슨씨 병 또는 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중추신경계 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제의 용도.